JP2009520813A - カルバメート系抗生物質 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医学分野の内外の両方における、抗生物質組成物の分野に関する。グラム陽性菌、特にMRSAとの感染と闘うために特に有用であるリード化合物 (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステルについての抗生物質化合物の新しいクラスが示される。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬化合物、特に抗生物質化合物の分野に関する。
特に、多くの微生物が既知の抗生物質化合物に耐性を持つようになってきている故に、新規な抗生物質の探索がますます重要になってきた。これは特に、MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）として現在特定される黄色ブドウ球菌細菌の群についての場合である。それ故に、一般的に使用される抗生物質に耐性を持つようになってきた微生物に対して使用されうる新規な抗生物質化合物についてますます増加する必要性がある。
本発明者らは、新規な抗生物質及び抗生物質についての新規な対象を探索するための新しい試験及び検出システムを開発した。このシステムは、幾つかの同時係属出願(国際公開第03/0087397号パンフレット、国際公開第03/0981389号パンフレット、国際公開第05/0035782号パンフレット、国際公開第05/0106033号パンフレット)の課題である。
国際公開第03/0087397号パンフレット 国際公開第03/0981389号パンフレット 国際公開第05/0035782号パンフレット 国際公開第05/0106033号パンフレット
このシステムを使用して、いま、抗生物質の新規なクラスが見つけられた。
目下開示される抗生物質の新規なクラスは、下記一般式(I)を有する化合物を対象とする：
Figure 2009520813
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、夫々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ４及びＲ５は、夫々独立して、水素又は低級アルキルであり、Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換された低級アルキル、低級アルコキシ又はアリールであり、Ｘ１はＮ又はＯであり、Ｘ２はＣ、Ｎ又はＯであり、但し、Ｘ１及びＸ２が共にＮであること又は共にＯであることはできない。
語「アルキル」又は「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル残基をいい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル及びネオペンチルを含むがこれらに限定されない。アルキル鎖は、直鎖又は分岐でありうる。
語「低級アルコキシ」は、エーテル結合によって親分子残基に付けられた、上記に定義されている低級アルキル基をいう。
語「低級アルコキシ(メチル)」は、メチレン基(−ＣＨ２−)を介して親分子残基に付けられた、上記に定義されているアルコキシ基をいう。
本明細書で使用される語「アリール」は、１又は２個の芳香環を有する単環式又は二環式炭素環式環系をいい、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むがこれらに限定されない。アリール基（二環式アリール基を含む）は、置換されていないか、又は、低級アルキル、置換された低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、及び保護されたヒドロキシルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されうる。さらに、置換されたアリール基は、テトラフルオロフェニル及びペンタフルオロフェニルを含む。
本明細書で使用される語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有する単環式又は二環式縮合芳香族残基をいい、該環原子のうちの１個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから選択され、０、１又は２個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから独立に選択されるさらなるヘテロ原子であり、及び残りの環原子が炭素であり、該残基が、環原子、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどのいずれかを介して分子の残りと結合されている。
本明細書で使用される語「置換されたアルキル又はアルコキシ」は、本明細書内で定義されるアルキル又はアルコキシ基上の１、２又は３個の水素原子をＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミドで独立して置換することによって置換された、本明細書内で定義されるアルキル又はアルコキシ基をいう。
本明細書で使用される語「置換されたアリール基」は、本明細書内で定義されるアリール基上の１、２又は３個の水素原子をＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミドで独立して置換することによって置換された、本明細書内で定義されるアリール基をいう。さらに、いずれか１つの置換基が、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基であってよい。また、置換されたアリール基は、テトラフルオロフェニル及びペンタフルオロフェニルを含む。
本明細書で使用される語「置換されたヘテロアリール」は、本明細書内で定義されるヘテロアリール基上の１、２又は３個の水素原子をＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミドで独立して置換することによって置換された、本明細書内で定義されるヘテロアリール基をいう。さらに、いずれか１つの置換基が、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基であってよい。
