CN116199690A - 嘌呤类截短侧耳素衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐及其用途和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及嘌呤类截短侧耳素衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐及其用途和药物组合物，属于抗菌药物技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种抗菌活性良好的嘌呤类截短侧耳素衍生物。该嘌呤类截短侧耳素衍生物，其结构式为式I所示。本发明嘌呤类截短侧耳素衍生物，其结构新颖，具有优良的抗菌活性。从体外抗菌实验可以明显看出，其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC33591和ATCC43300、对金黄色葡萄球菌ATCC25923均表现出优异的抗菌效果，有望应用在治疗由金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的细菌感染中，为抗感染药物提供了新的选择。
Figure ZY_1

Description

嘌呤类截短侧耳素衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐 及其用途和药物组合物
技术领域
本发明涉及嘌呤类截短侧耳素衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐及其用途和药物组合物，属于抗菌药物技术领域。
背景技术
抗生素的发现对人类具有重要意义，不仅在延长人类寿命方面具有重要的作用，而且还在提高人们的生活质量方面产生了巨大的影响。2010～2018年，美国FDA总共批准了8种抗生素新药，它们都是由已知抗菌药物衍生得到或者是与上市药物的组合物，分别是头孢洛林、奥利万星、达巴万星、泰地唑利、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、美罗南/法硼巴坦复方。自抗生素使用以来，已经生产了数百万吨的抗生素，并已用于多种用途。生产工艺的改进使得抗生素越来越易于获得。然而，抗生素的广泛使用甚至滥用，使得众多细菌产生了日益严重的耐药性，即抗生素耐药性（Antimicrobial resistance , AMR）。据预估，到2050年之前，耐药细菌会对全球经济及人口安全产生重大的威胁作用，比如：估计每年会造成约1000万人死亡，国内生产总值（GDP）减少约3.5％，同时会使得世界直接经济损失高达100万亿美元。
截短侧耳素（Pleuromutilin）是一类具有5,6,8三环二萜结构的化合物，它是由高等真菌植物Pleurotsmutilus和Pleurots passeckerianus经过深层发酵后的提取物。研究发现，这类化合物具有良好的抗菌活性，主要的作用方式是结合在细菌核糖体50S亚基的23S rRNA上，利用三环的高度亲酯性定位在核糖体50S亚基的多肽转移酶中心（PeptidylTransferase Center, PTC），在A位点形成一个紧密的口袋，与此同时，其侧链部分覆盖了tRNA结合的P位点，由此直接抑制肽键的形成，从而阻止了细菌蛋白质的翻译过程。正是由于这种特殊的作用方式，使得该化合物及其衍生物具有温和的体外抗革兰氏阳性菌和支原体的活性，以及具有较弱的体内抗菌活性，且不易与其他抗生素产生联合耐药性。由于它的结构特征导致其具有高亲脂性、水溶性比较差等特点。以至于成药的口服生物利用率低，很难直接作为抗菌药物进行进一步的开发利用。而通过其构效关系（Structure activityrelationships, SAR）研究表明：其母核三环结构、C-14位的酯基、C-2位的羰基和C-11位的羟基都是抗菌活性所必需具备的官能团。针对其结构特点，科研人员对其结构进行了大量的修饰及结构改进工作。通多对其研究，近些年来截短侧耳素衍生物得以顺利上市。如泰妙菌素(Tamulin)以延胡索酸的形势在1979作为兽医专用抗生素，在临床上用于猪和鸡的呼吸系统疾病的预防。1999年欧共体批准沃尼妙林（Valnemulin）上市，葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司开发的瑞他妙林（Ratapamulin）由于其优异的体外体内活性于2007年被美国FDA批准为第一个用于人类皮肤感染的外用抗菌剂的截短侧耳素衍生物。来法莫林（Lefamulin）是Nabriva公司开发的一种新型的半合成截短侧耳素抗菌剂，是近20年FDA批准的第一个具有新作用机制的抗菌药物，也是第一个用于治疗人类全身性细菌感染的截短侧耳素类药物。以下为截短侧耳素(pleuromutilin)等抗耐药菌药物的结构式：
Figure SMS_1
Figure SMS_2
Figure SMS_3
Figure SMS_4
/>
Figure SMS_5
截短侧耳素是一种天然产物，因具有独特抑菌机制使其不易产生交叉耐药性，同时还具有抗结核，抗丝虫和抗癌等效果，引起了科研工作者浓厚的研究兴趣，涌现出了大量的截短侧耳素衍生物。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种抗菌活性良好的嘌呤类截短侧耳素衍生物。
本发明嘌呤类截短侧耳素衍生物，其结构式为式I所示：
Figure SMS_6
其中，R1选自氢或
Figure SMS_7
R2选自氢或/>
Figure SMS_8
X选自O、S、NH或CH2，n1选自0或1，n2选自0、1、2或3；
R3选自C1-4烷基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代；
R4选自N,N-二乙基甲胺、四氢吡咯环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环、被取代的哌啶环、被取代的哌嗪环或
Figure SMS_9
所述被取代的哌啶环为环上任意一个氢被C1-4烷基或羟基所取代；所述被取代的哌嗪环为环上任意一个氢被C1-4烷基所取代。
在本发明的一个实施方式中，R1和R2不同时为氢。
在本发明的一个实施方式中，R1为
Figure SMS_10
R2为氢。
优选的，X选自O、NH或CH2。
优选的，n2选自0、1或2。
优选的，R3选自甲基、乙基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被甲基、甲氧基、氯、氟、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代。
在本发明的另一个实施方式中，R1为氢，R2为
Figure SMS_11
在一些具体实施例中，被取代的哌啶环为环上任意一个氢被甲基或羟基所取代；所述被取代的哌嗪环为环上任意一个氢被甲基所取代。
本发明还提供本发明所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物的立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方式中，药学上可接受的盐选自盐酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或苯甲酸盐。
本发明还提供本发明所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物、嘌呤类截短侧耳素衍生物的立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病药物中的用途。
本发明嘌呤类截短侧耳素衍生物、其立体异构体或药学上可接受的盐，可用于制备治疗感染性疾病药物。
在本发明的一些实施例中，所述感染性疾病是由支原体或耐药菌引起的感染性疾病。
本发明还提供了一种治疗感染性疾病的药物组合物。
本发明药物组合物，包含活性物质和药学上可接受的辅料，所述活性物质包含本发明所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物、嘌呤类截短侧耳素衍生物的立体异构体或药学上可接受的盐。
本发明嘌呤类截短侧耳素衍生物，其结构新颖，具有优良的抗菌活性。从体外抗菌实验可以明显看出，其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC33591和ATCC43300、对金黄色葡萄球菌ATCC25923均表现出优异的抗菌效果，有望应用在治疗由金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的细菌感染中，为抗感染药物提供了新的选择。
附图说明
图1为泰妙菌素和化合物6j对耐药菌MRSA ATCC33591的时间杀菌曲线，A为泰妙菌素对MRSA ATCC33591菌株的生长曲线；B为化合物6j对MRSA ATCC33591菌株的生长曲线。
图2为试验例2中不同细胞在不同浓度的化合物6j下的生长率的图。
图3为试验例3中各组化合物的大腿细菌载量图。
图4为试验例3中各组化合物对MRSA感染皮肤的HE 染色图(HE: 200 ×)。其中，A为空白对照组的HE 染色图，B为MRSA感染组的HE 染色图，C为20 mg · kg-1化合物6j治疗组的HE 染色图，D为40 mg · kg-1化合物6j治疗组的HE 染色图，E为20 mg · kg-1瑞他帕林治疗组的HE染色图片，F为40 mg · kg-1瑞他帕林治疗组的HE染色图片。
具体实施方式
本发明嘌呤类截短侧耳素衍生物，其结构式为式I所示：
Figure SMS_12
其中，R1选自氢或
Figure SMS_13
R2选自氢或/>
Figure SMS_14
X选自O、S、NH或CH2，n1选自0或1，n2选自0、1、2或3；
R3选自C1-4烷基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代；
R4选自N,N-二乙基甲胺、四氢吡咯环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环、被取代的哌啶环、被取代的哌嗪环或
Figure SMS_15
所述被取代的哌啶环为环上任意一个氢被C1-4烷基或羟基所取代；所述被取代的哌嗪环为环上任意一个氢被C1-4烷基所取代。
本发明中，“C1-4烷基”为具有1～4个碳原子的直链或支链烷基。在一些具体实施例中，C1-4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基等。
本发明中，“C1-4烷氧基”为具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基。在一些具体实施例中，C1-4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基等。
本发明中，“Boc保护的氨基”的结构式为-NH-Boc，其中，Boc为叔丁氧羰基。
在本发明的一个具体实施方式中，R1和R2不同时为氢。
在本发明的一个实施方式中，R1为
Figure SMS_16
R2为氢。即其结构式如式Ⅱ所示：
Figure SMS_17
其中，X选自O、S、NH或CH2，n1选自0或1，n2选自0、1、2或3；R3选自C1-4烷基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代。
在本发明的一个实施方式中，X选自O、NH或CH2；n1选自0或1；n2选自0、1、2或3；R3选自C1-4烷基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代。
在本发明的一个实施方式中，X选自O、S、NH或CH2；n1为1；n2选自0、1、2或3；R3选自C1-4烷基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代。
在本发明的另一个实施方式中，X选自O、S、NH或CH2；n1为0；n2选自0、1、2或3；R3选自C1-4烷基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代。
