CN116715715A - 一种新型生物碱衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型生物碱衍生物及其合成方法和应用。本发明基于苗药三两银中活性孕甾烷型生物碱骨架结构，以表雄酮为原料，通过Wittig反应、还原反应、Corey氧化、还原胺化，N的烷基化等反应得到系列C20肟基孕甾烷型生物碱衍生物的方法。该方法制备过程简洁高效，反应条件温和。合成所得C20肟基孕甾烷型生物碱衍生物具有优异的抗肿瘤活性及抗炎性，可用于抗肿瘤、抗炎药物中。为新型抗肿瘤和抗炎孕甾烷型生物碱的新药开发及应用提供了科学依据。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种新型生物碱衍生物的合成方法和应用。
背景技术
苗药“三两银”(也名“三两金”，苗药名bub jid ngongx)，为黄杨科野扇花属植物野扇花Sarcococca ruscifolia及其习用品羽脉野扇花Sarcococca hookeriana的根，是湘黔一带苗族地区常用药物，文献记载有治疗胃痛，体弱，咽喉肿痛，跌打损伤等多种病症。现代研究显示其中的化学成分主要为孕甾烷型甾体生物碱类化合物，其在胆碱脂酶抑制、抗癌、抗溃疡、抗炎、解痉等多方面具有广泛的生物活性。课题组在苗医药调研中发现资源丰富的苗药“三两银”在苗族民间广泛用于恶性肿瘤(苗医谓之“恶毒症”)和老年痴呆(“老憨症”)的治疗，有显著疗效。课题组前期对苗药“三两银”野扇花S.ruscifolia及其习用品羽脉野扇花S.hookeriana进行了较系统的化学成分研究，对该系列化合物进行体外抗肿瘤及抗炎活性测试，显示较好的抗肿瘤活性及抗炎活性，同时通过化学、药理学及计算机虚拟筛选初步分析了该类生物碱药效团在母核A环C2、3、4位和D环C20位。但前期研究发现该类生物碱天然产生的衍生物结构多样性较低，限制了从中寻找高效低毒衍生物及其构效关系的深入研究。
因此，为寻找高效低毒孕甾烷型甾体生物碱衍生物，本发明基于苗药三两银中孕甾烷型生物碱骨架结构，以表雄酮为原料，通过Wittig反应、还原反应、Corey氧化、还原胺化，与盐酸羟胺发生亲核加成得到系列新的C20肟基孕甾烷型生物碱衍生物，进一步通过抗肿瘤、抗炎活性评价发现合成该系列衍生物显示显著抗肿瘤及抗炎活性。该发明为寻找高选择性和安全性的新型抗肿瘤和抗炎先导化合物，开发新型抗肿瘤和抗炎药物提供了科学依据。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型生物碱衍生物。
本发明的目的在于提供一种新型生物碱衍生物的合成方法。
本发明的另一目的在于提供新型生物碱衍生物在抗肝癌、结直肠癌、抗炎中的应用。
为了实现本发明目的，本发明采用如下技术方案和步骤实现：
本发明所述的新型生物碱衍生物，结构通式为(Ⅰ)所示：
其中，R1选自苯胺，对甲基苯胺，邻甲基苯胺，间甲基苯胺，对氯苯胺，对甲氧基苯胺，邻甲氧基苯胺，间甲氧基苯胺。
本发明所述的所述衍生物化合物为8种，依次记为5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h，R1的对应关系如下：
本发明所述的新型生物碱衍生物的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物1的合成：将叔丁醇钾和乙基三苯基溴化磷加入烧瓶中，抽真空，加入适量无水四氢呋喃，室温搅拌1h，加入预先配置好的表雄酮四氢呋喃溶液，室温搅拌3h，TLC监测反应完成，然后向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，用硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5∶1，得化合物1；
(2)化合物2的合成：将BH3-Me2S加入到化合物1的四氢呋喃溶液中，25℃搅拌2h后，滴加乙醇、NaOH和H2O2，在25℃搅拌2h后，用Na2S2O3淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取，将合成的有机溶液用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩，得化合物2；
(3)化合物3的合成：将化合物2和PCC，适量硅胶加入DCM中，混合物在室温搅拌3h，将混合物过滤，过滤后的滤饼用DCM洗涤，减压回收溶剂，硅胶柱层析，得化合物3；
(4)化合物4a的合成：将化合物3置于烧瓶中，加入乙酸，注射加入苯胺，搅拌过夜，缓慢分批加入硼氢化钠，室温搅拌2h，减压除去乙酸，固体加水，有机层用稀氢氧化钠溶液调节值中性或弱碱性，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得粗产物，用硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯，得化合物4a；
