KR0182276B1 - 나프톡사진의 약학적 용도 - Google Patents
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Abstract
뇌일혈같은 대뇌 국소 빈혈과 관련된 증상의 치료에 유용한 일반식(I)의 화합물.
상기식에서, R1와 R2는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R3는 히드록시 또는 (C1-4)알콕시이고; 및 R4는 (C1-4)알킬티오, (C1-4)알킬설폭사이드, (C1-4)알킬설폰, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸이다.
Description
본 발명은 3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진의 신규한 약학적 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물(이후, 본 발명의 화합물로서 언급함)의 신규한 약학적 용도에 관한 것이다.
상기 식 중에서,
R1과 R2는 각각 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
R3은 히드록시 또는 (C1-4)알콕시이며,
R4는 (C1-4)알킬티오, (C1-4)알킬설폭사이드, (C1-4)알킬설폰, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸이다.
화학식 1의 화합물은 4a 및 10a 위치에서 트랜스 구조를 갖는다. 명명법에 관한 국제 협약에 따라 화학식 1의 상기 표현은 하기 구조(1A) 및 구조(1B)의 트랜스 이성질체를 포함한다.
화학식 1의 화합물은 라세미체 및 광학 활성 형태 둘 다를 포함한다.
R2가 수소가 아닌 경우, 가능한 이성질체 및 상응하는 라세미체도 포함한다.
본 발명의 화합물 및 그 제조 방법은 미국 특허 제4,656,167호에 공지되어 있다. 또한, 상기 특허는 중추 신경계의 자극, 예를 들어 각성 상태의 증가, 우울증의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법을 기술하고 있다.
본 발명에 의하면, 놀랍게도 본 발명의 화합물은 뇌일혈 같은 대뇌 국소 빈혈과 관련된 증상의 예방과 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물의 유용성은 동물 시험, 예를 들면 상기 화합물을 1-30㎎/㎏/일의 투여량으로 비경구 투여하는 경우 래트의 중앙 대뇌 동맥(MCA) 폐쇄 모델에서 나타나는 사망률의 감소에 의해 확인된다[참조: A. Tamura 등, J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1. 53-60 (1981), A. Sauter, M. Rudin. Stroke 17, 1228-1234 (1986)]. 상기 화합물을 MCA 폐쇄후 3일 후부터 3주 동안 매일 경구 투여하였다. 예를 들면, (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸리오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진을 투여량 3㎎/㎏/일로 비경구 투여하여 치료한 후, 생존 동물 수가 현저히 증가됨을 관찰하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 뇌일혈 같은 대뇌 국소 빈혈과 관련된 증상의 예방 및 치료에 유용하다.
적합한 투여량은 사용되는 화합물, 치료 대상 숙주, 투여 방식, 치료하려는 증상의 특성과 심각성 등에 좌우된다. 그러나, 일반적으로 동물의 경우, 1일 투여량은 약 3㎎/㎏(동물 체중) 내지 약 30㎎/㎏(동물 체중)인 경우가 가장 만족스러운 결과를 얻을 수 있는 것으로 나타났다.사람과 같은 큰 포유 동물에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 약 1㎎ 내지 약 200㎎이며, 1일 4회 이하로 분할 투여한다.
본 발명의 화합물은 통상적인 경로, 바람직하게는 경구 투여(예를 들어, 캡슐 또는 정제의 형태) 또는 비경구 투여(주사용 액체 또는 현탁액) 경로를 통해 투여할 수 있으며, 장용 제제로 투여하여도 좋다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태 또는 수소 말론산염 등의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 형태로 투여할 수 있다. 상기 염은 유리 염기와 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명은 대뇌 국소 빈혈과 관련된 증상의 치료에 사용하는 1종 이상의 약학적 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 단위 투여 형태는 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 형태인 상기 화합물을 약 0.3㎎ 내지 약 100㎎ 포함할 수 있다.
하기 성분들을 함유하는 캡슐은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며 일정 용량, 예를 들면 1회당 1개 내지 2개의 캡슐로 1일 3회 이하 투여할 수 있다.
본 발명은 대뇌 국소 빈혈과 관련된 증상을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하는 데 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 형태인 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 대뇌 국소 빈혈과 관련된 증상의 치료를 필요로 하는 대상자에 있어 그러한 질병을 치료하는 치료 방법을 제공하는데, 이 치료 방법은 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 형태인 화학식 1의 화합물을 대상자에게 치료 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 수소 말론산 형태로 (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진을 제공한다. 유리 염기 형태 및 염산염 형태인 화합물은 앞에서 언급한 미국 특허 제4,656,167호에 개시되어 있다. 실시예 2에 따르면, 유리 염기는 유상 물질로서 얻어진다. 수소 말레인산염 및 수소 푸마르산염을 비롯하여 본 발명자에 의해 제조되는 기타 염 및 염산염은 다형태성이라는 단점을 나타낸다. 예를 들면, 경구 투여 시에 다형태성 염은 불균질한 흡수를 유발시킨다고 알려져 있다.
놀랍게도, 이하 본 발명의 화합물로 지칭되는, 수소 말론산염 형태인 (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진은 다형태성을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 어떤 문헌에도 구체적으로 개시된 바 없다. 상기 화합물은 하기 실시예에서 기술된 바와 같이 유리 염기를 말론산과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 미국 특허 제4,656,167호에 예시되어 입증된 바와 중추성 노르아드레날린 활성을 보유한다. 따라서, 정신 각성제와 항우울제로서 유용하다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물은 뇌일혈과 같은 대뇌 국소 빈혈과 관련된 증상의 예방 및 치료에 유용하다.
바람직한 투여량 및 투여 경로는 정신 각성제 및 항우울제로서 사용되는 앞에서 언급한 미국 특허 제4,656,167호의 3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진과 국소 빈혈 방지제로 사용되는 본 발명의 화학식 1의 화합물에 대해 개시한 바와 같다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 약학적 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
하기 실시예에서 모든 온도는 보정되지 않은 것으로 섭씨 온도이다.
[실시예]
(-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진의 수소 말론산염
아세톤 중의 말론산 용액 0.75g(7.2 mmol)을 아세톤 중의 (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 용액 2.00g(7.2 mmol)에 첨가하였다. 결정질 생성물을 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척한 다음, 건조시켰다. 아세톤/에틸 아세테이트/에테르로 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 127℃;
[α] = -102.5°(메틸렌 클로라이드 : 메탄올(1:1)중에서 c는 0.5이다)
Claims (7)
- 활성 성분으로서 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 형태의 하기 화학식 1의 화합물을 함유하는, 대뇌 국소 빈혈과 관련된 증상 치료에 유용한 약학 조성물: 화학식 1상기 식 중에서, R1과 R2는 각각 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R3은 히드록시 또는 (C1-4)알콕시이며, R4는 (C1-4)알킬티오, (C1-4)알킬설폭사이드, (C1-4)알킬설폰, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리프루오로메틸이다.
- 제1항에 있어서, 뇌일혈 치료에 유용한 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 성분이 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 형태의 (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 성분이 (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 수소 말론산염인 약학 조성물.
- (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 수소 말론산염.
- 상응하는 유리 염기와 말론산을 반응시키는 단계를 포함하여 (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 수소 말론산염을 제조하는 방법.
- 제4항에 있어서, 약학적 담체 또는 희석제를 함께 함유하는 것인 약학 조성물.
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