CN116648241A - 氘代苯酚衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

氘代苯酚衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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康盼盼
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Abstract

本申请涉及化合物A的氘代化合物或者其药物可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物A中的一个或多个氢被氘取代，该化合物用于治疗中枢神经系统相关的疾病

Description

氘代苯酚衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及氘代苯酚衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
CBG(Cannabigerol，大麻萜酚)首次发现于20世纪60年代，是一种不具有精神活性的大麻素。CBG与CB1和CB2大麻素受体相互作用，也被证实是α-2肾上腺素能受体激动剂，以及5-羟色胺1A受体拮抗剂。CBG具有广泛的治疗特征，药理作用包括抗菌、抗炎、神经保护、缓解神经性疼痛、抗肿瘤生长、刺激食欲、降低眼压等，在神经系统疾病、炎症性肠病、癌症等方面具有潜在的医疗前景。然而，CBG在大多数大麻植物中都以微量存在，常见菌株中含量不到1％，生产成本高。因此，针对CBG进行结构改造、开发低成本的工艺仍为人们研究的热点。
发明内容
本申请的一个或多个实施方式提供化合物A的氘代化合物或者其药物可接受的盐或立体异构体：
其中所述化合物A中的一个或多个氢被氘取代。
在一个或多个实施方式中，所述化合物A中1-10个(1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)氢被氘取代。
在一个或多个实施方式中，所述氘代化合物为：
本申请的一个或多个实施方式提供制备化合物A的氘代化合物的中间体，其中所述中间体为以下化合物的氘代化合物：
其中所述化合物A-I、化合物B-I、化合物A-II和化合物A-III中的一个或多个氢被氘取代。在一个或多个实施方式中，上述中间体中1-10个(1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)氢被氘取代。
在一个或多个实施方式中，所述中间体为：
本申请的一个或多个实施方式提供氘代化合物A的制备方法，其包括以下步骤：
其中化合物A-III、化合物B-I和化合物A中的一个或多个氢被氘取代。在一个或多个实施方式中，上述中间体中1-10个(1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)氢被氘取代。
在一个或多个实施方式中，上述制备方法包括以下步骤：
其中
第一步：将氘代化合物A-I和对甲苯磺酸在二氯甲烷中反应，得到化合物B-I；
第二步：将所述化合物B-I’、化合物A-III和酸性氧化铝在二氯乙烷中反应，得到氘代化合物A。
在一个或多个实施方式中，上述制备方法包括以下步骤：
第一步：将氘代氢化铝锂、化合物B-VII在四氢呋喃有机溶剂中反应，得到化合物B-VIII；
第二步：将化合物B-VIII、化合物A-III、酸性氧化铝在二氯乙烷有机溶剂中反应，得到氘代化合物A。
在一个或多个实施方式中，上述制备方法包括以下步骤：
第一步：将氘代氢化铝锂、化合物B-IX在四氢呋喃有机溶剂中反应，得到化合物B-X；
第二步：将三溴化磷滴加到化合物B-X的二氯甲烷溶液中，得到氘代化合物A-II；
第三步：将正丁基溴化镁滴加到所述氘代化合物A-II、四氯合铜酸二锂的二氯甲烷有机溶剂中进行反应，得到化合物B-XI；
第四步：将三溴化硼滴加到所述化合物B-XI的二氯甲烷溶液中，得到氘代化合物A-III；
第五步：将所述氘代化合物A-III、(E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-醇、酸性氧化铝在二氯乙烷有机溶剂中反应，得到氘代化合物A。
在一个或多个实施方式中，上述制备方法包括以下步骤：
将氘代化合物A-III、化合物B-VIII、酸性氧化铝在二氯乙烷有机溶剂中反应，得到氘代化合物A。
在一个或多个实施方式中，上述制备方法包括以下步骤：
第一步：将化合物B-II、磷酰基乙酸三乙酯在氢化钠的四氢呋喃溶液中反应，得到化合物B-III；
第二步：将二异丁基氢化铝滴加到所述化合物B-III的四氢呋喃溶液中反应，得到化合物B-IV；
第三步：将3,4-二氢-2H-吡喃和对甲苯磺酸滴加到所述化合物B-IV的二氯甲烷溶液中反应，得到化合物B-V；
第四步：将所述化合物B-V和三苯基膦在乙腈中反应，得到化合物B-VI；
第五步：将双三甲基硅基胺基锂滴加到所述化合物B-VI的四氢呋喃溶液中反应，随后滴加氘代丙酮反应，得到氘代化合物A-I；
第六步：将所述氘代A-I化合物和对甲苯磺酸在无水乙醇中反应，得到化合物B-I’；
第七步：将所述化合物B-I’、化合物A-III和酸性氧化铝在二氯乙烷中反应，得到氘代化合物A。