化合物4b-4h的合成：按照上述化合物4a的合成步骤操作，将苯胺换成如下对应化合物时，与对甲基苯胺反应得到化合物4b；与对甲氧基苯胺反应得到化合物4c；与对氯苯胺反应得到化合物4d；与邻甲基苯胺反应得到化合物4e；与间甲基苯胺反应得到化合物4f；与间甲氧基苯胺反应得到化合物4g；与邻甲氧基苯胺反应得到化合物4h。
(5)化合物5a的合成：将化合物4a置于烧瓶中，加入氢氧化钾，盐酸羟胺，加入乙醇，在15℃下搅拌16h，TLC监测反应完成，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯，得化合物5a；
化合物5b-5h的合成：按照上述化合物5a合成步骤操作，与化合物4b反应得到化合物5b；与化合物4c反应得到化合物5c；与化合物4d反应得到化合物5d；与化合物4e反应得到化合物5e；与化合物4f反应得到化合物5f；与化合物4g反应得到化合物5g；与化合物4h反应得到化合物5h。
本发明所述的新型生物碱衍生物的合成方法，所述合成方法具体包括如下步骤：
(1)化合物1的合成：分别称取叔丁醇钾2.34g、乙基三苯基溴化磷7.67g，加入烧瓶中，抽真空，加入适量无水四氢呋喃，室温搅拌1h，加入预先配置好的表雄酮(1g，3.5mmol)四氢呋喃溶液，室温搅拌3h，TLC监测反应完成，然后向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，合并萃取液，用饱和食盐水洗，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，用硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得化合物1；
(2)化合物2的合成：加入BH3-Me2S(7.5mL，10M，75.0mmol)到化合物1(5g，15.0mmol)的THF(100mL)溶液中，25℃搅拌2h后，滴加乙醇10mL、NaOH(30mL，5M)和H2O2(15mL，10M)，在60℃搅拌1h后，用10％Na2S2O3溶液400mL淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取2次，每次300ml，将合成的有机溶液用饱和食盐水300mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩，得化合物2；
(3)化合物3的合成：称取1g化合物2和2.76g PCC，适量硅胶加入DCM(100mL)中，混合物在室温搅拌3h，将混合物过滤，过滤后的滤饼用DCM洗涤，减压回收溶剂，硅胶柱层析，得化合物3；
(4)化合物4a的合成：称取100mg化合物3置于25mL烧瓶中，加入乙酸1mL，注射加入苯胺23.70μL，搅拌过夜，缓慢分批加入硼氢化钠22.70mg，室温搅拌2h，减压除去乙酸，固体加水，有机层用稀氢氧化钠溶液调节值中性或弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机层萃取，减压浓缩，得粗产物，用硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯，得化合物4a；
化合物4b-4h的合成：按照上述化合物4a的合成步骤操作，与对甲基苯胺反应得到化合物4b；与对甲氧基苯胺反应得到化合物4c；与对氯苯胺反应得到化合物4d；与邻甲基苯胺反应得到化合物4e；与间甲基苯胺反应得到化合物4f；与间甲氧基苯胺反应得到化合物4g；与邻甲氧基苯胺反应得到化合物4h。
(5)化合物5a-5h的合成：称取50mg化合物4a置于25mL烧瓶中，加入氢氧化钾21.38mg，盐酸羟胺18.07mg，加入乙醇3mL，在15℃下搅拌16h，TLC监测反应完成，加水，乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯，得化合物5a；
化合物5b-5h的合成：按照上述化合物5a合成步骤操作，与化合物4b反应得到化合物5b；与化合物4c反应得到化合物5c；与化合物4d反应得到化合物5d；与化合物4e反应得到化合物5e；与化合物4f反应得到化合物5f；与化合物4g反应得到化合物5g；与化合物4h反应得到化合物5h。
本发明所述步骤(1)中叔丁醇钾、乙基三苯基溴化磷与表雄酮的摩尔比为6∶6∶1。
本发明所述步骤(2)中BH3-Me2S与化合物1的摩尔比为5∶1。
本发明所述步骤(3)中化合物2与PCC的摩尔比为1∶4。
本发明所述步骤(4)中化合物3、苯胺与硼氢化钠的摩尔比为1.6∶1.3∶3。
本发明所述步骤(5)中化合物4a、氢氧化钾与盐酸羟胺的摩尔比为1∶3∶2。
本发明所述的新型生物碱衍生物在制备抗肝癌、抗结直肠癌及抗炎药物中的应用。
本发明合成步骤如下所示：
本发明有益效果：
1.本发明合成方法，所用原料廉价易得，反应条件温和，操作简便。
2.本发明得到的C20肟基孕甾烷型生物碱衍生物是新化合物，通过对合成的新的C20肟基孕甾烷型生物碱进行肿瘤细胞株细胞毒活性、体外抗炎活性试验，显示该类化合物具有抗肿瘤、抗炎作用；为寻找高选择性和安全性的新型抗肿瘤和抗炎先导化合物，开发新型抗肿瘤和抗炎药物提供了科学依据。
