CH642069A5 - N-aryle oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines et thiazolidinones, leurs procedes de preparation, et medicaments les contenant. - Google Patents

N-aryle oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines et thiazolidinones, leurs procedes de preparation, et medicaments les contenant. Download PDF

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CH642069A5
CH642069A5 CH540079A CH540079A CH642069A5 CH 642069 A5 CH642069 A5 CH 642069A5 CH 540079 A CH540079 A CH 540079A CH 540079 A CH540079 A CH 540079A CH 642069 A5 CH642069 A5 CH 642069A5
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formula
group
oxygen
benzyloxy
cyano
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CH540079A
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Jean-Francois Ancher
Guy Bourgery
Philippe Dostert
Colette Douzon
Patrick Guerret
Alain Lacour
Michel Langlois
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Delalande Sa
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Description

L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule:
(I)
V
X
dans laquelle l'ensemble (X, A, R,) prend l'une quelconque des valeurs suivantes:
a) (O, O, H), R2 représentant:
— soit un groupe ester de formule — CH2—OCOR3 dans laquelle R3 désigne un reste alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un noyau phényle, un groupe méthoxyméthyle ou un groupe phényloxyméthyle, et R est alors en position para et représente l'un des groupes suivants: n-butyloxy, méthyl-3 butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, cyano-2 éthoxy, cyanométhoxy, benzyloxy de formule
dans laquelle R4 désigne un atome d'hydrogène, un atome de chlore en position méta, un atome de fluor en position méta ou para ou un groupe cyano ou nitro en position méta, R pouvant également représenter un groupe parabenzyloxy disubstitué de formule:
o-çr*
r5
dans laquelle R5 désigne un atome de chlore ou le groupe cyano, — soit un groupe éther de formule —CH2 — ORe dans laquelle R6 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, allyle, propargyle ou méthoxyméthyle, et R représente alors soit le groupe méthyle en position méta, soit l'un des groupes suivants situés en position para:
alkyloxy linéaire ou ramifié comportant de 4 à 6 atomes de carbone,
cycloalkylméthyloxy dont le reste cycloalkyle comporte de 4 à 7
atomes de carbone,
(méthyl-1 cyclopentyl-1) méthyloxy,
(cyclopentène-1 yl)méthyloxy,
(cyclohexène-1 yl)méthyloxy,
(butène-2) oxy,
(méthyl-3 butène-2) oxy,
chloro-4 butyloxy,
cyano-2 éthoxy, cyano-3 propoxy ou cyano-4 butoxy,
oxo-2 propoxy,
(oxo-4 cyclohexyl-1) méthoxy,
morpholino-2 éthoxy,
N,N-diméthylamino,
(tétrahydropyrannyl-4) méthoxy ou (tétrahydropyrannyl-3) méthoxy, ' . ^
benzyloxy de formule: 0 7
dans laquelle R7 représente un élément choisi parmi les suivants: H, 3-C1,4-C1, 3-F, 4-F, 3-1, 3-Br, 3-CFs, 3-N02,4-CN,
un groupe 3-cyanobenzyloxy, le composé de formule (I) correspondant possédant un carbone asymétrique étant alors isolé soit sous forme de racémique, soit sous la forme de deux énantiomè-res de formules (la) et (Ib) de configuration absolue respective R(-)etS(+):
OCEL
(Ib) S(+)
un groupe benzyloxy disubstitué de formule:
dans laquelle Rs désigne un atome de chlore, un groupe cyano ou un groupe nitro,
15 un groupe benzyloxy disubstitué de formule:
Cl
20
dans laquelle R9 désigne un atome de chlore ou le groupe nitro, un groupe benzyloxy disubstitué de formule:
r5
NO,
30 dans laquelle R5 désigne un atome de chlore ou le groupe cyano, le groupe 3,5-dichlorobenzyloxy,
un enchaînement styryle substitué ou non de structure trans et de formule:
10
dans laquelle R10 désigne un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe cyano ou nitro,
un enchaînement styryle substitué ou non de structure trans et de 4o formule: D
■R11
e imed
-C=C-<Ô}
dans laquelle R, x désigne un atome d'hydrogène ou le groupe nitro, 45 les enchaînements ou phénéthyle, ou un noyau phényle;
50 — soit un groupe amine de formule:
>^12 y^-12
—CH2—N dans laquelle — N
55 Ru Rl3
prend l'une des valeurs suivantes: —NH2, NH—CH3, NH—C2H5, .CH3
NH-c, -N. >
\
CH3
"O ' -o-;
Y
et R est alors en position para et représente:
un groupe n-butyloxy, méthyl-3 butyloxy, cyclopentylméthoxy, CH>, R(_) cyclohexylméthoxy, cyanométhoxy ou cyano-2-éthoxy; 65 un groupe benzyloxy de formule:
R1U
7
642 069
dans laquelle R,4 prend l'une des valeurs suivantes: H, 3-C1,4-F, 3-CN, 3-N02; ou le groupe benzyloxy disubstitué de formule:
oot
NO?
15
dans laquelle Ri5 prend l'une des valeurs suivantes: 3-C1, 4-C1, 3-F, 4-F, 3-N02, 3-CN, 3-CF3, ou un groupe benzyloxy-disubstitué de formules:
OfT
NO2
un groupe benzyloxy de formule
"nsr
R
17
<nof dans laquelle R17 désigne un groupe cyano ou nitro.
A) Les composés de formule (I) dans lesquels l'ensemble (X, A, Ri> R2) prend la valeur (O, O, H, CH2OCOR3), R3 ayant les mêmes significations que précédemment, sont obtenus en condensant les composés de formule:
/~C*œ
19
Y
O
RU
avec b) (O, CH2, H), R2 représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe para(métanitro)benzyloxy;
c) (H2, CH2, H), R2 représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe parabenzyloxy;
d) (O, S, H), R2 représentant le groupe méthoxyméthyle et R le groupe para(métanitro)benzyloxy;
e) (S, O, H), R2 représentant:
— soit un groupe hydroxyméthyle et R est alors en position para et désigne:
un groupe alkyloxy linéaire ou ramifié de 2 à 5 atomes de carbone,
un groupe cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, (cyclo-hexène-1 yl)méthoxy ou (tétrahydropyranyl-4) méthoxy, un groupe cyanométhoxy, cyano-2 éthoxy, cyano-3 propoxy ou cyano-4 butoxy,
un groupe benzyloxy de formule:
R4=H, 3-C1, 3-F, 4-F, 3-CN ou 3-N02; benzyloxy de formule:
o-^02
r5
avec R5 = C1 ou CN, avec les chlorures d'acide de formule:
' R3COCI (III)
dans laquelle R3 a les mêmes significations que ci-dessus. La réaction s'effectue de préférence à température ambiante, soit dans un solvant organique tel que le chloroforme ou le tétrahydrofuranne, en > présence de triéthylamine, soit dans la pyridine.
Les composés de formule (II), à l'exception du cas où R19 représente le groupe cyano-2 éthoxy, sont préparés selon le procédé déjà décrit dans le brevet belge N° 851893 (réaction de la p-hydroxyphé-nyl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 sur le chlorure, le bromure 1 ou le tosylate adéquat).
Le composé de formule (II) pour lequel R19 représente le groupe cyano-2 éthoxy est obtenu en cyclisant, par action du carbonate d'éthyle, le composé de formule:
25
u cuiyie, îc uuiiipuac uc luunuic.
^ö^-CH2-0-^öy-NH-CH2-CH-CH2-0-CH2-^ö^
OH (IV)
(V)
— soit un groupe éther de formule — CH20—Ri6 dansjaquelle R16 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et R est alors situé en position para et représente:
un groupe méthyl-3 n-butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy ou cyano-4 butyloxy,
ce qui conduit au composé de formule:
qui est soumis à une hydrogénolyse sélective dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, de préférence à température ambiante, pour fournir le composé de formule:
(VI)
que l'on condense avec l'acrylonitrile en présence de triton B, ce qui conduit au composé de formule:
dans laquelle R17 désigne un groupe cyano ou nitro,
le groupe cyano-3 nitro-5 benzyloxy, ou le groupe pyridinyl-3 méthoxy,
— soit un groupe ester de formule —CH2OCORi8 dans laquelle R18 représente un groupe méthyle ou éthyle et R représente alors en position para le groupe cyclohexylméthoxy ou un groupe benzyloxy de formule: j
(VII)
qui est ensuite hydrogénolysé dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon et, de préférence, de quelques gouttes d'éthanol chlorhydrique.
Le composé (IV) est, quant à lui, obtenu par condensation dans 55 le méthanol ou l'éthanol de la parabenzyloxyaniline avec le benzy-loxy-3 époxy-1,2 propane.
B) Les composés de formule (I) dans lesquels l'ensemble (X, A, Ri) représente la valeur (O, O, H), R2 représentant un groupe éther de formule: — CH2 —OR6 dans laquelle R6 a les mêmes valeurs que 60 précédemment, sont obtenus:
1° Soit en effectuant sur le composé de formule:
(II)
R.
65
>ö*v7—V- / C^OH
O
(lia)
dans laquelle R19 représente l'un des groupes suivants: n-butyloxy; méthyl-3 butyloxy; cyclopentylméthoxy; cyclohexylméthoxy; cyano-2 éthoxy; cyanométhoxy; benzyloxy de formule:
dans laquelle R20 représente le groupe métaméthyle ou l'un des groupes suivants en position para: alkyloxy linéaire ou ramifié com-
642 069
8
portant de 4 à 6 atomes de carbone; cycloalkylméthoxy dont le reste alkyle comporte de 4 à 7 atomes de carbone; cycloalkylméthoxy dont le reste alkyle comporte de 4 à 7 atomes de carbone; (méthyl-1 cyclopentyl-1) méthoxy; butène-2 oxy; méthyl-3 butène-2 oxy; (cy-clopentène-1 yl)méthoxy; (cyclohexène-1 yl)méthoxy; morpholino-2 éthoxy; chloro-4 butyloxy; (oxo-4 cyclohexyl-1) méthoxy; oxo-2 propoxy; cyano-2 éthoxy; cyano-3 propoxy; cyano-4 butoxy; di-méthylamino; (tétrahydropyrannyl-4) méthoxy; (tétrahydropyran-nyl-3) méthoxy; benzyloxy de formule:
dans laquelle R7=H, 3-C1,4-C1, 3-F, 4-F, 3-1, 3-Br, 3-CF3, 3-N02, 4-N02, 3-CN, 4-CN; benzyloxy disubstitué de formules:
dans lesquelles Rs, R9 et R5 ont les mêmes significations que précédemment;
o To ho
<&>y
"or',
Les composés (IX) sont, pour leur part, obtenus par une synthèse en trois étapes qui consiste à condenser la chlorhydrine de formule:
Cï
or*
(X)
oh dans laquelle R'6 a les mêmes significations que dans (IX) avec le phosgène, puis à condenser le produit brut de réaction ainsi obtenu io avec la parabenzyloxyaniline et enfin à cycliser le produit brut de réaction obtenu par la potasse éthanolique ou le méthylate de sodium en solution méthanolique.
3° Soit, lorsque R représente le groupe particulier cyano-2 éthoxy, par une réaction de l'acrylonitrile en présence de triton B 15 (qui est l'hydroxyde de N-benzyltriméthylammonium) sur le composé de formule (VIII).
4° Soit, selon le procédé décrit plus haut pour la synthèse des composés de formule (IX), par mise en œuvre des chlorhydrines de formule (X) et des anilines de formule:
20
r,
21
NH
(XI)
dans laquelle R21 représente un groupe styryle trans de formule:
une réaction dite de transfert de phase en présence d'un catalyseur dit de transfert de phase et en milieu basique, à l'aide des dérivés de formules:
(CH3)2S04,
R6-C1, ou r6-i dans lesquelles R6 a les mêmes significations que précédemment.
Le catalyseur utilisé est de préférence le bromure de benzyl-tributylammonium, mais il peut être choisi parmi les catalyseurs mentionnés dans les revues suivantes: «Synthesis», 1973, 441, et «Angewandte Chemie», éd. int., vol. 13,170 (1974). La base utilisée est de préférence la soude aqueuse et la réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le benzène.
Les composés de formule (Ha), à l'exception du cas où R20 représente le groupe cyano-2 éthoxy obtenu par hydrogénolyse du composé de formule (VII), sont préparés selon le procédé déjà décrit dans le brevet belge N° 851893.
2° Soit en condensant les composés de formule:
25
10
avec R10 = H, Cl, CN, N02; styryle eis, de formule:
so /===s^(oyR'iï
avec Ru =H, NOz; stylbène
(-c=o-0);
phénétyle; ou phényle; en lieu et place du parabenzyloxyaniline.
5° Soit, lorsque (I) prend la structure particulière (la), par réaction de transfert de phase sur le composé de configuration absolue R(—) et de formule (IIb) en présence d'un catalyseur de transfert de 40 phase, de (CH3)2S04 et en milieu basique:
(VIII)
oh (Hb)
dans laquelle R'6 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, cyclohexyle ou méthoxyméthyle, avec les chlorures ou p-tosylates de formules:
R 20-Cl R'20-OTs dans lesquelles R'20 a les mêmes significations que R20 à l'exception des groupes métaméthyle et paracyano-2 éthoxy.
La condensation s'effectue à reflux dans l'acétone ou l'acétoni-trile en présence de carbonate de potassium, ou bien à reflux dans le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium.
