PT90830B - Processo para a preparacao de compostos macrolidos polienicos - Google Patents
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Description
A anfotericina Β ó o único macrólido polieno complexo cuja estrutura molecular e configuração absoluta têm sido firmemente estabelecidas por análise cristalográfica de raios X. A anfotericina B tem a fórmula (a):
Os derivados de anfotericina B são referidos na literatura. Nicolaou et al (j. Chem. Soc. Chem. Comm., 413, (1986)) descrevem a acetilação da função amina e a metilação da função ácido carboxílico da anfntericina B para produzir o derivado éster de metilo acetamida de fórmula (b):
OHc okc
(B) em que Ra é acetilo, R^ é metilo e Rq θ hidrogénio. A persililação do derivado acima mencionado usando trifluo-metanossulfonato de trimetilsililo com 2,6-lutidina a 0°C é relatada por Nicolaou et al (j. Chem. Soc. Chem. Commun., 686, (1987)) para dar o composto de fórmula (b) em que R é acetilo, R^ é metilo e Rc é trimetilsililo.
A exposição do derivado de persililo acima mencionado a N-bromossucinimida em tetracloreto de carbono a 25°C é relatada, no mesmo artigo, para dar o correspondente derivado aglicone e, na redução com hidreto de boro e sódio em metanol a 0°C, o correspondente éster de metilo da anfoterenoleto B sililado.
Reacções de sililação análogas têm sido agora levadas a cabo produzindo novos derivados da anfotericina B em que o grupo hidroxilo lábil na posição 13 anomérica é eliminado. A dupla ligação 13 , l4 assim formada é conservada durante as reacções de deglicosidação subsequentes. A função carbonilo 19 do resultante derivado de aglicone pode ser reduzido para dar o correspondente anfoterenoleto, em que a função hidroxilo 19 pode ser, além disso, derivatizada.
Os novos derivados 13-eno são úteis como intermediários na preparação da anfotericina B
purifiçada e seus derivados. Certos derivados 13-eno novos são eles próprios farmaceuticamente activos e têm uma potencial utilidade como agentes antifungosos.
Os derivados 13-eno proporcionam uma forma eficaz de protecção para o grupo 13-hidroxilo lábil da anfotericina B e seus derivados, que pode ser regenerada e/ou além disso derivada como se exigir.
A natureza lábil do grupo 13-hidroxilo dá frequenetmente origem a produtos laterais não pretendidos durante as reacções quimicas sobre a anfotericina B e seus derivados. A eliminação do grupo 13-hidroxilo previne a formação de tais produtos laterais.
Os compostos 13-eno podem por conseguinte ser utilizados para realçar não só a pureza mas também o rendimento durante a manipulação quimica da anfotericina B e seus derivados.
Além do que as posições 13->
l4- e 15- podem ser selectivamente funcionalizadas, sendo a funcionalização selectiva na posição 15- facilitada por activação alilica.
De acordo com isto, o presente invento proporciona um composto de fórmula (l), ou um seu sal:
(I)
em que:
cada R^ é independentemente hidrogénio ou um grupo de protecção sililo; R^ é um ácido carboxilico ou um seu derivado; uma função cetona ou aldeido; hidroximetil em que a função hidroxilo é facultativamente sililada, ou substituída por hidroxi-aIquilo alcoxi-alquilo , alcoxicarbonil-alquilo C > hidroxicarbonil-alquilo » alquilo, alcanoilo, ou arilo ou aroilo substituido facultativamente; um de entre X θ Y é hidrogénio e o outro é um residuo de açúcar, hidroxilo; alcoxilo g ou cicloalcoxilo Co o facultativamente substituídos; alcanoiloxilo; tioJ-o alcanoiloxilo; sulfoniloxilo; halogéneo; ou ariloxilo, aralquiloxilo ou aroiloxilo facultativamente substituídos; ou X e Y conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados são um grupo carbonilo ou um seu derivado; com a condição de que quando cada R^ é trimetilsililo e R^ é metoxicarbonilo, um de entre X e Y não é hidroxilo, 4-nitro-fenilcarboxílo ou N-acetil-3,4-0-triraetilsilil-micosamina, ou X e Y conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados não são um grupo carbonilo; quando cada R^ é hidrogénio e R^ é metoxicarbonilo, um de entre X e Y não é hidroxilo ou 4-nitro-fenilcarbonilo; e quando cada R^ é hidrogénio e R^ é carboxilo, um de entre X e Y não é hidroxilo.
A menos que seja especificado de modo diferente, cada grupo alquilo é de preferencia um grupo 0^_θ, de amior preferência um grupo e pode ser uma cadeia linear ou ramificada. Os substituintes facultativos em qualquer átomo de carbono de um grupo alcoxilo ou cicloalcoxilo θ incluem carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, halogéneo, alquilo, alcoxilo e amino facultativamente substituido por alquilo Oj 0 termo halogéneo inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
termo derivado de ácido carboxilico inclui éster, tioéster, amida, anidrido e haleto de ácido. Os ésteres e tioésteres incluem os grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquil tiocarbonilo, ariltiocarbonilo e heteroariltiocarbonilo.
As amidas incluem amidas primárias, secundárias e terciárias. Por exemplo a parte amina pode ser substituída por um ou dois grupos alquilo. 0 termo cetona inclui não sé alquil e aril mas também heteroariIcetonas.
O termo sulfonilonilo inclui derivados de alquilo tais como derivados de arilo e mesilato tal como tosilato. 0 termo derivado do grupo carbonilo inclui oxima e hidrazona.
termo arilo inclui partes car boxilicas não sé monocíclicas mas também biciclicas, por exemplo fenilo e naftilo. Uma parte arilo pode ser mono, di ou trissubstituida por grupos que incluem carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogéneo e amino facultativamente substituido por alquilo e é de preferência mono ou dissubstituido.
termo heteroarilo inclui heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros e biciclico de 9 ou 10 membros.
Em aditamento, o heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros e biciclico de 9 ou 10 membros contem de preferencia um ou dois heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre, os quais, no caso de haver mais do que um heteroátomo, podem ser os mesmos ou diferentes. Quando for o caso de heteroarilo biciclico de 9 ou 10 membros, os dois anéis são de preferência condensados com um anel de 5 ou 6 membros contendo um heteroátomo isolado.
Os compostos de fórmula (i) e os seus sais podem também formar solvatos tais como hidratos e o invento também se estende a estas formas.
Quando aqui referido, é entendido que um composto do invento ou um seu sal inclui os solvatos.
Os valores adequados para R^ incluem hidrogénio, trimetilsililo, trietilsililo e terc-arilbutilsimetilsililo. De preferência cada R^ é hidrogénio ou cada R^ é trimetilsililo ou trietilsililo.
Os valores adequados para R^ incluem hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoílo, aroilo e hidroximetilo em que a função hidroxilo é facultativamente substituido por alquilo ou alcanoílo 5. De preferência R^ é hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo por exemplo metoxicarbonilo, hidroximetilo, alcanoílo por exemplo acetilo, aroilo por exemplo benzoilo, ou heteroariltiocarbonilo por exemplo 2-piridiltiocarbonilo
Quando um de entre X e Y é hidrogénio, os valores adequados para o outro incluem hidroxilo; alcoxilo ou cicloalcoxilo θ facultativamente substituídos por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio ou amino facultativamente substituido por alquilo fenoxilo e benziloxilo em cada um dos quais o anel benzeno é facultativamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio ou amino facultativamente substituido por alquilo e o residuo de açúcar.
em que cada R^ é independentemente hidrogénio ou um grupo de protecção sililo e Z é um grupo amino, um grupo amino derivado ou um grupo amino protegido.
Favoravelmente R^ é hidrogénio trimetilsililo ou trietilsililo e Z é um grupo amino ou um grupo amino protegido, -NHR^.
Os valores para R^ incluem hidrogénio, acetilo, trifluoroacetilo, 9-fluoreniImetoxicarbonil, tricloroetoxicarbonil, 2-metilsulfonil-etoxicarbonil e 2-trimetilsilil-etoxicarbonil. De preferência R^ é hidrogénio, acetil, trif luoroacetilo ou 9-f* luoreni lmetoxicarbonilo.
Há um sub-grupo de compostos, de entre os de fórmula (l), de fórmula (ll), ou um seu sal
(II)
em que R^ e R2 são como foram definidos na fórmula (i), R^ é hidrogénio ou um grupo de protecção amina e cada R^ e independentemente hidrogénio ou um grupo de protecção si lilo.
Há um segundo sub-grupo de compostos, de entre os de fórmula (i) de fórmula (lll):
(III) em que R^ e R^ são como foram definidos na fórmula (i), e X e Y conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados são um grupo carbonilo.
Um sub-grupo adicbnal de com postos, de entre os de fórmula (i), ou um seu sal, é de fórmula (iv):
(IV)
-li-
em que R^ e R2 são como foram definidos na fórmula (i), um de entre X e Y é hidrogénio e o outro e escolhido de entre hidroxilo; alcoxilo ou cicloalcoxilo C^_g facul tativamente substituídos por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio, ou amino facultativamente substituido por alquilo Cfenoxilo e benziloxi lo em cada um dos quais o anel benzeno é facultativamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio ou amino facultativamente substituido por alquilo C g.
De entre os compostos de formula (i), há um sub-grupo preferido de fórmula (v), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
(V) em que R2 é como foi definido na fórmula (i); um de entre X e Y é hidrogénio e o outro é escolhido de entre hidroxilo; alcoxilo 24 ou cic loalcoxi lo θ facultativamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio ou amino facultativamente subst tuido por alquilo Cg; fenoxilo e benziloxilo em cada um dos quais o anel benzeno é facultativamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio, ou amino facultativaraente substituido por alquilo ou o residuo de açúcar:
em que R^ é hidrogénio ou um grupo de protecção amina; ou X e Y conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados são um grupo carbonilo.
Os valores adequados para R2 em compostos de fórmula (V) incluem hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoilo, aroilo e aroi lo em que a funçãa hidroxilo é facultativamente substituída por alquilo ou alcanoilo c2 5’ D® Preferencia R2 é hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo por exemplo roetoxicarbonilo, hidroximetilo, acetilo ou benzoilo.
Onde um de entre X e Y em compostos de fórmula (v) é hidrogénio, os valores para o outro incluem hidroxilo, alcoxilo ou cicloalcoxilo g facultativamente substituidos por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo alcoxilo > halogénio, ou amino facultativamente substituido por alquilo fenoxilo e benziloxilo em cada um dos quais o anel benzeno é facultativamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo C» alcoxilo » halogénio ou amino facultativamente substituido por alquilo ; e de preferência o residuo de açúcar:
NHR3 em que R^ é hidrogénio ou mais preferivelmente R^ ó um grupo de protecção amina; hidrogénio.
