JPH02207093A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な化合物、それらの製法及びヒトを含む動
物のカビ類（ｆｕｎｇａｌ）感染の治療におけるそれら
の用途に関する〇 〔従来の技術〕 Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｍ　ｎｏｄｏｓｕｓによシ生産
されるポリエンマクロライドであるアンホテリシンＢは
、かびの感染の治療に広く用いられている。

アンホテリシンＢは、その分子構造及び絶対配置がＸ−
線結晶学的分析によシ明確に確立されている唯一の複合
体ポリエンマクロライドである。

アンホテリシンＢは式囚を有する。

アンホテリシンＢの誘導体は、文献に報告されているｏ
　Ｎ１ｃｏｌａｏｎら（Ｊ、　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈ
ｅｍ。

Ｓｏｃ、、　１１０．４６６０（１９８８））は、式■
〔発明の概要〕 アンホテリシンＢの新規な誘導体（１６−位にヒドロキ
シメチル基を有する）が製造され、その誘導体が抗かび
活性（ａｎｔｉ−ｆｕｎｇａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を
有しそして抗かび剤としての有用性がある可能性がある
ことが示された。

従って、本発明は式（１） （式中Ｒ，は−ＣＨ！ＯＨであり、Ｒｂはメトキシであ
り、Ｒｅはアセチルであシ、そしてＲｄは水素であって
Ｒ，及びＲ４は一緒になってインプロピリデンであるか
、又はＲｄ及びＲ，は−緒になってイソプロピリデンで
あってＲｆは水素であるの何れかである） の化合物の合成を記述している。

薬理学上の活性が、式■の化合物にあるとされていない
。

（式中Ｒ１は−ＣＨ意ＯＨであシｓＲ２は水素又はＣ１
〜畠アルキルであり；Ｒｓは水素又はアミン保誇護基で
あυ；そしてそれぞれのＲ４は水素である）の化合物又
はその製薬上許容しうる塩を提供する。

他に特定しない限り、アルキル基は好ましくは０１〜６
アルキル基さらに好ましくはＣ１〜４アルキル基であシ
そして直鎖又は枝分れ鎖であってもよい。

用語製薬上許容しうる塩は溶媒和物及び水和物を包含す
る。従って式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩が溶媒和物又は水利物を形成するとき、これらは又本
発明の態様を形成する。

Ｒ３が水素である式（１）の化合物は、酸例えば従来の
製薬上許容しうる酸例えば均酸、臭化水素酸。

燐酸、酢酸、フマール酸、サリチル酸、くえん酸。

乳酸、マンデル酸、＋１！ｉ石酸、しゆう酸、メタンス
ルホン酸、アスパラギン酸及びアスコルビン酸と酸付加
塩を形成できる。本発明は又第四級塩を包含する。

Ｒ１の基は、水素、アセチル、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、２−メ
チルスルホニルエトキシカルボニル及び２−トリメチル
シリルエトキシカルボニルを含む。好ましくはＲ３は水
素、アセチル又は９−フルオレニルメトキシカルボニル
である。さらに好ましくはＲ３は水素である。

ＲＳがアミン保護基である化合物の範囲内には、又他の
アミノ基誘導体（塩基性誘導体例えばＮ−Ｄ−リジル及
ｕＮ−Ｄ−オルニチル誘導体、グアニジン誘導体及びＮ
−グリコジル誘導体を有するアシル誘導体を含む）を含
む。他のアミン基誘導体の製造は、ヨーロッパ特許公開
第００１０２９７及び００３１７２２号明細書及び米国
特許第４１９５１７２号明細書に記載されている。

Ｒ１の好ましい基は、水素及びメチルを含む本発明は文
武（１）の化合物を製造する方法を提供し、その方法は
式（Ｉｌ） Ｒｓ′ （」 （式中Ｒ、／は活性化されたカルボン酸誘導体であ、り
　；　Ｒ鵞’はＣ１〜自アルキルであり；Ｒ３′はアミ
ン保護基であシ；そしてそれぞれのＲ４’は水素である
） の化合物を選択的に還元し；次に任意に又は必要に応じ
てしかも任意の適切な順序でＲ，／をＲ３へ転換し、Ｒ
３′をＲ３へ転換し、Ｒ１を相互転換し、Ｒｓを相互転
換しそして製薬上許容しうる塩を形成することよりなる
。

ここで用いられるとき用語活性化されたカルボン酸誘導
体は、選択的還元剤との反応による還元に敏感に反応し
うる活性化した形に化学反応によシ変性されたカルボン
酸基を含む。

用語活性化されたカルボン酸誘導体は、アルキル、アリ
ール及びヘテロアリールエステル及びチオエステル、酸
ハロゲン化物、酸無水物及びアミド例えばＮ−メチル−
Ｎ−メトキシアミドを含む１、選択的還元剤との反応の
ために活性化されたＲ１’カルホン酸誘導体は、好適に
はＣｔ〜６アルキルエステル例えばメトキシカルボニル
又はエトキシカルボニル又はチオエステル好ましくはへ
テロアリールチオエステル例えばピリジルチオエステル
である。

望ましくはＲ１／はメトキシカルボニル又は２−ピリジ
ルチオカルボニルである。

Ｒ，／について好適な基は、メチル及びエチル好ましく
はメチルである。

Ｈ３ｔアミン保詐基は、それらが式（１）の化合物の製
造に利用される還元方法に対して安定であるように選ば
れる。好ましくはＲ，／アミン保ａ基は還元方法の次に
容易に除去されて、Ｒ３が水素である式（１）の化合物
を提供する。

Ｒ，／に関する基は、アセチル、９−フルオレニルメト
キシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、２−
メチルスルホニルエトキシカルボニル及び２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルを含む。望ましくＲ３′は
アセチル又は９−フルオレニルメトキシカルボニル好ま
しくは９−フルオレニルメトキシカルボニルである。

