JPH02178283A - 化合物及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野〕 本発明は、薬理学上の活性を有する化合物、このような
化合物を含む製薬組成物、このような化合物を裂造する
方法及び医薬品におけるこれら化合物及び組成物の用途
に関する。 〔従来の技術〕 ヨーロッパ特許公開第０．０１０，５３１号明細書は、
閉塞性気道疾患及び心臓疾患の治療に有用であると記載
されたある３−アルキルキサンチンを開示している。 日本特許公開第５．’）　／　１３６２８１号明細書は
、有用な薬理学上の性質を有するある１−（シクロプロ
ピノリメチル）　−３，７−シメチルキサンチンを開示
している。 英国特許第１，４４１，５６２号明細書は、骨格筋を通
る血流を増加させるのに有効であると記述されているあ
る７−（オキソアルキル）　−１，３−ジアルキル　キ
サンチンを開示している。英国特許第１．４４１．５６
２号明細書は、又中間体とのみ記述されたある１、３−
ジアルキル　キサンチンを開示している。

【発明の概要〕

七のあるものは英国特許第１，４４１，５６２号明細書
に開示されているキサンチンの一般式の範囲内に入るが
、そこには特に開示されていない、ある牛サンチンが、
特に有用な薬理学上の性質を有しそして特に良好な代謝
安定性を示すことが見い出された。 本発明の化合物は、虚血性の骨格筋中の酸素圧を増大さ
せるのに活性を有する。この性質は、虚血性骨格筋を通
る栄養性の血流を増大させ、それは次に本発明の化合物
が末梢血管疾患例えば間欠性の波性の治療用の薬物とし
て用いられる可能性があることを示す。 本発明の化合物は、又脳代１１阻害の予後に対して保護
的効果を有する。本発明の化合物は、又−過性前脳虚血
症にともなう知識の取得又は回復を改善する。化合物は
、それ故脳老化、多発性梗塞痴呆及びアルツハイマー型
の老年痴呆を含む学習、記憶及び認識の機能不全をとも
なう脳血管障害及びニューロン変性障害の治療に有用で
ある。 本発明の化合物は、又神経保護活性を有することも示さ
れている。それらは、それ放心停止、卒中による脳虚血
を含む虚血性発症から生ずる、又は手術及び／又は出産
中に生ずるような脳虚血発症後のニューロン変性をとも
なう障害の予防に有用する。さらに、本化合物による治
療は、虚血後の障害をうけた脳機能により生ずる機能的
障害の治療に有用であることが示される。 本発明の化合物は又ホスホジェステラーゼ阻害剤として
作用し、サクリツクＡＭＰレベルを上昇させそしてそれ
故ヒト又はヒト以外の補乳動物の増殖性皮膚疾患の治療
に用いられる可能性がある３、本発明の化合物は又気管
支拡張活性を有することが示され、それ故呼吸器管の障
害例えば可逆性気道閉塞及び喘息の治療に用いられる可
能性がある。 従って、第一の態様において、本発明は式（１）〔式中
Ｒ１及びＨｚ　はそれぞれ独立して式（ａ）−（ＣＨｓ
　）ｍ　−Ａ　　　　　（ａ）１式中ｍは零又は１．２
又は３の整数であり、Ａは置換又は非置換の環状炭化水
素基である）の部分を表し；そして Ｒ３は水素、置換又は非置換のアル中ル、置換又は非置
換のアルクエル、置換又は非置換のアルキニル又は前記
の式ら）の部分を表す〕の化合物又は適切ならばその製
薬上許容しうる塩を提供する。 Ｒ１及びＲ８がともにシクロヘキシルを表しそしてＨｍ
　が置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアル
クニル、置換又は非置換のアル中ニル又は前記の式（ａ
）の部分を表す式（１）の化合物又は適切ならばその製
薬上許容しうる塩の下位群がある。 Ｒ１及びＲ１がそれぞれ独立して式（ａ）−（Ｃｆ（重
　）ｍ　−Ａ　　　　　　　　　　　（ａ）１式中ｍが
零又は１，２又は３の整数を表し、Ａが置換又は非置換
の環式炭化水素基を表す）の部分を表し；そして Ｒ１が水素、置換又は非置換の０１〜６アル中ル、置換
又は非置換のＣ！〜・アルケニル、置換又は非置換のＣ
！〜・アル千ニル又は前記の式（！Ｌ）の部分を表す式
【１）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩
の下位群がある。 前記の式（１）において、Ｒ１及びＢ！の基は、同−又
は異ることができるが、しかしＲ１及びＲ意の基が同一
なのがさらに好ましい。 弐ｍの化合物の一つの下位群は、Ｒ”　　及びＲ１がそ
れぞれ独立して式（ａ）の部分を表し、ｍが零を表しセ
してＲ３が置換又は非置換のアルキル特にＣＳ〜６アル
中ル、置換又は非置換のアルケニル特にＣｍ〜６アルク
ニル、置換又は非置換のアル中ニル特にＣ１〜６アルキ
ニル又は式（１）のＲ３に関して規定した式（ａ）の部
分を表わすものである。 式（１）の化合物の一つの下位群は、Ｒ１及びＲｚがそ
れぞれ独立して式（＆）の部分を表し、ｍが１，２又は
３の整数を表しそしてＲ３が水素、置換又は非置換のア
ルキル特に０１〜６アル中ル、置換又は非置換のアルケ
ニル特にＣ！〜６アルケニル、置換又は非置換のアル中
エル特にＣｍ〜６アルキニル又は式（１）の′Ｒ１に関
して規定した式（ａ）の部分を表すものである。 好適には、Ａは置換又は非置換のＣｓ〜ａシクロアルキ
ル基特に０３〜６シクロアル中ル基例えばＣｓ″−Ｓシ
クロアルキル基又はＣｓ〜４シクロアルキル基を表す。 特にＡは置換又は特に非置換シクロプロピル、シフ薗ブ
チル又はシクロペンチル基又はシクロへ中シル基を表す
。 従って、他の特別な態様において、人は非置換・環式炭
化水素基例えば非置換Ｃｓ％ｓシクロアル中ル基特に非
置換０３〜・シクロアルキル基例えば非電ｍＣｓ〜＠シ
クロアルキル基又は非置換０１〜４シクロアル中ル基を
表す。 好ましくはＡは非置換シクロブチル基を表す。 より好ましくはＡは非置換シクロプロピル基を表す。 従って本発明の最も好ましい態様においてＲ１’及びＲ
２はともにシクロプロピルメチルを表す。 好適にはｍは零又は整数ｌを表す。 好ましくはｍは零を表す。 より好ましくはｍは１を表す。 好適にはＲｓ　は水素を表す。 Ｈｓ　がアルキル基を表すときそれはより好ましくは置
換アルキル基である。 １ｍ　が式（ａ）の部分を表すときそれは好適にはＡが
０３〜−シクロアルキル例えばシクロプロピルメチルで
ありセしてｍが好適にはｌである部分（ａ）である。 好適にはＢｓ　は置換又はより好ましくないが非置換０
１〜・アルキルを表す。 Ｂｓ　に関する好ましいアルキル基は、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチル又はｎ−へ中シル基特にｎ−プロピル基を含
む。 どのアルキル、アルケニル又はアルキル基特にどのアル
キル基についても好適な任意の置換基は、１４”ソ又は
その製薬上許容しうるアセタール又はクタール、ヒドロ
ギシ又はその製薬上許容しうるエステル、ハロゲン及び
ニトリル特にオΦノ及びヒドロキシから選ばれる３個以
内の置換基好ましくは１個の置換基を含む。 どのアルキル基についても好ましい任意の置換基は、置
換基がアルキル基の終りから２番目の炭素原子例えばｎ
−プロピル基の２−炭素原子又はｎ−ヘキシル基の５−
炭素原子に存在するようなものである。 特別な置換アルキル基は、２−オキンー又は−２−ヒド
ロキシｎ−プロピル基、３−オキソ又は３−ヒドロキシ
ｎ−ブチル基又は５−オキソ又は５−ヒドロキシｎ−へ
牟シル基又は該オキソ基の該アセタール又はクタール誘
導基又は該ヒドロキシ基の該エステル誘導基を含む。 ｍが零を表すとき可変基Ｈｍ　の好ましい例は２−オ中
ソプロビル及び２−ヒドロキシプロピルを含む。 ｍが１．２又は３の整数を表すとき、可変基Ｒ３の好ま
しい例は水素、２−オキソプロビル及び２−とドロ中ジ
プロピルを含む。 最も好ましくはＲ１は２−オキソプロピル基を表す。 Ｒｓ　が水素を表す式（１）の化合物は、製薬上許容し
うる塩を形成できる。好適な製薬上許容できる塩は、金
属環例えばアルカリ金属塩例えばナトリウム塩又は有機
アミン塩例えばエチレンジアミンによりもたらされるも
のを含む製薬上許容できる塩基の塩である。 製薬上許容しうる塩は、従来のやり方を用いて製造され
る〇 ここで用いられるとき、用語「環式炭化水素基」は、８
個の炭素原子、好適には６個以内の炭素原子、好ましく
は５個以内の炭素原子例えば３．４又は５個の炭素原子
又は６個の炭素原子を６環に有する単環及び縮合環の環
式炭化水素を含む。 どの環式炭化水素基に関しても好適な任意の置換基は、
アルキル基又はハロゲン原子を含む。 好ましい形では環式炭化水素基は非置換である０ここで
用いられるとき用語「アル中ル」は、１〜１２個の炭素
原子好適には１〜６個の炭素原子例えば１，２．３又は
４個の炭素原子を含む直鎖及び枝分れ鎖のアルキル基を
含む。 ここで用いられるとき用語「アルケニル基ロ２〜１２個
の炭素原子好適には２〜６個の炭素原子例えば２．３又
は４個の炭素原子を含む直鎖及び枝分れ鎖のアルケニル
