CN116768813B - 截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物 - Google Patents

截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物，属于抗菌药物技术领域。本发明解决的技术问题是提供一系列结构新颖的截短侧耳素衍生物。该截短侧耳素衍生物的结构式为式Ⅰ所示。本发明截短侧耳素衍生物，其结构新颖，具有优良的抗菌活性。从体外抗菌实验可以明显看出，其对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌耐药株ATCC33591和ATCC43300、金黄色葡萄球菌敏感株ATCC29213、表皮葡萄球菌耐药株ATCC51625、表皮葡萄球菌敏感株ATCC12228表现出优良的抗菌效果，优于泰妙菌素，有望治疗由革兰氏阳性菌引起的细菌感染。

Description

截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物
技术领域
本发明涉及截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物，属于抗菌药物技术领域。
背景技术
由于抗生素的大量使用，使得细菌耐药性问题愈发严峻，耐药菌逐渐增多，比如耐多药肺炎克雷伯菌、耐多药肠杆菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素屎肠球菌（VRE）等。耐药菌的出现，对人类公共健康安全及经济发展产生了极大的影响。因此，亟需开发新的、抗菌活性优异、不易产生耐药性的抗生素。
截短侧耳素(Pleuromutilin)是由侧耳菌(Pleurotus mutilus)产生的一类广谱的二萜烯类抗生素，对革兰氏阳性菌和支原体具有中等的抗菌活性。目前，已上市的截短侧耳素类抗生素共有4种，泰妙菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)分别于1979年、1999年被批准作为家禽专用药物，瑞他帕林(Retapamulin)于2007年被批准作为人局部感染药物，来法莫林(Lefamulin)于2019年被批准作为人全身性治疗药物。除了已上市药物，还有2种处于临床阶段的截短侧耳素类衍生物BC-3205及BC-7013。
可见，截短侧耳素虽然有药物上市，但其在兽用药物上的应用较多，作为人用的药物较少，这是由于其胃肠道副作用、肝毒性、化合物合成方面的难度较大。因此，人们对截短侧耳素进行了大量的衍生改造。1982年，阿扎莫林（Azamulin）由于具有出色的体外抑菌活性，使之进入临床研究，但由于该化合物具有较强的毒性，会抑制人肝微粒体的正常代谢（CYP3A4, IC50=0.03-0.24μM），无法进行后续临床应用。
因此，需要研究更多结构新颖、抗菌活性良好的截短侧耳素衍生物。
发明内容
针对以上缺陷，本发明解决的技术问题是提供一系列结构新颖、具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物。
本发明截短侧耳素衍生物，其结构式为式Ⅰ所示：
其中，L选自或NH；
R选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氰基或-NHBoc。
在本发明的一个实施方式中，且R位于间位或对位。
在本发明一个具体实施方式中，R选自氢、卤素、-CH3、-OCH3、三氟甲基、氰基或-NHBoc。
在本发明另一个实施方式中，L选自。
在本发明另一个实施方式中，L选自NH，R位于间位。
本发明还提供本发明所述的截短侧耳素衍生物在制备治疗或预防感染性疾病药物中的应用。
在本发明的一个具体实施方式中，所述感染性疾病是由耐药菌引起的，所述耐药菌为革兰氏阳性菌。
在一些具体实施例中，所述耐药菌包括金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。
本发明还提供一种药物组合物。
本发明所述药物组合物，含有活性成分以及药学上可接受的辅料，所述活性成分包括本发明所述的截短侧耳素衍生物或药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明截短侧耳素衍生物，其结构新颖，具有较好的抗菌活性。从体外抗菌实验可以明显看出，其对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌耐药株ATCC33591和ATCC43300、金黄色葡萄球菌敏感株ATCC29213、表皮葡萄球菌耐药株ATCC51625、表皮葡萄球菌敏感株ATCC12228表现出优良的抗菌效果，有望治疗由革兰氏阳性菌引起的细菌感染。
具体实施方式
本发明截短侧耳素衍生物，其结构式为式Ⅰ所示：
其中，L选自或NH；
R选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氰基或-NHBoc。
本发明采用巯基乙胺或氮原子作为连接基团连接噁唑烷酮和截短侧耳素，得到截短侧耳素衍生物，其结构新颖，所得化合物具有优良的抗菌活性。
在本发明的一个实施方式中，R位于间位或对位。即本发明截短侧耳素衍生物的结构式如下：
或
。
在本发明一个具体实施方式中，R选自氢、卤素、-CH3、-OCH3、三氟甲基、氰基或-NHBoc。
在本发明一个实施方式中，L选自，R选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氰基或-NHBoc。在一个具体实施方式中，L选自，R选自Cl、Br、CN或-OCH3。在一些具体实施例中，L选自，R选自3-Cl、4-Cl、3-Br、3-CN、或3-OCH3。
本发明中，3-XX表示间位被XX基团取代，4-XX表示对位被XX基团取代，比如，3-Cl表示间位Cl取代，4-Cl表示对位Cl取代。
在本发明另一个实施方式中，L选自NH，R位于间位。在一个具体实施方式中，L选自NH，R选自3-Cl、3-Br、3-CN、3-NHBoc或3-OCH3。
本发明所述的截短侧耳素衍生物，可在制备治疗或预防感染性疾病药物中应用。
在本发明的一个具体实施方式中，所述感染性疾病是由耐药菌引起的，所述耐药菌为革兰氏阳性菌。
在一些具体实施例中，所述耐药菌包括金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。
本发明还提供一种药物组合物。
本发明所述药物组合物，含有活性成分以及药学上可接受的辅料，所述活性成分包括本发明所述的截短侧耳素衍生物或药学上可接受的盐。
本发明中，“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特征，且所述的游离酸通过与无毒的有机碱或者无机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
在一些具体实施例中，药学上可接受的盐选自盐酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或苯甲酸盐。
“药学上可接受的辅料”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。
本发明化合物的合成，分为A、B两条路线，分别为：
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 化合物8a的合成
1）中间体S4-a～S4-n的合成
按以下合成路线合成噁唑烷酮盐酸盐中间体，即中间体S4-a～S4-n：
合成中间体S4-a～S4-n的步骤：