Tem-se encontrado que os compostos de fórmula (v) tem actividade antifungosa e são por conseguinte potencialmente úteis como agentes farmacêuticos no tratamento de infecções por fungos em animais, incluindo humanos.
Os sais de compostos do invento, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser formados convencionalmente, por exemplo por reacção com o ácido ou base apropriados.
Os compostos de fórmula (v) em que R^ é hidrogénio ou alquilo podem formar sais por adição de ácido com ácidos, tais como ácidos aceitáveis fannaceuticamente convencionais, por exemplo clorídrico, bromidrico, fosfórico, acético, fumárico, salicilico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico e metanossulfónico.
Os compostos de fórmula (V) em que R^ ó carboxilo podem formar sais por adição de base com bases, tais como bases farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de lítio, trietilamina, piridina e lutidina.
-l4-
presente invento também proporciona um processo para a preparação de compostos de fór mula (i) processos esses que compreendem a reacção de um composto da fórmula (VI):
em que L e um grupo separável ou um grupo nele convertivel e R^ são como foram definidos na fórmula (i), R^ θ hidrogénio ou um grupo de protecção amina e cada R^ é, independentemente, hidrogénio ou um grupo de protecção sililo; com um agente de sililação, para dar um composto de fórmula (ll ) e, depois disso, conforme o requerido:
a) a conversão de R^ lores adicionais e de R^ a valores a valores adicionais de R^, R^ a vade R2, R^ a valores adicionais de R^ adicionais de R^;
b) facultativamente, a clivagem da parte de açúcar para dar um composto de fórmula (iii);
c) facultativamente, a redução do grupo carboxilo da posição 19 de um composto de fórmula (iii ) para dar um composto de fórmula (iV) em que um de entre X e Y é hidrogénio e o outro é hidroxilo; e
d) facultativamente, a derivação da função hidroxilo-19 assim formada para dar compostos adicionais de fórmula (IV).
Os valores adequados para L incluem hidroxilo, alcoxilo, por exemplo metoxilo, aciloxilo e derivados tiol.
Os agentes de sililação adequados incluem inter alia trifluorometanossulfonato de trimetilsililo e trifluorometanossulfonato de trietilsililo.
A preparação de compostos de fórmula (ll) a partir de compostos de fórmula (VI) em que o grupo separável L ó um grupo hidroxilo derivado e prontamente efectuada sob condições de sililação padrão.
A reacção de compostos de fórmula (VI) com agentes de sililação podem ser levados a cabo num solvente inerte, por exemplo diclorometano, sob uma atmosfera inerte a temperaturas reduzidas, por exemplo 0-5°C. A reacção ó convencientemente efectuada usando um excesso do agente de sililação na presença de uma base fraca, por exemplo um derivado de piridina tal como 2,6-lutidina. Alternativamente, uma base liquida pode substitu o solvente. O tempode reacção depende do tamanho do grupo sililo, variando desde menos de um minuto para um grupo tri. metilsililo ató várias horas para grupos sililo maiores.
Onde qualquer R^ em compostos de fórmula (vi) for hidrogénio e for usado um excesso de agente de sililação, os grupos hidroxilo livres são sililados para dar um composto de fórmula (ll) em que cada R^ ó um grupo de protecção sililo.
uso de menos do que um equivalente de agente de sililação por grupo hidroxilo livre (R^, Rjj = H) resultará em sililação parcial dos grupos hidroxilo livres.
Os grupos de protecção sililo R^ e R^ podem ser removidos para regenerar compostos de fórmula (ll ) em que R^ e R^ são hidrogénio usando conhecidos métodos de desprotecção, por exemplo uma solução de fluoreto de hidrogénio - piridina em tetra-hidrofurano a temperaturas elevadas, normal ou reduzida.
As ulteriores transformações de compostos de fórmulas (ll) para dar compostos de fórmulas (iii) θ (iV) são convenientemente levadas a cabo usando compostos de fórmulas (ll ) e (iii) respectivamente em que R^ (e, quando presente, R^) são grupos de protecção sililo. Os compostos de fórmulas (iii) e (iV) em que R^ e um grupo de protecção sililo podem ser convertidos para compostos de fórmulas (iii) e (IV) em que R^ ó hidrogénio usando fluoreto de hidrogénio - piridina como foi acima descrito.
Os compostos de fórmulas (ll), (iii) θ (IV) em que R^ (e, onde presente, R^ ) são hidrogénio são compostos de fórmula (v). Os compostos de fórmula (v) podem por conseguinte ser preparados a partir de compostos de fórmulas (ll), (iii) e (IV) em que qualquer R^ ou (R^ onde presente) ó um grupo de protecção sililo usand fluoreto de hidrogénio - piridina.
A conversão de R^ em compostos de fórmula (i) para valores adicionais de R^ pode ser levado a cabo usando processos de interconversão de grupo funcional geraimente usados no campo da quimica dos polienos macrólidos. Por exemplo, um ácido carboxílico R2 pode ser esterificado para dar um ester de metilo R2 usando diazometano num solvente de éter a temperaturas reduzidas. Um éster de metilo R2 pode ser reduzido para hidroximetilo R2 usando hidreto de boro e sódio num solvente alcoólico, por exemplo metanol
Um grupo ácido carboxílico pode ser convertido para uma forma activada adequada para a transformação até um estado de oxidação mais baixo tal como uma cetona ou aldeído R2· Por exemplo, um ácido carboxilico R2 pode ser convertido para um heteroariltioéster, tal como 2-piridiltiocarbonilo, que pode suportar uma reacção com um reagente organometálico para dar uma cetona R2 ou, alternativamente, pode ser reduzido para hidroximetilo R2 e re-oxidado para aldeido R2·
Um grupo ácido carboxílico R2 pode ser convertido para R2, 2-piridiltiocarbonilo usando cloroformato de 2-tiopiridilo num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou diclorometano, de preferência éter dietílico, a temperaturas que variam desde reduzidas a elevadas, tal como desde -20°C até 50°C , de preferência 0°C até á temperatura ambiente.
Oss reagentes organometálicos adequados para a reacção com um R2 derivado de ácido carboxilico activado incluem reagentes em que o elemento metálico do residuo metálico pode ser magnésio, litio, cobre zinco, manganésio ou cádmio.
De preferência o reagente organometálico é um haleto organomagnésio ou Reagente de Grignard tal como um brometo ou iodeto organomagnésioo, por exemplo brometo de metilmagnésio ou brometo de fenilmagnésio.
A reacção com o reagente organometálico pode ser levado a cabo sob as condições geral mente usadas para tais reacções, por exemplo usando reagentes anidros sob uma atmosfera inerte e a temperatura
reduzida.
A reacção é de preferência conduzida usando un excesso de um Reagente de Grignard, por exemplo desde 2 até 3θ equivalentes molares e de preferência desde 5 a 15 equivalentes molares, num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano ou éter dietilico. A reacção ó geralmente levada a cabo a temperaturas adequadas no intervalo -78°C até à temperatura ambiente e de preferencia no intervalo -20°C até à temperatura ambiente. Os tempos de reacção podem variar entre 0,1 e 6 horas mas um tempo de reacção entre 0,1 e 1 hora é em geral suficiente .
Um agente de redução adequado para a reacção com um R^ derivado de ácido carboxílico é o hidreto de boro e lítio.
A reacção pode ser levada a cabo num solvente inerte tal como éter dietilico ou tetra-hidrofurano, de preferência éter dietilico.
A oxidação do grupo -CHgOH Rg resultante pode ser levada a cabo usando condições de oxidação Swern modificadas tal como uma mistura de anidrido trifluoroacético, dimetilsulfóxido, trietilamina e 1,1,3,3-tetrametilureia, em diclorometano.
Pode ser conveniente ou necessário levar a cabo estas interconversões de grupo funcional usando compostos de fórmula (i) em que R^ θ R^ (onde presente) são grupos de protecção sililo e R^ (onde presente) e um grupo de protecção amina.
Os grupos de protecção amina R^ adequados para a conversão de um ácido carboxílico R^ para uma cetona R^ incluem acetil e trifluoroacetil, de preferência trifluoroacetil.
Os grupos de protecção amina R^ adequados para a redução de um ácido carboxílico ou éster R2 incluem acetil e 9-ίΊηοΓθηί1-metoxicarboni1, de preferencia 9-fluoreni1-metoxicarbonil.
Os grupos de protecção amina R^ nos compostos de fórmula (iii) podem ser introduzidos ou removidos, como requerido, por procedimentos padrão.
Por exemplo, um grupo de protecção acetil ou trifluoroacetil -amina pode ser introduzida por reacção da amina primária (R^ = H) com anidrido acético ou trifluoroacetato de etilo numa mistura solvente metano1-dimetilsulfóxido ou metanol-dimetilformamida a temperaturas desde reduzidas até à normal, por exemplo 0°C.
Um grupo 9-fluorenil-metoxicarbonil R^ pode ser introduzido por adição de N-(9-flnorenil-metoxicarboniloxi)succinimida a uma lama da amina primária (R^ = H) em met ano 1-dimeti lf ormamida sob condições anidras na presença de uma base tal como piridina.
AnemaXivamente , protecção 9-fluoreni1-metoxicarbonil-amina R^ pode ser introduzida por adição de cloroformato de 9-fluorenilmetil a uma solução da amina primária (R^ = H) em metanol-dimetilformamida sob condições anidras, na presença de uma base tal como carbonato de potássio.
-20Onde R^ eni compostos da fórmula (ll) for hidrogénio, a conversão de um grupo de protecção amina prontamente removível para R^ hidrogénio pode ser levada a cabo sob condições básicas.
Um grupo
R^ tal como trifluoroacetil pode ser base tal como amónia ou carbonato de anidro.
de protecção amina removido usando uma potássio em metanol
Um grupo de protecção amina
R^, tal como 9-fluorenil-metoxicarbonil, pode ser removido sob condições básicas num solvente tal como dimetilsulfóxido metaaólico. As bases adequadas para a desprotecção da amina incluem amónia, dialquilamina tal como dimetilamina e dietilamina, trialquilaminas tal como trietilamina, aminas cíclicas e em especial aminas secundárias cíclicas tal como morfolina, piperazina e mais especialmente piperidina, e bases aminas diazabiciclicas, tal como 1,5-diazabiciclo /4.3.07non-5-eno (DBN ) e de preferencia 1,8-diaZabiciclo /5.4.θ/undec-7-θηο (DBU).
A desprotecção da amina pode ser levada a cabo usando 1-10 equivalentes de base, de preferência 1-2 equivalentes, a temperaturas reduzidas ou elevadas, por exemplo desde -30°C ató 50°C e de preferência desde 0°C ató à temperatura ambiente, durante um peritj do de tempo num intervalo desde 1 minuto ató 5 horas e de preferência desde 30 minutos até 2,5 horas.
