HU214591B

HU214591B - Eljárás egy naftoxazinszármazék malonátsójának és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU214591B
Application number: HU908017A
Authority: HU
Inventors: Joachim Nozulak; André Sauter; Jean-Marie Vigouret
Original assignee: Novartis Ag.
Priority date: 1989-12-14
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1998-04-28
Also published as: CY2065B1; PT96178B; US5190941A; DE69013476D1; JPH03271223A; PT96178A; HUT57749A; IE66143B1; ATE113040T1; KR910011261A; AU6797590A; HK1000244A1; EP0433239A1; HU908017D0; AU639512B2; CA2032132A1; ES2063328T3; EP0433239B1; IE904497A1; DK0433239T3

Abstract

A találmány tárgya eljárás ( – )-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a--hexahidrő-6-metőxi-4-metil-9-(metil-tiő)-2H-naft[2,3-b]--1,4-őxazinhidrőgén-malőn t előállítására, amely abban áll, hőgy a megfelelőszabad bázist malőnsavval reagáltatják. A találmány tárgya tővábbáeljárás a fenti malőnátsót tartalmazó agyi vérelégtelenséggelkapcsőlatős kórős állapőtők kezelésére alkalmazható gyógyászatikészítmények előállítására. ŕ

Description

KIVONAT

A találmány tárgya eljárás (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin hidrogén-malonát előállítására, amely abban áll, hogy a megfelelő szabad bázist malonsawal reagáltatják.

A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti malonátsót tartalmazó agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására.

HU 214 591 B

A leírás terjedelme 4 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU214 591 Β

A találmány azon az új felismerésünkön alapszik, hogy a (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3-b]-l ,4-oxazin hidrogén-malonát (a továbbiakban: hidrogén-malonát) nem polimorf, és az agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmazható.

A találmány szerinti eljárásban hatóanyagként alkalmazott naftoxazin-származék hidrogén-kloridj át és annak előállítását ismerteti a 4656167 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely ismerteti e vegyület központi idegrendszerre kifejtett serkentő így az éberséget fokozó, különféle depressziók kezelésére alkalmazható - hatásait is.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a hidrogénmalonát az agyi vérelégtelenséggel (például agyvérzéssel) kapcsolatos kóros állapotok megelőzésére és terápiás kezelésére alkalmazható.

Ennek alapján a találmány eljárás (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3-b]-l,4-oxazin hidrogén-malonát előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a megfelelő szabad bázist malonsavval reagáltatjuk.

A hidrogén-malonátnak ezt a terápiás alkalmazási lehetőségét állatkísérletekkel igazoltuk, például úgy, hogy patkányokon elkészítettük a középső agyi artéria elzárásának (okkluziójának) modelljét [A. Tamura és munkatársai: J. Cereb. Blood Flow Métából. 1, 53 (1981); valamint A. Sauter és M. Rudin: Síroké 17, 1228 (1986)], majd a vegyületet az ér elzárása utáni 3. naptól kezdve orálisan naponta 3 héten át 1 -30 mg/testtömeg-kg (a továbbiakban mg/kg) mennyiségben adagoltuk, és meghatároztuk az állatok elhalálozási arányát csökkentő hatásukat. Megfigyeltük, hogy a vegyület orálisan adagolva határozottan növelte a túlélő állatok számát. A kísérleti adatokat az 1. ábra szemlélteti, ahol az NVI-085 a találmány szerinti hidrogén-malonátot jelöli, míg a LOMIR megjelölés az isradipin kereskedelmi nevű vegyületre vonatkozik, amelyről ismert, hogy húdés kezelésére alkalmazható.

E vizsgálatok alapján a hidrogén-malonát felhasználható az agyi vérelégtelenséggel (például agyvérzéssel) kapcsolatos kóros állapotok megelőzésére és terápiás ellátására.

A fenti alkalmazási célokra megfelelő dózis természetesen függ például a készítmény befogadójától, az adagolás módjától, valamint a kezelésre szoruló kóros állapot jellegétől és súlyosságától; állatokon kielégítő eredményeket érhetünk el körülbelül 3-30 mg/kg mennyiségű hatóanyag adagolásával. Nagyobb emlősök - például emberek - esetében a javasolt napi adag körülbelül 1-200 mg hidrogén-malonát, s ezt a mennyiséget célszerűen naponta 2-4 részletre elosztva adagoljuk.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületet bármely szokásos úton, különösen enterálisan, előnyösen orálisan - például tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatjuk.

A találmány révén lehetővé válik olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek a hidrogénmalonátot legalább egy, gyógyászati szempontból megfelelő hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák, és az agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő. Az adagolási egységformák például körülbelül 0,3-100 mg hidrogén-malonátot tartalmazhatnak. A hidrogén-malonátot például a szokásos eljárással alakíthatjuk kapszulás készítménnyé, amelyből például naponta 3 alkalommal egyet vagy kettőt adagolhatunk.

