HU215228B

HU215228B - Eljárás egy naftoxazinszármazékot tartalmazó, agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására

Info

Publication number: HU215228B
Application number: HU9701575A
Authority: HU
Inventors: Joachim Nozulak; André Sauter; Jean-Marie Vigouret
Original assignee: Novartis Ag.
Priority date: 1989-12-14
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1998-10-28
Also published as: HU9701575D0

Abstract

A találmány eljárás hatóanyagként (–)-(4aR,10aR)-3,4, 4a,5,10,10a-hexahidrő-6-metőxi-4-metil-9-(metil-tiő)-2H-naft[2,3-b]-1,4-őxazinbázisfőrmában vagy annak gyógyászati szempőntból elfőga ható sójaalakjában tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Atalálmány értelmében úgy járnak el, hőgy az ismert módőn előállítőtthatóanyagőt a gyógyszerkészítésben szőkásős hígító-, vivő- és/vagyegyéb segédanyagőkkal összekeverve az agyi vérelégtelenséggelkapcsőlatős kórős állapőtők kezelésére alkalmazható gyógyászatikészítménnyé alakítják. ŕ

Description

A jelen találmány azon a felismerésen alapszik, hogy egyes ismert, a központi idegrendszert serkendő naftoxazin-származékok is alkalmazhatók az agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére.

Ennek alapján a találmány ezen - korábban ismertté vált hatásokhoz képest - új hatású, hatóanyagként (-)(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-nafit-[2,3-b]-l,4-oxazint szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A vegyület 4a- és lOa-helyzetben transzkonfigurációjú.

A találmány szerint a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az ismert módon előállított fenti hatóanyagot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és egyéb segédanyagokkal összekeverve az agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmazható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

A találmány szerinti eljárásban hatóanyagként alkalmazott vegyületet és előállítását a 4 656 167. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amely leírja e vegyület központi idegrendszerre kifejtett serkentő - így az éberséget fokozó, különféle depressziók kezelésére alkalmazható - hatásait is.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a vegyület alkalmazható az agyi vérelégtelenséggel (például agyvérzéssel) kapcsolatos kóros állapotok megelőzésére és terápiás kezelésére.

Ezt az új alkalmazási lehetőséget állatkísérletekkel igazoltuk, például úgy, hogy patkányokon elkészítettük a középső agyi artéria elzárásának (okklúziójának) modelljét [A. Tamura és munkatársai: J. Cereb. Blood Flow Métából. 1, 53 (1981); valamint A. Sauter és M. Rubin: Stroke 17, 1228 (1986)], majd a hatóanyagot az ér elzárása utáni 3. naptól kezdve orálisan naponta 3 héten át 1-30 mg/testtömeg-kg (az alábbiakban mg/kg) mennyiségben adagoltuk, és meghatároztuk az állatok elhalálozási arányát csökkentő hatásukat. Megfigyeltük például, hogy a (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3-b]-l,4-oxazin 3 mg/kg mennyiségben naponként orálisan adagolva határozottan növelte a túlélő állatok számát.

A csatolt 1. ábrán a középső agyi artéria elzárása utáni túlélés mértékét mutatjuk be. Az ordinátán a túlélő állatok számát, míg az abszcisszán az agyi artéria elzárása utáni napok számát adjuk meg. Az NVI-085 jelölés a hidrogén-malonátot jelenti, a LOMIR jelölés az israpidin kereskedelmi nevű vegyületet jelenti, melynek hűdés elleni hatása ismert.

E vizsgálatok alapján a (-)-(4aR,10aR)3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(metiltio)-2H-naft[2,3-b]-l,4-oxazin felhasználható az agyi vérelégtelenséggel (például agyvérzéssel) kapcsolatos kóros állapotok megelőzésére és terápiás ellátására.

A fenti alkalmazási célokra megfelelő dózis természetesen függ például a készítmény befogadójától, az adagolás módjától, valamint a kezelésre szoruló kóros állapot jellegétől és súlyosságától; állatokon kielégítő eredményeket érhetünk el körülbelül 3-30 mg/kg menynyiségű hatóanyag adagolásával. Nagyobb emlősök és emberek esetében a javasolt napi adag körülbelül 1-200 mg találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyület, s ezt a mennyiséget célszerűen naponta 2-4 részletre elosztva adagoljuk.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületet bármely szokásos úton, különösen enterálisan, előnyösen orálisan - például tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatjuk.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületet szabad bázisként vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója - például hidrogén-malonátja - alakjában adagolhatjuk. E sók hatásának nagyságrendje a szabad bázisokéval azonos.

A találmány révén lehetővé válik olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek a találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületet vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit legalább egy, gyógyászati szempontból megfelelő hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák, és az agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő. Az adagolási egységformák például körülbelül 0,3-100 mg vegyületet tartalmazhatnak szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamely savaddíciós sója alakjában. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületet például a szokásos eljárással alakíthatjuk kapszulás készítménnyé, amelyből például naponta 3 alkalommal egyet vagy kettőt adagolhatunk.

A találmány lehetőséget ad továbbá az agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelési módszerének kialakítására egy ilyen kezelésre szoruló egyén esetében. E kezelési módszer abban áll, hogy az adott egyén számára a vegyület - vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sója terápiás szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk.

A (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,1 Oa-hexahidro-6metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-naft[2,3,b]-1,4-oxazin a fentebb idézett 4656 167 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint központi noradrenerg hatással rendelkezik - amelyet igazoltak -, és ennek alapján pszichostimuláns és depresszió elleni hatóanyagként alkalmazható. A jelen találmány értelmében ez a vegyület az agyi vérelégtelenséggel, például agyvérzéssel kapcsolatos kóros állapotok megelőzésére és terápiás kezelésére alkalmazható.

E célra a vegyület megfelelő adagjai és adagolási módjai ugyanazok, mint amelyeket az idézett szabadalmi leírás a pszichostimuláns és depresszió elleni alkalmazás vonatkozásában közöl.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példában közelebbről ismertetjük.

Példa gyógyászati készítménye előállítására

Kapszulákat állítunk elő az alábbi összetétellel:

HU 215 228 Β

Komponensek Tömeg (mg) (-)-(4aR, 1 OaR)-3,4,4a, 5,10,1 Oa-hexahidro-

6-metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-2H-
naft[2,3,b]-1,4-oxazin	4,12
Kolloid, vízmentes szilícium-dioxid	1,80
Magnézium-sztearát	3,60
Kukoricakeményítő	72,00
Laktóz	278.48
Egy kapszula összes tartalma:	360,00

E kapszulákból naponta három alkalommal egyet vagy kettőt adagolunk.

Claims

Eljárás (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,1 Oa-hexahidro-6metoxi-4-metil-9-(metil-tio)-
2H-naft[2,
3,b]-1,
4-oxazint
5 szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sója alakjában tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy
10 egyéb segédanyagokkal összekeverve az agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos káros állapotok kezelésére alkalmazható gyógyászati készítménnyé alakítunk.