在本发明的另一个实施方式中，X选自O、S、NH或CH2；n1选自0或1；n2选自0、1或2；R3选自C1-4烷基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代。优选的，X选自O、NH或CH2；n1选自0或1；n2选自0、1或2；R3选自C1-4烷基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代。
在本发明的一个实施方式中，X选自O、S、NH或CH2；n1选自0或1；n2选自0、1、2或3；R3选自甲基、乙基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被甲基、甲氧基、氯、氟、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代。优选的，X选自O、NH或CH2；n1选自0或1；n2选自0、1或2；R3选自甲基、乙基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被甲基、甲氧基、氯、氟、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代。
作为优选的实施方式，X为NH，n1为1；n2为0或1；R3选自苯环或被硝基或三氟甲基取代的苯环。这些化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC33591和ATCC43300、对耐甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌ATCC29213、对耐甲氧西林表皮葡萄球菌ATCC51625以及对金黄色葡萄球菌ATCC25923均表现出优异的抗菌效果，优于现有的药物泰妙菌素。
在本发明的另一个实施方式中，R1为氢，R2为
Figure SMS_18
即其结构式如式Ⅲ所示：
Figure SMS_19
R4选自N,N-二乙基甲胺、四氢吡咯环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环、被取代的哌啶环、被取代的哌嗪环或
Figure SMS_20
所述被取代的哌啶环为环上任意一个氢被C1-4烷基或羟基所取代；所述被取代的哌嗪环为环上任意一个氢被C1-4烷基所取代。/>
在本发明的一个实施方式中，R4选自N,N-二乙基甲胺、四氢吡咯环、哌啶环、吗啉环、氧己环、哌嗪环、被取代的哌啶环、被取代的哌嗪环或
Figure SMS_21
被取代的哌啶环为环上任意一个氢被甲基或羟基所取代；所述被取代的哌嗪环为环上任意一个氢被甲基所取代。
本发明还提供本发明所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物的立体异构体或药学上可接受的盐。
其中，药学上可接受的盐包括但不限于式Ⅰ化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如苹果酸、马来酸、柠檬酸、延胡索酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、乳酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、棕榈酸等所成的盐。在具体的实施方式中，药学上可接受的盐选自盐酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或苯甲酸盐。
本发明还提供本发明所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物、嘌呤类截短侧耳素衍生物的立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病药物中的用途。
本发明嘌呤类截短侧耳素衍生物、其立体异构体或药学上可接受的盐，可用于制备治疗感染性疾病药物。
在本发明的一些实施例中，所述感染性疾病是由支原体或耐药菌引起的感染性疾病。
具体的，所述耐药菌为细菌或真菌。优选的，所述耐药菌为以金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌为代表的革兰氏阳性耐药菌。
该嘌呤类截短侧耳素衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐，可以单独使用，也可与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将治疗有效量的嘌呤类截短侧耳素衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式。因此，本发明还提供了一种治疗感染性疾病的药物组合物，它包含活性物质和药学上可接受的辅料，所述活性物质包含本发明所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物、嘌呤类截短侧耳素衍生物的立体异构体或药学上可接受的盐。
所述辅料包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二纳，磷酸氢钾，氧化纳，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素纳，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 化合物4a的合成
Figure SMS_22
Figure SMS_23
Figure SMS_24
合成化合物2的步骤：
将对甲苯磺酰氯（4.3 g, 22.7 mmol）和截短侧耳素（7.8 g, 20.6 mmol）溶于25mL甲基叔丁基醚和水的混合溶液中（v/v=4:1），在冰浴条件下将5 mL氢氧化钠溶液（10 M）缓慢滴加至上述混合溶液中后，将装置其置于60 ℃加热反应约1h左右，待反应完毕后将其倾倒入盛有适量水的烧杯中，过滤后，滤饼用水洗涤得到白色固体，经干燥即得到目标化合物2 (10.1g)。
化合物2:产率92.3%;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.81 (d,J= 8.4 Hz,2H), 7.35 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.41 (dd,J= 17.2, 11.2 Hz, 1H), 5.76 (d,J= 8.4Hz, 1H), 5.33 (dd,J= 11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.19 (dd,J= 17.2, 1.2 Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 3.34 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.33 – 1.99 (m, 5H), 1.81 –1.41 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.38 – 1.30 (m, 1H), 1.29 – 1.20(m, 1H), 1.15 (s,3H), 1.13 – 1.05 (m, 1H), 0.87 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d,J= 6.8 Hz, 3H).
合成化合物3的步骤：
将6-硫鸟嘌呤（284mg, 1.1mmol）溶于干燥的DMF（5mL）中，加入三乙胺（280uL,1.5mmol）后，在80 ℃条件下回流30min，随后将侧耳素磺酸酯（1g, 1.0mmol）加入上述混合溶液中，继续回流2h，经TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有机层，并用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂后经柱层析分离提纯可得相应目标产物3(451.2 mg)。
化合物3: 产率85.5%;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.35 (s, 1H),7.78 (s, 1H), 6.52 (dd,J= 17.2, 11.2 Hz, 1H), 5.76 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.33(d,J= 11.2 Hz, 1H), 5.19 (d,J= 17.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.98 (ABq,J= 16.4Hz, 2H), 3.33 (dd,J= 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.37 – 2.04 (m, 4H),1.99 (dd,J= 16.0,8.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.66 – 1.57 (m, 2H), 1.53–1.45 (m, 2H), 1.45–1.40(m, 4H), 1.36 – 1.27 (m, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 1H), 0.85 (d,J= 6.8 Hz,3H), 0.76 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.8,159.8, 157.5 , 152.5, 141.2, 139.6, 124.3, 115.8, 73.1, 70.4, 57.7, 45.4,44.6, 43. 9, 42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.2, 30.6, 29.1, 27.1, 24.9, 16.6,14.9, 12.0.
合成化合物4a的步骤：
将化合物3（100mg,1.0 mmol）和吡啶（15 mg, 1.0 mmol）溶于干燥的DCM中，再将氯甲酸甲酯（20mg，1.1mmol）加入上述反应液中后继续在常温下搅拌，经TLC检测反应完全转化后减压除去溶剂得到粗产品，粗产品经柱层析分离提纯可得纯产品。
化合物4a: 产率51.4%，熔点151.8-153.1℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 8.30 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.09 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J=8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H),4.49 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.17 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.40 (t,J=6.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.23 – 1.96 (m, 4H), 1.69 – 1.34 (m, 4H), 1.34 –1.28(m, 4H), 1.27 – 1.19 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.00 – 0.94 (m, 1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.60 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm)217.6, 167.5, 160.9, 159.3, 150.9, 148.8, 141.2, 139.3, 124.4, 115.8, 73.1,70.6, 57.7, 55.2, 45.4, 44.6, 43.9, 41.9, 36.9,36.8, 34.5, 31.1, 30.6, 29.1,27.1, 24.9, 16.6, 14.9, 11.9.