将原料S1(15 mmol)和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(3.96 g, 19.5 mmol)加入到20 mL乙醇/水的混合溶剂中，置于70～85℃下搅拌，TLC检测反应完全后，趁热抽滤、热乙醇/水混合液洗涤即可得纯品S2；将所得产品S2(4 mmol)和CDI(1.69 g, 10.5 mmol)加入到15 mL干燥的乙酸乙酯溶液中，常温下搅拌，用乙酸乙酯过滤即得纯品S3；将S3(2.5mmol)加入到10 mL MeOH溶液中搅拌5 min左右，再向其中加入水合肼(790 mg, 15mmol)，室温下静置搅拌，TLC检测反应完全后，旋干反应液，用蒸馏水和二氯甲烷进行萃取，合并有机相、抽滤，溶剂蒸发完全后用少量干燥的乙酸乙酯(EA)将其溶解，冰浴条件下加入适量HCl/EA使产物成盐析出，减压抽滤，滤饼经冰EA洗涤，干燥即可得白色粉末状产品S4-a~S4-n。
其中S4-a～S4-n结构分别为：
其表征如下：
S4-a:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.62 (s, 3H), 7.54 (d,J= 7.6Hz, 2H), 7.49 – 7.27 (m, 2H), 7.14 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 5.07 – 4.94 (m, 1H),4.19 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3.95 (dd,J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.22 (d,J= 7.6 Hz, 2H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 154.1, 138.7, 129.4, 124.2, 118.7, 69.9,47.7, 41.9.
S4-b:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.61 (s, 3H), 7.57 – 7.37 (m,2H), 7.29 (dd,J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (td,J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.07 – 4.96(m, 1H), 4.20 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 4.01 – 3.88 (m, 1H), 3.30 – 3.16 (m, 2H);13CNMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 163.9, 161.5, 154.0, 140.5, 140.4,131.2,131.1, 114.3, 114.3, 110.7, 110.5, 105.8, 105.5, 70.1, 47.7, 41.9.
S4-c:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.51 (s, 3H), 7.69 (s, 1H),7.43 (dd,J= 4.0, 1.2 Hz, 2H), 7.20 (dd,J= 4.8, 2.0 Hz, 1H), 5.06 – 4.95 (m,1H), 4.20 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3.95 (dd,J= 9.0, 6.8 Hz, 1H), 3.32 – 3.12 (m,2H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 154.0, 140.1, 133.8, 131.1, 123.8,118.2, 117.0, 70.2, 47.6, 41.9.
S4-d:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.64 (s, 3H), 7.83 (d,J= 2.0Hz, 1H), 7.47 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.26 (m, 2H), 5.03 (q,J= 6.8 Hz, 1H),4.20 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3.95 (dd,J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.32 – 3.15 (m, 2H);13CNMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 154.0, 140.2, 131.3, 126.8, 122.3, 121.1,117.4, 70.1, 47.6, 41.8.
S4-e:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.57 (s, 3H), 7.97 (t,J= 2.0Hz, 1H), 7.50 (dd,J= 9.2, 1.7 Hz, 2H), 7.26 – 7.10 (m, 1H), 5.08 – 4.92 (m,1H), 4.18 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3.93 (dd,J= 9.2, 6.6 Hz, 1H);13C NMR (101 MHz,DMSO-d 6): δ (ppm) 153.9, 140.0, 132.7, 131.3, 126.9, 117.9, 95.3, 70.1, 47.6,41.9.
S4-f:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.62 (s, 3H), 7.43 – 7.21 (m,3H), 6.96 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 5.05 – 4.92 (m, 1H), 4.17 (t,J= 9.2 Hz, 1H),3.92 (dd,J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.21 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H);13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 154.1, 138.7, 129.2, 124.9, 119.3, 115.9, 69.9,47.8, 41.9, 21.7.
S4-g:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.61 (s, 3H), 8.00 (s, 1H),7.73 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.65 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.10– 4.98 (m, 1H), 4.26 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 4.01 (dd,J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.31 –3.18 (m, 2H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 154.1, 139.5, 130.7, 130.5,130.2,129.9, 129.6, 125.8, 123.1, 122.2, 120.4, 120.4, 114.9, 114.8, 70.2,47.6 41.9.
