CH646694A5 - Derives de la 3,4,5-trimethoxy cinnamoyle piperazine et leur procede de preparation. - Google Patents

Derives de la 3,4,5-trimethoxy cinnamoyle piperazine et leur procede de preparation. Download PDF

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CH646694A5
CH646694A5 CH551180A CH551180A CH646694A5 CH 646694 A5 CH646694 A5 CH 646694A5 CH 551180 A CH551180 A CH 551180A CH 551180 A CH551180 A CH 551180A CH 646694 A5 CH646694 A5 CH 646694A5
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CH
Switzerland
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formula
group
protons
benzodioxane
compound
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CH551180A
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Guy Bourgery
Alain Lacour
Gerard Moinet
Bernard Pourrias
Anne-Marie Ruch
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Delalande Sa
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    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description

La présente invention couvre également les sels pharmaceutique-ment acceptables des composés de formule (I), à savoir les sels des acides minéraux et organiques non toxiques et notamment les sels des acides chlorhydrique, oxalique, maléique.
Le procédé selon l'invention, pour la préparation des composés de formule (I) à l'exception du composé de formule (I) dans laquelle Ar représente le motif :
dans lesquelles Ri a les mêmes significations que dans la formule (I) et R'2 représente un groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C3 à Cs ou un groupe cycloalkyle en Cs ou C6, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 3. 25
7. Composés de formule:
—o A/
SCH„
0 0
v_y et du composé de formule (I) répondant à la formule particulière [forme S(—)]:
TsO
C00
^\A
CHjO
(XIII)
CHjO
30
CHjO
/~\ \J
,
—^3—00
ok ^ £
H
(la)
dans laquelle Ts est un groupement p-toluènesulfonyle, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 5.
consiste à condenser en milieu alcoolique (méthanol, éthanol, butanol, etc.) la triméthoxy-3,4,5 cinnamoylpipérazine de formule:
N H —H (II)
40
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 3,4,5-triméthoxycinnamoylpipérazine.
Les nouveaux composés répondent à la formule générale:
avec les époxydes de formules (Illa), (Illb), (IIIc) et (Illd):
/\ 0 —COCH.
0C2H5
dans laquelle Ar représente:
— soit le groupe acétyl-4 éthoxy-2 phényle de formule:
— soit un groupe benzodioxannique du type:
dans lequel R représente: 65
— l'enchaînement méthylthio-2-éthoxy de formule —0//>s—SCH3;
— un groupe ester du type — COORx, dans lequel R! représente un élément choisi parmi les suivants: méthyle, n-propyle, n-butyle,
(Illa)
(Illb)
(IIIc)
(nid)
dans lesquelles R, a les mêmes significations que dans la formule (I) et R'2 représente un groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle possédant 5 ou 6 atomes de carbone.
Les composés de formules (lila), (Illb) et (IIIc) sont nouveaux et sqnt obtenus par condensation de l'épichlorhydrine ou de l'épibrom-hydririe au reflux dans l'acétonitrile (ou l'acétone), en présence de
646 694
carbonate de potassium avec les composés de formules (IVa), (IVb) et(IVc):
HOCOCH.
(IVa)
(IVb)
Les composés de formule (Vc, d) nouveaux, pour lesquels R"2 représente les groupes méthyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, phényle, sont obtenus par action en milieu toluénique des chlorofor-miates de formule (VIII) :
CI-CO-OR3 (VIII)
dans laquelle R3 représente les groupes méthyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et phényle avec le composé de formule (IX):
/ V
HO—A ^ )—NH-COOR '
>=r o—
(IX)
(IVc)
dans lesquelles R! et R'2 ont les mêmes significations que dans les formules (Illb) et (IIIc).
Le composé de formule (Illd) nouveau est obtenu par condensation de l'épichlorhydrine au reflux dans l'alcool benzylique, en présence de carbonate de potassium avec le composé de formule (IVd):
HO
-Çfs*
-coo-@
(IVd)
Le composé de formule (IVa) nouveau est obtenu par une réaction de Fries sur l'acétoxy-1 éthoxy-2 benzène de formule (Va):
15 décrit dans le brevet belge N° 865990.
Les composés de formule (Vc, d) nouveaux, pour lesquels R"2 représente les groupes n-propyle, méthyl-3 butyle, cyclopentyle et cyclohexyle, sont obtenus par condensation des alcools de formule (X):
20 r4oh (X)
dans laquelle R4 représente les groupes n-propyle, méthyl-3 butyle, cyclopentyle et cyclohexyle avec l'isocyanate de formule (XI):
O N-C—O
O 0 \ t
(XI)
CH3C00_^ ^
w ~
(Va)
30 Le composé de formule (XI) nouveau est obtenu par action du phosgène sur le composé de formule (IX).
Le procédé selon l'invention pour la préparation du composé de formule (I) dans laquelle Ar représente le groupe:
qui est lui-même nouveau et est obtenu par action du chlorure d'acé-tyle sur l'éthoxy-2 phénol.
Les composés de formules (IVb), (IVc) et (IVd) sont nouveaux et sont obtenus par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon à 5%, en milieu éthanolique du groupe benzyle des composés de formules (Vb) et (Vc, d):
O _^~^-C00R1
0 0 V__/
°\ y~m~C00R"2
r\ (vc, d)
0 0
35
>=C
' SCH'
<2>^
consiste à condenser en milieu éthanolique, en présence de carbonate 40 de potassium, le chloro-1 méthylthio-2 éthane avec le composé de formule (XII):
dans lesquelles R] a les mêmes significations que dans la formule (IVb) et R"2 représente un groupe méthyle, alkyle linéaire ou ramifié comportant de 3 à 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone ou le noyau phényle.
Les composés de formule (Vb) nouveaux sont obtenus par une estérification en deux étapes, qui consiste à traiter par le chlorure de thionyle le composé de formule:
O^VcOOH
' )—( (VI)
O O \ /
décrit dans le brevet belge N° 865990, puis à faire réagir sur le composé brut ainsi obtenu les alcools de formule (VII):
RjOH (VII)
dans laquelle Rj a les mêmes significations que dans la formule (Vb).
(XII)
décrit dans le brevet belge N° 865990.
50 Le procédé selon l'invention pour la préparation du composé de formule (la) consiste à condenser en milieu acétone ou acétonitrile, en présence de carbonate de potassium, le composé de formule (II) avec le composé de formule (XIII) :
55 TsO^^^O
(XIII)
obtenu par action du chlorure de pa toluènesulfonyle sur le 60 composé de formule (XIV):
r\^°—fy
OH OH
65 J q (XIV) [Configuration S]
\-J
Ce dernier est obtenu par hydrolyse acide, en milieu acétonique du composé de formule (XV):
5
646 694
o (XV) [Configuration S] 5
lui-même obtenu en condensant le tosylate de formule (XVI):
H
OTs
(XVI) [Configuration S]
décrit dans «J. Org. Chem.», 42, 1006 (1977), avec le composé de formule (IVb) dans lequel Rj représente le groupe (méthyl-3)-n-butyle.