实施例2 化合物4b的合成
制备方法参考实施例1。
Figure SMS_25
化合物4b: 产率52.3%, 熔点156.8-159.1℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 8.31 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.10 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J=8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.99 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H),4.52 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.44 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 4.18 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H),3.41 (dd,J= 7.2, 4.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.24 – 2.00 (m, 4H),1.69 – 1.41(m, 4H), 1.38 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.34 – 1.29 (m, 4H), 1.28 – 1.22 (m, 2H),1.05 (s, 3H), 1.01 – 0.94 (m, 1H), 0.81 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.61 (d,J= 6.8 Hz,3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.5, 160.9, 159.3, 150.9,147.9, 141.2, 139.3, 124.4, 115.8, 73.1, 70.6, 64.5, 60.2, 57.7, 45.4, 44.6,43.9, 41.9, 36.9,36.8, 34.5, 31.1, 30.6, 29.1, 27.1, 24.9, 21.2, 16.6, 14.9,14.5, 12.0
实施例3 化合物5a的合成
Figure SMS_26
Figure SMS_27
合成化合物5a的步骤：
将对甲氧基苯甲酸（100mg, 1.0mmol）溶于5mL 氯化亚砜中，在60℃下回流2小时后，TLC检测原料完全转化后减压除去多于氯化亚砜后，将得到的粗产品溶于预先干燥的DCM中，再将中间体3（217.68mg, 0.5mmol）和吡啶（15 mg, 1.0 mmol）上述混合溶液中，继续在常温下反应，直到TLC检测反应完成后减压除去溶剂，粗产品经柱层析分离提纯可得纯产品。
化合物5a: 产率49.1%, 熔点121.6-122.3℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 8.25 (s, 1H), 7.85 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.60 (s,2H), 6.10 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd,J=17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.99 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.50 (d,J= 6.0 Hz, 1H),4.20 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 2.39 (s,1H), 2.23 – 1.98 (m, 4H), 1.69 – 1.35 (m, 4H), 1.33 (d,J= 4.4 Hz, 3H), 1.31 –1.21 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 0.81 (d,J= 6.8 Hz, 3H),0.62 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.6,165.5, 164.7,160.5, 159.3, 151.6, 141.2, 140.4, 133.9, 124.4, 124.0, 115.8,114.6, 73.1, 70.6, 57.7, 56.3, 45.4, 44.6, 43.9, 42.0, 40.6, 40.4, 40.2,40.0, 39.8, 39.6,39.4, 36.9, 36.8, 34.5, 31.2, 30.6, 29.1, 27.1, 24.9, 16.6,14.9, 12.0.
实施例4 化合物5b的合成
制备方法参考实施例3。
Figure SMS_28
化合物5b: 产率45.3%, 熔点147.5-148.4℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 8.35 (s, 1H), 8.08 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (s,2H), 6.05 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.48 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.00 (dd,J=17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.91 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.49 (d,J= 6.0 Hz, 1H),4.14 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.37 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s,1H), 2.23 – 1.99 (m, 3H), 1.93 (dd,J= 15.6, 8.4 Hz, 1H), 1.61 (t,J= 12.0 Hz,2H), 1.47 – 1.26 (m, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 1H), 1.01 (s,3H), 0.97 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 0.79 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.51 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.5, 167.3, 160.6, 160.1, 150.4, 147.1,141.1, 137.7, 134.0, 130.7, 128.5, 123.9, 115.7, 73.1, 70.6, 57.7, 45.4,44.5, 43.9,41.9, 36.8, 36.7, 34.5, 31.3, 30.5, 29.0, 27.0, 24.9, 21.7, 16.5,14.8, 11.9.
实施例5 化合物5c的合成
制备方法参考实施例3。
Figure SMS_29
化合物5c: 产率55.8%, 熔点155.1-156.3℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 8.54 (s, 1H), 8.35 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.88 (dd,J= 18.8, 7.6 Hz, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.08 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.52 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.04 (d,J= 17.6 Hz, 1H), 4.96 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 4.50 (d,J=5.6 Hz, 1H), 4.15 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.43 – 3.37 (m, 1H), 2.36 (s, 1H),2.24 – 2.00 (m, 4H),1.68 – 1.56 (m, 2H), 1.52 – 1.33 (m, 3H), 1.30 (s, 3H),1.25 (d,J= 11.6 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 0.80 (d,J=6.4 Hz, 3H), 0.58 (d,J= 6.4 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6,167.4, 163.8, 160.2,159.7, 150.4, 145.9, 141.2, 138.4, 135.7, 132.8, 130.1,129.7, 125.0, 124.5, 115.8, 73.1, 70.6, 60.2, 57.7, 55.4, 45.4, 44.6, 43.9,42.0, 36.9, 36.8, 34.5,31.2, 30.6, 29.1, 27.0, 24.9, 21.2, 16.6, 14.9, 14.6,12.0
实施例6 化合物5d的合成
制备方法参考实施例3。
Figure SMS_30
化合物5d: 产率60.5%, 熔点165.5-166.7 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 8.42 (s, 1H), 7.32 – 7.25 (m, 4H),7.22 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H),6.09 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.06 (d,J= 18.0 Hz,1H), 4.98 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.15 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.63(t,J= 7.6 Hz, 2H), 3.39 (t,J= 5.2 Hz, 1H), 3.01 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s,1H), 2.24 – 1.99 (m, 4H), 1.70 – 1.55 (m, 2H), 1.54 – 1.34 (m, 3H), 1.32 (s,3H), 1.24 (s, 2H), 1.04 (s, 3H),1.00 (s, 1H), 0.81 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.61(d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 170.9, 167.5,160.4, 159.5, 150.7, 141.2, 140.8, 138.3, 129.0,128.9, 128.7, 126.6, 125.0,115.8, 73.1, 70.6, 57.7, 45.4, 44.6, 44.0, 42.0, 38.2, 36.9, 36.8, 34.5,31.2, 30.6, 29.7, 29.1, 27.1, 24.9, 16.6, 14.9, 11.9.
实施例7 化合物6a的合成
Figure SMS_31
Figure SMS_32
合成化合物6a的步骤：
在冰浴条件下，将三乙胺（81.0 mg, 0.8 mmol）和苯胺（0.4 mmol）的二氯甲烷（3mL）混合液缓慢滴加到三光气（49.2 mg, 0.4 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中（若胺不溶解则反向滴加），滴加完毕后，将其置于冰浴条件下继续搅拌0.5 h，随后将其反应液浓缩得到异氰酸酯中间体，再向其反应瓶中加入化合物3（211.1 mg, 0.4 mmol）和三乙胺（81.1 mg,0.8 mmol）的二氯甲烷混合液，将其置于室温直至反应完全后，浓缩除去有机溶剂后，经过硅胶柱层析可得到对应的目标物6a。
化合物6a: 产率55.9%, 熔点161.9-162.8℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 10.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t,J= 7.6 Hz,2H), 7.20 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.52 (dd,J= 17.2, 11.2 Hz, 1H), 5.77 (d,J= 8.4Hz, 1H), 5.34 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 5.20 (d,J= 17.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.98(ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.34 (dd,J= 10.4, 6.4 Hz, 1H), 2.36 – 2.06 (m, 4H),2.03 – 1.96 (m, 1H), 1.75 (d,J= 14.4 Hz, 1H), 1.63 – 1.44 (m, 4H), 1.42 (s,3H), 1.40 – 1.33 (m, 2H),1.32 (s, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (d,J= 4.4 Hz, 1H),0.86 (d,J= 7.2 Hz, 3H), 0.76 (d,J= 7.2 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ(ppm) 219.6, 169.6, 161.2, 141.0, 140.2, 130.2, 129.8, 124.0, 119.8, 116.7,75.5, 71.8,61.5, 59.2, 46.8, 45.6, 45.3, 43.2, 38.1, 37.6, 35.3, 32.3, 31.5,28.2, 28.0, 25.8, 20.9, 17.1, 15.3, 14.5, 11.7.
实施例8 化合物6b的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_33
化合物6b: 产率62.5%, 熔点194.2-195.2℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 10.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (dd,J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (td,J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.52 (dd,J=17.2, 11.2 Hz, 1H), 5.78 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H),5.20 (dd,J= 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.1-3.91 (m, 5H), 3.34 (d,J= 4.8Hz, 1H), 2.39 – 2.06 (m, 4H), 2.01 (dd,J= 15.6, 8.4 Hz, 1H), 1.76 (d,J= 14.4Hz, 1H), 1.72 – 1.62 (m, 3H), 1.53 (s, 1H), 1.51 – 1.44 (m, 2H),1.42 (s, 3H),1.40 – 1.34 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (dd,J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 0.86 (d,J=7.2 Hz, 3H), 0.78 (d,J= 7.2 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.7,167.8, 167.4, 159.8,146.8, 141.2, 121.3, 121.1, 116.6, 115.8, 114.3, 1110,73.1, 70.4, 57.7, 56.8, 56.5, 55.6, 45.4, 44.6, 43.9, 42.0, 36.8, 34.5, 31.2,30.6, 29.1, 27.1, 24.9,19.0, 16.6, 14.9, 12.0.