S4-h:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.62 (s, 3H), 8.02 – 7.92 (m,1H), 7.87 (dt,J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68 – 7.54 (m, 2H), 5.12 – 4.97 (m, 1H),4.24 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3.99 (dd,J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.30 – 3.17 (m, 2H);13CNMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 154.1, 139.5, 130.8, 127.54, 123.2, 121.5,119.0, 112.2, 70.3, 47.5, 41.8.
S4-i:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 9.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H),7.27 – 7.19 (m, 2H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 4.60 (dq,J= 11.2, 5.2 Hz, 1H), 4.02(t,J= 8.8 Hz, 1H), 3.81 (dd,J= 8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.84 (qd,J= 13.6, 4.8 Hz,2H), 1.47 (s, 9H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 154.8, 153.2, 140.6,139.5, 129.4, 113.8, 112.2, 108.4, 79.5, 74.2, 47.6, 44.5, 28.6.
S4-j:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.60 (s, 3H), 7.30 (t,J= 8.0Hz, 1H), 7.20 (t,J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd,J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd,J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.06 – 4.90 (m, 1H), 4.18 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3.94 (dd,J=9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30 – 3.12 (m, 2H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 160.1, 154.0, 139.9, 130.2, 110.9, 109.5, 105.0, 69.9, 55.7,47.8, 41.9.
S4-k:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.61 (s, 3H), 7.62 – 7.51 (m,2H), 7.51 – 7.39 (m, 2H), 5.06 – 4.95 (m, 1H), 4.18 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3.93(dd,J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm)154.0, 137.7, 129.2, 128.0, 120.3,70.0, 47.7, 41.8.
S4-l:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.58 (s, 3H), 7.67 – 7.46 (m,4H), 5.08 – 4.94 (m, 1H), 4.18 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3.92 (dd,J= 9.2, 6.8 Hz,1H), 3.22 (d,J= 32.0 Hz, 2H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 154.0, 138.1,132.1, 120.6, 116.1, 70.0, 47.6, 41.9.
S4-m:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.61 (s, 3H), 7.82 – 7.67 (m,4H), 5.11 – 4.98 (m, 1H), 4.25 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 4.00 (dd,J= 9.2, 6.8 Hz,1H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 154.0, 142.2, 126.6, 126.6, 126.6,126.5, 124.5, 124.2, 123.9, 123.6, 118.4, 70.2,47.5, 41.8.
S4-n:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.57 (s, 3H), 7.58 – 7.32 (m,2H), 7.12 – 6.83 (m, 2H), 5.06 – 4.95 (m, 1H), 4.14 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3.90(dd,J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.29 – 3.13 (m, 2H);13C NMR (101 MHz,DMSO-d 6): δ(ppm) 156.3, 154.3, 131.8, 120.9, 114.6, 69.8, 55.8, 48.2, 42.0.
2）中间体7的合成
按以下合成路线合成中间体2：
合成中间体2的步骤：
将对甲苯磺酰氯（4.3 g, 22.7 mmol）和截短侧耳素（7.8 g, 20.6 mmol）溶于25mL甲基叔丁基醚和水的混合溶液中（v/v=4:1），在冰浴条件下将5 mL氢氧化钠溶液（10 M）缓慢滴加至上述混合溶液中后，将装置其置于60 ℃加热反应约1 h左右，待反应完毕后将其倾倒入盛有适量水的烧杯中，过滤后，滤饼用水洗涤得到白色固体，经干燥即得到中间体2 (产率92.3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.81 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d,J=8.4 Hz, 2H), 6.41 (dd,J= 17.2, 11.2 Hz, 1H), 5.76 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.33(dd,J= 11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.19 (dd,J= 17.2, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.34(d,J= 6.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.33 – 1.99(m, 5H), 1.81 – 1.41 (m, 6H),1.40 (s, 3H), 1.38 – 1.30 (m, 1H), 1.29 – 1.20 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.13 –1.05 (m, 1H),0.87 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d,J= 6.8 Hz, 3H).