附图说明
图1a化合物5a的1H-NMR谱
图1b化合物5a的13C-NMR谱
图2a化合物5b的1H-NMR谱
图2b化合物5b的13C-NMR谱
图3a化合物5c的1H-NMR谱
图3b化合物5c的13C-NMR谱
图4a化合物5d的1H-NMR谱
图4b化合物5d的13C-NMR谱
图5a化合物5e的1H-NMR谱
图5b化合物5e的13C-NMR谱
图6a化合物5f的1H-NMR谱
图6b化合物5f的13C-NMR谱
图7a化合物5g的1H-NMR谱
图7b化合物5g的13C-NMR谱
图8a化合物5h的1H-NMR谱
图8b化合物5h的13C-NMR谱
图9化合物的对RAW264.7细胞细胞毒性
图10化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞中NO的影响
具体实施方式
实施例1：新型生物碱衍生物的合成方法
1.化合物1的合成
将叔丁醇钾(2.34g，21mmol)乙基三苯基溴化磷(7.67g，21mmol)加入烧瓶中，抽真空，加入适量无水四氢呋喃，室温搅拌1h，加入预先配置好的表雄酮(1g，3.5mmol)四氢呋喃溶液，室温搅拌3h，TLC监测反应完成。将饱和氯化铵(NH4Cl)溶液加入淬灭反应，乙酸乙酯(3×100ml)萃取，饱和食盐水NaCl(aq)洗，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，通过硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得化合物1。
2.化合物2的合成
加入BH3-Me2S(7.5mL，10M，75.0mmol)到化合物1(5g，15.0mmol)的THF(100mL)溶液中。25℃搅拌2h后，滴加乙醇(10mL)、NaOH(30mL，5M)和H2O2(15mL，10M)。在60℃搅拌1h后，用Na2S2O3(400mL，10％)淬灭混合物，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合成的有机溶液用饱和食盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩，得化合物2。
3.化合物3的合成
将化合物2(1g，2mmol)和PCC(2.76g，8mmol)，适量硅胶加入DCM(100mL)中，混合物在室温搅拌3h。将混合物过滤，过滤后的滤饼用DCM洗涤，减压回收溶剂，硅胶柱层析，得化合物3。
4.化合物4a的合成
将化合物3(100mg，0.32mmol)置于25mL烧瓶中，加入乙酸1mL，注射加入苯胺(23.70μL，0.26mmol)。搅拌过夜，缓慢分批加入硼氢化钠(22.70mg，0.6mmol)。室温搅拌2h，减压除去乙酸，固体加水，有机层用稀氢氧化钠溶液调节值中性或弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机层萃取，减压浓缩，得粗产物，硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯，得化合物4。
化合物4b-4h的合成：按照上述化合物4a的合成步骤操作，与对甲基苯胺反应得到化合物4b；与对甲氧基苯胺反应得到化合物4c；与对氯苯胺反应得到化合物4d；与邻甲基苯胺反应得到化合物4e；与间甲基苯胺反应得到化合物4f；与间甲氧基苯胺反应得到化合物4g；与邻甲氧基苯胺反应得到化合物4h。
5.化合物5a-5h的合成
将4a(50mg，0.13mmol)置于25mL烧瓶中，加入氢氧化钾(21.38mg，0.39mmol)，盐酸羟胺(18.07mg，0.26mmol)，加入乙醇(3mL)。在15℃下搅拌16h，TLC监测反应完成，加水，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯，得化合物5a。
化合物5b-5h的合成：按照上述化合物5a合成步骤操作，与化合物4b反应得到化合物5b；与化合物4c反应得到化合物5c；与化合物4d反应得到化合物5d；与化合物4e反应得到化合物5e；与化合物4f反应得到化合物5f；与化合物4g反应得到化合物5g；与化合物4h反应得到化合物5h。
化合物5a：白色粉末，产率20％。HR-ESI-MS m/z calcd for C27H41N2O([M+H]+)409.3213，found 409.3205；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19–7.13(2H，m)，6.73–6.58(3H，m)，3.25(1H，dt，J＝11.2，5.7Hz)，2.22(1H，t，J＝9.2Hz)，2.07(1H，q，J＝10.7，10.0Hz，)，1.96(1H，d，J＝13.5Hz)，1.88(3H，s)，1.86(1H，d，J＝2.6Hz)，1.78–1.65(5H，m)，1.62–1.47(3H，m)，1.43–1.06(11H，m)，0.97–0.86(1H，m)，0.83(3H，d，J＝6.6Hz)，0.80–0.69(1H，m)，0.62(3H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ159.2，129.4，113.1，57.0，56.1，54.6，45.8，44.2，40.5，39.1，37.8，36.3，36.0，35.8，33.1，32.7，32.1，28.7，25.9，24.3，23.2，21.3，20.9，15.3，13.5，12.5，11.7。