本明細書で使用される語「医薬的に許容される塩」は、サウンド・メディカル・ジャッジメントの範囲内で、過度の毒性、照射、アレルギー応答などを有するヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適切であり、合理的な利益／リスク比と相応であり、及びそれらの意図された使用に有効である本発明の化合物のそれらカルボン酸塩、エステル及びプロドラッグ、並びに本発明の化合物のありうる両性イオン形をいう。
医薬的に許容される塩は当業者に周知であり、及び本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機酸及び有機酸付加塩をいう。例えば、S. M. Bergeらは、参照によって本明細書に取り込まれるJ. Pharmaceutical Sciences、第66巻、第1〜19頁(1977年)において医薬的に許容される塩を詳細に記述する。該塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製の間にイン シチュー(in situ)で、又は遊離塩基官能基を適切な有機酸で反応することによって別途に調製されうる。
医薬的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、無機塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸で若しくは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸で形成されたアミノ基の塩、又は当業者において使用される他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビサルフェート、ボレート、ブチレートカンフォレート、カンファースルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルフォネート、フォルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロフォスフェート、グルコネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロキシエタンスルフォネート、ラクトビオネート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マロネート、メタンサルフォネート、2-ナフタレンサルフェート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パルモエート、ペクチネート、ペルサルフェート、3-フェニルプロピオネート、フォスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、サルフェート、タートレート、チオシアネート、p-トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バリレートの塩などを含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、両性イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、フォスフェート、ニトレート、低級アルキルサルフォネート及びアリールサルフォネートを用いて形成されたアミンカチオンを適切な場合に含む。
本明細書で使用される場合、語「医薬的に許容されるエステル」は、イン ビボで加水分解するエステルをいい、親化合物又はその塩を遊離するためにヒト体内において容易に分解するそれらを含む。適切なエステル基は例えば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から得られるそれらを含み、それらにおいて各アルキル又はアルケニル残基は有利に、せいぜい６個の炭素原子を有する。特定のエステルの例は、フォルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート及びエチルスクシネートを含む。
語「医薬的に許容される溶媒和物」は、溶媒の１以上の分子とともに、溶質、例えば本発明の化合物の１以上の分子を含む集合体を示す。
本明細書で使用される語「医薬的に許容されるプロドラッグ」は、サウンド・メディカル・ジャッジメントの範囲内で、過度の毒性、照射、アレルギー応答などを有するヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適切であり、合理的な利益／リスク比と相応であり、及びそれらの意図された使用に有効である本発明の化合物のそれらプロドラッグ、並びに本発明の化合物のありうる両性イオン形をいう。語「プロドラッグ」は、上記式の親化合物を得るために、イン ビボで、例えば血中の加水分解によって迅速に転化された化合物をいう。完全な議論が、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Svstems, Vol.14 of the A. C. S. Symposium Seriesに、及びEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、それら両方が参照によって本明細書に取り込まれる。
式(I)に従う好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２が両方ともＣｌであり、一方Ｒ３がＨである該化合物である。また、好ましくは、Ｘ１がＮであり及びＸ２がＯである式(I)に従う化合物である。最も好ましくは、Ｒ１及びＲ２がＣｌであり且つフェニル環上でパラ位及びメタ位で配置されており、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨ又はＣＨ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である化合物である。