按以下合成路线合成中间体7：
合成中间体7的步骤：
将中间体2 (532.2 mg，1.0 mmol)、碳酸钾(276.4 mg，2.0 mmol)和巯基乙胺(92.6 mg，1.2 mmol)溶于MeCN溶液中，置于70℃的油浴锅中反应，TLC检测反应完全后，将反应液浓缩，经柱层析提纯即可得到白色粉末状的中间体6，产率为75.2%。将中间体6 (0.3mmol)和K2CO3(82.9 mg，0.6 mmol)加入到二氯甲烷溶液中，在冰浴条件下缓慢滴加氯乙酰氯(37.3 mg，0.33 mmol)溶液，滴加完成后继续在冰浴条件下反应，TLC检测反应完全后，用饱和食盐水和二氯甲烷对反应液进行萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，浓缩蒸发溶剂，经柱层析法提纯即可得到白色粉末状的中间体7（产率77.8%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.08 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 17.4, 11.0Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J =11.0, 1.4 Hz, 1H), 5.21 (dd,J = 17.4, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.57 – 3.39 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 10.1,6.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.86 – 2.71 (m, 2H), 2.37 – 2.27 (m, 1H), 2.29 –2.06(m, 4H), 1.78 (dd, J = 14.4, 2.9 Hz, 1H), 1.73 – 1.52 (m, 3H), 1.52 –1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 – 1.27 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (dd, J =14.0, 4.4 Hz,1H), 0.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
3）化合物8a的合成
按以下合成路线合成化合物8a：
合成化合物8a的步骤：
将噁唑烷酮盐酸盐中间体(0.8 mmol)和Et3N(1.6 mmol)溶于干燥的DMF(6 mL)中，再加入中间体7(1.0 mmol)，氩气保护，置于60 ℃油浴锅中反应，待TLC检测反应完全后，乙酸乙酯(3×20 mL)对反应液进行萃取，合并有机层用饱和食盐水(3×20 mL)水洗，抽滤收集滤饼，经柱层析法纯化，得到目标产物。
白色粉末，产率：47.6%；熔点：74.0-76.4℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0, 2.4, 1H), 7.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 8.0,2.4, 1H), 6.45 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H, H19), 5.71 (d, J =8.4 Hz, 1H, H14), 5.30 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H, H20), 5.18 (dd, J = 17.6,1.6 Hz, 1H, H20),4.84 – 4.74 (m, 1H), 4.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J =8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.57 – 3.38(m, 2H), 3.41 – 3.31 (m, 3H, H11), 3.13 (s, 2H,H22), 3.08 – 2.90 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H),2.37 – 2.27 (m, 1H, H10),2.28 – 2.13 (m, 2H, H2), 2.15 – 2.02 (m, 2H, H4, H13), 1.76 (dd, J = 14.4,3.2 Hz, 1H, H8), 1.71 – 1.44 (m, 5H, H6, H7, H1, OH), 1.43 (s, 3H, H15), 1.39– 1.32 (m, 1H, H7), 1.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H, H13), 1.16(s, 3H, H18), 1.10(dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H, H8), 0.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H, H17), 0.70 (d, J =6.8 Hz, 3H, H16);13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ(ppm) 216.9 (C3), 170.9, 168.9(C21),154.1, 139.3, 139.2 (C19), 134.9, 130.1, 124.2, 118.2, 117.1 (C20),116.1, 74.6 (C11), 72.1, 69.7 (C14), 58.1 (C4), 52.6, 52.34, 47.9, 45.5 (C9),44.9 (C13),44.0 (C12), 41.8 (C5), 37.1, 36.7 (C6), 36.0 (C10), 34.5 (C2),33.9 (C22), 32.8, 30.4 (C8), 26.9 (C7), 26.4 (C18), 24.8 (C1), 16.8 (C16),14.9 (C15), 11.5(C17); IR (KBr, cm-1): 3366, 2930, 1732, 1660, 1596, 1531,1487, 1444, 1408, 1281, 1221, 1142, 1117, 1049, 981, 777, 681; HRMS:calculated for C36H50ClN3O7S ([M + Na]+): 726.2950; found 726.2953。
实施例2 化合物8b的合成
参照实施例1的合成，制得如下化合物：
该化合物为白色粉末；产率：45.0%；熔点：96.4-97.5℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dt, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 – 7.18(m, 2H), 6.45 (dd, J= 17.6, 11.2 Hz, 1H, H19), 5.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H14), 5.30 (dd, J = 11.2,1.6 Hz, 1H, H20), 5.19 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H, H20),4.84 – 4.74 (m, 1H),4.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.57 – 3.39(m, 2H),3.39 – 3.31 (m, 3H, H11), 3.13 (s, 2H, H22), 3.07 – 2.91 (m, 2H), 2.75 (t, J= 6.4 Hz, 2H),2.37 – 2.27 (m, 1H, H10), 2.27 – 2.13 (m, 2H, H2), 2.12 – 2.04(m, 2H, H4, H13), 1.76 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H, H8), 1.69 – 1.45 (m, 5H,H6, H7, H1, OH), 1.44 (s, 3H, H15), 1.40 – 1.33 (m, 1H, H7), 1.30 (d, J =16.0 Hz, 1H, H13), 1.16(s, 3H, H18), 1.10 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H, H8),0.