本申请的一个或多个实施方式提供了药物组合物，其包含：
本申请的氘代化合物或者其药物可接受的盐或立体异构体；
任选的一种或者多种其他活性成分；以及
药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请一个或多个实施方式提供本申请的氘代化合物或组合物在制备用于治疗中枢神经系统相关的疾病中的用途。在一个或多个实施方式中，所述中枢神经系统相关的疾病为疼痛或癫痫。
本申请一个或多个实施方式提供本申请的氘代化合物或组合物，其用作药物。
本申请一个或多个实施方式提供本申请的氘代化合物或组合物，其用于治疗和/或抑制中枢神经系统相关的疾病。在一个或多个实施方式中，所述中枢神经系统相关的疾病为疼痛或癫痫。
本申请一个或多个实施方式提供治疗和/或抑制中枢神经系统相关的疾病的方法，其包括向有此需要的对象给予本申请的氘代化合物或组合物。在一个或多个实施方式中，所述中枢神经系统相关的疾病为疼痛或癫痫。
发明详述
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物对中枢神经相关的疾病如疼痛及癫痫显示出良好的治疗潜力。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本申请的氘又叫重氢，是氢的同位素，可用D表示。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱反应获得的盐，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“THP”表示2-四氢吡喃基。
具体实施方式
实施例1
第一步：
(E)-6-溴-3-甲基十六烷-2-烯酸乙酯
ethyl(E)-6-bromo-3-methylhex-2-enoate 1b
在0℃，氮气保护下，将磷酰基乙酸三乙酯(8.1g，36.0mmol)和5-溴-2-戊酮1a(5.0g，30.0mmol)滴加到氢化钠(1.4g，36.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，滴毕升至室温搅拌反应12h；TLC检测至反应结束；降温至0℃，滴加水(100mL)淬灭反应，石油醚(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残留物，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)纯化，得到标题化合物(E)-6-溴-3-甲基十六烷-2-烯酸乙酯1b(无色油状物，5.1g，产率：72.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝235.1[M+1]
第二步：
(E)-6-溴-3-甲基十六烷-2-烯-1-醇
(E)-6-bromo-3-methylhex-2-en-1-ol 1c
在-78℃，氮气保护下，将二异丁基氢化铝(35.0mL，53.0mmol)滴加到化合物1b(5.1g，22.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，滴毕，搅拌反应2h；TLC检测至反应结束；滴加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，抽滤，乙酸乙酯(50mL)淋洗，滤液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物(E)-6-溴-3-甲基十六烷-2-烯-1-醇1c(黄色油状物，3.8g，产率：92.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝175.0[M-17]
第三步：
(E)-2-((6-溴-3-甲基十六烷-2-烯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃
(E)-2-((6-bromo-3-methylhex-2-en-1-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran 1d
在0℃，氮气保护下，将3,4-二氢-2H-吡喃(2.8mL，33.0mmol)和对甲苯磺酸(0.14g，0.83mmol)滴加到化合物1c(3.2g，16.5mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，滴毕升至室温搅拌反应1h；TLC检测至反应结束；加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，减压浓缩，水相用石油醚(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)纯化，得到标题化合物(E)-2-((6-溴-3-甲基十六烷-2-烯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃1d(黄色油状物，4.3g，产率：93.