A desglucosidação de compostos de fórmulas (ll) para dar compostos de fórmula (iii) pode ser levada a cabo por procedimentos de literatura. Nicolaou et al / J. Chem. Soc. Chem. Commun. Ó8ó, (1987) 7 descreve o uso de N-bromo-succinimida em tetracloreto de carbono e S. Masamune et al / Tetrahedron Letters, 29
447, (1988) 7 descreve o uso de diclorodiciano-benzoquinona (ddq) em tetra-hidrofurano.
grupo carboni1 de posição 19 dos derivados de aglicone de fórmula (lll) pode ser reduzido para dar compostos de fórmula (iv) usando procedimentos de redução padrão, por exemplo usando hidreto de boro e sódio num solvente alcoólico tal como metanol, a temperatura ambiente. Onde R2 no composto de fórmula (lll) for um éster carboxilico, por exemplo um éster de metilo, o grupo carbonilo de posição 19 pode ser selectivamente reduzido, ou em alternativa a redução concomitante da funç éster pode ser efectuada para dar R^ hidroximetilo, usando agente de redução em excesso.
io grupo hidroxilo 19 dos compostos de fórmula (IV) pode ser derivado para dar compostos de fórmula (i ) em que X ó hidrogénio e Y é outra coisa que não seja hidroxilo, usando procedimento da acilação ou alquilação padrão.
composto intermediário de fórmula (vi ) em que L e hidroxilo, R^ e hidrogénio, R2 é um grupo ácido carboxilico, R^ é hidrogénio e R^ é hidrogénio é o produto natural, anfotericina B e está comercialmente disponivel.
Compostos intermediários adicionais de fórmula (vi) em que L ó hidroxilo e R^ e R^ são hidrogénio podem ser preparados a partir do produto natural, usando os procedimentos descritoq acima para a interconversão dos variáveis R2 e R^. Os compostos de fórmula (vi) em que R^ e R^ são hidrogénio e L e outro que não seja hidroxilo podem ser preparados por derivação selectiva do grupo hidroxilo de posição 13 anomerico da anfotericina B ou seus derivados, em que R^ ó um ácido carboxilico ou um
\
seu derivado e/ou R^ e hidrogénio ou um grupo de protecção amina. Por exemplo, os compostos de fórmula (VI) em que L ó alcoxilo podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula (VT) em que L ó hidroxilo com o álcool apropriado na presença de um catalizador ácido, por exemplo ácido canfor-sulfónico, sob condiçães anidras.
Os compostos de fórmulas (Vi) em que R^ e R^ são grupos de protecção sililo podem ser preparados por sililação selectiva de anfotericina B e seus derivados. As reacçoes de sililação podem ser levadas a cabo usando procedimentos padrão como antes foi descrito mas a eliminação do substituinte de posição 13 anomó rico pode ser evitada pela escolha adequada do reagente de sililação e do solvente, por exemplo usando hexano ou eter dietílico como solvente.
Os compostos de fórmula (i) e os seus sais são úteis como intermediários na preparação de anfotericina B e seus derivados, em particular, de derivados da anfotericina B com actividade antifungosa.
Os compostos da fórmula (V) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são agentes antifungosos, potencialmente úteis para combater infecções por fungos em animais, incluindo humanos. Por exemplo, eles são potencialmente úteis no tratamento de infecções fungosas tópicas no homem causadas por, entre outros organismos espécies de Candida, Trichophyton, Microsporum ou Epidermophyton, ou em infecções de mucosas causadas por Candida albicans (e.g. afta e candidíase vaginal). Eles também podem ser usados no tratamento de infecções fungosas sistémicas causadas por, por exemplo, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma ou Blastomyces spp. Eles também podem ter uso no tratamento de micetoma eumicótica,
cromoblastomicose e ficomicose.
invento proporciona além disso uma composição farmacêutica que compreende um compos to de fénnula (Va) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(Va) em que R^ ® como foi definido para a fromula (i); um de entre X e Y é hidrogénio e o outro é escolhido de entre hidroxilo, alcoxilo ou cicloalcoxilo ^3-8 vamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio ou amino facultativamente substituido por alquilo fenoxilo e benziloxilo em cada um dos quais o anel benzeno é facultativamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogéneo ou amino facultativamente substituido por alquilo; ou o residuo de açúcar:
Me
HO
ÕH nhr3
-2h-
em que R^ β hidrogénio ou um grupo de protecção amina; ou X e Y conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados são um grupo carbonilo, conjuntamente com um diluer? te ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável. A composição é, de preferência, para uso humano em forma de comprimido, de cápsula, injectâvel ou creme.
Para utilização huamana, os compostos anti-fungosos da fórmula (Va) (ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis) podem ser administrados isolados, mas em geral serão administrados em mistura com um agente de suporte farmacêutico tendo em atenção a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de um comprimido que contem excipientes como amido ou lactose, ou numa cápsula ou óvulo quer isolados quer em mistura com excipientes, ou na forma de um elixir ou suspensão que contem um agente aromatizante ou corante.
Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutaneamente. Por administração parentérica, eles são melhor usados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, glicose ou sais suficientes para tornar a solução isotónica.
Para administração oral e parentérica a pacientes humanos, é esperado que o nivel de dosagem diária dos compostos antifungosos da fórmula (Va) seja desde 0,1 a 1 mg/kg (em doses divididas) quando administrados por via quer oral quer parentérica. Por conseguinte pode esperar-se que os comprimidos ou cápsulas dos compostos contenham de 5 mg a 0,5 g de composto activo para administração individual ou duas ou mais de cada vez como for apropriado. 0 médico em qualquer evento determinara a dosagem actual que será mais adequada para um pa-25-
ciente individual e variará com a idade, peso e resposta do paciente particular. As dosagens acima mencionadas são exemplares do caso médio. Elas podem, com certeza, ser exemplos individuais onde gamas de dosagem mais altas ou mais baixas forem merecidas, e essas estão no âmbito deste invento.
Em alternativa, os compostos antifungosos de fórmula (Va) podem ser administrados na forma de um supositório ou pessário, ou eles podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução, creme, pomada ou pé de cobrir. Por exemplo, eles podem ser incorporados num creme que consiste numa emulsão aquosa de polietileno-glicóis ou parafina liquida; ou eles podem ser incorporados, numa concentração entre 1 e 10^, numa pomada que consiste numa cera branca ou numa base de parafina macia branca conjuntamente com semelhantes estabilizadores e conservantes como pode ser exigido.
Dentro da gama de dosagem indicada, nenhuns efeitos toxicolégicos adversos foram observados com os compostos do invento o que excluiria a sua administração aos pacientes adequados para o tratamento de infecções por fungos.
presente invento proporciona além disso um composto de fórmula (Va) ou um seu sal farmaceuitcamente aceitável para utilização como uma substância terapêutica, em particular para utilização no tratamento de infecções por fungos.
presente invento proporciona adicionalmente um método de tratamento de infecções por fungos em animais, incluindo humanos, que compreende a administração de uma quantidade antifungosa eficaz de um composto da fórmula (va), ou um seu sal farmaceuticamente
aceitável, ao animal.
presente invento também proporciona o uso de um composto de fórmula (Va) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para utilização como uma substância terapêutica activa, em particular no tratamento de infecçôes por fungos em animais, incluindo humanos.
As seguintes Descrições ilustram a preparação de novos intermediários do invento. Os Exemplos 1 a 22 seguintes ilustram a preparação de compostos do invento na preparação de anfotericina B purificada.
Descrição 1
N-Aceti1-13-O-metil-anfotericina B (Dl)
(Dl)
N-Acetil-anfotericina B1 (697 mg; 0,71 mmol) e ácido d-10-canforsulfónico anidro (57,5 mg; 0,25 mmol) foram agitados numa mistura de metanol seco (l5 ml) e tetra-hidrofurano seco (2,5 ml) à temperatura ambiente sob azoto durante 0,5 horas. Foi adicionada trietilamina (26 mg; 0,036 ml; 0,26 mmol), a mistura foi concentrada para aproximadamente 3 ml e adicionado o éter dietilico (400 ml). 0 precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etilo para dar o composto mencionado em titulo como um pé amarelo.
HPLC: Inversão de fases ODS 5 μ coluna 250x4,6 mm; eluente 78% de metanol-22% de tampão de fosfato a pH3 - 1 ml/min; comprimento de onda de detecção 360 nM; tempo de retenção: : 4,8 minutos.
Nicolaou et al., J. American Chem. Soc. 110, 466o, (1988)
Descrição 2
N-(9-Flurenil-metoxicarbonil)anfotericina B (D2 )
(D2)
Método A
A uma solução de anfotericina B (5,0 g; 5,4 mmol) em dimetilsulfóxido seco (50 ml) e metanol seco (15 ml) foi adicionada piridina seca (θ,53 ml;
6.5 mmol). Sob uma atmosfera de azoto foi adicionada N-(9-fluorenilmetoxi-carboniloxi)succinimida sólida (2,59 S
7.6 mmol). Após agitação durante 1 hora foi adicionada uma porção adicional de N-(9-fluorenilmetoxi-carboniloxi )succi nimida (0,28 g; 0,8 mmol). Após umas 0,25 horas foi adicio nado ácido acético glacial (0,5 ml; 8,7 mmol), a solução foi diluida com metanol (35 ml) e vertida em éter dietilic (5 L). 0 precipitado foi filtrado, lavado com éter dietilico e seco para dar o composto mencionado em titulo (D ) que foi usado sem purificação posterior.
Tifétodo Β
A uma solução de anfotericina B (0,50 g; 0,54 mmol) a carbonato de potássio anidro (0,17 g; 1,2 mmol) em dimetilsulfóxido seco (10 ml) e metanol seco (2 ml) sob uma atmosfera de azoto a 0°C, foi adicionado cloroformato de 9-fluorenilmetilo (0,21 g; 0,81 mmol) Após agitação durante 1 hora, foi adicionada uma porção adicional de cloroformato de 9-fluorenilmetilo (θ,θ4 g;
0,17 mmol). Após 0,25 horas a mistura de reacção foi vertida em água destilada (200 ml). 0 precipitado foi recolhido por centrifugação, dissolvido em metanol e evaporado in vacuo. 0 residuo foi dissolvido num volume minimo de uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol (l:l) e vertida em água destilada (200 ml, ajustada a pH 3,2 pela adição de ácido acético glacial). 0 precipitado foi centrifugado, lavado com água e seco in vacuo para dar o composto mencionado em titulo (D2) que foi usado sem purificação posterior
nAwr.rigão 3 éster de metilo de N-(9-fluoreni1-metoxicarboni1)anfotericina B (D3)
(03)
N-(9-Fluorenil-metoxicarbonil) anfotericina B (D2) crua (0,36 g; 0,31 mmol) foi dissolvida em dimetilsulfóxido e metanol 1:1 (20 ml). A 0°C e com agitação, foi adicionada uma solução de diazometano em eter dietílico (25 ml) durante 0,3 horas. 0 diazometano foi produzido a partir de Diazald (θ,39 g; 1,8 mmol); hidróxido de potássio (0,18 g; 3,2 mmol); água (l ml) e 2-(2-etoxietoxi)etanol (2 ml). A reacção foi agitada durante mais 1,5 horas e em seguida cuidadosamente extinta com ácido acético glacial. 0 produto foi precipitado vertendo a mistura em éter dietilico. Foi recolhido por centrifugação, lavado com éter dietilico, dissolvido em metanol e evaporado in vacuo .
material cru foi purificado
-31por meio de cromatografia em coluna de média pressão sobre gel de silica eluindo com misturas de acetato de etilo/metanol. 0 composto mencionado em titulo (D3) foi obtido como um sélido amarelo.