实施例9 化合物6c的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_34
化合物6c: 产率52.9%, 熔点188.2-189.4℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 10.86 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.42 – 6.96(m, 5H), 6.10 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.07 (d,J=17.6 Hz, 1H), 4.99 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 4.50 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.20 (ABq,J=16.4 Hz, 2H), 3.41 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.26 – 2.00 (m, 4H), 1.71– 1.45 (m, 12H), 1.45 – 1.38 (m, 1H),1.37 –1.30 (m, 4H), 1.28 (d,J= 16.8 Hz,1H), 1.22 (s, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz,3H), 0.62 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.4,160.6, 159.4, 153.2, 149.5, 146.5, 141.2, 140.8, 138.2,137.6, 129.5, 124.5,115.8, 115.2, 114.7, 110.6, 79.6, 73.1, 70.7, 60.2, 57.7, 45.4, 44.6, 43.9,42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.4, 30.6, 29.1, 28.6, 27.1, 24.9,16.6, 14.9, 12.0.
实施例10 化合物6d的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_35
化合物6d: 产率52.1%, 熔点142.4-144.0℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 10.92 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.49 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 – 6.97 (m, 3H), 6.09 (dd,J= 17.6,11.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.06 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.99(dd,J= 11.2 , 1.6 Hz, 1H), 4.53 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.19 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H),3.40 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.26 – 2.00 (m, 7H), 1.70 – 1.37 (m,4H), 1.37 – 1.31 (m, 4H), 1.28 (d,J= 19.2 Hz,1H), 1.23 (s, 1H), 1.05 (s, 3H),0.97 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13CNMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.2, 168.4, 166.9, 160.1, 158.9, 149.0,146.1, 140.8, 140.1, 137.8, 137.2, 129.2,124.0, 115.5, 115.4, 115.1, 110.7,72.6, 70.2, 59.8, 57.2, 54.9, 45.0, 44.1, 43.4, 41.6, 36.4, 36.34, 34.0,30.9, 30.1, 28.6, 26.6, 24.5, 24.0, 20.8, 16.2,14.5, 14.1, 11.6.
实施例11 化合物6e的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_36
化合物6e: 产率53.1%, 熔点137.6-138.6℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 11.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.70 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 7.63 (d,J= 8.4Hz, 1H), 7.47 (q,J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.02 (td,J= 8.4, 2.0 Hz 1H),6.09 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.07 (d,J= 17.6 Hz,1H), 4.99 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 4.52 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.19 (ABq,J= 16.4 Hz,2H), 3.40 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.24 – 2.00 (m, 4H), 1.74 – 1.37(m, 4H), 1.36 – 1.29 (m, 4H), 1.27 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.05 (s,3H), 0.97 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.3, 167.0, 162.4, 160.2,160.1, 158.9,157.7, 149.0, 146.3, 140.8, 137.7, 133.4, 124.0, 121.8, 121.7, 116.0, 115.8,115.4, 72.7, 70.3, 59.8, 57.2, 55.0, 45.0, 44.2, 43.4, 41.6,36.5, 36.4, 35.9,34.0, 30.9, 30.8, 30.1, 28.7, 26.6, 24.5, 21.1, 20.8, 16.2, 14.5, 14.1, 11.6.
实施例12 化合物6f的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_37
化合物6f: 产率55.1%, 熔点165.0-166.2℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 11.04 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.79 (dd,J= 9.2, 4.8 Hz, 2H), 7.40 – 6.94(m, 4H), 6.09 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd,J=17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (d,J= 6.0 Hz, 1H),4.19 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.5 (s, 1H), 3.40 (s, 1H),2.38 (s, 1H), 2.27 –1.99 (m, 4H), 1.72 – 1.37(m, 4H), 1.37 – 1.29 (m, 4H), 1.29 – 1.22 (m, 1H),1.21 (s, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (dd,J= 13.2, 3.6 Hz, 1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz,3H), 0.61 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.2, 166.9,163.6, 161.2, 160.3, 158.9, 148.9, 146.2, 140.8, 138.89, 138.8, 137.6, 131.0,130.9, 123.9, 115.5, 115.4, 111.2,111.0, 106.7, 106.5, 72.6, 70.2, 59.8,57.2, 45.0, 44.2, 43.4, 41.6, 36.4, 36.3, 34.0, 30.9, 30.1, 28.7, 26.6, 24.5,20.8, 16.2, 14.5, 14.1, 11.6.
实施例13 化合物6g的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_38
化合物6g: 产率51.6%, 熔点192.9-193.7℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 11.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (dd,J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd,J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (td,J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (td,J= 8.0, 1.2 Hz, 1H),6.93 (s, 2H), 6.09 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.07(dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.99 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.19(ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.27 – 2.00(m, 4H), 1.74 –1.37 (m, 4H), 1.36 – 1.30(m, 4H), 1.27 (d,J= 17.2 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.04(s, 3H), 1.01 – 0.91 (m, 1H),0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.2, 166.9, 160.2, 158.9, 149.0, 146.4,140.8, 137.9, 133.9, 129.6,127.9, 126.0, 124.3, 124.0, 122.4, 115.4, 72.6,70.2, 59.8, 57.2, 45.0, 44.1, 43.4, 41.6, 36.4, 36.3, 34.0, 30.9, 30.1, 28.6,26.6, 24.5, 16.2, 14.4, 14.1,11.6.
实施例14 化合物6h的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_39
/>
化合物6h: 产率52.5%, 熔点158.1-158.8℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 11.28 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.69(t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 ( s, 2H), 6.09 (dd,J= 17.6,11.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.07 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.99(dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.20 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.41 (s,1H), 2.39 (s, 1H), 2.25 – 2.00 (m, 4H), 1.73 – 1.42 (m, 4H), 1.41 – 1.23(m,6H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (dd,J= 13.2, 3.2 Hz, 1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H),0.62 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.2, 166.9,160.3, 158.9, 148.9, 146.5, 140.8, 138.0, 137.6, 130.4, 123.9, 123.6,115.4,72.6, 70.3, 57.2, 54.9, 45.0, 44.2, 41.6, 36.4, 36.3, 34.0, 30.1, 28.7, 26.6,24.5, 16.2, 14.5, 11.6.
实施例15 化合物6i的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_40
化合物6i: 产率50.7%, 熔点186.6-187.6℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 9.20 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.48 – 7.32 (m, 4H), 7.31 – 7.23(m, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.08 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J= 8.4 Hz,1H), 5.05 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.62 (d,J=6.0 Hz, 2H), 4.47 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.19 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.40 (t,J=6.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.27 – 1.94 (m, 4H), 1.73 – 1.35 (m, 4H), 1.34 –1.28(m, 4H), 1.25 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (dd,J= 13.6, 4.0 Hz,1H), 0.81 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.61 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.2, 166.9, 159.9, 159.1, 149.2, 149.0, 140.7, 138.2, 137.8,128.6, 127.2, 127.0, 124.1, 115.3, 72.6, 70.2, 57.2, 45.0, 44.1,43.4, 43.1,41.5, 36.4, 36.3, 34.0, 30.9, 30.1, 28.6, 26.6, 24.5, 16.1, 14.5, 11.7.
实施例16 化合物6j的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_41
化合物6j: 产率59.5%, 熔点113.6-114.7℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 8.83 (t,J= 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.30 (d,J= 4.4 Hz, 4H), 7.25 –7.15 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.08 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J= 8.4Hz, 1H), 5.05 (dd,J= 17.6, 1.2 Hz, 1H), 4.97 (dd,J= 11.2, 1.2 Hz, 1H), 4.53(s, 1H), 4.18 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.59 (q,J= 6.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H),2.93 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.24 – 1.98 (m, 4H), 1.69 – 1.35 (m,4H), 1.33 – 1.27 (m, 4H), 1.25 – 1.19 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (dd,J=13.2, 3.6 Hz, 1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.60 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.2, 167.0, 159.9, 159.0, 149.1, 148.6, 140.7,138.7, 137.7, 128.8,128.5, 126.4, 124.1, 115.3, 72.6, 70.2, 57.2, 55.0, 45.0,44.1, 43.4, 41.5, 41.4, 36.4, 36.3, 34.9, 34.0, 30.9, 30.1, 28.6, 26.6, 24.5,16.1, 14.4, 11.6.
