KR800001555B1

KR800001555B1 - 1,3-디하이드로-1'-디메틸포스피닐알킬-3-페닐스피로(이소벤조프란)유도체의제조방법

Info

Publication number: KR800001555B1
Application number: KR7601807A
Authority: KR
Inventors: 사무엘 클리오쯔 솔로몬
Original assignee: 칼엔데만, 알베르트 쉴러; 훽스트 아크리엔게젤샤프트; 알베르트 쉴러
Priority date: 1976-07-26
Filing date: 1976-07-26
Publication date: 1980-12-27

Abstract

내용 없음.

Description

1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐알킬-3-페닐스피로[이소벤조프란]유도체의 제조법방

본 발명은 항우울제로 유용한 다음 구조식(I)인 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐-3-페닐스피로[이소벤조프란] 유도체 및 이들의 약학적으로 무득한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R과 R₁는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 하이드록시기이고

m과 m¹는 1 또는 2 이며,

n과 n₁는 1 내지 3의 정수이며 이들을 합하면 3,4 또는 5가 되고

P는 1 내지 4의 정수이다.

이때 저급알킬과 저급알콕시는 탄소수 1 내지 6인 알킬과 알콕시를 의미한다.

본 발명에 따른 화합물은 종래에 기술된 바 없는 화합물이다. 스피로[프탈탄-피페리딘]유도체는 W.J.Houlihan등의 미합중국 특허 제3,868,186호에 기술되어 있고, 1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란]유도체는 Bauer과 Kosley의 1973년 12월 12일에 출원된 미합중국 특허원 제424,080호에 기술되어 있으며, 치환된 1,3-디하이드로-[이소벤조푸탄] 유도체는 Bauer과 Kosley의 1974년 9월 3일에 출원된 미합중국 특허원 제502,650에 기술되어 있고, 1,3-디하이드로-3-페닐-1′-(2-프로스피닐)피로 [이소벤조푸란] 유도체는 Duffy의 1975년 7월 15일에 출원된 미합중국 특허원 제596,163호에 기술되어 있으나 이들 화합물에 관한 것은 본 발명의 범주 밖의 것이다.

다음 구조식의 화합물은 천연의 물질로서 (Y.Inshubiet. ol [Chem.and Pharm.Bull (Japan) 12, 749(1964)]에 기술되어져 있다.

종래의 화합물들과는 현저히 다른 본 발명의 화합물은 예상 밖의 항우울 작용을 나타낸다.

중추 신경계로 약물을 주입시키기 위해서는 약물이 필수적으로, 신비로운 혈액 뇌관문(blood brain barrer)을 통과할 수 있는 매우 특이한 화학구조를 가져야 한다는 것은 널리 알려진 사실이다. 예를들면 실제로 최근에 사용되는 대부분의 항우울제는 매우 강한 친유(親油)성을 가지며 일반적으로 이것은 뇌를 통과하는데 필요한 필수적인 구조적, 물리적 성질로서 간주된다. 그러므로 매우 극성이 큰 포스피닐기를 갖는 본 발명의 화합물이 혈액 뇌관문을 쉽게 통과하여 항우울 효과를 나타낸다는 사실은 놀라운 일이다. 또한 염기성인 질소원자에 매우 극성에 큰 그룹이 있음에도 불구하고 항우울작용에 대해 방해작용하지 않음도 놀라운 일이다.

본 발명에 따른 화합물의 이와같은 탁월한 작용은, 좋은 항우울제는 필수적으로 메틸과 같은 작은 친유성 치환체를 함유한 염기성 질소를 가진다는 통념에 비해 예상밖의 일이다.

본 발명의 화합물중 바람직한 것은 n와 n′의 합이 4이고 P가 1이며, R과 R₁이 수소, 탄소수 1 내지 3인 알킬, 탄소수 1 내지 4인 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시기인 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는데 유용한 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산과 타타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥실산과 같은 유기산이 있다.

본 발명의 화합물은 다음 구조식(III)의 할로겐화 알킬 디메틸 포스핀 옥사이드를 다음 구조식(II)의 1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-사이클로아즈알칸]에, 유기용매와 산 제거제 존재하에서, 주위온도 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 부가시켜 제조한다.

상기 구조식에서

m,m′,n,n′는 상기와 같고,

R′ 및 R₁′은 수소원자, 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이며,

X는 염소 또는 브롬원자이고,

q는 0 내지 3의 정수이다.