化合物5a结构式如下：
化合物5b：黄色针状结晶，产率33％。HR-ESI-MS m/z calcd for C28H43N2O([M+H]+)423.3370，found 423.3363；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.00–6.94(2H，m)，6.58–6.51(2H，m)，3.22(1H，tt，J＝10.8，4.2Hz)，2.23(4H，s)，2.12–2.02(1H，m)，1.99–1.92(1H，m)，1.88(4H，s)，1.78–1.49(7H，m)，1.41–1.01(12H，m)，0.92(1H，qd，J＝11.8，4.9Hz)，0.81(3H，s)，0.72(1H，td，J＝12.1，11.3，3.9Hz)，0.62(3H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ159.2，129.9，114.1，57.0，56.1，54.7，53.4，45.8，44.2，39.1，37.8，36.0，35.9，35.8，32.1，29.5，28.8，24.3，23.2，21.3，20.5，15.3，13.5，12.5。
化合物5b结构式如下：
化合物5c：黄色粉末，产率41％。HR-ESI-MS m/z calcd for C28H43N2O2([M+H]+)439.3319，found 439.3317；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(1H，s)，6.80–6.74(2H，m)，6.60(2H，dd，J＝17.0，8.7Hz)，3.74(3H，s)，3.59(1H，p，J＝3.4Hz)，2.22(1H，t，J＝9.0Hz)，2.06(1H，q，J＝10.5，9.6Hz)，1.88(3H，s)，1.87–1.84(1H，m)，1.76–1.64(5H，m)，1.61–1.48(3H，m)，1.36(2H，tt，J＝10.0，4.5Hz)，1.26(4H，td，J＝7.1，6.4，3.5Hz)，1.23–1.09(5H，m)，0.99–0.87(1H，m)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.76–0.66(1H，m)，0.62(3H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ158.5，151.6，114.8，114.7，114.4，56.4，55.5，55.4，54.0，45.2，43.5，39.8，38.4，37.2，35.6，35.4，35.2，32.7，31.4，28.0，25.2，23.6，22.6，20.3，14.6，12.9，11.9，11.0。
化合物5c结构式如下：
化合物5d：黄色粉末，产率39％。HR-ESI-MS m/z calcd for C27H40N2OCl([M+H]+)443.2824，found 443.2819；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12–7.07(2H，m)，6.53(2H，dd，J＝10.8，8.7Hz)，3.26–3.15(1H，m)，2.23(1H，dd，J＝10.1，8.2Hz)，2.07(1H，q，J＝10.6，9.7Hz)，1.93(1H，d，J＝12.8Hz)，1.88(3H，s)，1.78–1.64(5H，m)，1.57(1H，t，J＝9.8Hz)，1.39–1.23(9H，m)，1.20–1.07(5H，m)，0.92(1H，ddd，J＝24.7，12.4，6.0Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.62(3H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ159.1，145.6，129.2，114.9，57.0，56.0，54.6，45.7，44.2，39.0，37.7，36.3，36.0，35.8，35.6，32.1，29.8，29.2，28.7，24.3，23.2，21.3，15.3，13.5，12.5。
化合物5d结构式如下：