基を含む。 ここで用いられるとき用語「アルキニル」は、２〜１２
個の炭素原子好適には２〜６個の炭素原子例えば２．３
又は４個の炭素原子を含む直鎖及び枝分れ鎖のアル中ニ
ル基を含む。 どのオギソ基でも好適なアセタール誘導基は、例えばＣ
１〜−アルカノールによりもたらされるアセタール特に
エタノールによりもたらされるものを含む製薬上許容し
うるアセタール誘導基を含む。 どのオキソでも好適なケト誘導基は、例えばＬ２−ジヒ
ドロ中シエタン又は１．３−ジヒドロキシプロパンによ
りもたらされるものを含む製薬上許容しうるアセタール
基を含む。 どのヒドロキシ基でも好適なエステル誘導基は、例えば
Ｃｔ〜６カルボン酸によりもたらされるものを含む製薬
上許容しうるエステルを含む。 式（１）又は式ＣＩ＋）の化合物のあるものは、１種よ
り多い立体異性体の形で存在でき、本発明は、単一の異
性体としても又はその混合物としてもこれらの形のそれ
ぞれを包含する。 ここで用いるとき表現「増殖性皮膚疾患」は、良性及び
悪性の増殖性皮膚疾患を意味し、それは不完全な組織分
化をともなう表皮、真皮又はその付属物における促進さ
れた細胞分裂を特徴とする。 このような疾患は以下のものを含む。乾せん、アトピー
性皮膚炎、非特異性皮膚炎、−次刺激接触皮膚炎、ｒセ
ギー性接触皮膚炎、皮膚の基底及び偏平上皮癌、層状魚
りんせん、表皮剥離角質増殖症、前癌性の太陽光線誘発
角化症、非悪性角化症、アクネ及びヒトにおける脂漏性
皮膚炎及び家畜におけるアトピー性皮膚炎及びかいせん
。 本発明の化合物はより好ましくは製薬上許容しうる形で
ある。製薬上許容しうる形により、特に通常の製薬上の
添加物例えば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与量
で有毒と考えられる材料を含まない、製薬上許容しうる
量のものを意味する。 製薬上許容しうるレベルの純度は、一般に通常の製薬添
加物を除き少くとも５０％より好ましくは７５多さらに
好ましくは９０９にそして最も好ましくは９５チであろ
う。 本発明は、さらにＲｓ　が置換又は非置換のアル中ル、
置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキ
ニル又は式（１）に関して規定した式ωの部分を表す式
（１）の化合物を製造する方法を提供し、それは式（Ｉ
Ｉ） ｎ ｓａ Ｃ式中ＲＩＪＬは式（１）に関して規定したＲ１　　又
はＲ１に転換可能な基を表しそして、１２ａ、は式（１
）に関して規定したＲｚ　又はそれに転換可能な基を表
す。）の化合物と式（ｍ） ｎｓａ　＠＋　Ｘ　　　　（ｍ） ｃ式中Ｒ３ａはこの方法に関して前記で規定したＲ３又
はそれに転換可能な基を表しセしてＸは脱離基を表す） の化合物とを反応させ、そして次にもし必要ならば１種
以上の下記の任意の工程： （１）任ｆｆｉＯＭＲ”　ｔｔＲｌ　　ニ転換及ｒｊ／
ｌｔＲ”をＲ１へ転換する工程： ｒｌｌ）Ｒ謁をＲ３へ転換する工程： （Ｉｌｌ　）式（１）の化合物を式（１）の他の化合物
に転換する工程： （ＩＶ）もし必要ならばその製薬上許容しうる塩を形成
する工程 を行うことよりなる。 好適にはＸはハロゲン原子より好ましくは塩素原子を表
す。 式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物間の反応は、任意の
好適な従来の条件下で行うことができ、例えばＸがハロ
ゲン原子を表すとき、反応は、好都合には式（１）の化
合物の形成の好適な速度をもたらす任意の温度例えば高
温度例えば６０℃〜１３０℃の範囲の温度で、溶媒例え
ばトルエン中で、塩基例えばアルカリ金嘴アルコキシド
例えばナトリウムエトキシド又は有機塩基例えばトリエ
チルアミンの存在下好都合に行うことができる。 本発明は文武（ＩＶ） Ｃ式中ＲＩＩＬは式（１）に関して規定したＲ１　　又
はＲ１へ転換可能な基を表しそしてＲｌａは式（１）に
関して規定したＲ怠　又はそれに転換可能な基を表し、
ＡＩ　　は−Ｎｏ又は−Ｍトロ迫を表、しそしてＡ怠　
は−ＮＨ＠ＣＨ３又は−ＮＨ鵞を表し、ただしＡＩ　　
が−ＮＯのときＡ！は−ＮＨ”　ＣＨｓでありそしてＡ
１　　が−聞・ＣＨＯのときＡ！はＮＨｓである）の化
合物の脱水環化を行ない； そして次にもし必要ならば１種以上の下記の任意の工程
： （１）任意ノ基Ｒ１ａＩＲＩ　　ＳＣ転換及ヒ／ｌ’！
、Ｒ”をＲ８へ転換する工程； （１１）　Ｒ”　ヲＲ”　ヘ転換ｆル工程：（０１）式
（１）の化合物を式（１）の他の化合物に転換する工程
； （ＩＶ）もし必要ならばその製薬上許容しうる塩を形成
する工程 を行うことにより式（１）の化合物又は適切ならばその
製薬上許容しうる塩を製造する方法を又提供する。 式（ＩＶ）の化合物の脱水環化け、任意の好適な条件下
で行うことができる。好ましくは選ばれた条件は、形成
した水が反応混合物から除かれるものであり、従って反
応は一般に１００℃〜２００℃の範囲例えば１８０℃〜
１９０℃の範囲の高温度で行われる。 方法の一つの態様特にＡ１　　が−ＮＯでありＡ２　が
−ＮＨＩＩＣＨ３であるときにおいて、反応は、溶媒の
還流温度で水と混和しない溶媒例えばトルエン中で行わ
れ、水は水分離器を用いて除去される。 Ｈｌｍ及びＲＨＬの好適な基は、それぞれＲ１及びＲ１
を含む。 それぞれＲ１又はＲ３へ転換可能な好適な基ＨＩＩＬ又
はＲｌａは、適切な基Ｒ１又はＲ３の保護した形又は窒
素保護基例えばベンジル基を含む。 Ｈｌａ又はＲ−がそれぞれＲ１又はＲ鵞　以外を表すと
き、ＲｌａからＲ１へそしてＨＨＬからＲ１への上述の
転換は、適切な従来の方法を用いて行うことができる。 例えばＲｌａ（又はＨｌａ　）が窒素保護基例えばベン
ジル基を表すとき、保護基は、適切な従来の方法例えば
接触水素化を用いて除去でき、さらにＢｔ（又はＲ”）
を形成するために、得られた生成物は式ｒｖ） Ｘ　−（ＣＨ２）ｍ　−Ａ　　　　　（Ｖ）１式中人及
びｍは式（１）に関して規定した通りでありセしてＸは
脱離基例えばノ・ロゲン例えば臭素又は沃素を表す） の化合物と反応できる。 最後に述べた転換は、従来のアルギル化の条件を用いて
行うことができる。 より好ましくはＲ１１ｌはＲ１を表し、特にＲ１が式（
ａ）の非置換炭化水素基を表すときそうである。 より好ましくはＲｌａはＲ３を表し、特にＲｍが式（ａ
）の非置換炭化水素基を表すときそうであるＯＢ３＆に
関する好適な基はＲ３を含む。 基Ｒ３へ転換可能な好適な基Ｒ１ａは、基Ｒ１の保饅し
た形を含む。 ＲｌａがＲ１の基についてＨｍ　へ転換可能な基例えば
置換アルキル、置換アルクニル又は置換アルキニル又は
式（ａ）　Ｃ式中基Ａは置換シクロアルキル基である）
の部分を表すことが特に好適である。 基Ｒ１の保護した形は、従来結合される保護基例えばｇ
ｍ　がオキソアルキルを表すときアセタール°又はケタ
ール保護基又はＲ３がヒドロキシ向アルキルを表すとき
エステル保Ｖ１基を含む。 前述の保護基は、適切な従来の方法を用いて除くことが
でき、例えばケタール又はアセタール基は温和な酸加水
分解を用いて除去できそしてエステル保護基は温和な塩
基性加水分解の使用により除去できる。 適切な場合には、ｆＦにＲ１及びＲ１が異なる式（１）
の化合物を製造するために化合物（ＩＩ）又は化合ｎ　
（Ｆ／）　（ｒ）　Ｒ”　又に＊　Ｒ”＆　ｆ）−クハ
、９Ｇ：Ｒ”ハ、水素を表わすことができ、可変基Ｒ１
＆及びＲｌａは次いで適切なときにはＲ１及びＲ１に独
立して転換できる。 Ｒ１及びＲ黛　が異る式（１）の化合物又は適切ならば
七〇裂薬上許容しうる塩を製造する方法の一つの好まし
い形は、前記の式（■）ｃ式中Ｒ１１ｋ及びＢ２’＆の
少くとも１個が保護した窒素基を表す）の化合物の脱水
環化を行ない、次に１個の窒素保護基を除きそして得ら
れた化合物を前記の式（Ｖ）の化合物により処理し：次
に必要ならば１種以上の下記の任意の工程： （１）　任意ノＭＲ１ａ　ｔ−ＲＩ　　Ｃ転換及ヒ／又
ハＲ”をＲ３へ転換する工程； （ＩＩ）　Ｒ”ａ　ヲＲ”　ヘ転換スル工８　：輔）式
（１）の化合物を式（１）の他の化合物に転換する工程
： （１■）もし必要ならばその製薬上許容しうる塩を形成
する工程 を行うことよりなる。 より好ましくは、式（ＩＶ）の化合物における最後の前
述の反応において、ＨｌａはＲ１を表しそして８話はベ
ンジルを表す。 式（１）の化合物から式（１）の他の化合物への前述の
転換は、Ｒ”　の１個の基がＲ３の他の基へ転換する以
下の転換を含む。例えば、 （ａ）　　Ｒ”　が水素を表す式（１）の化合物を、Ｒ
３が水素以外である式（１）の化合物へ転換する。 Ｃｂ）　　Ｒ”　がオキソアルキル基を表す式（１）の
化合物を、Ｒ”　がヒドロ中ジアルキル基を表す式Ｃ１
）の化合物へ転換する。 （ｃ）　　Ｒ”　がアルケニル基を表す式［１）の化合
物を　Ｒ１がジヒドロキシアルキルを表す式〔ｌ）の化
合物へ転換する。 最後に述べた転換（ａ）　、　（ｂ）及び（ｃ）は、適