출발물질인 1,3-디하이드로-3-페닐스피로 [이소벤조푸탄] 유도체는 미합중국 특허원 제502,650호에 기술되어 있다. 바람직한 방법은 디메틸포름아마이드를 용매로서 사용하고 산 제거제로는 탄산칼륨을 사용하며 100℃의 온도에서 반응시키는 것이다. R 또는 R₁이 하이드록시인 화합물은 통상의 방법에 따라 상응하는 알콕시 화합물을 탈알킬화시켜서 제조한다. 탈알킬화 방법으로 바람직한 것은 이러한 알콕시화합물을 정상 가수분해 조건하에서, 브롬산 같은 산이나 삼브롬화 알루미늄으로 처리하는 것이다.

본 발명의 화합물은 포유동물의 우울증치료에 유효하며 이는 테트라벤아진으로 유도시킨 우울증에 걸린쥐 [참조 : International Journal of Neuropharmacology 8,73 (1969)]에게 본 화합물을 투여하여 유용한 항우울증작용에 대한 표준 생물학적 시험을 실시하였을때 우울증을 저해하는 능력으로 입증할 수 있다. 예를들면 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피그리딘]헤미하이드레이트 4.05㎎/㎏을 복강내 주사하면 테트라벤아진으로 유도된 우울증의 증세인 안구하수증을 50%저해한다. 이러한 데이타는 본 발명에 따른 화합물이 0.1 내지 50㎎/㎏을 일일 투여량으로 할때 포유동물의 우울증의 치료에 유용함을 보여준다.

본 발명에 따른 화합물의 구체적 예는 다음과 같다.

본 발명에 따른 화합물은 그 유효량을 환자에게 정제 또는 캡슐제로 하여 경구투여하거나 멸균용액 또는 현탁액으로 하여 비경구 투여하거나 경우에 따라 멸균용액으로 하여 정맥주사로 투여한다. 유리염기인 최종생성물은 그 자체가 유효하나 안정성, 결정화의 편리성, 용해도 증가등을 위해서 약학적으로 무독한산부가염으로 하여 제형 및 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 활성 화합물은 예를들어 불활성 희석제 또는 먹을 수 있는 담체와 함께, 젤라틴 캡슐에 충진하거나 또는 정제로 타정하여 경구 투여할 수 있다.

치료적 투여를 위해서는 본 발명에 따른 활성 화합물을 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 카시아제, 츄잉껌등으로 제형화하여 사용한다. 이러한 제제는 적어도 0.5%의 활성물질을 함유해야 하나 제형에 따라 다르며 편리한 대로 단위 제형당 4 내지 70%를 함유시킨다. 이러한 조성물에 있어서 활성물질의 양은 적당한 용량을 함유토록 한다.

본 발명에 의한 조성과 제형중 바람직한 것은 경구 제제로, 단위 제제당, 활성화합물을 1.0 내지 300㎎ 함유하도록 제조한 것이다.

정제, 환제, 캡슐제, 트로키제등과 같은 것은 다음과 같은 성분을 함유한다.

결합제 : 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 겁 또는 젤라틴

부형제 : 녹말, 유당

붕해제 : 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분등

활탁제 : 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스

활제(glidant) : 콜로이드상의 이산화규소

감미제 : 서당, 또는 사카린

방향제 : 박하, 메틸 살레이트 또는 오렌지향

캡슐제의 경우에는 상기의 물질 외에 지방오일과 같은 액체 담체도 포함된다. 예를들어 코팅을 할 경우와 같이 제형의 물리적 형태를 수정하는데 필요한 여러가지 다른 물질도 함유할 수 있다. 따라서 정제나 환제는 설탕, 셀락 또는 다른 장용피하는데 필요한 코팅재료로 코팅할 수 있다. 시럽제에는 활성물질외에 감미제인 서당과 방부제, 착색제와 방향제를 함유할 수 있다. 이러한 여러가지 조성물에 사용하는 물질은 약학적으로 순수하고 사용된 용량에서 무독성이어야 한다.

비경구 투여 치료를 위해서는 활성 화합물을 용액 또는 현탄액으로 한다. 이러한 제제에는 적어도 0.1%의 활성화합물을 함유해야만 하지만 0.5 내지 30%(중량비임)내에서 변화시켜 함유시킬 수 있다. 이러한 조성물의 활성 화합물의 양은 한개의 제제로 본 발명의 화합물의 유효량을 얻을 수 있을 정도로 한다. 바람직한 조성물 및 제제는 비경구투여 제제 단위당 0.5 내지 100㎎의 활성화합물을 함유토록 한 것이다.

용액 또는 현탁액에는 다음과 같은 성분을 함유시킬 수 있다.

