KR950014597B1 - 페녹시알킬카복실산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

페녹시알킬카복실산 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

페녹시알킬카복실산 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 강하고도 선택적인 류코트리엔(leukotriene)길항 작용을 나타내고 천식과 같은 알레르기성 질환의 예방 및 치료에 유용한 신규의 페녹시알킬카복실산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
5-리폭시게나제 경로를 통한 아라키돈산의 대사산물인 류코트리엔(류코트리엔 C4,D4,E4)은 기관기 천식등과 같은 직접적인 형태의 알레르기성 질환의 중요한 발병성 물질로 여겨지는 SRS-A(아나필락시의 서서히 반응하는 물질)의 성분이다.
그러므로, 류코트리엔 길항제는 유용한 항 알레르기성 약제로서 기대된다.
본 발명의 발명자들은 원래 페녹시알킬카복실산 화합물의 일부가 류코트리엔 길항제임을 밝혀 냈지만(유럽 특허 제0 332 109호 및 US 제14,985,585호에 상응하는 일본국 공개 특허공보 제(평)2-1459호), 생체내활성을 갖는 화합물의 창조적인 제조방법이 요구되어 왔다.
류코트리엔 길항제에 대해 열심히 연구한 결과, 본 발명의 발명자들은 강하고도 선택적인 류코트리엔 길항 작용을 나타내는 하기 일반식(1)의 페녹시알킬카복실산 유도체를 밝혀냈고, 본 발명을 종결하였다.
상기식에서, R1은 수소원자, 메틸그룹 및 에틸그룹을 나타낸다.
본 발명에 따라서, 일반식(1)의 화합물을 하기 방법을 통해 제조할 수 있다.
(1) 일반식 (2)의 화합물을 일반식(3)의 화합물과 반응시킴으로써 하기 일반식(la)의 화합물을 제조할수있다.
상기식에서, R2는 메틸그룹 또는 에틸그룹을 나타내고, Y는 할로겐원자를 나타낸다.
반응을 바람직하게는 유기 용매(예 : 아세톤,메틸에틸케톤, 디에틸케톤 또는 디메틸포름아미드등) 중에서 실온 내지 용매 환류 온도의 반응온도에서 수행한다. 이어서, 무기 염기(예 : 탄산컬륨 또는 탄산나트륨등)존재하에 또한 요오드화칼륨을 추가로 가하는 것이 바람직하다. 일반식(la)의 화합물을 통상적인 방법으로 상응하는 카복실산 화합물로 전환시킬 수 있다.
(2) 일반식(4)의 화합물을 일반식(5)의 화합물과 반응시킨 후, 필요한 경우, 가수분해 시킴으로써 일반식(1)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, Y는 할로겐 원자를 나타내고, R1은 수소원자, 메틸그룹 또는 에틸그룹을 나타낸다.
반응을 방법(1)에 따라서 수행하고 바람직하게는 유기 용매(예 : 아세톤,메틸에틸케톤,디에틸케톤 또는 디메틸포름아미드등) 중에서 실온 내지 용매 환류 온도의 반응온도에서 수행한다 이어서, 무기 염기(예 : 탄산칼륨 또는 탄산나트륨등) 존재하에 또한 요오드화칼륨을 추가로 가하는 것일 바람직하다.
(3) 일반식 (6)의 화합물을 수소로 촉매적 수소화하거나 환원제와 반응시킴으로써 일반식(7)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R은 수소원자 또는 할로게노프로필 그룹을 나타내고, Rl은 수소원자, 메틸그룹 또는 에틸그룹을 나타낸다.
수소를 사용하는 촉매적 수소화는 바람직하게는 상압 또는 승압하, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드등에서 0℃ 내지 용매 환류 온도의 반응온도에서 수행한다. 사용되는 촉매는 바람직하게는 이종 또는 동종 팔라듐, 니켈, 로듐 또는 루테늄등이고 비대칭탄소 촉매의 사용도 또한 바람직하다.
환원제와 반응시킬 경우, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드등 중에서 환원제, 예를들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화리튬알루미늄과 얼음으로 냉각되는 온도 내지 용매 환류온도의 반응온도에서 반응시킨다. 일반식(7)에서 R1이 메틸그룹 또는 에틸그룹을 나타내는 경우, 통상적인 방법으로 이를 상응하는 카복실산 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 일반식(1)의 화합물은 1-하이드록시에틸그룹의 1-위치에 비대칭 탄소를 가지므로 비대칭 탄소를 기초로 2종류의 광학 이성체가 존재하지만, 각각의 이성체 또는 이의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
2종류의 광학 이성체는 예를들면,(S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민과 같은 염기와 상응하는 카복실산 화합물과의 부분 입체 이성 질체 염을 형성시키거나, 광학적으로 활성인 칼럼을 사용하여 분리시킴으로써 광학적으로 분석할 수 있다. 이 광학 분석은 일반식(1)의 화합물 및 일반식(7)의 화합물에서 가능하다. 또한, 일반식(1)의 화합물을 필요한 경우, 통상적인 방법에 의해 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이의 염으로서, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 또는 알루미늄염등이 예시된다.