式（ＩＩ）の化合物の選択的還元は、硼水素化物（ｂｏ
ｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）　　還元剤例えば水素化硼素ナト
リウム又は水素化硼素リチウム好ましくは水素化硼素ナ
トリウムを用いて溶媒例えばメタノール又は溶媒混合物
例えばメタノール・テトラヒドロフラン中で行うことが
できる。有効な還元は、低温から高温例えば−３０℃〜
５０℃に及ぶ温度で、過剰例えば１０〜３０モル当量の
還元剤を用いて達成される。好ましくは還元剤は低温例
えば０℃で式（ｎ）の化合物の溶液に加え・、そして反
応混合物を次に外界温度に到達させる。反応時間は、反
応条件及び式（ＩＩ）の選ばれた化合物に応じて変化し
よう。反応時間は、例えば０．１〜３時間そしてさらに
一般には０．２〜１時間の間で変化できる。

式（１）の化合物のＲ２が水素のときｓ　Ｒ１’　ＣＩ
Ｍ、−１１アルキルからＲ１水素への転換は、溶媒とし
て水又は水及びテトラヒドロフランの混合物を用い好ま
しくはテトラヒドロフラン中１０〜５０％の水を含む溶
媒混合物を用いて酸触媒の条件下で行うことができる。

この反応について好適な酸触媒は、中 １０−カンファースルホン酸又はピリジウムｐ−トルエ
ンスルホネートである。反応は、０．１〜５時間好まし
くは０．３〜２時間に及ぶ時間をかけて低温又は高温例
えば−３０℃〜５０℃好ましくはＯ℃〜室温で行うこと
ができる。

式（１）の化合物のＲｓが水素のとき、Ｒｓ水素への容
易に除去可能なＲｓ′アミン保護基の転換は、塩基性条
件下で行うことができる。

例えばＲ３／アミン保護基例えば９−フルオレニルメト
キシカルボニルは、溶媒例えばメタノール性ジメチルス
ルホキシド中で塩基性条件下で除去できる。アミン脱保
護基のために好適な塩基は、アンモニア、ジアルキルア
ミン例えばジメチルアミン及びジエチルアミン、トリア
ルキルアミン例えばトリエチルアミン、環状アミンそし
て特に環状第二級アミン例えばモルホリン、ピペラジン
そしてさらに特にピペ多ジンそしてジアザニ環塩基例え
ば１．５−ジアザビシクロＣ４，３，Ｏ）ノン−５−エ
ン（ＤＢＮ）そして好ましくは１．８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）を含む。

アミン脱保護基は、１分〜５時間好ましくは３０分〜２
．５時間に及ぶ時間で低温又は高温例えば−３０℃〜５
０℃好ましくは０℃〜室温で１〜１０当量好ましくは１
〜２当量の塩基を用いて行うことができる。

式（ＩＤの中間体化合物は、任意の適切な順序で下記の
工程を行うことによシ天然生成物であるアンホテリシン
Ｂから製造できる。

（ａ）１６位のカルボキシ基を例えばエステル化により
活性化してＲ１’　Ｃ１〜６アルキルエステル又はチオ
エステルを得る工程； （ｂ）１３位のアノマー性ヒドロキシル基を選択的に交
換してＲ２’　Ｃ１〜　アルキル基を得る工程；そして （ｅ）１９位の砂糖部分のアミン官能基をＲ３１アミン
保護基によシ保護する工程。

１６位のカルボキシル基は、例えば低温でエーテル溶媒
中でジアゾメタンを用いてＲ，／メトキシカルボニル基
に転換できる。

１３位のアノマー性ヒドロキシル基は、無水の条件下酸
触媒例えば１０−カンファースルホン酸又ハビリジ；ウ
ムｐ−）ルエンスルホネートの存在下適切なＣ１〜＠ア
ルキルアルコールを用いて選択的に交換できる。反応は
不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で行うことがで
き、そしてアルコールは溶媒として全部又は部分的の何
れかで作用できる。反応は好都合にはＨｚＯ”スキャベ
ンジャ−例えば分子ふるいの存在下及び／又は不活性雰
囲下行われる。

Ｒ，Ｉアミン保護基は標準の方法により導入できる。例
えばＨ，ｔアセチルアミン保護基は、低温例えば０℃で
、砂糖部分の第一級アミン官能基と無水酢酸とをメタノ
ール・ジメチルスルホキシド溶媒混合物中で反応させる
ことによシ導入できる。

Ｒ３′９−フルオレニルメトキシカルボニルアミン保護
基は、塩基例えば炭酸カリウムの存在下無水の条件下メ
タノール・ジメチルホルムアミド中の第一級アミンの溶
液へ９−フルオレニルメチルクロロホルメートの添加に
よシ導入できる。

−７ｊＲ，’９−フルオレニルメトキシカルボニル基は
塩基例えばピリジンの存在下無水の条件下メタノール・
ジメチルホルムアミド中の第一級アミンのスラ’）−１
ＣＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）
サクシンイミドを添加することにより導入できる。

式（Ｉｔ）の中間体化合物は新規な化合物であシそれ自
体本発明の一部を形成する。

前述の工程（ａ）〜（Ｃ）によシアンホテリシンＢから
誘導される成る中間体化合物（それ自体式（ＩＩ）の化
合物へのプレカーサーである）は新規な化合物であり、
それ自体本発明の一部を形成する。

もし必要ならば、Ｒ２が水素である及び／又はＲ３が水
素である式（１）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体化合
物の製造について前述した工程（ｂ）及び（ｅ）を用い
てｓＲ２がＣ１〜・アルキルである及び／又はＲａがア
ミン保嚢基である式（１）の化合物に転換できる。

