LU81370A1 - Nouvelles n-aryle oxazolidinones,oxazolidinethiones,pyrrolidinones,pyrrolidines et thiazolidinones,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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LU81370A1
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LU
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cyano
benzyloxy
compound
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M Langlois
A Lacour
P Dostert
J Ancher
C Douzon
G Bourgery
P Guerret
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Delalande Sa
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Description

D. 5o.611
Demande de brevet de ... 6 .juin..19.7-9..........
Désignation de l’Inventeur (1) Le soussigné ...Monsieur... Jaçgyejg ..d.e...I-iuyser./.....3.5./....bld......Roy.al.,.....â.....................
...........................................LUXEMBOURG.....LLux.ernbQu.rg.).................................................................................................
w agissant en qualité de/de mandataire du déposant — (s) 2.v-...x.u.e..,Eenr±...Régnault à ...9 2.4o2 .COURBEVOIE./ .Franc (s) de l’invention concernant : .......,UiQUYel.l.e.s...Hr.ar.yl.e....oxazolJ:dinones.|l...joxa2.Ql±dine.tJiioites./i„..pyxrolidi- .........nones./.. pyrrolidlnes.....et..±hlJazQlidinones./.....leur...pEo.cédé_xle..préparatio .........de. .le.ur....app.li.c.atiDn. en..thérapeutique".,.............................................................................
désigné comme inventeur(s) :
Nom et prénoms .....Michel ..LANGLOIS..............................................................................................................
Adresse ...4../....Pl.ape....Cesar....Fxanck .a....7.85.3o. .BUC./ .France.......................................
2. Nom et prénoms .....................................................................................................................................................................
Adresse .............................................................................................................................................................................................
3. Nom et prénoms .......................................................................................................................................................................
Adresse ...........................................................................................................................................................................................
11 affirme la sincérité des indications susmentionnées et déclare en assumer l'entière responsabilité.
.........Luxembourg.........................je . 6 ..juin................................. 19.80...
I * *. 1 \ X 1. ! · r \ / \ / , > ··· (signature) A 68026_ P) Nom. Drénoms. firme, adresse.
. , D. 50.611
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet /
En FRANCE
Du 9 JUIN 1978
Du 17 AOUT 1978 (addition)_ Mémoire Descriptif -- déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de: DELALANDE S.A.
pour: "Nouvelles N-aryle oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinon.es, pyrrolidines et thiazolidinones, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique y* 1 i ..1 £
La présente invention concerne de nouvelles N-aryle oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines et thiazolidinones, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. Les composes selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale :
Rxr\ Φγ2 (I)
X
dans laquelle l'ensemble (X, A, i^) prend l’une quelconque des valeurs suivantes : a) (0, 0, H), Rg représentant : — soit un groupe ester de formule -CÏÏ^OCOR^ dans laquelle R3 désigne un reste alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un noyau phényle, un groupe méthoxyméthyle ou un groupe phenyloxy-méthyle ·, et R est alors en position para et représente l’un des groupes suivants : n-butyloxy, méthyl-3 butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, eyano-2 éthoxy, cyanométhoxy, henzyloxy de formule 0 dans laquelle R^ désigne un un atome d'hydrogène, un atome de chlore en position méta, un atome de fluor en position méta ou para ou un groupe cyano ou nitro en position meta ; R pouvant également représenter un groupe para-benzyloxy disubstitué de formule . dans laquelle R,. désigne un atome de chlore ou le groupe cyano, t 0 l°J 5 _ soit un groïipe éther de formule -CHg-ORg dans laquelle Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, allyle, propargyle ou méthoxy méthyle ; et R représente alors, soit le groupe méthyl en position meta, soit l'un des groupes suivants situés en position para : . alkyloxy linéaire ou ramifié comportant de k à 6 atomes de carbone, . cycloalkylmêthyloxy dont le reste cycloalkyle comporte de U à J atomes de carbone, . (méthyl-1 cyclopentyl-1) méthyloxy, . (eyclopentène-1 yl) méthyloxy, . (cyclohexène-1 yl) méthyloxy, . (butêne-2) oxy, . (méthyl-3 butène-2) oxy, . chloro-U butyloxy, . cyano-2 éthoxy ; cyano-3 propoxy ou eyano-l· hutoxy, . oxo-2 propoxy, . (oxo-H cyclohexyl-1) méthoxy, .morpholino-2 éthoxy, . N,N-diméthylamino, 2 >
Jr . (tetrahydropyranyl-^) methoxy ou (tétrahydropyranyl-3) méthoxy, . benzyloxy de formule 0 dans laquelle R^. représente un élément choisi parmi les suivants : H, 3-Cl, 4-C1, 3-F, h-F, 3-1, 3-Br, 3-CF3, 3-NC>2, U-HOg, ^-CN, . un groupe 3-cyanobenzyloxy, le composé de formule (i) correspondant possédant un carbone assymétrique étant alors isolé soit sous forme de racemique, soit sous la forme de deux énantiomères de formule (la) et (Ib) de configuration absolue respective r(“) et s(+) :
x Y
H
(ib) eW
eu
. un groupe benzyloxy disubstitue de formule ο O
dans laquelle R«'désigne un atome de chlore, t 0 f un groupe cyano ou un groupe mtro, . un groupe benzyloxy disubstitue de formule o ^ dans laquelle R^ désigne un atome de chlore ou le groupe nitro, . un groupe benzyloxy disubstitue de formule Cr j qj * dans laquelle désigne un atome de chlore ou le groupe cyano, . le groupe 355~dichlorobenzyloxy, . un enchaînement styryle substitue ou non de structure trans et de formule v-Tgr·. ^dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe cyano ou nitro, • un enchaînement styryle substitué ou non, de structure cis et de formule ^dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène ou le groupe nitro, . les enchaînements -C=C <S> ou phénéthyle, ou . un noyau phényle ; , 3 y -^R12 — soit un groupe amine de formule -CH -N dans laquelle -N prend l'une R13 R13 ^ch3
des valeurs suivantes : -IÎH0, HH-CH,, HÏÏ-C0H_, HH-< , -N , -N J
2 3 2 5 /—3 -H 0, ; et H est alors en position para et représente : . un groupe n-butyloxy, méthyl-3 butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylmethoxy, cyanométboxy ou cyano-2 éthoxy ; . un groupe benzyloxy de formule dans laquelle prend l'une des valeurs suivantes : H, 3-C1, U-F, 3-CN, 3~H02 ; ou . le groupe benzyloxy disubstitue de formule : Cr IqT^ ho2 b) (0, CH2, H), Rg représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe para-(métanitro) benzyloxy ; c) (Hg, CHg, H) j R2 représentant le groupe- hydroxyméthyüe et R le groupe parabenzyloxy ; d) (0, S, H), R2 représentant le groupe mithoxyméthyle et R le groupe para-(métanitro) benzyloxy ; e) (S, 0, H), Rg représentant : — soit un groupe hydroxyméthyle et R est alors en position para et désigne : . un groupe alkyloxy linéaire ou ramifié de 2 à 5 atomes de carbone, . un groupe cyclopentylméthoxy, cyclohexylmethoxy, (cyclohexène-1 yl) I méthoxy .ou (tetrabydropyranyl-b) méthoxy, . un groupe cyanométhoxy, cyano-2 éthoxy, cyano-3 propoxy ou cyano-^ butoxy, . un groupe benzyloxy de formule (jÎq^ ...r dans laquelle R^ prend l’une des valeurs suivantes : 3-C1, h-Cl 3~F, H-F, 3~H02> 3-CH y 3-CF3, ou . un groupe benzyloxy disubstitué de formule : ΛοΓ » .
ho2 —soit un groupe éther de formule -CHgO-R^g dans laquelle R^g représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et R est alors situe en position para et représente : . un groupe méthyl-3 n-butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylmethoxy ou cyano-U butyloxy, . un groupe benzyloxy de formule u "*7 dans laquelle R^ désigne un groupe cyano ou nitro, . le groupe cyano-3 nitro-5 benzyloxy, ou . le.groupe pyridinyl-3 méthoxy, k soit un groupe ester de formule -CHg0C0R g dans laquelle représente un groupe méthyle ou éthyle et R représente alors en position gara le groupe cyclohexyl-méthoxy ou un groupe benzyloxy de formule (ί^ΎοΊΓ^ ^aas i-a(lue^e R-|j désigné un groupe cyano ou nitro. ^ A) Les composés de formule (i) dans lesquels l’ensemble (X, A, , Rg) prend la valeur (0, 0, H, CHgOCOR^Rg ayant les mêmes significations que précédemment, sont obtenus en condensant les composés de formule : S19 Λ2>Υ (ii) 0 dans laquelle R représente l’un des groupes suivants : n-butyloxy ; mêthyl-3 - butyloxy ; cyclopentylméthoxy ; cyclohexylméthoxy ; cyano-2 éthoxy ; cyanomêthoxy ; benzyloxy de formule :-avec R^ = H, 3~C1, 3~F, F, 3”CR ou 3-ÏÏOg ; benzyloxy de formule : qV^°2 avec = Cl ou CH, avec les chlorures d'acide formule · R5 R3C0C1 (III) dans laquelle a les mêmes significations que ci-dessus. La réaction s’effectue de préférence à température ambiante, soit dans un solvant organique tel que le chloroforme ou le tétrahydrofuranne, en présence de triéthylamine, soit dans la l pyridine.