Les préparations ci-après sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple 1 :
(Acétyl-4 éthoxy-2) phénoxy-1 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl-pipérazine)-4]-3 propanol-2, Oxalate, hydraté (I)
Numéro de code: 1
On porte 3 h à reflux une solution de 3 g de triméthoxy-3,4,5 cin-namoylpipérazine (II) et de 2,7 g d'(acétyl-4 éthoxy-2 phénoxy)-l époxy-2,3 propane (Illa) (préparé au stade 3 de l'exemple 3), dans 50 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant, dissout le résidu dans l'acétone et ajoute une solution acétonique d'acide oxalique et filtre le précipité obtenu pour obtenir 5,6 g de produit.
Rendement: 87%
Point de fusion: 160°C Formule brute: C31H40N2On + Va H20
Analyse élémentaire:
Calculé: C 57,61 H 6,47 N4,34%
Trouvé: C 57,57 H 6,24 N4,33%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code 3 à 19, 71 et 73 à 77.
Tableau I
• Ar
(I)
Numéro de code
0—Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
C
H
N
1
" ° "O" C0CH3
OV;H5
Oxalate hydraté
C31HH40N2O11 + 3A H20
646,16
160
87
Calculé Trouvé
57,61 57,57
6,47 6,24
4,34 4,33
2
- °~(p^— 0 ^ SGH3
Ô 0 v_y
Chlorhydrate hydraté
c30h41cin2o9s
+ 7/e H20
662,19
175
60
Calculé Trouvé
54,41 54,31
6,60 6,37
4,23 4,07
3
_ C00CH,
O
Chlorhydrate hydraté
c29h37cin2o10 + h2o
627,10
163
58
Calculé Trouvé
55,54 55,48
6,27 6,21
4,47 4,41
4
- 0-£V C0003H7n
<U
Chlorhydrate hydraté
C3iH41C1N2o10
+ k6 h2o
658,13
145
65
Calculé Trouvé
56,57 56,76
6,64 6,79
4,26 4,42
5
-°-g- COOOI,H9„
Oxalate hydraté
c34h44n2014
+ 3/s H20
715,52
150
79
Calculé Trouvé
57,07 57,34
6,37 6,47
3,92 4,04
6
-o-©- eoo /y
} (
<u>
Chlorhydrate hydraté
c32h43cin2o10
+ 56 H20
672,76
160
82
Calculé Trouvé
57,13 57,18
6.80
6.81
4,16 4,21
7
- 0 -^-COO
v_y
Chlorhydrate hydraté
C33H5SC1N2oio + SA H20
687,68
160
75
Calculé Trouvé
57,82 57,63
6,86 6,96
4,02 4,07
646 694 6
Tableau I (suite)
Numéro de code
0—Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
C
h n
8
- o coo-O
Chlorhydrate c33h43cin2o10
663,15
160
57
Calculé Trouvé
59,77 59,46
6,54 6,68
4,22 4,15
9
-o-§-coo-c8h17j
(n /
Chlorhydrate hydraté
c36h5icin2o10
+ Ys h20
729,76
106
66
Calculé Trouvé
59,25 59,52
7,25 7,29
3,84 3,81
10
- o eoo-©
°JQ
Oxalate
Qäßl^onjo^
724,70
136
51
Calculé Trouvé
59,66 59,60
5,56 5,76
3,87 4,01
11
— o-^^-nh-coochg
Ö
Chlorhydrate hydraté
c29h38cin3o10
+ 1,5 H20
651,10
141
64
Calculé Trouvé
53,49 53,55
6,35 6,04
6,45 6,43
12
~ 0 nh-cooc3h7n \—/
Chlorhydrate hydraté
C3iH42C1N3O10 + 1,2 H20
673,75
155
48
Calculé Trouvé
55,26 55,53
6,64 6,46
6,24 6,31
13
— O^-OOK
w
Chlorhydrate hydraté
C31H42CIN3O10 + 1,2 H20
673,75
164
69
Calculé Trouvé
55,26 55,29
6,64 6,42
6,24 5,97
14
-o-^nh-cooc^ v_y
Chlorhydrate hydraté
c32h44cin3o10
+ 1,75 H20
697,68
156
74
Calculé Trouvé
55,09 55,34
6,86 6,63
6,02 6,54
15
- nh-coo^Y
Chlorhydrate hydraté
c32h44cin3o10
+ 7s H20
691,37
175
73
Calculé Trouvé
55,59 55,74
6,82 6,68
6,08 6,21
16
~ 0 nii-COOxnJs.
Chlorhydrate hydraté
^33^400^502 0
+ ih2o
698,19
176
70
Calculé Trouvé
56,76 56,85
6,93 7,10
6,02 6,15
17
- 0 -^NH-COO-Q
u>
Chlorhydrate hydraté
C3 3II4Cl N 3 0 J Q + 1,2 H20
699,78
176
58
Calculé Trouvé
56,64 56,32
6,68 6,29
6,01 5,95
18
— o-@-nh-coo-£)
o
Oxalate hydraté
c36h47n30!4
+ Vs h2o
760,17
182
64
Calculé Trouvé
56,88 57,12
6,44 6,38
5,53 5,67
19
- 0-^^nh-coo/v<ìS
<L° ^
Chlorhydrate hydraté
c35h42cin3o10
+ 1,2 h20
721,79
171
53
Calculé Trouvé
58,24 58,28
6,20 5,91
5,82 5,79
7
Tableau I (suite)
646 694
Numéro de code
0—Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
C.
H
N
71
—C00-YN V_/
Chlorhydrate hydraté
C34H47ClN2O10
+ S/3 H20
703,2
175
40
Calculé Trouvé
58,07 58,34
7,12 7,16
3,98 4,01
72
eoo
Q s(-)
Chlorhydrate hydraté [aß0 = 7,8° (C = 2, CH3OH)
C33H45ClN2O10 + SA H20
687,68
162
37
Calculé Trouvé
57,63 57,71
6,96 6,95
4,07 3,92
73
o-^^_coo
°v 0 \ (
Chlorhydrate hydraté
c32h41cin2o10
+ 1,3 H20
673,14
158
52
Calculé Trouvé
57,09 57,23
6,54 6,15
4,16 4,01
74
^C00nn \_/
Chlorhydrate hydraté
c33h43cin2o10 + % h2o
684,17
178
41
Calculé Trouvé
57,93 58,16
6,68 6,75
4,09 4,11
75
O^-COO^P
0 0
\_y
Chlorhydrate hydraté
C34H4sC1N2o10
+ S/4 H20
699,69
168
29
Calculé Trouvé
58,36 58,60
6,84 6,84
4,00 4,04
76
w
Chlorhydrate hydraté
C34HI5C1N2o10 + Yï H20
698,79
164
71
Calculé Trouvé
58,44 58,69
6,84 6,60
4,01 4,03
77
o-^coo °\_y°
Chlorhydrate hydraté
c33h43cin2o10
+ 1,2 H20
eu,il
160
22
Calculé Trouvé
57,88 57,98
6,68 6,37
4,09 4,09
Exemple 2:
[(Méthylthio-2 éthoxy)-4 éthylènedioxy-2,3 phénoxy]-l [(tri-méthoxy-3,4,5 cinnamoyl)pipérazine-4J-3 propanol-2 chlorhydrate, hydraté (I)
Numero de code: 2
On porte à reflux pendant 18 h un mélange de 13,3 g d'(hydroxy-4 éthylènedioxy-2,3) phénoxy-1 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoylpipéra-zine-4)]-3 propanol-2 (XII), de 3,5 mi de chloro-1 méthylthio-2 éthane et de 10,3 g de carbonate de potassium dans 150 ml d'étha-nol. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme et lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Elués par les mélanges chloroforme pur et chloroforme 99%/méthanol 1%, on obtient 13 g de produit pur que l'on dissout dans l'acétone et on ajoute 4,5 ml d'éthanol chlorhydrique ä6,5N. On filtre le précipité obtenu, le dissout dans le minimum d'alcool et dilue par l'acétone. On obtient 9,35 g de produit.