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H, H17), 0.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H, H16);13C NMR (101 MHz,CDCl3): δ(ppm) 216.9 (C3), 170.9, 168.9 (C21),154.1, 139.4, 139.2 (C19),130.4, 127.1, 122.9, 120.9, 117.1 (C20), 116.6, 74.6 (C11), 72.1, 69.7 (C14),58.2 (C4), 52.6, 52.4, 47.8, 45.5 (C9), 44.9 (C13),44.0 (C12), 41.8 (C5),37.1, 36.8 (C6), 36.0 (C10), 34.5 (C2), 33.9 (C22), 32.8, 30.4 (C8), 26.9(C7), 26.4 (C18), 24.9 (C1), 16.9 (C16), 14.9 (C15), 11.5(C17); IR (KBr, cm-1): 3445, 2961, 1732, 1653, 1594, 1522, 1482, 1456, 1439, 1404, 1262, 1223,1115, 1096, 1020, 801; HRMS: calculated for C36H50BrN3O7S ([M + Na]+):770.2445; found 770.2445。
实施例3 化合物8c的合成
参照实施例1的合成，制得如下化合物：
该化合物为白色粉末；产率：53.1%；熔点：85.2-86.4℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.93 – 7.78 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.43 – 7.37(m, 1H), 7.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.6,11.2 Hz, 1H, H19), 5.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H14), 5.29 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz,1H, H20), 5.18 (dd, J =17.6, 1.6 Hz, 1H, H20), 4.84 – 4.74 (m, 1H), 4.10 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.58 – 3.39 (m, 2H), 3.39 –3.31(m, 3H, H11), 3.15 (d, J = 2.8 Hz, 2H, H22), 3.11 – 2.92 (m, 2H), 2.75(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 – 2.27 (m, 1H, H10), 2.27 – 2.14 (m, 2H, H2), 2.14– 2.02 (m, 2H, H4, H13),1.76 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H, H8), 1.69 – 1.45 (m,5H, H6, H7, H1, OH), 1.44 (s, 3H, H15), 1.40 – 1.33(m, 1H, H7), 1.30 (d, J =16.4 Hz, 1H, H13), 1.16 (s, 3H, H18), 1.10 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H, H8),0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H, H17), 0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H,H16);13C NMR (101 MHz,CDCl3): δ(ppm) 216.9 (C3), 170.8, 168.9 (C21), 154.0, 139.2 (C19), 139.1,130.1, 127.4, 122.0, 120.9, 118.3, 117.1 (C20), 113.3, 74.6 (C11), 72.3,69.8(C14), 58.1 (C4), 52.5, 52.4, 47.6, 45.5 (C9), 44.9 (C13), 44.0 (C12), 41.8(C5), 37.2, 36.7 (C6), 36.0 (C10), 34.5 (C2), 34.1 (C22), 32.9, 30.4 (C8),26.9 (C7), 26.4 (C18), 24.8 (C1), 16.9 (C16), 14.9 (C15), 11.5 (C17); IR(KBr, cm-1): 3382, 2932, 2231, 1732, 1668, 1601, 1524, 1488, 1445, 1407, 1333,1282, 1224, 1117, 1020, 982, 917, 796, 682; HRMS: calculated for C37H50N4O7S([M + Na]+): 717.3292; found 717.3294.
实施例4 化合物8d的合成
参照实施例1的合成，制得如下化合物：
该化合物为白色粉末；产率：51.4%；熔点：72.9-75.2℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 – 7.19(m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H, H19), 5.72 (d, J = 8.4Hz, 1H, H14), 5.31 (dd, J =11.2, 1.6 Hz, 1H, H20), 5.19 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H, H20), 4.84 – 4.74 (m,1H),4.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 – 3.75 (m, 4H), 3.56 – 3.39 (m, 2H), 3.40– 3.29 (m, 3H, H11), 3.12 (s, 2H, H22), 3.06 – 2.89 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.37 – 2.27 (m, 1H, H10), 2.31 – 2.13(m, 2H, H2), 2.15 – 2.01 (m,2H, H4, H13), 1.76 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H, H8), 1.72 – 1.43 (m, 5H, H6,H7, H1, OH), 1.44 (s, 3H, H15), 1.42 – 1.36 (m, 1H, H7), 1.30 (d, J = 16.0Hz, 1H, H13), 1.16(s, 3H, H18), 1.10 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H, H8), 0.87 (d,J = 7.2 Hz, 3H, H17), 0.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H, H16);13C NMR (101 MHz, CDCl3):δ(ppm) 216.9 (C3), 171.0, 168.9 (C21),160.3, 154.3, 139.4, 139.2 (C19),129.8, 117.1 (C20), 110.3, 109.6, 104.6, 74.6 (C11), 71.9, 69.6 (C14), 58.2(C4), 55.4, 52.9, 52.4, 48.2, 45.5 (C9), 44.9(C13), 44.0 (C12), 41.8 (C5),37.2, 36.7 (C6), 36.0 (C10), 34.5 (C2), 33.8 (C22), 32.7, 30.4 (C8), 26.9(C7), 26.4 (C18), 24.8 (C1), 16.8 (C16), 14.9(C15), 11.5 (C17); IR (KBr, cm-1): 3364, 2932, 1732, 1661, 1604, 1526, 1498, 1457, 1408, 1282, 1228, 1117,1016, 989, 917, 771, 754, 687; HRMS:calculated for C37H53N3O8S ([M + Na]+):722.3446; found 722.3447。