化合物5e：黄色粉末，产率60％。HR-ESI-MS m/z calcd for C28H43N2O([M+H]+)422.3910，found 422.3907；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(1H，s)，6.85(1H，td，J＝7.7，1.4Hz)，6.77(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，6.72–6.56(2H，m)，3.86(3H，d，J＝13.9Hz)，3.68–3.62(1H，m)，2.22(1H，td，J＝9.2，8.4，3.8Hz)，2.12–2.02(1H，m)，1.88(3H，d，J＝0.9Hz)，1.79–1.64(5H，m)，1.62–1.49(3H，m)，1.44–1.32(3H，m)，1.31–1.05(10H，m)，0.98–0.89(1H，m)，0.84(3H，d，J＝3.4Hz)，0.62(3H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ159.2，146.9，121.5，109.7，57.0，56.1，55.6，54.5，45.8，44.2，40.5，39.1，37.8，36.3，36.1，35.8，33.2，32.8，32.0，28.6，26.1，24.2，23.2，21.3，20.9，15.3，13.5，12.6，11.6。
化合物5e结构式如下：
化合物5f：黄色粉末，产率44％。HR-ESI-MS m/z calcd for C28H42N2O([M+H]+)423.3370，found 423.3359；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(1H，s)，7.08–7.02(1H，m)，6.55–6.38(3H，m)，3.68–3.64(1H，m)，2.27(3H，s)，2.22(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，2.12–2.01(1H，m)，1.89(4H，s)，1.77–1.65(5H，m)，1.51(1H，p，J＝4.0，3.3Hz)，1.36(3H，d，J＝15.2Hz)，1.30–1.24(7H，m)，1.22–1.11(5H，m)，0.83(3H，d，J＝6.4Hz)，0.63(3H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ159.1，139.2，139.2，129.3，57.0，56.1，54.7，45.8，44.2，40.5，39.1，36.3，36.0，35.8，33.1，32.8，32.0，29.8，28.6，26.0，24.2，23.2，21.8，20.9，15.3，13.5，12.5，11.7。
化合物5f结构式如下：
化合物5g：黄色粉末，产率37％。HR-ESI-MS m/z calcd for C28H43N2O2([M+H]+)439.3319，found 439.3316；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(1H，t，J＝8.1Hz)，6.23(2H，ddd，J＝12.6，6.1，3.4Hz)，6.16(1H，t，J＝2.3Hz)，3.77(3H，d，J＝1.2Hz)，3.65(1H，p，J＝3.1Hz)，2.23(1H，td，J＝8.0，2.9Hz)，2.10–2.00(2H，m)，1.90–1.84(4H，m)，1.76–1.65(5H，m)，1.55–1.49(2H，m)，1.44–1.41(2H，m)，1.28(10H，dd，J＝12.7，2.1Hz)，1.20(4H，dq，J＝7.0，4.0，2.7Hz)，0.82(3H，d，J＝6.8Hz)，0.62(3H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ161.0，159.1，130.1，57.0，56.1，55.2，54.6，44.2，40.5，39.0，36.2，35.8，33.1，32.7，32.1，32.0，31.8，30.4，29.8，29.8，28.6，26.0，24.2，23.2，20.9，15.3，13.5，11.6。
化合物5g结构式如下：
化合物5h：黄色粉末，产率52％。HR-ESI-MS m/z calcd for C28H43N2O2([M+H]+)439.3319，found 439.3316；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(1H，s)，6.85(1H，td，J＝7.6，1.4Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，6.72–6.57(2H，m)，3.86(3H，d，J＝13.2Hz)，3.69–3.64(1H，m)，2.21(1H，qd，J＝9.3，7.5，3.1Hz)，2.12–2.03(1H，m)，1.88(4H，s)，1.79–1.64(5H，m)，1.62–1.49(3H，m)，1.44–1.07(12H，m)，0.93(1H，ddd，J＝17.7，15.4，9.3Hz,)，0.84(3H，d，J＝3.3Hz)，0.62(3H，s)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ159.3，121.5，109.6，57.0，56.1，56.1，55.6，54.5，44.2，40.5，39.1，36.3，36.1，35.8，33.2，32.0，28.6，26.0，24.2，23.2，20.9，15.2，13.5，11.6。