&H270MHZ[d8THF/d4-MeOH] 7.78 (2H,d,J 6.9Hz), 7.70 (2H,d,J 7.4Hz), 7.35 (2H,dd,J 7.4 e 6.3Hz), 7.28 <2H,t, 7.4Hz), 6.63-5.93 (13H, complexÇ, 5.50 (lH,m), 5.32 (lH,dd,J 10.2 e 14.8Hz), 4.75-4.04 (10H, complexc), 3.90-3.00 (8H, complex} , 3.74 (3H,s),
50-1.15 (19H, complexc), 1.28 (3H,d,J 6.2Hz), 1.20 (3H,d,J 6.3HZ), 1.10 (3H,d,J 6.3Hz) e 0.99 (3H,d,J 7.2Hz)ppm.
Descrição 9
N-(9-Fluorenil-metoxicarbonil)-13-0-metilanfotericina B (D4)
Ν-( 9-Fluorenil-metoxicarbon.il) anfotericina Β (D2) (l,85 g; l,6l mmol) e ácido d-10-canforsulfónico (156 mg; 0,67 mmol) foram agitados em tetra-hidrofurano (10 ml) metanol (6o ml) à temperatura ambiente sob azoto. Após 15 minutos, foi adicionada trietilamina (θ,ΐ4 ml, 102 mg, 1,01 mmol), a mistura foi filtrada, concentrada até ca. 10 ml e vertida em éter dietilico/n-hexano (800 ml l:l). 0 produto precipitado foi recolhido por centrifugação, lavado com éter dietilico/acetato de etilo (l:l) e seco para dar o composto mencionado em titulo (d4) como um pé amarelo.
HPLC: Inversão de fases ODS 5 p coluna 250 x 4,6 min; elue te 80®£ de metanol - 20^ de tampão fosfato pI13 - 1 ml. min comprimento de onda de detecção 350 nm; tempo de retenção:
: 7,6 minutos.
Descrição 5
Ν-Trifluoroacetil-anfotericina B (D5 )
o
Uma mistura de anfotericina B (2,20 g; 2,38 mmol), trifluoroacetato de etilo (0,51 g; 0,43 ml; 3,57 mmol) e diisopropiletilamina (0,46 g; 0,62 ml; 3,57 mmol) em dimetilformamida seca (100 ml)/metanol (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto. Depois de agitação durante a noite, a mistura foi vertida em eter dietilico (4 L) contendo ácido acético glacial (ca. 1 ml). 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter dietilico θ acetato de etilo e seco para dar o composto mencionado em titulo (D 5) como um pé castanho.
HPLC: Inversão de fases ODS 5 coluna 250 x 4,6 mm;
eluente 78$ de metanol - 22$ de tampão fosfato a pH 3 - 1 ml. min 1; comprimento de onda de detecção 350 nm; tempo de retenção 7,9 minutos.
270 MHz (d^-metanol/d^-piridina l:l) 6,75-6,23 (l3H, séries de m); 5,75-5,40 (2H, m, parcialmente oculto por picos de solvente); 5,0-4,6θ (5H, séries de m ); 4,49 (IH, m); 4,37 (IH, dd, J 3,0-10,5 Hz); 4,27 (lH, d, J 3,0 Hz); 4,05-3,80 (3H, m); 3,57 (lH, m); 3,45-3,30 (2H, m); 2,70-2,30 (6h, séries de m); 2,28-1,30 (l3H, séries de m);
1,43 (3H, d, J 6,3 Hz); 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz); 1,25 (3H, d, J 6,3 Hz); 1,18 (3H, d, J 7,2 Hz); ppm.
IV \ . (disco KBr); 3400 (largo), 2920, 1720, 1552, 1379,
1323, 1172, 1063, 1010, 883, 847, 795 cm1.
EXEMPLO 1
Éster de metilo de N-acetil-3,5,8,9,11,15,35, 2',4'-nona-O-trimetilsilil-13,l4-anidroanfotericina B (El)
(El)
Éster de metilo de N-acetilanfotericina (0,3 g; 0,306 mmol), suspenso em diclorometano seco (10 ml) a 0° soh uma atmosfera de azoto, foi tratado com 2,6-lutidina (θ,6θ5 ml; 5,19 mmol) e em seguide, gota a gota, com trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo (θ,77 ml; 3,98 mmol). A solução foi deixada em agitação durante 0,5 horas e era seguida foi evaporada in vacuo.
material cru foi purificado por meio de cromatografia em coluna de média pressão sobre gel de silica eluindo com n-hexano e misturas n-hexano/acetato de etilo.
composto mencionado em titulo (El) foi obtido como uma goma cor de laranja que foi guardada sob alto vácuo para remover qualquer 2,6-lutidina residual.
-35max (CHC13) 410 nm; max (CHC1?)2950,1725,1670,1370,
1245,1160,1100,1070,1000 e 840 cm“1 ;
6H(400MHz) [(CD3)2CO] 6.72 (lH,d, J 9.3 Hz),
6.49-6.11 (12H, comple»}, 5.89 (lH,dd, J 6.0 e 15.1 Hz), 5.61 (lH,dd, J 9.2 e 14.8 Hz), 4.90 (lH,m), 4.68 (lH,dd, J 1.5 8.8 Hz), 4.62 (lH,m), 4.55 (lH,d, J
1.0 Hz), 4.50 (lH,d, J 1.7 Hz), 4.18 (2H,m), 3.98 (2H,m), 3.88 (3H,m), 3.71 (3H,s), 3.66 (2H,m), 3.46 (lH,dd, J 9.7 e 9.0 Hz), 3.31 (lH,dq, J 6.1 e 9.0
10.9 Hz), 2.47 (2H,d, J 6.:
8.9 Hz), 2.12 (2H,m), 2.02 1.75-1.59 (3H,
Hz), 2.56 (lH,dd, J 8.8 e Hz), 2.42 (lH,bq, J 6.8 e (lH,m), 2.00-1.84 (7H,m, (incluindos ), complexa, 1.58-1.40 ( 3H, complexo) , 1.19 (3H,d, J 6.1 Hz), 1.16 (3H,d, J 6.2 Hz), 1.03 (3H,d, J 6.7 Hz ), 0.96 (3H,d, J 7.1 Hz), 0.159 (9H,S), 0.157 (9H,S), 0.154 (9H,S), 0.142 (9H,S), 0.136 (9H,S), 0.132 (9H,s 0.118 (9H,s), 0.089 (9H,S) .e' 0.070 (9H,S) ppm.
Espectro de massa: FAB (Matriz 3-NOBA) Cálculos de Abundância de Aglomerados de Isótopos. Massa 1612, $ de inteno sidade 100; massa l6l3, % de intensidade 91,6.
HPLC: Fase normal, usando coluna de silica comprimida radialmente de módulo Waters-Z.
Eluente:acetato de etilo a 18^o em n-hexano, Velocidade de fluxo: 3 ml/min., detecção a 4θ6 nm.
Tempo de retenção: 6,2 minutos.
Si icolaou et al
J. American Chem. Soc
110, 4660, (1988;
EXEMRLO 2
Éster de metilo de 3,5,8,9,11,15,35-hepta-O-trimetilsilil-13, l4-anidro-19-desidro-19-ceto-anfoteronélido Β (EZ )
(E2)
Ester de metilo de N-acetil-3,5,8,9,11,15,35,2’,4'-nona-O-trimetilsili1-13,l4-anidro anfotericina B (El) (0,l4 g; 0,087 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi tratado com uma solução de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-henzoquinona (20 mg; 0,088 mmol) em tetra-hidrofurano seco (2 ml). A mistura foi agitada durant 1,75 horas e em seguida evaporada in vacuo. 0 produto cru foi purificado usando cromatografia em coluna de média pressão sobre gel de silica eluindo com n-hexano e misturas de n-hexano/acetato de etilo. 0 composto mencionado em titulo (Ez) foi obtido como uma goma cor de laranja e tem;
kmax (CHCI3) 430 nm; utnax (CH2Cl2) 2950,17 30 ( sh) , 1725,1710(sh),1630,1590,1540,1350,1300, 1240 ,1160,1150, 1070,1010,870,840 cm-1; 6H (400MHz) ((CD3)2CO] 7.55 (lH,dd, J 15.6 e 11.0 Hz), 7.11 (lH,dd, J 14.6e
11.1 HZ), 6.74 (lH,dd, J 14.6 e 10.5 Hz), 6.55 (2H,2xdd, J 14.5 e 11.0 e J 14.5 e 11.3 Hz), 6.43 (lH,dd, J 14.7 e 11.1 Hz), 6.40 (lH,dd, J 14.8 e
11.1 Hz), 6.34 (lH,dd, J 14.6 e 11.0 Hz), 6.29 (lH,dd, J 14.6 e 11-3 Hz), 6.28-6.15 (3H,m), 6.10 (lH,d, J 15.8 Hz), 5.55 (lH,dd, J 14.7 e 9.6 Hz),
4.68 (lH,dd, J 8.4 e 1.8 Hz), 4.63 (lH,m), 4.57 (lH,d, J 1.9 Hz), 4.08 (lH,m, J 10.2 e . 1.2 Hz), 4.07 (lH,m), 4.02 (lH,m), 3.88 (lH,m), 3.75 (lH,dd, J 8.8 e 2.8 Hz), 3.71 (3H,S), 3.70 (lH,m), 3.60 (lH,dd, J
10.2 e 4.6 Hz),3.21 (lH,dd, J 12.8 e 10.1 Hz), 2.58 (lH,dd, J 10.4 e 8.5 Hz), 2.52 (lH,d, J 2.0 Hz), 2.50 (lH,d, J 3.9 Hz), 2.40 (lH,m), 2.31 (lH,d, J 11.9 Hz), 2.20 (lH,dd, J 12.9 e 1.6 Hz), 2.06 (lH,m), 1.90-1.78 (3H,m), 1.72-1.52 (6H,m), 1.39 (lH,m), 1.12 (3H,d, J 6.1 Hz), 0.98 (3H,d, J 6.7 Hz), 0.93 (3H,d,J 7.0 Hz) e 0.20-0.05 (63H,7xs) ppm.