Les composés de formule (VIII) sont obtenus par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, des composés de formule:
Le composé de formule (IIb) est obtenu par action du chlorure de métacyanobenzyle sur le composé de formule: so »H
h0
(Ile)
obtenu lui-même par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, du composé de configuration absolue R(—) et de formule:
dans laquelle R'6 a les mêmes significations que dans la formule (VIII).
(Va)
65 O
Ce dernier composé est obtenu, quant à lui, par le procédé décrit ci-dessus pour la synthèse des composés de formule (IX), mais à partir de la parabenzyloxyaniline et du benzyloxy-3 paratosyloxy-1
9
642 069
propanol-2 de configuration S(+) en lieu et place du composé de formule (X).
6° Soit, lorsque (I) prend la structure particulière (Ib), par mise en œuvre du procédé décrit pour la synthèse des composés de formule (IX), mais à partir de la p-(cyano-3) benzyloxyaniline en lieu et place de la parabenzyloxyaniline et du méthoxy-3 paratosy-loxy-1 propanol-2 de configuration absolue R et de formule:
h dans laquelle R14 a les mêmes significations que précédemment, ou chloro-3 nitro-5 benzyloxy.
Les composés de formule (XV) sont obtenus par action du chlorure de mésyle sur les composés de formule:
R.
22
TsO
OCH.
(XII)
A~0>H
Y
(Ild)
oh en lieu et place du composé de formule (X), le composé de formule (XII) étant obtenu par action du chlorure de tosyle en milieu benzé-nique et en présence de pyridine sur le méthoxy-3 propanediol-1,2 de configuration absolue S et de formule:
H
OH
v0CH,
(XIII)
Le composé de formule (XIII) est, quant à lui, obtenu par dében-zylation catalytique, en présence de palladium sur charbon, du composé de configuration absolue R et de formule:
OCH,
CH,-N
\
Rl3
dans laquelle:
-N
./ \
Rl 2
R,
a les mêmes valeurs que précédemment, sont obtenus par action des aminés de formule:
Rl2
HN'
R»
sur les composés de formule:
R,
/-C°
mesyle
22
(XV)
dans laquelle R22 représente un groupe n-butyloxy, méthyl-3 butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, cyanométhoxy, cyanoéthoxy, benzyloxy de formule:
dans laquelle R22 a les mêmes significations que dans la formule (XV), les composés de formule (Ild) étant obtenus conformément au procédé décrit dans le brevet belge N° 851893.
D) Le composé de formule (I) pour lequel l'ensemble (X, A, Ri) prend la valeur (O, CH2, H), R2 représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe para(métanitro)benzyloxy, est obtenu par action du chlorure de métanitrobenzyle sur le composé de formule:
(XVI)
obtenu par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, du composé de formule:
(XIV)
30
Le composé de formule (XIV) enfin est obtenu par ouverture par le méthanol en présence d'éthérate de trifluorure de bore du benzyloxy-1 époxy-2,3 propane de configuration absolue S(+) décrit dans «J. Chem. Soc.», 1967,1021.
C) Les composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (X, A, Ri) prend la valeur (O, O, H) et R2 représente un groupe aminé de formule:
^^Rl2
(XVII)
35 lui-même obtenu par réduction par le borohydrure de lithium du composé de formule:
OOEt
(XVIII)
Le composé de formule (XVIII) est obtenu par estérification par l'éthanol en présence d'acide sulfurique du composé de formule:
45
COOH
(XIX)
qui résulte de la condensation de la parabenzyloxyaniline avec l'acide itaconique.
Le composé de formule (I) pour lequel (X, A, Rt) prend la 55 valeur (H2, CH2, H), R2 représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe parabenzyloxy, est obtenu par réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium du composé de formule (XVIII).
E) Le composé de formule (I) pour lequel l'ensemble (X, A, Rj) prend la valeur (O, S, H), R2 représentant le groupe méthoxymé-60 thyle et R le groupe para(métanitro)benzyloxy, est obtenu par cyclisation par le phosgène du composé de formule:
65
SH
ch3 (XX)
642 069
10
obtenu par condensation de la para(métanitro)benzyloxyaniline avec le méthoxyméthyl-2 thio-oxirane.
F) Les composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (X, A, Rt) prend la valeur (S, O, H), R2 représentant un groupe hydroxyméthyle ou un groupe de formule — CH2OR! 6, dans laquelle Ri 6 a s les mêmes significations que précédemment, sont obtenus par cyclisation par le thiophosgène, soit des composés de formule:
■"iorr
17
23'
O
OH
(XXI)
avec R17=CN ou N02, selon le procédé décrit au chapitre A ci-dessus.
Les composés (le) sont pour leur part obtenus selon le procédé décrit au chapitre F ci-dessus.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention:
OH
dans laquelle R23 représente un groupe alkyloxy linéaire ou ramifié comportant de deux à cinq atomes de carbone, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, (cyclohexène-1 yl)méthoxy, (tétrahydropyran-nyl-4) méthoxy, cyanométhoxy, cyano-2 éthoxy, cyano-3 propoxy, cyano-4 butoxy, benzyloxy de formule:
avec R15=3-C1,4-C1, 3-F, 4-F, 3-N02, 3-CN ou 3-CF3, (chloro-3 cyano-5) benzyloxy ou (cyano-3 fluoro-4) benzyloxy, soit des composés de formule:
w o
NH
OR
H
16
(XXII)
dans laquelle R16 a les mêmes significations que précédemment et R24 représente un groupe méthyl-3 butoxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, cyano-4 butoxy, benzyloxy de formule:
Exemple 1 :
Para(métanitrobenzyloxy)phényl-3 acétoxymêthyl-5 oxazolidi-
none-2 [I]
N° de code: 36
15 On laisse 12 h à température ambiante une solution de 10,5 g de para(métanitrobenzyloxy)phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [(II); F=135° C], de 2,5 cm3 de chlorure d'acétyle et de 4,5 cm3 de triêthylamine dans 100 cm3 de chloroforme. Puis on dilue dans l'eau, décante la phase chloroformique, évapore le solvant et cristal-20 lise le résidu dans l'alcool absolu, ce qui fournit 8 g du composé attendu.
Rendement: 72%
Point de fusion: 126° C Poids moléculaire: 386,35
Analyse pour Ci9H18N207:
Calculé: C 59,06 H 4,70 Trouvé: C 59,10 H 4,56
25
N 7,25% N 6,95%
17
avec R17 = CN ou N02, (cyano-3 nitro-5) benzyloxy ou (pyridinyl-3) méthoxy.
Les composés de formule (XXI) sont obtenus par condensation du glycidol et des anilines de formule:
35
R,
NH.
(Xla)
dans laquelle R23 a les mêmes significations que dans la formule (XXI), les composés de formule (XXII) étant obtenus par condensation des anilines de formule:
40
*2lf
NH,
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code 1 à 44, 103 à 108,115,117,120 à 141, 178 à 208.
Exemple 2:
(Paracyano-2 éthoxyphênyl)-3 hydroxymèthyl-5 oxazolidinone-2 . [II] (R19=o-"V-CN)
lre étape: (p-Benzyloxyphényl)-3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidi-none-2 [V]
Ce composé est préparé par mise en œuvre d'un procédé qui consiste à chauffer entre 100 et 110° C pendant 5 h un mélange de 0,2 mol du composé de formule:
(Xlb)
45
dans laquelle R24 a les mêmes significations que dans la formule (XXII) avec les chlorhydrines de formule:
CH2
HN-CH
TT*
OH O-CH,
Cl
^3
OR
16
(Xa)
OH
dans laquelle R16 a les mêmes significations que précédemment.
G) Les composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (X, A, Rj) prend la valeur (S, O, H) et R2 représente un groupe ester de formule: RlsCOOCH2 dans laquelle Ri8 a les mêmes significations que précédemment sont obtenus par condensation des chlorures d'acide de formule:
R18COCl (Illa)
dans laquelle RiS a les mêmes significations que précédemment, avec les composés de formule (I) répondant à la structure particulière:
R,
!r(ö>-VyP
(le)
dans laquelle R2S représente un groupe cyclohexylméthoxy ou benzyloxy de formule:
de 200 ml de carbonate d'éthyle et de 8 ml de triêthylamine, puis on 3U filtre et recristallise le produit obtenu dans l'alcool absolu.
Rendement: 80%
Point de fusion: 126" C Poids moléculaire: 389,43
55 Analyse pour C24H23N04 :
Calculé: C 74,02 H 5,95 N 3,60%
Trouvé: C 73,87 H 6,14 N 3,89%
2e étape: (p-Hydroxyphënyl)-3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2
60 [VI]
On hydrogénolyse en autoclave, à température ambiante, sous une pression de 4 à 5 kg d'hydrogène, une suspension de 18 g (0,046 mol) du composé préparé à l'étape précédente et de 2 g de . palladium sur charbon à 10% dans 400 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le solvant et recristallise dans l'alcool absolu.
Rendement: 73%
Point de fusion: 153' C
11
642 069
Analyse pour C17H17N04:
Calculé: C 68,21 H 5,73 N 4,68%
Trouvé: C 68,38 H 5,62 N 4,46%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (Ile) [F =188° C, formule brute: C10HnNO4] à partir du composé de formule (Va), et le composé de formule (XVI) [F = 196° C, formule brute: Q1H13N03] à partir du composé de formule (XVII).
3e étape: (p-Cyanoèthoxy-2 phênyl)-3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [VII]
On porte à reflux pendant 15 h une solution de 13 g (0,03 mol) du composé préparé à l'étape précédente, dans 45 g (0,86 mol) d'acrylonitrile en présence de 1 ml de triton B (à 40% dans le méthanol). Puis on évapore l'acrylonitrile en excès, reprend le résidu dans 100 ml de soude N, filtre, lave le précipité à l'eau puis à l'éther et recristallise dans le méthanol.
Rendement: 60%
Point de fusion: 112e C
Analyse pour C2oH2oN204:
Calculé: C 68,17 H 5,72 N 7,95%
Trouvé: C 67,89 H 5,66 N 8,21%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code 52 à 54 et 145 à 147.
4e étape: (p-Cyano-2 éthoxyphényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [(II)]; (RI9 = O—VCN)
On hydrogénolyse en autoclave, sous une pression de 1 kg d'hydrogène et à température ambiante, une suspension de 3,5 g (0,01 mol) de (p-cyano-2 éthoxyphényl)-3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2, préparée à l'étape précédente, de 0,4 g de palladium sur charbon à 10% et de 0,05 ml d'éthanol chlorhydrique 7,5N, dans 250 ml de dioxanne. On filtre, purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de silice. Elué par le mélange chloroforme/acétone 50/ 50, puis recristallisé dans l'alcool absolu, on obtient 1 g du produit attendu.
Rendement: 39%
Point de fusion: 131° C
Analyse pour C13H14N204:
Calculé: C 59,53 H 5,38 N 10,68%
Trouvé: C 59,06 H 5,24 N 10,37%
Exemple 3:
Para(métanitrobenzyloxy)phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [I]
N° de code: 61.
On porte à reflux pendant 50 h un mélange de 10,3 g de para(mé-tanitrobenzyloxy)phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [(lia)], de 10,7 g de bromure de benzyltributylammonium, de 14,2 g d'iodure de méthyle et de 1,8 g de soude dans 200 ml d'eau et 280 ml de chlorure de méthylène. Puis on décante, lave la phase organique à l'eau, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, filtre et Chromatographie le filtrat sur colonne de silice; éluês au chloroforme, on obtient 6,9 g de produit que l'on recristallise dans l'isopropanol.
Rendement: 62%
Point de fusion: 78° C Poids moléculaire: 358,34
Analyse pour CI8H18N2Oe:
Calculé: C 60,33 H 5,06 N 7,82%
Trouvé: C 60,52 H 5,10 N 7,92%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I), figurant dans le tableau I et portant les numéros de code: 45 et 46, 55 à 57, 59, 64 à 73,109 à 112, 142 à 156, 159 à 169,179 à 186,188, 197, 198 et 199 (la).
Exemple 4:
Para-n-butyloxyphënyl-3 isopropyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2
[I]
N°de code: 47
Ier stade: Parabenzyloxyphényl-3 isopropyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [XI]
N°de code: 225
A une solution de 59 g de phosgène dans 560 ml de dichloréthane, on ajoute 83,4 g de chloro-1 isopropyloxy-3 propanol-2 [(X)] puis, en 30 min, une solution de 81,9 g de N,N-diéthyIaniline dans 160 ml de dichloréthane, chauffe à 50° C pendant 2 h, ajoute 250 ml d'eau, décante la phase organique que l'on ajoute en 30 min sur 217,5 g de parabenzyloxyaniline. On porte à reflux pendant 3 h, puis on filtre, lave avec une solution d'acide chlorhydrique IN, à l'eau, sèche, évapore le solvant, et recristallise le résidu dans l'éthanol. On isole ainsi 165,5 g du produit attendu.
Rendement: 81%
Point de fusion: 107° C
Spectre de RMN: 8 ppm (DMSO)
9,80,s, — NH—COO— 1 proton
7,40,s, et 5,08,s: 7 protons
7,18,m, protons aromatiques : 4 protons
5,20,m, -O-C^
I \ 1 proton
H
3,85,d, (J = 5 Hz) — CH2—O— 2 protons 3,59,m, Cl — CH2—CH — 3 protons
1,06,d, (J=7 Hz)—O 6 protons
CH3
Spectre IR: bande NH—COO à 1700 et 3305 cm-1
Puis on porte 3 h à 50° C une solution de 165,5 g du composé et de 29,3 g de potasse dans 2,41 d'éthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'éther et le recristallise dans le dioxanne, ce qui conduit à l'obtention de 113 g du produit attendu.