式（１）の化合物及びそれらの製薬上許容しうる塩は、
ヒトを含む動物のかびの感染を治すのに有用な可能性の
ある抗かび剤である。例えば、それらは他の微生物の中
でＣａｎｄｉｄａ、　Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ。

Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ又はＥｐｉｄｅｒｒｎｏｐｈｙ
ｔｏｎ　の菌株によシ生ずるヒトの局所かび感染、又は
ＣａｎｃＨｄａ　ａｌｂｉｅａｎｉ　　によシ生ずる粘
膜の感染（例えば口腔カンジダ症及びｌ′ｌ東カンジダ
症）を治療するのに有用な可能性がある。それらは又例
えばＣａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ、　Ｃｒｙｐｔ
ｏｃｏｅｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、　Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ。

Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、　Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉ
ｏｉｄｅｓ。

）（１ｓｔｏｐｌａｍｍａ又はＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ
　　ｓｐｐ、によシ生ずる全身性かび感染の治療に用い
ることができる。それらは又真函腫、クロモゲラストミ
コーシス及びムコール確症を治療するのに用いられる。

本発明はさらに製薬上許容しうる希釈剤又は担体ととも
に式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を含む
製薬組成物を提供する。組成物は、好ましくは錠剤、カ
プセル、注射可能な形又はクリームの形でヒトの使用に
用いられる。

ヒトの使用では、式（Ｉ）の抗かび化合物又はその製薬
上許容しうる塩は、それのみで投与できるが、一般に投
与の目的とする経路及び標準の製薬上の実地に関して選
択された製薬上の担体と混合して投与されよう。例えば
、それらは軽口で、澱粉又はラクトースのような添加物
を含む錠剤の形、又は単独又は添加物との混合でカプセ
ル又は丸薬で、又は香味料又は着色剤を含むエリキシル
又は懸濁液の形で投与できる。それらは、非経口で、例
えば静脈内、筋肉内又は皮下に注射できる。非経口投与
では、それらは溶液を等強性にするのに十分な塩又はグ
ルコースのような他の物質を含むことのできる滅菌水溶
液の形で最も良く用いられる。

ヒトの患者への経口及び非経口の投与では、式（１）の
抗かび化合物の１日当シの投与量は、経口又は非経口の
倒れかの経路によシ投与されるとき、０．１〜１　ｑ／
Ｋｇ　（分割した投与量で）であろう。

従って本化合物の錠剤又はカプセルは、適切なときに１
回に１個又は２個又はそれ以上投与されるために５１１
ｑ〜０．５２の活性化合物を含むことを予想できる。い
つでも医者は、個々の患者に最も好適でありしかも特定
の患者の年令、体重及び反応により変化する実際の投与
量を決める。上述の投与量は、平均のケースの例である
。もちろん、よシ多い又はよシ少い投与量の範囲が好ま
しい個々の場合があシ、そしてそれは本発明の範囲内に
ある。

一方、式（１）の抗かび化合物は、座薬又はペッサリー
の形で投与できるか、又はそれらはローション、溶液、
クリーム、軟膏又は粉末の形で局所に適用でさる。例え
ば、それらはポリエチレングリコール又ｉｔ　ｉ　状ハ
ラフィンの水性エマルションよシなるクリームに配合さ
れるか；又はそれらは１〜１０チの間の濃度で、必要に
応じ安定剤及び保存料とともに白ろう又は白色軟パラフ
ィンベースよシなる軟膏に配合できる。

指示された投与量の範囲内で、どんな有害な毒性掌上の
効果も、かびの感染の治療に好適な患者へのそれらの投
与を妨げる本発明の化合物について観察されなかった。

本発明は、さらに活性治療物質として用いられる式（り
の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

活性治療物質として用いられる化合物は、ヒトを含む動
物の障害の治療に用いられることを目的としている。前
述のように１式（１）の化合物及びそれらの製薬上許容
しうる塩は、抗かび活性を有しそしてヒトを含む動物の
かびの感染を治すのに有用な可能性がある。

従って本発明はさらにかびの感染の治療に用いられる式
（１）の化合物又はその製薬上許容しつる塩を提供する
。

本発明はさらにヒトを含む動物のかびの感染を治療する
方法を提供し、それは有効な抗かび量の式（１）の化合
物又はその製薬上許容しうる塩を動物に投与することよ
りなる９゜ 本発明は、又ヒトを含む動物のかびの感染の治療に活性
治療物質として用いられる薬剤の製造用の式（１）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩の用途を提供する。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明の化合物の製造を説明しそして下
記の参考例はそれへの新規な中間体の製造を説明する。

参考例１ Ｎ−アセチルアンホテリシンＢメチルエステル（Ｎｉｃ
ｏｌａｏｎら、Ｊ、　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｅ、。

１１０．４６６０．（１９８８）’ｌ（０，３０りｅ　
　Ｏ，３１ｍモｋ）を窒素雰囲気下乾燥メタノール（１
４ｍ）及び乾燥テトラヒドロフラン（３−）に溶解した
。無水の１０−カンファースルホン酸（０，０３ｔ、　
０．１３ｍモル）を加え、溶液を０．５時間攪拌した。

乾燥トリエチルアミン（０，０２ｍ、　０．１５ｍモル
）を加えそして溶液を真空下濃縮した。濃縮した溶液を
ナトリウム乾燥ジエチルエーテＡ／（４００ｍ）に注ぎ
そして沈澱を濾過しそしてナトリウム乾燥ジエチルエー
テル（１００ｄ）ｋよシ洗って表題化合物（Ｄｌ）が得
られ、それをさらに精製することなく用いた。

参考例２ ホテリシンＢ　（０，５０ｆ、　０．５４ｍモル）及び
無水炭酸カリウム（０，１７ｖ、　　１．２ｍモル）の
溶液に、固体の９−フルオレニルメチルクロロホルメー
ト（０，２１？、　　０．８１ｍモル）を加えた。１時
間攪拌後さらに９−フルオレニルメチルクロロホルメ−
）　（０，０４ｔ、　　０．１７ｍモル）を加えた。０
．２５時間後反応混合物を蒸留水（２００ｄ）に注いだ
。