实施例5 化合物8e的合成
参照实施例1的合成，制得如下化合物：
该化合物为白色粉末；产率：49.0%；熔点：76.2-78.8℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.57 – 7.41 (m, 2H), 7.41 – 7.26 (m,3H), 6.44 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz,1H, H19), 5.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H14),5.30 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H, H20), 5.18 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H, H20),4.84 – 4.74(m, 1H), 4.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H),3.56 – 3.39 (m, 2H), 3.39 – 3.31 (m, 3H, H11), 3.12 (s, 2H, H22), 3.06 – 2.91(m, 2H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 – 2.27 (m, 1H, H10), 2.26 – 2.14 (m,2H,H2), 2.13 – 2.03 (m, 2H, H4, H13), 1.76 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H, H8),1.70 – 1.45 (m, 5H,H6, H7, H1, OH), 1.43 (s, 3H, H15), 1.39 – 1.32 (m, 1H,H7), 1.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H13), 1.16 (s, 3H, H18), 1.10 (dd, J =14.0,4.4 Hz, 1H, H8), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H, H17), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H,H16);13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ(ppm) 216.9 (C3), 170.9, 168.9 (C21), 154.2,139.2 (C19), 136.7, 129.4, 129.1, 119.4, 117.1 (C20), 74.6 (C11), 72.0, 69.7(C14), 58.1(C4), 52.7, 52.4, 48.0, 45.5 (C9), 44.9 (C13), 44.0 (C12), 41.8(C5), 37.2, 36.7 (C6), 36.0 (C10), 34.5 (C2), 34.0 (C22), 32.8, 30.4 (C8),26.9 (C7), 26.4(C18), 24.9 (C1), 16.9 (C16), 14.9 (C15), 11.5 (C17); IR (KBr,cm-1): 3419, 2931, 1733, 1668, 1526, 1497, 1456, 1423, 1403, 1279, 1223, 1140,1117,1096, 1018, 982, 828; HRMS: calculated for C36H50ClN3O7S ([M + Na]+):726.2950; found 726.2948。
实施例6 化合物9a的合成
按以下合成路线合成化合物9a：
合成化合物9a的步骤：
将噁唑烷酮盐酸盐中间体(0.8 mmol)和Et3N(1.6 mmol)溶于干燥的DMF(6 mL)中，再加入中间体2(1.0 mmol)，氩气保护，置于60 ℃油浴锅中反应，待TLC检测反应完全后，乙酸乙酯(3×20 mL)对反应液进行萃取，合并有机层用饱和食盐水(3×20 mL)水洗，抽滤收集滤饼，经柱层析法纯化，得到目标产物。
该化合物为白色粉末；产率：34.8%；熔点：84.3-85.9℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J= 8.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.0, 2.0,0.8 Hz, 1H),6.49 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H, H19), 5.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H,H14), 5.34 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H, H20), 5.19 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H,H20), 4.78 – 4.66 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J =8.4, 6.8Hz, 1H), 3.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H, H22), 3.36 (t, J = 4.8 Hz, 1H, H11), 3.31(d, J = 17.6 Hz, 1H, H22), 3.05 – 2.91(m, 2H), 2.39 – 2.31 (m, 1H, H10), 2.30– 2.03 (m, 4H, H2, H4, H13), 1.77 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H, H8), 1.71 – 1.47(m, 5H, H6, H7, H1, OH), 1.44(s,3H, H15), 1.41 – 1.29 (m, 1H, H7), 1.29 –1.22 (m, 1H, H13), 1.16 (s, 3H, H18),1.12 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H, H8),0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H, H17), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H, H16);13C NMR (101 MHz,CDCl3): δ(ppm) 216.9 (C3), 170.9 (C21), 154.2, 139.5 139.1 (C19), 134.9,130.0, 124.0, 118.2, 117.2 (C20), 116.1, 74.6 (C11), 72.4, 68.9 (C14),58.2(C4), 51.8, 51.7 (C22), 47.9, 45.4 (C9), 45.0 (C13), 44.0 (C12), 41.8 (C5),36.7 (C6), 36.1 (C10), 34.4 (C2), 30.4 (C8), 26.9 (C7), 26.3 (C18), 24.8(C1),16.7 (C16), 14.9 (C15), 11.5 (C17); IR (KBr, cm-1): 3458, 2934, 1733, 1600,1498, 1452, 1407, 1220, 1118, 1027, 986, 916, 837, 754; HRMS:calculated forC32H43ClN2O6([M + Na]+): 609.2702; found 609.2716。
实施例7 化合物9b的合成
参照实施例6的合成，制得如下化合物：