Rendement: 75%
Point de fusion: 110° C
Poids moléculaire: 341,4
Analyse pour C20H23NO4:
Calculé: C 70,36 H 6,79 N 4,10%
Trouvé: C 70,14 H 6,49 N 4,22%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient:
— les composés de formule (IX) figurant dans le tableau II et portant les numéros de code 226 à 229,
— les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code 187, 189 à 196,
— le composé de formule (Ib) figurant dans le tableau I et portant le numéro de code 200, ainsi que
— le composé de formule (Va): F =100° C;
Rendement: 93%
Formule brute: C24H23N04, [a] = —33,5° (C= 1, CH2C12)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 069
12
2e stade: Parahydroxyphényl-3 isopropyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [VIII]
N° de code: 221
On hydrogénolyse en autoclave, sous une pression de 6 kg pendant 6 h, une solution de 85 g du composé obtenu au stade précédent dans 1700 ml de dioxanne et 15 ml d'alcool chlorhydrique 6,5N, en présence de 8,5 g de palladium sur charbon à 10%. Puis, on filtre, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther, et recristallise dans le toluène. On isole ainsi 43,7 g du composé attendu.
Rendement: 70%
Point de fusion: 83° C Poids moléculaire: 251,3
Analyse pour CI3H17N04:
Calculé:. C 62,14 H 6,82 N 5,57%
Trouvé: C 62,14 H 6,80 N 5,56%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (VIII) figurant dans le tableau III et portant les numéros de code 222 à 224 et 230 à 232.
3e stade: Para n-butyloxyphënyl-3 isopropyloxyméthyl-5 oxazolidi-none-2 [I]
N° de code: 47
A une solution de 8,7 g du composé obtenu au stade précédent dans 150 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,68 g d'hydrure de sodium (à 50%), puis 9,7 g de chlorure de n-butyle. On porte pendant 2 Vi h à 100° C, puis évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et recristallise dans l'isopro-panol.
On obtient ainsi 7,8 g du composé attendu.
Rendement: 73%
Point de fusion: 77° C Poids moléculaire: 307,4
Analyse pour C^H^NO^:
Calculé: C 66,42 H 8,20 N 4,56%
Trouvé: C 66,19 H 8,27 N 4,36%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code suivants: 48, 50, 51, 58, 60, 62, 63,142, 143,152,153, 157,158,160 99 et 234 ainsi que le composé de formule (IIb): F= 132° C.
Rendement: 97%-[a] ^ = —79,2° (C= 1, pyridine);
Analyse pour C]8H16N204:
Calculé: C 66,66 H 4,97 N 8,64%
Trouvé: C 66,54 H 5,01 N 8,54%
Exemple 5:
p-Toluènesulfonyloxy-1 hydroxy-2 méthoxy-3 propane de configuration R [XII]
lre étape: Méthoxy-1 hydroxy-2 benzyloxy-3 propane R (+) [XIV]
A une solution refroidie à 5° C de 4,14 g de benzyloxy-3 époxy-1,2 propane dans 40 ml de méthanol, on ajoute 3 gouttes de trifluo-rure de bore-éthérate. Puis on laisse lentement revenir à température ambiante (3 h). On ajoute un peu de bicarbonate de soude, évapore le solvant, reprend le résidu dans 200 ml d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. Le résidu est soumis à une Chromatographie liquide à haute performance (Si02; 15-25 n), l'éluant étant un mélange acétate d'éthyle (60%)/n-heptane (40%), puis distillé Eb 0,1 = 175° C. On obtient 70% du produit attendu.
[a] ^ = +44,3° (C=5, éthanol);
Formule brute: CnHi603
2e étape: Méthoxy-3 propanediol-l,2 (S) [XIII]
On hydrogénolyse sous une pression de 5 kg et à une température de 30° C, en présence de 0,5 g de palladium sur charbon à 10%, une solution de 4,44 g du composé obtenu à l'étape précédente, dans 5 200 ml d'éthanol et 1 goutte d'éthanol chlorhydrique. Puis on filtre, ajoute un peu de bicarbonate au filtrat, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 2,37 g de produit après Chromatographie du liquide à haute performance (Si02) du produit brut, l'éluant 10 étant un mélange acétate d'éthyle (60%)/n-heptane (40%).
3e étape: p-Toluènesulfonyloxy-1 hydroxy-2 méthoxy-3 . propane: (R)\XII]
A une solution refroidie à 0° C de 2,37 g du composé obtenu à 15 l'étape précédente dans 10 ml de pyridine, on ajoute lentement une solution de 4,27 g de chlorure de tosyle dans 50 ml de benzène. Puis on laisse 40 h à température ambiante, dilue par de l'éther, filtre et lave le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau et avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. 20 Puis on sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. Le résidu est soumis à la Chromatographie liquide haute performance.
(Eluant: acétate d'éthyle 60%/n-heptane 40%): Rendement: 53%.
Le produit obtenu est employé directement dans la synthèse du 25 composé de formule (Ib) selon le procédé décrit à la lre étape de l'exemple 4.
Exemple 6:
Parabenzyloxyphényl-3 N-méthylaminométhyl-5 oxazolidi-30 none-2 [I]
N° de code: 81
1er stade: Mésylate du parabenzyloxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [XV]
35 A une solution de 28,5 g de parabenzyloxyphényl-3 hydroxy-méthyl-5 oxazolidinone-2 [Ild] dans 27 ml de triêthylamine et 750 ml de chlorure de méthylène refroidi à 5° C, on ajoute 15 ml de chlorure de mésyle. On laisse 15 min en contact, concentre la solution, dilue à l'eau et filtre le précipité formé, que l'on recristallise dans l'acétone.
40 On obtient ainsi 32 g du produit attendu.
Rendement: 90%
Point de fusion: 163° C Poids moléculaire: 377,41
45 Analyseçour C18H19N06S:
Calculé: C 57,28 H 5,07 N 3,71%
Trouvé: C 57,30 H 4,95 N 3,46%
50 2e stade: Parabenzyloxyphényl-3 N-méthylaminométhyl-5 oxazolidinone-2 [I]
On chauffe à 110° C pendant 6 h en autoclave un mélange de 29 g du composé obtenu au stade précédent et de 50 g d'ammoniac dans 500 ml de méthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le 55 résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'isopropanol. On isole ainsi 17 g de produit.
Rendement: 74%
60 Point de fusion : 124° C Poids moléculaire: 298,33
Analyse pour C17H18N203 :
Calculé: C 68,44 H 6,08 N 9,39%
« Trouvé: C 68,25 H 6,19 N 8,82%
65
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés I figurant dans le tableau I et portant les numéros de code suivants: 74 à 86, 170 à 176 et 201 à 207.
13
642 069
Exemple 7:
N-parabetizyloxyphényl-1 hydroxyméthyl-4 pyrrolidinone-2 [XVII]
1er stade: Acide [(N-parabenzyloxyphènylpyrrolidinone-2)yl-4] carboxylique [XIX]
On porte à reflux un mélange de 46 g d'acide itaconique et de 70 g de parabenzyloxyaniline dans 400 ml d'eau. Puis on filtre, lave sur le filtre avec du chloroforme, sèche et recristallise dans l'acétone. On obtient 77 g du produit attendu.
Rendement: 71%
Point de fusion: 194° C Poids moléculaire: 311,32
Analyse pour C18H17N04:
Calculé: C 69,44 H 5,50 N 4,50%
Trouvé: C 69,69 H 5,48 N 4,80%
2e stade: [(N-parabenzyloxyphénylpyrrolidinone-2) y 1-4] carboxylate d'éthyle [XVIII]
On porte 2 h à reflux une solution de 84 g d'acide obtenu au stade précédent dans 400 ml d'éthanol et 6 ml d'acide sulfurique concentré. Puis on refroidit, filtre le précipité, le lave à l'eau, le sèche et le recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 47 g du produit attendu.
Rendement: 51%
Point de fusion: 106° C Poids moléculaire: 339,38
Analyse pour C20H21NO4:
Calculé: C 70,78 H 6,24 N 4,13%
Trouvé: C 80,96 H 6,39 N 4,44%
3e stade: N-parabenzyloxyphényl-1 hydroxyméthyl-4 pyrrolidi-none-2 [XVII]
A un mélange de 7,9 g de borohydrure de sodium et de 18 g de bromure de lithium dans 400 ml de diglyme, on ajoute 70 g du composé obtenu au stade précédent. Puis on porte le mélange à 100° C pendant 50 min, dilue dans 500 g de glace et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait au chloroforme, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et le recristallise dans le toluène. On obtient 45 g du produit attendu.
Rendement: 72%
Point de fusion: 110° C Poids moléculaire: 297,34
Analyse pour C18H19N03 :
Calculé: C 72,40 H 6,44 N 4,71%
Trouvé: C 72,44 H 6,36 N 4,68%
Exemple 8:
N-parabenzyloxyphénylhydroxyméthyl-3 Pyrrolidine [I] N° de code: 220
Une solution de 53 g du composé de formule [XVIII] obtenu à l'exemple 7 dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre, est ajoutée en refroidissant à 11,8 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium (en pastilles) dans 1000 ml de tétrahydrofuranne, puis on porte au reflux pendant 2 h, puis ajoute successivement 6,3 ml d'eau, 4,75 ml de soude à 20% puis 22 ml d'eau. On filtre, àvapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 38 g du produit attendu.
Rendement: 85%
Point de fusion: 87° C
Analyse pour CI8H2IN02:
Calculé: C 76,29 H 7,47 N 4,94%
Trouvé: C 76,40 H 7,60 N 4,65%
Exemple 9:
Para(mètanitro)benzyloxyphënyl-3 mëthoxymèthyl-5 thia-zolidinone-2 [I]
N°de code: 219
lre étape: Para(métanitro)benzyloxyanilino-3 méthoxy-1 propanethiol-2, Oxalate [XX]
A une solution de 48,8 g de para(métanitro)benzyloxyaniline dans 700 ml d'isopropanol, on ajoute lentement 20,8 g de méthoxy-méthyl-2 thiooxirane, puis on porte 7 h au reflux. Puis on évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on obtient 38,4 g d'une huile, que l'on dissout dans l'acétonitrile. On ajoute une solution d'acide oxalique dans l'acétonitrile, et filtre le précipité obtenu.
Rendement: 43%
Point de fusion: 120° C Poids moléculaire: 438,45
Analyse pour C19H22N2OsS:
Calculé: C 52,04 H 5,06 N 6,39%
Trouvé: C 51,79 H 4,88 N 6,48%
2e étape: Para(métanitro)benzyloxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 thiazolidinone-2 [I]
N° de code: 219
A une solution refroidie à —10° C de 3 g de phosgène dans 90 ml de dichloroéthane, on ajoute 4,14 g de carbonate de potassium, puis 6 g de composé de formule (XX) (sous forme de base) obtenu à l'étape précédente, dissout dans 50 ml de dichloréthane en maintenant la température entre 5 et 10° C. Puis on laisse revenir lentement à température ambiante (3 h), ajoute de l'eau, décante la phase organique, la sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique, et le recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi 3 g du produit attendu.
Rendement: 47%
Point de fusion: 74° C
Analyse pour C18H18N205S:
Calculé: C 57,74 H 4,85 N 7,48%
Trouvé: C 57,45 H 4,97 N 7,18%
Exemple 10:
Paraéthoxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidine thione-2 [I] N° de code: 87
A une solution de 9,6 g de paraéthoxyanilino-3 propanediol-1,2 (XXI) et de 20,5 ml de triêthylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement 5,2 g de thiophosgène, en maintenant la température à 20° C. Puis, après 4 h de contact, on filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Elués par le chloroforme, on obtient 5,3 g du produit attendu.
Rendement: 46%
Point de fusion: 133° C Poids moléculaire: 253,31
Analyse pour C12H15NO3S:
Calculé: C 56,89 H 5,97 N 5,53%
Trouvé: C 56,98 H 6,14 N 5,54%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code suivants: 88 à 98,100, 101, 102, 113 à 120, 177, 208 à 218.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 069
14
Tableau 1
no de code
X
A
Ri
R
. Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
H
N
1
oxygène oxygène
H
ch2o-coch3
4-OCH2 — CN
C14H14N2Os
290,27
92
72
Cal.
57,93
4,86
9,65
Tr.
57,90
4,87
9,42
2
oxygène oxygène
H
CH2OCOEt
4-OCH2—CN
Ci5H16N2Os
304,29
66
81
Cal.
59,20
5,30
9,21
Tr.
59,11
5,37
9,06
3
oxygène oxygène
H
CH2OCOCH3
40/\^.GN
c15h16n2o5
304,29
68
75
Cal.
59,20
5,30
9,21
Tr.
59,03
5,25
9,35
4
oxygène oxygène
H
CH2OCOEt
40/\^,CN
ci6h18n2o5
318,32
66
80
Cal.
60,37
5,70
8,80
Tr.
60,44
5,54
8,64
5
oxygène oxygène h
CH2OCO—<
40-^\^CN
C17H20N2Os
332,34
72
58
Cal.
61,43
6,07
8,43
Tr.