沈澱を遠心分離によシ集め、メタノールに溶解し、真空
蒸発させた。残渣を最小量のテトラヒドロフラン及びメ
タノール（１：１）の混合物に溶解しそして蒸留水（２
００ｍ、氷酢酸の添加によシｐＨ３，２に調節）に注い
だ。沈澱を遠心分離し、水洗しそして真空下乾燥して表
題化合物（Ｄ２）が得られ、それをさらに精製すること
なく用いた。

参考例３ ０℃で窒素雰囲気下の乾燥ジメチルスルホキシド（１０
ｓｄ）及び乾燥メタノール（２ｓｄ）中のアンＨ ｍＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アンホ
テリシ７　Ｂ　（Ｄ２）　（０，３６ｊｌ、　ｏ、ａ　
１．ｍ％ル）を１：１ジメチルスルホキシド及びメタノ
ール（２０ｍ）に溶解した。０℃で攪拌しつつ、ジエチ
ルエーテル（２５ｔ／）中のジアゾメタンの溶液を０．
３時間かけて加えた。ジアゾメタンは、Ｄｉａｚａｌｄ
（商標）　（０，３９ｆ、　　１．８ｍモル）；水酸化
カリウム（０，１８’？、　　３．２ｍモル）；水（１
ａｄ）及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（
２−）から発生させた。反応物をさらに１．５時間攪拌
し次に氷酢酸によシ注意しつつ停止させた。生成物をジ
エチルエーテルに注ぐことによシ沈澱させた。それを遠
心分離によシ集め、ジエチルエーテルによ勺洗い、メタ
ノールに溶解しそして真空上蒸発させた。

組物質を酢酸エチル／メタノール混合物によシ溶離する
シリカゲルの中圧カラムクロマトグラフィによシ精製し
た。表題化合物（Ｄ３）を黄色の固体として得た。

δＨ２７０ＭＨ２（ｄｓ　ＴＨＦ／ｄ４−ＭｅＯＨ：）
　７．７８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　６．９Ｈｚ）、　７．７０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７
．４Ｈｚ）、　７．３５　（２Ｈ。

ｄｄ、Ｊ７．４及び６．３Ｈｚ）、　７．２８（２Ｉ（
、ｔ、　７．４Ｈｚ）。

６．６１−５．９３　（１３Ｈ，コンプレックス）、５
．５０（ＩＨ。

ｒｎ）、５．３２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｌｏ、２及び１４．
８Ｈｚ）。

４．７５−４．０４（ＩＯＨ，コンプレックス）、　　
３．９０−３．０（８Ｈ，コンプレックス）、３．７４
（３Ｈ，８）、２．５０−１．１５　（１９Ｈ，コンプ
レックス）、　　１．２８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．２Ｈｚ
）、１．２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．３Ｈｚ）、１．１０（
３Ｈ。

ｄ、　Ｊ６．３Ｈｚ）及び０．９９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
　７．２Ｈｚ　）　ｐｐｍ。

Ｈｐ　１　ｃ　：逆相：　０Ｄ８５μ２５０Ｘ４．６■
カラム；　溶離ｉｓｏ％メタノール１１２０％ｐＨ３ホ
スフエートバツファーー１−／分；検出波長３５０ｎｍ
；保持時間１８．８分・ 参考例４ ンイミド（２，３６１！、　　７．　ＯＯｍ−ｅＪ％／
）を加えた。

反応物を２時間攪拌し、メタノール（、１６０ｓｄ）Ｋ
よル希釈し、そしてｐＨ４（酢酸）で蒸留水（７ｔ）に
注いだ。沈澱を一過し、水洗しそして真を下乾燥して表
題化合物（Ｄ４）が得られ、それをざらに精製すること
なく用いた。

参考例５ 乾燥ジメチルホルムアミド（２４０ａｄ）、乾燥メタノ
ール（８０＊）及び乾燥ビリジ／（０，４２ｍ。

５．１９ｍモル）中ノアンホテリＶニアＢ　（４，００
ｆ。

４、３３　ｍモル）のスラリーに、固体のΣ−（９−フ
ルオレニルメトキシカルボニルオキシ）サクシ１１Ｎ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アンホテリＶ
７Ｂ　（Ｄ４　）　（２，１１？、　　１．８４ｍモル
）を１：１ジメチルスルホキシド及びメタノール（２７
ｍ）に溶解した。０℃で攪拌しつつ、ジエチルエーテル
（１３ｍ）中リジアゾメタンの溶液を０．３時間かけて
加えた。ジアゾメタンは、Ｄｉａｚａｌｄ（１，９７ｆ
、　９．２０ｍモル）　；水酸化カリウム（０，５６Ｐ
、１０．００ｍモル）；水（１−）及び２−（２−エト
キシエトキシ）エタノール（３，３ｄ）から生じた。反
応物をさらに０．５時間攪拌し次に氷酢酸によシ注意深
く停止した。生成物をジエチルエーテル（４ｔ）に注ぐ
ことにより沈澱させ、濾過し、ジエチルエーテルによシ
洗いそして真空上乾燥して黄色の固体を得た。

Ｈｐ　ｌ　ｅ　：逆相：０Ｄ８５μ　２５０Ｘ４．６ｗ
カラム；ａ離ｉ８０％メタノール＠２０％ｐＨ３ホスフ
ェートバッファー　−１ｍ／分；検出波長３５０ｎｍ；
保持時間１８，８分。