Les composes de formule (il), à l'exception du cas où R^ représente le groupe cyano-2 éthoxy, sont préparés selon le procédé déjà décrit dans le brevet belge n° 851.893 (réaction de la p-hydroxyphényl-3 hydroxymêthyl-5 oxazolidinone-2 sur le chlorure, le bromure ou le tosylate adéquat).
Le composé de formule (il) pour lequel R^ représente le groupe cyano-2 éthoxy est obtenu en cyclisant par action du carbonate d’éthyle, le composé de formule : ^)-ch2-o-^o^-nh-ch2-ch-ch2-o-ch2^2^ (IV)
OH
ce qui conduit au composé de formule : (T) qui est soumis a me hydrogénolyse sélective dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, de préférence à température ambiante, pour fournir le composé de formule : HO—(O >- N' 0 V-' (VI) que l’on condense avec 1 acrylonitrile en présence de triton B, ce qui conduit au composé de formule : 5 , /-λ /~C°-ch2-^) (vii) qui est ensuite hydrogenolyse dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, et de preference, de quelques gouttes d'éthanol chlorhydrique.
Le compose (iv) est quant à lui obtenu par condensation dans le methanol ou 1’éthanol, de la parabenzyloxyaniline avec le benzyloxy-3 êpoxy-1,2 propane.
B) Les composes de formule (i) dans lesquels l'ensemble (X, A, R^ ) représente la valeur (0, 0, H), représentant un groupe éther de formule : -CH^-ORg dans laquelle Rg a les mêmes valeurs que précédemment, sont obtenues : 1°/ soit en effectuant sur le composé de formule : R2 0ΝΓΛ (Ha) 0 dans laquelle R^q représente le groupe métaméthyle ou l'un des groupes suivants en position para : alkyloxy linéaire ou ramifié comportant de U à 6 atomes de carbone ; eyeloalkylmétboxydont le reste alkyle comporte de 4 à T atomes de [ carbone ; (méthyl-1 eyclopentyl-1 ) méthoxy ; butène-2 oxy ; méthyl-3 butène-2 oxy ; (cyclopentène-1 yl) méthoxy ; (cyclohexène-1 yl) méthoxy ; morpholino-2 éthoxy chloro-^ butyloxy ; (oxo-b cyclohexyl-1) méthoxy ; oxo-2 propoxy ; eyano-2 ethoxy ; cyano-3 propoxy ; eyano-il· butoxy ; diméthylamino ; (tetrahydro pyranyl-^·) méthoxy ; (têtrahydropyranyl-3) méthoxy ; benzyloxy de formule σ'"''ΐ§3Βτ dans laquelle Ry= H, 3-Cl, U-Cl, 3-F, U-F, 3-1, 3-Br, 3-CF3, 3-H0g, U-1I02, 3-CN, fc—C3T ; benzyloxy disubstitué de formule : /X/x/C1 0 XsXF * 0 ou 0 ι|Γ dans lesquelles Rg, et R^ ont les mêmes significations que précédemment^; O-rST ; une reaction dite de "transfert de phase" en présence d'un cataly-
Y
seur dit de "transfert de phase" et en milieu basique, à l'aide des dérivés de formule : (®3>Λ \
Rg-Cl, ou !
Rg-Ï ) dans lesquelles Rg a les mêmes significations que précédemment.
Le catalyseur utilisé est de préférence le bromure de benzyltribu-tylammonium, mais il peut être choisi parmi les catalyseurs mentionnés dans les 6 h* revues suivantes : Synthesis 1973, Mu et Angewandte Chemie, Edt. Int. Vol. 13, 170, (197^)· La hase utilisée est de préférence la soude aqueuse et la réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le benzène.
Les composés de formule (lia), à l’exception du cas où représente le groupe cyano-2 éthoxy obtenu par hydrogénolyse du composé de formule (VII), sont préparés selon le procède déjà décrit dans le brevet belge n° 851.893· 2°/ soit en condensant les composés de formule : /—\ /~C^0R'g w Y (VIII) dans laquelle R'g représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, cyclohexyle ou méthoxyméthyle, avec les chlorures ou p-tosylates de formule : B’20- Cl ) R'ao - OTs ) dans lesquelles K’gg a les mêmes significations que R ^ à l'exception des groupes mêtaméthyle et para cyano-2 éthoxy.
La condensation s'effectue à reflux dans l'acétone ou l'acêtronitrile ! . en présence de carbonate de potassium, ou bien à reflux dans le diméthyl formamide • en présence d'hydrure de sodium.
Les composés de formule (VIII) sont obtenus par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, des composés de formule : .—. _ /—<T^or?6 (Oy^o-mV-N .ο (Ιχ) fl 0 dans laquelle R'g a les mêmes significations que dans la formule (VIII).
λ Les composés (IX) sont, pour leur part, obtenus par une synthèse en trois étapes qui consiste à condenser la chlorhydrine de formule : ci/Y^0B'6 (X)
OH
dans laquelle R'g a les mêmes significations que dans (IX) avec le phosgène, puis à condenser le produit brut de réaction ainsi obtenu avec la parabenzyloxyani-line et enfin à eycliser le produit brut de réaction obtenu par la potasse éthanolique ou le méthylate de sodium en solution méthanolique.
40 7 3°/ soit, lorsque R représente le groupe particulier cyano-2 éthoxy,
«B
par une réaction de 1 *acrylonitrile en présence de triton B sur le composé de formule (VIII).
h°/ soit, selon le procédé décrit plus haut pour la synthèse des composés de formule (IX), par mise en oeuvre des chlorhydrines de formule (X) et des anilines de formule : H21 NH2 (XI) dans laquelle représente un groupe styryle trans de formule avec R1q = H, Cl, CN, If02 ; styryle cis, de formule 1’ avec = H, N02 ; stylbène (-C=-C—) ; phénêtyle ; ou phenyle ; en lieu et place du parabenzyloxyaniline ; 5°/ soit lorsque (i) prend la structure particulière (la), par réaction de "transfert de phase" sur le compose de configuration absolue ß(~) et de formule (ilb) en présence d'un ^ catalyseur de transfert de phase, de (CH^)rfi et en milieu basique : _
- ys. /-V / \ ^ OH
o—(^y—\/0 (™>)
Le composé de formule (ilb) est obtenu par action du chlorure de metaeyanobenzyle sur le composé de formule :
i : *ÏL
/ \ / > >0H (Ile) H0 0 obtenu lui-meme par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, du composé de configuration absolue R(-) et de formule : 0
Ce dernier composé est obtenu, quant à lui, par le procédé décrit ci-dessus pour la synthèse des composés de formule (IX), mais à partir de la para-henzyloxyaniline et du benzyloxy-3 paratosyloxy-1 propanol-2 de configuration S (+) en lieu et place du composé de formule (X).
6°/ soit lorsque (l) prend la structure particulière (ib), par mise en oeuvre du procédé décrit pour la synthèse des composés de formule (IX), mais à partir de la p-(eyano-3) benzyloxyaniline en lieu et place de la parabenzyloxyaniline et du méthoxy-3 paratosyloxy-1 propanol-2 de configuration absolue R et de formule :
TsO . .
3 (XII) 8
H
OH
en lieu et place du compose de formule (x), le composé de formule (XIl) étant obtenu par action du chlorure de tosyle en milieu benzènique et en présence de pyridine sur le methoxy-3 propane diol-1,2 de configuration absolue S et de formule :
_H
(XIII) . ™h3
OH
Le compose de formule (XIII) est, quant à lui, obtenu par dibenzylation catalytique, en présence de palladium sur charbon, du composé de configuration absolusR et de formule : s
OH
Le composé de formule (XIV) enfin est obtenu par ouverture par le méthanol en présence d'étherate de trifluorure de bore du benzyloxy-1 epoxy-2,3 propane de configuration absolue S( + ) décrit dans J. Chem. 5oc. 1021.
