CN112759540A - 一种抗前列腺癌的化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗前列腺癌的化合物，作为VGSCs抑制剂，其对前列腺癌DU145和前列腺癌PC3细胞具有较好的杀伤效果。本发明制备方法简单，工艺条件温和，适合大规模生产。

Description

一种抗前列腺癌的化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于新药开发技术领域，具体涉及一种抗前列腺癌的化合物及其制备方法。
背景技术
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。目前，在全世界发达国家中，前列腺癌是男性中第二常见的被诊断的癌症。化疗成为目前前列腺癌的主要治疗方法，化疗药物主要有米托蒽醌、紫杉醇等，由于这些药物价格昂贵且毒副作用大，因此急需开发新的抗前列腺癌药物。
电压门控钠离子通道(简称VGSCs)是一种具有重要的生理功能的通道蛋白受体，其能调节兴奋细胞动作电位的上升区段，是肿瘤化疗的新靶标。研究表明，VGSCs的阻断剂河豚毒素(tetrodotoxin)可抑制人类前列腺癌细胞的转移(Suy S，Hansen T P，Auto H D，et al.Expression ofVoltage-Gated Sodium Channel Nav1.8in Human ProstateCancer isAssociated with High Histological Grade[J].J Clin Exp Oncol，2012，1(2):1000102)。抗惊厥的药物苯妥因也是VGSCs阻断剂，有研究表明，苯妥因也能抑制前列腺癌细胞(BrackenburyW J，Djamgoz M B.Activity-dependent regulation of voltage-gatedNa+channel expression in Mat-LyLu rat prostate cancer cell line[J].JPhysiol，2006，573(Pt 2):343－356)。CN 104098479 A公开了一种作为VGSCs配体胺类化合物，其可以抑制人类前列腺癌细胞株DU145、PC3的侵袭。尽管现有技术已经做了部分研究，然而河豚毒素、苯妥因等药物活性较低、毒副作用较大，有必要开发活性更强的、安全性更好的抗前列腺癌药物。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种抗前列腺癌的化合物。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种抗前列腺癌的化合物，其特征在于，具有如下结构：
Figure BDA0002877449020000021
本发明还提供上述抗前列腺癌化合物药学上可接受的盐。
本发明所述药学上可接受的盐为上述抗前列腺癌化合物中的胺与酸形成的药学上可接受的盐，所述酸为无机酸或有机酸。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸等，优选盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、特戊酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、乙酰乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等，优选甲酸、乙酸、丁酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
本发明还提供上述抗前列腺癌的化合物的制备方法。
以式I化合物为例。一种式I化合物的制备方法，采用以下合成路线：
Figure BDA0002877449020000022
本发明还提供上述抗前列腺癌的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗前列腺癌药物中的应用；所述前列腺癌的细胞为前列腺癌DU145或/和前列腺癌PC3细胞。
有益效果：
本发明提供一种抗前列腺癌的化合物，作为VGSCs抑制剂，其对前列腺癌DU145和前列腺癌PC3细胞具有较好的杀伤效果。本发明制备方法简单，工艺条件温和，适合大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除特殊说明外，本发明所述百分比均为质量百分比。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例1
式I化合物的制备，合成路线如下：
Figure BDA0002877449020000031
具体操作步骤：
将1.52g化合物B、10mL四氢呋喃和10mL二氯亚砜加到50mL带磁力搅拌的单口反应瓶中，不断搅拌，回流4小时。减压除去过量的二氯亚砜，加入12mL的含1.65g化合物A的四氢呋喃溶液和1g 4-(N，N-二甲基)吡啶，室温条件下搅拌10小时。将反应瓶中的反应物置于100mL分液漏斗中，加入25mL乙酸乙酯，用5％Na2CO3水溶液25mL洗两次，再用20mL的水洗两次，最后用10mL饱和的NaCl水溶液洗一次。分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析纯化，再浓缩得到式I化合物(1.28g)。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ7.56(s,1H),7.42–7.38(m,4H),7.25–7.18(m,4H),4.13(s,1H),3.81(s,1H),3.72(s,1H),3.54(d,J＝12.1Hz,2H),3.43(s,1H),3.35(s,1H),2.44(s,2H),2.25(s,2H),2.13(s,2H).
实施例2
式II化合物的制备，合成路线如下：
Figure BDA0002877449020000032
具体操作步骤：
将式1.20gb化合物、10mL四氢呋喃和和10mL二氯亚砜加到50mL带磁力搅拌的单口反应瓶中，不断搅拌，回流4小时。减压除去过量的二氯亚砜，加入12mL的含1.10g式a化合物的四氢呋喃溶液和1g 4-(N，N-二甲基)吡啶，室温条件下搅拌10小时。将反应瓶中的反应物转移到100mL的分液漏斗中，加入25mL乙酸乙酯稀释，用5％的Na2CO3水溶液25mL洗两次，再用20mL的水洗两次，最后用10mL饱和的NaCl水溶液洗一次。分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析纯化，得式II化合物)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(m,1H),7.12-7.19(m,5H),6.94-7.00(m,4H),6.77(s,1H),6.12(t,J＝6.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.92(t,J＝7.8Hz,1H),3.52(dt,J1＝6.2,J2＝7.0Hz,2H),2.07(m,2H),1.57(m,2H)。
实施例3生物学实施例
用MTT法检测上述式I和式II化合物抑制前列腺癌DU145细胞和前列腺癌PC3细胞的活性，具体参见CN 104098479 A，式I和式II化合物杀伤前列腺癌DU145细胞和前列腺癌PC3细胞的IC50见表1。
表1各化合物对前列腺癌细胞的杀伤效果(IC50/μM)
Figure BDA0002877449020000041
从表1的结果来看，本发明式I化合物对前列腺癌细胞，无论是DU145细胞还是前列腺癌PC3细胞，都有很好的抑制作用。

Claims (10)

1.一种抗前列腺癌的化合物，其特征在于，具有如下结构：
Figure FDA0002877449010000011
2.如权利要求1所述抗前列腺癌化合物药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为所述抗前列腺癌化合物中的胺与酸形成的药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述药学上可接受的盐，其特征在于：所述酸为无机酸或有机酸。
4.如权利要求3所述药学上可接受的盐，其特征在于：所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸。
5.如权利要求4所述的盐，其特征在于：所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
6.如权利要求3所述的盐，其特征在于：所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、特戊酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、乙酰乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或樟脑磺酸。
7.如权利要求6所述的盐，其特征在于：所述有机酸选自甲酸、乙酸、丁酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
8.一种式I化合物的制备方法，采用以下合成路线：
Figure FDA0002877449010000012
9.如权利要求1-7任一项所述抗前列腺癌化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗前列腺癌药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述前列腺癌的细胞为前列腺癌DU145或/和前列腺癌PC3细胞。
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