JP2021535927A - Gabaa受容体アロステリック増強化合物及びその調製並びに応用 - Google Patents
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Abstract
Description
ホウ酸エステル系化合物(c)とパラブロモモノフェノール化合物(d)とを鈴木−宮浦クロスカップリング反応させてビフェノール化合物(1)を得ること、
ホウ酸エステル系化合物(c’)とパラブロモモノフェノール化合物(d’)とを鈴木−宮浦クロスカップリング反応させてビフェノール化合物(1)を得ること、
3,5−ジイソプロピル−3’,5’−ジプロピル−4,4’−ビフェノールの調製
合成ルート:
1H NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 7.21 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 1.14 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 7.02 (s, 2H), 3.12 (dtd, J = 13.7,6.7,1.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 12H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
1H NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 7.07 (s, 1H), 6.77 (t, J = 27.5 Hz, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.37 (d, J = 60.0 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.64 (s, 2H), 0.94 (s, 3H)。
1H NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 7.31 − 6.90 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.64 (s, 2H), 0.94 (s, 3H)。
1H NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 7.09 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 2.63 (s, 4H), 1.64 (s, 4H), 0.94 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 7.09 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 2.63 (s, 4H), 1.64 (s, 4H), 0.94 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 7.67 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.64 (s, 4H), 1.14 (s, 12H), 0.94 (s, 6H)。
3,3’,5−トリイソプロピル−5’−プロピル−4,4’−ビフェノールの調製
1H NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 7.67 (s, 3H), 7.55 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.14 (s, 18H), 0.94 (s, 3H)。
3−イソプロピル−3’,5,5’−トリプロピル−4,4’−ビフェノールの調製
1H NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 3H), 4.81 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.63 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 1.14 (s, 6H), 0.94 (s, 9H)。
1. 化合物1及びビフェノール(3,3’,5,5’−テトライソプロピル−4,4’−ビフェノール)の、静脈投与後のラットの脳組織における薬物分布の比較試験
体重200〜220gのSDラット72匹をランダムに12群(時間群ごとに6匹)に分け、投与前に12時間絶食させた。化合物1又はビフェノールをそれぞれ45mg/kgの投与量で静脈投与し、ラットを投与後5分、15分、30分、1時間、2時間及び4時間で屠殺した直後に、脳組織を採取し、氷冷蒸留水で洗い流し、拭い取り、−40℃で凍結保存した。LC−MS/MS法にて、ラット投与後の異なる時点での脳組織における化合物1又はビフェノールの濃度を測定した。その結果を表1及び図1に示す。
放射性リガンド([35S] TBPS)受容体の競争的結合による実験にて、試験化合物(10uM)とGABAA受容体との親和力を評価した。その結果を表2に示す。
この実験では、体重200〜250 gのSD雄性ラット(西安交通大学から)に、ビフェノール注射液、化合物1、2、3の注射液、及び等体積のブランク溶媒をそれぞれ45mg/kgで静脈投与した。静脈投与後1分、3分、5分、10分、15分、30分、60分、90分、120分で、PTZを70mg/kgで腹腔内に注射してラットに強直間代性てんかん発作を誘発した。各薬物群について、各時点ごとに7匹のラットとし、Racine分類基準により、てんかん発作の等級を評価し、III級〜V級の発作状態を記録した。発作強度に応じて、点数を記録した。具体的には、発作強度V級を5点として記録し、IV級を4点として記録し、III級を3点として記録し、III級以下を0点として記録した。動物群ごとの発作強度は7匹の点数の合計とし、その結果を表3に示す。
Claims (10)
- ホウ酸エステル系化合物(c)又は(c’)とパラブロモモノフェノール化合物(d)又は(d’)との鈴木−宮浦クロスカップリング反応における反応温度は60〜80℃である(反応時間は0.5〜2時間であることが好ましい)、請求項4に記載の製造方法。
- ブロモモノフェノール化合物(b)又は(b’)とBPDとをパラジウム触媒の存在下で反応させてホウ酸エステル系化合物(c)又は(c’)を得る(反応温度は80〜150℃であり、反応時間は10〜24時間であることが好ましい)、請求項6に記載の製造方法。
- 治療上有効量の請求項1〜3のいずれかに記載のGABAA受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ、及び1種又は複数種の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のGABAA受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ、或いは請求項9に記載の医薬組成物の、動物又はヒトの鎮静催眠や脳保護の促進、不安、うつ、不眠、悪心、嘔吐、片頭痛、統合失調、驚厥やてんかんの治療及び/又は予防のための薬物の調製における応用。
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