[ - · . C) Les composés de formule (i) pour lesquels l’ensemble (X, A, R^) prend la valeur (0, 0, H) et représente un groupe aminé de formule CH^-îî^ dans laquelle -îT^^2 a ies mêmes valeurs que précédemment, sont obtenus par action des amines de formule HIï sur les composes de formule : 15 mésyle \2-^ρΥ\ρ (xv) Ύ dans laquelle représente un groupe n-butyloxy, mêthyl-3 butyloxy, cyclopentyl-methoxy, cyclohexylméthoxy, cyano-méthoxy, cyanoethoxy, benzyloxy de formule dans laquelle a les mêmes significations que précédemment, ou chloro-3 nitro-5 benzyloxy.
Les composés de formule (XV) sont obtenus par action du chlorure de mésyle sur les composés de formule : (IId) >9 9 . dans laquelle R 2 a les memes significations que dans la formule (XV) , les composés de formule (ild) étant obtenus conformément au procédé décrit dans le "brevet belge n° 851.893.
D) Le composé de formule (i) pour lequel l'ensemble (X, A, R^) prend la valeur (0, CHg, H), E?2 représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe para (métanitro) benzyloxy est obtenu par action du chlorure de métanitro benzyle sur le composé de formule : 03-^0^-/ y (xvi) obtenu par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, du composé de formule : * (öy^^o-{öy-a y (χνη> lui-même obtenu par réduction par le borohydrure de lithium du compose de formule : ^COOEt \ Ocvm) | Le composé de formule (XVIII) est obtenu par estérification par 1'éthanol en présence d'acide sulfurique du composé de formule :
^COOH
(xix) qui résulte de la condensation de la parabenzyloxyaniline avec l'acide itaconique.
Le composé de formule (i) pour lequel (X, A, R^ ) prend la valeur (H^, CHg, H), Rg représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe parabenzyloxy est obtenu par réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium du composé de formule (XVIII).
E) Le composé de formule (i) pour lequel l’ensemble (X, A, R^) prend la valeur (0, S, H), Rg représentant le groupe methoxy-methyle et R le groupe para (métanitro) benzyloxy est obtenu par cyclisation par le phosgène du composé de formule : _ (xx) 0O2 obtenu par condensation de la para (métanitro) benzyloxyaniline avec le méthoxy méthvl-2 thiooxirane.
10 t ** F) Les composés de formule (l) pour lesquels l’ensemble (X, A, B^) prend la valeur (S, 0, H), représentant un groupe hydroxyméthyle ou un groupe de formule -CHgOR^ dans laquelle R^g a les mêmes significations que précédemment, sont obtenus par cyclisation par le thiophosgène, soit des composes de formule : B23-{Ô}-I,r^N5H (XXI)
dans laquelle représente un groupe alkyloxy linéaire ou ramifié comportant de-deux à cinq atomes de carbone, eyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, (cyclohexène-1yl) méthoxy, (tétrahydropyrannyl-lf) méthoxy, cyanométhoxy, cyano-2 éthoxy, cyano-3 propoxy, eyano-U butoxy, benzyloxy de formule R
avec R15 = 3-C1, 4-C1, 3-F, k-ft 3-H02>.3-CH ou 3-CF3 , ^ 15 (chloro-3 cyano-5) benzyloxy ou (cyano-3 fluoro-U) benzyloxy, soit des composés de formule : R2U--^Ôy-NH‘,^rV0Rlé (XXII) dans laquelle a les mêmes significations que précédemment et représente un groupe methyl-3 butoxy, eyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, cyano-H butoxy, t benzyloxy de formule : avec R^ = Clî ou ïïOg, (cyano-3 1 nitro-5) benzyloxy ou (pyridinyl~3) méthoxy.
Les composés de formule (XXI) sont obtenus par condensation du glycidol et des anilines de formule' R^—(xia) dans laquelle R^ a les mêmes significations que dans la formule {XXI )^, les composés de formule (XXIX) étant obtenus par condensation des anilines de formule : R^—(p^—NHg (Xlb), dans laquelle R^ a les mêmes significations que dans la formule (XXII) avec les chlorhydrines de formule :
OH
dans laquelle a les mêmes significations que précédemment.
G) Les composés de formule (i) pour lesquels l’ensemble (X, A, R^) prend la valeur (s, 0, H) et R^ représente un groupe ester de formule : R^COOCHg dans laquelle a les mêmes significations que précédemment sont obtenus par condensation des chlorures d’acide de formule : R1Ô C0C1 (Ilia) dans laquelle R^g a les mêmes significations que précédemment avec les composés de formule (i) répondant à la structure particulière : 11 Μ (ic) s dans laquelle Rgj- représente un groupe cyclohexylméthoxy ou benzyloxy de formule osr ^ avec R^ = CR ou Ηθ£, selon le procédé décrit au chapitre A/ ci-dessus.
Les composés (le) sont pour leur part obtenus selon le procédé décrit au chapitre P) ci-dessus.
10
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention :
Exemple 1 : para(meta-nitrohenzyloxy) phényl-3 acétoxy-méthyl-5 oxazolidinone-2 jjc j N° de code 36
On laisse 12 heures à température ambiante, une solution de 10,5 g de 15 f para(métanitrobenzyloxy) phényl-3 hydroxy méthyl-5 oxazolidinone-2 I (II) ; F = 135° de 2,5 cm"3 de chlorure d'acétyle et de U, 5 cm de triethylamine dans 100 cnr de chloroforme. Puis, on dilue dans l'eau, décante la phase chloroformique, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'alcool absolu, ce qui fournit 8 g du composé attendu.
. Rendement : J2 %
| - . Point de fusion : 126° C
. Formule brute : C,nILöR_0_ 19 lu 2 1 . Poids moléculaire : 386,35 2ç. . Analyse élémentaire : C ' H N "
Calculé {%) 59,06 iï/fô T,25
Trouvé (%) 59,10 H,56 6,95 ΟΛ ~ ^ " " l" ' ...... ........ 1 ‘ " " !... ...
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (i) figurant dans le tableau I ci-après et portant les numéros de code ï 1 à HH, 103 à 108,.115, 11T, 120 à 1Π1, 178 et 208.
Exemple 2 : (paracyano-2 éthoxyphényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 II
(E19 ” °^ya) r -,
1ère étape : (p-benzyloxyphenyl)~3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 V
Ce composé est préparé par mise en oeuvre d'un procédé qui consiste à chauffer entre 100 et 110°C pendant 5 heures un mélange de 0,2 mole du composé de formule : f\- CH -0.-/rVHN-CH~CH-CH^ Πθ \=/ 2 \=/ 2 | j 2 0H 0-CH i 1 2 ¢, de 200 ml de carbonate d'éthyle et de 8 ml de triéthylamine/puis on filtre et recristallise le produit obtenu dans l’alcool absolu.
. Rendement : 80 %
. Point de fusion : 126°C
5 . Formule brute : CL, Ho_N0, ' 2k 23 k . Poids moléculaire : 309,^3 . Analyse élémentaire :
C H N
10 Calcule ($) jk,02 5,95 3,60
Trouvé {%) 73,87 6,1U 3,89 _
2ême étape : (p-hydroxyphényl)-3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 VI
On bydrogénolyse. en autoclave, à température ambiante, sous une pression de ^ à 5 kg d'hydrogène, une suspension de 18 g (0,0^6 mole) du composé préparé à 15 l'étape précédente et de 2 g de palladium sur charbon à 10 % dans ^00 ml d’alcool absolu. Puis on filtre, évapore le solvant et recristallise dans l'alcool absolu.
. 'Rendement : 73 %
. Point de fusion : 153° C
. Formule brute : C^H^ÏÏO^ 20 · Analyse élémentaire :
î C H H
Calculé (%) 68,21 5,T3 k,68
Trouvé [%) 68,38 5362 U,U6 25 Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtien le composé de formule (Ile) £f = 188°C, formule brute : .jR0]^| à partir du composé de formule (Va) -, et le composé de formule (XVI) Jj? = 196°C, formule brute à partir du composé de formule (XVIl),
3ème étape : (p-cyanoéthoxy-2 phényl)~3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 VII
OA *
On porte à reflux pendant 15 heures une solution de 13 g (0,03 mole) du composé préparé à l'étape précédente, dans If5 g (0,86 mole) d'acrylonitrile en présence de 1 ml de triton B (à H0 % dans le méthanol). Puis on évapore l'acrylonitril en excès, reprend le résidu dans 100 ml de soude R, filtre, lave le précipité à l'eau puis à l'éther et recristallise dans le méthanol.
^ . Rendement : 60 %
. Point de fusion : 112°C
. Formule hrute t ^20^20^20¾ . Analyse élémentaire : ko 13 C H N .