61,14
6,23
8,37
6
oxygène oxygène h
CH2OCOC4H9n
40-^N^.CN
C:8H22N2Os
346,37
65
72
Cal.
62,41
6,40
8,09
Tr.
62,70
6,59
7,94
7
oxygène oxygène h
ch2oco+
40/\_-.CN
c18h22n2o5
346,37
90
57
Cal.
62,41
6,40
8,09
Tr.
62,29
6,21
7,90
8
oxygène oxygène h
ch2oco-^^
40^\^CN
c20h24n2o5
372,41
104
76
Cal.
64,50
6,50
7,52
Tr.
64,35
6,30
7,69
9
oxygène oxygène h
CH2OCOC8HI7n
40-/\_,CN
c22h30n2o5
402,48
75
75
Cal.
65,65
7,51
6,96
Tr.
65,41
7,35
6,72
10
oxygène oxygène h
CH2OCO-^^
40-^\^.CN
c20h18n2os
366,36
150
68
Cal.
65,56
4,95
7,65
Tr.
65,27
4,82
7,55
11
oxygène oxygène h
ch2ococh3
4-OC4H9n c16h21no5
307,34
60
92
Cal.
62,52
6,89
4,56
Tr.
62,49
6,90
4,55
12
oxygène oxygène h
ch2oco-|-
4-OC4H9n c19h27no5
349,41
82
30
Cal.
65,31
7,79
4,01
Tr.
65,04
7,72
3,81
13
oxygène oxygène h
ch2ococh3
40
cish23nos
333,37
94
85
Cal.
64,85
6,95
4,20
Tr.
64,91
7,24
4,05
15
Tableau 1 (suite)
642 069
No de code
X
A
Ri r2
r
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
H
N
14
oxygène oxygène
H
CH2OCOEt
4°
Ci9H25NOs
347,39
90
82
Cal.
65,69
7,25
4,03
Tr.
65,76
7,20
4,35
15
oxygène oxygène
H
CH2OCO—<
C20H27NOs
361,42
78
54
Cal.
66,46
7,53
3,88
Tr.
66,21
7,51
3,66
16
oxygène oxygène
H
CH2OCOC4H9n
c21h29no5
375,45
82
72
Cal.
67,18
7,79
3,73
Tr.
67,24
8,08
3,58
17
oxygène oxygène h
CH2OCO+
.4°
C2iH29N05
375,45
94
66
Cal.
67,18
7,79
3,73
Tr.
67,19
7,92
3,54
18
oxygène oxygène
H
ch2oco-^^
c23h3ino5
401,49
100
71
Cal.
68,80
7,78
3,49
Tr.
68,51
7,94
3,19
19
oxygène oxygène
H
CH2OCOC8H17n
40^^/^
C2sH37N05
431,55
78
62
Cal.
69,57
8,64
3,25
Tr.
69,76
8,91
3,10
20
oxygène oxygène
H
ch2oco^>
40^
c23h25no5
395,44
112
65
Cal.
69,85
6,37
3,54
Tr.
69,96
6,64
3,66
21
oxygène oxygène
H
ch2ococh3
4°^0
c19h25no5
347,39
102
72
Cal.
65,69
7,25
4,03
Tr.
65,96
7,55
3,98
22
oxygène oxygène h
CH2OCOEt
4o/Xi
C2OH27N05
361,42
80
80
Cal.
66,46
7,53
3,88
Tr.
66,68
7,52
4,13
23
oxygène oxygène
H
CH2OCOCH3
40 •
Ci9H19N05
341,35
120
76
Cal.
66,85
5,61
4,10
Tr.
67,07
5,54
3,86
24
oxygène oxygène h
CH2OCOEt
40 X)
c20h21no5
355,37
96
82
Cal.
67,59
5,96
3,94
Tr.
67,60
6,15
3,92
25
oxygène oxygène h
CH2OCO—<
40-X)
c21h23no5
369,40
114
65
Cal.
68,28
6,28
3,79
Tr.
68,31
6,40
3,73
26
oxygène oxygène
H
CH2OCOC4H9n
40 •x c22h25no5
383,43
86
71
Cal.
68,91
6,57
3,65
Tr.
69,02
6,55
3,60
27
oxygène oxygène
H
CH2OCO+
40 •
c22h25no5
383,43
116
52
Cal.
68,91
6,57
3,65
Tr.
69,16
6,63
3,55
28
oxygène oxygène h
ch2ococ8h17„
40 ■
c26h33no5
439,53
95
60
Cal.
71,04
7,57
3,19
Tr.
70,97
7,52
2,90
642 069
16
Tableau 1 (suite)
No de code
X
A
Rj
R2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
c h
n
29
oxygène oxygène h
ch2oco-^
c24h21nos
403,42
128
69
Cal.
71,45
5,25
3,47
Tr.
71,26
5,08
3,15
30
oxygène oxygène h
ch2ococh3
Cl c19h18cino5
375,79
58
85
Cal.
60,72
4,83
3,73
Tr.
60,87
4,94
3,62
31
oxygène oxygène
H
CH2OCOEt
Cl
C20H20C1NOs
389,82
82
82
Cal.
61,62
5,17
3,59
Tr.
61,64
5,45
3,59
32
oxygène oxygène
H
CH2OCO—<
4</\ç
Cl c21h22cino5
403,85
88
62
Cal.
62,45
5,49
3,47
Tr.
62,30
5,46
3,20
33
oxygène oxygène
H
ch2ococ4h9n
Cl
C22H24C1NOs
417,88
95
73
Cal.
63,23
5,79
3,35
Tr.
63,27
5,69
3,17
34
oxygène oxygène
H
CH2OCO+
Cl c22h24cino5
417,88
92
65
Cal.
63,23
5,79
3,35
Tr.
63,22
5,67
3,25
35
oxygène oxygène
H
CH2OCOC8H17n
4°/xç
Cl
C26H32c1NOs
473,98
74
65
Cal.
65,88
6,81
2,96
Tr.
66,11
7,05
3,22
36
oxygène oxygène
H
CH2OCOCH3
40-^d ci9hi8n207
386,35
126
72
Cal.
59,06
4,70
7,25
Tr.
59,10
4,56
6,95
37
oxygène oxygène h
CH2OCOEt
^2
c2„h20n2o7
400,38
106
75
Cal.
59,99
5,03
7,00
Tr.
59,86
5,03
6,71
38
oxygène oxygène
H
CH2OCO—<
40^ç
C2ih22n207
414,40
108
58
Cal.
60,86
5,35
6,76
Tr.
60,62
5,45
6,49
17
Tableau 1 (suite)
642 069
n° de code x
a r.
r2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
c h
n
39
oxygène oxygène h
ch2ococ4h9n nû2
c22h24n207
428,43
102
70
Cal.
61,67
5,65
6,54
Tr.
61,75
5,69
6,39
40
oxygène oxygène h
ch2oco-j-
n02
c22h24n2o7
428,43
118
43
Cal.
61,67
5,65
6,54
Tr.
61,41
5,88
6,35
41
oxygène oxygène h
ch2oco-^^
" p
Xb2
c24h26n207
454,46
150
28
Cal.
63,42
5,77
6,16
Tr.
63,54
5,83
5,89
42
oxygène oxygène h
ch2ococ8hi7n
40^d ub2
c26h32n2o7
484,53
83
65
Cal.
64,45
6,66
5,78
Tr.
64,18
6,82
5,64
43
oxygène oxygène h
ch2oco^3
nô2
c24h20n2o7
448,42
182
60
Cal.
64,28
4,50
6,25
Tr.
64,39
4,39
6,17
44
oxygène oxygène
H
CHzOCOEt f
c20h20fno5
373,39
77
70
Cal.
64,33
5,40
3,75
Tr.
64,28
5,27
3,73
45
oxygène oxygène
H
CH2OCH3
3-CH3
c12h1sno3
221,25
58
71
Cal.
65,14
6,83
6,33
Tr.
65,36
6,66
6,01
46
oxygène oxygène
H
ch2och3
4-OC4H9n c15h21no4
279,33
50
57
Cal.
64,49
7,58
5,01
Tr.
64,40
7,55
4,79
47
oxygène oxygène
H
ch2o—<
4-OC4H9n
Ci7h25no4
307,38
77
62
Cal.
66,42
8,20
4,56
Tr.
66,19
8,27
4,36
48
oxygène oxygène
H
ch2°-0
4-OC4H9n c20h29no4
347,44
53
71
Cal.
69,13
8,41
4,03
Tr.
69,30
8,62
3,83
49
oxygène oxygène
H
ch2och3
c17h23no4
305,36
70
48
Cal.
66,86
7,59
4,59
Tr.
66,79
7,47
4,44
50
oxygène oxygène h
ch2o—<
4° /x|^j
Ci9h27no4
333,41
66
35
Cal.
68,44
8,16
4,20
Tr.
68,54
8,39
4,22
642 069 18
Tableau 1 (suite)
No de code
X
A
rl r2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
c h
n
51
oxygène oxygène
H
ch2o-Q
c22h31no4
373,47
67
59
Cal.
70,75
8,37
3,75
Tr.
70,63
8,53
3,85
52
oxygène oxygène
H
ch2och3
a0-^\^cn c14h16n2o4
276,28
104
57
Cal.
60,86
5,84
10,14
Tr.
60,59
5,50
10,11
53
oxygène oxygène
H
ch2o—c
40/\^cn c16h20n2o4
304,34
89
39
Cal.
63,14
6,62
9,21
Tr.
63,29
6,73
9,36
54
oxygène oxygène
H
ch2o-Q
40-^\_^cn c19h24n2o4
344,39
80
42
Cal.
66,26
7,02
8,13
Tr.
66,19
6,88
7,98
55
oxygène oxygène
H
ch2och3
c18h25no4
319,39
90
63
Cal.
67,69
7,89
4,39
Tr.
67,96
7,83
4,39
56
oxygène oxygène
H
ch2och3
40^O
c18h23no4
317,37
80
55
Cal.
68,12
7,30
4,41
Tr.
68,21
7,61
4,39
57
oxygène oxygène
H
ch2och3
4o/nO
cl8hl9n04
313,34
90
83
Cal.
68,99
6,11
4,47
Tr.
69,19
6,07
4,24
58
oxygène oxygène
H
ch20—<
4o/xO
c20h23no4
341,39
110
75
Cal.
70,36
6,79
4,10
Tr.
70,14
6,49
4,22
59
oxygène oxygène
H
ch2och3
4°/XÇ)
Cl c18h18cino4
347,79
96
78
Cal.
62,16
5,22
4,03
Tr.
61,99
5,11
3,88
60
oxygène oxygène
H
ch2o—<
Cl c20h22cino4
375,84
99
70
Cal.
63,91
5,90
3,73
Tr.
63,92
5,90
3,68
61
oxygène oxygène
H
ch2och3
no2
c18h18n2o6
358,34
78
62
Cal.
60,33
5,06
7,82
Tr.
60,52
5,10
7,92
62
oxygène oxygène
H
ch2o—<
no2
c20h22n2o6
386,39
74
60
Cal.
62,16
5,74
7,25
Tr.
62,16
5,94
7,49
63
oxygène oxygène
H
GH2°-0
no2
c23h26n2o6
426,45
78
60
Cal.
64,77
6,15
6,57
Tr.
64,51
6,18
6,50
19
Tableau 1 (suite)
642 069
No de code
X
A
Ri r2
r
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
h n
64
oxygène oxygène
H
ch2och3
f c18h18fno4
331,33
106
55
Cal.
65,25
5,48
4,23
Tr.
65,37
5,52
4,20
65
oxygène oxygène
H
ch2och3
4Û/-XÇ) cn c19h18n2o4
338,35
88
65
Cal.
67,44
5,36
8,28
Tr.
67,41
5,48
8,37
66
oxygène oxygène
H
ch2och3
40^Ç)
cf3
c19h18f3no4
381,34
83
60
Cal.
59,84
4,76
3,67
Tr.
59,81
4,62
3,70
67
oxygène oxygène
H
ch2och3
40^Q
f c18h18fno4
331,33
79
60
Cal.
65,25
5,48
4,23
Tr.
65,20
5,59
4,13
68
oxygène oxygène
H
ch2och3
'""A,
c18h18cino4
347,79
107
65
Cal.
62,15
5,22
4,03
Tr.
62,02
5,23
4,05
69
oxygène oxygène
H
CH2OEt no2
C19 H 2 0 N 2 0 5
372,37
50
48
Cal.
61,28
5,41
7,52
Tr.
61,10
5,34
7,48
70
oxygène oxygène
H
ch2och3h7n no2
^20^22^2^6
386,39
52
75
Cal.
62,16
5,74
7,25
Tr.
62,09
5,63
7,06
71
oxygène oxygène
H
Ctì20^\j^
no2
C20H20N2O6
384,38
<50
40
Cal.
62,49
5,24
7,29
Tr.
62,38
5,12
7,17
72
oxygène oxygène
H
n°2
^20^18^206
382,36
80
55
Cal.
62,82
4,75
7,33
Tr.
62,75
4,76
7,23
73
oxygène oxygène
H
ch2o'/n\:h3
n°2
C19H20N2O7
388,37
79
50
Cal.
58,76
5,19
7,21
Tr.
58,53
5,26
7,20
642 069 20
Tableau 1 (suite)
No de code x
a
Ri r2
R
Formule brute
Poids' moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
c h
n
74
oxygène oxygène h
ch2-nhch3
4-oc4h9n c]sh22n2o3
278,34
56
75
Cal.