Point de fusion: 175°C Formule brute: C30H4IClN2O9S + 7A H20
Analyse élémentaire:
Calculé: C 54,41 H 6,60 N4,23%
Trouvé: C 54,31 H 6,37 N4,07%
Exemple 3:
(Epoxy-2,3 propoxy)-4' éthoxy-3' acétophénone (Illa)
1er stade: Acétyloxy-1 éthoxy-2 benzène (Va)
A une solution de 30,4 g d'éthoxy-2 phénol dans 10 ml de tétra-50 hydrofuranne et 29 g de triéthylamine, on ajoute, en refroidissant, 17,3 g de chlorure d'acétyle, puis on laisse 24 h en contact, filtre le précipité, évapore le filtrat et distille le résidu. On obtient 27,2 g de produit.
Rendement: 69%
55 Point d'ébullition Eb9 mmHg: 115 -► 123 C
Formule brute: C10HI2O3
Spectre de RMN (CDC13): 8 ppm = 7,00, m (4 protons benzéni-ques); 4,00, q (-CH2 de 0-CH2-CH3); 2,25, s (-CH3 de OCOCH3) ; 1,32, t ( - CH3 de O - CH2 - CH3)
60
2e stade: Ethoxy-3' hydroxy-4' acétophénone (IVa)
A une solution de 17,6 g du composé de formule (Va) obtenu au stade précédent dans 100 ml de nitrobenzène, on ajoute 24 g de chlorure d'aluminium et on laisse agiter 20 h à température ambiante. 65 On verse ensuite le mélange réactionnel dans de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther; la solution éthérée est extraite par une solution de soude 2N, puis on acidifie la solution ' aqueuse par de l'acide chlorhydrique concentré et extrait au chloro
646 694
forme. On évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élué par le benzène 100%. On obtient 50% du composé attendu (IVa).
Point de fusion : 66° C Formule brute: C10H12O3
Spectre de RMN (CDC13): 8 ppm = 7,50, m et 6,95, d (3 portions benzéniques); 6,72, s (—OH); 4,10, q (—CH2 de —O—CH2—CH3); 2,55, s (-COCH3); 1,20, t (-CH3 de —O—CH2—CH3)
On obtient ensuite 50% de son isomère, l'éthoxy-4' hydroxy-3' acétophénone.
Point de fusion: 100°C
Spectre de RMN (CDC13): 5 ppm = 7,9, m et 6,90, d (3 protons benzéniques); 6,55, s (OH); 4,10, q (-CH2 de 0-CH2-CH3); 2,50, s (CH3CO—); 1,40, t (-CH3 de 0-CH2-CH3)
(l'attribution de structure des deux isomères a été confirmée par une étude en RMN de l'influence de la complexation avec les sels d'euro-pium [EU(C104)3] sur le déplacement chimique des protons aromatiques; solvant CD3OD).
3e stade: (Epoxy-2,3 propoxy)-4' éthoxy-3' acétophénone (Illa) On porte à reflux pendant 5 h un mélange de 6,2 g de composé de formule (IVa) obtenu au stade précédent, de 5 g d'épibromhy-drine et de 14 g de carbonate de sodium dans 70 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans un mélange d'eau et de chloroforme, sèche la phase organique sur sulfate de soude et évapore le solvant. On obtient 6,5 g de produit.
Rendement: 76%
Point de fusion: 90°C Formule brute: C14Hlfi04
Spectre de RMN (CDC13): 5 ppm = 7,5, m et 6,95, d (3 protons aromatiques); 4,20, m; 3,4, m et 2,8, m (5 protons
Spectre de RMN (CDC13): 8 ppm = 4,10, q et 1,40, t (O—CH2 —CH3); 2,50, s, COCH3
Exemple 4:
(Epoxy-2,3propoxy)-5 méthoxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 (Illb)
Numéro de code: 36
Ier stade: Benzyloxy-5 méthoxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 (Vb)
Numéro de code: 20
A une solution toluénique de 28 g d'acide (benzyloxy-5 benzo-dioxanne-l,4)-yl-8 carboxylique (VI), on ajoute 50 ml de chlorure de thionyle et on porte le mélange à 70-80° C pendant 2 h. Puis on évapore les solvants, dissout le résidu dans 200 ml de tétrahydrofu-
ranne et ajoute 8 ml d'alcool méthylique et 38 ml de triéthylamine. On porte le mélange 3 h à 60° C, puis filtre le précipité formé,
évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élue par le chlorure de méthylène 100%. On obtient 20 g de produit.
Rendement: 74%
Point de fusion: 100°C Formule brute: C17H1605
Le produit est employé brut dans la synthèse du composé de formule (IVb) correspondant au composé de numéro de code 28 figurant dans le tableau II.
Par le même procédé, mais à partir de réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Vb) figurant dans le tableau II et portant les numéros de code 21 à 27 et 78 à 83.
2e stade: Hydroxy-5 méthoxy carbonyl-8 benzodioxanne-1,4 (IVb)
Numéro de code: 28
On hydrogénolyse à pression et température ordinaires, en présence de 2 g de palladium sur charbon à 5% une solution de 20 g du composé de formule (Vb) de numéro de code 20 obtenu au stade précédent dans 200 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le solvant et obtient 13 g de produit brut.
Point de fusion: 153°C Formule brute: C10H10O5 (employé brut dans la synthèse du composé de formule (Illb) correspondant de numéro de code 36 et figurant dans le tableau II).
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IVb) figurant dans le tableau II et portant les numéros de code 29 à 35 et 84 à 89.