实施例17 化合物6k的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_42
化合物6k: 产率61.5%, 熔点134.8-135.9℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.26 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 7.16 (d,J= 7.2 Hz,2H), 6.91 (s, 2H), 6.09 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J= 7.6 Hz, 1H),5.05 (d,J= 17.6 Hz, 1H), 4.98 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 4.56 (d,J= 5.2 Hz, 2H),4.50 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 4.18 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.38 (s,1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 – 1.97 (m, 4H), 1.77 – 1.38 (m, 4H), 1.36 – 1.28 (m,4H), 1.27 – 1.18 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 0.80 (d,J=6.0 Hz, 3H), 0.61 (d,J= 6.0 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6,167.4, 160.3, 159.5, 149.7, 149.4, 141.2, 138.3, 136.8, 135.6,129.6, 129.2,127.5, 127.5, 124.6, 115.8, 73.1, 70.6, 57.7, 45.4, 44.6, 43.9, 43.4, 43.2,42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.4, 30.6, 29.1, 27.1, 24.9, 21.2, 16.6,14.9, 12.0.
实施例18 化合物6l的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_43
化合物6l: 产率60.5%, 熔点167.1-168.2℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 9.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.30 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 6.91 (d,J= 6.8 Hz,4H), 6.08 (dd,J= 17.2, 11.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 5.05 (d,J= 17.6Hz, 1H), 4.97 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 4.61 – 4.44 (m, 3H), 4.19 (ABq,J= 16.4 Hz,2H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.27 – 1.94 (m, 4H), 1.70 –1.39(m, 4H), 1.36 – 1.28 (m, 4H), 1.27 – 1.19 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (d,J= 10.8 Hz 1H), 0.80 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 0.60 (d,J= 6.4 Hz, 3H).13C NMR (101MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.4, 160.3, 159.5, 159.0, 149.7, 149.3,141.2, 138.3, 130.5,128.9, 124.6, 115.8, 114.4, 73.1, 70.6, 57.7, 55.6, 45.4,44.6, 43.9, 43.1, 42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.3, 30.6, 29.1, 27.1, 24.9, 16.6,14.9, 12.0.
实施例19 化合物6m的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_44
化合物6m: 产率45.1%, 熔点146.4-147.5℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 9.19 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.27 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 –6.80 (m, 5H), 6.09 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.05(dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.59 (d,J= 6.0 Hz,2H), 4.50 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.21 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.40(t,J= 5.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.28 – 1.98 (m, 4H), 1.70 – 1.37 (m, 4H),1.36 – 1.28 (m, 4H), 1.29 – 1.22 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (d,J= 13.2 Hz,1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.61 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.4, 160.3, 159.9, 159.5, 149.7, 149.5, 141.2, 140.2,138.3,130.2, 124.6, 119.6, 115.8, 113.2, 113.1, 73.1, 70.6, 57.7, 55.5, 45.4,44.6, 43.9, 43.5, 42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.4, 30.6, 29.0, 27.1, 24.9, 16.6,14.9,12.0.
实施例20 化合物6n的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_45
化合物6n: 产率48.5%, 熔点123.8-125.2℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 9.15 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.28 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 7.06 –6.99 (m, 1H), 6.95 – 6.82 (m, 3H), 6.08 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J=8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.97 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H),4.54 (d,J= 6.4 Hz, 2H), 4.50 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.21 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H),3.87 (s, 3H), 3.39 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.24 – 2.00(m, 4H), 1.72– 1.34 (m, 4H), 1.33 – 1.28 (m, 4H), 1.27 – 1.22 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.97(dd,J= 13.6, 4.0 Hz, 1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.61 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13CNMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.4, 160.3, 159.6, 157.3, 149.7,149.2, 141.2, 138.3, 129.2, 128.5, 126.0,124.6, 120.8, 115.8, 111.2, 73.1,70.6, 57.7, 55.9, 45.4, 44.6, 43.9, 42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.3, 30.6, 29.0,27.1, 24.9, 16.6, 14.9, 12.0.
实施例21 化合物6o的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_46
化合物6o: 产率59.2%, 熔点128.1-129.4℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 8.80 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.18 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.09 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J= 8.0Hz, 1H), 5.05 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.97 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.50(d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.20 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.56 (q,J= 6.8 Hz, 2H), 3.40(t,J= 6.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.22 – 1.97 (m, 4H), 1.71 – 1.34 (m, 4H),1.34 – 1.28 (m, 4H), 1.28 – 1.22 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (dd,J= 13.6, 4.0Hz, 1H), 0.81 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.60 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.4, 160.3, 159.4, 149.5, 149.0, 141.2, 138.2,136.1, 135.8, 129.5, 129.3, 129.1, 124.6, 115.8, 73.1, 70.6, 57.7, 45.4,44.6, 43.9,42.0, 41.9, 36.9, 36.8, 34.9, 34.5, 31.3, 30.6, 29.1, 27.1, 24.9,21.1, 16.6, 14.9, 12.0.
实施例22 化合物6p的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_47
化合物6p: 产率42.9%, 熔点116.3-117.5℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 9.33 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (dd,J= 8.0,1.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H),6.08 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd,J= 17.6, 1.6Hz, 1H), 4.98 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.74 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 4.49 (d,J=6.0 Hz, 1H), 4.18 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.40 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H),2.23 – 1.98 (m, 4H), 1.69 – 1.34 (m, 4H), 1.33 – 1.28(m, 4H), 1.28 – 1.21 (m,2H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (dd,J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H),0.61 (d,J= 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.4, 160.3, 159.5,149.7,149.6, 148.4, 141.2, 141.1, 138.3, 134.4, 130.6, 124.6, 122.7, 122.4, 115.8,73.1, 70.6, 57.7, 45.4, 44.6, 43.9, 43.1, 42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.3,30.6,29.1, 27.1, 24.9, 16.6, 14.9, 11.9.
实施例23 化合物6q的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_48
化合物6q: 产率59.5%, 熔点113.6-114.7℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 9.31 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 –7.64 (m, 2H), 7.52 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.08 (dd,J= 17.6, 11.2Hz, 1H), 5.54 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (dd,J=11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.79 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 4.50 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.22 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.40 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.23 – 1.99 (m, 4H),1.71 – 1.34 (m, 4H), 1.33 – 1.29(m, 4H), 1.28 – 1.23 (m, 2H), 1.04 (s, 3H),0.97 (dd,J= 13.2, 4.0 Hz, 1H), 0.81 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.61 (d,J= 6.8 Hz,3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.4, 160.4, 159.5, 149.8,149.5, 141.2, 138.3, 133.5, 129.0, 128.3, 126.4, 124.6, 115.8, 73.1, 70.7,57.7, 45.4, 44.6,43.9, 42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.4, 30.6, 29.1, 27.1, 24.9,16.6, 14.9, 12.0.
实施例24 化合物6r的合成
制备方法参考实施例7。
Figure SMS_49
化合物6r: 产率51.1%, 熔点171.2-172.6℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 9.30 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d,J= 8.0 Hz,2H), 6.87 (s, 2H), 6.10 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J= 8.0 Hz 1H),5.06 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.99 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.71 (d,J= 6.0Hz, 2H), 4.47 (d,J= 6.0 Hz 1H), 4.18 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.41 (d,J= 5.6 Hz1H), 2.37 (s, 1H), 2.26 – 1.99 (m, 4H),1.70 – 1.38 (m, 4H), 1.37 – 1.27 (m,4H), 1.28 – 1.19 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (dd,J= 13.6, 4.0 Hz, 1H), 0.81(d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm)217.5, 170.8, 167.4, 160.4, 159.6, 149.7, 149.6, 143.5, 141.2, 138.2, 128.5,128.2,126.1, 125.9, 125.8, 124.6, 123.4, 115.7, 73.1, 70.7, 60.2, 57.7, 45.4,44.6, 43.9, 43.3, 42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.4, 30.6, 29.0, 27.1, 24.9, 21.2,16.6,14.9, 14.5, 11.9.