Calculé {%) 68,17 5,72 7,95
Trouvé (l) 67,89 5,66 8,21
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on ob-^ tient les composés de formule (i) figurant dans le tableau I ci-après et portant les numéros de code 52 à 5k et 1^5 à 1 Vf· Uème étape : (p-cyano-2 éthoxyphênyl)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [(H)Jî (R19 = O^yCN)
On hydrogénolyse en autoclave, sous une pression de 1 kg d*hydrogène et à υ température ambiante, une suspension de 3,5 g (0,01 mole) de (p-cyano-2 éthoxyphényl] 3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2, préparée à l'étape précédente, de 0,U g de palladium sur charbon à 10 % et de 0,05 ml d’éthanol chlorhydrique 7,5 N, dans 250 ml de dioxanne. On filtre, purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice.
»
Elué par le mélange chloroforme-acétone 50/50, puis recristallisé dans l’alcool ab-15 - ' solu, on obtient 1 g du produit attendu.
. Rendement : 39 $
. Point de fusion : 131° C
. Formule brute : C„ N_O.
13 1t 2 k . Analyse élémentaire :
[ C H H
t
Calculé {%) 59,53 5,38 10,68
Trouvé {%) 59,06 5,2U 10,37 25 Exemple 3 : para(néta-nitro benzyloxy) phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [ij N° de code 61.
On porte à reflux pendant 50 heures un mélange de 10,3 g de para(métani-trobenzyloxy) phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 jj(lIa)Jyle 10,7 g de bromure de benzyltributylammonium, de 1^,2 g d'iodure de méthyle et de 1,8 g de soude dans - 2Q 200 ml d'eau et 280 ml de chlorure de méthylène. Puis, on décante, lave la phase organique à l’eau, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, filtre et chromatographie le filtrat sur colonne de silice ; élues au chloroforme, on obtient 6,9 g de produit que l'on recristallise dans l'isopropanol.
. Rendement : 62 %
^ . Point de fusion : 78° C
. Formule brute : C18H18¥6 . Poids moléculaire : 358,3^ . Analyse élémentaire :
' ] C H H
ko ~~ Calculé (JC) 60,33 5,06 7,82
m________' ί cf\ £r\ cr\ ct ^ -7 OO
1U
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (i), figurant dans le tableau I et portant les numéros de code : U5 ä U6, 55 à 57, 59, Sk à 73, 109 à 112, 1U2 à 156, 159 à 169, 179 à 186, 188, 197, 198 et 199 (la).
5 Exemple H : para-n-butyloxy phênyl-3 isopropyloxymêthyl-5 oxazolidinone-2 flj N° de code : U7 1er stade : para-benzyloxyphényl-3 isopropyl oxyméthyl-5 oxazolidinone-2 N° de code : 225 A une solution de 59 S de phosgène dans 560 ml de dichloréthane, on ajoute 10 83,1+ g de chloro-1 isopropyloxy-3 propanol-2 (x) puis .en 30 minutes une solution de rii chl nrethane,. chauffe a 50° C pendant 2 lUuMes^,ajoute. 250 ml 01,9 g de ïï,ïï-diéthylaniline dans 160 ml/d'eau, décante la phase organique que l’on ajoute en 30 mn sur 217,5 g de para benzyloxyaniline. On porte à reflux pendant 3 heures, puis on filtre, lave avec une solution d’acide chlorhydrique 1IÎ, à l’eau, sèche, évapore le solvant, et recristallise le résidu dans l’éthanol. On isole ainsi 15 165,5 g du produit attendu.
. Rendement : 81 %
. Point de fusion : 107°C
. Spectre de RMN : ci ppfn (DMSO) 9,80,s, -HH-C00- 1 proton 20 7,^0,5, et 5»08,§ : 7 protons 7,l8,m, protons aromatiques ^ protons ’ 5,20,m, -0-0^ 1 proton i\ 3,85,d, (J=5Hz) - CH2~0- 2 protons 3,59,m, Cl-CH -CH- 3 protons 25 1,06,d, (J=7Hz)-0 ·\ 6 protons XCH3 -1 . Spectre IR : bande NH-COO à 1700 et 3305 cm
Puis on porte 3 heures à 50°C une solution de 105,5 g du composé obtenu et de 29,3 i de potasse dans 2,U litres d'éthanol. Puis, on évapore le solvant, reprend le rési-du dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l’éther et le recristallise dans le dioxanne, ce qui conduit à 1’obtention de 113 g du produit attendu.
. Rendement : 75 %
. Point de fusion : 110°C
35 . Formule brute : ^20^23^¾ . Poids moléculaire : 3^-1 Λ . Analyse élémentaire
C H N
Calculé {%) 70,36 6ΤΤ9 fc,10 ' "
Trouvé {%) 70,1t ' 6,^9 U,22 15
Par le meme procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient : les composés de formule (IX) figurant dans le tableau II et portant les numéros de code ; 226 à 229· - les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les 5 numéros de code 187, 189 à 196 s - le composé de formule (ib) figurant dans le tableau I et portant le numéro de code 200, ainsi que - le composé de formule (Va) : F = 100°C ; . Rendement : 93 ί _ _ 21 10 · Formule brute : , °\ D = ~33°5 (C = 1, Clg) 2ème stade : parahydroxyphényl-3 isopropyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [vmj * N° de code;221
On hydrogénolyse en autoclave, sous une pression de 6 kg pendant 6 heures une solution de 85 g du composé obtenu au stade précédent dans 1700 ml de dioxanne, ''et 15 ml d'alcool chlorhydrique 6,5F, en présence de 8,5 g de palladium sur charbon à 10 %. Puis, on filtre, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther, et recristallise dans le toluène. On isole ainsi 1+3,7 g du composé attendu.
. Rendement : 70 %
. Point de fusion : 93°C
ί . Formule, brute : t . Poids moléculaire : 251,3 . Analyse élémentaire : _ _ _ — 25 Calcule (%) 62,ïk 6,82 5,57
Trouvé (%) 62,11+ 6,80 5,56
Par le même procède, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (VIII) figurant dans le tableau III et portant les ^numéros ^-e code : 222 à 22U et 230 à 232.
3ème stade : para n-butyloxyphényl-3 isopropyloxy méthyl-5 oxazolidinone-2. [î J
N° de code 1+7.
A une solution de 8,7 g du composé obtenu au stade précédent dans 150 ml de diméthy]^/ormamide, on ajoute 1,68 g d'hydrure de sodium ( à 50 %), puis 9,7 g 2^de chlorure de n-butyle. On porte pendant 2 heures et 30 minutes a 100°C, puis évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à lTeau, sèche, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et recristallise dan l'isopropanol.
On obtient ainsi 7,8 g du composé attendu.
. Rendement : 73 % . Point, de» fusion : 77°Π 16 . Formule brute : C H NO^ . Poids moléculaire : 307, ^ . Analyse élémentaire : 1 5 g i 5 _--------—1
Calculé (%) 66,k2 8,20 U, 56
Trouvé (%) 66,19 8,27 ^-,36
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (i) figurant dans le tableau I et portant les nu-10 méros de codes suivants : k8, 50,51, 58, 60, 62, 63, 1^2, 1^3,152,153,157,158,160 99 et 23^ ainsi que le composé de formule (ilb) : F = 132°C ; . Rendement : 97 % · = “ 79°2 (C = 1, pyridine) ; . Formule brute : ci8Hi6I,20U ; . Analyse élémentaire : 15 ________
- H N
Calculé (%) ' W$6 £797 £755
Trouvé (%) 66,5h 5,01 8,5*+
Exemple 5 : p-toluëne sulfonyloxy-1 hydroxy-2 méthoxy-3 propane de configuration I
20 [xxx] \ 1ère étape : Méthoxy-1 hydroxy-2 benzyloxy-3 propane R (+){xivj . A une solution refroidie à 5°C de k,l£ g de benzyloxy-3 époxy-1,2 propane dans 1+0 ml de méthanol, on ajoute 3 gouttes de trifluorure de bore éthérate. Puis on laisse lentement revenir à température ambiante (3 heures).On ajoute un peu de bicarbonate de soude, 25 évapore le solvant, reprend le résidu dans 200 ml d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. Le résidu est soumis à ui chromatographie liquide à haute performance (SiO^ 15—25/*-), l'éluant étant un mélange acétate d'éthyle (60 %)-n heptane (1+0$), puis distillé Eb 0,1 = 175°C. On obtient 70 % du produit attendu.