하기에 본 발명을 구체적인 실시예로 설명하지만, 이들 실시예에 의해 본 발명은 제한되지 않는다.
[실시예 1]
프로필페녹시부타노산
(i) 에틸 4-(3-하이드록시-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시)락테이트 8.7g, (4-(3-브로모프로필티오)-2-하이드록시-3-프로필페닐)에탄온 10.21g, 탄산칼륨 7.79g 및 아세톤(70ml)의 혼합물을 가열 및 교반하면서 환류시킨다. 9시간 후, 반응 혼합물에 (4-(3-브로모프로필티오)-2-하이드록시-3-프로필페닐)에탄온 2.7g을 가하고, 각각 9시간, 11시간 및 16시간 후에 탄산칼륨 3.87g을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 가열 및 교반하면서 환류시킨 다음, 무기 물질을 여과 제거하고 여액을 감압하엘 증류 제거한다. 잔사는 중압 실리카곌 칼럼 크로마토그라피(벤젠 에틸아세데이트=9:1)로 정제하여 조악한 에틸 13.6g을 유성 생성물로서 수득(86.5%)한다.
(ii) 에탄올 10ml중의 에틸 4-[3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시] -6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시]부타노에이트 6.60g용액에 물 l0ml중의 수산화나트륨 1.41g용액을 가한다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물에 빙수를 가하여 냉각시키고 에테르로 세척한다.
수성층을 염산으로 산성화하고 에틸 에세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사는 중압 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(메틸렘 클로라이드 : 에탄올=100 : 3의 정상상 다음에 메탄올 : 물=19-1의 역상)로 정제하고, 에탄올-물로부터 재결정화하여 목적한 생성물1.98g을 무색 결정으로서 수득(31.6%)한다.
[실시예 2]
에틸 4-(3-하이드록시-6-(l-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시)부타노에이트
에탄올 90ml에 에틸 4-(6-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)락테이트 l6.4g을 용해시키고 5%팔라듐-상-목탄 1.2g을 가한 다음, 혼합물을 대기압하에서 물을 냉각시키면서 수소로 촉매적 수소화 시킨다.
반응을 종결시킨 후, 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사는 중압 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(벤젠 : 에틸 아세테이트=7 : 3)로 정제하여 담황색 유성의 목적한 생성물 14.0g을 수득(84.8%)한다.
[실시예 3]
에틸 4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시)부타노에이트
메탄올 195ml중의 에틸 4-[6-아세틸-3-(3-클로로프로폭시)-2-프로필페녹시]부타노에이트 15.0g용액에 빙 냉각하에 수소화붕소나트륨 2.9g을 소량으로 나누어 가하고 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 불 100ml를 가하고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 이어서, 혼합물을 빙 냉각하에 2N 염산으로 산성화시킨 다음 에틸아세데이트로 추출한다. 유기충을 감압하에 증류 제거하여 목적한 생성물 14.6g을 담황색 유성 물질로서 수득(96.8%)한다.
[실시예 4]
4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-3-프로필페녹시]부타노산
에탄올 85ml중의 에틸 4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필폐녹시]부타노에이트 14.6g 용액에 빙 냉각하에 수산화나트륨 1.67g의 수용액 33.3ml를 적가한다. 이를 1시간 동안 교반한후 4시간 동안 실온에서 반응시킨 다음, 수산화나트륨 250mg의 수용액 5ml를 반응 혼합물에 1시간 간격으로 2회 하여 반응을 진행시킨다. 빙 뱅각하에 1N 염산을 가하여 산성화시키고 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 반응 혼합물을 수산화나트륨 5% 수용액으로 알칼리성화하고 에틸 아세데이트로 세척한다. 수성층을 1N 연산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 강압하에 증류 제거시켜 목적한 생성물 12.9g을 담황색 유성 물질에서 수득(수율 95.1%)한다.
[실시예 5]
(+)-4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시]부타노산 및 (-)-4[3-(3-클로로프로폭시-6-(1-하이드록시에틸 )-2-프로필페녹시]부타노산
에틸 아세테이트 7ml중의 4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시]부타노산 5.0g용액에 (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민 2.15ml를 가한 다음, 밤새 정치시킨다. 침전물을 여과시켜 수집하고 냉 에틸아세테이트로 세척한 후 건조시켜 조악한 염 1.07g을 수득한다. 조악한 염을 에틸아세테이트로부터 3회 재결정화하여 (+)-4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시]부타노산의 (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아만 염(융점 124.0 내지 125.0℃,+4.1°(c=1.05, 에탄올)) 68.0mg을 수득한다. 이 염을 빙 냉각하에 1N 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거시켜 (+)-4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시]부타노산 42.6mg을 담황색 유성 물질로서 수득한다.+19.0°(c=0.852, 에탄올)조악한 염으로부터 분리한 여액을 빙 냉각하에 1N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후, 유기층을 건조시키고 용매를 증류 제거시켜 잔사 4.45g을 수득한 다음, 에틸아세테이트 7ml중에 용해시키고 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 192ml를 가한 다음 밤새 정치시킨다. 침전물을 여과시켜 수집하고 냉 에틸아세테이트로 세척시킨 후 건조시켜 조악한 염 1.53g을 수득한다.