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.42-5.36(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.22(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.01(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),3.87(ddd,J＝11.2,7.6,3.3Hz,1H),3.49(dd,J＝11.0,5.2Hz,1H),3.37(t,J＝6.7Hz,2H),2.19-2.13(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.91-1.76(m,2H),1.66(s,3H),1.56-1.45(m,4H)。
第四步：
(E)-(4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷-4-烯-1-基)三苯基溴化膦
(E)-(4-methyl-6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hex-4-en-1-yl)triphenylphosphonium bromide 1e
向反应瓶中依次加入化合物1d(3.6g，12.0mmol)、三苯基膦(5.1g，19.0mmol)和乙腈(4mL)，氮气保护下升温至80℃搅拌反应16h；TLC检测至反应结束；降至室温，减压浓缩，残留物加入异丙醚(50mL)打浆30min，抽滤，滤饼烘干，得到标题化合物(E)-(4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷-4-烯-1-基)三苯基溴化膦1e(黄色固体，6.8g，产率：99.0％)。
第五步：
(E)-2-((3-甲基-7-(甲基-d3)辛-2,6-二烯-1-基-8,8,8-d3)氧基)四氢-2H-吡喃
(E)-2-((3-methyl-7-(methyl-d3)octa-2,6-dien-1-yl-8,8,8-d3)oxy)tetrahydro-2H-pyran 1f
在-78℃，氮气保护下，将双三甲基硅基胺基锂(13.0mL，12.6mmol)滴加到化合物1e(6.8g，12.6mmol)的四氢呋喃(90mL)溶液中，滴毕，搅拌反应0.5h；滴加氘代丙酮(0.8g，12.6mmol)，滴毕回温至0℃搅拌反应2h，TLC检测至反应结束；加入水(100mL)淬灭反应，石油醚(100mL×2)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)纯化，得到标题化合物(E)-2-((3-甲基-7-(甲基-d3)辛-2,6-二烯-1-基-8,8,8-d3)氧基)四氢-2H-吡喃1f(无色油状物，2.6g，产率：85.0％)。
第六步：
(E)-3-甲基-7-(甲基-d3)辛-2,6-二烯-8,8,8-d3-1-醇
(E)-3-methyl-7-(methyl-d3)octa-2,6-dien-8,8,8-d3-1-ol 1g
向反应瓶中依次加入化合物1f(2.6g，11.0mmol)、对甲苯磺酸(0.2g，1.1mmol)和无水乙醇(10mL)，氮气保护下室温搅拌反应2h；TLC检测至反应结束；减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(50mL)溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物(E)-3-甲基-7-(甲基-d3)辛-2,6-二烯-8,8,8-d3-1-醇1g(无色油状物，0.62g，产率：36.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.26(t,J＝6.4Hz,1H),5.08(t,J＝6.9Hz,1H),4.44(dd,J＝10.1,4.9Hz,1H),3.93(t,J＝5.8Hz,2H),2.07-2.00(m,2H),1.99-1.94(m,2H),1.57(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝143.20[M-17]
第七步：
(E)-2-(3-甲基-7-(甲基-d3)辛-2,6-二烯-1-基-8,8,8-d3)-5-戊基苯-1,3-二醇
(E)-2-(3-methyl-7-(methyl-d3)octa-2,6-dien-1-yl-8,8,8-d3)-5-pentylbenzene-1,3-diol化合物1