化合物 (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-エトキシカルボニルアミノエチルエステル(CAS番号306316-43-8;BAS 00212008)、(3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソプロポキシカルボニルアミノブチルエステル(CAS番号331959-00-3; BAS 00674544)、及び(3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル(CAS番号331959-03-6; BAS 00674552)はそれぞれ、Asinex(モスクワ、ロシア)、TimTec(ニューアーク、米国)及びInterchim (モンリュソン、フランス)から商業的に入手可能である。
(3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステルについてのありうる合成経路が、図１に示される。このスキームからすると、式(I)に従う本発明の、本明細書で述べられた化合物が、開始成分又は反応物成分を変更することによって同様の方法において調製されうるということになる。これらの変更は、当業者に明白であろう。
式(I)に従う該化合物は、特にグラム陽性細菌に対する抗生物質活性を有する。それらは、特にブドウ球菌及び腸内球菌に対して、特に、ＭＲＳＡ株として一般に知られている黄色ブドウ球菌の株も含む黄色ブドウ球菌に対して、特に活性である。
それらは、細菌疾病、特に上記された微生物によって生じるそれら疾病の治療のための医薬組成物において、又は対象が微生物で感染される危険のある状態において使用されうる。
しかしながら、本発明の化合物又はそれらを有する組成物はまた、医薬用途以外において、例えば化粧品（例えば、にきびの治療）において、洗剤及び／又は他の洗浄溶液において、防汚塗料において、食品若しくは飼料において、又は食品若しくは飼料包装において使用されうる。
式(I)に従う化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグは、予防的又は治療的理由のためにそれを必要とする対象に提供されうる。式(I)に従う化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグは、何らかの医薬的調製の投与形態が対象における感染を治療し又は予防することが可能である場合に、そのような投与形態でそれを必要とする対象に提供されうる。感染の予防又は治療の結果として、また感染の臨床的効果又は続発症が予防されるだろう。
本発明はまた、対象、好ましくはヒト又は他の哺乳動物対象における感染を予防し及び/又は治療するための方法であって、該方法は、式(I)に従う化合物、より好ましくは表１に示された化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグと、医薬的に許容される担体と、任意的に１以上の賦形剤とを含む医薬組成物の治療的に及び／又は予防的に有効な量を前記対象に投与することを含む。
本発明はまた、感染、好ましくは細菌感染、最も好ましくはブドウ球菌又は腸球菌感染を治療するための医薬品を製造するために、式(I)に従う化合物、より好ましくは表１に示された化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグを使用する方法に関する。
抗生物質治療（すなわち、対象における感染を予防し及び／又は治療するための方法）はまた、上記医薬組成物の予防的に有効な量を、感染を展開する危険にある他の健康な個体に投与することを含みうる。
本明細書において記載された医薬組成物の抗生物質効果を達成するための投与量は、当業者によって容易に決定されうる。本発明の目的のために、有効量は、大人のヒトについて、式(I)に従う化合物の約0.01mg〜10gの一日投与量である。本発明の化合物のより好ましくは、0.1mg〜1gの投与量が使用され、さらにより好ましくは1mg〜100mgの投与量、及び最も好ましくは4〜40mgの投与量が投与される。この一日投与量は、１投与量として与えられることができ、又はそれは何回かの部分用量で部分分割されることができ、それは一日に渡って投与される。
経口投与について、該組成物は、例えばゼラチン・カプセル内にパックされることができ、又は錠剤の形態に錠剤化されることができる。経口治療用途について、該活性化合物は、賦形剤とともに投与されることができ、及び、例えば粉末、匂い袋、錠剤、ピル、トローチ又はカプセルの形態で使用されることができる。該医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば予めゼラチン化されたウモロコシデンプン、トラガカントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、マンニトール又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、デンプングリコレートナトリウム又はアルギネート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて、慣用の手段によって調製されうる。錠剤は、当業者において周知の方法によって被覆されうる。経口投与のための液体の調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとりうることができ、又は、それらは使用前に水又は他の適切な賦形剤を有する構成物のための乾燥製品として示されうる。そのような液体調製物は、医薬的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化された食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性賦形剤（例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコール又は分留された植物油）；又は防腐剤（例えば、メチル又はプロピル-p-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）を用いて慣用手段によって調製されうる。該調製物はまた、必要に応じて、バッファー塩、香料、色素及び甘味剤を含みうる。経口投与のための調製物は、該活性化合物の制御された放出を与えるために適切に処方されうる。