조악한 염을 에틸아세테이트로 3회 재결정화 하여 (-)-4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시]락트산의 (R) -(+) -1-(1-나프틸)에틸아민 염(융점 123.0 내지 124.5℃+4.1°(c=1.084, 에탄올) 141.lmg을 무색 침상 결정으로서 수득한다. 이 염을 빙 냉각하에 1N 염산으로 산성화한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 증류 제거시켜 (-)-4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시]부타노산 55.9mg을 담황색 유성 물질로서 수득한다.-19.1°(c=1.034, 에탄올)
[실시예 6]
(-)-4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시]부타노산 55.9mg, (2-하이드록시-4-머캅토-3-프로필페닐)에틴온 39.3mg, 탄산칼륨 51.7mg 및 디메틸포름아미드 1ml의 혼합용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, lN 염산으로 산성화한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거시켜 잔사를 수득한 다음, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(메틸렌클로라이드 : 메탄올=20 : 1)로 정제하고 제조적 박층 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=15 : 1)로 추가로 정제하여 황색 유성 물질 29.8mg을 표제 화합물로서 수득(35.9%)한다.-13. 8°(c=2.98, 에탄올)
[실시예 7]
(+)-4-[3-(3-클로로프로폭시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-프로필페녹시]부타노산 42.6mg, (2-하이드록시-4-머캅토-3-프로필페닐)에탄올 30.0mg, 탄산칼륨 39.4mg 및 디메틸포름아미드 1ml의 혼합용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, lN 염산으로 산성화한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후, 유기층을 무수 황상나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(메틸렌클로라이드 : 에탄올=20 : 1)로 정제하고 제조적 박층 크로마토그라피(메틸렌클로라이드 : 메탄올=1.5 : 1)로 추가로 정제하여 황색 유성수 16.1mg을 표제 화합물로서 수득(수율 25.4%)한다.
[실험 실시예 1]
기니아 피그(guinea pigs)에서의 류코트리엔 D4--유도된 기관지 협착에 대한 효과
제중이 약 450g인 수컷 하틀리 기니아 피그를 나트륨 펜토바비탈(30mg/kg.i.p)로 마취시키고 기관내 압력 변화를 개선된 콘제트-뢰슬러(Konzett-Rossler)법 (J. Harv ery, et al., J. Phamacol Method,9,147-155,1983)에 따라서 측정한다. 기관지 협착은 류코트리엔 D4(3μg/kg)를 왼쪽 표면의 경정맥안으로 생체내 주입시켜 유발시킨다. 동물들을 인도메타신 및 프로프라놀올을 생체내 주입시켜 예비처리한다. 나트륨염 용액으로서 실시예 1의 화합물을 류코트리엔 D4를 주입하기 3분 전에 생체내 투여한다. 결과를 표 1에 나타냈다.
본 발명의 화합물은 분리한 기니아 피그 기관지에서 류코트리엔 D4에 대해 강한 길항 작용을 나타낸다. 또한, 정맥내로 주입된 화합물은 보다 낮은 용량 수준으로도 류코트리엔 D4-유도된 기관지 협착을 억제한다.
이들 결과는 일반식(1)의 본 발명의 화합물이 류코트리엔에 의해 발병되는 질병, 예를들면, 기관지 천식, 눈, 코 및 위장관의 알레르기, 알레르기성 피부염, 순환기 질환등을 치료하는데 유용한 것을 나타낸다.
[표 1]

Claims (5)

  1. 일반식(1)의 페녹시알킬카복실산 유도체 또는 이의 알칼리 염.
    상기식에서, R1은 수소원자, 메틸그룹 또는 에틸그룹을 나타낸다.
  2. 일반식(2)의 화합물을 일반식(3)의 화합물과 반응시켜 일반식(la)의 화합물을 수득한 다음 이를 가수분해함을 특징으로 하여 다음 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 수소원자를 나타내고, R2는 메틸그룹 또는 에틸그룹을 나타내며, Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
  3. 일반식(4)의 화합물을 구조식(5)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 가수분해 시킴을 특징으로하여 다음 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 수소원자, 메틸그룹 또는 에틸그룹을 나타내고, Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
  4. 일반식(6)의 화합물을 수소화시킴을 특징으로 하여 일반식(7)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 수소원자 또는 할로겐노프로필 그룹을 나타내고, R1은 수소원자, 메틸그룹 또는 에틸그룹을 나타낸다.
  5. 활성 성분으로 하난 이상의 일반식(1)의 페녹시알킬카복실산 유도체 또는 이의 알칼리염을 함유하는 항알레르기성 약제.
    상기식에서, R1은 수소원자, 메틸그룹 또는 에틸그룹을 나타낸다.
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