3e stade: (Epoxy-2,3 propoxy)-5 méthoxycarbonyl-8 benzo-dioxanne-1,4 (Illb)
Numéro de code: 36
On porte à reflux pendant 4 h un mélange de 13 g du composé de formule (IVb) obtenu au stade précédent, de 25,5 ml d'épibromhy-drine et de 25,5 g de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, puis à l'aide d'une solution de soude IN, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et obtient 11,4 g de produit. Rendement: 69%
Point de fusion: 122°C Formule brute: C13H1406
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Illb), figurant dans le tableau II et portant les numéros de code 37 à 43 et 90 à 95.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Tableau II r^cq 0re
O
Numéro de code
Formule ri rs
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Spectre RMN ou analyse élémentaire
20
(Vb)
ch3
-ch2~^
C17H16Os
300,70
100
74
RMN (CDC13): 7,3, d; 6,5, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 7,4, m et 5,2, s (7 protons — O—CH2 3,8, s (COOCH3)
21
(Vb)
c3h7„
-ch2-©
C19H20O5
328,35
101
66
RMN (CDC13): 7,3, d; 6,5, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 7,6, m et 5,2, s (7 protons — CH2 -(JS) )
4,3, m; 1,7, m et 1,00, t (7 protons COOC3C3H7n)
22
(Vb)
C4H9n
-ch2~®
C20H22O5
342,38
<50
70
RMN (CDC13): 7,3, d; 6,5, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 7,6, m et 5,2, s (7 protons — CH2—^3^ )
4,3, m et de 0,8 à 1,6, m (9 protons COOC4H9n)
23
(Vb)
ch3
-ch2-©
C20H22O5
342,38
63
60
RMN (CDC13): 7,3, d ; 6,5, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 7,4, m et 5,2, s (7 protons — O—CH2 -^3^ )
4,1, d; 2, m et 1, d (9 protons COO^^/2)
24
(Vb)
/h
°A/J,
-ch2~^
C21H2405
356,40
<50
64
RMN (CDC13): 7,3, d; 6,5, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 7,4, m; 5,2, s (7 protons — O —CH2 )
4,3, m; 1,7, m et 0,9, d (11 protons COO )
25
(Vb)
îû
-ch2~0
C21H220S
354,39
87
38
RMN (CDC13): 7,4, d; 6,5, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 7,4, m et 5,2, s (7 protons — O —CH2 )
5,2, m et 1,8, m (9 protons )
26
(Vb)
-C8HI7n
-ch2-0
C24H30O5
398,48
huile
79
RMN (CDC13): 7,3, d; 6,5, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 7,5, m et 5,2, s (7 protons — O—CH2 )
4,3, m et de 0,8 à 1,6, s ( 17 protons — COO — C8 — H17n)
£ ON 0\
E
Tableau II (suite)
Numero de code
Formule
Ri
Rs
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Spectre RMN ou analyse élémentaire
27
(Vb)
-ch2-0
C22HI805
362,36
144
28
RMN (cdci3): 7,6, d; 6,6, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 7,4, m et 5,2, s (7 protons —O—CH2-^J^ ) 7,4, m (5 protons COO )
28
(IVb)
-ch3
H
C10H10O5
210,18
153
93
RMN (cdci3): 7,3, d; 6,5, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 10,00, s (OH)
3,8, s (cooch3)
29
(IVb)
-C3HVn
H
Ci2H14Os
238,23
73
98
RMN (cdci3): 7,5, d; 6,6, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 6,8, s (—OH)
4,3, t; 1,8, m et 1,00, t (7 protons COOC3H7n)
30
(IVb)
—C4H9n
H
CI3H16Os
252,26
79
98
RMN (cdci3): 7,5, d; 6,6, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 7, s (OH); 4,3, m et de 0,9 à 1,8, m (9 protons COOC4H9n)
31
(IVb)
/yh3
ch3
H
C13H1005
252,26
66
96
RMN (cdci3): 7,4, d; 6,6, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 6,95, s (OH)
4,2, d; 2, m et 1, d (9 protons COOr\S)
32
(IVb)
oh3
/H=\Ach3
H
c14h1805
266,28
69
98
RMN (cdci3): 7,5, d; 6,6, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 4,3, m; 1,7, m et 0,9, d (11 protons COO^^^)
33
(IVb)
ì2)
H
C14H1605
264,27
95
95
RMN (cdci3): 7,4, d; 6,6, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne) 6,8, m (—OH)
5,4, m et 1,8, m (9 protons ~\/ )
34
(IVb)
C8H17n
H
C17H24Os
308,36
63
98
RMN (cdci3): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, m (6 protons benzodioxanne) 4,3, m et de 0,8 à 1,8, m (17 protons COO—C8H17n)
35
(IVb)
H
c1sh1205
272,25
156
93
RMN (cdci3): 7,65, d; 6,6, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne)
7,25, m (5 protons — COO-^J^ )
6,15, s (OH) X:1/
p\
Tableau II (suite)
Numéro de code
Formule ri rs
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ro
Rendement (%)
Spectre RMN ou analyse élémentaire
36
(Illb)
ch3
/CH2V-2X
ClìH^Og
266,24
122
69
RMN (CDCI3): 7,5, d; 6,6, d et 4,35, s (6 protons benzodioxanne)
4,3, m; 3,4, m et 2,8, m (5 protons QA/,Q\)
3,8, s (COOCH3)
37
(Illb)
c3h7„
/CH2V^
CisH180,j
294,29
100
85
RMN (CDCI3): 7,4, d; 6,7, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne)
4.3. m: 3.4. m et 2.8. m (5 Drotons OCH-,. /®\)
4,3, t; 2,8, m et 1,00, t (7 protons COO—C3H7n)
38
(Illb)
C4H9n
/CHgv2x c16h20o6
308,32
105
85
RMN (CDCI3): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne)
4,3, m; 3,4, m et 2,8, m (5 protons )
4,3, m et 0,8 à 1,7, m (9 protons COOC4H9n)
39
(Illb)
CH_
/■w3
ch3
/ch2v °\
C,6H20O6
308,32
110
83
RMN (CDCI3): 7,4, d; 6,5, d et 4,35, s (6 protons benzodioxanne)
4.2, m; 3,4, m et 2,8, m (5 protons )
4.3, d; 2, m et 1,00, d (9 protons COO)
40
(Illb)
CIL
/CH2\A
7 chb
0k2-^\
CI7H22O6
322,35
91
82
RMN (CDCI3): 7,4, d; 6,5, d et 4,38, s (6 protons benzodioxanne)
4,2, m; 3,4, m et 2,8, m (5 protonsQ A/®\)
4,2, m ; 1,7, m et 0,9, d (11 protons Q /\^\)
41
(Illb)
0H2-ÌA
CI.H.OO,
320,33
85
98
RMN (CDCI3): 7,4; 6,7, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne)
4,3, m; 3,4, m et 2,8, m (5 protonsO 5,3, m; 1,8 (9 protons)
42
(HIb)
QHl7n
C2oH28OÖ
364,42
95
85
RMN (CDCI3): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne)
4,3, m; 3,4, m et 2,8, m (5 protonsO/v2\)
4,3, m et de 0,8 à 1,5, m (17 protons COO—C8H17n)
Tableau II (suite)
9\
Numéro de code
Formule
Ri
R5
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Spectre RMN ou analyse élémentaire
43
(Illb)
A
CH2-ÌA
CisHifiOe
328,31
104
71
RMN (CDCI3): 7,7, d; 6,6, d et 4,4, s (6 protons benzodioxanne) 7,15, m (5 protons — COO )
4,3, m; 3,4, m et 2,8, m (5 protonsO AZ2x)
78
(Vb)
Et
-CH -CH
d VEt
-<VO
C22H26O5
370,43
liquide
98