该化合物为白色粉末；产率：40.5%；熔点：89.8-91.9℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.70 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.47(m, 1H), 7.31 – 7.18 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H, H19), 5.79 (d,J = 8.4 Hz, 1H, H14),5.34 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H, H20), 5.19 (dd, J =17.2, 1.2 Hz, 1H, H20), 4.78 – 4.65 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H),3.90(dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H, H22), 3.40 – 3.33 (m,1H, H11), 3.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H, H22), 2.99 – 2.93 (m, 2H), 2.41 – 2.31(m, 1H, H10), 2.30 – 2.03 (m, 4H,H2, H4, H13), 1.77 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz,1H, H8), 1.72 – 1.47 (m, 5H, H6, H7, H1, OH), 1.44 (s, 3H, H15), 1.41 – 1.33(m, 1H, H7), 1.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H, H13), 1.16 (s, 3H, H18), 1.12 (dd, J =13.6, 4.4 Hz, 1H, H8), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H,H17), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H,H16);13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ(ppm) 216.9 (C3), 170.9 (C21), 154.2,139.6,139.1 (C19), 130.3, 126.9, 122.8, 121.0, 117.2 (C20), 116.6, 74.6 (C11),72.4, 68.9 (C14), 58.2 (C4), 51.8, 51.7 (C22), 47.9, 45.5 (C9), 45.0 (C13),44.0 (C12), 41.8 (C5), 36.7 (C6), 36.1 (C10), 34.4 (C2), 30.4 (C8), 26.9(C7), 26.4 (C18), 24.9 (C1), 16.8 (C16), 14.9 (C15), 11.5 (C17); IR (KBr, cm-1): 3459, 2934, 1732, 1594, 1483, 1440, 1407, 1219, 1142, 1117, 1018, 993,916,777, 754, 696, 680; HRMS: calculated for C32H43BrN2O6([M + Na]+): 653.2197;found 653.2198。
实施例8 化合物9c的合成
参照实施例6的合成，制得如下化合物：
该化合物为白色粉末；产率：46.0%；熔点：90.7-93.2℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 17.2, 10.8 Hz, 1H,H19), 5.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H14), 5.32 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H, H20),5.18 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H, H20), 4.79 – 4.71 (m, 1H), 4.04 (t, J = 8.4Hz, 1H), 3.96 (dd, J =8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H, H22), 3.38– 3.25 (m, 2H, H11, H22), 3.04 – 2.91 (m, 2H), 2.38 – 2.30 (m, 1H, H10), 2.27– 2.02 (m, 4H,H2, H4, H13), 1.77 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H, H8), 1.69 – 1.45(m, 5H, H6, H7, H1, OH), 1.43 (s, 3H, H15), 1.40 – 1.33 (m, 1H, H7), 1.33 –1.22 (m, 1H, H13), 1.15 (s, 3H, H18), 1.11 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H, H8),0.88 (d,J = 6.8 Hz, 3H, H17), 0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H, H16);13C NMR (101 MHz,CDCl3): δ(ppm) 216.9 (C3), 170.9 (C21), 154.2, 139.2, 139.1 (C19), 130.0,127.2, 122.0, 120.9,118.4, 117.2 (C20), 113.2, 74.6 (C11), 72.6, 69.0 (C14),58.1 (C4), 51.7 (C22), 51.6, 47.6, 45.4 (C9), 45.0 (C13), 44.0 (C12), 41.8(C5), 36.7 (C6), 36.1(C10), 34.4 (C2), 30.4 (C8), 26.9 (C7), 26.4 (C18), 24.8(C1), 16.7 (C16), 14.9 (C15), 11.5 (C17); IR (KBr, cm-1): 3420, 2971, 2924,1733, 1635, 1488, 1456, 1404, 1226, 1118, 1050, 987, 916; HRMS: calculatedfor C33H43N3O6([M + Na]+): 600.3044; found 600.3058。
实施例9 化合物9d的合成
参照实施例6的合成，制得如下化合物：
该化合物为白色粉末；产率：53.0%；熔点：100.7-104.6℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.69 – 7.64 (m, 1H), 7.28 – 7.22 (m,2H), 7.14 – 7.04 (m, 1H), 6.49 (dd,J= 17.2, 10.8 Hz, 1H, H19), 5.78 (d,J= 8.4Hz, 1H, H14), 5.34 (dd,J= 10.8, 1.2 Hz, 1H, H20), 5.19 (dd,J= 17.2, 1.2 Hz,1H, H20), 4.79 – 4.71 (m, 1H), 4.05 (t,J= 8.8 Hz, 1H), 3.87 (dd,J= 8.8, 6.8Hz, 1H), 3.42 (d,J= 17.4 Hz, 1H, H22), 3.40 – 3.33 (m, 1H, H11), 3.31 (d,J=17.4 Hz, 1H, H22), 3.04 – 2.91 (m, 2H), 2.38 – 2.30 (m, 1H, H10), 2.32 – 2.02(m, 4H, H2, H4, H13), 1.81 – 1.77 (m, 1H, H8), 1.77 – 1.45 (m, 14H, H6, H7,H1, OH), 1.44 (s,3H, H15), 1.41 – 1.32 (m, 1H, H7), 1.29 (d,J= 16.0 Hz, 1H,H13), 1.16 (s, 3H, H18), 1.11 (dd,J= 13.6, 4.0 Hz, 1H, H8), 0.88 (d,J= 6.8Hz, 3H, H17), 0.71 (d,J= 6.8 Hz, 3H, H16);13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ(ppm)216.9 (C3), 170.9 (C21), 154.5, 152.7, 139.2, 139.1 (C19), 138.9, 129.5,117.3 (C20), 113.9, 112.7, 108.2, 80.7, 74.6 (C11), 72.4,68.9 (C14), 58.2(C4), 52.0, 51.7 (C22), 48.2, 45.5 (C9), 45.0 (C13), 44.0 (C12), 41.8 (C5),36.7 (C6), 36.0 (C10), 34.4 (C2), 30.4 (C8), 28.3, 26.9 (C7),26.3 (C18), 24.8(C1), 16.8 (C16), 14.9 (C15), 11.5 (C17); IR (KBr, cm-1): 3346, 2932, 1732,1608, 1540, 1499, 1454, 1409, 1368, 1289, 1236, 1159, 1066,1018, 915, 776,689; HRMS: calculated for C37H53N3O8S ([M + Na]+): 690.3725; found 690.3726。