化合物5h结构式如下：
试验例1：本发明对合成的新的C20-肟基孕甾烷型生物碱进行了人肝癌细胞(HepG2、SK-Hep1)、人结直肠癌细胞(HCT116、SW480、DLD-1)的细胞毒活性筛选，并通过以下实施来进一步阐明本发明。
一、本发明化合物的细胞毒活性研究：
1.实验原理：CCK-8的英文全称为Cell Counting Kit-8。其中起主要作用的化学药品是WST-8，化学名为2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2，4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐。它的核心基团和MTT是一样的，是MTT的升级版本。在电子耦合试剂(也就是细胞是活的，有呼吸，有能量代谢)存在的情况下，可被NAD+氧化还原成为水溶性的黄色甲瓒产物(Formazan)。活细胞越多，产生的Formazan就越多，颜色也会越深。
2.实验步骤：取对数生长期细胞，用含0.25％EDTA(1×)胰蛋白酶消化至细胞处于悬浮状态后，加入含血清的培养基稀释胰酶浓度，终止消化。用完全培养基制备密度为2×104cells/mL单细胞混悬液，以100uL/孔接种于96孔板中，外圈细胞培养孔中加入100uLPBS缓冲液，减小边缘效应对实验结果的影响。于37℃，5％CO2培养箱中静置培养24h，观察细胞贴壁后。加入100uL含待测试生物碱衍生物的培养液。生物碱衍生物试液浓度范围设为：20，10，5，2.5，1.25，0.625μM，每个浓度设3个复孔。留三孔只加细胞的培养液作为空白对照，以不加药只加DMSO的培养液孔作为阴性对照。培养72h后弃去上清液，加入100μL10％CCK-8的CCK-8工作液，继续放入培养箱培养2h后，用酶联免疫检测仪在450nm波长处测定吸光度值，所有的吸光度值首先减去空白对照值后，通过与对照组值的比较得到实验组药物的相对细胞抑制率，药物细胞抑制率＝[OD对照-OD实验]/[OD对照-OD阴性]×100％。以同一药物的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率可以求出该药物对细胞生长抑制率为50％的浓度即半数抑制浓度IC50。由于每个生物碱衍生物同一浓度在96孔板中占3孔，即同一浓度平均作用细胞三次取平均值，而每个实验重复三次。所得数据以“均数+标准误差”(mean+SEM)表示，Student's t-test进行显著性分析，以P<0.05认为有显著性差异。
3.实验结果：
表1化合物对HepG2、SK-Hep-1、HCT-116、SW480、DLD-1的IC50(单位：μmol/mL)
注：*为化合物的IC50优于阳性对照
目标衍生物抗肝癌细胞(HepG2、SK-Hep1)测试结果表明(表1)：化合物5b、5c、5e、5f、5g、5h对肝癌细胞HepG2的IC50值均优于阳性对照索拉非尼；化合物5a、5b、5d、5e、5f、5h对肝癌细胞SK-Hep1的IC50值均优于阳性对照；目标衍生物抗结直肠癌细胞(HCT116、SW480、DLD-1)测试结果表明(表1)：化合物5f对HCT116的IC50值为0.05μmol/mL，优于阳性对照。
二、本发明对合成的新的C20肟基孕甾烷型生物碱进行体外抗炎活性筛选，测试合成衍生物对RAW264.7细胞的活性影响，再从炎症理论角度出发，以脂多糖诱导小鼠单核巨噬细胞系(RAW264.7)造成炎症细胞模型，随后通过对细胞的一氧化氮释放量的检测判断合成该类化合物是否具有抑炎作用。并通过以下实验来进一步阐明本发明。
1.实验原理：CCK-8法基本原理同上。NO在体内或水溶液等环境中极易氧化为NO2-，而在酸性条件下，NO可发生一系列反应生成粉红色特殊物质，这种特殊物质在540nm处有最大吸收峰，可通过OD值推算NO浓度。
2.实验步骤：
(1)孕甾烷生物碱衍生物对RAW264.7细胞毒性实验步骤同上。
(2)Griess法测定RAW264.7细胞中的NO分泌量
取对数生长期细胞，制备密度为1×105cells/mL单细胞混悬液，以100μL/孔接种于96孔板中，外圈细胞培养孔中加入100μLPBS缓冲液，减小边缘效应对实验结果的影响。于37℃，5％CO2培养箱中静置培养20h，观察细胞贴壁后。加入100μL含待测试生物碱衍生物的培养液。生物碱衍生物试液浓度范围设为：200，100，50，25，12.5，6.25μM，每个浓度设3个复孔。留三孔只加细胞的培养液作为正常组，以不加药只加DMSO的培养液孔作为空白组，于37℃，5％CO2培养箱中静置培养1h后，加入浓度为1μg/mL的LPS刺激其产生炎症，最后放入37℃，5％CO2培养箱中培养20h。