RMN (CDCI3): 1,4, d; 6,5, d et 4,22, s (6 protons benzodioxanne) 7,18, s et 5,05, s (5 protons —CH2—0);
Et
4,1, d COOCH2- ; 1,4, m et 0,95, m (~CH<^ )
Et
79
(Vb)
-CH2-<J
-™a-0
C20H20OS
340,36
95
95
RMN (CDCI3): 7,4, d; 6,5, d et 4,75, s (6 protons benzodioxanne) 7,18, s et 5,22, s (5 protons — CH2—0);
4,1, d (COOCH2—); et 0,9, m U^)
80
(Vb)
-chg-D
C2xH2205
354,38
76
99
Analyse élémentaire:
Calculé: C 71,17 H 6,26% Trouvé: C 70,93 H 6,13%
81
(Vb)
-CH2-CH2-tÛ
-ch2-©
C22H24O5
368,41
62
76
Analyse élémentaire:
Calculé: C 71,72 H 6,57% Trouvé: C 71,60 H 6,53%
82
(Vb)
-cvn
C22H24O5
368,41
(gomme)
94
RMN (DMSO): 7,3, d; 6,70, d et 4,22, s (6 protons benzodioxanne) 7,4, s et 5,18, s (5 protons —CH2—0);
4,1, d (COOCH2-); 2,3, m et 1,5, m (f^j )
83
(Vb)
-ch2-ch^
-CH2-©
C21H22O5
254,39
(gomme)
72
RMN (CDCI3): 7,4, d; 6,7, d et 4,2, s (6 protons benzodioxanne) 7,35, s et 5,2, s (5 protons —CH2—0);
4,15, t (COOCH2—); 1,9, m; 1,5, qet 0,9, m (-CH2-<7)
84
(IVb)
Et
-ch -ch./
^Et
-H
C15H20O5
280,31
80
70
RMN (CDCI3): 9,5, s (OH); 7,38, d; 6,5, d et 4,25, s (6 protons benzodioxanne); 4,1, d (COOCH2—);
Et
1,4, m et 0,95, m (-CH< )
Et
Tableau II (suite)
Numéro de code
Formule ri r5
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Spectre RMN ou analyse élémentaire
85
(IVb)
-°h2~v
-H
c13h14o5
250,24
70
82
Analyse élémentaire:
Calculé: C 62,39 H 5,64% Trouvé: C 62,09 H 5,69%
86
(IVb)
-ch -□ 2
-H
c14h16o5
264,27
84
98
RMN (DMSO): 10,0, s (OH); 7,25, d; 6,5, d et 4,25, s (6 protons benzodioxanne); 4,08, d (COOCH2—);
2,5, m et 1,95, m ( | | )
87
(IVb)
-ch2-ch2-D
-H
Ci5h18o5
278,29
75
99
Analyse élémentaire:
Calculé: C 64,73 H 6,52% Trouvé: C 64,84 H 6,42%
88
(IVb)
"CH2l2l
-H
c15h18o5
278,29
(gomme)
99
RMN (DMSO): 10,0, s (OH); 7,22, d; 6,5, d et 4,85, s (6 protons benzodioxanne); 4,05, d (COOCH2—);
2,3, m et 1,5, m (-f^)
89
(IVb)
-ch2-ch2-//
-H
Ci4H16Os
264,27
(gomme)
98
RMN (CDC13): 7,4, s (OH); 7,4, d; 6,7, d et 4,2, s (6 protons benzodioxanne); 4,25, t (COOCH2—);
1,5, qetO,9,m(-C.H2—<j )
90
(III)
^Et
-CH2-<Et
-ch2-XA
c18h24o6
336,37
110
72
RMN (CDCI3): 7,42, d; 6,5, d et 4,28, s (6 protons benzodioxanne); 4.2. m: 3.4. m et 2.8. m (—O—CH-,. /0\ ):
Et
4,2, d (COOCH2); 1,5, m et 0,9, m (-CH< )
Et
91
(III)
-ch2Y
-OH^-A
C16H1806
306,30
128
65
Analyse élémentaire:
Calculé: C 62,74 H 5,92% Trouvé: C 62,45 H 5,93%
92
(IH)
-ch2-0
-ch2-A
ci7h20o6
320,25
114
68
Analyse élémentaire:
Calculé: C 63,74 H 6,29% Trouvé: C 63,57 H 6,15%
93
(III)
-ch2-chJ^-J
-ch2-A
c18h2206
334,35
87
82
Analyse élémentaire:
Calculé: C 64,66 H 6,63% Trouvé: C 64,40 H 6,66%
o\
■b.
o\
9\ SO
646 694
Spectre RMN ou analyse élémentaire
Analyse élémentaire:
Calculé: C 64,56 H 6,63% Trouvé: C 64,55 H 6,71%
Analyse élémentaire:
Calculé: C 63,74 H 6,29% Trouvé: C 63,57 H 6,36%
Rendement (%)
O
r-
Point de fusion (°C)
102
o o
H
Poids moléculaire
334,35
320,33
Formule brute
« O
«S N
X
CO
u
O
o
N
X
r-
u
&
oCl
'OJ
M O 1
o
N.
'OJ
tu
0
1
£
a
M™ O 1
>•
OJ
w
0
1
OJ M O 1
Formule
S
H-4
1—1 1—I
Numéro de code
94
95
Exemple 5:
(Epoxy-2,3 propoxy)-5 méthoxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (IIIc)
Numéro de code: 62
1" stade: Benzyloxy-5 méthoxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (Vc, d)
Numéro de code: 44
A une solution refroidie à 0°C de 25 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (IX) dans 250 ml de tétrahydrofuranne et 17,6 ml de triéthylamine, on ajoute lentement 1 ml de chlorofor-miate de méthyle, puis on laisse agiter 7 h. On filtre, lave le filtrat avec une solution diluée d'acier chlorhydrique, à l'eau, avec une solution de bicarbonate de soude et à l'eau. On évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 17,8 g de produit.
Rendement: 58%
Point de fusion: 100°C Formule brute: C17H17N05
Spectre de RMN (CDC13): 8 ppm = 7,4, d; 6,5, d et 4,3 s (6 protons benzodioxanniques); 6,82, s (NH—COO—); 7,4, m et
5,18, ); 3,76, s (COOCHj)
Spectre IR (KBr): bandes carbamates à 3420 et 1715 cm-1 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Vc, d) figurant dans le tableau III et portant les numéros de code 46, 47, 48 et 52.
2e stade: Hydroxy-S mèthoxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (IVc)
Numéro de code: 53
On hydrogénolyse à pression et température ordinaires en présence de 2 g de palladium sur charbon à 5% une solution de 17,8 g du composé de formule (Vc, d) de numéro de code 44 obtenu au stade précédent dans 400 ml d'éthanol, puis on filtre, évapore le filtrat et obtient 11,5 g de produit brut employé tel quel dans le stade suivant.
Rendement: 90%
Point de fusion: 150°C
Spectre de RMN (CDC13): S ppm = 7,95, s (OH); 7,30, d; 6,50, d et 4,3, s (6 protons benzodioxanne); 7, s (NH—); 3,78, s (COO-CH3)
Spectre IR (KBr): bandes carbamates à 3410 et 1710 cm-1 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IVc) portant les numéros de code 54 à 60 ainsi que le composé de formule (IVd) de numéro de code 61 figurant dans le tableau III.
3° stade: (Epoxy-2,3 propoxy)-5 méthoxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (IIIc)
Numéro de code: 62
On porte à reflux pendant 3 h une suspension de 11 g du composé de formule (IVc) de numéro de code 53 obtenu au stade précédent, de 23 ml d'épibromhydrine et de 17 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'acétonitrile, puis on filtre, évapore le filtrat et reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau et évapore le solvant. On obtient 13 g de produit brut employé tel quel dans la synthèse du composé de formule (I) correspondant de numéro de code 11 et figurant dans le tableau I.
Point de fusion: 134°C
Spectre de RMN (CDC13): 8 ppm = 7,5, d; 6,6, d et 4,35, s (6 protons benzodioxanne); 6,90, s (—NH—); 4,20, m; 3,4, m et
2,80, m (5 protons 0/S|^^; 3,82, s (COOCH3)
Spectre IR (KBr): bandes carbamates à 3380 et 1730 cm-1 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IIIc) de numéros de code 63 à 69 figurant dans le tableau III.