实施例10 化合物9e的合成
参照实施例6的合成，制得如下化合物：
该化合物为白色粉末；产率：47.2%；熔点：83.2-86.2℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.28 – 7.22 (m, 2H), 7.03 (ddd, J =8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz,1H), 6.49 (dd, J =17.2, 10.8 Hz, 1H, H19), 5.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H14), 5.33 (dd, J = 10.8,1.2 Hz, 1H, H20), 5.19 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H, H20), 4.76 – 4.63 (m, 1H),4.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J =8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.42(d, J = 17.6 Hz, 1H, H22), 3.36 (s, 1H, H11), 3.31 (d, J = 17.6 Hz, 1H, H22),3.02 – 2.87(m, 2H), 2.40 – 2.32 (m, 1H, H10), 2.32 – 1.99 (m, 4H, H2, H4,H13), 1.77 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H, H8), 1.71 – 1.45 (m, 5H, H6, H7, H1,OH), 1.43 (s,3H, H15), 1.41 – 1.36 (m, 1H, H7), 1.29 (d, J = 16.0 Hz, 3H,H13), 1.16 (s, 3H, H18), 1.11 (dd, J = 13.6, 4.0Hz, 1H, H8), 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H, H17), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H, H16);13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ(ppm)216.9 (C3), 170.9 (C21), 160.2, 154.4, 139.5, 139.0 (C19), 129.7 117.2 (C20),110.2, 109.6, 104.4, 74.6 (C11), 72.2, 68.8 (C14), 58.1 (C4), 55.3, 51.9,51.7 (C22), 48.2, 45.4 (C9), 45.0 (C13), 44.0 (C12), 41.8 (C5), 36.7 (C6),36.0(C10), 34.4 (C2), 30.4 (C8), 26.8 (C7), 26.3 (C18), 24.8 (C1), 16.7(C16), 14.8 (C15), 11.4 (C17); IR (KBr, cm-1): 3446, 2932, 1732, 1604, 1498,1458, 1408, 1293, 1228, 1175, 1117, 1016, 991, 915, 772, 687; HRMS:calculatedfor C33H46N2O7([M + Na]+): 605.3197; found 605.3221。
试验例1 体外抗菌活性研究
实验方法
最低抑菌浓度（MIC）测试方法
1、实验菌株：选取金黄色葡萄球菌耐药株ATCC 33591和ATCC 43300、金黄色葡萄球菌敏感株ATCC 29213、表皮葡萄球菌耐药株ATCC 51625、表皮葡萄球菌敏感株ATCC12228以及大肠杆菌标准株ATCC 25922为MIC值测定菌株。
2、药物稀释：以DMSO为溶剂将目标化合物和泰妙菌素（T）分别溶解和稀释，配制成浓度为12800μg·mL-1的母液，置于冰箱避光密封保存备用。
3、菌液制备：取各受试菌进行活化，挑取单克隆菌落于0.9%生理盐水中，将菌液配置成0.5麦氏浓度(1.5×108CFU·mL-1)，后用Mueller-Hinton无菌肉汤培养基(MHB)稀释10倍备用。
4、阳性对照：选取泰妙菌素（T）作为阳性对照。
5、MIC 测定：在96孔板中除边缘孔和第二列孔外其余孔分别加入100 μL MHB，向第二孔加入196 μL MHB和4 μL母液。采用二倍稀释法分别对化合物和阳性对照进行稀释，共稀释成128 – 0.25μg·mL-110个不同浓度梯度的稀释液（分别为128μg·mL-1，64μg·mL-1，32μg·mL-1，16μg·mL-1，8μg·mL-1，4μg·mL-1，2μg·mL-1，1μg·mL-1，0.5μg·mL-1，0.25μg·mL-1），再向除边缘孔外每孔加入100μL菌浮液，充分混匀，最后向边缘孔每孔加入无菌水200μL。37℃恒温培养18 – 24h，观察受试菌的生长情况，以无生长的药物最低浓度为该药对该受试菌的MIC值；以泰妙菌素（T）为阳性对照，以配制化合物浓度等同的乙醇溶液为阴性对照，每株受试菌进行3个平行实验，实验重复3次。阴性对照组受试菌的生长情况均为良好，其余实验结果见表1。
从表1可以看出，本发明化合物对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌耐药株ATCC33591和ATCC43300、金黄色葡萄球菌敏感株ATCC29213、表皮葡萄球菌耐药株ATCC51625、表皮葡萄球菌敏感株ATCC12228表现出优良的抗菌效果，但对革兰氏阴性细菌大肠杆菌标准株ATCC25922未表现出良好的抑菌活性。综合以上结果，本发明中的截短侧耳素化合物对革兰氏阳性菌均表现出了优良的抗菌效果，有望治疗由革兰氏阳性菌引起的细菌感染。

Claims (9)

1.截短侧耳素衍生物，其特征在于：其结构式为式Ⅰ所示：
其中，L选自或NH；
R选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氰基或-NHBoc。
2.根据权利要求1所述的截短侧耳素衍生物，其特征在于：R位于间位或对位。
3.根据权利要求2所述的截短侧耳素衍生物，其特征在于：R选自氢、卤素、-CH3、-OCH3、氰基或-NHBoc。
4.根据权利要求2所述的截短侧耳素衍生物，其特征在于：L选自。
5.根据权利要求2所述的截短侧耳素衍生物，其特征在于：L选自NH，R位于间位。
6.根据权利要求1所述的截短侧耳素衍生物，其特征在于：其结构式为以下结构式中的任一种：
。
7.权利要求1～6任一项所述的截短侧耳素衍生物在制备治疗或预防感染性疾病药物中的应用，其特征在于：所述感染性疾病是由耐药菌引起的，所述耐药菌为革兰氏阳性菌。
8.根据权利要求7所述的截短侧耳素衍生物在制备治疗或预防感染性疾病药物中的应用，其特征在于：所述耐药菌为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。
9.一种药物组合物，其特征在于：含有活性成分以及药学上可接受的辅料，所述活性成分包括权利要求1～6任一项所述的截短侧耳素衍生物或其药学上可接受的盐。
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