64,72
7,97
10,07
Tr.
64,57
7,81
10,18
75
oxygène oxygène h
ch2-n^
4-oc4h9n ci6h24n2o3
292,37
68
70
Cal.
65,73
8,27
9,58
Tr.
65,73
8,01
9,49
76
oxygène oxygène h
ch2-nh2
4
c16h22n203
290,35
97
72
Cal.
66,18
7,64
9,65
Tr.
66,33
7,96
9,79
77
oxygène oxygène h
ch2-nhch3
40^Û
c17h24n203
304,38
71
70
Cal.
67,08
7,95
9,20
Tr.
66,85
7,96
9,14
78
oxygène oxygène h
ch2-n^
ci8h26n2o3
318,40
102
65
Cal.
67,89
8,23
8,80
Tr.
67,88
8,43
8,73
79
oxygène oxygène h
ch2-nhch3
4
c16h24n2o3
292,37
67
62
Cal.
65,73
8,27
9,58
Tr.
65,44
8,23
9,73
80
oxygène oxygène h
ch2-nh2
Ci7h18n2o3
298,33
124
74
Cal.
68,44
6,08
9,39
Tr.
68,25
6,19
8,82
81
oxygène oxygène h
ch2-nhch3
c19h20n2o3
312,36
88
71
Cal.
69,21
6,45
8,97
Tr.
69,51
6,36
8,42
82
oxygène oxygène h
ch2-nh2
Cl c17h17cin2o3
332,78
122
70
Cal.
61,35
5,15
8,42
Tr.
61,04
5,20
7,66
83
oxygène oxygène h
ch2-nhch3
40-"Ç)
Cl
346,81
72
55
Cal.
62,33
5,52
8,08
Tr.
61,93
5,35
8,35
84
oxygène oxygène h
ch2-nh2
4 0^Ç) N02
C17h17n3os
343,33
88
50
Cal.
59,47
4,99
12,24
Tr.
59,21
4,71
12,54
85
oxygène oxygène h
ch2-nhch3
NQ2
cishI9n305
357,36
70
75
Cal.
60,49
5,36
11,76
Tr.
60,18
5,39
11,83
86
oxygène oxygène h
ch2-n^
40^Ç)
N02
C19h21n3os
371,38
76
72
Cal.
61,44
5,70
11,32
Tr.
61,54
5,84
11,29
21
Tableau 1 (suite)
642 069
n° de code
X
A
R,
r2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
h n
87
soufre oxygène h
-ch2oh
4-OEt c12h15no3s
253,31
133
46
Cal.
56,89
5,97
5,53
Tr.
56,98
6,14
5,54
88
soufre oxygène h
-ch2oh
4-oc3h7n c13h17no3s
267,34
84
42
Cal.
58,40
6,41
5,24
Tr.
58,55
6,59
5,25
89
soufre oxygène h
-ch2oh
4-oc4h5n c14hi9no3s
281,37
95
55
Cal.
59,76
6,81
4,98
Tr.
59,64
6,80
4,86
90
soufre oxygène h
-ch2oh
4
c17h23no3s
321,43
100
40
Cal.
63,52
7,21
4,36
Tr.
63,27
7,01
4,15
91
soufre oxygène h
-ch2oh
4 O/vA
c15h21no3s
295,39
80
40
Cal.
60,99
7,17
4,74
Tr.
60,75
7,10
4,74
92
soufre oxygène h
-ch2oh
4 0 CN
ci 2h| in203s
263,29
96
35
Cal.
54,74
4,21
10,64
Tr.
54,49
4,64
10,70
93
soufre oxygène h
-ch2oh
Cl c17h16cino3s
349,83
132
40
Cal.
58,36
4,61
4,00
Tr.
58,17
4,61
4,00
94
soufre oxygène h
-ch2-oh no2
ci 7hi gn203s
360,38
142
37
Cal.
56,65
4,48
7,77
Tr.
56,36
4,29
7,58
95
soufre oxygène h
-ch2-oh
'•tx.
c17h16c1n03s
349,83
163
42
Cal.
58,36
4,61
4,00
Tr.
58,31
4,55
3,98
96
soufre oxygène h
-ch2-oh
"^O.,
c17h16fno3s
333,37
142
55
Cal.
61,24
4,84
4,20
Tr.
60,99
4,83
3,92
97
soufre oxygène h
-ch2-oh
CN
cigh16n203s
340,39
162
40
Cal.
63,51
4,74
8,23
Tr.
63,30
5,00
8,08
98
soufre oxygène h
-ch2-oh
4°OÇ)
cf3
c18h16f3no3s
383,38
95
52
Cal.
56,39
4,21
3,65
Tr.
56,08
4,14
3,30
642 069
22
Tableau 1 (suite)
No de code x
a
Ri
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
c h
n
99
oxygène
-ch2~
h
-ch2-oh
40"ìp)
N02
ci8hi8n205
342,34
96
85
Cal.
63,15
5,30
8,18
Tr.
62,98
5,31
7,96
100
soufre oxygène h
-ch2-oh
"0/Nô
c16h21no3s
307,40
63
40
Cal.
62,51
6,89
4,56
Tr.
62,33
6,90
4,56
101
soufre oxygène h
-ch2-oh
c17h21no3s
319,41
112
35
Cal.
63,92
6,63
4,39
Tr.
63,64
6,76
4,17
102
soufre oxygène h
-ch2-oh b 0/\/CN
ci3h14n2o3s
278,32
108
43
Cal.
56,10
5,07
10,07
Tr.
55,80
5,05
9,87
103
oxygène oxygène h
-ch2oco—<
"/X)
c2ih29no5
375,45
98
76
Cal.
67,18
7,79
3,73
Tr.
67,45
7,87
3,97
104
oxygène oxygène h
ch2ococ4h9n
c22h3,no5
389,47
96
76
Cal.
67,84
8,02
3,60
Tr.
67,91
8,01
3,54
105
oxygène oxygène h
ch2oco+
c22h3ino5
389,47
120
73
Cal.
67,84
8,02
3,60
Tr.
67,86
8,10
3,45
106
oxygène oxygène
H
CH2OCOEt
c20h2„fno5
373,37
77
80
Cal.
64,33
5,40
3,75
Tr.
64,28
5,27
3,73
107
oxygène oxygène
H
CH2OCO—<
"Xr'
c21h22fnos
387,39
87
62
Cal.
65,10
5,72
3,62
Tr.
65,19
5,78
3,60
108
oxygène oxygène
H
ch2ococ4h9n
"X)"
c22h24fno5
401,42
92
71
Cal.
65,82
6,03
3,49
Tr.
65,83
5,86
3,42
109
oxygène oxygène
H
CH2OEt
4-OC4H9b c16h23no4
293,35
64
32
Cal.
65,50
7,90
4,78
Tr.
65,63
8,08
4,67
110
oxygène oxygène
H
CH2OCH3
cish18n204
290,31
54
68
Cal.
62,05
6,25
9,65
Tr.
62,07
6,42
9,61
111
oxygène oxygène
H
ch2och3
4-0/NX
c16h23no4
293,35
50
65
Cal.
65,50
7,90
4,78
Tr.
65,52
8,03
4,71
23 642 069
Tableau 1 (suite)
No
X
A
r,
R,
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rende-
Analyse élémentaire code
(%)
%
C
h n
112
0
o h
ch2och3
4-0—(ch2)4—cn c16h20n2o4
304,34
78
50
Cal.
63,14
6,62
9,21
Tr.
63,00
6,45
9,09
^ _ .cl
>°nrr
113
soufre oxygène h
ch2oh c17h15ncioss
394,83
144
58
Cal.
51,71
3,83
7,10
T
no2
Tr.
51,87
3,87
7,34
114
soufre oxy h
ch2och3
c18h25no3s
335,45
102 •
76
Cal.
64,44
7,51
4,18
géné
Tr.
64,35
7,46
4,12
115
soufre oxy h
ch2ococh3
><^0
cx9h25no4s
363,46
96
52
Cal.
62,78
6,93
3,85
géné
Tr.
62,64
7,00
3,85
116
soufre oxy h
ch2och3
"TT0"
c19h18n2o3s
354,42
108
61
Cal.
64,38
5,12
7,90
géné
Tr.
64,37
4,82
7,76
117
soufre oxy h
ch2ococh3
"-xT*
ci9hi8n206s
402,42
104
71
Cal.
56,71
4,51
6,96
géné
Tr.
56,91
4,28
6,73
118
soufre oxy h
ch2och3
no>
c18h18n2o5s
374,41
97
67
Cal.
57,74
4,85
7,48
gène
Tr.
57,60
4,77
7,40
119
soufre oxy h
ch2oh k0X)
c16h21no4s
323,40
117
58
Cal.
59,42
6,55
4,33
gène
Tr.
59,17
6,62
4,26
120
soufre oxy h
ch2ococh3
c20h18n2o4s
382,43
99
82
Cal.
62,81
4,74
7,33
géné
Tr.
62,88
4,67
7,33
121
oxy oxy h
ch2oco-^^
c24h33no5
415,51
128
87
Cal.
69,37
8,01
3,37
gène gène
Tr.
69,33
7,99
3,29
122
oxy oxy h
ch2ococ8h17n
c26h3sno5
445,58
82
78
Cal.
70,08
8,82
3,14
géné
géné
Tr.
70,01
8,67
3,06
123
oxy oxy h
ch2ococh3
4 o^(.
Ci7h23no5
321,36
80
60
Cal.
63,53
7,21
4,36
géné
géné
Tr.
63,66
7,36
4,39
642 069
24
Tableau 1 (suite)
No de code
X
A
ri r2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion
(°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
h n
124
oxygène oxygène
H
CH2OCOEt k
c18h25no5
335,39
78
60
Cal.
64,46
7,51
4,18
Tr.
64,35
6,96
4,25
125
oxygène oxygène
H
ch2oco+
c20h29no5
363,24
75
74
Cal.
66,09
8,04
3,85
Tr.
65,91
7,73
3,80
126
oxygène oxygène
H
ch2ococ8h17n k cr^~^
c24h37no5
419,54
67
72
Cal.
68,70
8,89
3,34
Tr.
68,41
8,93
3,19
127
oxygène oxygène
H
ch2oco—<
c19h27no5
349,41
64
76
Cal.
65,31
7,79
4,01
Tr.
65,24
7,88
3,98
128
oxygène oxygène
H
ch2ococ4h9n
c20h29no5
363,44
70
64
Cal.
66,09
8,04
3,85
Tr.
65,96
7,85
3,70
129
oxygène oxygène
H
ch2oco-^
1.
c22h31no5
389,48
81
68
Cal.
67,84
8,02
3,60
Tr.
67,66
8,03
3,71
130
oxygène oxygène
H
ch2ococh3
c19h18fno5
359,34
60
65
Cal.
63,50
5,04
3,89
Tr.
63,28
5,14
3,70
131
oxygène oxygène
H
ch2ococ8h17n k°-xf c26h32fno5
457,52
73
73
Cal.
68,24
7,05
3,06
Tr.
68,30
6,96
3,16
132
oxygène oxygène h
CH2OCOEt
C21h20n2os
380,39
90
78
Cal.
66,30
5,30
7,36
Tr.
66,31
5,52
7,24
133
oxygène oxygène h
ch2ococ8h17n
c27h32n2o5
464,54
72
77
Cal.
69,80
6,94
6,03
Tr.
69,63
7,15
5,91
134
oxygène oxygène
H
ch2oco
c22h2,n2o7
428,43
84
40
Cal.
61,67
5,65
6,54
Tr.
61,31
5,50
6,28
135
oxygène oxygène
H
CH2OCOEt
F
c20h20fno5
373,37
87
81
Cal.
64,33
5,40
3,75
Tr.
64,51
5,12
3,70
25.
Tableau 1 (suite)
642 069
No de code
X
A
Ri r2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
c h
n
136
oxygène oxygène
H
CH2OCOC8H17n
"XK
f c26h32fno5
457,52
94
83
Cal.
68,25
7,05
3,06
Tr.
68,54
6,82
2,97
137
oxygène oxygène
H
CH2OCOEt
H
c20h19cin2o7
434,82
104
73
Cal.
55,24
4,40
6,44
Tr.
54,93
4,11
6,35
138
oxygène oxygène
H
CH2OCOC8H17n
,^r01
no2
C26h3ic1n207
518,99
102
87
Cal.
60,17
6,02
5,40
Tr.
60,02
5,82
5,35
139
oxygène oxygène
H
CH2OCOC8H17n
N02
c27h31n3o7
509,54
100
70
Cal.
63,64
6,13
8,25
Tr.
63,51
5,99
8,24
140
oxygène oxygène
H
CH2OCOEt jCN
.o-çT
no2
c2,h19n3o7
425,39
145
50
Cal.
59,29
4,50
9,88
Tr.
58,67
4,33
9,78
141
oxygène oxygène
H
CH2OCOCH2OCH3
nog c20h20n2o8
416,38
125
55
Cal.
57,69
4,84
6,73
Tr.
57,63
4,78
6,58
142
oxygène oxygène
H
CH2OC3H7n
4-0—c4h9n c17h25no4
307,38
72
52
Cal.
66,42
8,20
4,56
Tr.
66,35
8,39
4,72
143
oxygène oxygène
H
CH2OC3H7n
»
Ci9h27no4
333,41
72
63
Cal.
68,44
8,16
4,20
Tr.