切な従来の方法により行うことができる。例えば転換（
−は、式（ｎ）及び（■）の化合物間の反応について前
述した条件下で行うことができる。 転換缶）は、好都合には外界温度で任意の好適な溶媒例
えばメタノール中で適切な還元剤例えば水素化硼素ナト
リタムによりオキソアルキル基を還元することにより行
うことができる。 前述の転換（Ｃ）は、アルクニル基をエボ争シトに酸化
し、後者を加水分解的に開環して所望のジヒドロキシア
ル中ルとすることにより行われるか、又は該アルケニル
基は該ジヒドロキシ化合物に直接酸化できる。 好適な酸化剤は、過マンガン酸カリウム、ｔ−ブチル水
素ペルオキシド、四酸化オスミウム及び安息香酸銀を含
み、エポキシドの開環は好都合には酸又は塩基の水溶液
による処理により行うことができる。 どんな反応基又は原子例えばキサンチン窒素原子でも保
護は、前記の方法における任意の適切な行うことができ
る。好適な保ＩｔＩａ！ｉは、保護される特別な基又は
原子について当業者により従来用いられているものを含
み、例えばキサンチン窒素原子に関する好適な保護基は
ベンジルを含み、そして前述したようにオ中ソ基はケタ
ールとして保護できる。 保護基は、適切な従来の方法を用いて製造されそして除
去できる。 例えばＮ−ベンジル保護基は、塩基例えばトリエチルア
ミンの存在下式（ｎ）の適切な化合物を塩化ベンジルに
より処理することにより生成できる。 Ｎ−ベンジル保護基は、高温度で好都合に好適な溶媒例
えばエタノール中で好適な触媒例えば活性化木炭上のパ
ラジウムによる接触水素化により、又は外界温度で乾燥
ベンゼン中で無水塩化アルミニウムによる処理により除
去できる。 又オキソアルキル基は、不活性溶媒例えば中シレン中の
適切なアルコールによる処理により、又は別に高温度で
酸触媒例えばｐ−）ルエンスルホン翠の存在下溶媒とし
てアルコールを用いることによりケタール基として保護
できる。ケタールは、従来の酸加水分解法を用いること
により除去できる。 式（ｎ）の化合物は、式（１）の化合物の製造について
前述したのと同様な方法を用いて式（ｆＶ）の化合物か
ら製造できる。ＲＩＪＬ及びＨＡＩＬがそれぞれＲ１及
びＲ１を表す、式【ｎ）の化合物のあるものは、事実式
（１）の化合物であることは理解できるだろう。 Ａ１　が−Ｎｌ（−ＣＨＯを表しセしてＲ１が一兆、を
表す式（Ｎ）の化合物は、好適には下記の反応式に従っ
て式ｒＡ）の６−アミノウラシルから製造できる。 ｒＡ） （Ｂ） Ｈ１＆ Ｒ鐘 （Ｃ） りである）。 好適には、前述の反応式で用いられる反応条件は、適切
な従来の条件である。方法の好ましい態の環化け、好適
にはＨ，Ｂｒａｄｅｒｅｅｋ及びＡ　、Ｅｄｅｎｈｏｆ
ｅｒ＊Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　８Ｂ　、　１３０
６〜１３１２ｒ１９５５）のそれに似た方法を用いるこ
とにより、すべてその場で行われる。 式ｒｈ’ｆ’？；−アξノウラシルは、それ自体Ｖ、Ｐ
ａｐｅｓｃｈ及びＥ、Ｆ、５ｅｈｒｏｄｅｒｓＪ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、＃１６ｅ１８７９−９０（１９５１）、
又はＹｏｚｏ　０ｈｔｓｕｋａｓＢｕｌｌ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐ、５１９７３ｍ　４６（２）
＊　５０６−９の方法により製造できる。 ＡＩ　が−Ｎｏを表しそしてＡ３　が−Ｎｆ（、ＣＨｓ
　　を表す式（Ｎ）の化合物は、好都合には下記の反応
式から式（Ｄ）の６−クロロウラシルから製造できる。 Ｃ式中Ｒ１ｊＬ及びＲ２ａは式（ＩＩ）に関して規定し
た通Ｒ３ａ Ｒ愈ａ ｃ式中１１６及びＨＨ＆は式（Ｉｌ）に関して規定した
通りである）。 好適には、前記の反応式で用いる反応条件は、適切な従
来の条件例えばＨ，ＧｏｌｄｎｅｒｅＧ、Ｄｌｅｔｚ及
びＥ、ＣａｒｓｔｅｎｓｅＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌ
ｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｌｅｓ６９１、１４２−１５８
ｆ１９６５）の方法で用いられたものである。式（Ｄ）
の６−クロロウラシルは、又Ｄｉｅｔｚらの方法により
製造できる。 弐ｒｌｌ）の化合物は中間体として有用であり、そして
従って本発明の一部を形成する。式（ＩＩ）の化合物の
あるものは、式（１）の前述の化合物のそれに似た薬理
学上の活性を有し、特に式ｆｌ）　（ｒ関連ある下位群
Ｊ）ｒ式中ＲＨＬはＲ１を表し、−ＨＭ＆はベンジルを
表しそしてＨＩＩＬは１１　　を表す）の化合物におい
てそうである。従って、本発明は式（Ｉｆ）の化合物特
に関連のある下位群を提供し、さらにこれら化合物を含
む製薬組成物及びこれら化合物の用途及び治療法Ｃ式（
１）の化合物に関してここで記述された組成物、方法及
び用途と同様な）は、ここに含まれる。 本発明は、文武（１）の化合物又は適切ならばその製薬
上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組
成物を提供する。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、トローチ、座剤、再溶解可能な粉末又は液剤例えば
経口又は滅菌非経口溶液又は座剤の形である。 投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与
物の形であることがより好ましい。 経口投与用の単位投与用の形は、錠剤及びカブ。 セルであり、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシ
ロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガントガム又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラ
クトース、砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、
ソルビトール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステア
リン酸マグネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピ
ロリドン、ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セル
ロース：又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウム
ラクリルサルフエートを含むことができる。 固体経口組成物は、混和、充填、打錠などの従来の方法
により製造できる。混和操作の繰返しを用いて多量の充
填剤を用いる組成物全体に活性剤を分散できる。 このような操作はもちろん当業者にとり従来から行われ
ている。錠剤は、通常の製薬上の実地で周知である方法
に従って特にＰｉｋＷ３性コーティングによりコーティ
ングできる。 経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリ中
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解できる乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば沈殿防止剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロ牟ジエチルセルロース、カルボ中ジメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニクムゲル、水素化食用脂：
乳化剤例、ｔばレシチン、ンルビタンモノオレエート又
はアラビアガム：非水性媒体Ｃ食用油を含む）例えばア
ーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステル例えばグ
リセリンのエステル、プロピレングリ・コール又はエチ
ルアルコール；保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート又はソルビン酸：さらに所望なら
ば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。 非経口投与では、流体単位投与の形は、化合物及び滅菌
媒体を利用して製造され、そして用いる濃度に応じて媒
体中に懸濁されるか又は溶解できる。溶液の製造に当っ
て化合物は注射用の水に溶解されそして好適なバイアル
又はアンプル中に充填する前に濾過滅菌しそしてシール