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tableau III ""fi- HH-COO-A
v_/
Numéro de code a
Formule rs
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Spectre RMN et spectre IR ou analyse élémentaire
44
ch3
(Ve, d)
CH.,-©
c17h17no5
315,31
100
58
RMN (CDCI3): 7,4, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,82, s
(NH —COO—); 7,4, m et 5,18, s (-CH,-® ); 3,76, s (COOCH3) IR (KBr): 3420 et 1715 cm"1
45
C3H7n
(Ve, d)
c19h21no5
343,37
156
68
RMN (CDCI3): 7,4, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 7,4, m et 5,10, s
(CH2 ); 7, s (NH); 4,10, t; 1,70, m et 1, t (COOC3HVn)
IR (KBr): 3420 et 1720 cm'1
46
-"K
(Ve, d)
c19h21no5
343,37
124
81
RMN (CDCI3): 7,6, d; 6,5, d et 4,2, s (6H benzodioxanne); 7,4, m; 5,05, s .
(-CH2-^ ); 6,90, s (NH); 5,02, m; 1,15, d (COO—<^)
IR (KBr): 3430 et 1710 cm"1 (NH-COO—<^).
47
C4hg„
(Ve, d)
ch2^
c20h23no5
357,39
—
65
RMN (CDCI3): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 7,4, m et 5,08, s
(CH2^) ); 6,90, s (NH); 4,10, t et 1,20, m (COOC4H9n)
IR (KBr): 3420 et 1720 cm"1 (NH-COOC4H9n)
48
C"2-<
(Ve, d)
«V©
q0h23no5
357,39
—
47
RMN (CDCI3): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 7,4, m et 5,10, s
(CH2 ) ; 6,90, s (NH) ; 3,95, d ; 2,05, m et 1,0, d
(COO-CH2— <[ )
IR (KBr): 3420 et 1720 cm"1 (NH-COO-CH2—<^)
49
a/f
(Ve, d)
CV<2>
c21h25no5
371,42
—
48
RMN (CDCI3): 7,5, d; 6,5, d et 4,2, s (6H benzodioxanne); 7,4, m et 5,08, s
(CH2-^ ); 6,90, s (NH); 4,12, t; 1,6, m et 1, d (COOCH2/\^) IR (KBr): 3420 et 1720 cm"1 (NH-COO/^Aj
50
ì2)
(Ve, d)
CV<3>
c21h23nos
369,40
—
78
RMN (CDCI3): 7,4, d; 6,5, d et 4,2, s (6H benzodioxanne); 6,85, s (NH);
5,05, m et 1,80, m (—COO—) ; 7,4, m et 5,05, s (CH2 ) IR (KBr): 3425 et 1710 cm"1 (NH-COO-f^ )
Tableau III (suite)
Numéro de code
A
Formule
R5
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion
(°C)
Rendement (%)
Spectre RMN et spectre IR ou analyse élémentaire
51
X)
(Vc, d)
«v©
C22H25NO5
383,43
178
78
Analyse élémentaire:
Calculé: C 68,91 H 6,57 N 3,75% Trouvé: C 68,71 H 6,36 N3,41%
52
(Vc, d)
CV©
c22h19no5
377,38
—
67
RMN (CDC13): 7,4, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 7,4, m et 5,10, s (CH2-^ );7,02,m(COO-^ );6,85,s(NH)
IR (KBr): 3415 et 1710 cm-1 (NH—COO-^^ )
53
-ch3
(IVc)
H
c10hi1no5
225,10
150
90
RMN (CDC13): 7,95, s (OH); 7,30, d; 5,50, d et 4,3, s (6H benzodioxanne);
7, s (NH); 3,78, s (-COOCH3)
IR (KBr): 3410 et 1710 cm"1 (NHCOOCH3)
54
-C3H7n
(IVc)
H
c12h1sno5
253,25
—
83
RMN (CDC13): 7,55, s (OH); 7,30, d; 6,50, d et 4,3, s (6H benzodioxanne);
6,55, s (NH); 4,10, t; 1,70, m et 1, t (COOC3H7n)
IR (KBr): 3360 (OH), 3380 et 1710 cm"1 (NH-COOC3H7n)
55
—"X
(IVc)
H
c12h15no5
253,25
—
99
RMN (CDC13): 7,4, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,70, s (NH);
5,0, m et 1,22, d (COO—<(); 5,6, m (OH)
IR (KBr): 3380 (OH et HN), 1710 (NH-COO—)
56
C4H9n
(IVc)
h c13h17no5
267,27
—
95
RMN (CDC13): 7,4, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,90, s (NH);
4,10, t et 1,20, m (COOC4H9n); 5,20, m (OH)
IR (KBr): 3360 et 1715 cm"1 (NHCOOC4H9n)
57
"CH2~<C
(IVc)
H
c13h17no5
267,27
—
90
RMN (CDC13): 7,4, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,90, s (NH); 9,95, d; 2,05, m et 9,95, d (COOy-y' )
IR (KBr): 3360 et 1715 cm"1 (NHCOO /\£ )
58
-ch^Y
(IVc)
H
ci4hi9no5
281,30
—
98
RMN (CDC13): 7,4; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,85, s (NH);
4,15, t; 1,62, m et 0,95, d (COO^yl^); 5,28, m (OH)
IR (KBr): 3360 et 1710 cm-' (NHCOO)
Tableau III (suite.)