Espectro de massa FAB (matriz de 3-NOBA sódio) massa observada 1299, 1300 - massa calculada para C /--Η, , -O, „Si_Na 63 117 13 7
1300.
HPLC: Fase normal usando coluna de silica comprimida radial mente de módulo Waters Z. Eluente: acetato de etilo a 13,3$ em n-hexano. Velocidade de fluxo: 3 ml/min, detecção a 4oó nm. Tempo de retenção: 3,6 minutos.
EXEMPLO 3
Éster de metilo de 3,5,8,9,11,15,35-hepta-O-trimetilsilil-13,l4-anidroanfoteronélido Β (E3)
Éster de metilo de 3,5,8,9, ,11,15,35-hepta-O-trimetilsilil-13,l4-anidro-19-desidro-19-ceto-anfoteronélido Β (E2) (32 mg, 0,025 mmol) dissolvido em metanol seco (2 ml) foi arrefecido a 0° sob azoto e tratado com hidreto de boro e sódio (l mg; 0,027 mmol).
A mistura foi agitada durante 0,25 horas e em seguida vertida numa mistura de solução saturada de cloreto de amónio (20 ml) e óter dietilico (20 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada para dar uma goma amarela.
composto mencionado em titulo (E3) foi obtido por meio de cromatografia em coluna de média pressão sobre gel de silica eluindo com misturas de n-hexano/acetato de etilo.
δΗ(270ΜΗζ) [(CD3)2C01 6.65-6.25 (12H,m), 6.05 (lH,dd, j 15.0 e 6.0 Hz), 5.80 (lH,dd, J 14.5 e 9.0 Hz),
4.95 (lH,m), 4.80 (lH,d, J 8.8 Hz), 4.65 (lH,m), 4.60 (lH,d, J 1.6 Hz) 4.30 (2H,m), 4.05 (4H,m), 3.80 (3H,s),
3.25 (2H,m), 2.6 (4H,m), 2.25 (lH,m), 2.15-1.45 (13H,m),
1.25 (3H,d, J 6.0 Hz), 1.20 (3H,d, J 6.9 Hz), 1.05 (3H,d, J 7.2 Hz) e 0.25 (63H,m) ppm.
Espectro de massa: FAB (matriz observada 1302 massa calculada = 1302.
de 3-NOBA/sódio) massa para ^Si^Na =
HPLC: Fase normal usando coluna de silica comprimida radialmente de módulo Uaters Z. Eluente: acetato de etilo a 20% em n-hexano. Velocidade de fluxo: 3 ml/min, detecção a 4θ6 nm. Tempo de retenção: 4,65 minutos.
EXEMPLO 4
N-Aceti1-3,5,8,9,11,15,35,2',4'-nona-O-trietilsili1-13,l4-anidroanfotericina B (e4)
Método A composto da Descrição 1 (ÓOO mg) foi suspenso em diclorometano seco (25 ml) a 0°C e foram adicionados gota a gota via seringa 2,6-lutidina (l,85 g; 2,01 ml; 0,017 mmol) seguida por trifluorometano-sulfonato de trietilsililo (2,11 g; 1,80 ml; 0,008 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora o solvente foi evaporado e o residuo foi dissolvido em n-hexano, filtrado e o filtrado foi reconcer.trado para dar um óleo castanho.
A purificação por cromatografia flash sobre gel de silica eluindo com misturas n-hexano/acetato de etilo deu dois produtos principais.
produto mais polar,
N-acetil-3,5,8,9,11,35,2',4'-nona-O-trietilsilil-13,14-anidroanfotericina B (e4) tem:
umax (filme fino)
3428,2942,2900,2868,1731,1689,1669,1638,1512,1455,1408, 1372,1305,1234,1152,1070,1002,935,920 cm'1;
6H(400MHz) [(CD3)2CO]: 6.55-6.11 (13H, series de m) ,
5.98 (lH,dd, J 15.2 e ' 6.0 Hz), 5.55 (lH,dd, J 14.8 e 9.4 HZ), 4.80 (lH,d, J 8.8 Hz) 4.71-4.63 (2H,m), 4.62(1H,S), 4.59(1H,S), 4.28(lH,m), 4.20(lH,m),
4.11(lH,m), 4.01(lH,m), 3.96-3.84 (3H,m), 3.73 (2H,m),
3.51 (lH,t, J 8.9 Hz), 3.35 (lH,dq, J 8.5 e 6.2 Hz),
2.64 (lH,dd, J 10.9 e 8.7 Hz), 2.58-2.55 (2H,m), 2.43 (lH,m), 2.38-2.30 (lH,m), 2.21 (lH,m) 2.20-1.85 (7H,m, incluindo s e 1.99), 1.82-1.44 (6H, series de m), 1.25 (3H,d, J 6.1 Hz) 1.18 (3H,d, J 6.0 Hz), 1.12-0.85 (87H, largo, complexq 0.77-0.54 (54H, largo’., complexd ppm.
Espectro de massa FAB (matriz 3-NOBA/Na) M = 2020 intensidade relativa 63%, 1997 intensidade relativa 36%. 1821 (80%), 1822 (100%).
HPLC: Fase normal - coluna de silica comprimida radialmente modelo Vaters Z. Eluente acetato de etilo a 50% em n-hexano Velocidade de fluxo 2 ml/min, detecção a 4θ6 nm.
Tempo de retenção = 13,0 minutos.
Método Β composto da Descrição 1 (527 mg; 0,530 mmol) foi suspensa em diclorometano seco (20 ml) a 0°C sob azoto quando 2,6-luridina (0,956 g;
1,04 ml; 8,9 mmol) seguida por trifluorometano-sulfonato de trietilsililo (l,82 g; 1,56 ml; 6,9 mmol) foram adiciona dos via seringa. Depois de agitação durante 0,5 horas, a mistura foi vertida para uma mistura de éter dietilico/ /gelo/ácido cloridrico IN. A camada aquosa foi separada, extraida com éter dietilico e os extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido cloridrico IN arrefecido em gelo, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados in vacuo para darem um óleo castanho. A cromatografia em coluna sobre gel de silica eluindo com misturas n-hexano/acetato de etilo deu N-acetil-3,5,8,9,11,15,35, ' , 4 '-nona-0-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina B (E4) como no Método A.
EXEMPLO 5
Éster de metilo de N-acetil-13,l4-anidroanfotericina B (E5 )
(E5)
A uma lama de éster de metilo de N-acetilanfotericina B (0,36 g; 0,36 mmol) em cloreto de metileno seco (5 ml) e 2,6-lutidina (θ,9 ml; 7,92 mmol) sob azoto a 0°C, foi adicionado trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo (l,l ml, 5,76 mmol). Depois de agitação durante 0,3 horas a mistura reaccional foi evaporada in vacuo e o residuo foi recebido em n-hexano (250 ml). 0 precipitado foi removido por filtração e o hexano foi evaporado. 0 produto sililado foi purificado por cromatografia flash sobre silica gel usando misturas acetato de etilo/ /n-hexano.
produto sililado foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (5 ml) numa garrafa de plástico. Sob azoto, foi adicionada com uma seringa de piástico uma solução de fluoreto de hidrogénio-piridina (5,5 ml de uma solução feita a partir de 14,64 g de reagente fluoreto de hidrogénio a 70$ - piridina e 92 ml de piridina e completada até 250 ml com tetra-hidrofurano - equji valente a HF 2M - 11 mmol). Depois da agitação durante 1 hora a solução foi vertida em éter dietilico: n-hexano (800 ml: l:l) e o precipitado foi filtrado e lavado com éter dietilico, acetato de etilo e éter dietilico e seco.
Por RUN-^H este material não foi totalmente dessililado. 0 sólido foi dissolvido num minimo de tetra-hidrofurano seco numa garrafa de plástico uma solução de fluoreto de hidrogénio-piridina (5,5 ml de uma solução feita a partir de l4,64 g de reagente fluo reto de hidrogénio a 70$ - piridina e 92 ml de piridina e completada até 250 ml com tetra-hidrofurano - equivalen te a 2 M em HF - 11 mmol). Depois da agitação durante 4,5 horas a mistura reaccional foi vertida em éter dietilico/ /n-hexano (800 ml; l:l) e o precipitado foi filtrado e lavado com éter dietilico, acetato de etilo e éter dietilico e seco para dar o composto mencionado em titulo (E5)
6H 400MHz (1:1 d5PÍridina : d4 metanol· 6.53-6.29 (12H, series dem), 6.06 (lH,dd,J 14.1 e 7.8Hz), 5.59 (lH,dd,J 14.3 e 9.8Hz), 5.49 (lH,m), 4.92 (lH,d,J 1.9Hz), 4.80-4.75 (3H, series dem), 4.50-4.40 (2H, series de m), 4.32-4.23 (2H, series de. m), 4.16 (lH,dd,
J 3.0 e 0.9Hz), 3.97 (lH,m), 3.88 (lH,m), 3.79 (3H,S), 3.73 (lH,m), 3.54 (lH,m), 3.45-3.35 (3H, series dé m), 2.83 (lH,dd,J 10.8 e 9.0HZ), 2.57-2.44 (2H, series de m), 2.36-2.09 (6H, series de. m), 2.07 (3H,s),
2.03-1.73 (3H, series de' m), 1.70-1.50 (5H, series de m), 1.44 (3H,d,J 6.1Hz), 1.34 (3H,d,J 6.4Hz), 1.24 (3H,d,J 6.5Hz) e 1.15 (3H,d,J 7.1Hz)
IV máx. (disco de KBr); 1727, 1656 e 1532 cm
UV máx. (metanol); 4θ6, 382, e 3^5 mn
Espectro de massa: FAB (matriz de tioglicerol/tiodietanol/ /Na) massa observada MNa+ 984,5; calculada para C5OH75N °17
965,50.
EXEMPLO 6
13,l4-Anidroanfotericina B (e6 )
Método A
Foi feita uma lama de anfotericina B (1,66 g; 1,8 mmol) em cloreto de metileno seco (20 ml) com 2,6-lutidina (5,3 ml; 45,9 minol) sob azoto à temperatura ambiente. Foi adicionado trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo (6,8 ml; 35,1 mmol) e a mistura reaccio nal foi deixada em agitação durante 0,5 horas. A mistura reaccional foi em seguida evaporada in vacuo. 0 residuo foi recebido em n-hexano (800 ml), filtrado para remover o precipitado e o filtrado foi evaporado para dar o produto.
produto cru foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (20 ml) e transferido para uma garrafa de plástico. Sob azoto, foi adicionada com uma seringa de plástico uma solução de fluoreto de hidrogénio piridina (72 ml de uma solução feita a partir de l4,64 g de reagente fluoreto de hidrogénio, piridina e 92 ml de piridina e completada até 250 ml com tetra-hidrofurano-equivalente a HF 2 M - O,l44 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora e em seguida vertida em éter dietilico/hexano 1:1 (2 L). 0 precipitado foi filtrado e lavado com éter dietilico, acetato de etilo e éter dietilico. 0 sólido foi desculameado em bicarbonato de sódio saturado, filtrado, lavado com água, dissolvido num mínimo de dimetilsulfoxido, diluido com metanol e vertido em éter dietilico (l L). 0 precipitado foi filtrado, lavado com éter dietilico, acetato de etilo e éter dietilico e foi seco para dar o composto (e6) mencionado em titulo.