实施例25 化合物8a的合成
Figure SMS_50
Figure SMS_51
Figure SMS_52
Figure SMS_53
化合物2和化合物3的合成步骤同实施例1。
合成化合物7的步骤：
将化合物3（2263.8 mg, 0.5 mmol）和三乙胺（101.2 mg, 1.0 mmol）溶解于预先干燥的THF中冷却至0 ℃，随后在氩气保护下将氯乙酰氯（225.9 mg, 2 mmol）缓慢滴加至上述混合溶液中，滴加完毕后将其置于室温反应12 h，反应完成后用DCM（3×30 mL）萃取，有机层经无水Na2SO4干燥后，经减压浓缩得到粗产品，经硅胶柱层析提纯即可得到化合物7。( 1851.3 mg)。
化合物7: 产率: 71.5%, 熔点: 201.5-202.6 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 13.07 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.44 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz,1H), 5.76 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.29 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 5.15 (d,J= 17.6 Hz,1H), 4.39 (s, 2H), 4.17 – 3.98 (m, 2H), 3.33 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 2.33 – 2.11(m, 4H), 2.01 (dd,J= 16.0, 8.4 Hz 1H), 1.79 – 1.71 (m, 1H), 1.71 – 1.52 (m,4H), 1.44 (dd,J= 8.4, 5.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (d,J= 14.4 Hz, 1H),1.17 – 1.06 (m, 4H), 0.84 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ (ppm) 217.5, 167.5, 151.8, 141.2, 115.6, 73.1, 70.7,57.7, 45.4, 44.7, 44.5, 43.8, 42.0, 41.9, 36.9, 36.8, 34.5, 31.7, 30.6, 29.0,27.0, 24.9, 16.5, 14.8, 11.9.
合成化合物8a的步骤：
将哌啶 (0.5 mmol)、化合物7（247.7 mg, 0.4 mmol）和K2CO3（110.6 mg, 0.8mmol）和催化量的碘化钠溶解于预先干燥的THF（5 mL）中后，将其置于60 ℃回流10 h，TLC监测反应完全后将反应液浓缩，经硅胶柱层析提纯，即可得到化合物8a。(136.2 mg)。
化合物8a: 产率: 50.8%, 熔点: 118.7-119.6 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 13.48 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.44 (dd,J= 17.2, 11.2 Hz,1H), 5.74 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd,J= 11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (dd,J= 17.2,1.2 Hz, 1H), 4.13 (ABq,J= 16.0 Hz, 2H), 3.32 (dd,J= 10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.18(ABq,J= 16.8 Hz, 2H),, 2.60 (s, 4H), 2.37 – 2.09 (m, 4H),2.00 (dd,J= 16.0,8.4 Hz, 1H), 1.81 – 1.67 (m, 6H), 1.67 – 1.46 (m, 5H), 1.45 – 1.39 (m, 1H),1.38 (s, 3H), 1.36 – 1.31 (m, 1H), 1.28 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H),1.10 – 1.04 (m, 1H), 0.85 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.71 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ (ppm) 217.0, 169.2, 167.6, 159.5,150.7, 150.3, 144.5,139.1, 128.8, 117.3, 74.7, 70.1, 63.2, 58.2, 55.1, 45.6, 44.8, 44.1, 42.0,36.8, 36.1, 34.6, 31.8, 30.5, 27.0, 26.5, 26.3, 24.9, 23.8,16.9, 14.9, 11.6.
实施例26 化合物8b的合成
制备方法参考实施例25。
Figure SMS_54
化合物8b: 产率: 45.0 %, 熔点: 208.3-209.3℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 13.49 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.42 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz,1H), 5.74 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd,J= 11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (dd,J= 17.6,1.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.39 (ABq,J= 16.8 Hz 2H), 3.32 (dd,J= 8.4, 4.0 Hz,1H), 2.75 (s, 4H), 2.37 – 2.04 (m, 4H), 2.00 (dd,J= 16.0, 8.4 Hz, 1H), 1.91(s, 4H), 1.78 – 1.41 (m, 6H),1.38 (s, 3H), 1.36 – 1.23 (m, 2H), 1.12 (s, 3H),1.09 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 0.85 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.74 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13CNMR (101 MHz, CDCl3): δ (ppm) 217.1, 169.3, 167.7, 159.5, 150.7,150.2, 144.5,139.0, 128.8, 117.3, 74.7, 70.0, 60.2, 58.2, 54.8, 45.5, 44.7, 44.0, 41.9,36.8, 36.1, 34.6, 31.7, 30.5, 27.0, 26.5, 24.9, 24.3, 16.9, 14.9,11.6.
实施例27 化合物8c的合成
制备方法参考实施例25。
Figure SMS_55
化合物8c: 产率: 50.1%, 熔点: 192.4-193.4℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 13.40 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.42 (dd,J= 17.2, 11.2 Hz,1H), 5.73 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.27 (dd,J= 11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (dd,J= 17.2,1.2 Hz, 1H), 4.13 (ABq,J= 16.8 Hz, 2H), 3.85 (t,J= 4.4 Hz, 4H), 3.32 (dd,J=10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.25 (ABq,J= 16.8 Hz, 2H), 2.69 (t,J= 4.4 Hz, 4H), 2.35 –2.04 (m, 4H), 1.99 (dd,J= 16.0, 8.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.76 – 1.69 (m,1H),1.69 – 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.36 – 1.23 (m, 2H), 1.11 (s, 4H),0.85 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.70 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ(ppm) 216.9, 168.1, 167.5, 159.7,150.5, 150.2, 144.6, 139.1, 128.9, 117.3,74.7, 70.1, 67.1, 62.8, 58.2, 53.9, 45.5, 44.8, 44.1, 42.0, 36.8, 36.1, 34.5,31.9, 30.5, 27.0, 26.5, 24.9, 16.9,14.9, 11.6.
实施例28 化合物8d的合成
制备方法参考实施例25。
Figure SMS_56
化合物8d: 产率: 44.5%, 熔点: 144.6-145.7℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 13.43 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.45 (dd,J= 17.2, 11.2 Hz,1H), 5.73 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd,J=10.8, 0.8 Hz, 1H), 5.16 (dd,J= 17.2,0.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.02 (d,J= 11.6 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 (t,J=11.6 Hz, 2H), 3.32 (dd,J= 10.4, 6.4 Hz, 1H), 2.83 – 2.70 (m, 1H),2.35 – 2.03(m, 4H), 2.03 – 1.97 (m, 1H), 1.94 (d,J= 15.2 Hz, 2H), 1.74 (d,J= 12.0 Hz,2H), 1.64 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.59 – 1.41 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (d,J=17.2 Hz, 1H), 1.27 (d,J= 16.4 Hz, 1H), 1.16 – 1.06 (m, 4H), 0.85 (d,J= 6.8Hz, 3H), 0.72 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ (ppm) 217.1,167.6, 159.6, 150.6, 150.2, 144.5, 139.2, 128.8, 117.3, 74.7,70.1, 66.9,58.2, 55.1, 50.5, 45.5, 44.7, 44.0, 42.0, 36.8, 36.0, 34.6, 34.0, 31.8, 30.5,27.0, 26.5, 24.9, 17.0, 15.0, 11.6.
实施例29 化合物8e的合成
制备方法参考实施例25。
Figure SMS_57
化合物8e: 产率: 44.5%, 熔点: 144.6-145.7℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ (ppm) 13.35 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.06 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz,1H), 5.50 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.00 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.93 (dd,J= 11.2,1.6 Hz, 1H), 4.50 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.28 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.38 (t,J=6.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.62 (q,J= 7.2 Hz, 4H), 2.36 (s, 1H), 2.21 – 1.88(m, 4H), 1.61 (t,J= 13.2 Hz, 2H), 1.50 – 1.28 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (d,J= 2.8 Hz, 2H), 1.09 – 0.99 (m, 9H), 0.99 – 0.92 (m, 1H), 0.79 (d,J= 6.8 Hz,3H), 0.57 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 168.9,167.6, 151.4, 141.2, 115.6, 73.0, 70.6, 58.3, 57.7, 48.3, 45.4, 44.6, 43.7,42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.4, 30.5,29.2, 27.0, 24.9, 16.5, 14.8, 12.6, 12.0.
实施例30 化合物8f的合成
制备方法参考实施例25。
Figure SMS_58
化合物8f: 产率: 45.9%, 熔点: 241.4-242.9℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ (ppm) 9.66 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.06 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.51 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.93 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H),4.48 (s, 1H), 4.23 (ABq,J= 16.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.76 (t,J= 4.4 Hz,4H), 2.45 (t,J= 4.4 Hz, 4H), 2.35 (s, 1H), 2.26 – 1.88 (m, 5H), 1.68 – 1.52(m, 2H), 1.50 – 1.30(m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 – 1.17 (m, 2H), 1.01 (s, 3H),0.99 – 0.93 (m, 1H),0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 168.0, 141.2, 115.7, 73.1, 70.3, 63.0,57.7, 54.6, 46.1, 45.4,44.6, 42.0, 36.9, 36.8, 34.5, 31.4, 30.6, 29.2, 27.2,27.1, 27.0, 24.9, 24.8, 16.5, 14.9, 12.0.