30 Γ ΓΓ 20
oC jj = + ^°3 (C = 5, Ethanol) ; u -I
. Formule brute : H „XL
11 16 3 2ème étape : Méthoxy-3 propanediol-1,2 (S) [xillj
On hydrogénolyse sous une pression de 5 kg et à une température de 30°C, 35 en présence de 0,5 g de palladium sur charbon à 10 %, une solution de k,kk g du composé obtenu à l'étape précédente, dans 200 ml d'éthanol et 1 goutte d'éthanol chlo-rydrique. Puis on filtre, ajoute un peu de bicarbonate au filtrat, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 2,37 g de produit après chromatographie du liqui-1+0 de à haute performance (SiO^) du produit brut, l'éluant étant un mélange acétate 17 d'ethyle (éo $)-n-haptane (1+0 %).
3ème étape : p-toluène sulfoayloxy-l hydroxy-2 méthoxy-3 propane : (R) fall A une solution refroidie à 0° C de 2,37 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de pyridine, on ajoute lentement une solution de b,2J g de 5 chlorure de tosyle dans 50 ml de benzène. Puis on laisse hO heures à température ambiante, dilue par de 1'éther, filtre et lave le filtrat à l’aide d'acide chlo-rydrigue 1 N, puis à l'eau et avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. Puis on sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. Le résidu est soumis à la chromatographie liquide haute performance, (éluant : acéta-10 te d'éthyle 60 % - n heptane ko %) : Rendement : 53 %
Le produit obtenu est employé directement dans la synthèse du composé de formule (Ib) selon le procédé décrit à la 1ère étape de l'exemple b.
Exemple 6 : para benzyloxyphényl~3 N-méthylaminométhyl-5 oxazolidinone-2 [i] N° de code 81 15 1er stade : mésylate du parabenzyloxyphényl-3 hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2jx1 A une solution de 28,5 g de para benzyloxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxa-ZOlidinone-2 JïldJ dans 27 ml de triêthylamine et 750 ml de chlorure de méthylène refroidi à 5° Cy on ajoute 15 ml de chlorure de mésyle. On laisse 15 minutes en contact, concentre la solution, dilue à l'eau et filtre le précipité formé, que l'on r 20 cristallise dans l'acétone, f- On obtient ainsi 32 g du produit attendu.
. Rendement : 90 %
. Point de fusion : 163°C
. Formule brute : C^H^NOgS
25 . Poids moléculaire : 377Λ1 . Analyse élémentaire : —- g -
Calculé (%) 57,28 5,07 3,71 3Q Trouvé {%) 57,30 b, 95 3,½
2eme stade : para benzyloxyphényl-3 ïï-méthylaminomêthyl-5 oxazolidïnone-2 H
0n chauffe à 110 °C pendant 6 heures en autoclave, un mélange de 29 g du composé obtenu au stade précédent et de 50 g d'ammoniac dans 500 ml de méthanol. Pu on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche, 35 évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'isopropanol. On isole ainsi 17 g de produit.
. Rendement : Jb % · Point de fusion : 12l+° C
. Formule brute : c^h-]QN203 . Poids moléculaire : 298,33 1+0 . Analyse élémentaire : 18
C H N
Calculé {%) 68,1+1+ 6,08 9^39
Trouvé ( %) 68,25 6,19 8,82
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on 5 prépare les composés I figurant dans le tableau I et portant les numéros de code suivants : J b à 86 ; 170 à 176 et 201 à 207.
Exemple 7 : N-parabenzyloxyphényl-1 hydroxyméthy 1 -1+ pyrrolidinone-2 [liVIlJ 1er stade : acide £(N-parabenzyloxyphényl pyrrolidinone-^l-C| carboxylique jxixj
On porte à reflux un mélange de 1+6 g d'acide itaconique et de 70 g de parabenzyloxyaniline dans 1+00 ml d’eau. Puis on filtre, lave sur le filtre avec du chloroforme, sèche et recristallise dans l’acétone. On obtient 77 g du produit attendu.
. Rendement : 71 %
.Point de fusion : 19^° C
. Formule brute : C^H^NO^ . Poids moléculaire : 311,32 . Analyse élémentaire : - __ _ . . 20____ t Calculé (%) 69,bb 5,50 1+,50
Trouvé (%) 69,69 5,1+8 U,80 2ème stade : j~(M-parabenzyloxyphényl pyrrolidinone-2) yl-4] carboxylate d’éthyle (XVIIf) 25 On porte 2 heures à reflux une solution de 81+ g d’acide obtenu au stade précédent dans 1+00 ml d’éthanol et 6 ml d’acide sulfurique concentré. Puis on refroidit, filtre le précipité, le lave a l’eau, le sèche et le recristallise dans l’isopropanol. On obtient ainsi 1+7 g du produit attendu.
. Rendement : 51 %
30 · Point de fusion _ : 106°C
. Formule brute : ^20^21^1+ . Poids moléculaire : 339,38 . Analyse élémentaire :
C H N
35 ----—--—-
Calculé {%) 70,78 6,21+ 4,13
Trouvé {%) 70,96 6,39 1+,1+1+ 3ëme stade :W-para benzyloxyphényl-1 hydroxyméthyl-l+ pyrrolidinone-2 £xvil3 A un mélange de 7,9 g de borohydrure de sodium et de 18 g de bromure de , lithium dans 1+00 ml de diglyme, on ajoute 70 g du composé obtenu au stade précédent <+0 i 19 , Puis on porte le mélange à 100°C pendant 50 mn, dilue dans 500 g de glace et 50 ml d’acide chlorhydrique concentré, extrait au chloroforme, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et le recristallise dans le toluène.
On obtient 1+5 g du produit attendu.
5 · Rendement : J2 % . Point de fusion : 110°C . Formule brute : C^gH^ROg . Poids moléculaire : 291,3b . Analyse élémentaire : 10 I-^ ô j~i i
Calculé (ί) 72,T0 6,Kit 1,71
Trouvé il) 72,bb 6,36 U,68
Exemple 8 : N-parabenzyloxyphényl hydrôxyméthyl-3 pyrrolidine ίI
Ig N° de code 220
Une solution de 53 g du composé de formule [xVIIIJ obtenu à l'exemple J dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre, est ajoutée en refroidissant à 11,8 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium ( en pastilles) dans 1000 ml de tétrahydrofuranne, puis on porte au reflux pendant 2 heures, puis ajoute successivement 2Q 6,3 ml d'eau, U,75 ml de soude à 20 % puis 22 ml d'eau. On filtre, évapore le fil-| trat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 38 g du produit attendu.
. Rendement : 85 % F : 87°C ; . Formule brute : CiqH21Iï02 25 . Analyse élémentaire : ..................... . ....... ---
C H N
Calculé (%) 76,29 TM
Trouvé (%) 76,1+0 7,60 1+,65 30 Exeiaple 9 : para(métanitro)benzyloxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 thiazolidinone-2 Γΐΐ R° de code 219 1ère étape : para (métanitro ) henzyloxyanilino-3 méthoxy-1 propanethiol-2, oxala-
Dffi) A une solution de 1+8,8 g de para(métanitro)benzyloxyaniline dans 700 ml gg d'isopropanol, on ajoute lentement 20,8 g de méthoxyméthyl-2 thio-oxirane, puis on porte 7 heures au reflux. Puis on évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on obtient 38,1)-1 d'une huile, que l'on dissout dans l’acêtonitrile. On ajoute une solution d'acide oxalique dans l'acetonitrile, et filtre le précipite obtenu.
I^q . Rendement : 1+3 %
. Point de fusion : 120° C
2° . . Formule brute : S = 1+38,Îj5 . Analyse élémentaire :
C H K
Calculé (%) 1 52,Ot 5,06 6,39 ^ Trouvé (%) 51:.79 1+,88 6,1+8 2ème étape : para(metanitro) benzyloxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 thiazoliàinone-2 ΓI N° de code 219 A une solution refroidie à -10°C de 3 g de phosgène dans 90 ml de diehloroé-thane, on ajoute Ua 1 g de carbonate de potassium puis 6 g de composé de formule (XX) (sous forme de base) obtenu à l'étape précédente, dissout dans 50 ml de di-chloréthane en maintenant la température entre 5 et 10°C. Puis on laisse revenir lentement à température ambiante (3 heures), ajoute de l'eau, décante la phase organique, la sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique, et le recristallise dans l'alcool isopropylique.
15 ...
On obtient ainsi 3 g du produit attendu.
. Rendement : Vf % . Point de fusion : 7b° C . Formule brute : C^gH^glgO^ S.