参考例６ 乾燥メタノール／テトラヒドロフランの４：１混合物（
４００ｍ）中ＫＭ濁した参考例３又は参考例５に従って
製造したＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
アンホテリシンＢメチルエステ／Ｌ／（７，３８ｔ、　
　６．３６　Ｘ　１０−”モル）を１０−力ンファース
ルホン酸（１，４２Ｆ、　　５．６６Ｘ１０−１モル）
によシ処理して、反応混合物のＩ）Ｈを約２．５に低下
させた。１．２時間後反応混合物をトリエチルアミン（
７００，ｕｔ、５．０２ｘｌＯ″４モル）により中和し
、濃縮しそしてジエチルエーテルＣｌ０Ｌ）に注いだ。

黄色の生成物であるＮ−（９ル（Ｄ６） −フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−０−メチ
ルアンホテリシンＢメチルエステル（Ｄ６　）を濾過し
、ジエチルエーテルによシ洗いそして真空下乾燥した。

Ｈｐ　１　ｅ　：逆相ＯＤＳ　５μ２５０Ｘ４．６露カ
ラム；溶離ｉ７８％メタノール・２２　（１６ｐＨ３ホ
スフェートバッファー−１−／分；検出波長３５０　ｎ
ｍ　；保持時間：１２．７分。質量スペクトルＦＡＢ（
チオグリセロール・マトリックス）実測質１１１１９６
−Ｃａ４Ｈ畠７　Ｎ０１ｇ　Ｎａとして計算した質量１
１９６．６．、。

実施例１ 粗Ｎ−アセチルー立−メチルアンホテリシンＢメチルエ
ステ／’（ＤＩ）（０，２４Ｐ、ｏ、２４ｍ％ル）を乾
燥メタノール（６−）及び乾燥テトラヒドロフラン（２
−）に溶解しそして固体の水素化硼素ナトリウム（０，
２３ｆ、　６．１９ｍモル）を一部ずつ加えた。溶液を
０．７５時間攪拌し、次に濃縮しそして飽和重炭酸ナト
リウム溶液（２５０ｍ）に注いだ。水溶液を酢酸エチル
及びメタノール混合物によシ抽出した。合わせた有機相
を真空蒸発した。

１Ｇられた和物質をクロロホル＋、メタノール及び濃ア
ンモニア溶液（５：２：２）の低い相によシ溶離するシ
リカゲルの中圧カラムクロマトグラフィにより精製した
。表題化合物（Ｅｌ）を黄色の固体として得た。

δＨ２７０ＭＨ２（（ＣＤｓｈＳＯ）７．６６（ＩＨ，
ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）、６．６０−６．００（１２Ｈ，：
Ｍ／プレックス）。

５．８９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ７．４及び１５．５Ｈｚ　）
、　５．５７　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ８．１及び１３．５Ｈｚ　）ｅ　　５．０１　
（ＩＨ，ｍ）、　　４．８５−４．１５（１４Ｈ，コン
プレックス）、　　４．１０−３．１５（１２Ｈ，コン
プレックス）、２．９９（３Ｈ，ｓ）。

２．４０−２．０５　（４Ｈ，コンプレックス）、１．
８５（３Ｈ。

ｓ）、１．８３−１．６０（３Ｈ，コンプレックス）、
１．５８−１．３０　（１２Ｈ，コンプレックス）、　
　１．１８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６、ＩＨｚ　）、　　１．
１５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．９Ｈｚ　）ｅ　　１．０
７　（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ　６．２Ｈｚ　）及び０．９１　（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ　７．２Ｈｚ　）ｐｐｍ。

質量スペクトル：ＦＡＢ（チオグリセロール・マトリッ
クス） 実測質量９８８及び９６５　、　Ｃｓｏ　：Ｅ（７９Ｎ
０ｔ７　Ｎａとして計算した質量９８８及びＣｓｏ　Ｈ
２ＯＮＯ＋７として計嘗°シた質［９６５゜ Ｈｐｌｃ：逆相：０ＤＳ５μ２５０Ｘ４．６ｍｍカラム
；溶離液７５％メタノール１１２５％ｐＨ３ホスフェー
トバッファー−１１１１／／分、検出波長３５０　ｎｍ
　；保持時間６２分。

メタノール／テトラヒドロフランの３：１混合物（１８
５ｍ）に溶解したＮ−（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）−１３−０−メチルアンホテリシンＢメチルエ
ステル（Ｄ６　）　（６，７ｓ　ｔ。

５．７５Ｘ１０−’モル）を０℃で水素化硼素ナトリウ
ム（５，６５ｆ、１．５０　Ｘ　１０−’□１モル）に
よシ処理した。水素化硼素す）　ＩＪウムの添加後反応
混合物を外界温度に到達させた。３０分後飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（３−）を反応混合物に加えた。

混合物を濃縮しそして飽和炭酸水素す）　ＩＪワム浴液
（８ｔ）に注いだ。黄色の生成物であるＮ−（９−フル
オレニルメトキシカルボニル）−１６−下乾燥した。

粗物質をジクロロメタン及びメタノールの混合物に溶離
する電相シリカゲルのカラムクロマトグラフィによυ精
製して表題化合物（Ｅ２）を得た。

ｃ＋ｍａｘ　　（ＫＢｒディスク）３４１５，３０１０
，２９２５゜１７１０．１５１０，１４４５，１３７５
，１３２０，１１８０゜１０６５．１００５，９００，
８４５，７６０及び７４０　ｃｍ−’。

δＨ４００ＭＨｚ　Ｃ（Ｃｓ　Ｄｓ　Ｎ：ＣＤｓ　ＯＤ
；　１　：　１　）　）７．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．６
Ｈ２）、７．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ）。

７．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ）、７．４３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）。

７．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ
，ｄｄ、Ｊ６．４及び７．２Ｈｚ）、６．６０−６．２
６（１２Ｈ，ニア７プレツクス）。