实施例31 化合物8g的合成
制备方法参考实施例25。
Figure SMS_59
化合物8g: 产率:46.3%; 熔点: 152.3-153.5 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ (ppm) 13.37 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.06 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz,1H), 5.51 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.99 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.91 (dd,J= 11.2,1.6 Hz, 1H), 4.50 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 4.25 (ABq,J= 16.0 Hz, 2H), 3.38 (d,J=5.2 Hz, 1H), 3.12 (ABq,J= 16.0 Hz, 2H), 2.83 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 1H),2.23 – 1.91 (m, 6H), 1.61 (d,J= 12.8 Hz, 4H), 1.49 – 1.28 (m, 5H), 1.27 (s,3H), 1.23 (d,J= 13.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 0.91 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.55 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.9, 167.5, 151.5, 141.2, 115.6, 73.0, 70.5,62.6, 57.7, 53.9, 45.4, 44.5, 43.9, 42.0 36.9, 36.8, 34.5, 34.4, 31.5,30.5,30.2, 29.1, 27.0, 24.9, 22.2, 16.5, 14.9, 12.0.
实施例32 化合物8h的合成
制备方法参考实施例25。
Figure SMS_60
化合物8h:产率: 45.5%; 熔点: 175.9-176.3 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 9.95 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.06 (dd,J= 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.52 (d,J= 8.4Hz, 1H), 5.00 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.92 (dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.52(d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.24 (ABq,J= 16.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.18 (s, 2H),2.56 (s, 4H), 2.43 (s, 4H), 2.37 (s, 1H),2.21 (s, 3H), 2.19 – 1.93 (m, 4H),1.68 – 1.31 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (dd,J= 9.6, 3.6 Hz, 2H), 1.01 (s,3H), 0.96 (dd,J= 15.2, 5.6 Hz, 1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.57 (d,J= 6.8Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.6, 167.5, 151.6, 141.2, 115.6,73.0, 70.6, 62.0, 57.7, 55.1, 52.9,45.4, 44.6, 42.0, 36.8, 34.5, 29.1, 24.9,16.5, 14.9, 12.0.
实施例33 化合物8i的合成
制备方法参考实施例25。
Figure SMS_61
化合物8i: 产率: 39.8%; 熔点: 164.9-165.9 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ (ppm) 9.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.07 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.07 (dd,J= 17.6,11.2 Hz, 1H), 5.51 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd,J= 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.93(dd,J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.31 – 4.11 (m, 3H), 3.40 (s, 1H),3.09 (s, 2H), 2.80 – 2.72 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.32 – 1.91 (m, 8H), 1.71 –1.60 (m, 2H), 1.57 – 1.41 (m, 4H), 1.40 – 1.34 (m, 1H), 1.33 – 1.29(m, 1H),1.28 (s, 3H), 1.25 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (dd,J= 13.6, 4.0 Hz,1H), 0.80 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.60 (d,J= 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 217.5, 167.9, 167.5, 151.6, 141.2, 115.6, 73.1, 70.6, 62.3,57.7, 51.4, 45.4, 44.6, 43.8, 42.0, 36.9, 36.8, 34.7, 34.5, 31.5,30.6, 29.1,27.0, 24.9, 16.8, 14.8, 11.9.
试验例1 体外抗菌活性研究
实验方法如下。
1、实验菌株：选取耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (ATCC33591)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (ATCC43300)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(ATCC51625)和耐甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(ATCC29213)以及金黄色葡萄球菌 (ATCC25923) 为MIC值测定菌株。
2、药物稀释：以DMSO为溶剂将目标化合物和阳性对照分别溶解和稀释，配制成浓度为12800 μg·mL-1的母液，置于冰箱避光密封保存备用。
3、菌液制备：取各受试菌进行活化，挑取单克隆菌落于0.9%生理盐水中，将菌液配置成0.5麦氏浓度 (1.5×108CFU·mL-1)，后用 Mueller-Hinton无菌肉汤培养基 (MHB) 稀释10倍备用。
4、阳性对照：选取泰妙菌素（T）、沃尼妙林（V）作为阳性对照。
5、最低抑菌浓度（MIC）测定：在96孔板中除边缘孔和第二列孔外其余孔分别加入100μL MHB，向第二孔加入196μL MHB和4μL母液。采用二倍稀释法分别对化合物和阳性对照进行稀释，共稀释成128-0.25μg·mL-110个不同浓度梯度的稀释液（即浓度分别为128μg·mL-1、64μg·mL-1、32μg·mL-1、16μg·mL-1、8μg·mL-1、4μg·mL-1、2μg·mL-1、1μg·mL-1、0.5μg·mL-1、0.25μg·mL-1），再向除边缘孔外每孔加入100μL菌浮液，充分混匀，最后向边缘孔每孔加入无菌水200μL。37℃恒温培养18-24 h，观察受试菌的生长情况，以无生长的药物最低浓度为该药对该受试菌的MIC值；以泰妙菌素、沃尼妙林为阳性对照，以配制化合物浓度等同的乙醇溶液为阴性对照，每株受试菌进行3个平行实验，实验重复3次。阴性对照组受试菌的生长情况均为良好，其实验结果见表1。
6、最低杀菌浓度(MBC)测试方法: 从MIC值孔及其前两孔（即2×MIC和4×MIC）中取出10μL培养液，均匀涂布于MHA平板上，37 ℃继续培养20 h，随后观察受试菌的生长情况，以培养皿中无细菌生长的最低浓度为MBC值。平行测定三次，取平均值。
7、时间杀菌曲线的测定：在该实验中，待测菌经过复苏、传代，然后稀释至大约为106CFU· mL-1，接种至对应药物浓度的MHB培养基上培养。其中，药物浓度包括1，2，4×MIC的泰妙菌素，1，2，4×MIC的待测化合物以及阴性对照。采样时间为0, 2, 4, 6, 8, 12, 24h。在每个指定的采样时间点从培养基中采样（10μL），并在盐水中依次稀释相应的倍数，然后将25μL稀释液均匀接种在MHA平板上。在37℃下孵育20 h后，测定平板上的细菌总数（CFU· mL-1）。平行测定三次，取平均值。通过绘制log10CFU· mL-1与时间的关系绘制杀菌曲线。
表1
Figure SMS_62
Figure SMS_63
/>
Figure SMS_64
Figure SMS_65
注：“Nd”表示该值未测量。
从表1可以看出，本发明化合物对测试菌株几乎均表现出优良的抗菌效果，其中，由苄胺成脲的化合物6i的抑菌效果最好，特别对MRSA ATCC33591和S. aureusATCC25923的MIC均低至0.03125μg/mL，是阳性对照-泰妙菌素的2-32倍。综合以上结果，本发明中的化合物大多表现出了很好的抗菌效果。可望治疗由金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的细菌感染。