A találmány lehetőséget ad továbbá az agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelési módszerének kialakítására egy ilyen kezelésre szoruló egyén esetében. E kezelési módszer abban áll, hogy az adott egyén számára a hidrogén-malonát terápiás szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk.

A (- )-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3-b]-l,4-oxazin hidrogén-malonátjának megfelelő szabad bázist és annak hidrokloridját a fentebb idézett 4656167 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. E leírás 2. példája szerint a szabad bázist olaj alakjában állítják elő. A leírásban ismertetik a hidroklorid és különböző más sók - így például a hidrogénmaleát és a hidrogén-fümarát - előállítását; ezek közös hátránya azonban, hogy polimorf jellegűek; ismert ugyanis, hogy a polimorf sók felszívódása orális adagolás esetén nem azonos mértékű és nem egyenletes.

Az a tény, hogy a polimorf sók fizikai tulajdonságai, például oldhatósága változó, komoly hátrányt jelen a nem polimorf sókkal szemben. Általánosan ismert ugyanis, hogy az oldhatóság változásai a felszívódásban is változást eredményeznek, és hogy a nem homogén felszívódás nem homogén biológiai válaszokhoz vezet, amelyek viszont nyilvánvalóan nehézségeket okoznak az adagolásban.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a (- )-4aR,10aR)3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3-b]-l,4-oxazin hidrogén-malonátja alakjában nem mutat polimorfiát. E vegyületet az irodalomban eddig konkrétan még nem írták le.

Az alábbi táblázatban azt mutatjuk be, hogy a (-)(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9- (metil-tio)-2H-naft[2,3-b]-l,4-oxazin sói közül csupán a hidrogén-malonát nem polimorf.

Só oldószer	Hidro- klorid	Hidro- gén- -fumarát	Hidro- gén- -maleát	Hidro- gén- -malonát
Oldószer nélkül	Pa	Pa	Pa	h
Etanol/víz	Pb	Pb	Pb	h
Izopropanol	Pb	Pa	Pb	-
Etil-acetát	Pb	Pa	Pb	h
n-Hexán	-	-	-	h

P_A: A forma P_B: B forma h: homogén

A (—)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3 -b]-1,4-oxazin a fentebb idézett 4656167. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint központi noradrenerg hatással

HU 214 591 Β rendelkezik - amit igazoltak és ennek alapján pszichostimuláns és depresszió elleni hatóanyagként alkalmazható. A jelen találmány értelmében e vegyület hidrogén-malonátja az agyi vérelégtelenséggel, például agyvérzéssel kapcsolatos kóros állapotok megelőzésére és terápiás kezelésére alkalmazható.

E célra a hidrogén-malonát megfelelő adagjai és adagolási módjai ugyanazok, mint amelyeket az idézett szabadalmi leírás az ott ismertetett vegyületek pszichostimuláns és depresszió elleni alkalmazásának vonatkozásában közöl.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg; ezek az értékek nem korrigáltak.

Előállítási példa (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a, 5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3-b]-l,4-oxazin hidrogén-malonát előállítása

2,00 g (7,2 mmol) (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10ahexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3 -b]-l,4-oxazin és aceton elegyéhez 0,75 g (7,2 mmol) malonsav acetonos oldatát adjuk. A kikristályosodott terméket szívatással szűrjük, etil-acetáttal, majd éterrel mossuk, végül szárítjuk. Aceton, etil-acetát és éter keverékéből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti sóterméket 127 °C olvadásponttal; [a]^° -102,5° (c=0,5, diklór-metán és metanol 1:1 arányú elegyében).

Claims

1. Eljárás ( - )-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3-b)-l,4-oxazin hidrogén-malonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szabad bázist malonsawal reagáltatjuk.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin hidrogén-malonátot a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (-)-(4aR,10aR)3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)2H-naft[2,3-b]-l,4-oxazin hidrogén-malonátot a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmazható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

Példa gyógyászati készítmény előállítására Kapszulákat állítunk elő az alábbi összetétellel:

Komponensek Tömeg (mg) (- )-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3-b]-l,4-oxazin hidrog\én-malonát 4,12 Kolloid, vízmentes szilicium-dioxid 1,80 Magnézium-sztearát 3,60 Kukoricakeményítő 72,00 Laktóz 278,48 Egy kapszula összes tartalma: 360,00

E kapszulákból naponta három alkalommal egyet vagy kettőt adagolunk.

HU 214 591 B Int. Cl.⁶:

Δ túlélő állatok száma