する。 有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー剤が媒体に溶解される。安定性を増すために、組成物
はバイアルに充填後凍結され水を減圧下除く。非経口懸
？Ｉ液は実質的に同一のやり力で製造されるが、ただし
化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁されそして滅菌
は濾過により達成できない。化合物は、滅菌媒体に懸濁
する前にエチ・しｙオ中シトに曝すことにより滅菌でき
る。 有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて化
合物の均一な分散を助ける。 組成物は、投与の方法に応じて、０．１〜９９重量％よ
り好ましくは１０〜６０重１１％の活性物質を含むこと
ができる。 式（１）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる
塩は、又従来の局所用添加物と組合わせて局所処方物と
して投与できる。 局所処方物は、例えば軟膏、クリーム又はローション、
含１！ｌり）’レッシング、ケル、ケル・スティック、
スプレー及びエロゾルとして提供でき、そして適切な従
来の添加物例えば保存料、薬物の浸透を助ける溶媒及び
軟膏及びクリームの緩和剤を含むことができる。処方物
は、融和性の従来の担体例えばクリーム又は軟膏のベー
ス及びローション用のエタノール又はオレイルアルコー
ルヲ含むことができる。 式（１）の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容し
うる塩について用いることのできる好適なりリーム、ロ
ーション、ケル、スティック、軟膏、スプレー又はエロ
ゾル処方物は、製剤学及び化粧学の標準の教科書例えば
Ｌｅｏｎａｒｄ　Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋｓにより刊行され
ているＨａｒｒ）’ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇ）’
　ｓＲｅｍｉｎｇｔｏｎ　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌ
ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ及び英国及び米国の薬局方に
記載された当業者に周知の従来の処方物である。 好適には、式（１）の化合物又は適切ならばその製薬上
許容しうる塩は、約０．５〜２０重量％好ましくは約１
〜１０重量％例えば２〜５重Ｉチの処方物を含むだろう
。 本発明は、又ヒトを含む哺乳動物の脳血管障害及び／又
は脳老化をともなう障害の治療法を提供し、それは患者
に有効且非毒性量の式ｒ１）の化合物又は適切ならばそ
の製薬上許容しうる塩を投与することよりなる。 本発明は、さらにヒトを含む哺乳動物における、脳老化
、多発性梗塞痴呆及びアルツハイマー型の老年痴呆を含
む学習、記憶及び認識の機能不全をともなう脳血管及び
ニューロン変性障害の治療法を提供し、それは患者に有
効且非毒性素の式０）の化合物又は適切ならばその製薬
上許容しうる塩を投与することよりなる。 本発明はその上ヒトを含む哺乳動物の末梢血管疾患の治
療法を提供し１それは患者に有効且非毒性量の式（りの
化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩を投与す
ることよりなる。 他の態様にお論て、本発明は哺乳動物特にヒトにおける
虚血性発症により生ずる障害の治療法を提供し、その方
法は患者に有効且非毒性ｌの式（１）の化食物又は適切
ならばその製薬上許容しうる塩を投与することよりなる
。 関連のある虚血性発症は、心停止により及び卒中により
生ずる脳虚血を含み、セして又手術により生ずる脳虚血
を含む。 又出産中新生児において生ずる脳虚血が挙げられる。 一つの態様において、虚血発症により生ずる障害は、虚
血発症後のニューロン変性をともなう障害を含む。 他の異るが関連のある態様において、虚血発症から生ず
る障害は、虚血発症後の障害のある脳機能から生ずる機
能障害例えば言語及び運動の障害感覚障害、社会適合の
損失及び虚崩後に生ずる他のこのような行動上の障害を
含む。 他の態様において、本発明はヒトを含む哺乳動物の増殖
性皮膚疾患の治療法を提供し、それはこのような治療の
必要がある哺乳動物に有効量の式（１）の化合物又は適
切ならばその製薬上許容しうる塩を投与することよりな
る。 本発明は又ヒトを含む哺乳動物の可逆性気道閉塞及び喘
息の治療法を提供し、それはこのような治療の必要があ
る哺乳動物に有効量の式（］）の化合物又は適切ならば
その製薬上許容しうる塩を投与することよりなる。 このような障害の治療に用いられる化合物の投与量は、
障害の程度、患者の体重及び化合物の相対的有効性によ
り通常のやり力で変化しよう。しかし、−船釣な目安と
して好適な単位投与物は０．５〜１０００１Ｒ９例えば
０．５〜２００■であり、そしてこのような単位投与物
は１日１回以上例えば１日２〜３回投与されて、７０ｋ
ｇの成人に対する１日当りの全投与量は、約１〜１００
０１１＆の範囲即ち約０．０２〜２０１１９／　ｋｇ　
／日の範囲におり、このような治療は多くの週又は月の
間行われる。 前記の投与量の範囲において、毒性掌上の作用は本発明
の化合物について示されない。 他の態様において、本発明は活性治療物質として用いら
れる式（１）の化合物又は適切ならばその製薬上許容し
うる塩を提供する。 本発明は、さらに脳老化、多発性梗塞痴呆及びアルツハ
イマー型の老年痴呆を含む学習、記憶及び認識の機能不
全をともなう脳血管及びニューロン変性障害及び／又は
虚血発症から生ずる障害及び／又は末梢血管疾患及び／
又は増殖性皮膚疾患及び／又は可逆性気道閉塞及び／又
は喘息の治療に用いられる式ｒｌ）の化合物又は適切な
らばその製薬上許容しうる塩を提供する。 他の態様において、本発明は、脳老化、多発性梗塞痴呆
及びアルツハイマー型の老年痴呆を含む学習、記憶及び
認識の機能不全をともなう脳血管及びニューロン変性障
害及び／又は虚血発症から生ずる障害及び／又は末梢血
管疾患及び／又は増殖性皮膚疾患及び／又は可逆性気道
閉塞及び／又は喘息の治療用の薬剤の製造のための式（
１）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩の
用途を提供する。 【実施例】 下記の実施例は本発明を説明しそして下記の参考例はそ
の中間体の製造を説明する。 実施例１ １．３−ジ−シクロプロピルメチル　キサンチン１．３
−ジ−シクロプロピルメチル　キサンチンを、Ｃｈｅｒ
ｎ、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　８８　、１３０６〜１３１２．
１９５５に記載されたのと同様な方法を用いて製造した
。２０．２ｇ（０，０８５５モル）の１，３−ジ−シク
ロプロピルメチル−６−アミノ−ウラシルを１００耐の
ホルムアミドＧ＋：＃解し、次に５．９１の亜硝酸ナト
リウムを加えそしてω℃で１３．４　Ｒ４のぎ酸を攪拌
しつつ徐々に加えた。色が黄色からすみれ色に変った後
に、混合物を１００℃に加熱しそして３，１．９の亜ジ
チオン酸ナトリウム（Ｎａ鵞Ｓ鵞０４）を少量ずつ加え
た。 次に混合物を１８０〜１９０℃に加熱しそしてこの温度
に（９）分間保った。 冷却後沈澱を吸引し、５ｏｒＩＬｔの水により洗いそし
てトルエンにより再結晶した。収ｉ：２２．５，９、ｍ
、Ｐ、　２０３℃。 ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ）３）： ＩＦ　：　０．４４−０．５４（８Ｈｔ　（１）　：１
．１８−１．５７（２Ｈ，ｍ）　：３．９８−４．１２
（４Ｈｅ　２ｄ）　ニア、８１ｆｌＨ−ａ）　：１２．
８−１３．２ｒＩＨ＊　！ｌ＃　ｅｘｃｈ、ＤｔＯによ
り）。 実施例２ １．３−ジ−シクロブチルメチル　ギサンチン１＃３−
ジーシクロブチルメチル　千サンチンを、実施例１に記
載したのと同様な方法を用いて１．３−ジシクロブチル
メチル−６−アミノウラシルから製造した。表題化合物
を結晶性固体として単離した。ｍ、ｐ、　１９１　℃。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　： １％：　１．６−２．３（１２Ｈ１ｍ）：２．４−３．
２ｆ２Ｈｔｍ）：４．１６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ
）：４．２１ｆ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）ニア、７６
　（Ｉ　Ｈｅ　ｄ　ｅ　Ｊ＝１．３Ｈｚ　＃　ｅｘｃｈ
　、　ＤｚＯによりＳとなる）１２．７（ＩＨ＊ｂｒ、