测定化合物6j的时间-杀菌曲线，研究化合物浓度与杀菌率的相关性。以泰妙菌素为阳性对照，设置1 × MIC、2 × MIC和4 × MIC的 3个实验浓度，其结果见图1。图1中，A为泰妙菌素对MRSA ATCC33591菌株的生长曲线；B为化合物6j对MRSA ATCC33591菌株的生长曲线，从图1的A图和B图对MRSA ATCC33591菌株的生长曲线可以看出，生长对照组细菌生长迅速，尤其在2～8 h期间，生长速度达到106倍，8 h时菌落数接近1012CFU m L-1。在1 ×MIC和2 × MIC浓度组中，化合物6j和泰妙菌素均在一定程度上抑制了细菌的生长，减少了细菌菌落数，但没有明显的杀菌效果。在4 × MIC组中，化合物6j在12h开始发挥显著的杀菌作用，与泰妙菌素的杀菌作用相似，均表现出药物浓度的时间依赖性。
试验例2 细胞毒性研究
实验方法如下。
1、实验细胞：试验用细胞株为HepG2、Hela、RAW264.7、A549四种细胞株。
2、细胞毒性测定：细胞复苏至生长状况良好时计数铺板，取处于对数生长期的细胞接种至96孔板中(约7×103个细胞每孔)，通过倒置显微镜观察细胞形态和数量。在37℃，CO2(5 %)恒温条件下培养24 h后，以分别加入含有浓度为0、5、10、20μg· mL-1待测化合物溶液的DMEM培养基培养替换旧培养基。继续培育24 h后，在避光条件下向每孔加入150μL的MTT(0.5 mg· mL-1)，置于恒温箱中继续培养4 h。培养结束后，移除孔内MTT，并向每孔中加入150μL DMSO，置于37 ℃条件下10 min，使结晶物充分溶解。在酶标仪上先振摇15 s后，测定每孔的吸光度值，检测波长为570 nm，最后根据实验组及空白组之间的OD值比例计算细胞相对生长率，以此评估待测化合物的细胞毒性。平行测定三次，取平均值。
本试验例考察了化合物6j对癌细胞HepG2、Hela、A549以及正常细胞RAW264.7的细胞毒性，其结果见图2。结果表明，在0 ~ 40μg · mL-1浓度范围内，化合物6j对上述细胞的活力影响较小，细胞存活率均大于75%，表明化合物6j在此浓度范围内对癌细胞系和正常细胞系均表现出较低的细胞毒性。
试验例3 小鼠大腿感染模型
实验方法如下。
1、菌株: 试验用菌种为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌ATCC33591。
2、造模方法及步骤：
(1) 造模：选择重约22~25g的ICR雌性小鼠，在实验的第1天和第4天，分别在小鼠腹腔注射环磷酰胺150 mg· kg-1和100 mg· kg-1，建立中性粒细胞减少（<0.1×109L-1）小鼠模型。每只小鼠都被大腿肌肉注射0.1 mL MH broth (MRSA菌液浓度约为107CFU· mL-1)建立大腿感染模型，在第二次环磷酰胺注射之后24小时注射菌液。
(2) 给药：在注入MRSA 2h后，通过尾静脉注射的方式分别给予0.9%saline，阳性对照泰妙菌素(20、40 mg· kg-1)及化合物6j(20、40 mg· kg-1)，注射给药24h后将小鼠处死。
(3) 取材：离每组的注射侧大腿肌肉组织，以注射点为界，注射点上方1cm*1cm正方形肌肉组织用3 mL的冰盐水混匀，并做菌落计数；注射点下方1cm*1cm正方形肌肉组织分成两部分，一半冻存，一半固定，用于病理检测。
(4) HE染色：依次将石蜡切片放入二甲苯Ⅰ20min→二甲苯Ⅱ20min→无水乙醇Ⅰ5min→无水乙醇Ⅱ5min→75%酒精5min梯度脱蜡→水洗。切片入苏木素染3-5min，自来水洗净多余染液，1%盐酸水溶液分化数秒，自来水漂洗，然后0.6%-0.7%氨水水溶液返蓝，流水冲洗数秒。石蜡切片梯度酒精（85%乙醇→95%乙醇）脱水，放入伊红染液中染色5min。石蜡切片依次放入无水乙醇I 5min →无水乙醇II 5min→无水乙醇Ⅲ5min →正丁醇5min→二甲苯Ⅰ5min →二甲苯Ⅱ5min透明，将切片从二甲苯拿出来稍晾干，中性树胶封片。细胞核为蓝色，细胞质为红色 200X为图片放大倍数。
为了进一步确定化合物6j的体内抗菌作用，采用大腿感染模型检测MRSA载菌量和组织病理学变化，设20 mg · kg-1化合物6j治疗组A、20 mg · kg-1瑞他帕林治疗组B、20mg · kg-1泰妙菌素治疗组C、MRSA感染组D、40 mg · kg-1化合物6j治疗组E、40 mg · kg-1瑞他帕林治疗组F、40 mg · kg-1泰妙菌素治疗组G，其结果见图3，图3中，*代表显著性差异( vs .对照组)；* *代表极显著差异( vs .对照组)。结果表明，化合物6j的抑菌效果优于泰妙菌素，与瑞他帕林相当。如图3所示，模型组的载菌量接近108CFU · g-1，经40 mg ·kg-1剂量的泰妙菌素治疗后，载菌量可降至107CFU · g-1左右。这与化合物6j或瑞他帕林在较低剂量20 mg · kg-1时的效果相当，在40 mg · kg-1剂量下，细菌载量可降至105CFU ·g- 1。
HE染色光镜下观察病理变化，其图片见图4。其中，A为空白对照组的HE染色图片，B为MRSA感染组的HE染色图片，C为20 mg · kg-1化合物6j治疗组的HE染色图片，D为40 mg· kg-1化合物6j治疗组的的HE染色图片，E为20 mg · kg-1瑞他帕林治疗组的HE染色图片，F为40 mg · kg-1瑞他帕林治疗组的HE染色图片。与空白对照组(图4的A图 )相比，MRSA感染组(图4的B图 )可见炎症细胞浸润和聚集，而经化合物6j或瑞他帕林治疗(图4的C图、D图、E图和F图)的实验组炎症明显减轻。值得注意的是，化合物6j对炎症的抑制作用具有剂量依赖性。在化合物6j 的40 mg · kg-1浓度治疗下小鼠大腿肌肉组织学正常，无明显炎症细胞，其效果与瑞他帕林相当。

Claims (14)

1.嘌呤类截短侧耳素衍生物，其特征在于：其结构式为式I所示：
Figure QLYQS_1
其中，R1选自氢或
Figure QLYQS_2
R2选自氢或/>
Figure QLYQS_3
X选自O、S、NH或CH2，n1选自0或1，n2选自0、1、2或3；
R3选自C1-4烷基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代；
R4选自N,N-二乙基甲胺、四氢吡咯环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环、被取代的哌啶环、被取代的哌嗪环或
Figure QLYQS_4
所述被取代的哌啶环为环上任意一个氢被C1-4烷基或羟基所取代；所述被取代的哌嗪环为环上任意一个氢被C1-4烷基所取代。
2.根据权利要求1所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物，其特征在于：R1和R2不同时为氢。
3.根据权利要求1所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物，其特征在于：
R1为
Figure QLYQS_5
R2为氢。
4.根据权利要求3所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物，其特征在于：X选自O、NH或CH2。
5.根据权利要求3或4所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物，其特征在于：n2选自0、1或2。
6.根据权利要求3所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物，其特征在于：R3选自甲基、乙基、苯环或被取代的苯环；所述被取代的苯环为苯环上任意一个氢被甲基、甲氧基、氯、氟、硝基、三氟甲基、乙酰胺基或Boc保护的氨基取代。
7.根据权利要求1所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物，其特征在于：R1为氢，R2为
Figure QLYQS_6
。
8.根据权利要求7所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物，其特征在于：被取代的哌啶环为环上任意一个氢被甲基或羟基所取代；所述被取代的哌嗪环为环上任意一个氢被甲基所取代。
9.根据权利要求1所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物，其特征在于：其结构式选自以下任意一种结构式：
Figure QLYQS_7
Figure QLYQS_8
Figure QLYQS_9
Figure QLYQS_10
Figure QLYQS_11
/>
Figure QLYQS_12
Figure QLYQS_13
Figure QLYQS_14
Figure QLYQS_15
Figure QLYQS_16
/>
Figure QLYQS_17
Figure QLYQS_18
Figure QLYQS_19
Figure QLYQS_20
Figure QLYQS_21
/>
Figure QLYQS_22
Figure QLYQS_23
Figure QLYQS_24
Figure QLYQS_25
Figure QLYQS_26
/>
Figure QLYQS_27
Figure QLYQS_28
Figure QLYQS_29
Figure QLYQS_30
Figure QLYQS_31
/>
Figure QLYQS_32
Figure QLYQS_33
Figure QLYQS_34
Figure QLYQS_35
Figure QLYQS_36
Figure QLYQS_37
/>
Figure QLYQS_38
Figure QLYQS_39
。
10.权利要求1～9任一项所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物的立体异构体或药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物的立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或苯甲酸盐。
12.权利要求1～9任一项所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物、权利要求10或11所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物的立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述感染性疾病是由支原体或耐药菌引起的疾病。
14.一种药物组合物，其特征在于：包含活性物质和药学上可接受的辅料，所述活性物质包含权利要求1～9任一项所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物、权利要求10或11所述的嘌呤类截短侧耳素衍生物的立体异构体或药学上可接受的盐。
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