68,20
7,89
4,11
144
oxygène oxygène
H
CH2OCH3
c17h23no5
321,36
100
81
Cal.
63,53
7,21
4,36
Tr.
63,36
7,09
4,27
145
oxygène oxygène
H
ch2oc3h7
4 o^n^-cn c,6h20n2o4
304,34
40
38
Cal.
63,14
6,62
9,21
Tr.
62,96
6,31
8,96
146
oxygène oxygène
H
CH2OEt k
ci8h25n04
319,39
82
79
Cal.
67,69
7,89
4,39
Tr.
67,44
7,95
4,36
147
oxygène oxygène
H
CH2OEt ko^c"
c15h18n2o4
290,31
77
41
Cal.
62,05
6,25
9,65
Tr.
62,15
5,97
9,61
642 069
26
Tableau 1 (suite)
no de code
X
A
ri r2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
h n
148
oxygène oxygène h
ch2och3
4-0—cshlln c16h23no4
293,35
58
82
Cal.
65,50
7,90
4,78
Tr.
65,45
7,91
4,68
149
oxygène oxygène h
ch2och3
4-0—c6h13n c17h25no4
307,38
<50
76
Cal.
66,42
8,20
4,56
Tr.
66,43
8,12
4,44
150
oxygène oxygène h
ch2och3
"Xi
Ci9H27N04
333,41
71
32
Cal.
68,44
8,16
4,20
Tr.
68,35
8,17
4,37
151
oxygène oxygène h
ch2och3
^ 0^\ c0ch3
c14h17no5
279,28
58
85
Cal.
60,20
6,14
5,02
Tr.
59,94
6,02
5,11
152
oxygène oxygène
H
CH2OC3H7n
c20ii23no4
341,39
105
67
Cal.
70,36
6,79
4,10
Tr.
70,17
6,80
3,86
153
oxygène oxygène
H
CH2OC3H7n
„ y Cl k (/w c20h22cino4
375,84
75
71
Cal.
63,91
5,90
3,73
Tr.
63,95
6,07
3,93
154
oxygène oxygène h
CH2OEt
*00
c19h21no4
327,37
105
85
Cal.
69,70
6,47
4,28
Tr.
69,44
6,48
4,23
155
oxygène oxygène h
CH2OEt
*0TTC1
c19h20cino4
361,81
81
82
Cal.
63,07
5,57
3,87
Tr.
62,89
5,38
3,80
156
oxygène oxygène
H
CH2OCH3
"•x/*
no2
ci8hi7cin2oß
392,79
110
64
Cal.
55,04
4,36
7,13
Tr.
54,98
4,35
7,17
157
oxygène oxygène h
CH2O'^y koç
Nô2
c2ih24n2o6
400,42
76
62
Cal.
62,99
6,04
7,00
Tr.
62,68
5,79
6,85
158
oxygène oxygène
H
ch20//^v^
nü2
c22h26n2o6
414,44
70
59
Cal.
63,75
6,32
6,76
Tr.
63,49
6,11
6,62
159
oxygène oxygène h
CH2OCH3
cn
Ci9H18N204
338,35
110
78
Cal.
67,44
5,36
8,28
Tr.
67,21
5,06
8,20
27 642 069
Tableau 1 (suite)
No de code
X
A
ri r2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion
(°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
c h
n
160
oxygène oxygène
H
CH2OC3H7n cn u °^VY
c21h22n2o4
366,40
75
60
Cal.
68,83
6,05
7,65
Tr.
68,51
5,98
7,67
161
oxygène oxygène
H
CH2OCH3
rY
no2
ci9hi7n3ofi
383,35
163
52
Cal.
59,63
4,47
10,96
Tr.
59,50
4,60
10,85
162
oxygène oxygène
H
ch2och3
••'cC
c19h17fn2o4
356,34
93
58
Cal.
64,04
4,81
7,86
Tr.
63,78
4,80
7,71
163
oxygène oxygène
H
ch2och3
«»te c18h17cifno4
365,78
90
34
Cal.
59,10
4,68
3,83
Tr.
59,40
4,55
4,07
164
oxygène oxygène
H
ch2och3
cl c18h17ci2no4
382,24
93
83
Cal.
56,56
4,48
3,66
Tr.
56,45
4,23
3,66
165
oxygène oxygène
H
ch2och3
ci8hi8n2o6
358,34
134
75
Cal.
60,33
5,06
7,82
Tr.
60,08
4,74
7,55
166
oxygène oxygène
H
ch2och3
cl
Ci8H17C12N04
382,24
76
69
Cal.
56,56
4,48
3,66
Tr.
56,47
4,46
3,73
167
oxygène oxygène
H
CH2OEt
^ _ .cn k o/VY
c2()h2on204
352,38
<50
57
Cal.
68,17
5,72
7,95
Tr.
67,93
5,50
8,04
168
oxygène oxygène
H
CH2OCH3
. .ci n02
ci8hi7cin2o6
392,79
94
67
Cal.
55,04
4,36
7,13
Tr.
55,04
4,25
7,40
169
oxygène oxygène
H
ch2och3
f ci8hi7fn2o6
376,33
95
61
Cal.
57,44
4,55
7,44
Tr.
57,30
4,56
7,29
642 069 28
Tableau 1 (suite)
No de code
X
A
ri r2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion CC)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
h n
170
oxygène oxygène h
ch2nh2
4-oc4h9n c14h20n2o3
264,32
90
26
Cal.
63,61
7,63
10,60
Tr.
63,31
7,47
10,60
171
oxygène oxygène h
>ch3
ch2n ch3
_ CN
k cish19n303
289,33
97
17
Cal.
62,26
6,62
14,52
Tr.
62,43
6,52
14,46
172
oxygène oxygène h
ch2nh2
k
Ci7h24n2o3
304,38
98
43
Cal.
67,08
7,95
9,20
Tr.
67,15
7,87
8,92
173
oxygène oxygène h
ch2nhch3
h cibh26n203
318,40
96
32
Cal.
67,89
8,23
8,30
Tr.
68,29
8,17
3,30
174
oxygène oxygène h
ch2nh2
k c15h22n2o3
278,34
84
45
Cal.
64,72
7,97
10,07
Tr.
64,80
7,91
10,16
175
oxygène oxygène h
ch2nhch3
c18h19n2o3f
330,35
85
36
Cal.
65,44
5,80
8,48
Tr.
65,45
5,82
8,34
176
oxygène oxygène h
ch2nh2
U0XX,
c17h17n2o2f
316,32
129
29
Cal.
44,54
5,42
8,86
Tr.
64,29
5,46
8,65
177
oxygène oxygène h
-ch2-oh p
c17h16fno3
333,37
153
37
Cal.
61,24
4,84
4,20
Tr.
60,94
4,78
4,10
Tableau 1 (suite)
n
X
No de code
X
A
ri r2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
h n
178
oxygène oxygène h
CH2oco-ch2ov
è
c2sh22N2os
478,44
120
64
Cal.
62,76
4,64
5,86
Tr.
62,89
4,66
5,84
179
oxygène oxygène h
ch2och3
k 0/x^nch3
ci5h19no4
277,31
63
74
Cal.
64,96
6,91
5,05
Tr.
64,67
6,77
4,97
180
oxygène oxygène h
ch2och3
ch_ / 3
u - nx ch3
c13h18n203
250,29
92
59
Cal.
62,38
7,25
11,19
Tr.
62,45
6,98
10,94
29 642 069
Tableau 1 (suite)
no de code
X
A
R.
r2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
h n
181
oxygène oxygène h
ch2och3
1.
ci7h24n205
336,38
92
75
Cal.
60,70
7,19
8,33
Tr.
60,47
7,04
8,10
182
oxygène oxygène h
ch2och3
,0-0
c17h23no5
321,36
77
22
Cal.
63,53
7,21
4,36
Tr.
63,67
7,23
4,38
183
oxygène oxygène h
ch2och3
c16h21no4
291,34
81
31
Cal.
65,96
7,27
4,81
Tr.
66,00
7,46
4,71
184
oxygène oxygène h
ch2och3
■"Où
c17h21no4
303,35
83
33
Cal.
67,31
6,98
4,62
Tr.
67,01
7,08
4,43
185
oxygène oxygène h
ch2och3
i, 0/\X
c16h21no4
291,34
84
78
Cal.
65,96
7,27
4,81
Tr.
66,03
7,28
4,59
186
oxygène oxygène h
ch2och3
k 0'^n|/^s|
c18h25no4
319,39
77
22
Cal.
67,69
7,89
9,39
Tr.
67,62
8,03
4,25
187
oxygène oxygène h
ch2och3
^"^trans q9h19n03
309,35
166
26
Cal.
73,76
6,19
4,53
Tr.
73,52
6,10
4,38
234
oxygène oxygène h
CHjochj
4-0-(CH2)4-Cl ci5H20c1jmo4
313,77
58
66
Cal.
57,41
6,42
4,46
Tr.
57,05
6,50
4,50
188
o
0
h ch2och3
c18h23no5
333,37
102
70
Cal.
64,85
6,95
4,20
Tr.
64,82
7,11
4,19
189
0
o h
ch2och3
c19h17no3
307,33
120
50
Cal.
74,25
5,58
4,56
Tr.
74,18
5,30
4,47
190
0
o
H
ch2och3
trans c19h18no3ci
343,80
136
30
Cal.
66,37
5,28
4,07
Tr.
66,08
5,24
3,90
191
0
o h
ch2och3
trans
Ci9h18n205
354,35
110
50
Cal.
64,40
5,12
7,91
Tr.
64,17
5,24
7,96
192
0
o h
ch2och3
c19h21no3
311,37
/
74
62
Cal.
73,29
6,80
4,50
Tr.
73,17
6,93
4,53
193
o o
h ch2och3
x°)cis c19h19no3
309,35
82
60
Cal.
73,76
6,19
4,63
Tr.
73,47
6,10
4,50
642 069
30
Tableau 1 (suite)
no de code
X
A
Ri
R2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
h n
194
0
0
H
ch2och3
eis ci9hi8n20s
354,35
huile
40
Cal.
64,40
5,12
7,91
Tr.
64,25
5,27
7,92
195
o
0
H
ch2och3
4 -<§)
c17h17no3
283,31
120
75
Cal.
72,06
6,05
4,94
Tr.
72,27
5,91
4,62
196
o o
H
ch2och3
trans c20h18n2o3
334,36
127
70
Cal.
71,84
5,43
8,38
Tr.
71,89
5,36
8,45
197
o o
H
ch2och3
11 °'"ToT'Br ci 8H18BrN04
392,24
116
81
Cal.
55,11
4,63
3,57
Tr.
54,94
4,35
3,55
198
o o
H
ch2och3
c18h18nio4
439,24
118
78
Cal.
49,22
4,13
3,19
Tr.
49,39
4,08
3,13
199
o o
H
ch2och3
-.o$r01*
R(—)
c19h18n2o4
[a]2o° = —39°7
338,35
(c= 1/chjclj
83
75
Cal.
67,44
5,36
8,28
Tr.
67,14
5,53
8,38
200
o o
H
ch2och3
■.ao^r0"
S(+)
c19h18n2o4
[tt]2D° = + 32° 1
338,35
(c= 1/chjcy
84
51
Cal.
67,44
5,36
8,28
Tr.
67,52
5,36
8,28
201
o o
H
ch2-nh—<
w-ntgr"»
c20h23n3o5
385,41
76
36
Cal.
62,32
6,02
10,90
Tr.
62,04
5,90
10,75
202
o o
H
ch2-n3>
C2iH23N306
413,42
138
26
Cal.
61,01
5,61
10,17
Tr.
61,11
5,67
10,01
203
o o
H
CH2 —NH —Et
C19H21N3Os
371,38
70
54
Cal.
61,44
5,70
11,32
Tr.
61,48
5,58
11,57
204
o o
H
CH2-NQ
".o^§rBOa c21h23n3o5
397,42
110
24
Cal.
63,46
5,83
10,57
Tr.
63,16
5,90
10,39
31
Tableau 1 (suite)
642 069
no de code x
A
R.
R2
R
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
h n
205
o o
h ch2-nh2
ci8h17n303
323,34
94
10
Cal.
66,86
5,30
13,00
Tr.
66,73
5,58
12,69
206
o
0
h ch2-n^
uo^rcn c20h21n3o3
351,39
84
62
Cal.
68,36
6,02
11,96
Tr.
68,38
6,30
11,68
207
0
o h
ch2-nh2
k °yl&cl noô
c17h16cin3o5
475,06
155
11
Cal.
54,04
4,27
11,12
Tr.
54,17
4,31
11,26
208
s o
h
CH2OCOEt u°x^srw°2
c20h20n2o6s
416,44
126
73
Cal.
57,68
4,84
6,73
Tr.
57,59
5,03
6,69
209
s o
H
CH2OH
c18h15fn2o3s
358,38
126
27
Cal.
59,57
4,31
7,72
Tr.
59,72
4,52
7,54
210
s o
H
CH2OC3H7n ko-^of^
C20H22N2O5S
402,46
110
57
Cal.
59,68
5,5'
6,96
Tr.
59,57
5,65
7,19
211
s
0
H
ch2och3
c17h23no3s
321,43
68
35
Cal.
63,52
7,21
4,36
Tr.
63,61
7,43
4,33
212
s
0
H
ch2oh
4-0—(ch2)3 — cn c14hian203s
292,35
80
54
Cal.