口腔投与について、該組成物は、慣用の様式で処方された錠剤又はトローチ剤の形態を取り得る。
本発明に従う化合物は、注射、例えばボーラス注入法又は持続注入による非経口投与のために処方されうる。注射のための処方は、添加された保存剤とともに単位投与量形態で、例えばアンプルで又は頻回投与容器で示されうる。該組成物は、油状又は水性賦形剤において懸濁液、溶液又はエマルジョンとしてそのような形態をとることができ、及び処方剤、例えば懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含みうる。代替的に、該活性成分は、使用前に、適切な賦形剤、例えば滅菌パイロジェンフリー水を有する構成物のために粉末形態でありうる。
投与がカプセルの形態である場合、該カプセルは、上記された成分とは別に、液体担体、例えば油を含みうる。投与形態はさらに、砂糖、シェラック又は他の剤の被覆を用意されうる。医薬組成物の該成分は好ましくは、それらが活性化合物の所望の作用を減少しないように選択されうる。
該医薬組成物はさらに、香料、甘味料、色素及び／又は保存剤を含みうる。
式(I)に従う化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグはまた、例えばエリキシル剤、懸濁液、シロップ、ワッフル、又はチューインガムの形態で投与されうる。
上記された医薬組成物において、式(I)に従う化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグはまた、0.01〜99.9重量％、好ましくは0.01〜10重量％、より好ましくは0.05％〜5重量％の量で使用される。
本発明はさらに、感染を予防し及び／又は治療するための医薬組成物を調製する方法であって、医薬組成物において、医薬的に許容される担体とともに、活性物質として、式(I)に従う化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグを処理し又は取り込むことを含む、前記方法に関する。
医薬組成物の調製は、式(I)に従う化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグとともに、全ての個々の成分、例えば増量剤、結合剤、潤滑剤及び任意的に他の賦形剤を混合すること、及び得られた混合調製物を医薬調製物に処理することによって非常に適切に生じうる。
表１ 一般式Iの例示的な化合物。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３について、示された残基がパラ(p-)、メタ(m-)又はオルト(o-)位であるかどうかが示されている。
Figure 2009520813
Figure 2009520813
これら化合物の化学名は、下記リストにおいて与えられる：
新規Co001: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-エトキシカルボニルアミノエチルエステル (CAS番号306316-43-8)
新規Co002: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソプロポキシカルボニルアミノブチルエステル (CAS番号331959-00-3)
新規Co003: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル (CAS番号331959-03-6)
新規Co004: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-カルバモイルオキシエチルエステル
新規Co005: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-エチルカルバモイルオキシエチルエステル
新規Co006: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-メタンスルホニルカルバモイルオキシエチルエステル
新規Co007: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-アセチルアミノエチルエステル
新規Co008: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-メチルカルバモイルオキシエチルエステル
新規Co009: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソプロピルカルバモイルオキシエチルエステル
新規Co0010: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸2-(スルホン酸)カルバモイルオキシエチルエステル
新規Co0011: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2(2-メトキシアセチルアミノ)エチルエステル
新規Co0012: (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル
新規Co0013: (3,4-ジメトキシフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル
新規Co0014: p-トリルカルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル
新規Co0015: (4-トリフルオロメチルフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル
新規Co0016: (3,4-ジフルオロフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル
新規Co0017: (3,4-ビストリフルオロメチルフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル
新規Co0018: (4-メトキシフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル
新規Co0019: (3-トリフルオロメチルフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル
実施例
ＭＩＣ試験
ＭＩＣ試験は、標準方法に従い行なわれた：M7-A6-「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically」；Approved Standard, Sixth Edition Clinical and Laboratory Standards Institute 2005 (CLSI/formerly NCCLS)。
表２は、１ミリリットル当たりのマイクログラムで表されるＭＩＣ値として、黄色ブドウ球菌の単一株上での式(I)に従う３つの種々の化合物の結果をリストする。
表３は、黄色ブドウ球菌の複数の株上での実験の結果を示す。ＭＩＣ値は、これら実験において見つけられた最低値及び最高値の間の範囲として表される。平均ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の両方が、太字で示されている。再び、BAS 00674552が、最も活性であることが分かる。
Figure 2009520813
Figure 2009520813
この研究の目的は、マウスにおけるMRSA2141での局所感染に対する化合物BAS00674552の種々の用量の抗生物質効能を調査することであった。３０匹のマウスが、0.5、5.0又は50mg/kg体重で静脈内にそれぞれ処理された。観察期間は３日間であった。感染の結果が、薬物効能を確立するために使用された。
試験物質名：BAS00674552(イン ビボ)
各投薬された用量について、スポンサーは、媒体(DMSO)中の試験物質の1ml等分として適切な貯蔵液を提供した。これら貯蔵液は、16時間、２〜８℃で保存された。
陽性対照：バンコマイシン(Vancomycine 500 PCH, vancomycine hydrochloride voor i.v. gebruik, chargenr. 03L19A、有効期限:2005年11月、Pharmachemie、ハールレム、オランダ)
動物及び飼育条件
種 ：マウス
血統 ：スイス型、非近交系（IcoCaw OF1）
供給者 ：Charles River Nederland、オランダ
性別及び齢 ：50匹のメス、生存後６〜８週齢
識別 ：該動物は、尾上に個々にマーク付けされた。
馴化期間 ：７日間
ケージング ：１ケージあたり５匹の動物/性別（filtertop を有するMacrolon cages及び環境エンリッチメント：紙の引裂物
取り扱い ：マウスは層流下で取り扱われた
光 ：12時間光／12時間暗 サイクル
試験の間の温度 ：22±3℃
試験の間の湿度 ：30％〜70％
換気 ：１時間あたり約10回の空気交換
食餌 ：不断；SDS D3食餌(Special Diets Service、ウィザム、イングランド)
要求に応じて分析証明書。
水道水、ヒトの消費に適切である(Hydron Midden Nederland)
試験物質の投与
試験物質が、ジメチルスルフォキシド(DMSO)における溶液として投与された。該試験物質は、全ての用量レベルで、マウス当たり20μｌ注射で投与された。バンコマイシンが陽性対照として使用され、DMSO中10mg/mlとして静脈内に注射された（マウス当たり20μｌ）。賦形剤中の該試験物質の新鮮な希釈物がスポンサーによって提供され、2〜8℃で保存され、そして調製後18時間以内に使用された。注射の直前に、該試験物質が、室温まで温められた。
研究設計及び用量レベル
該研究は、Lab-Sop-Amp-Anim-002及びLab-Sop-Amp-Bac-003に従い行われた。要するに、マウスは、右大腿筋中に11E05 MRSA細菌（株2141）を用いて注射され、引き続き１日後に、試験物質、バンコマイシン又は賦形剤を尾静脈中に静脈注射された。24時間後に、マウスは犠牲にされ、血液が心臓穿刺によって集められ、大腿筋が取り除かれた。血漿が、血液サンプルから調製され、そしてありうる将来の分析のために−80℃±10℃で保存された。大腿筋が秤量され、そしてUltra-Turrax(商標)を使用してホモジナイズされ、そして該ホモジネートの希釈物が食塩水中で調製された。限界希釈物が寒天平板上に置かれ、そして2日後にMRSA 2141 CFUの数が、化合物の殺菌活性の指標として各個々のマウスについて決定された。さらに、使用される細菌がまだオキサシリン耐性黄色ブドウ球菌であるかを決定するために、試験が行なわれた。これは、注射の前に及び群当たりのプールされた大腿筋単離物で行われた。この目的のために、Staphaurex(商標) (Remel Europe Ltd.、クロスウェイズ、英国)及びORSAB(商標)と補助物(Oxoid Ltd.、ベイジングストーク、英国)が使用された。イン ビボで、抗生物質活性が、負の対照（賦形剤のみ）と比較して、CFU減少が90％を超える（１ログ減少）ことによって決定された。
用量レベル
該研究は、それぞれ10匹のメスの5つのグループを含んだ。該グループは、下記表４に示される。
Figure 2009520813
化合物BAS00674552の一回用量のイン ビボ効果
該実験からの該ビボデータの結果が図示的に示され（図２）、そして下記を示す：
１．賦形剤(DMSO)のみを受け取ったマウスにおける細菌生成物
２．バンコマイシン（陽性対照）で処理された群における１ログを超える減少
３．試験物質で処理された群（5及び50mg/kg）におけるほぼ２ログ減少。
実験データのGraphPadPrism(V3)を使用した統計解析は、化合物BAS00674552が、局所のMRSA 2141感染に対して有効である(P≦O.001)ことを示した。未処理のグループに対する種々の用量での化合物の個々の分析は、細菌生成物の有意な減少が5mg/kg(P≦O.01)及び50mg/kg(P≦O.01)用量での化合物によって達成され、そして用量依存効果の有意な傾向が観察されたことを示す。
全ての動物が、観察スコアシート上で（Guidelines Dutch local Committee for Animal Experiments (DEC)に従い）8の値より下を得点し、不都合な副作用の兆候は観察されなかった。
BAS00674552類似物(ビカルバメート)の合成