\)máx. (disco de KBr): 1700, l65O, 1555 cm 1 Espectro de massa: FAB (Matriz da TIOGLICEROL) massa observada (MH+) 9O6 - massa calculada (M+) 905,48.
Método Β
A uma solução de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-13,l4-anidroanfotericina Β (E7) (89 mg; 0,08 mmol) em dimetilsulféxido/metanol (3:1; 3 ml) sob azot foi adicionada piperidina (10 μΐ; 0,1 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, diluida com metanol (l ml) e precipitada em éter dietílico (500 ml). 0 sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco para dar o composto mencionado em titulo (e6).
EXEMPLO 7
N- (9-Eluorenilmetoxicarboni1)-13,14-anidroanfotericina B (E7)
Foi feita uma lama de N-(9-fluorenilmetoxicarboni1)anfotericina 3 (D2) (l g; 0,37 mmol ) em cloreto de metileno seco (9 ml) e 2,6-lutidina (1,73 ml; 14,8 mmol). Foi adicionado trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo (2,19 ml; 11,3 mmol) sob azoto e a 0°C. Depois de agitação durante 0,3 horas a mistura reaccional foi evaporada in vacuo. 0 residuo foi recebido em n-hexano (l L), filtrado e evaporado para dar uma goma.
Sem purificação posterior a goma (1,55 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano seco (12 ml), transferida para uma garrafa de plástico e, sob azoto tratada com uma solução de fluoreto de hidrogénio-piridina (52 ml de uma solução feita a partir de 2,4 g de reagente fluoreto de hidrogénio a 70% - piridina e 12,8 ml de piridina e completada até 63 ml com tetra-hidrofurano-equivalente a HF 1,33 M - 69 mmol). Depois de agitação durante 4 horas a solução foi vertida em éter dietilico (8 L) e filtrada. 0 precipitado foi lavado com éter dietilico, seco e purificado por inversão de fases sobre silica gel usando misturas metanol/água para dar o composto mencionado em titulo (E7).
EXEMPLO 8
Éter de metilo de N- ( 9-f* luoreni Imet oxi carboni 1 )-3,5,8,911,15,35,2', 4 '-nona-O-trimetilsilil-13,l4-anidroanfotericina B (E8)
(E8)
A uma lama de éster de metilo de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)anfotericina B (D3) (0,17 g, 0,15 mmol) em cloreto de metileno (l,5 ml) sob azoto foi adicionada 2,6-lutidina (θ,29 ml; 2,5 mmol) seguida por trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo (0,37 ml;
1,95 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 0,25 horas, a solução foi evaporada e foi adicionado n-hexano (ÓO ml). Os sólidos foram evaporados para dar o composto mencionado em titulo (E8).
6Η270ΜΗΖ ((CD3)2C°): 7·87 (2H,d,J 4.2Hz), 7.70 (2H, m), 7.42 (2H,t,J 7.7HZ), 7.32 (2H,m), 6.36 (12H,m) 5.90 (lH,dd), 5.61 (lH,dd), 4.91 (lH,m), 4.75-4.38 (3H, series de m) , 4.57 (1H,S), 4.50 (1H,S), 4.39-4.09 (4H series dem), 4.09-3.78 (4H, series de m), 3.76 (3H,s),
3.63 (lH,m) 3.46 (lH,t), 3.30 (lH,m), 2.63-2.28 (5H, series de m), 2.13 (lH,d), 2.03-1.78 (5H, series de m), 1.78-1.35 (9H, series de m), 1.21 (3H,d), 1.17 (3H,d), 1.03 (3H,d), 0.97 (3H,d) e 0.13 (81H, series de m) ppm.
IV \) máx. (CHgClg): 1730 cm
UVXmáx. (hexano): 402, 380, 3^2 nm.
Espectro de massa: FAB (matriz de 3-NOBA/Na) massa observada MNa+ 1813, calculada para Ο^θΗ^^ΝΟ^gSi^ 1789,92·
EXEMPLO 9
Éster de metilo de N-(9-fluorenilmetoxicarboni1)-13,14-anidroanfotericina Β (E9)
(E9 )
A éster de metilo de N-(9-fluoreniImetoxicarbonil)-3,5,8,9,11,15,35, 2 ' , 4 '-nona-0-trimetilsilil-13,l4-anidroanfotericina Β (E8) (0,77 g; 0,42 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) sob azoto numa garrafa de plástico foi adicionada, com uma seringa de plástico, uma solução de fluoreto de hidrogénio-piridina (26 ml de uma solução feita a partir de 8,5 g de reagente fluoreto de hidrogénio a 70$ - piridina e 45 ml de piridina em 180 ml de tetra-hidrofurano - equivalente a ÍIF 1,3 M -34 mmol). Depois de agitação durante 4 horas, a solução foi vertida numa mistura 1:1 de éter dietilico/n-hexano (2 L). 0 precipitado foi filtrado e lavado com éter dietili co, solução saturada de bicarbonato de sódio e água e foi seco para dar o composto mencionado em titulo (E9).
composto foi purificado por cromatografia sobre silica gel usando misturas de cloreto de metileno/metanol sob média pressão.
&Η400ΜΗΖ (1:1 d5Piridina :d4metanol ): 7.84 (2H,d,
J 7.5HZ), 7.72 (2H,d,J 7.2Hz), 7.42 (2H,t,J 7.4Hz), 7.31 (2H,t, J 7.4Hz), 6.55-6.30 (12H, compleít.0 6.07 (lH,dd, J 14.1 θ 7.6 Hz), 5.60 (lH,dd,J 13.9 e 9.8HZ), 5.47 (lH,m), 4.92 (lH,m) 4.81-4.71 ( 3H, complex o, 4.50-4.41 (2H, complexo 4.38 (2H,d,J 7.2Hz), 4.3-4.2 (2H, complexo) 4.21 (lH,m), 4.05 (lH,dd, J 10.2 e : 2.8Hz), 3.95 (lH,t,J 9.6Hz), 3.86 (lH,d,J 9.6Hz), 3.78 (3H,s), 3.75 (lH,m), 3.56 (lH,m), 3.44 (lH,m), 3.42 (lH,m), 2.82 (lH,dd J 10.5 θ 9.3 Hz), 2.55 (lH,m), 2.48 (lH,dd,J 17.1 e 9.7Hz), 2.33 (lH,m), 2.29 (2H,m), 2.18 (2H,m), 2.12 (lH,m), 1.98 (2H, complexq, 1.80 (lH,m), 1.7-1.5 (4H, complex},
1.52 (lH,m), 1.47 (3H,d,J 6.1Hz), 1.34 (3H,d,J 6.4Hz), 1.25 (3H,d,J 6.5Hz) e 1.15 (3H,d,J 7.1Hz) ppm.
ΐνύιηάχ. (Nujol): 1720 cm
UV \máx (etanol): 407, 384, 365 nm
Espectro de massa: FAB (matriz de 3-NOBA/Na) massa obser vada MNa+ 1164, calculada para Ο^Ηθ Ν 0χ8 ll4l,56.
-53EXEMPLO 10
Éster de metilo de 13 , l4-anidroanfotericina B (E10 )
Éster de metilo de N-(9-fluoreniImetoxicarbonil)-13,l4-anidroanfotericina Β (E9) (0,2 g; 0,18 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido: metanol (2 ml, 3:l)· Sob azoto, foi adicionada piperidina (18 μΐ; 0,23 mmol) e, depois de agitação durante 3 horas, a solução foi vertida em eter dietílico (200 ml). 0 precipitado foi filtrado e lavado com fflter dietílico, acetato de etilo/éter dietílico e éter dietílico e seco para dar o composto mencionado em titulo (ElO).
IV ò máx (disco de KBr): 1725, 1675, 1645, ΐ6θθ cm’1'. Espectro de massa: FAB (matriz de TIOGLICEROL) massa observada MH+ 920, calculada para Ο^θΗ,^Ν 0^ 919,49.
EXEMPLO 11
Ν-(9-Fluorenilmetoxicarbonil)-ló-decarboxi-ló-hidroxi-metil-13,l4-anidroanfotericina B (Eli)
(Eli)
A uma solução de éster de metilo de N- ( 9-f*luoreni lmetoxicarbonil)-13 , l4-anidroanfotericina Β (E9) (0,70 g; 0,6l mmol) em metanol/tetra-hidrofura no (15 ml; 3:l) à temperatura ambiente foi adicionado a pouco e pouco hidreto de boro e sédio (0,58 g; 15,3 mmol).
Depois de 0,3 horas a reacção foi extinta por adição de solução saturada de bicarbonato de sódio (l ml) e em seguida vertida em solução saturada de bicarbonato de sódio (800 ml). 0 precipitado foi filtra do e lavado com água até à neutralidade e foi seco para dar o composto mencionado em titulo (Eli).
Espectro de massa: FAB (matriz 3-N0BA/Na) massa observada
-55MNa+ 1136, calculada para C^Hg^N 0^^,1113,57·
EXEMPLO 12 ló-Descarboxi-l6-hidroximetil-13,l4-anidroanfotericina B (E12)
(E12)
A uma solução de N-(9-fluorenilmetoxlcarbonil)-l6-descarboxi-ló-hidroxime ti 1-13,14-anidroanfotericina B (Eli) (0,13 g; 0,11 mmol) em dimetil sulfóxido/metanoi (3 ml; 3:l) sob azoto foi adicionada piperidina (22 μΐ; 0,22 mmol). Depois de agitação durante 1,5 horas, a solução foi vertida em eter dietílico (200 ml). 0 precipitado foi filtrado e lavado a fundo com éter dietílico para dar o composto mencionado em titulo (E12).
IV Ômáx UV \ máx Espectro vada MNa (metanol): 4o6, 383, 363 nm. de massa: FAB (matriz de 3-NOBA/Na) massa + 9l4, calculada para 0^ 891,50.
obserEXEMPLO 13
Éster de metilo de N-(9-fluoreniImetoxicarboni1)-3,5,8,9, 11,15,35,2’,4'-nona-O-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina Β (E13)
(E13)
-57Sob azoto, foi feita uma lama de éster de metilo de N-(9-fluorenilmetoxicarboni1)-13,l4-anidroanfotericina Β (E9) (3,18 g; 2,7 mmol) em cloreto de metileno seco (25 ml) © 2,6-lutidina (5,73 ml; 48,6 mmol). Foi adicionado, à temperatura ambiente, trifluorometano-sulfonato de trietilsililo (8,1 ml; 35,1 mmol).