向反应瓶中依次加入化合物1g(0.6g，3.8mmol)、3,5-二羟基戊苯1h(1.0g，5.6mmol)、酸性氧化铝(7.6g，75.0mmol)和二氯乙烷(20mL)，氮气保护下升温至85℃搅拌反应30min；TLC检测至反应结束；降至室温，抽滤，乙酸乙酯(30mL×3)淋洗，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)纯化，得到标题化合物(E)-2-(3-甲基-7-(甲基-d3)辛-2,6-二烯-1-基-8,8,8-d3)-5-戊基苯-1,3-二醇化合物1(白色固体，0.73g，产率：60.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,2H),6.08(s,2H),5.17(t,J＝5.1Hz,1H),5.05(t,J＝6.9Hz,1H),3.12(d,J＝7.0Hz,2H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),1.98(dd,J＝9.8,5.2Hz,2H),1.91-1.85(m,2H),1.69(s,3H),1.46(dd,J＝14.3,7.1Hz,2H),1.26(dt,J＝15.1,5.4Hz,4H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝323.30[M+1]
实施例2
第一步：
(E)-3,7-二甲基八-2,6-二烯-1,1-d2-1-醇
(E)-3,7-dimethylocta-2,6-dien-1,1-d2-1-ol 2b
在-30℃、氮气保护下，将氘代氢化铝锂(2.3g，54.0mmol)分批加到(E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸甲酯(5.0g，27.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，加毕搅拌反应1h；TLC检测至反应结束；滴加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残留物，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物2b(无色油状物，4.2g，产率：97.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝139.2[M-17]
第二步：
(E)-2-(3,7-二甲基八-2,6-二烯-1-基-1,1-d2)-5-戊基苯-1,3-二醇
(E)-2-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl-1,1-d2)-5-pentylbenzene-1,3-diol化合物2
向反应瓶中依次加入化合物2b(0.8g，5.1mmol)、3,5-二羟基戊苯(1.1g，6.1mmol)、酸性氧化铝(10.0g，0.10mol)和二氯乙烷(26mL)，氮气保护下升温至85℃搅拌反应30min；TLC检测至反应结束；降至室温，抽滤，乙酸乙酯(30mL*3)淋洗，滤液减压浓缩得到粗品， 经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)纯化，得到标题化合物2(白色固体，0.38g，产率：24.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,2H),6.08(s,2H),5.15(s,1H),5.04(t,J＝6.9Hz,1H),2.32(t,J＝7.6Hz,2H),1.99(dd,J＝14.6,6.9Hz,2H),1.93–1.83(m,2H),1.69(d,J＝1.1Hz,3H),1.60(s,3H),1.52(d,J＝9.4Hz,3H),1.46(dd,J＝14.7,7.2Hz,2H),1.31–1.22(m,4H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝319.0[M+1]
实施例3
第一步：
(3,5-二甲氧基苯基)甲烷-d2-醇
(3,5-dimethoxyphenyl)methan-d2-ol 3b
在0℃、氮气保护下，将氘代氢化铝锂(2.4g，56.0mmol)分批加到3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g，26.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，加毕搅拌反应1h；TLC检测至反应结束；滴加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物3b(无色油状物，4.3g，产率：99.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝171.2[M+1]
第二步：
1-(溴甲基-d2)-3,5-二甲氧基苯
1-(bromomethyl-d2)-3,5-dimethoxybenzene 3c
在0℃，氮气保护下，将三溴化磷(6.4g，23.0mmol)滴加到化合物3b(3.8g，22.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，滴毕搅拌反应0.5h；TLC检测至反应结束；滴加水(50mL)淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩， 得到标题化合物3c(白色固体，2.8g，产率：54.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.61(d,J＝2.3Hz,2H),6.44(t,J＝2.3Hz,1H),3.74(s,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝233.5[M+1]