合成スキーム1に従う所望のカルバメートの合成は、一晩トルエン中で還流するために加熱されたときに順調に進んだ。冷却後、幾つかの最終生成物 TAC1_002(58mg)、TAC1_003(63mg)及びTAC1_007(111mg)が、良好な純度で溶液から結晶化された。最終生成物 TAC1_016(37mg)、TAC1_006(35mg)及びTAC1_008(26mg)が、分取LCMSによって精製され、収量が下記スキーム何に示される。不運にも、最終生成物 TAC1_005は、分取LCMS後に十分に純粋でなかった。再合成がセットされ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、生成物 TAC1_005が、LCMS分析に従い純粋であった。TAC1_005の再合成は、25mgの化合物を最終的に生じた。
Figure 2009520813
Figure 2009520813
合成スキーム２に従い次のクラスの化合物の合成のために、成分1が低収量1.27g(36％)で合成され、この量は、所望の最終化合物を十分に合成するのに十分でした。また、成分２が、高収量456mg(100%)で調製された。成分１から開始し最終生成物TAC1_011までの第１の試験反応は成功した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、約50mgの生成物が単離された。
ジクロロメタン中、成分２及びイソプロピルアミンを２日間環流することは、最終生成物TAC1_012への完全な転化を与えた。このバッチは、フラッシュクロマトグラフィーによって精製され、そして約50mgの最終生成物を生じた。
２つの反応が、水性アンモニア及びMeOH中7Nアンモニアを使用して、成分１から開始し最終生成物TAC1-009にアクセスするために行なわれた。LCMS/TLC分析によれば、主な化合物は成分１(73％)であり、また未知の生成物(19％)が存在した。

Figure 2009520813
Figure 2009520813
ホスゲン及びアンモニアを使用するカルバメートTACl_009の合成は、未知の理由により失敗した。トルエン又はＣＨ２Ｃｌ２が溶剤として使用された場合、転化に変化がなかった。下記に記載された代替的な合成が試みられた。

Figure 2009520813
アルコール1の再合成は、シリカゲルカラムによる精製後に1.35g(12％)を与えた。該アルコールのうちの幾つかは、4-ニトロクロロフォルメートでのカップリングのためにセットされ、化合物３を与えた。我々が初期の合成経路において使用したフェノールと比較してニトロフェニル基がはるかによく脱離である。過剰のアンモニアを使用して、45℃で２日間、密封した容器中で撹拌後に、開始物質はもはや存在しなかった。LCMS分析によると、主な生成物はカルバメートTAC1_009であった。
MeOH及びＣＨ２Ｃｌ２中アンモニアでのニトロ化合物３の反応は、51mgの所望の化合物TAC1_009を与えた。この化合物は、1H-NMRによると純粋であったが、LCMS分析によると幾つかの不純物を含んでいた。最終化合物の精製が行われた。
Figure 2009520813
初めは、所望の最終生成物TAC1_010への転化はなかった。反応が、ＣＨ２Ｃｌ２の代わりにトルエン中で行われた場合に、最終生成物への十分な転化があった。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、約30mgの最終生成物TAC1_010が単離された。
Figure 2009520813
引き続き合成スキーム３では、N-Boc保護されたエタノールアミン（5）のイソシアネート(4)とのカップリングは、精製後に620mg(18％)の化合物(6)を与えた。
Figure 2009520813
純粋なTFA中で化合物(6)の脱保護は迅速に進み、そして精製後、295mg(67％)のアミン(7)が単離された。アミン(7)のクロロ蟻酸メチルとのカップリングは順調に進み、そして最終的に110mg(89％)の最終化合物TAC1_015が単離された。
Figure 2009520813
トルエン中、ニトロ化合物(3)及び過剰のメタンスルホンアミド(10当量)が、一晩、密封された容器中で12O℃に加熱された。TLC分析によると、新生成物への完全な転化があった。水系後処理は、水性の飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄することを含む。引き続き、フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、LCMS分析によると、驚くことに64mgのカルバメートTAC1_009を与えた。
この反応が繰り返され、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製された。これはまた、LCMS及び1H-NMR分析によると、カルバメートTAC1_009を与えた。
該反応が5当量のメタンスルホンアミドを使用してセットアップされたオープングラスウェアにおいて実行された場合、一晩120度での撹拌後に転化はなかった。
Figure 2009520813
アルコール(1)のホスゲンとのカップリング及び引き続きメタンスルホンアミドの添加は、所望の化合物ME20050189-13を与えなかった。LCMS分析によると、主な生成物はアルコール(1)であった。
Figure 2009520813
アルコール(1)のクロロスルホニルイソシアネートとの反応は、スルフォニルクロライド(8)に急速に進んだ。この化合物は単離されなかったが、３つの種々の反応条件下において直接的に設定された。驚いたことに、カルバメートTAC1_009だけが、LCMS分析によると３つの全ての場合において形成された。スルフォニルクロリド(8)の場合は、Na2SO4・10H2O(５当量)で撹拌され、該反応混合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製された。合計70mg(60％)のカルバメートTAC1_009が単離された。該構造は、LCMS及び1H-NMR分析によって確認された。
さらに、実施例１において行われたＭＩＣ試験が、上記の合成された化合物の幾つかについて行われた。これら試験の結果が、下記表５にまとめられる。
Figure 2009520813