멸균희석제 : 주사제용 증류수, 생리식염수, 비휘발성 기름, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 합성용매.

항균제 : 벤질알코올, 또는 메틸파라벤

산화방지제 : 아스코트브산 또는 중아황산나트륨

키일레이트제 : 에틸렌디아민 테트라아세트산

완충제 : 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트

등장제 : 염화나트륨 또는 덱스트로즈

주사용 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 된 수회용 바이알에 충진할 수 있다.

[실시예]

40㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 2.65g의 1,3-디하이드로-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘] 용액에 3.0g의 무수탄산칼륨과 1.39g의 클로로메틸 디메틸포스핀 옥사이드를 첨가한다. 생성되는 현탁액을 질소하에서 20시간동안 100℃로 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 40㎖의 벤젠으로 희석한 후 물로 세척한다. 유기층을 분리하여 탈수시킨후 용매를 증발시키면 오렌지색 기름상 물질이 남게된다. 기름상 물질을 에테르-석유(4 : 1) 혼액으로 처리한 후 냉각시켜 약간 노란 색을 띤 결정을 얻으며 이를 벤젠-헥산 혼액으로 재결정하여 거의 무색인 결정성 고체이며 융점이 96 내지 99℃인 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘] 헤미하이드레이트를 얻는다.

원소분석 : C₂₁H₂₆NO₂Pㆍ½H₂O

계산치 : C, 69.21 ; H, 7.47 ; N, 3.48%

실측치 : C, 69.14%, H, 7.05% N, 3.87%

이와 유사한 방법으로 1,3-디하이드로-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,3-피롤리딘], 1,3-디하이드로-3-로페닐스피로[이소벤조푸란-1,3-피페리딘], 1,3-디하이드로-6-메톡시-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4-피페리딘], 1,3-디하이드로-5-메톡시-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4-피페리딘), 1,3-디하이드로-3-(4-톨릴)스피로[이소벤조푸란-1,4′-피페리딘], 1,3-디하이드로-3-(4-메톡시페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4-피페리딘] 및 1,3-디하이드로-3-(4-플루오로페닐)스피로 [이소벤조푸란-1,4-피페리딘]을 처리하여 각각 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,3′-피롤리딘], 1,3-디하이드로-1′-메디틸포스피닐메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,3′-피페리딘], 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-6-메톡시-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘], 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-5-메톡시-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘], 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-3-(4-톨틸)스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘], 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-3-(4-메톡시페닐)스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘] 및 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-3-(4-플루오로페닐)스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘]을 얻는다.

유사한 방법으로 1,3-디하이드로-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘]을 2-클로로에틸 디메틸포스핀옥사이드와 3-클로로프로필 디메틸포스핀 옥사이드로 처리하여 각각 1,3-디하이드로-1′-[2-(디메틸포스피닐)에틸]-3-페닐스피로 (이소벤조푸란-1,4′-피페리딘]과 1,3-디하이드로-1′-[3-(디메틸포스피닐)프로필]-3-페닐스피로 (이소벤조푸란-1,4′-피페리딘]을 얻는다.

1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-6-메톡시-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘]-액과 48% 브롬산을 함께 환류하에 가열하고 냉각한 후 물로 세척하고 중탄산나트륨으로 중화하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 용액을 탈수하고 클로로포름을 증발제거하여 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-6-하이드록시-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘]을 얻는다. 유사한 방법으로 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-5-메톡시-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4′-피페리딘]과 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-3-(4-메톡시페닐)스피로[이소벤조푸란-1,4′-피페리딘]을 처리하여 각각 1,3-디하이드로-1′-디메틸포스피닐메틸-5-하이드록시-3-페닐스피로 [이소벤조-1,4′-조푸란피]페 1,3-리딘과 디메틸포스피닐메틸-3-(4-하이드록시페닐)스피로[이소벤조푸란-14′-피페리딘]을 얻는다.

Claims

다음 구조식(II)의 1,3-디하이드로-3-페닐스피로 (이소벤조푸란-사이클로아즈알칸]을 다음 구조식(III)의 할로겐화 디메틸포스핀 옥사이드와 유기용매 및 산 제거제 존재하에서, 실온내지 반응혼합물의 환류온도에서 반응시키거나 알콕시 그룹을 탈알킬화시켜 다음 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 구조식에서, R과 R₁은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고, R′과 R₁′은 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이며 m과 m′은 1 또는 2이고, n과 n′는 1 내지 3의 정수이고 이들을 합하면 3,4 또는 5이며, P는 1 내지 4인 정수이고, q는 0 내지 3인 정수이며, X는 염소 또는 브롬이다.