第三步：
1,3-二甲氧基-5-(戊基-1,1-d2)苯
1,3-dimethoxy-5-(pentyl-1,1-d2)benzene 3d
在0℃，氮气保护下，将正丁基溴化镁(16.0mL，14.0mmol，1N)滴加到化合物3c(3.2g，12.0mmol)，四氯合铜酸二锂(14.0mL，1.2mmol，0.1N)和二氯甲烷(40mL)中，滴毕升至室温搅拌反应15h；TLC检测至反应结束；加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30)纯化，得到标题化合物3d(无色油状物，1.9g，产率：67.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.35(d,J＝2.2Hz,2H),6.30(t,J＝2.2Hz,1H),3.78(s,6H),1.60(d,J＝7.3Hz,2H),1.31(dd,J＝8.3,4.7Hz,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝211.4[M+1]
第四步：
5-(戊基-1,1-d2)苯-1,3-二醇
5-(pentyl-1,1-d2)benzene-1,3-diol 3e
在0℃，氮气保护下，将三溴化硼(2.6mL，27.0mmol)滴加到化合物3d(1.9g，9.0mmol)的二氯甲烷(30mL)中，滴毕升至室温搅拌反应1.5h；TLC检测至反应结束；加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物3e(白色固体，1.5g，产率：90.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(s,2H),6.00(dt,J＝4.1,2.1Hz,3H),1.49–1.43(m,2H),1.25(ddd,J＝9.0,7.1,4.4Hz,4H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝183.2[M+1]
第五步：
(E)-2-((3-甲基-7-(甲基-d3)辛-2,6-二烯-1-基-8,8,8-d3)氧基)四氢-2H-吡喃
(E)-2-((3-methyl-7-(methyl-d3)octa-2,6-dien-1-yl-8,8,8-d3)oxy)tetrahydro-2H-pyran化合物3
向反应瓶中依次加入化合物3e(0.4g，2.7mmol)、(E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-醇(0.5g，2.7mmol)、酸性氧化铝(5.5g，55.0mmol)和二氯乙烷(15mL)，氮气保护下升温至85℃搅拌反应30min；TLC检测至反应结束；降至室温，抽滤，二氯甲烷(50mL)淋洗，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)纯化，得到标题化合物3(白色固体，0.24g，产率：29.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,2H),6.08(s,2H),5.16(t,J＝6.5Hz,1H),5.04(t,J＝6.9Hz,1H),3.12(d,J＝7.1Hz,2H),1.99(dd,J＝14.8,7.0Hz,2H),1.92–1.83(m,2H),1.69(s,3H),1.60(s,3H),1.53(s,3H),1.48–1.42(m,2H),1.30–1.22(m,4H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝319.3[M+1]
实施例4
(E)-2-(3,7-二甲基八-2,6-二烯-1-基-1,1-d2)-5-(戊基-1,1-d2)苯-1,3-二醇
(E)-2-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl-1,1-d2)-5-(pentyl-1,1-d2)benzene-1,3-diol化合物4
向反应瓶中依次加入5-(戊基-1,1-d2)苯-1,3-二醇(0.50g，2.74mmol)、(E)-3,7-二甲基八-2,6-二烯-1,1-d2-1-醇(0.43g，2.74mmol)、酸性氧化铝(5.60g，0.06mol)和二氯乙烷(15mL)，氮气保护下升温至85℃搅拌反应30min；TLC检测至反应结束；降至室温，抽滤，乙酸乙酯(50mL×2)淋洗，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)纯化，得到标题化合物4(白色固体，72mg，产率：8.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,2H),6.07(s,2H),5.15(s,1H),5.04(t,J＝6.3Hz,1H),1.98(t,J＝7.1Hz,2H),1.93-1.82(m,2H),1.69(s,3H),1.60(s,3H),1.53(s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,2H),1.31–1.21(m,4H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝321.5[M+1]