Numéro de code a
Formule
Rs
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Spectre RMN et spectre IR ou analyse élémentaire
59
Ì3
(IVc)
H
C14H17NOs
279,28
—
96
RMN (CDC13): 7,4, d; 6,5, d et 4,25, s (6H benzodioxanne); 6,85, s (NH);
5,10, m et 1,75, m (COO ); 5,95, m (OH)
IR (KBr): 3380 et 1710 cm-1 (NH—COO-^^ )
60
-o
(IVc)
h c15h19no5
293,31
57
77
RMN (CDC13): 7,4, d; 6,5, d et 4,2, s (6H benzodioxanne); 6,85, s (NH); 4,75, m et 1,40, m (COO-Q ); 5,70, m (OH)
IR (KBr): 3380 et 1775 cm"1 (NH—COO^~^ )
61
(IVd)
H
c15h13no5
287,26
—
82
RMN (CDC13): 7,4, d; 6,5, d et 4,12, s (6H benzodioxanne); 7,25, m (COO-^ ); 5,70, m (OH)
IR (KBr): 3360 et 1735 cm"' (NH—COO-^^ )
62
-ch3
(ihc)
H
c13h15no6
281,26
134
49
RMN (CDC13): 7,5, d; 6,6, d et 4,35, s (6H benzodioxanne); 6,90, s (NH) et
3,82, s ( - COOCH3) ; 4,20, t ; 3,4, m et 2,80, m (5H O/vA ) IR (KBr): 3380 et 1730 cm"' (NHCOOCH3) ^
63
-C3H7n
(IIIc)
H
c1sh19no6
309,31
—
66
RMN (CDC13): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,95, s (NH);
4,10, t; 1,7, m et 1, t (COOC3H7n); 4,2, t; 3,4, m et 2,80, m (5H q/yOp IR (KBr): 3440 et 1740 cm "1 (NHCOOC3H7n)
64
-<
(IIIc)
-oaÄ
c15h19no6
309,31
—
45
RMN (CDC13): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,90, m (NH);
5,05, m et 1,25, d (COO—); 4,30, t; 3.40, m et 2,80, m (5H 0A& ) IR (KBr): 3310 et 1700 cm"1 (NH—COO—)
65
—C4H9n
(IIIc)
-oaä
c16h21no6
323,33
104
84
RMN (CDC13): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,90, s (NH);
4,10, t et 1,20, m (COO-C4H9n); 4,20, t; 3,4, m et 2,8, m (5Hn^/°M IR (KBr): 3415 et 1725 cm"1 (NH-COOC4H9n)
Tableau III (suite)
Numéro de code
A
Formule rs
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Spectre RMN et spectre IR ou analyse élémentaire
66
-ch-<(
(IIIc)
-OAA
Q6h21no6
323,33
—
87
RMN (CDC13): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,90, s (NH); 4,05, d; 2,05, m et 1,0, d (COO ); 4,20, t; 3,4, m et 2,8, m
(5hckj^ )
IR (KBr): 3290 et 1700 cm"1 (NH-COO/S^)
67
-<VY
(IIIc)
-0 AA
c17h23no6
337,36
—
76
RMN (CDC13): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,90, s (NH);
4,10, t; 1,6, m et 0,95, d (COO 4,20, t; 3,4, m et 2,8, m (5H On )
V° 1
IR (KBr): 3290 et 1700 cm"1 (NH-COO/VN)
68
(IIIc)
-o AÄ
c17h21no6
335,35
—
49
RMN (CDC13): 7,5, d; 6,5, d et 4,3, s (6H benzodioxanne); 6,90, s (NH); 5,12, m et 1,8, m (—COO-^^ ); 4,20, t; 3,4, m et 2,8, m (5H ^
IR (KBr) : 3320 et 1700 cm"1 (NH - COO -Q )
69
-o
(IIIc)
-OAA
C1sH23N06
349,37
113
85
Analyse élémentaire:
Calculé: C 61,88 H 6,65 N4,01% Trouvé: C 61,47 H 6,75 N4,17%
70
(Illd)
-OAA
ciqh^noÖ
357,35
110
37
Analyse élémentaire:
Calculé: C 63,86 H 5,36 N3,92% Trouvé: C 63,27 H 5,26 N 3,80%
19
646 694
Exemple 6:
Benzyloxy-5 cyclopentyloxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (Vc, d)
Numéro de code: 50
1" stade: (Benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4)-y 1-8 isocyanate (XI) Dans une solution refroidie à 0°C de 77 g de benzyloxy-8 amino-5 benzodioxanne-1,4 (IX) dans 500 ml de toluène, on absorbe 100 g de phosgène, puis on laisse revenir à température ambiante, évapore le solvant et cristallise le résidu dans de l'hexane à chaud. On obtient 62 g de produit brut employé tel quel dans le stade suivant.
2' stade: Benzyloxy-5 cyclopentyloxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (Vc,d)
Numéro de code: 50
A une solution de 9 g du composé de formule (XI) obtenu au stade précédent, dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml de tri-éthylamine, on ajoute 5,3 g de cyclopentanol et porte à reflux pendant 48 h. On évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'hexane à chaud. On obtient 9 g de produit employé brut dans la synthèse du composé de formule (IVc) correspondant, portant le numéro de code 59 figurant dans le tableau III.
Rendement: 78%
Spectre de RMN (CDC13): S ppm = 7,4, d; 6,5, d et 4,3, s
(6 protons benzodioxanne); 7,4, m et 5,05, s (5 protons CH2-^J^);
5,10, m et 1,75, m (9 protons -O
Spectre IR (KBr): bandes de carbamates de 3415 à 1710 cm 1 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Vc, d) figurant dans le tableau III et de numéros de code 45, 49 et 51.
Exemple 7:
Benzyloxycarbonylamino-5 (époxy-2,3 propoxy)-5 benzodioxanne-1,4 (Illd)
Numéro de code: 70
On porte à reflux pendant 6 h une suspension de 10 g du composé de formule (IVd), de numéro de code 61, obtenu selon le protocole décrit au 2e stade de l'exemple 5, de 20 ml d'épibrom-hydrine, de 10 g d'alcool benzylique et de 15 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat et reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
Rendement: 75%
Point de fusion: 110°C Formule brute: CI9H19N06
Analyse élémentaire:
Calculé: C 63,86 H 5,36 N 3,92%
Trouvé: C 63,27 H 5,26 N 3,80%
Exemple 8:
[(Méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 5-yl]oxy-3 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4pipérazine-1 yl]-l propanol-2 [S (—)] chlorhydrate hydraté (la)
Numéro de code: 72
1" stade: [Méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzo-dioxanne-l,4 5-yl]oxyméthyl-4 dioxolanne-1,3 [S] (XV)
On porte à reflux pendant 12 h une suspension de 14,5 g du composé de formule (IVb) de numéro de code 32, de 17,5 g du composé de formule (XVI) et de 38 g de carbonate de potassium dans 300 ml de diméthylformamide, puis on filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par les mélanges acétate d'éthyle (5 à 20%)/hexane (95 à 80%), on obtient 8 g du produit désiré.
Rendement: 30%
Point de fusion: 85°C Formule brute: C29H2S07 [afe0 = —13,2° (C = 1, éthanol)
Spectre de RMN (CDC13): 8 ppm = 7,4, d; 6,5, d et 4,35, s (6 protons benzodioxanniques); 4,25, t (COOCH2 —); 4,12, m
(O—CH2—CH—CH2); l,65,m(-CH2-CHO;
i i
'•4-d(cü;x2:}°-95'd(^ch;)
2e stade: [(Méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 5-ylJoxy-3 propanediol-1,2 [S] (XIV)
On porte à reflux pendant 3 h une solution de 7 g du composé de formule (XV) précédent dans 100 ml d'acétone et 36 ml d'acide chlorhydrique IN, puis on évapore l'acétone, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, neutralise à l'aide de bicarbonate de sodium, décante la phase organique, la lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
Rendement: 92%
Point de fusion: 100°C Formule brute: C2<jH2407 Md = +4,8° (C = 4, méthanol)
Spectre de RMN (DMSO): 5 ppm = 7,35, d; 6,6, d et 4,22, s (6 protons benzodioxanniques); 4,10, t (—COO—CH2—); 4,9, d et
4,6, t (OH OH) ; 3,95, m et 3,45, m (OCH2 - CH - CH2) ;
i i
/ \ O o l,52,m(—CH2 —CHO;0,95,d( —<^M
3' stade: [(Méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 5-yl]oxy-3 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazine-1 yl]-l propanol-2 [S(—)] chlorhydrate hydraté (la)
Numéro de code: 72
A une solution refroidie à 0°C de 5,7 g du diol de formule (XIV) précédent dans 10 ml de pyridine et 100 ml de benzène, on ajoute lentement 2,4 g de chlorure de tosyle. On laisse ensuite en contact 45 h à température ambiante, puis on dilue à l'aide de benzène et d'éther, lave avec une solution d'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau, puis sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants. On obtient ainsi 7,3 g (95%) de tosylate de formule (XIII), que l'on dissout dans 50 ml d'acétonitrile et qu'on ajoute à une suspension de 3,67 g du composé de formule (II) et de 5 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétonitrile. On porte à reflux pendant 15 h sous courant d'azote, puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant. On obtient 8 g (98%) du composé désiré que l'on dissout dans 100 ml de méthyléthylcétone, puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux et filtre le précipité formé (3 g).