５ｓｅｘｃｈ、ＤｔＯにより）。 実施例３ １．３−ジ−シクロペンチルメチル　キサンチンＬ３−
　シーシクロペンチルメチルニ・ｄＦｆンブーンを、実
施例１に記載したのと同様な方法を用いて１．３−ジ−
シクロペンチルメチル−６−アミノウラシルから製造し
た。表題化合物を結晶性固体として単離した。ｍ、ｐ、
　２０８℃。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）　： ｐ％：１．０−２．０ｆ１６Ｈ＃ｍ）：２．２−２．９
（２Ｈ，ｍ）：４．０−４．３（４Ｈ，ｍ）ニア、７８
（ＩＨ＊ｄ＊Ｊ＝１．２Ｈｚｓｅｘｃｈ。 Ｄｌｏにより３となる）　：１２．９　（Ｉ　Ｈ＃　ｂ
ｒ、ｓ　ｍ　ｅｘｃｈ　、　ＤｍＯにより） 実施例４ １．３−ジルシフａへキシルメチル　キサンチン１．３
−ジ−シクロへ中シルメチル　キサンチンを、実権例１
に記載したのと同様な方法を用いて１．３−ジ−シクロ
ヘキシルメチル−６−アミノウラシルから製造した。表
題化合物を結晶性固体として単離した。ｍ、ｐ、　２３
７℃。 Ｐ：　０．８−２．２ｒ２２Ｈ，ｍ）：３．８５−４．
１５ｆ４Ｈ，ｍ（ｄｄ））ニア、７３　（ＩＨｅ　ｓ　
）　：１３．１　（ＩＨｅ　ｂｒ、ｓ＊ｅｘｃｈ、Ｄｍ
Ｏにより）。 実施例５ １．３−ジ−シクロプロピルメチル−７−（２−オキソ
プロピル）−中サンチン（ｍ、ｐ、１６１℃）を英国特
許第１．４４１，５６２号明細書に開示したのと同様な
方法を用いて製造した。 ５．２１　（Ｑ、０２　モｖ　）の１．３−ジ−シクロ
プロピルメチル　中サンチンを５分間５Ｏｒ！Ｌｔのト
ルエン、４ｇのトリエチルアミン及び２４■の沃化ナト
リウムとともに還流した。次に３．７　ｒｎＩのクロロ
アセトンを３時間かけ二分して徐々に加え、その間反応
混合物を還流した。冷却後２２１１１７の水を加え、有
機層を分離しそして２回洗い、それぞれ２ｏＷＬｔの２
．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いた。 次に有機層を５０ＰｎＩの水により洗いそして無水硫酸
ナトリウムにより乾燥した。 濃縮後沈澱を吸引しそして石油エーテルにより洗った。 収ｆｉ：ａ、ａＩ！、約５２チ。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　： ｅ：　０．３９−０．５４（８Ｈ，ｍ）　：１．１８−
１．４６（２Ｈ，ｍ）　：２．３３ｆ３Ｈ，ｓ）：３．
８２−４．０４（４Ｈ，２ｘｄ）：５．１６（２Ｈｅ　
ｓ　）　＊　７．５２　（ＩＨｅ　ｓ　）　。 実施例６ １．３−ジクロブチルメチル−７−Ｃ２−オキソプロピ
ル）−キサンチン １．３−ジ−シクロブチルメチル−７−Ｃ２−オキソプ
ロピル）−命サンチンを実施例５に記載したのと同様な
方法を用いて１．３−ジ−シクロブチルメチル　キサン
チン及びクロロアセトンかう製造した。表題化合物を結
晶性固体として単離した。 ｍ、ｐ、１５５℃。 Ｉｌｌ：　１．６−２．２ｒ１２Ｈｊｍ）：２．３（３
Ｈ＃　ｓ）：２．４−３．１（２Ｈ＝ｍ）：４．１３（
２Ｈ−ｄ＃Ｊ＝７．２Ｈｚ）：３．９９（２Ｈ−ｄ＝Ｊ
＝７．１Ｈｚ）：５．０９（２Ｈ−８）ニア、４３ｆＩ
Ｈ＊ｓ）−実権例７ １．３−ジ−シクロペンチルメチル−７−（２−オキソ
プロピル）−キサンチンを実施例Ｓに記載したのと同様
な方法を用いて１．３−ジ−シクロペンチルメチル　中
サンチン及びりａａア七トンから製造した。表題化合物
を結晶性固体として単離した。ｍ、ｐ、　１４４℃０ ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｊ）　ｍ ＊：　１．１−２．０ｆ１６Ｈ＃ｍ）：２．２−２．８
ｆ５Ｈ＃ｍ）：３．８５−４．２（４Ｈｅｍ）：５．１
５ｆ２Ｈ＊　ａ）ニア、５（ＩＨｅａ）。 実施例８ １．３−ジ−シクロヘキシルメチル−７−（２−オキソ
プロピｋ）−牟サンチンを、実施例５に記載したのと同
様な方法を用いて１．３−ジ−シクロへキシルメチル　
キサンチン及びクロロアセトンから製造した。表題化合
物を結晶性固体として単離した。ｍ、ｐ、１５３℃。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　ｍ　）　： ｐｐ：ｏ、７５−２．２Ｃ２２Ｈ，ｍ）：２．３２（３
’Ｈ，ｓ）：３．８３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　
：　３．９５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｔ（ｚ　）　
：５．１５ｆ２Ｈｓｓ）ニア、５１ｒｌＨ，ｓ）。 実施例９ １．３−ジ−シクロペンチルメチル−７−（２−オキン
プロビル）−キサンチンを、メタノールに溶解しそして
５当量の水素化硼素ナトリ９ムとともに室温で２時間攪
拌した。次に溶媒を真空下除去しセして残渣をジクロロ
メタンと水との間に分配した。有機層を次に分離しそし
て硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機溶媒の除去後表
題化合物を白色の結晶性固体として無水エタノールによ
り結晶化した。ｍ、Ｐ、　１３９℃。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　： ｖｐａ：　１．１−２．０（１９Ｈ，ｍ）　：２．１−
２．８（２Ｈ，ｍ）　：２．９５（Ｉ　Ｈａ　ｄ　ｅ　
Ｊ＝２−２　Ｈｚ　＊　ｅｘｃｈ、Ｄｌｏにより）：３
．８−４．６（７Ｈｓ　ｒｌｌ　）　＊　７．ｓ　９　
ｒ　ｉ　Ｈ＃　ｓ　）　−実施例１０ １．３−ジ−シクロへ中シル　キサンチンを、Ｌｉｅｂ
ｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　６９
Ｌ１４２−′″１５８（１９６５）に記載されたのと同
様な方法を用いて製造した。 （ａ）　　１．３−ジ−シクロへ牛シル−６−クロロ−
ウラシル： ２．９１　ＣＤ、ＯＸＸシルの１．３−ジ−シクロヘキ
シル−バルビッール酸、２０＋１Ｌ／の塩化ホスホリン
及び０．１９のオルト燐酸（ＨＩＰＯ４）の混合物を攪
拌しつつ２時間還流した。蒸留による過剰の塩化ホスホ
リルの除去後、油状の残渣を氷水により処理しそしてジ
クロロメタンにより抽出した。 無水硫酸ナトリウムにより乾燥し真空下溶媒を除去した
後、２．７＃の粗製の油状１，３−ジ−シクロへキシル
−６−クロローウラジルヲ単１ｉ１ｔ、、−すれを次に
さらに精製することなく用いた。 油状ノ１．３−　シーシクロへキシル−６−クロロ−ウ
ラシルを１０ＩＲＩの無水エタノールに溶解しそして（
資）分間７０℃で２．５−のメチルアミン水溶液（４０
％　ｗ／ｗ　）により処理した。 冷却後、混合物を攪拌下追加の２０ｍ１の水により処理
し、沈澱を吸引しそして熱メタノールに溶解した。ある
不溶性物質を除いた後溶液を濃縮しそＬ”ｔ”１．３−
ジ−シクロへ中シル−６−メチルアミツツラシルがジエ
チルエーテルにより結晶化した。 収量：ｏ、ｙ、ｐ、約２３チ。ｍ、９．２２２℃。 （ｅ）　　１．３−シーシクロへキシル−中サンチン：
０．３８Ｊｉｌ　（０，０ｏ５５−ｅル）　ｆ）亜硝Ｒ
す）　！Ｊ　ウムヲＳ、６１ｄｆ）ｌｆｉ／−ルニ溶解
した。１，５９　（０，００５モル）の１．３−　シー
シクロへ中シル−６−メチルアミノウラシルを加えた後
、ｏ、５４ＩＬｌの濃塩酸を攪拌した混合物に滴下した
。 １時間攪拌後、５０１の水を加えそして生成物を８０　
ｒｒｔｔのトルエンにより抽出した。無水硫酸ナトリウ
ムにより乾燥後、トルエン溶液を２時間水分離器で還流
した。 冷却した溶液を５０１ＬｔのＩＮ水酸化ナトリヮムによ
り抽出し次に３０−の水により抽出した。−通抜水性相
をｐＨ２へ酸性化した。白色の沈澱を吸引しそして水洗
した。この精製方法を次に繰返しＣ即ち生成物をアルカ
リに溶解しそして酸性媒体で結晶化した）そして生成物
をさらにジエチルエーテルにより２回再結晶した。収量
：　０．３１　＃　２０　’Ａ　ｅｓｍ、ｐ、　１４０
℃。 ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）： ｌ１ｐＩ：　１．０−２．１５（１６Ｈ，ｍ）：２．１
５−２．８５ｆ４Ｈ，ｍ）：４．５５−５．２　（２Ｈ
ｓｍ、）　：　７．７４　（ＩＨ＃　ｓ　）　：１２．
５　（１’Ｈｅ　ｂｒ、ｓ。 ｅｘｅｈ　、　ＤｓＯにより）。 実施例１１ １．３−ジ−シクロへキシル−７−Ｃ２−オ中ソプロピ
ル）−中サンチンを実施例５に記載されたのと同様な方
法を用いて１．３−ジ−シクロへ中シル　中サンチン及
びクロロアセトンから製造した。 表題化合物を結晶性固体として単離した。ｍ−９ｍ１８
５℃。 ’　Ｔ（ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）　：ｐｐｍ：　１．
０−２．１　ｒ１６Ｈｔｍ）　：２．１−２．８（７Ｈ