. Analyse élémentaire : 20 -----
v C H N
f- ____- 1 Calculé (%) 57,7b U,85 7,b8
Trouvé {%) 57,b5 b,97 7,18
Exemple 10 : para êthoxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidine thione-2 [i"] 25 N° de code 87 A une solution de 9,6 g de paraéthoxyanilino-3 propanediol-1,2 (XXI) et de 20,5 ml de triéthylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement 5,2 g de thiophosgène, en maintenant la température à 20°C. Puis, après b heures de contact, on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une 30 colonne de silice, ELués par le chloroforme, Qn obtient 5,3 g du produit attendu.
. Rendement : b6 l
. Point de fusion : 133° C . Formule brute : ^i2^15N^3S
. Poids moléculaire : 253,31 35 · Analyse élémentaire :
C H N
Calculé (%) 56,89 5^97 5753
Trouvé (%) 56,98 6,îb 5,5b
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on ob-tient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros Λλ λλΛλ · QÖ λ flQ Λ Γ\Γ\ ΊΛΗ 1ΛΟ 1 1 Ό b <1 ΛΛ «terrrr λλΛ V Λ 21 ““ ' T ~ -1--,-r—-.
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Les composés de formule (i) ont été étudiés chez l'animal de . laboratoire et ont montré des activités dans le domaine psychotrope comme antidépresseurspotentiels.
Ces activités sont mises en évidence dans les tests suivants.
5 Test A : potentialisation chez la souris des tremblements généralisés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 ng/rlg) de am“5"’ûyaro . . xytryptophane, selon le protocole décrit par GOURE? C. et 3ÂY2ÎAÜD Gt dans «Γ. Pharmacol. (Paris) (197*0 » 5. » 231.
Test B : Antagonisme vis-à-vis du ptosis observe une heure apres une 10 injection intraveineuse (2mg/Kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par GOURET C. et THOMAS J* dans J. Pharmacol« (Paris) ? (1973), i, U01.
Les résultats de ces deux, tests ainsi que ceux-d’une -substance·- le réference, la T0L0XAT0NE-, sont rassemblés dans le tableauIV ci-après.
je?" €"'· . ’ * 66
' . * TABLEAU IV
*
Compose teste Test A Test B toxicité - K° de code DE50/mg/kg/po DE50/mg/kg/po DL50 souris (8j)/mg/kg/po r 1 ; 12,5 6,2 2 12,5 8 3 j 3,1 2,T y. 2000
k | 2,3 3,V
5 ; 7 9,5 6 ' 2,U- 6 7 7Λ 8 2,2 7,2' 9 _ 25 10 ! 2,U 5,8 1. 11 ! 'M 6,2 - 12 | h,6 6 13 ! 3 2 ^>2000 . 2 '3,1 · 15 2,2 2 10 ! 1,T 1,5 ' 17 ’ M 3,6 18 | h . h,25 19 | 5,5 ' 3,5 j 20 | 8,8 3,7 ! 21 |. 2,1 3,5 l 22 | - · 3 J ' f- j 23 12 12,5 j | 9 12,5 ^2000 25 .15 25 26 12,5 20 27 25 hk 28 | 32 20 29 | k5 50 30 | U,2 U,5 31 | 6,5 3,6 32 ! *t-,7 3,6 33 j 9Λ K 5 3^ 7 7,5 35 j . 19- '6,5' i i lî
. 6T
· TABLEAU IV (suite)
Conposé teste Test A Test B j toxicitS
,K° de code DE50/ag/kg/po DE50/mg/kg/pa DL50 souris (8j)/ng/kg/pa 36 1,5 37 1,9 2 38 1,5 2 39 1,75. 1,6 ; 6>2 1,5
Ul ! 6’2 ^,5 ^2 j 1,25 2 k3 I ^ 17,5 . ..
M 6,2 ' " ^ j- 50 f_ - U6 j 1,5 2
Vf 18 36 ^8 5o 50 ^9 °,5 0,4 2000 50 17,5 15 51 27 50 52 1»2 - >2000 ; 53 5 5,8 ’ 1¼ 12,5 55 0,6 i,i 56 ; - 3 57 7,8 9 f ’ 58 50 8,8 V 59 3,U 3,1 60 30 - · 81 0,08 0,1 1500 62 3,6 2,4 .
63 ; 9,II· 16,5 - ^,5 65 0,28 0,75 66 4,7 6 67 j 4,4 5,6 68 j 5 6,2 69 ; 0,5 0,2 7° * ’ 0,8 0,6' 71 1 1 0,8' I , Όϋ * ' ' . ’ TABLEAU IV (suite) «
Composé testé Test A Test 3 toxicité
_îi° de code DE50/mg/kg/po DE5C/=g/kg/po DL5Q
souris (8j)/EiS/fcs/pQ
T2 0,8 1 T3 j 0,6 0,8 71* b 6,2 T5 j 8 ‘ - 76 j 2,1 6,2 77 2,5 6,2 >2000 78 6,2 79 6,2 2 80 20 25 •f- 81 2^ 25 82 | 9,6 12 83 ! 12,5 6,2 81*· 3 1,3 85 3 2 1000
86 k,5 M
87 ' 29 liU
88 12,5 33 89 12,5 12,5 90 3 8 ...
C 91 ; h,5 5,5 >2000 92 | 30 50 93 ' g 6 9^ | 1,5 1 >2000 95 50 35 ' 96 ij-,7 3,6 .
177 8 15,5 9T 3,9 · 3,2' 98 | 12,5 12,5 99 | 50 30 - >2000 111 | . 0,28 100 | 6,2 101 18 f - . . -69 TABLEAU IV(suite) «
Composé teste Test A Test B toxicité âe code DE50/Eg/kg/po DE50/rag/kg/po DL50 souris (85}/fflg/kg/po 102 6,2 103 5 6 10¾ 6,2 105 6,2 106 6,2 10T - 12 108 5,6 " - 109 10 1 ' . .
110 0,3 - 112 0,1 0,15 T0L0XAT0NE ! 6θ 50 ?& .
"**ii*v 70 | | - “ ; --- TABLEAU IV (Suite) ! Comnose testé · Test A Test B Toxicité I n° de Code 1 1)3 50 DE 50 DL 50 Souris ; | (mg/kg/po) (mg/kg/po) (Ôj./ag/k g/po) | I i 3,7 ! 2 > 2000 ! 118 ; 3,δ 1ι.,8 ; ! 116 | 1,6 ; 0,95 ! j 117 ' 1,2 l 1,5 | 118 : 1 j 0,1 : > 2000 ! 119 - I 8 -j : 120 _ i 3 i ! 121 i 11 i 8 ' ‘ ; ^ i 122 6,8 | 6,2 Î i 123 2 j 1,U l >2000 i . . < * ï * \ : ^ : - | 0,6 j : 125 I 5 ! 3,5 | ! 126 !| Usn i 1,8 j - : i 127 , :·· | ‘».3 ! ! I 128 T,2 ! Il,8 , - j I 129 | 7,5 j 12 i 130 I g 2 ! 9.5 ' i | 131 i 12 | 3r . ; ! I 132 3 2 > 2000 ! i 133 : 6 5,2 1 fl j 131» _ 3,9 •'Λ : i 135 _ bp .....
ί I - I 136 1 3. i
! 137 : - | 6 I
j 138 i < i ! i o i • 1 ko !
i 13 17,5 I
1^3 12,5 12 - 1^ 2,2 1,1 1^5 8,5 12 1h6 5 12,5 1^7 .1,5 2,6 1W 2,2 1k9 6 152 18 15,5 153 3,8 k j 71 TABLEAU IV (suite) I Compose teste Test A Test B Toxicité i K°"de Code DE 50 DE 50 . DL 50 Souris | _ . vmg/kg/po) (mg/kg/po) (8j ./mg/kg/po) ! 15U . 19 17,5 ; 155 | 9,6 - 3 156 : 0,1(7 0,3 157 : lt,T 6,2 : 158 6 6 ’ Ί59 j 5,2 11 ,8 ' j 16° | - U,2 j : 181 1,1 0,36 | ^ 2000' : 162 ( 0,5k 1,55 * j i 163 1,15 8 J i ; : 170 12’5 16 j j j 171 : 19,5 25 j Μ 172 ; - 8,6 ’j i 1T3 ! - kj ' j i : 175 j 5,8 9,6 ! j 176 1( . k ! 150 0,7 0,5 151 5,2 5 16^ 3,il 3,Il 165 6,8 H,7 166 3,8 3,h ! 167 3,7 3 ; 188 25 16 > 1000 169 3 M ’ > 1000 j nk 3 3,5 113 3,2 3,5 178 33 28 /*1000 179 ^>5 7 > 1000 180 7’>4 7,8 * 1000 (20 %) 181 k 9 > 1000 182 3’7 5,8 > 1000 183 1’9 2,k >1000 1811 1»2 0,72 >1000 185 12 7 > 1000 188 3 3 ^>1000 72 . TABLEAU IV (Suite)
Composé testé ^ Test B Toxicité K° de code DE 50 DE 50 DL 50 Souris (mg/kg/po) (mg/kg/po) (8j./mg/kg/po) 188 0,3 0,1+ 1δ9 2,6 0,9 >· 1000 190 1 0,23 > 1000 ' 191 0Λ 0,38 · · - 1000 (1+0 %) 192 5,8 6 "p* 1000 193 19 30 M 6,b 5,8 195 1,2 2,2 >-1000 196 - 0,55 > 1000 197 2>2 8,7 >1000 198 1+0 3k >1000 199 0,31 - ->1000 200 1 »7 - >1000 201 ΐΛ 6,8 >1000 202 10 10 > 1000 203 5,2 1,1+ 1000 (1+0 i) 20^ 50 ifO 1000 (1+0 %) 2°5 10,1 3 7^1000 2°8 6 k,3 >* 1000 2°7 9,1 7,6 57 1000 208 10 l+,2 > 1000 2°9 7 6,7 1000 (20 %) 210 26 7,1+ ^ 1000 211 2 1,2 1000 (20 %) 212 12 1000 (ko %) 213 3 2 1000 (100 %) 21,8 1000 (1+0 %) 215 6,2 10 p 1000 216 5 3 1000 (80 %) 217 1 1 218 7,2 13,5 1000 219 7 13,5 > 1000 220 50 50 1000 23lf 0,6 il >>1000 73
On constatera d'après les résultats répertoriés dans ce tableau IV que les composés selon l'invention sont de loin plus actifs que la TOLOXATOÏÎE, composé de référence notoirement connu.