図１は、(3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステルの合成経路を示す。 図２は、黄色ブドウ球菌に対する、マウスにおける(3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステルの様々な用量の用量−効果を示す。

Claims (9)

  1. 医薬品として使用するための下記式(I)に従う化合物
    Figure 2009520813
     ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、夫々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ４及びＲ５は、夫々独立して、水素又は低級アルキルであり、Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換された低級アルキル、低級アルコキシ又はアリールであり、Ｘ１はＮ又はＯであり、Ｘ２はＣ、Ｎ又はＯであり、但し、Ｘ１及びＸ２が共にＮであること又は共にＯであることはできない、
    又はその医薬的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ。
  2. Ｒ１及びＲ２が両方ともＣｌであり、及びＲ３がＨである、請求項１に記載の医薬品として使用するための化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ。
  3. Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨ又はＣＨ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項２に記載の医薬品として使用するための化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ。
  4. Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項３に記載の医薬品として使用するための化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ。
  5. (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-カルバモイルオキシエチルエステル、
    (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-エチルカルバモイルオキシエチルエステル、
    (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-メタンスルホニルカルバモイルオキシエチルエステル、
    (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-アセチルアミノエチルエステル、
    (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-メチルカルバモイルオキシエチルエステル、
    (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソプロピルカルバモイルオキシエチルエステル、
    (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-(スルホン酸)カルバモイルオキシエチルエステル、
    (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸2-(2-メトキシアセチルアミノ)エチルエステル、
    (3,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル、
    (3,4-ジメトキシフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル、
    p-トリルカルバミン酸2-イソブトキシカルボニルアミノ-l-メチルエチルエステル、
    (4-トリフルオロメチルフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル、
    (3,4-ジフルオロフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル、
    (3,4-ビストリフルオロメチルフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル、
    (4-メトキシフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ- 1-メチルエチルエステル、及び
    (3-トリフルオロメチルフェニル)-カルバミン酸 2-イソブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチルエステル
    から本質的になる群から選択される化合物。
  6. 抗生物質として使用するための請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式（I)に従う化合物、より好ましくは請求項５に従う化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくは溶媒和物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  8. 治療のために、式(I)に従う化合物、より好ましくは請求項５に従う化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくは溶媒和物、又は請求項７に記載の組成物を使用する方法。
  9. 細菌感染、好ましくは黄色ブドウ球菌による感染の治療のための医薬品の製造のために、式(I)に従う化合物、より好ましくは請求項５に従う化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくは溶媒和物、又は請求項７に記載の組成物を使用する方法。
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