取出Griess Reagent I和II，使恢复室温，按照试剂说明书制作标准曲线，将培养好的细胞上清液按50μL/孔，在新的96孔板中加入标准品及样品，按50μl/孔，在各孔中先加入Griess Reagent I，再Griess Reagent II，最后使用酶标仪于540nm处测定其吸光度，并根据标准品曲线计算出样品中一氧化氮的浓度。
3.实验结果
通过CCK8实验测定6个不同浓度下C20肟基孕甾烷型生物碱对RAW264.7细胞的存活率。如图9所示：对于化合5a-5h，化合物5a给药浓度为200以下，与正常组对比无显著性差异，无细胞毒性，化合5c、5g在25μM以下的剂量下不会对巨噬细胞RAW264.7产生影响；目标化合物的安全浓度范围差异较大。
一氧化氮(NO)是一种在炎症发病机制中起关键作用的信号分子，它是一种促炎症介质，在异常情况下过度分泌进而引起炎症。当用LPS刺激RAW264.7细胞后，大量NO从细胞释放到培养基中以亚硝酸盐的形式存在，可用Griess试剂测定亚硝酸盐的含量。由于不同化合物的存活率不同，我们在其安全浓度范围内设置不同的浓度梯度，探究化合物作用于LPS(1μg/mL)刺激的RAW264.7细胞炎症模型24h后NO表达水平的影响。实验结果显示，所有化合物均能在一定程度上降低NO的分泌。如图10所示：化合物5b和5h所有给药浓度与模型组对比均具有极显著性差异(P≤0.01)，能够很好的抑制细胞中NO的分泌；化合物5a除6.25μM，其他给药浓度均与模型组对比无显著性差异。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作出一些修改或改进，这对本领域或技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种新型生物碱衍生物，其特征在于，结构通式为(Ⅰ)所示：
其中，R1选自苯胺，对甲基苯胺，邻甲基苯胺，间甲基苯胺，对氯苯胺，对甲氧基苯胺，邻甲氧基苯胺，间甲氧基苯胺。
2.根据权利要求1所述的新型生物碱衍生物，其特征在于，所述衍生物化合物为8种，依次记为5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h，R1的对应关系如下：
3.一种如权利要求1所述的新型生物碱衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物1的合成：将叔丁醇钾和乙基三苯基溴化磷加入烧瓶中，抽真空，加入适量无水四氢呋喃，室温搅拌1h，加入预先配置好的表雄酮四氢呋喃溶液，室温搅拌3h，TLC监测反应完成，然后向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，用硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得化合物1；
(2)化合物2的合成：将BH3-Me2S加入到化合物1的四氢呋喃溶液中，25℃搅拌2h后，滴加乙醇、NaOH和H2O2，在25℃搅拌2h后，用Na2S2O3淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取，将合成的有机溶液用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩，得化合物2；
(3)化合物3的合成：将化合物2和PCC，适量硅胶加入DCM中，混合物在室温搅拌3h，将混合物过滤，过滤后的滤饼用DCM洗涤，减压回收溶剂，硅胶柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯，得化合物3；
(4)化合物4a的合成：将化合物3置于烧瓶中，加入乙酸，注射加入苯胺，搅拌12h，缓慢少量多次分批加入硼氢化钠，室温搅拌2h，减压除去乙酸，固体加水，用稀氢氧化钠溶液调节值中性或弱碱性，乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得粗产物，用硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯，进行梯度洗脱，得化合物4a；
化合物4b-4h的合成：按照上述化合物4a的合成步骤操作，与对甲基苯胺反应得到化合物4b；与对甲氧基苯胺反应得到化合物4c；与对氯苯胺反应得到化合物4d；与邻甲基苯胺反应得到化合物4e；与间甲基苯胺反应得到化合物4f；与间甲氧基苯胺反应得到化合物4g；与邻甲氧基苯胺反应得到化合物4h。
(5)化合物5a的合成：将化合物4a置于烧瓶中，加入氢氧化钾，盐酸羟胺，加入乙醇，在15℃下搅拌16h，TLC监测反应完成，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯，进行梯度洗脱，得化合物5a；
化合物5b-5h的合成：按照上述化合物5a合成步骤操作，与化合物4b反应得到化合物5b；与化合物4c反应得到化合物5c；与化合物4d反应得到化合物5d；与化合物4e反应得到化合物5e；与化合物4f反应得到化合物5f；与化合物4g反应得到化合物5g；与化合物4h反应得到化合物5h。