＊ｍ）　：４．５−５．０ｆ２Ｈ，ｍ）：５．１４（２
Ｈ，ｓ）ニア、４６ｒｌＨ，ｓ）。 実施例１２ １．３−ジシクロブチルメチル−７−Ｃ２−ヒド口中ジ
プロピル）−キサンチンを、実権例９に記載したのと同
様な方法を用いて１，３−ジ−シクロブチルメチル−７
−（２−オキソプロピル）−中サンチンから製造した。 表題化合物を結晶性固体として単離した。ｍ、ｐ、　１
２２℃。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）　： ｇｍ：１．２６ｒ３Ｈ＊ｃＬＪ−５，９Ｈｚ）：１．７
−２．２５（１２Ｈｅｍ）＋２．２５−３．１（３Ｈｓ
ｍ＊ｅｘｃｈ、ＤｘＯにより）　：　３．９−４．６５
（７Ｈ，ｍ）ニア、５’１（ＬＥＩｅｓ）。 実施例１３ １＃３−　シーシクロブチル−キサンチン１．３−ジ−
シクロブチル−キサンチンを実施例１で記載したのと同
様な方法を用いて１．３−ジシクロブチル−６−アミノ
ーツラシルから製造した。 表題化合物を結晶性固体として単離した。ｍ、ｐ。 １７３℃。 ’　ＨＮｔＶＩＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）　：ｐｐｍ：　１
．６−２．６（８Ｈ，ｍ）　：２．８−３．５ｆ　４Ｈ
，ｍ）　：５．０−５．７ｒ２Ｈｅｍ）ニア、７７（Ｉ
Ｈｔｓ）：１２．６（ＩＨ＊ｂｒ、ｓ）。 実施例１４ １．３−　シーシクロプロピルメチル−７−ｎ−プロピ
ル　キサンチンを実権例５に記載されたのと同様な方法
を用いて１．３−ジ−シクロプロピルメチル　中サンチ
ン及び１−クロロプロパンカラ製造した。表題化合物を
結晶性固体として単離した。 ｍ、ｐ、　６７℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ　）： ｐＨＩ：　０．３５−０．６５　（８’Ｈ−ｍ）　：　
０．９６　（３Ｈ−ｔ　ｅ　Ｊ−７，３Ｈｚ　）　：１
．１−１．６５（２Ｈ，ｍ）　：１．７−２．２ｆ２Ｉ
Ｌｍ）：３．８−４．４ｒ６ｆＬｍ）ニア、４９（ＩＨ
ｔｓ）。 実施例１５ １．３−ジ−シクロブチルメチル−７−ｎ−プロピル　
中サンチンを実権例５に記載されたのと同様な方法を用
いて１．３−ジーシクロブチルメチル中サンチン及び１
−クロロプロパンから製造した。表題化合物を結晶性の
固体として単離した。 ｍ、ｐ、９１℃。 １１％：０．９５ｒ３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）：１．
５−２．２５（１４Ｈ，ｍ’）：２．６−３．０５Ｃ２
Ｈ，ｍ）：３．９５−４．８（６Ｈ，ｍ）ニア、４９（
１Ｈ，ｓ）。 実施例１６ ン １．３−トリーシクロプロピルメチル−争サンチンを実
施例５に記載されたのと同様な方法を用いて１．３−ジ
−シクロプロピルメチル　キサンチン及びシクロプロピ
ルクロロメタンから製造した。 表題化合物を結晶性の固体として単離した。ｍ、ｐ。 ７８℃。 Ｐ：０．３５−０．８（１２Ｈ，ｍ）：１．１−１．ｆ
Ｓ（３Ｈ，ｍ）：３．８５−４．３（６Ｈｓｍ）ニア、
６３（］Ｈ＊ｍ）。 実権例１７ １−（シクロプロピルメチル）−３−シクロペンチル−
７−Ｃ３−オキソブチル）−Φサンチン５ｇの１−ｆシ
クロプロピルメチル）−７−Ｃ３−オキソブチル）キサ
ンチンを、２０ａｔのジメチルホルムアミドｒ　ＤＭＦ
　）中の３．８ｇのシクロペンチルプロミド及び３．５
ｇの炭酸カリウムとともに（イ）℃で２時間攪拌した。 混合物を塩酸により中和しそして溶媒を蒸発した。残渣
を水／酢酸エチルに移しそして酢酸エチルに抽出した。 生成物を次にカラムクロマトグラフィ（エーテル）によ
り精製した。 ’　ＨＮＦｖｉＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）　：δニア、６１
（ＩＨｔｓ）：５．１５（ＩＨ＊＋’ｎ）：４．３９（
２ＨｔＬＪ＝７）：３．９０Ｃ２Ｈ＊ｄ、Ｊ＝７）：２
．ｌｌＨ，ｔ、Ｊ＝７）：２．１９（３Ｈｅｓ）：１．
９０ｒ８）（−ｍ）：１．３０（ＩＨ−ｍ）：０．４Ｏ
ｒ４Ｈ＃ｍ）。 実権例１８ ６００りの１−（シクロプロピルメチル）−３−シクロ
ベンチルーフ−（３−オキソブチル）−中サンチンを１
時間室温で１０ｍのエタノール中の２００■の水酸化カ
リウムにより処理した。溶媒を次に蒸発した。水を残渣
に加えそして生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しそして溶
媒を蒸発した。生成物をアセトンにより結晶化した。ｍ
、ｐ。 １７８℃。 ’ＨＮＭＲ（ｄｓ　−ｒＭＢＯ）　： δ：　１１．８５　（ＩＨｓ　Ｉ　＃　ｅｘｅｈ、Ｄｘ
Ｏにより）：８．１３ｒｌＨ。 ａ）：５．０５ｆｌＨ，ｍ）：３．７９（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７）：２．００Ｃ８Ｈｅｍ）：１．２５（ＩＨ−ｍ）
：０．４０ｒ４Ｈｓｍ）−計算値：ＣＶ６１．３０％Ｖ
Ｈし’６．６１％ンＮシ２０．４２％ＶＯｖ１１．６６
％ 実測値：ｃＶａｘ、２ｚチアＴ（Ｖｆｌ、６８％ゾＮＶ
２ｏ、ａａ％ＶＯν１１．７０チＶ 実施例１９ サンチン １．５９の１１シクロプロピルメチル）−７−Ｃ２−オ
キソプロピル）−＃サンチンを２０−の１伊に溶解し次
に８２５１！９の炭酸カリウム及びＸ、Ｓａ／のブロモ
メチルシクロへ中サンを加えた。混合物を（資）℃で２
時間攪拌した。冷却後水を加えそして生成物を酢酸エチ
ルにより抽出した。有機層を乾燥しそして溶媒を蒸発し
た。生成物をエーテルにより結晶化した。ｍ、ｐ、　１
４４℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ！ｓ　）　： δニア、５１（ＩＨ，ｓ）：５．１５（２Ｈ，ｓ）：３
．９１ｆ４Ｈｓｄｄ＊Ｊ−７）　：２．３３（３Ｈ，ａ
　）　：０．８−２．２（１２Ｈ，ｍ）　：０．４０（
４Ｈ＃ｍ）− 計算値：　Ｃ６３，６７Ｈ７，３１Ｎ１５．６３　０１
３．３９実測値：Ｃ６３，６４Ｈ７，３２Ｎ１５．６４
　０１３．４０実施例（９） 表題化合物を実施例１９のそれと同様な方法で１−シク
ロプロピルメチル−７−（２−オキソプロピル）中サン
チン及びシクロペンチルプロミドから製造した。生成物
を結晶性固体として得た。 ｍ、Ｉ）、　１５５℃。 ”　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　： δニア、４８ｆＩＨｔ　ｓ）：５．２５（ＩＨｓｍ）：
５．１４（２Ｈ＊５）Ｃ３，８５（２Ｈｓ　ｄ−Ｊ＝７
）：２．３２（３Ｈ−ａ）：２．０Ｏ（８Ｈｓｍ）：１
．２７（］Ｈ＃ｍ）；０．４ｒ４Ｉ（１ｎ）。 計算値：Ｃ６１，８０Ｈ６，７１Ｎ１６．９６　０１４
．５３実測値：　Ｃ６１，７４Ｈ６，７４Ｎ１６．９４
　０１４．５６実権例２１ 表題化合物は、１−シクロプロピルメチル−７−（３−
オ中ツブチル）キサンチン５Ｉを３Ｏｍの、α−゛中の
４．６Ｉｌｌのブロモメチルシクロヘキサン及び５．２
１の炭酸カリウムとともに５時間攪拌することにより製
造した。溶媒の蒸発後表題化合物をカラムクロマトグラ
フィ（エーテル）により精製した。 実権例ｎ ■の水酸化カリウムにより処理することにより９００■
の実施例２１の化合物から製造した。表題化合物を実施
例１８に似た方法で単離した。ｍ、ｐ。 １８１　”Ｃ０ ’　ＨＮＭＲ（ｄｓ　−ＤＭｓＯ）　：δ：　１１．８
５ｒｌＨｔ　ｌ　ｅｘｅｈ、ＤｔＯにより）：　８．０
１（ＩＨ。 ｓ　）　：４．１５ｒ２Ｈ−ｄ−Ｊ”？　）　：３．７
９　（２Ｈ−ｄｓ　Ｊ＝７　）　：１．４０（１２Ｈ＝
ｍ）　：０．４０（４Ｈｓｍ）−計算値：Ｃ６３，５５
Ｈ７，３３Ｎ１８．５３　０１０．５８実測値：Ｃ６３
，６２Ｔ（７，３２Ｎ１８．５１　０１０．６４参考例
！ Ｎ、Ｎ’−ジ−シクロプロピルメチル尿素Ｎ、Ｎ’−ジ
−シクロプロピルメチル尿素（ｍ、ｐ。 １２４℃）は、Ｊ　、　Ｏｒｇ　、　Ｃｈｅｍ、　１６
．１８７９〜１８９０ｆ１９５１　）に記載されたのと
同様な方法を用いて製造した。 ８００　ａｊの水中の鑓、２．９　（０，６３４モル）
のシクロプロピルメチルアミン塩酸塩を、１００ＩＲＩ
の水に溶解した２５ｇの水酸化ナトリウムにより処理し
そして混合物を一１５℃に冷却した。 ホスゲン３３ｇを次に攪拌しつつ毛細管を通して徐々に
導入した。次に混合物を１時間攪拌しそして必要ならば
０．ＩＮＨＣノによる酸性化後生酸物をジクロロメタン
により抽出した。 水洗及び無水硫酸ナトリウムによる乾燥後生成物を溶媒
の蒸発後得た。収量：　２１　ｇ　、約４０チ。 水性相から、２０ｇの未反応付加物（シクロプロピルメ
チルアミン塩酸塩）を得る。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　： ｕ：　０．０６−０．５９　（８Ｈ，ｍ）　：　０．７
２−１．０６　（２Ｈ，ｍ）　：３．０１−３．０９ｒ