57,51
5,52
9,58
Tr.
57,40
5,32
9,42
213
s o
H
ch2och3
c17h18n2o3s
460,95
133
17
Cal.
51,85
4,57
6,08
Tr.
51,68
4,40
6,04
214
s o
H
ch2och3
c16h33no3s
309,42
huile
30
Cal.
62,10
7,49
4,53
Tr.
62,41
7,61
4,45
215
s
0
h ch2oh
4-0—(ch2)4—cn ci5hi8n2o3s
306,37
106
40
Cal.
58,80
5,92
9,14
Tr.
58,88
5,74
9,12
216
s
0
H
CH2OEt
ci9H20n2o5s
388,43
80
47
Cal.
58,75
5,19
7,21
Tr.
58,68
5,09
7,28
217
s o
H
ch2och3
4-0—(ch2)4—cn ci6h20n2o3s
320,40
huile
24
Cal.
59,97
6,29
8,74
Tr.
59,81
6,28
9,02
218
s o
h ch2och3
i,o/^rk02
CN
c19h17n3o5s
399,42
176
57
Cal.
57,13
4,29
10,52
Tr.
57,06
4,19
10,46
642 069 32
Tableau 1 (suite)
No de code
X
A
ri r2
R-
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
c h
n
219
o
S
h ch2och3
w "°2
c18h18n2oss
374,41
74
47
Cal.
57,74
4,85
7,48
Tr.
57,45
4,97
7,18
220
h2
cha h
ch2oh
cì8h21no2
283,36
87
85
Cal.
76,29
7,47
4,94
Tr.
76,40
7,60
4,65
Tableau 2
ch2-°r'6
(IX)
N" de code r'6
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion CC)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
H
N
226
-C3H7n c20h23no4
341,39
105
62
Cal.
70,36
6,79
4,10
Tr.
70,17
6,80
3,86
227
-Et
C19H21N04
327,37
105
58
Cal.
69,70
6,47
4,28
Tr.
69,44
6,48
4,23
228
—CH2—<
c21h25no4
355,42
107
61
Cal.
70,96
7,09
3,94
Tr.
71,09
6,77
3,70
229
-ch2-ch2—<
c22h27no4
369,44
101
61
Cal.
71,52
7,37
3,79
Tr.
71,71
7,41
3,83
n° de code r'6
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
c h
n
221
-
c,3h17no4
251,27
93
70
Cal.
62,14
6,82
5,57
Tr.
62,14
6,80
5,56
222
ch3
c,,h13no4
223,22
106
81
Cal.
59,18
5,87
6,28
Tr.
59,15
6,01
6,38
33 642 069
Tableau 3 (suite)
v/wj t*
(Vili)
Ho_0_rf°s'
ö
N° de code r'6
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire
%
C
h n
223
-O
c16h21no4
291,34
108
" 92
Cal.
65,96
7,27
4,81
Tr.
66,17
7,58
5,01
224
-c3h7n c13hi7no4
251,27
88
78
Cal.
62,14
6,82
5,57
Tr.
62,16
6,53
5,30
230
-Et c12h15no4
237,25
86
81
Cal.
60,75
6,37
5,90
Tr.
60,60
6,21
5,83
231
-ch2—<
ci4h19no4
265,30
98
85
Cal.
63,38
7,22
5,28
Tr.
63,28
7,04
5,39
232
-ch2-ch2—<
c15h21no4
279,33
80
82
Cal.
64,49
7,58
5,01
Tr.
64,30
7,42
4,84
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine psychotrope comme antidépresseurs potentiels.
Ces activités sont mises en évidence dans les tests suivants.
Test A : potentialisation chez la souris des tremblements généralisés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 mg/kg) de dl-5-hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par Gouret C. et Raynaud G. dans «J. Pharmacol.» (Paris, 1974), J, 231.
Test B: antagonisme vis-à-vis de la ptôsis observé 1 h après une injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par Gouret C. et Thomas J. dans «J. Pharmacol.» (Paris, 1973), 4, 401.
Les résultats de ces deux tests ainsi que ceux d'une substance de référence, la Toloxatone, sont rassemblés dans le tableau IV.
Tableau 4
Composé
Toxicité
testé
Test A
Test B
DL50
No
DE50/mg/kg//>o
DE50/mg/kg//JO
souris de code
(8 d)/mg/kg/po
1
12,5
6,2
2
12,5
8
3
3,1
2,7
>2000
4
2,3
3,4
5
4,7
9,5
6
2,4
6
7
—
7,4
8
2,2
7,2
9
—
25
10
2,4
5,8
U
4,2
6,2
12
4,6
6
13
3
2
>2000
Tableau 4 (suite)
35
Composé
Toxicité
testé
Test A
Test B
DL50
No
DE50/mg/kg/po
DE50/mg/kgjpo souris
de code
(8 d)/mg/kg/po
40
14
2
3,1
15
2,2
2
16
1,7
1,5
17
4,8
3,6
18
4
4,25
45
19
5,5
3,5
20
8,8
3,7
21
2,1
3,5
22
—
3
23
12
12,5
50
24
9
12,5
>2000
25
15
25
26
12,5
20
27
25
44
28
32
20
55
29
45
50
30
4,2
4,5
31
6,5
3,6
32
4,7
3,6
33
9,4
4,5
60
34
7
7,5
35
19
6,5
36
1,7
1,5
37
1,9
2
38
1,5
2
65
39
1,75
1,6
40
6,2
1,5
41
6,2
4,5
42
1,25
2
642 069
34
Tableau 4 (suite)
Composé
Toxicité
testé
Test A
Test B
DL50
No
DE50/mg/kg/po
DE50/mg/kg/po souris de code
(8 d)/mg/kg/po
43
15
17,5
44
6,2
—
45
45
50
46
1,5
2
47
18
36
48
50
50
49
0,5
0,4
2000
50
17,5
15
51
27
50
52
1,2
—
>2000
53
5
5,8
54
14
12,5
55
0,6
1,1
56
—
3
57
7,8
9
58
50
8,8
59
3,4
3,1
60
30
—
61
0,08
0,1
1500
62
3,6
2,4
63
9,4
16,5
64
—
4,5
65
0,28
0,75
66
4,7
6
67
4,4
5,6
68
5
6,2
69
0,5
0,2
70
0,8
0,6
71
1
0,8
72
0,8
1
73
0,6
0,8
74
4
6,2
75
8
—
76
2,1
6,2
77
2,5
6,2
>2000
78
6,2
—
79
6,2
2
80
20
25
81
24
25
82
9,6
12
83
12,5
6,2
84
3
1,3
85
3
2
1000
86
4,5
4,8
87
29
44
88
12,5
33
89
12,5
12,5
90
3
8
91
4,5
5,5
>2000
92
30
50
93
9
6
94
1,5
1
>2000
95
50
35
96
4,7
3,6
177
8
15,5
97
3,9
3,2
98
12,5
12,5
99
50
30
>2000
111
0,28
—
100
6,2
—
101
18
Tableau 4 (suite)
Composé
Toxicité
testé
Test A
Test B
DL50
No
DE50/mg/kg//?o
DE50/mg/kg//jo souris de code
(8 d)/mg/kg//w
102
6,2
—
103
5
6
104
6,2
—
105
6,2
—
106
6,2
—
107
—
12
108
5,6
—
109
10
1
110
0,3
—
112
0,1
0,15
Toloxatone
60
50
114
3,7
2
>2000
115
3,8
4,8
116
1,6
0,95
117
1,2
1,5
118
1
0,1
>2000
119
—
8
120
—
3
121
11
8
122
6,8
6,2
123
2
1,4
>2000
124
—
0,6
125
5
3,5
126
4,4
1,8
127
5
4,3
128
7,2
4,8
129
7,5
12
130
6,2
9,6
131
12
31
132
3
2
>2000
133
6
5,2
134
—
3,9
135
—
4,2
136
—
31
137
—
6
138
—
6
142
18
17,5
143
12,5
12
144
2,2
1,1
145
8,5
12
146
5
12,5
147
1,5
2,6
148
2,2
—
149
6
—
152
18
15,5
153
3,8
4
154
19
17,5
155
9,6
3
156
0,47
0,3
157
4,7
6,2
158
6
6
159
5,2
4,8
160
—
4,2
161
1,1
0,36
>2000
162
0,54
1,55
163
1,15
8
170
12,5
16
171
19,5
25
172
—
8,6
173
—
4,7
175
5,8
9,6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tableau 4 (suite)
35
Tableau 4 (suite)
642 069
Composé
Toxicité
Composé
Toxicité
testé
Test A
Test B
DL50
testé
Test A
Test B
DL50
No
DE50/mg/kgIpo
DE50/mg/kg//?o souris
5
No
DE50/mg/kg/po
DE50/mg/kg/po souris de code
(8 d)/mg/kg/po
de code
(8d )/mg/kg Ipo
176
4
4
203
5,2
1,4
1000(40%)
150
0,7
0,5
204
50
40
1000 (40%)
151
5,2
5
10
205
10,1
3
>1000
164
3,4
3,4
206
6
4,3
>1000
165
6,8
4,7
207
9,1
7,6
>1000
166
3,8
3,4
208
10
4,2
>1000
167
3,7
3
209
7
6,7
1000 (20%)
168
25
16
>1000
15
210
26
7,4
>1000
169
3
4,1
>1000
211
2
1,2
1000 (20%)
174
3
3,5
212
4,3
12
1000 (40%)
113
3,2
3,5
213
3
2
1000 (100%)
178
33
28
>1000
214
0,84
1,8
1000 (40%)
179
4,5
7
>1000
20
215
6,2
10
>1000
180
7,4
7,8
1000 (20%)
216
5
3
1000 (80%)
181
4
9
>1000
217
1
1
182
3,7
5,8
>1000
218
7,2
13,5
>1000
183
1,9
2,4
>1000
219
7
13,5
>1000
184
1,2
0,72
>1000
25
220
50
50
>1000
185
186
12
7
>1000
234
0,6
4
>1000
3
3
>1000
187
2,7
1,3
>1000
On constatera, d'après les résultats répertoriés dans ce
188
0,3
0,4
—
tableau IV, que les composés selon l'invention sont de loin plus
189
2,6
0,9
>1000
30
actifs que la Toloxatone, composé de référence notoirement connu.
190
1
0,23
>1000
Les composés objets de la présente demande sont indiqués pour
191
0,4
0,38
1000 (40%)
le traitement des états dépressifs endogènes et exogènes et seront
192
5,8
6
>1000
administrés:
193
19
30
—
— soit par voie orale sous forme de comprimés, de dragées ou de
194
6,4
5,8
—
gélules, à une posologie de 50 à 500 mg/d en moyenne de prin
195
1,2
2,2
>1000
cipe actif,
196
—
0,55
> 1000
— soit sous forme de soluté injectable, à une posologie de 5 à
197
2,2
6,7
>1000
50 mg/d de principe actif; le solvant utilisé est constitué par des
198
40
34
>1000
mélanges binaires ou ternaires contenant par exemple de l'eau,
199
0,31
—
>1000
A(\
du polypropylèneglycol, du polyéthylèneglycol 300 ou 400, ou
200
1,7
—
>1000
tout autre solvant physiologique, les proportions relatives des
201
7,4
6,8
>1000
différents constituants étant ajustées en fonction de la dose
202
10
10
>1000
administrée.