Les composés objet de la présente demande sont indiqués pour le traitement des états dépressifs endogènes et exogènes et seront administrés : - soit par voie orale sous forme de comprimés, de dragées ou de gélules, à une posologie de 50 à 500 mg/jour en moyenne de principe actif, - soit sous forme de soluté injectable, à une posologie de 5 à 50 mg/ jour de principe actif ; le solvant utilisé est constitue par des mélanges binaires ou ternaires contenant par exemple de l'eau, du polypropylène glycol, du polyéthylèneglycol 300 ou UOO, ou tout autre solvant physiologique, les proportions relatives des différents constituante étant ajustées en fonction de la dose administrée.
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Claims (12)

1. Nouveaux composes répondant à la formule générale : ' X dans laquelle l'ensemble (X, A, Rj) prend l’une quelconque des valeurs suivantes : a) (0, 0, H), Rg représentant : — soit un groupe ester de formule -CH^-OCOR^ dans laquelle R^ désigne un reste alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un noyau phényle, un groupe methoxymêthyle ou un groupe phényloxy-méthÿle ; et R est alors en position para et représente l’un des groupes suivants, : n-butyloxy, methyl-3 butyloxy, cyclopentylmêthoxy, cyclohexylméthoxy, cyano-2 éthoxy, cyanomethoxy, benzyloxy de formule 0 dans laquelle R^ désigne un un atome d'hydrogène, un atome de chlore en position meta, un atome de fluor en position meta ou para ou un groupe cyano ou nitro en position, raêta ; R pouvant également représenter un groupe para-benzyloxy disubstitué de formule Q^\^Y<N0g dans laquelle R,- désigne un atome de chlore ou le groupe cyano, . Rc; . „ — soit un groupe etber de formule -Cïïg-OR^ dans laquelle Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifie de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, allyle, propargyle ou méthoxy méthyle ; et R représente alors, soit le groupe méthyl en position meta, soit l’un des groupes suivants situés en .position para : . alkyloxy linéaire ou ramifié comportant de U à 6 atomes de carbone, - cycloalkylmêtbyloxy dont le reste cycloalkyle comporte âe h à J atomes de carbone, . ( méthyl-1 cyclopentyl-1 ) méthyloxy . (cyclopentène-r1 yl) méthyloxy, . (cyclohexène-1 yl) méthyloxy, . (butène-2) oxy, - (méthyl-3 butène-2) oxy, . chlor0-4 butyloxy, . cyano-2 éthoxy ; cyano-3 propoxy ou cyano-** butoxy, . oxo-2 propoxy, . (oxo-4 cyclohexyl-1) méthoxy, .morpholino-2 éthoxy, . N,N-dimëthylamino, 75 . (titrahydrcpyranyi-W mêthMy (tStrahydropyranyl-S) ^thoxy, . benzyloxy de formule o/^tgr T dans laquelle R représente un élément choisi parmi les suivants : H, 3-C1, k-Cl, 3-F, ^-F, 3-1 s 3-Br, 3“CF3> 3-W02, k-m2, ^-CN, . un groupe 3-cyanobenzyloxy, le composé de formule (I) correspondant possédant un carbone as symétrique étant alors isolé soit sous forme de racémique, soit sous la forme de deux énantiomères de formule (la) et (ib) de configuration absolue respective Ri") et S(+') : 77.......¢1./7 Vil··' '*> *1-1 X (ojf^ (Xb) ' s(+) C!i ' .V x-r-V'e . un groupe benzyloxy.disubstitue de formule 0 IQ I dans laquelle Rg désigne un atome de chlore, F un groupe cyano ou un groupe nitro, . un groupe benzyloxy disubstitue de formule Q dans laquelle R^ désigne un atome de chlore ou le groupe nitro, . un groupe benzyloxy disv/stitué de formule Çr ^ dans laquelle R,. désigne un atome de. chlore ou le groupe cyano, · le groupe 3,5 dichlorobenzyloxy, - un enchaînement styryle substitué ou non de structure trans et de formule Xlans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe cyano ou nitro, . un enchaînement styryle substitué ou non, de structure cis et de formule R11 /'e=^*X/X/ dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou le groupe nitro, - les enchaînements -C=C ou phenêtyle, ou . un noyau phênyle ; 76 « . /R]2 o^\2. — soit un groupe amine de formule -CEL-N ' dans laquelle -H prend l’une Bn '''X, ^0¾ 3 /—1 des valeurs suivantes : -NHg, NH-C£L, Nïï-C^H,-, NH-C » “N ° , -H J , _ * ^CÏL -N 0, ; et R est alors en position para et représente : . un groupe n-butylôxy, méthyl-3 butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexyl-méthoxy, cyanométhoxy ou cyano-2 éthoxy ; . un groupe benzyloxy de formule dans laquelle R^ prend l’une des valeurs suivantes : H, 3-C1, H-F, 3-CIT» 3~N0g ; ou . le groupe benzyloxy disubstitué de formule : , Κ02 ΐ>) (0, CHg, H), R2 reprétentant le groupe hydroxymêthyle et R le groupe para-(metanitro) benzyloxy ; c) (Hgj CHg, H), Rg représentant le groupe·hydroxymithyl et R le groupe parabenzyloxy ; d) (0, S, H), R2 représentant le groupe methoxyâiëthyle et R le groupe para-(métanitro) benzyloxy ; e) (S, 0, H), Rg représentant : — soit un groupe hydroxyméthyle et R est alors en position para et désigne : . un groupe alkyloxy linéaire ou ramifié de 2 a 5 atomes de carbone» · . un groupe cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, (cyclohexène-1 yl) methoxy .ou (tétrahydropyranyl-^) méthoxy, . un groupe cyanométhoxy,' cyano-2 êthoxy, cyano-3 propoxy ou cyano-i{- hutoxy, . un groupe h&nsyioxy de formule dans laquelle R^~ prend l’une des valeurs suivantes *--.71, U-Cl 3-F» ^-F, 3“N02» 3-Cïi
3-CF3» ou . un groupe- benzyloxy disubstitué de formule : osr-· W2 ’ , — soit un groupe éther de formule -CH^O-R^g dans laquelle R^g représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 â 3 atomes de carbone, et R est alors situe en position para et représente : . un groupe méthyl-3 n-butyloxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy ou cyano-U butyloxy, . un groupe benzyloxy de formule ^ . dans laquelle R^ désigne un groupe cyano ou nitro, . le groupe cyano-3 nitro-5 benzyloxy, ou . le groupe pyridinyl-3 methoxy, 77 - soit un groupe ester de formule -CH QC0R.jg dans laquelle R-jß reFr®seiri:e un * groupe méthyle ou éthyle et R représente alors en position Para §rouPe cyclohexylméthoxy ou un groupe henzyloxy de formule OST" dans laquelle R^ désigné un groupe cyano ou nitro.