６１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ］、４．７及び７．６Ｈｚ　）
、　５．５９　（ＩＨ。

ｍ）、５．５２（ＩＨ，ｍ）、４．９３（ＩＨ，ｓ）、
４．８２（ＩＨ。

ｍ）、　４．４８　（ＬＨ，ｍ）、　４．４４−４．３
１　（ＩＨ，ｍ）。

４．３９（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．３Ｈｚ）、４．２９−４．
１６（５Ｈ，ｍ）。

４．０８（２Ｈ，ｍ）、３．９８（ＩＨ，ｍハ３．８３
（ＩＨ，ｍ）。

３．７８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ９．５及び９．９Ｈｚ　）、
　３．５９　（ＩＨ，ｍ）。

３．５１　（ＩＨ，ｍ）、　　３．４８−３．４２　（
ＩＨ，ｍ）、　　３．２４（３Ｈ＝　ｓ　）　＊　２−
６５　２−３５　（５Ｈ−ｍ、Ｃ以下を含むＩＨ。

ｄｄ、　　Ｊ　　１６．７及び９．２Ｈｚ：））、２．
２０（ＩＨ，ｍ）、２．１０−１．４１（１１，コンプ
レックス）、　　１．４８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６、ＩＨｚ
ン、　　１．３５（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６．４Ｈｚ）、　
　１．２５（３Ｈ。

ｄ、　　Ｊ　６．５Ｈｚ）及び１．１６（３）（、ｄ、
Ｊ　　７．ＩＨｚ）ｐｐｍ。

質量スペクトルＦＡＢ（３−ＮＯＢＡナトリウム・マト
リｌジス） 実測質量１１６８．　Ｃａ５Ｈｓｔ　ＮＯＩ＠　Ｎａと
して計算した質１１１６８．６゜ Ｈｐｌｃ：逆相ＯＤＳ　５　／ｊ　２５０　Ｘ４．６ｍ
カラＡ　；溶離液７８チメタノール・２２％ｐＨ３ホス
フエートバツフアー−１Ｗ１ｔ／分；検出波長３５０　
ｎｍ　；保持時間１１．０分。

実施例３ テトラヒドロフラン／水の２：１混合物（８０ｍ）中に
懸濁したＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
−１６−ジカルボキシ−１６−ヒドロキシメチル−１３
−〇−メチルアンホテリシンＢ　ＣＥ２）（０，８５）
、７．３７Ｘ１０−’モル）を１０−　カフ７７−スｈ
、ｈｙｌｌｉ　（０，５６ｆ、　２．２４Ｘ１０−’モ
ル）によ多処理した（反応混合物のｐＨを約２．５に低
下した）。０．５時間後反応混合物をトリエチルアミン
（８０μｔ、　５．７４　Ｘ　１０−’モル）によ）中
和し、濃縮しそして水（２ｔ）に注いだ。黄色の生成物
を遠心分離し、水洗しそして真空下乾燥した◎粗物質を
テトラヒドロフラン及び水の混合物によシ溶離する逆相
シリカ・ゲルのカラムクロマトグラフィによシ精製した
。精製した生成物（Ｅ３）を真壁下濃縮し凍結乾燥した
後単離した。

ｕｍａｘ　　（ＫＢｒディスク）３４０８，３０１４．
．２９３２，１７０９゜１６３７、１５１．６．１４５
１．１３７９．１１８８．１０７０．１０１２゜９０４
、７８３．７６すｕ７４２ｃｒｎ−１δ４００ＭＨｚ（
（Ｃｍ　Ｄｓ　Ｎ　：　ＣＤｓ　ＯＤ　；　ＭＩＮ　：
ＭＡＪ　）　：］。

７．８４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ７．７Ｈｚ）、　７．７２（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ７．８Ｈｚ）、７．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ
７．８Ｈｚ）、７．４２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ７．４Ｈｚ）、７．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）
、７．３１（ＩＨ。

ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）、７．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ７．３Ｈ
ｚ）、６．６７−６．１７（１３Ｈ，コンプレックス）
ｅ　　５．５９　（ＩＨ，ｍ）。

５．４８　（Ｌ　Ｈ，ｄ　ｄ、　Ｊ　１４．４Ｊｆｆ１
０．２Ｈｚ）、　４．９０　（ＩＨ。

１１）、　４．６８　（ＩＨ，ｍ）、４．６５−４．５
５　（２Ｈ，ｍ）。

４．４５−４．３０（２Ｈ，ｍ）、　　４．３５（２Ｈ
，ｄ、　　Ｊ　　７．３Ｈｚ　）。

４．２１（ＩＨ，ｔ、　Ｊ７．０ＨＥ）、　４．１８（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ３．０Ｈｚ）、　４．１５−３．９５　
（３Ｈ，ｍ）、　３．９１　（ＩＨ，ｍ）。

３．８２（ＩＨ，ｍ）、３．６９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ９．
７及び９．７Ｈｚ）。

３．５９−３．４８　（ＩＨ，ｍ）、　３．４１−３．
３１　（２Ｈ，ｍ）。

２．６７　　（ＩＨ，ｍ）、　　２．６０−２．４９　
　（ＩＨ，ｍ）、　　２．４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１６．
８Ｈ！及び９．７Ｈｚ　）、　　２．３２　（ＩＨ，ｄ
ｄ。

Ｊ１６８及び　２．６　Ｈｚ　）　＝　　２．２６　（
Ｉ　Ｈ−ｍ　）　＋　　２−１５　１−３８（１４Ｈ，
＝ｒンブレツクス）、１．４４（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．３Ｈ
１）。

１．３３（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６．４Ｈｚ）、　　１．２
２（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　　６．４Ｈｚ）及び１．１５（
３Ｈ，ｄ、Ｊ　　７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。