小鼠药代动力学
取成年健康ICR小鼠6只，分成2组(每组3只)，一组给予静脉注射(i.v)给药对照化合物(CBG)(1mg/kg)，另一组给予静脉注射(i.v)给药化合物4(1mg/kg)。于给药前(0h)和给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h从眼眶处采血0.1mL。所有血样使用EDTA-K2抗凝，随后5℃，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存待测。建立LC/MS法测定血浆中的药物浓度。注：对照化合物参照WO2017216362制备。
采用上述方法，测得受试化合物药代动力学结果如下：
AUCall(ng*h/mL) t1/2(h) CL(mL/min/kg)
对照化合物 113 0.40 145.1
化合物4 244 0.99 66.1
根据实验结果可知，本发明中氘代化合物4在小鼠体内显示出明显优于对照化合物的药代动力学特征，表明本发明化合物将具有明显优异的药代动力学趋势。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (11)

  1. 化合物A的氘代化合物或者其药物可接受的盐或立体异构体：
    其中所述化合物A中的一个或多个氢被氘取代；优选地，其中1-10个氢被氘取代。
  2. 根据权利要求1所述的氘代化合物或者其药物可接受的盐或立体异构体，其中所述氘代化合物为：
  3. 制备权利要求1所述的氘代化合物的中间体，其中所述中间体为以下化合物的氘代化合物：
    其中所述化合物A-I、化合物B-I、化合物A-II和化合物A-III中的一个或多个氢被氘取代；优选地，其中1-10个氢被氘取代。
  4. 根据权利要求3中所述的中间体，其中所述中间体为：
  5. 氘代化合物A的制备方法，其包括以下步骤：
    其中化合物A-III、化合物B-I和化合物A中的一个或多个氢被氘取代；优选地，其中1-10个氢被氘取代。
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其包括以下步骤：
    其中
    第一步：将氘代化合物A-I和对甲苯磺酸在二氯甲烷中反应，得到化合物B-I；
    第二步：将所述化合物B-I’、化合物A-III和酸性氧化铝在二氯乙烷中反应，得到氘代化合物A。
  7. 根据权利要求5所述的制备方法，其包括以下步骤：
    第一步：将氘代氢化铝锂、化合物B-VII在四氢呋喃有机溶剂中反应，得到化合物B-VIII；
    第二步：将化合物B-VIII、化合物A-III、酸性氧化铝在二氯乙烷有机溶剂中反应，得到氘代化合物A。
  8. 根据权利要求5所述的制备方法，其包括以下步骤：
    第一步：将氘代氢化铝锂、化合物B-IX在四氢呋喃有机溶剂中反应，得到化合物B-X；
    第二步：将三溴化磷滴加到化合物B-X的二氯甲烷溶液中，得到氘代化合物A-II；
    第三步：将正丁基溴化镁滴加到所述氘代化合物A-II、四氯合铜酸二锂的二氯甲烷有机溶剂中进行反应，得到化合物B-XI；
    第四步：将三溴化硼滴加到所述化合物B-XI的二氯甲烷溶液中，得到氘代化合物A-III；
    第五步：将所述氘代化合物A-III、(E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-醇、酸性氧化铝在二氯乙烷有机溶剂中反应，得到氘代化合物A。
  9. 根据权利要求5所述的制备方法，其包括以下步骤：
    将氘代化合物A-III、化合物B-VIII、酸性氧化铝在二氯乙烷有机溶剂中反应，得到氘代化合物A。
  10. 根据权利要求6所述的制备方法，其包括以下步骤：
    第一步：将化合物B-II、磷酰基乙酸三乙酯在氢化钠的四氢呋喃溶液中反应，得到化合物B-III；
    第二步：将二异丁基氢化铝滴加到所述化合物B-III的四氢呋喃溶液中反应，得到化合物B-IV；
    第三步：将3,4-二氢-2H-吡喃和对甲苯磺酸滴加到所述化合物B-IV的二氯甲烷溶液中反应，得到化合物B-V；
    第四步：将所述化合物B-V和三苯基膦在乙腈中反应，得到化合物B-VI；
    第五步：将双三甲基硅基胺基锂滴加到所述化合物B-VI的四氢呋喃溶液中反应，随后滴加氘代丙酮反应，得到氘代化合物A-I；
    第六步：将所述氘代A-I化合物和对甲苯磺酸在无水乙醇中反应，得到化合物B-I’；
    第七步：将所述化合物B-I’、化合物A-III和酸性氧化铝在二氯乙烷中反应，得到氘代化合物A。
  11. 权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗中枢神经系统相关的疾病中的用途。
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