2. Procède de préparation des composés de formule (l) äans laquelle l'ensemble (X, A, R1, Rg) prend la valeur (0, 0, H, CHg OCORg)^ ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérise en ce ^-u consiste à condenser les composés de formule : <ο>ςΓ“ '·> dans laquelle représente l’un des groupes suivants : n-butyloxy , methyl 3 butyloxy ; cyclopentylmethoxy ; cyclohexylméthoxy ; cyano-2 êthoxy > cyanomethoxy > henzyloxy de formule : OS- avec = H, 3-C1, 3 “F, k-F,, 3-CN ou
3-W0g ; henzyloxy de formule : Ο''~'γ0Υ''ΐί°2 avec R^ = Cl ou CR, avec les chlorures d’acide $e formelle : R5 r3coci ^111^ dans laquelle R^ a les mêmes significations que dans la revendication 1.
3. Procédé de préparation des composés de formule (i) dans laquelle l’ensemble (X, A, R^) prend la valeur (O, 0, H), R^ représentant un groupe éther de formule -CH^ORg où Rg a les memes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste : - soit à effectuer sur le composé de formule : "^V/T^ (Ha) ""oT dans laquelle R représente le groupe métamethyle ou l'un des groupes suivants en position para : alkyloxy linéaire ou ramifié comportant de H à 6 atomes de carbone ; cycloalkylmetboxydont le reste alkyle comporte de t à 7 atomes de carbone ; (méthyl-1 cyclopentyl—1 ) méthoxy ; butène-2 oxy ; méthyl-3 butène-2 oxy ; (cyclopentène-1 yl) méthoxy ; (cyclohexàne-1 yl) méthoxy ; morpholino-2 éthoxy chloro-H butyloxy ; (oxo-^ cyclohexyl-1 ) méthoxy ; oxo-2 propoxy ; cyario*-2 éthoxy ; cyano-3 propoxy·; eyano-4 but oxy ; diméthylamino ; (tétrabydro pyranyl-^) méthoxy ; (tétrahydropyranyl-3 ) méthoxy ; henzyloxy de formule CT^{^-R^ dans laquelle R^= H, 3-C1, V-Cl, 3-F, k-F, 3-1, 3-Br, 3-CF^, 3-NOg, lf-N02> 3-CH, U-CR ; henzyloxy disuhstituê de fomule = ,^0^*8 ^ ou çTXof^ dans lesquelles Rg, R^ et R^ ont les mêmes significations que dans ila-revendication 78 * ’ cOtoT une réaction dite de "transfert de phase" en presence d’un cataly- di ^ seur dit de "transfert de phase" et en milieu basique, à l’aide des dérivés de formule : • tCBj)^ ) Rg-Cl, ou j V1 > dans lesquelles a les mêmes significations que dans la revendication 1/ o - soit à condenser les composés de formule : HOY0 V-N 0 6 w | (VIII) dans laquelle R'g représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, cyclohexyle ou mëthoxyméthyle, avec les chlorures ou $ p-tosylates de formule : E’20" C1 ! R'20 - OTs ) , dans lesquelles R'20 a les mêmes significations que R2q ci-dessus, à l'exception des groupes métaméthyle et para cyano-2 éthoxy ; - soit, lorsque R représente le groupe particulier cyano-2 éthoxy, à faire réagir 1'acrylonitrile en présence de triton B sur le composé de formule (VIIï) ; - soit à condenser la ehlorhydrine de formule : 01-^Y^DR.g (χ) OH dans laquelle R'g a la même signification que dans la formule (VIIï) avac le phosgène, puis à condenser le produit ainsi obtenu avec le composé de formule : R21~@"“NH2 (XI) où représente un groupe styryle trans de formule avec R1q = H, Cl, CN, N02 ; styryle cis de formule avec = H, H02 ; stylbène; phénétyle ; ou phényle ; et^fin §, cycliser le produit obtenu par de la potasse éthanolique ou le méthylate de sodium en solution méthanolique ; - soit, lorsque le composé de formule (i) prend la structure particulière : 79 λ-Ks f JL o 3 CÏ1 Νγ' R (-) (la) à soumettre le composé de configuration absolue R(-) e-£ qe formule : H . Γ-Λ /*^"X0H CN 0 à une réaction de transfert de phase en présence d'un catalyseur de transfert de phase, de (CHg)2 SO^ et en milieu "basique ; - soit, lorsque le composé de formule (i) prend la structure particulière ï h j (§T%1 nAi^O .s (+) (lï.) à condenser le composé de configuration absolue R et de formule : H (χιι) OH où Ts symbolise le groupe tosyie avec le phosgène, puis à condenser le produit ainsi obtenu avec la p-(cyano-3) benzyloxyaniline, et enfin à cycliser le produit obtenu par de la potasse ethi -j. '.que ou le méthylate de sodium en solution métha— nolique. b. Procédé de préparation des composés de formule (i) dans laquelle l'ensemble (X, A, R^) prend la valeur (0, 0, H) et R^ représente un groupe aminé de formule~CHglIR.| gR^ ^ °u ^12^13 a ^*es mêmes valeurs que dans la revendication 1 , caractérise en ce qu'il consiste dans la réaction des amines de formule HîIR^R^ sur les composés de formule : ^ mésyle η22-^)-«Ρ (xï) dans laquelle B. ^ représente un groupe n-butyloxy, méthyl-3 butyloxy, cyclopentyl- méthoxy, cyclohexylméthoxy, cyano-mêthoxy, cyanoéthoxy, benzyloxy de formule a la meme signification que dans la revendication 1, ou chloro-3 nitro~5 benzyloxy. 80
5· Procédé de préparation du composé de formule (l) pour lequel l’ensemble (X, A, R^) prend la valeur (0, CHg, H), R2 représentant le groupe hydroxyméthyle et R le groupe para (métanitro) benzyloxy, caractérisé en ce qu'il consiste dans l’action du chlorure de métanitro benzyle sur le composé de formule : (μ)
6. Procédé de préparation du composé de formule (i) pour lequel (X, A, R^ ) prend la valeur (Η^,ΟΗ^,Η), R2 représentant le groupe hydroxymethyle et R le groupe parabenzyloxy, caractérisé en ce qu'il consiste dans la réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium du compose de formule : ^x-COOEt T. Procédé de préparation du composé de formule (i) pour lequel l'ensemble (X, A, R^ ) prend la valeur (0, S, H), R^ représentant le groupe méthoxy-méthyle et R le groupe para (métanitro) benzyloxy, caractérise en ce qu'il consiste à cycliser par le phosgène, le composé de formule : (xx) \V SH no2 8* Procédé de préparation des composés de formule (i) pour lesquels l'ensemble (X, A, ) prend la valeur (S, 0, H), R2 représentant un groupe hydroxymethyle ou un groupe de formule -CB^OR^g dans laquelle R^g a. les mêmes significations que dans la. revendication 1, caractérise en ce qu'il consiste dans la cyclisation par le thiophosgène, soit des composés de formule : K23^Ô}-iOP'0H (XXI) 81 * t dans laquelle ^3 représente un groupe alkyloxy linéaire ou ramifie comportant de deux à cinq, atomes de carbone, cyclopentylmêthoxy, cyclohexylmethoxy, (cÿclahexene-1yl) methoxy, (tétrahydropyrannyl-H) méthoxy, cyanomethoxy, cyano-2 éthoxy, cyano-3 propoxy, cyano-H butoxy, benzyloxy de formule avec R15 = 3-C1, Η-Cl, 3-F, V-F, 3-NOg, 3-CN ou 3~CF3 / ^ (chloro-3 cyano-5) benzyloxy ou (cyano-3 fluoro-U) benzyloxy, soit des composés de formule : * (XXII) dans laquelle a les mêmes significations que dans la revendication 1 et représente un groupe méthyl-3 butoxy, cyclopentylmêthoxy, cyclohexylmethoxy, eyano-^l· : butoxy, benzyloxy de formule : —R avec R,_ = CN ou N0„ , (cyano-3 I LM 1ιιγ If d ' nitro-5) benzyloxy ou (pyridinyl-3) méiiKoxy.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l’ensemble (X, A, ) prend la valeur (S, 0, H) et Rg représente un groupe ester de formule : R^gCOOCHg dans laquelle R^g a les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les chlorures d'a.cide de formule : R18 coci (nia) dans laquelle a les memes significations que dans la revendication 1, avec les composés de formule (I) répondant à la structure particulière : R —( O )—N 0 (le)
25 V_/ y · s dans laquelle R^^ représente un groupe cyclohexylmethoxy ou benzyloxy de formule avec R17 = CN ou NOg *
10. A titre de médicaments, les composes selon la revendication 1.
11. Composition médicamenteuse contenant à titre de principe actif au moins un compose selon la revendication 1.
12. A titre d’intermédiaires de synthèse, les composés de formules VIII, IX, XV, XVI, XVII, XVIII et XIX.
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