Depois de 0,75 horas os voláteis foram removidos in vacuo e o residuo foi recebido em n-hexano (l L). 0 precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado.
produto foi purificado por cromatografia flash sobre silica gel usando misturas acetato de etilo/n-hexano, para dar o composto mencionado em titulo (E13).
UVX máx (hexano): 407, 383, 363, 345, 265, 206 nm.
Espectro de massa: FAB (matriz de 3-NOBA) massa observada NH+ 2169, calculada para Si9 2168,34.
EXEMPLO l4
Éster de 2-piridiltio de N-acetil-3,5,8,9,11»15,35,2’,4’-nona-0-trietilsilil-13 , l4-anidroanfotericina B (El4 )
N-Acetil-13-0-metilanfotericina B (Dl) (θ,9^ g; 0,95 mmol) foi suspensa em diclorometano seco (50 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto e depois foi adicionada via seringa 2,6-lutidina (l,98 g; 2,15 ml; 18,50 mmol) seguida por trifluorometano-sulfonato de trietilsililo (3,76 g; 3,22 ml; l4,00 mmol). Depois de agitação a 0°C durante 4θ minutos, a mistura foi vertida em éter dietilico/ solução de bissulfato de sódio 0,2 M arrefecida em gelo. 0 produto foi extractado em éter dietilico e os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados in vacuo♦
0°C em éter dietilico (l06 mg; 0,15 ml, 1,θ4 2-tiopiridilo (180 mg, produto cru foi agitado a seco (l5 ml) e tratado com trietilami mmol) seguida por cloroformato de 5,3 ml de uma solução a 34 mg/ml na
em diclorometano; 1,θ4 mmol). Depois de agitação em 0°C durante 30 minutos, a mistura foi diluida com éter dietiljL co (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada in vacuo. A purificação por cromatografia flash sobre silica gel eluindo com misturas n-hexano/acetato de etilo deu uma mistura que continha o composto mencionado em titulo (El4) como uma espuma amarela.
HPLC. Fase normal - coluna de silica radialmente comprimida de Waters. Eluente acetato de etilo a 15$ em n-hexano - 2 ml/min.
Comprimento de onda de detecção 4o6 nm.
Tempo de retenção do produto 13,l4-anidro: 7,0 minutos.
EXEMPLO 15
N-Acetil-Ιό-acetil-ló-descarboxi-3,5,8,9,11,15,35,2',4 -nona-O-trietilsilil-13,14-anidroanfotericina Β (E15)
(E15)
-6ο-
Α mistura produto do Exemplo l4 foi agitada a 0°C em tetra-hidrofurano seco (5 ml) sob uma atmosfera de azoto e foi adicionado via seringa brometo de metilmagnésio (o,37 ml de solução 3M em eter dietílico;
1,11 mmol). Depois de 15 minutos a 0°C foi adicionado um adicional de 0,37 ml de solução de brometo de metilmagnésio e a mistura foi agitada durante mais 10 minutos a 0°C. A mistura foi vertida em éter dietilico/água e o produto foi extractado em éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. A purificação por cromatografia flash sobre silica gel - eluindo com éter dietílico a 4% em diclorometano deu uma mistura que continha o composto mencionado em titulo (E15).
HPLC. Fase Normal - condições como no Exemplo 14.
Tempo de retenção do produto 13,l4-anidro; 3,6 minutos.
-6l-
EXEMPLO l6
Ν- ( 9-Fluoreni lme toxicarbon.il )-3,5,8,9,11,15,35,2' ,4 1 -nona-O-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina Β (Ε16)
produto da Descrição 4 (l,52 g) foi suspenso em diclorometano seco ( 60 ml) a 0°C sob azoto e 2,6-lutidina (2,55 g; 2,76 ml; 23,80 mmol) seguida por trifluorometano-sulfonato de trietilsililo (4,89 g; 4,18 ml; 18,50 mmol) foi adicionada via seringa. Depois de agitação a 0°C durante 30 minutos o solvente foi evaporado e o residuo foi dissolvido em n-hexano, filtrado e o filtrado foi reconcentrado para dar um óleo castanho. A purificação por cromatografia em coluna sobre silica gel eluindo com misturas n-hexano/acetato de etilo deu o produto mencionado em titulo (EI6).
As fracções que continham o
-62produto 13,14-anidro foram lavadas com gelo/solução 0,2 M de hidrogenossulfato de sódio para remover a lutidina, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas .
Rf 0.40 (silica)-25% acetato de etilo em n-hexano. 6H 400MHz ((CD3)2CO) : 7.88(2H, d, J 7.5Hz), 7.70(2H, d, J 7.5Hz), 7.43(2H, t, J 7.4Hz), 7.34(2H, t, J 7.4Hz), 6.56-6.11(12H, series de m) , 5.99(1H, dd, J 6.0, 15.4Hz), 5.55(1H, dd, J 9.4, 14.9Hz), 5.34(1H, d,
J 9.9Hz), 4.8O(1H, d, J 8.7Hz), 4.73-4.60 (2H, m), 4.63(1H, s), 4.59(1H, s), 4.5O(1H, dd, J 6.5, 10.4Hz), 4.35{1H, dd, J 6.5, 10.4Hz), 4.32-4.17(3H, m),
4.12((1H, m), 4.01(lH, m), 3.90(lH, d, J 2.7Hz)
3.85(1H, dd, J 2.8, 8.7Hz), 3.80-3.66(2H, m), 3.61(1H, dt, J 2.7, 9.7Hz), 3.45(1H, t, J 9.1Hz), 3.34(1H, m), 2.64(1H, dd, J 8.7, 10.8Hz), 2.61-2.50(2H, m), 2.43(1H, m), 2.40-2.28(1H, m), 2.24-2.15(1H, m), 2.08-1.88(5H, series de m ) , 1.83-1.47 ( 6H, series de rn) , 1.25(3H, d, J 6.1Hz), 1.18(3H, d, J 6.0Hz), 1.10-0.88(87H, series m), 0.77-0.56(54H, series de m)ppm.
protão do ácido carboxílico não foi observado.
IVύmáx (filme fino): 3445, 3500-2500 (largo, fraco), 1737 (patamar a 1720), 1680, 1510, l46l, l4l6, 1380, 1310, 124o 1192, 1169, 1080, 1007, 977, 74o, 672 cm1.
Espectro de massa: FAB (matriz de 3-NOBA) Massa Observada MH+ 2155,5. Calculada para c116H2O7N°18SÍ9H+ 2155·
EXEMPLO 17
Éster de 2-piridiltio de N-(9-f'luorenilmetoxicarbonil)-3,5,8,9,11,15,35, 2 ' ,4 ' -nona-0-trietilsilil-13 , l4-anidroanfotericina Β (Ε17)
N-(9-Fluorenilmetoxicarboni1 )-3,5,8,9,11,15,35,2', 4 ’-nona-O-trie tilsilil-13,l4-anidroanfotericina B (Eló) (4óO mg; 0,21 mmol) foi tratada a 0°C com trietilamina (24 mg; 0,03 ml; 0,24 mmol) seguida por cloroformato de 2-tiopiridilo (52 mg; 1,50 ml de solução a 35 mg/ml em diclorometano) em éter dietilico (12 ml). Depois de agitação a 0°C durante 30 minutos, a mistura foi diluida com éter dietilico, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada in vacuo. A purificação cromatográfica deu o composto mencionado em titulo (E17) como um sólido assetinado amarelo.
-6k-
Rf: 0,28 (silica), acetato de etilo a 10^o em n-hexano.
6H 270MHz ((CD3)2CO) : 8.73(1H, d J 4Hz), 7.94(1H, dt,
J 8, 2Hz), 7.88(2H, d, J 8Hz), 7.74(1H, d, J 8Hz),
7.71(2H, d J 8Hz), 7.50-7.27(5H, m), 6.65-6.15(12H, series de m), 6.0(lH, dd, J 15, 7Hz), 5.65(1H, dd, J 9, 14Hz), 5.32(1H, d, J 10Hz), 4.90-4.60(2H, m), 4.74(1H,
s), 4.66(1H, s), 4.51(1H, dd, J 10, 7Hz),
4.40-3.65(10H, series de m) , 3.93(1H, d, J 3Hz), 3.86(1H, dd, J 8, 2Hz) , 3.50-3.35(2H, m) , 3.03(lH, dd, J 11, 9Hz), 2.65-1.40(16H, series dem), 1.23(3H, d, J 6Hz), 1.18{3H, d, J 6Hz), 1.16-0.85(87H, series m), 0.85-0.45(54H, series de m)ppm
IVÒmáx (filme fino): 3^57, 3020, 29^2, 2920, 2883, 173ò, 1703, 1679, 1577, 1508, 1460, 1420, 1383, 1311, 124o, 1192 1169, 1080, 1007, 836, 730 cm-1.
Espectro de massa: FAB (matriz vada MNa+ 2270, calculada para de 3-NOBA/Na) massa obserC121H21ON2°17Si9S Na+ 2270.
EXEMFLO 18
Ν-(9-FluoreniImetoxicarboni1)-l6-descarboxi-l6-hidroximetil-3,5,8,9,11,15,35,2’,4’-nona-O-trietilsilil-13,14-anidroanfotericina Β (E18)
Uma mistura de éster de 2-piridiltio de N-(9-fluoreniImetoxicarboni1)-3,5,8,9,11,
15,35,2 ’ ,4 ' -nona-C^-trietilsilil-13 , l4-anidroanfotericina Β (E17) (282 mg; 0,13 mmol) e de hidreto de boro e lítio (l6,4o mg; 0,75 mmol) foi agitada em tetra-hidrofurano seco (10 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, a mistura foi arrefecida até -78°C, extinta com solução saturada de cloreto de aménio e deixada a alcançar a temperatura ambiente. 0 produto foi extractado para éter dietilico e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado. A purificação por cromatografia flash sobre silica gel, eluindo com eter dietilico a 1-3$ 0m diclorometano deu o composto men-66cionado em titulo (E18) como um vidro amarelo.
Rf: 0,40 (silica), eter dietilico a 1% em diclorometano.
6H 270MHz ((003)2^0) : 7.88(2H, d, J 7.4Hz), 7.70(2H, d, J 7.4Hz), 7.46-7.34(4H, m), 6.60-6.05(13H, series de m), 5.55(1H, dd, J 9, 14HZ), 5.39(1H, d, J 10.6Hz),
4.75-3.65 (18H, series de m, incluindo 4.73(lH,s), 4.65(1H, d, J 2Hz ) , 3.93(1H, d, J 3Hz)), 3.60(lH, dt, J 3.0, 9.5Hz), 3.46(1H, t, J 9.0Hz), 3.31(1H, m) 2.58(2H, m), 2.50-1.45(15H, series de m), l.25(3H, d, J 6.1Hz), 1.18(3H, d, J 6.7Hz), 1.15-0.80(87H, series de m), 0.75-0.45(54H, series de m)ppm.
protão de OH não foi observado .