４Ｈｓｄ）：４．６６ｒｌＨｓｂｒ、ｓｎ　ｅｘｃｈ、
ＤｍＯにより） 参考例２ Ｎ、Ｎ’−ジ−シクロブチルメチル尿素Ｎ、Ｎ’−ジ−
シクロブチルメチル尿素を、参考何重に記載したのと同
様な方法を用いてシクロブチルメチルアミンから製造し
た。表題化合物を結晶状の固体として単離した。ｍ、ｐ
、　１５５℃。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　： ＃：　１．４−２．８　（１４Ｈ＃　ｍ）　：　３．０
−３．３　（４Ｈ＃　ｍ）　：４．５９（２Ｈｅ　ｂｒ
、　８ｓ　ｅｘｃｈ、Ｄ２０により）参考例３ Ｎ、Ｎ’−ジ−シクロペンチルメチル尿素ＮｅＮ’−’
）−シクロペンチルメチル尿素を参考例１ｒＰ：記載し
たのと同様な方法を用いてシクロペンチルメチルアミン
から製造した。表題化合物を結晶状固体として単離した
。ｍ、９．１５０　’Ｃ０”　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ
　）　： Ｐ　：　１．０−２．２ｆ　１８Ｈ，ｍ）　：２．９−
３．２（４Ｈ，ｍ）　：４．５９（２Ｈ＃　ｂｒ、　ｓ
　ｓ　ｅｘｃｈ、Ｄ！Ｏにより）参考例４ Ｎ、Ｎ”−ジ−シクロヘキシルメチル尿素を、参考例１
に記載したのと同様な方法を用いてシクロヘキシルメチ
ルアミンから製造した。表題化合物を結晶状の固体とし
て単離した。ｍ、９．１５９℃。 参考例５ １．３−ジ−シクロプロピルメチル−６−アミノワラシ
ル １ｅ３−シーシクロプロピルメチル−６−アぽノウラシ
Ａ・をＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１６　、１８７（Ｊ〜
１８９０（１９５１）に記載したのと同様な方法を用い
て製造した。 ２２．６１１　（０，１３８モル）　ノＮ、Ｎ’−ジシ
クロプロピルメチル尿素【参考例１かう）を、２時間７
０℃で４４ｔｒｔ　（０，４３モル）の無水酢酸及び１
４９（０，１６５篭ル）のシアノ酢酸により処理した。 冷却及び１５ｊＥｊの水の添加後、４０ＩＬｌの５０　
％　ＮａＯＨ／水溶液を、攪拌しつつ４５℃で混合物に
徐々に滴下した。 室温で１時間攪拌後強アルカリ性溶液を分離しそして油
状の゛残渣を６０＃Ｌ／の水により注意深く洗った。 半固体の残渣を２２０−のメタノールに溶解しそして攪
拌しつつ１ノの水に滴下した。それにより生成物が晶出
した。収量：　ｚｓ、ｓ　ｌ　ｓ約７８．５チ。 ｍ＊Ｐ−８５〜ｇ５℃Ｃワックス状）。 参考例６ １．３−ジ−シクロペンチルメチル−６−アミノタラシ
ル １．３−ジ−シクロペンチルメチル−６−アミノクラシ
ルを参考例５に記載したのと同様な方法を用い・てＮ、
Ｎ’−ジ−シクロペンチルメチル尿素から製造した。表
題化合物を結晶状の固体として単離したＯ　ｍ、ｐ、　
１０８℃。 ’ＨＮＭＲ（■ＣＪｓ）： 戸：　１．０−２．６ｆ１８Ｈ＃ｒｎ）　：３．８６（
４Ｈ＃　ｄｏ　Ｊ＝７．４Ｈｚ）　：４．９８（３Ｈｅ
ｍｅ　２Ｈｖｅｘｃｈ、Ｄ意０により）参考例７ １．３−ジ−シクロヘキシルメチル−６−アミノウラシ
ル Ｌ３−ジ−シクロへ中シルメチル−６−アミノウラシル
を参考例５に記載したのと同様な方法を用いてＮ、Ｎ’
−ジ−シクロヘキシルメチル尿素から製造した。表題化
合物を結晶状の固体として単離した。ｍ、９．１８５℃
。 参考例８ ３−ベンジル−７−（３−オキソブチル）中サンチン ３−ベンジル中サンチン（Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、Ｔａｐ。 １９７３、４６　（２）　、　５０６〜９　）　９３．
３．９を１，７１の画に溶解しそして１６ＩＬｔのトリ
エチルアミンを加えた。 ４２．５ｒＩＬｔのメチルビニルケトンを次に混合物に
滴下しそして混合物を８時間攪拌した。溶媒を蒸発しそ
して生成物をさらに精製することなく用いた。 δ：　１１．３０　（ＩＨｅ　ｓ　ｅ　ｅｘｃｈ、Ｄｓ
Ｏにより）：８．０４（ＩＨ。 ｍ）ニア、３６（５Ｈｅａコニ５．１５（２Ｈ，ｓ）：
４．４３（２Ｈ。 ｔ、Ｊ−６，７）：３．１５（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，７）
：２．１６（３Ｈ，Ｉ）参考例９ ６．２１の３−ベンジル−７−Ｃ３−オキソブチル）キ
サンチンを１２０　ｍの間に溶解した。５．８ｄのブロ
モメチルシクロプロパン及び６．８ｇの炭酸カリウムを
加えた。混合物を１晩攪拌し次に水に注ぎそして酢酸エ
チルにより抽出した。有機溶媒を蒸発しそして生成物を
カラムクロマトグラフィ（Ｘ−チル）により精製した。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ　）　： δニア、６７（ＩＨ，ｓ　）　ニア、４０ｆ５Ｈ，ｍ）
　：５．２６（２Ｈ，ｓ　）　：４．４Ｂ（２Ｈ，ｔｔ
　Ｊ＝６）　：３．９０ｒ２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７）　：３
．０７（２Ｈｅ　ｔｔＪｗ６）：２．１３ｆ３Ｈｅ　ｓ
）：１．２５（ＩＨｓｍ）：０．４５ｆ４Ｈｅｍ）− 参考例１０ ３６ｇの１−Ｃシクロプロピルメチル）−３−ベンジル
−７−Ｃ３−オキソブチル）＝ｒサンチンを、１２時間
２バール及びω℃で３ＩのＰｄ／Ｃ触媒を用いて３００
　Ｊｌｌｔのインプロパツール及びＩＭＩの濃塩酸中で
水素化した。触媒を炉去し、溶媒を蒸発しそして生成物
をカラムクロマトグラフィにより精製した。 ’ＨＮＭＲ（ｄａ　−ｒＭ３０　）　＠δ：　１１．９
　（ＩＨｅ　ｓ　ｅ　ｅｘｃｈ、ＤｓＯにより）：８．
０２ｆＩＨ＊　ｓＬ４．４５ｒ２Ｈ＃ｔ、Ｊ＝６．７）
：３．８５（２Ｈｅｄ＃Ｊ＝７）：３．１３ｒ２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６．７）：２．１７ｆ３）（、Ｉ）：１．２５（
ＩＨＩｍ　）　：　０．４５　（４Ｈ＊　ｍ　）　−参
考例１１ ２４ｇの３−ベンジルキサンチンを３００−のジメチル
スルホキシド／エタノール（１，１）に溶解した。８ｇ
のナトリタムエチレート及び１８ＩＩＬｔのクロロアセ
トンを加えそして混合物を１晩攪拌した。 沈澱を７去し、水（３回ン次にエタノール（３回）によ
り洗った。 δ：　１１．２５．（Ｉ　Ｈ＃　ｓ　＃　ｅｘｅｈ　、
　ＤＩＯＧＩ：より）ニア、９７（ＩＬｓ）ニア、３８
ｆ５Ｈ，ｓ）：５．２８（２Ｈ，ｓ）：５．１７ｒ２Ｈ
。 ｓ）：２．２７ｆ３Ｈｓ　ｓ）。 参考例１２ １８．１９の３−ベンジｈ−７−（２−ｙｔ＋７）。 ビル）中サンチンを、７０’Ｃで３時間１５０　＃！ｔ
　（’）　ＤＭＦ’中の１１．４　ＩＩＬｔのブロモメ
チルシクロプロパン及ヒ９．２９の炭酸カリウムにより
処理した。混合物を濃縮し、水を加えそして生成物を酢
酸エチルにより抽出した。溶液の濃縮後生成物を結晶化
した。 ｍ、ｐ、１３８℃。 δニア、５１（ＩＨＩｍ）ニア、４０（５Ｈｅｍ）：５
．２９ｒ２Ｈｓｓ）：５．１３（２Ｈ，ｓ）：３．８６
（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７）：２．３１（３Ｈ。 ｓ）：１．２５ｆＩＨｅｍ）：０．４０ｆ４Ｈｅｍ）。 計算値：　Ｃ６４，７６Ｎ５．７２　　Ｎ１５．９０　
０１３．６２実測値：　Ｃ６４，７４ｆ（５，７４Ｎ１
５．８４　０１３．６４参考例１３ １−（シクロプロピルメチル）−７−（２−オｄＰ１３
．６ｇの１−（シクロプロピルメチル）−３−ベンジル
−７−（２−オキソプロピル）キサンチンを４０Ｉｌｌ
のエタノールに溶解し次に帥℃に加熱した。０．５ＩＬ
ｔの濃塩酸及び３ｇのＰｄ／Ｃを加えた。 混合物を水素の雰囲気中で冴時間攪拌し、次に触媒を７
去した。冷却すると生成物が晶出した。それをアセトン
から再結晶した。ｍ、ｐ、　２３９℃。 δ：　９．８０（ＩＨＩ　ｓ　ｅ　ｅｘｃｈ、ＤｔＯに
より）ニア、５５（ＩＨＩ　８）７５．１４（２Ｈ−ａ
　）：　３．８５（２Ｈ＃　ｄ−Ｊ”７　）：２．３２
（３Ｈ−ｓ）：１．２８（ＩＨ，ｍ）：０．４５ｒ４Ｈ
，ｍ）。 計算値：　Ｃ５４，９６Ｎ５．３８　　Ｎ２１．３６　
０１８．３０実測値：　Ｃ５５，００Ｎ５．３８　　Ｎ
２１．３９　０１８．３３害 方法 用いた方法は、Ａｒｃｈ　＃　Ｊ　、　Ｒ、Ｓ　、及び
ＮｅｗａｈｏｌｍｅｅＥ、Ａ、Ｂｌｏｃｈｅｍ、Ｊ、−
１５８＝　６０３ｆ１９７６）　　により記載されたも
のであった。 赤泊球をＮａ　−＜えん酸塩（１６ｍＭ：　０．　Ｉ　
Ｉｌｌ　／　Ｋｌ血液）抗凝固通液からパフ色の皮を除
く遠心分離の繰返し及び等張性バッファーによる洗滌〔
組成ｆｍＭ）　：　ＮａＣＪ　１３，７　ｅ　ＫＣＩ　
４　＊　ＣａＣ１，＊　２Ｈ，０１，８ｍＮａｘＨＰＯ
４・１２　ＨｔＯＯ，８ｅ　ＮａＨ＊ＰＯ４０，２＊　
ＭｇＳＯ４・７Ｈ１００，７，ヘペス３．４　：　ｐＨ
７，４）により得た。 ホスホジェステラーゼを、赤血球と４容量の７−ホスフ