4.根据权利要求3所述的新型生物碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体包括如下步骤：
(1)化合物1的合成：分别称取叔丁醇钾2.34g、乙基三苯基溴化磷7.67g，加入烧瓶中，抽真空，加入15mL无水四氢呋喃，室温搅拌1h，加入预先配置好的表雄酮(1g，3.5mmol)四氢呋喃溶液，室温搅拌3h，TLC监测反应完成，然后向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并萃取液，用饱和食盐水洗(2×100mL)，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，用硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5∶1，得化合物1；
(2)化合物2的合成：加入BH3-Me2S(7.5mL，10M，75.0mmol)到化合物1(5g，15.0mmol)的THF(100mL)溶液中，25℃搅拌2h后，滴加乙醇10mL、NaOH(30mL，5M)和H2O2(15mL，10M)，在60℃搅拌1h后，用10％Na2S2O3溶液400mL淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取2次，每次300ml，将合成的有机溶液用饱和食盐水300mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩，得化合物2；
(3)化合物3的合成：称取1g化合物2和2.76g PCC，适量硅胶加入DCM(100mL)中，混合物在室温搅拌3h，将混合物过滤，过滤后的滤饼用DCM洗涤(2×100mL)，减压回收溶剂，硅胶柱层析，得化合物3；
(4)化合物4的合成：称取100mg化合物3置于25mL烧瓶中，加入乙酸1mL，注射加入苯胺23.70μL，搅拌过夜，缓慢分批加入硼氢化钠22.70mg，室温搅拌2h，减压除去乙酸，固体加水，用稀氢氧化钠溶液调节值中性或弱碱性，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得粗产物，用硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯，得化合物4；
化合物4b-4h的合成：按照上述化合物4a的合成步骤操作，与对甲基苯胺反应得到化合物4b；与对甲氧基苯胺反应得到化合物4c；与对氯苯胺反应得到化合物4d；与邻甲基苯胺反应得到化合物4e；与间甲基苯胺反应得到化合物4f；与间甲氧基苯胺反应得到化合物4g；与邻甲氧基苯胺反应得到化合物4h。
(5)化合物5a-5h的合成：称取50mg化合物4a置于25mL烧瓶中，加入氢氧化钾21.38mg，盐酸羟胺18.07mg，加入乙醇3mL，在15℃下搅拌16h，TLC监测反应完成，加水，乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，硅胶色谱法纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯，得化合物5a；
化合物5b-5h的合成：按照上述化合物5a合成步骤操作，与化合物4b反应得到化合物5b；与化合物4c反应得到化合物5c；与化合物4d反应得到化合物5d；与化合物4e反应得到化合物5e；与化合物4f反应得到化合物5f；与化合物4g反应得到化合物5g；与化合物4h反应得到化合物5h。
5.根据权利要求3或4任一项所述的新型生物碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中叔丁醇钾、乙基三苯基溴化磷与表雄酮的摩尔比为6∶6∶1。
6.根据权利要求3或4任一项所述的新型生物碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中BH3-Me2S与化合物1的摩尔比为5∶1。
7.根据权利要求3或4任一项所述的新型生物碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中化合物2与PCC的摩尔比为1∶4。
8.根据权利要求3或4任一项所述的新型生物碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中化合物3、苯胺与硼氢化钠的摩尔比为1.6∶1.3∶3。
9.根据权利要求3或4任一项所述的新型生物碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中化合物4a、氢氧化钾与盐酸羟胺的摩尔比为1∶3∶2。
10.如权利要求1或2任一项所述的新型生物碱衍生物在制备抗肝癌、抗结直肠癌及抗炎药物中的应用。
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