質量スペクトルＦＡＢ（３−ＮＯＢＡナトリウム・マト
リックス） 実測質量１１５４．　ＣａｚＨｅｓ　Ｎ０ｔＢ　Ｎ　＆
として計算した質量１１５４．５゜ Ｈｐｌｃ：逆相０Ｄ８５μ２５０Ｘ４．６−カラム；溶
離液８０％メタ／−＃−２０％ｐＨ３ｙｌｘフｚ−）／
＜ツファー　−１ｍ＋／／分；検出波長３５０ｎｍ；保
持時間１３．２分 実施例４ ＯＨ （Ｅ４） ジメチルスルホキシド／メタノールの３．５：１混合物
（４−）に溶解したＮ−（９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル）−１６−ジカルボキシ−１６−ヒトロキシメ
チルアンホテリシンＢ　（Ｅ３）（ｏ、３ｓｒ、３．０
ＩＸ１０−’モル）をピペリジン（５８μｔ、５．８９
Ｘ１０　　’モル）によシ処理した。３時間後反応生成
物をジエチルエーテル（２ｔ）から黄色の固体として沈
澱させた。生成物を濾過により集め、ジエチルエーテル
により洗いそして真空乾燥した。

組物質をテトラヒドロフラン及び水の混合物により溶離
する逆相シリカ・ゲルのカラムクロマトグラフィによシ
精製した。精製した生成物（Ｅ４）を真空濃縮及び凍結
乾燥後単離した。

ｕｍａｘ　　（ＫＢｒディスク）３３８０，３００５，
２９１０゜１７１０．１６３０，１４４０，１３７５，
１３２０．１１８０゜１０７０．１０１０，８８０，８
４５及び　７９０ｍ−１δＨ４００ＭＨｚ［（ＣｓＤｓ
Ｎ：ＣＤ５ＯＤ：　１　：　１　）　）、　６，７０６
、２５　（１３Ｈｅ　コ／プレックス）、５．６４（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

５．５１　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１４．６及び　１０
．２Ｈｚ　）ｓ　　ｓ、ｏ　２（ＩＨ，ｓ）、　４．７
７　（ＩＨ，ｍ）、　４．７０−４．６１　（２Ｈ，ｍ
）。

４．５０−４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．４１（ＬＨ，ｄ
、Ｊ　２．７Ｈｚ）。

４．１５　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１１．１及び３．８
　Ｈｚ　）ｅ　４．０８　（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ、　　Ｊ　　１１．１　　及び３．４　Ｈｚ　）、
　　３．９６　（１，Ｈ，ｍ　）。

３．８７　（ＬＨ，ｍ）、　　３．７９　（ＩＨ，ｄｄ
、　　Ｊ　９．６及び９．６Ｈｚ）。

３．５９（ＩＨ，ｍ）、３．４９−３．３３（３Ｈ，ｍ
）、２．７５（ＩＩ（、ｍ）、　２．６３−２．５３　
（ＩＨ，ｍ）、　２．４９　（ＩＨ。

ｄｄ、　　Ｊ　　１６．８及び９．７Ｈｚ）、２．３５
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１６．８及び　２．５ｆ（Ｚ）、２．
３２（ＬＨ，ｒｎ）、２．２０−１．３８（１４Ｈ，：
ｆｆ：／ブｔ／７クス）、１．４６（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．
ＩＨｚ）。

１．３６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．４Ｈｚ）、　１．２５
　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．４Ｈ２）及び１．１７（３Ｈ
，ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。

質量スペクトルＦＡＢ（３−ＮＯＢＡナトリウムマトリ
ックス） 実測質量９３２．　Ｃａｔ　Ｈｙｓ　Ｎｏ１ａ　Ｎ　＆
として計算した質量９３２．５゜ Ｈｐ　１　ｅ　：逆相、０ＤＳ５／ｊ２５０Ｘ４．６ｍ
カラム；溶離液８０％メタノール”２０％ＰＨ３ホスフ
エートバツフアー　−１−／分；検出波長３５　Ｑ　ｎ
ｍ　；保持時間９．６分。

ＵＶ　−ｖ　ｔ　ｓ　（ＣＨｓ　ＯＨ）λｍａｘ４０８
　（Ｅｔ　ｃｙｒ’％１４６１）。

３８４（１３１０）、３６４（７９６）及び３４５ｎｍ
（３７７）。

実施例５ ジメチルスルホキシド／メタノールの３．５：１混合物
（３ｄ）中に溶解した実施例２の化合物（１４１１Ｐ、
　ｏ、ｔ　３ｍそル）をピペリジン（２５ｐｔ。

０．２５ｍモル）によ多処理した。１．２５時間後反応
混合物をジエチルエーテル（０，４１）に注ぎそして沈
澱した固体を戸遇しそしてジエチルエーテルによシ洗っ
た。粗物質をクロロホルム：メタノール：　ｏ、　ｓ　
ｓ　ｏアンモニア混合物の低い相によシ溶離するシリカ
・ゲルのフラッシュクロマトグラフィにより精製して黄
色の固体として表題化合物を得た。

δＨ４００ＭＨｚ（ｄ４−メタノール／　ｄ　ｓ−ピリ
ジン）＝６．６０−６．２５（１２Ｈ，一連のｍ）、６
．１０（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ１４．７　　及び　７．５Ｈｚ）、５．５７（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ　　１４．４及び９．６Ｈｚ　）ｅ　５．４９
　（ＩＨ，ｒｎ）、　４．８５　（ＩＨ，ｓ　）。

４．８０（ＩＨ，ｍ）、４．４４（ＩＬ　ｍ）、４．３
０（ＩＨ，ｄｔ。

Ｊｌｏ、６及び４．７Ｈｚ　）、　４．２０−４．１０
　（３Ｈ，ｍ）。

４．１２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　２．９Ｈｚ）、　４．０３
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊｌｌ、０及び３．３Ｈｚ　）、　３
．９５　（ＩＨ，ｍ）、　３．８０　（ＩＨ。