R

Claims (6)

-<00- R, r5 dans laquelle R5 désigne un atome de chlore ou le groupe cyano, — soit un groupe de formule -CH2-OR6 dans laquelle Rs représente un alkyle linéaire ou ramifié en Q à C5, un groupe cyclo-hexyle, allyle, propargyle ou méthoxyméthyle, R représentant alors soit le groupe méthyle en position méta, soit l'un des groupes suivants situés en position para: alkyloxy linéaire ou ramifié en C4 à C6, cycloalkylméthyloxy dont le reste cycloalkyle est en C+ à C7, (méthyl-l cyclopentyl-1) méthyloxy, (cyclopentène-1 yl)méthyloxy, (cyclohexène-1 yl)méthyloxy, (butène-2) oxy, (méthyl-3 butène-2) oxy, chloro-4 butyloxy, cyano-2 éthoxy, cyano-3 propoxy ou cyano-4 butoxy, oxo-2 propoxy, (oxo-4 cyclohexyl-1) méthoxy, morpholino-2 éthoxy, N,N-diméthylamino, (tétrahydropyranyl-4) méthoxy ou (tétrahydropyranyl-3) méthoxy, benzyloxy de formule: -(r dans laquelle R7 est H, 3-C1, 4-C1, 3-F, 4-F, 3-1, 3-Br, 3-CF3, 3-N03,4-N02 ou 4-CN, un groupe 3-cyanobenzyloxy, le composé de formule (I) correspondant possédant un carbone asymétrique étant alors soit sous forme de racémique, soit sous forme de deux énantio-mètres de formules (la) et (Ib) de configuration absolue respective R(-)etS(+): H Y OCH. Rc O —o dans laquelle Ra désigne un atome de chlore, un groupe cyano ou un is groupe nitro, un groupe benzyloxy disubstitué de formule : ci dans laquelle R4 désigne de l'hydrogène, du chlore en position méta, du fluor en position méta ou para ou un groupe cyano ou nitro en position méta, R pouvant également représenter un groupe para-benzyloxy disubstitué de formule : dans laquelle R9 désigne un atome de chlore ou le groupe nitro, un groupe benzyloxy disubstitué de formule: NO, dans laquelle Rs désigne un atome de chlore ou le groupe cyano, le groupe 3,5-dichlorobenzyloxy, un enchaînement styryle substitué ou non de structure trans et de formule: 35 dans laquelle Ri0 désigne un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe cyano ou nitro, 40 un enchaînement styryle substitué ou non, de structure eis et de formule: tj R11 45 dans laquelle RX1 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe nitro, les enchaînements -sc^> ou phénéthyle, ou 50 un noyau phényle; — soit un groupe amine de formule: < ri dans laquelle -N, / \ Rl3 Rl2 r13 65 prend l'une des valeurs suivantes: -NH2, -NH-CH3, -NH-C2Hs, -NH-c, ,ch3 (la) R(—) / "N\ ' ' ~N^_/ ch. 642 069
1. Composé répondant à la formule générale:
^v*;
(I)
un groupe benzyloxy disubstitué de formule:
dans laquelle l'ensemble (X, A, R,) prend l'une des valeurs suivantes:
a) (O, O, H), R2 représentant:
— soit un groupe de formule — CH2OCOR3 dans laquelle R3 désigne un alkyle linéaire ou ramifié en Q à C8, un radical cyclo-hexyle, un noyau phényle ou un groupe méthoxyméthyle ou phényl-oxyméthyle, R étant alors en position para et représentant l'un des groupes suivants: n-butyloxy; méthyl-3 butyloxy; cyclopentyl-méthoxy; cyclohexylméthoxy; cyano-2 éthoxy; cyanométhoxy; benzyloxy de formule:
2. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels l'ensemble (X, A, R,), R2 prend la
ÎÔS0"V°
(Ha)
dans laquelle R20 a la même signification que R ci-dessus, une réac-
642 069
tion de transfert de phase en présence d'un catalyseur de transfert de phase et en milieu basique, à l'aide des dérivés de formules: (CH3)2S04,
R6-C1, ou r6-i dans lesquelles Re a les mêmes significations que dans la revendication 1.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la 30 revendication 1, pour lesquels l'ensemble (X, A, R,) = (0, O, H), R2 représente un groupe éther de formule — CH2OR6 où Rfi a les mêmes significations que dans la revendication 1, R représentant le groupe métaméthyle ou l'un des groupes suivants en position para: alkyloxy linéaire ou ramifié en C4 à C6; cycloalkylméthoxy dont le 35 reste alkyle est en C4 à C7; (méthyl-1 cyclopentyl-1) méthoxy; butène-2 oxy; méthyl-3 butène-2 oxy; (cyclopentène-1 yl)méthoxy; (cyclohexène-1 yl)méthoxy; morpholino-2 éthoxy; chloro-4 butyloxy; (oxo-4 cyclohexyl-1) méthoxy; oxo-2 propoxy; cyano-2 éthoxy; cyano-3 propoxy; cyano-4 butoxy; diméthylamino; (tétra-40 hydropyrannyl-4) méthoxy; (tétrahydropyrannyl-3) méthoxy; benzyloxy de formule:
•0^-R7
no2
— soit un groupe de formule —CH20 —R16 dans laquelle R16 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Q à C3, et R est alors situé en position para et représente:
un groupe méthyl-3 n-butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy ou cyano-4 butyloxy,
un groupe benzyloxy de formule:
45 dans laquelle R7 = H, 3-C1,4-C1, 3-F, 4-F, 3-1, 3-Br, 3-CF3, 3-N02, 4-N02, 3-CN, 4-CN; benzyloxy disubstitué de formules:
-ngr r
17
50
55
dans laquelle RI7 désigne un groupe cyano ou nitro,
le groupe cyano-3 nitro-5 benzyloxy, ou le groupe pyridinyl-3- méthoxy;
— soit un groupe de formule — CH2OCORls dans laquelle R,8 représente un groupe méthyle ou éthyle et R représente alors en position para le groupe cyclohexylméthoxy ou un groupe benzy-
no,
dans lesquelles Rs, R9 et Rs ont les mêmes significations que dans la 60 revendication 1, ou caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer sur le composé de formule:
loxy de formule:
17
dans laquelle R17 désigne un groupe cyano ou nitro.
3
642 069
et R est alors en position para et représente:
un groupe n-butyloxy, méthyl-3 butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, cyanométhoxy ou cyano-2 éthoxy; un groupe benzyloxy de formule:
dans laquelle R14 prend l'une des valeurs suivantes: H, 3-C1, 4-F, 3-CN, 3-N02, ou le groupe benzyloxy disubstitué de formule:
valeur (O, O, H, CH2OCOR3), R3 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 et R représente l'un des groupes suivants: n-butyloxy; méthyl-3 butyloxy; cyclopentylméthoxy; cyclohexylméthoxy; cyano-2-éthoxy; cyanométhoxy; benzyloxy de formule: _
avec R4=H, 3-C1, 3-F, 4-F, 3-CN ou 3-N02; benzyloxy de formule
no 2,
b) (O, CH2, H), R2 représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe para(métanitro)benzyloxy;
c) (H2, CH2, H), R2 représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe parabenzyloxy;
d) (O, S, H), R2 représentant le groupe méthoxyméthyle et R le groupe para(métanitro)benzyloxy;
e) (S, O, H), R2 représentant:
— soit un groupe hydroxyméthyle et R est alors en position para et désigne:
un groupe alkyloxy linéaire ou ramifié de 2 à 5 atomes de carbone,
un groupe cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, (cyclo-hexène-1 yl)méthoxy ou (tétrahydropyranyl-4) méthoxy, un groupe cyanométhoxy, cyano-2 éthoxy, cyano-3 propoxy ou cyano-4 butoxy,
un groupe benzyloxy de formule:
no,
j5 avec R5 = Cl, ou Cn, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule:
/ \ / <^°H
!9-<2>V0
O
r
20
dans laquelle R19 a la même signification que R ci-dessus, avec les chlorures d'acide de formule:
25
R,COCl
(III)
•r15
dans laquelle R15 prend l'une des valeurs suivantes: 3-C1,4-C1, 3-F, 4-F, 3-N02, 3-CN, 3-CF3, ou un groupe benzyloxy disubstitué de formule:
-O
O
-0
ou cn
O
dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la revendication 1.
4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I, pour lesquels l'ensemble (X, A, R,) = (0, O, H), R2 représente un groupe éther de formule —CH2OR6 où R=alkyle linéaire ou ramifié en Ci à Cs, cyclohexyle ou méthoxyméthyle, R ayant la même signification que R dans la revendication 3, à l'exception des groupes métaméthyle et paracyano-2 éthoxy, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule:
/-O»'
^ìoj
10
avec R10=H, Cl, CN ou N02; un groupe parastyryle eis de formule: _—^ .Ri n
&
avec Rn = H ou N02, un groupe
-C= c-0
un groupe phénéthyle ou un noyau phényle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la chlorhydrine de formule:
ÓH
dans laquelle R'6 a la même signification que dans la formule (VIII), avec le phosgène, puis à condenser le produit ainsi obtenu avec un composé de formule:
O
21 —\^y NH2
où R21 représente un groupe styryle trans de formule:
(O)
(XI)
10
avecRu = H, N02
~c= c-<g> ,
phénétyle; ou phényle, et enfin à cycliser le produit obtenu par l'action de la potasse éthanolique ou du méthylate de sodium en solution méthanolique.
io 7. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 et qui possède la structure:
(la)
(VIII)
dans laquelle R'e représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C, à C5, cyclohexyle ou méthoxyméthyle, avec les chlorures ou p-tosylates de formules:
R'20—Cl ou R'20—OTs dans lesquelles R'20 a les mêmes significations que R ci-dessus.
5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels (X, A, Rj) = (O, O, H),
R2 = —CH2OR6 où R6 a la même signification que dans la revendication 4, et R=paracyano-2 éthoxy, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acrylonitrile en présence de l'hydroxyde de N-benzyl-triméthylammonium sur le composé de formule (VIII) définie à la revendication 4.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels (X, A, Rt) = (O, O, H),
R2= — CH2OR6 où R6 a la même signification que dans la revendication 4 et R représente un groupe parastyryle trans de formule:
R(-)
caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre le composé de configuration absolue R(—) et de formule:
(IIb)
à une réaction de transfert de phase en présence d'un catalyseur de transfert de phase, avec du (CH3)2S04 et en milieu basique.
8. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la re-35 vendication 1 et qui possède la structure:
(Ib)
OCH.
S( + )
caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de configura-45 tion absolue R et de formule:
H
(XII)
TsO
•OCH,
(x)
50 ÒH
où Ts symbolise le groupe tosyle, avec le phosgène, puis à condenser le produit ainsi obtenu avec la p-(cyano-3) benzyloxyaniline, et enfin à cycliser le produit obtenu par l'action de la potasse éthanolique ou le méthylate de sodium en solution méthanolique.
55 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels l'ensemble (X, A, Rj) prend la valeur (O, O, H) et R2 représente un groupe amine de formule — CH2NRi2R13 où NRî2R13 a les mêmes valeurs que dans la revendication 1, et R représente un groupe n-butyloxy, méthyl-3 butyl-60 oxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, cyanométhoxy, cyano-2 éthoxy, chloro-3, nitro-5 benzyloxy ou benzyloxy de formule:
65
avec R10=H, Cl, CN, N02; styryle eis de formule:
où R14=H, 3-C1,4-F, 3-CN ou 3-N02, caractérisé en ce qu'il consiste dans la réaction des aminés de formule HNR12R13 sur les composés de formule:
s
22
O
mésyle
(XV)
dans laquelle R22 représente un groupe n-butyloxy, méthyl-3 butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, cyanométhoxy, cyano-2 éthoxy, chloro-3 nitro-5 benzyloxy ou benzyloxy de formule:
642 069
avec R15 = 3-C1, 4-C1, 3-F, 4-F, 3-N02, 3-CN ou 3-CF3, (chloro-3 cyano-5) benzyloxy ou (cyano-3 fluoro-4) benzyloxy.
14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels (X, A, R,) = (S, O, H), R2 représente un groupe de formule — CH2OR16 où RI6 a la même signification que dans la revendication 1 quand (X, A, R,) y prend la valeur (S, O, H) et R2 y représente le groupe — CH2OR16, caractérisé en ce qu'il consiste dans la cyclisation par le thiophosgène des composés de formule:
où R,4 = H, 3-C1,4-F, 3-CN ou 3-N02.
10. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, pour lequel l'ensemble (X, A, R,) prend la valeur (O, CH2, H), R2 représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe para(métanitro)benzyloxy, caractérisé en ce qu'il consiste dans l'action du chlorure de métanitrobenzyle sur le composé de formule:
(XVI)
11. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, pour lequel (X, A, Rt) prend la valeur (H2, CH2, H), R2 représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe para-benzyloxy, caractérisé en ce qu'il consiste dans la réduction par l'hy- 30 drure double de lithium et d'aluminium du composé de formule:
-COOEt
16 (XXII)
dans laquelle R1S a les mêmes significations que dans la revendication 1 et R24 représente un groupe méthyl-3 butoxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, cyano-4 butoxy, benzyloxy de formule:
<r@t
17
avec RI7 = CN ou N02, (cyano-3 nitro-5) benzyloxy ou (pyridinyl-3) méthoxy.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels l'ensemble (X, A, Rj) prend la valeur (S, O, H), R2 représente un groupe ester de formule R18COOCH2 — dans laquelle R]8 a les mêmes significations que dans la revendication 1 et R=paracyclohexylméthoxy, para(cyano-3 benzyloxy) ou para(nitro-3 benzyloxy), caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les chlorures d'acide de formule:
R18COCl
(Illa)
dans laquelle Rls a les mêmes significations que dans la revendication 1, avec les composés de formule (I) répondant à la structure:
(XVIII)
35
(le)
12. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, pour lequel l'ensemble (X, A, Rj) prend la valeur (O, S, H), R2 représentant le groupe méthoxyméthyle et R le groupe para(métanitro)benzyloxy, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser par le phosgène le composé de formule:
dans laquelle R25 représente un groupe cyclohexylméthoxy ou ben-40 zyloxy de formule:
— O
O
(XX)
K02
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels l'ensemble (X, A, Rt) prend la valeur (S, O, H), R2 représente un groupe hydroxyméthyle et R a la même signification que dans la revendication 1 quand (X, A, Rt) y prend la valeur (S, O, H) et R2 y représente un groupe hydroxyméthyle, caractérisé en ce qu'il consiste dans la cyclisation par le thiophosgène des composés de formule:
(XXI)
dans laquelle R23 représente un groupe alkyloxy linéaire ou ramifié en C2 à C5, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, (cyclohexène-1 yl)méthoxy, (tétrahydropyrannyl-4) méthoxy, cyanométhoxy, cyano-2 éthoxy, cyano-3 propoxy, cyano-4 butoxy, benzyloxy de formule:
17
avec R17 = CN ou N02.
16. Médicaments contenant à titre de principe actif au moins un composé selon la revendication 1, seul ou en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable.
17. Composé de formule (XV) :
O mésyle
(XV)
dans laquelle R22 représente un groupe n-butyloxy, méthyl-3 butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, cyanométhoxy, cyano-2 éthoxy, chloro-3 nitro-5 benzyloxy ou benzyloxy de formule:
R
14
R
65 où Ri4 = H, 3-C1, 4-F, 3-CN ou 3-N02 pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 9.
I5
642 069
6
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