ェートバッファー、ｐＨ７，４とを混合シ次に超音波処
理（３Ｘ１０秒：１００Ｗ）次に４２００×ｌで加分間
遠心分離により抽出した。 すべての上澄み液を抽出媒体に希釈しそして上述の引例
に記載された放射化学の方法を用いて、調製６時間以内
にホスホジェステラーゼ活性についてアッセイした。 結果 実施例　　　Ｋｌ（μＭ）Ｃ−ＡＭＰ ５１．４ ６　　　　　　　　　　　　　　　０．１５７１．３ ８２．３ ９　　　　　　　　　　　　　２６．６１０　　　　　
　　　　　　　　０．８１１２、４ １２　　　　　　　　　　　　　１３．５１３　　　　
　　　　　　　　　　１、７１４　　　　　　　　　　
　　　　５．２７１５　　　　　　　　　　　　　　２
、４１６　　　　　　　　　　　　　　２、３１８　　
　　　　　　　　　　　　　ｓ、　４３９　　　　　　
　　　　　　　　２．３２０　　　　　　　　　　　　
　　２．０２３　　　　　　　　　　　　　　２．３２
、：’：’＊−過性前脳虚血後のアンチネズミにおける
遅延ニューロン死 方法 虚血を、ハロタン／酸化亜硝酸麻酔の下３分間両方の絶
頚動脈の閉塞により成熟したオスのアレチネズミに生じ
させた。手術中、動物を加温した毛布の上に置いた。虚
血はニューロンの変性を生じさせそして障害のある脳の
機能を生じさせた。 結果 脳を２週間後に取り出しそして厚さ１２μｍの頭頂のス
ライスをニューロンの変性について光学顕微鏡的に観察
した。 三群の動物を用いた。 Ｕ）　　にせの閉塞をしたコントロール（２）溶媒処理
の閉塞したコントロール（萄　化合物処理の閉塞した動
物 化合物は閉塞１時間前に投与された。 海馬状隆起のＣＡＩ領域におけるニューロン損傷の和度
を表す組織変化のズコア（ＨＰＳ　）の平均上ＳＥＭ（
ｎ） ０＝損傷したニューロンなし １＝温和な壊死 ２−中穆度の壊死 ３−激しい壊死 ４一完全な壊死 投与ｊｌ　　　　ＨＰＳ　　　　動物 にせの閉塞をしたコントロール　　　−〇　　　　　　
　（４）閉塞した動物： 溶媒　　　　　　　　　　−３，４±０．３　　（２１
）実施例１の化合物　　　５．０　ｉｐ　　２．３±０
．６　　（１０）喬溶媒処理の閉塞した動物とは有意に
異る（Ｐ＜０．０５） 結論 実施例１の化合物は、虚血により誘発されたニューロン
の変性を有意に防いだ。 毒性 毒性宇土の作用は、上述のテストのいずれにおいても示
されなかった。 代理人弁理士　　秋　沢　政　光 他１名

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して式（ａ）−
   （ＣＨ＿２）ｍ−Ａ（ａ） （式中ｍは零又は１，２又は３の整数であり、Ａは置換
   又は非置換の環状炭化水素基である） の部分を表し；そして Ｒ＾３は水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非
   置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル又は前
   記の式（ａ）の部分を表わす〕 の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩。
2. （２）Ａは置換又は非置換のＣ＿３〜＿６シクロアルキ
   ル基を表わす請求項１記載の化合物。
3. （３）Ａは非置換のＣ＿３〜＿６シクロアルキル基を表
   わす請求項１又は２記載の化合物。
4. （４）Ａはシクロプロピルを表わす請求項１〜３の何れ
   か一つの項記載の化合物。
5. （５）ｍは１を表わす請求項１〜４の何れか一つの項記
   載の化合物。
6. （６）Ｒ＾３は置換Ｃ＿１〜＿６アルキルを表わす請求
   項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾３は２−オキソプロピル基を表わす請求項１
   〜６の何れか一つの項記載の化合物。
8. （８）Ｒ＾３は水素を表わす請求項１〜５の何れか一つ
   の項記載の化合物。
9. （９）１，３−ジ−シクロプロピルメチルキサンチン； １，３−ジ−シクロブチルメチルキサンチン；メチル １，３−ジ−シクロペンチルメチルキサンチン；１，３
   −ジ−シクロヘキシルメチルキサンチン；１，３−ジ−
   シクロプロピルメチル−７−（２−オキソプロピル）−
   キサンチン； １，３−ジ−シクロブチルメチル−７−（２−オキソプ
   ロピル）−キサンチン； １，３−ジ−シクロペンチルメチル−７−（２−オキソ
   プロピル）−キサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−７−（２−オキソ
   プロピル）−キサンチン； １，３−ジ−シクロペンチルメチル−７−（２−ヒドロ
   キシプロピル）−キサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシル−７−（２−オキソプロピ
   ル）−キサンチン； １，３−ジ−シクロブチルメチル−７−（２−ヒドロキ
   シプロピル）−キサンチン； １，３−ジ−シクロブチル−キサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−７−ｎ−プロピル
   キサンチン； １，３−ジ−シクロブチルメチル−７−ｎ−プロピルキ
   サンチン；及び １，３，７−トリ−シクロプロピルメチル−キサンチン
   ；又はその製薬上許容しうる塩 よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
10. （１０）１，３−ジ−シクロプロピルメチルキサンチン
    ；又はその製薬上許容しうる塩である請求項１記載の化
    合物。
11. （１１）１，３−ジ−シクロプロピルメチル−７−（２
    −オキソプロピル）−キサンチン；又はその製薬上許容
    しうる塩である請求項１記載の化合物。
12. （１２）式（ I ）の化合物又は適切ならばその製薬上
    許容しうる塩を製造する方法において、 （ａ）Ｒ＾３が置換又は非置換のアルキル、置換又は非
    置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル又は請
    求項１で規定した式（ａ）の部分を表わす式（ I ）の
    化合物を製造するために、式（II）▲数式、化学式、表
    等があります▼（II） （式中Ｒ＾１＾ａは式（１）に関して規定したＲ＾１又
    はＲ＾１に転換可能な基を表わし、そしてＲ＾２＾ａは
    式（１）に関して規定したＲ＾２又はそれに転換可能な
    基を表わす） の化合物と式（III） Ｒ＾３＾ａ−Ｘ（III） （式中Ｒ＾３＾ａはこの方法に関して前記で規定したＲ
    ＾３又はそれに転換可能な基を表わしそしてＸは脱離基
    を表わす） の化合物とを反応させるか；又は （ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾１＾ａは式（ I ）に関して規定したＲ＾１
    又はＲ＾１へ転換可能な基を表わしそしてＲ＾２＾ａは
    式（１）に関して規定したＲ＾２又はそれに転換可能な
    基を表わし、Ａ＾１は−ＮＯ又は−ＮＨ・ＣＨＯを表わ
    しそしてＡ＾２は−ＮＨ・ＣＨ＿２又は−ＮＨ＿２を表
    わし、ただしＡ＾１が−ＮＯのときＡ＾２は−ＮＨ・Ｃ
    Ｈ＿３でありそしてＡ＾１が−ＮＨ・ＣＨＯのときＡ＾
    ２はＮＨ＿２である） の化合物の脱水環化を行ない； そして次にもし必要ならば１種以上の下記の任意の工程
    ； （ｉ）任意の基Ｒ＾１＾ａをＲ＾１に転換及び／又はＲ
    ＾２＾ａをＲ＾２へ転換する工程； （ｉｉ）Ｒ＾３＾ａをＲ＾３へ転換する工程；（ｉｉｉ
    ）式（ I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に転換す
    る工程； （ｉｖ）もし必要ならばその製薬上許容しうる塩を形成
    する工程 を行うことよりなる方法。
13. （１３）式（ I ）の化合物又は適切ならばその製薬上
    許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成
    物。
14. （１４）活性治療物質として用いられる式（ I ）の化
    合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩。
15. （１５）学習、記憶及び認識の機能不全をともなう脳血
    管及びニューロン変性障害及び／又は虚血性発症から生
    ずる障害及び／又は末梢血管疾患及び／又は増殖性皮膚
    疾患又は可逆性気道閉塞及び喘息の治療用の薬剤の製造
    のための式（ I ）の化合物又は適切ならばその製薬上
    許容しうる塩の用途。