ｍ）、３．５２−３．３５（４Ｈ，ｍ）、３．２３（３
Ｈ，ｓ）。

２．８１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　　９．２及び２．９Ｈｚ
　）、　２．６０−２．３５（５Ｈ，ｍ、　　２．４９
で含む（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　　１６．７　及び９．１
Ｈ２））、２．１７（ＩＨ，ｍ）、２．０６−１．８７
（４Ｈ，ｍ）。

１．８５−１．５２（９Ｈ，一連のｍ）、　　１．４２
（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ５．６Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｄ
、Ｊ　６．４Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ　　６．４Ｈｚ）、　　１．１４（３Ｈ，ｄ、
　　Ｊ　　７．ＩＨｚ）ｐｌ）ｍ。

質量スペクトル：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／ナトリウム
マトリックス） 実測質量９４６．Ｃ４，ＨγテＮＯ１，Ｎａ＋として計
算した質量９４６．５゜ ＨＰＬＣ：逆相、０ＤＳ５μ２５０Ｘ４．６−カラム；
溶離液７６％メタノール・２４％ｐＨ３，５ホスフエー
トバツフアー　−１ｄ／分；検出波長３５０ｎｍ；保持
時間８．６分。

」」」！！上！ １乱 最低阻止濃度（ＭＩＣ）は、テスト化合物をマイクロタ
イタートレイ中でプロス培地に希釈することにより求め
た。ブロス培地で既に生長した微生物を希釈し、そして
穴に加えて１穴当〕約１０８コロニ一形成単位の最終の
接種量になるようにした。トレイを３７℃でインキュベ
ートし、それぞれの穴の濁度を間隔をおいて記録した。

ＭＩＣを、顕著な生長を防止する最低濃度（μｔ／−）
として表した。

（インキュベーション後２又は３日に求めた）来接穐量
　１０価細胞／ｄ０ ＹＮＢ：イースト窒素ペースプロス。

ＳＡＢ：　　５ａｂｏｕｒａｕｄのデキストロースブロ
ス。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は−ＣＨ＿２ＯＨであり；Ｒ＿２は水素又
   はＣ＿１＿〜＿８アルキルであり；Ｒ＿３は水素又はア
   ミン保護基であり；そしてそれぞれのＲ＿４は水素であ
   る）の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
2. （２）Ｒ＿２は水素又はメチルである請求項１記載の化
   合物。
3. （３）Ｒ＿２は水素、アセチル又は９−フルオレニルメ
   トキシカルボニルである請求項１又は２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿２は水素又はメチルでありそしてＲ＿３は水
   素、アセチル又は９−フルオレニルメトキシカルボニル
   である請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物。
5. （５）化合物が ￥Ｎ￥−アセチル−１６−デカルボキシ−１６−ヒドロ
   キシメチル−１３−￥Ｏ￥−メチルアンホテリシンＢ；
   ￥Ｎ￥−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１
   ６−デカルボキシ−１６−ヒドロキシメチル−１３−￥
   Ｏ￥−メチルアンホテリシンＢ； ￥Ｎ￥−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１
   ６−デカルボキシ−１６−ヒドロキシメチルアンホテリ
   シンＢ； １６−デカルボキシ−１６−ヒドロキシメチルアンホテ
   リシンＢ：又は １６−デカルボキシ−１６−ヒドロキシメチル−１３−
   ￥Ｏ￥−メチルアンホテリシンＢ である請求項１記載の化合物。
6. （６）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１′は活性化されたカルボン酸誘導体であり
   ；Ｒ＿２′はＣ＿１＿〜＿８アルキルであり；Ｒ＿３′
   はアミン保護基であり；そしてそれぞれのＲ＿４′は水
   素である） の化合物を選択的に還元し；次に任意に又は必要に応じ
   てしかも任意の適切な順序でＲ＿２′をＲ＿２へ転換し
   、Ｒ＿３′をＲ＿３へ転換し、Ｒ＿２を相互転換し、Ｒ
   ＿３を相互転換しそして製薬上許容しうる塩を形成する
   ことよりなる請求項１で規定する式（ I ）の化合物を
   製造する方法。
7. （７）Ｒ＿１′はアルキル、アリール又はヘテロアリー
   ルエステル又はチオエステル、酸ハロゲン化物、酸無水
   物又はアミドである請求項６記載の方法。
8. （８）選択的還元が硼水素化物還元剤を用いて行われる
   請求項６記載の方法。
9. （９）硼水素化物還元剤が水素化硼素ナトリウムである
   請求項８記載の方法。
10. （１０）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１′はＣ＿１＿〜＿８アルコキシカルボニル
    であり；Ｒ＿２′はＣ＿１＿〜＿８アルキルであり；Ｒ
    ＿３′はアミン保護基でありそしてそれぞれのＲ＿４′
    は水素である）の化合物。
11. （１１）化合物が ￥Ｎ￥−アセチル−１３−￥Ｏ￥−メチルアンホテリシ
    ンＢメチルエステル； ￥Ｎ￥−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アン
    ホテリシンＢ； ￥Ｎ￥−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アン
    ホテリシンＢメチルエステル；又は ￥Ｎ￥−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１
    ３−￥Ｏ￥−メチルアンホテリシンＢメチルエステル である請求項１０記載の化合物。
12. （１２）製薬上許容しうる希釈剤又は担体とともに請求
    項１記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しう
    る塩を含む製薬組成物。
13. （１３）活性治療物質として用いられる請求項１記載の
    式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
14. （１４）カビ類の感染の治療に用いられる請求項１記載
    の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
15. （１５）ヒトを含む動物のカビ類の感染の治療用の薬剤
    の製造のための請求項１記載の式（ I ）の化合物又は
    その製薬上許容しうる塩の用途。