Rendement: 37%
Point de fusion: 162°C Formule brute: C33H45ClN2O10 + fs H20 Md = —7,8° (C = 2, méthanol)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 57,63 H 6,96 N4,07%
Trouvé: C 57,71 H 6,95 N 3,92%
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité antiangoreuse.
Cette activité antiangoreuse est mise en évidence chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mg/kg/i.v.).
La consommation d'oxygène dans le ventricule gauche est
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646 694
20
estimée par le produit du débit veineux coronaire par la différence artério-veineuse coronaire en oxygène (volume %).
Le débit veineux coronaire est mesuré au niveau du sinus veineux coronaire au moyen d'une cannule de Morawitz modifiée, introduite sous contrôle radioscopique. s
L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un analyseur de gaz sanguin (IL Meter 213).
L'effort cardiaque est estimé selon l'indice de Katz, par le produit de la pression artérielle moyenne par la fréquence cardiaque.
La fréquence cardiaque est évaluée à partir de l'électrocardio-gramme enregistré en dérivation D2.
La pression artérielle systématique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (Sanborn 267-BC).
Les résultats obtenus en injectant les composés de formule (I) et les composés de référence suivants: Lidoflazine et Amiodarone, sont rapportés dans le tableau IV. Il est à noter que les composés testés sont injectés par voie intraveineuse en perfusion lente.
Tableau IV
Activité antiangoreuse
Composés testés (numéro de code)
Toxicité DLS0 (mg/kg/i.v.)
Dose (mg/kg/ i.V.)
Diminution de la consommation de 02
Diminution de l'effort cardiaque
(%)
temps (min)
(%)
temps (min)
1
400 (10%)
2,5
57
45
47
40
2
320
1,25
65
45
27
60
3
400 (0%)
0,15
71
30
24
20
4
400 (0%)
0,15
60
40
18
25
5
—
0,15
45
>30
15
30
6
220
0,15
64
15
25
45
7
200 (0%)
0,15
60
>30
39
>45
8
2000
0,15
41
15 à 60
21
25
(p.o. : 0%)
9
2000
(p.o. : 0%)
0,31
62
45
26
30
10
—
0,31
69
>30
18
23
11
400 (0%)
0,15
30
30
16
30
12
200 (0%)
0,15
47
25
18
15
13
2000
(p.o.: 0%)
0,15
49
60
18
30
14
200 (0%)
0,31
38
>30
25
>45
15
100 (0%)
0,15
42
30
18
>30
16
2000
{p.o.: 0%)
0,31
62
>45
40
>60
17
132
0,15
43
>30
17
45
18
—
0,15
40
35
24
>45
19
2000
(p.o. : 0%)
0,31
24
15
26
30
71
>2000 (p.o.)
0,15
29
60
39
60
72
> 1000 (p.o.)
0,15
36
60
42
60
73
>2000 (p.o.)
0,15
18
15
10
15
74
>2000 (p.o.)
0,31
72
60
40
45
75
>2000 (p.o.)
0,31
54
45
39
30
76
>2000 (p.o.)
0,15
30
30
11
45
77
>2000 (p.o.)
0,15
28
60
27
60
Lidoflazine
25
1,5
48
30
40
15
Amiodarone
180
10
11
15
22
15
Il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est suffisamment grand pour permettre l'emploi des composés de formule (I) dans le traitement des troubles des systèmes cardio-vasculaires, notamment comme antian-goreux.
Ils seront administrés par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant de 60 à 120 mg de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 20 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour).
R
3 feuilles dessins

Claims (7)

646 694
1. Dérivés de la 3,4,5-triméthoxycinnamoylpipérazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:
dans laquelle Ar représente:
— soit le groupe acétyl-4 éthoxy-2 phényle de formule:
^^c°ck3 0C2H5
— soit un groupe benzodioxannique du type:
o. 0
dans lequel R représente:
— l'enchaînementmêthylthio-2-éthoxy de formule — O /S/ SCH3;
— un groupe ester du type — COORj, dans lequel R, représente un élément choisi parmi les suivants: méthyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, (éthyl-2)-n-butyle, n-octyle, cyclopropylméthyle, cyclo-
2. Médicament utilisé notamment pour le traitement des troubles du système cardio-vasculaire, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou contient au moins l'un des composés selon la revendication 1.
20
3. Procédé de préparation des composés de formule (I), à l'exception de celui pour lequel Ar représente le motif:
o A/
SCH,
25
O 0
\_y et de celui répondant à la formule particulière:
caractérisé en ce qu'il consiste à condenser en milieu alcoolique la triméthoxy-3,4,5 cinnamoylpipérazine de formule:
35
/ \
N ? —H (II)
40
2
REVENDICATIONS
4. Procédé de préparation du composé de formule (I), dans laquelle Ar représente le groupe:
O-^VSCH,
>=r 3
O 0
avec les époxydes de formules (Illa), (Illb), (IIIc) et (Illd) :
caractérisé en ce qu'il consiste à condenser en milieu éthanolique, en présence de carbonate de potassium, le chloro-1 méthylthio-2 éthane 45 avec le composé de formule (XII):
(Illa)
0C2H5
(xn)
il oh
50
(IHb)
5. Procédé de préparation du composé de formule:
0 KH~C00R'2
\ f
55 ch,0 ch.
(IIIC)
oh xj
CHjO/
[sî-jj
(la)
°-€Vm
(nid)
60 caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule (II) défini à la revendication 3 avec le composé de formule (XIII):
dans lesquelles Ri a les mêmes significations que dans la formule (I) et R'2 représente un groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe cyclo-alkyle possédant 5 ou 6 atomes de carbone.
65
TsO
C00
>\À
(XIII)
646 694
5 butylméthyle, cyclopentylméthyle, (cyclobutyle-2)-éthyle, (cyclo-propyl-2)-éthyle, cyclopentyle, phényle ou (méthyl-3)-n-butyle et, dans ce dernier cas, le dérivé de formule (I) correspondant comportant un carbone asymétrique est soit sous la forme d'un mélange racémique de deux énantiomères, soit sous la forme de io l'énantiomère lévogyre de conformation S, ou
— un groupe carbamate du type —NH—COOR2, dans lequel R2 représente le groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 3 à 5 atomes de carbone, un reste cyclo-alkyle possédant 5 ou 6 atomes de carbone, ou un groupe
15 benzyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Composés de formules:
x;
7 N\_ COCH„
(Illa)
0C2H5
0
/\ 0
/V
isobutyle, (êthyl-2)-n-butyle, n-octyle, cyclopropylméthyle, cyclo-butylméthyle, cyclopentylméthyle, (cyclobutyle-2)-éthyle, (cyclo-propyl-2)-éthyle, cyclopentyle, phényle ou (méthyl-3)-n-butyle et, dans ce dernier cas, le dérivé de formule (I) correspondant comportant un carbone asymétrique est soit sous la forme d'un mélange racémique de deux énantiomères, soit sous la forme de l'énantiomère lévogyre de conformation S, ou — un groupe carbamate du type — NH—COOR2, dans lequel R2 représente le groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 3 à 5 atomes de carbone, un reste cyclo-alkyle possédant 5 ou 6 atomes de carbone, ou un groupe benzyle.
CH551180A 1979-08-03 1980-07-18 Derives de la 3,4,5-trimethoxy cinnamoyle piperazine et leur procede de preparation. CH646694A5 (fr)

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