IV máx (filme fino): 3600-3300 (largo, fraco), 344o, 2950 2902, 2870, 1727, 1668, 1505, 1455, l4o8, 1372, 1302,
1233, 1187, 1161, 1073, 1000, 898, 857, 833, 805, 732,
720, 667 + cm1.
Espectro de massa: FAB (matriz de 3-NOBA/Na) massa observada MNa+ 2163, calculada para c116H2O9N°17Si9Na+ 21Ó3.
EXEMPLO 19
Ν-Trifluoroacetil-3,5,8,9,11,15,35,2 ' , 4 '-nona-O-trieti1silil-13,l4-anidroanfotericina Β (Ε19 )
Ν-Trifluoroacetilanfotericina B (D5 ) (1,99 g; 1,96 mmol) e ácido d-10-canforsulfonico (180 mg; 0,77 mmol) foram agitados em tetra-hidrofurano seco (10 ml)/metanol (60 ral) à temperatura ambiente sob azoto. Após 15 minutos, foi adicionada trietilamina (118 mg; 0,l6 ml; l,ló mmol), a solução foi concentrada ate ca. 10 ml e adicionada a eter dietilico (2L). 0 produto precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e acetato de etilo e seco para dar N-trifluoroacetil-13-0-metilanfotericina B com um pé amarelo.
HPLC: condições como na Descrição 5.
Tempo de retenção 5,1 minutos.
pó amarelo foi suspenso em
diclorornetano seco (6o ml) a 0°C sob azoto e foram adicionados via seringa 2,6-lutidina (2,51 g; 2,72 ml; 23,4θ mmol) seguida por trifluorometano-sulfonato de trietilsililo (4,77 g; 4,08 ml; 18,00 mmol). Depois de agitação a 0°C durante 30 minutos, o solvente foi evaporado e o residuo foi dissolvido em n-hexano, filtrado e o filtrado foi reconcentrado. A purificação por cromatografia sobre silica gel eluindo com misturas n-hexano/acetato de etilo deu o composto mencionado em titulo (E19).
Rf 0,23 (silica) - acetato de etilo a 10$ em n-hexano.
EXEMPLO 20
Éster de 2-piridiltio de N-trifluoroacetil-3,5,8,9,11,15, 35,2',4'-nona-0-trietilsilil-13,l4-anidroanfote ricina B (E20)
(E20 )
N-Trifluoroaceti1-3,5,8,9,11, ,15,35,2', 4 '-nona-0-trietilsilil~13,l4-anidroanfotericina Β (E19) (697 mg) foi agitada a 0°C em eter dietilico seco (10 ml) e tratada com trietilamina (33 mg; 0,05 ml; 0,33 mmol) seguida por cloroformato de 2-tiopiridilo (77 mg;
2,2 ml de solução a 35 mg/ml em diclorometano; o,44 mmol). Depois de agitação a 0°C durante 30 minutos outros 0,01 ml de trietilamina e 0,5 ml de solução de cloroformato de 2-tiopiridilo foram adicionados e a agitação prossegiu durante mais 20 minutos. A mistura foi diluida com eter dietilico (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro filtrada θ evaporada. A purificação por cromatografia fias sobre silica gel eluindo com acetato de etilo a 10$ em n-bexano deu o composto mencionado em titulo (E20) como um sólido assetinado amarelo.
.1
Rf: 0,89 (silica) - acetato de etilo a 15$ em n-hexano.
400MHz ((CD3)2C0)
8.72(IH, ddd, J 0.9, 1·9,
7.7Hz), 7.74(1H, dt, J 0-9, J
8Hz) , 7.94(1H, dt, J 1.9 ,9Hz), 7.45(1H ddd, J 1.1, 4.8, 7.6Hz ) , 7‘27(^' /
2H2) 6.55-6.1K12H, series dem), 6.0K1H, dd ,
I 9 3 14.8Hz),
4, 15.4HZ), 5'56^θ_ ' s) 4.77(1H, m) , 4.69(1H, q3-4.79(1H, m), 4.82(1H ). , , 10.SHZ).
), 4.67(1H, S), 4.35,1H. j j 1Hz), •22(1H, m, , 4·16-4·06^Η·/’'θ 'β.6Η2), 3.80-3.6912H, m,. 3·β5(1Η9Ηζ); 3.52(;H, dq. 3 β.2, 6.6Hz).
'> 3.6811H, t · 2.5B(1H, dd. 3 5·θ·
;.O4(1H, dd, j 3.6. · 2 52(1H, dâ_ 3 3, Π.1ΗΖ, B a deS“tena 2.40-2.30 ( 2H , m,.
de sistema ABX ,2. - - 58 (5H, series de m) , //0X//-0 92l,87„. series de m>. o . n-0.89 < S4H.
,OriP<; Hrz. m)ppm·
IV máx (filme fino): 3430, 2958, 2916, 2880, 1737, 1703 1676, 1574, 1529, l46o, l4l6, 1379, 1298, 1239, 1187, 1167, 1075, 1006, 837, 74o, 672 cm1.
Espectro de massa: FAB (matriz de 3-N0BA/Na) massa observada 2144, calculada para j^Si^SF^Na+ 2144.
EXEMPLOS 21 e 22
N-Trifluoroacetil-l6-benzoil-l6-descarboxi-3,5,8,9,11,15, 35,2’,4’-nona-0-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina B (E2l) θ l6-benzoil-l6-descarboxi-3,5,8,9,11,15,35,2’,
4'-nona-0-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina Β (E22)
(E22 ) éster de piridiltio do Exemplo 20 (529 mg; 0,24 mmol) foi agitada a 0°C em tetra-hidrofurano seco (15 ml) sob azoto e foi adicionado via seringa brometo de fenilmagnésio (0,79 ml de solução 3M em éter dietílico; 2,35 mmol). Após 30 minutos foram adicionados outros 0,30 ml de solução de brometo de fenilmagnésio e a agitação prossegiui durante mais 1,5 horas. Foi adicionada água e o produto foi extractado em éter dietílico. Os extractos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos sobre sulfato de magnésio anidro filtrados e evaporados. A purificação por cromatografia em coluna sobre silica gel eluindo com misturas n-hexano/ /acetato de etilo e n-hexano/diclorometano deu dois produtos principais.
derivado de N-trifluoroacetilo menos polar (E2l) tem:
Rf: 0,71 (silica), acetato de etilo a 15% em n-hexano.
5H 270MHz ((CD3)2CO) : 8.12(2H, d, J 6.9Hz),
7.74-7.56(3H, m), 7.37(1H, d, J 9.1Hz), 6.57-6.09(12H, series dem), 5.90(1H, dd, J 6.6, 15.7Hz), 5.54(1H, dd, J 10, 15Hz), 4.83(1H, d, J 8.2Hz), 4.73(1H, S), 4.66(1H, m), 4.42(2H, m), 4.27-3.66(10H, seriesde m), 3.6O(1H, t, J 8.9Hz), 2.05(lH, m), 2.66-2.33(4H, m),
2.10-1.43(12H, series de m), 1.23-0.88(93H, series de m) , 0.88-0.35(54H, seriesde m)ppm.
IR umax (thin film) : 3435, 2957, 2915, 2880, 1737, 1675, 1599, 1528, 1460, 1413, 1379, 1296, 1240, 1166, 1071, 1005, 897, 857, 839, 730, 670cm~1.
Espectro de massa: FAB (matriz de 3-NOBA/Na) massa observada MNa+ 2112 ± 1, calculada para O^Si^^Na*
2111.
derivado amino livre mais polar (E22) tem:
Rf 0,38 (silica), acetato de etilo a 151% em n-hexano.
IV <)máx (filme fino): 2955, 2910, 2879, 1736, 1672, 1599, 1580, l46o, 1412, 1366, 1306, 1237, 1205, 1165, 1075 (largo), 1003, 974, 862, 837, 809, 736 cm-1.
Espectro de massa: FAB (matriz de 3-NOBA/Na) massa observada MNa+ 236 í 1, calculada para Ο^θ^Η^θ^Ν 0^Si9Na+ 2015,3.
EXEMPLO 23
Reidratação de 13,l4-anidroanfotericina B (EÓ) para dar anfotericina B , l4-Anidroanf otericina B (E6) (2,3 mg; 2,5 X 10_é moles) foi dissolvida em água destilada (3 ml). Um aliquota desta solução (0,2 ml) foi diluido com tampão fosfato a pH 2,4 (3 ml de NaH^PO^ 0,05M acidificado usando ácido ortofosfórico).
A reacção foi monitorizada por HPLC de inversão de fases. Depois de 3,5 horas à temperatura ambiente, o material de partida tinha sido hidratado para dar anfotericina B.
Dados de CIM
Método
A Concentração Inibitória
Minima (CIM) foi determinada diluindo o composto do teste num meio de cultura num tabuleiro de microtitulação.
Os organismos, que tinham sido cultivados previamente num meio de cultura (base de azoto de levedura + glicose a ) foram diluidos e adicionados às cavidades para pro5 porcionar uma inoculação final de aproximadamente 10 unidades que formam colónias por cavidade. Os tabuleiros foram incubados a 37°C e a turvação de cada cavidade foi anotada a intervalos. A CIM foi tomada como a concentração mais baixa (em pg/ml) que impediu um desenvolvimento signi ficativo.
Resultados
Concentração Inibitória Minima (i^g/ml) (determinada depois de 2 e 3 dias de incubação)
| £ Organismo | DIA | Eó | E10 | E12 |
| Candida | ||||
| albicans | 2 | 2 | ló | 4 |
| 73 / 079 | 3 | 4 | 32 | 8 |
| Candida | ||||
| parapsilosis | 2 | 4 | 32 | 8 |
| 937 A | 3 | 8 | 32 | ló |
* e z
Inoculação lCr celulas/ml
Claims (10)
- REIVINDICAQÕES:1&. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (i), ou de um seu sal:(I) em que:cada R^ é, independentemente, hidrogénio ou um grupo de protecção sililo; R^ é um ácido carboxílico ou um seu derivado; uma função cetona ou aldeido; hidroximeti lo em que a função hidroxilo é facultativamente sililada, ou substituída por hidroxi-alquilo C^-C^, alcoxi-alquilo C^-C^, alcoxi carbonil- alqui lo C^-C^, hidroxicarboni1-alquilo C^-C^, alquilo, alcanoilo, ou aroilo ou arilo facultativamente substituidos; um de entre X β Y é hidrogénio e o outro é um resíduo de açúcar; hidroxilo; cicloalcoxilo θ ou alcoxilo £ facultativamente substituidos; alcanoiloxilo; tioalcanoiloxilo; sulfoniloxilo; halogéneo; aroiloxilo, aralquiloxilo ou ariloxi facultativamente substituidos; ou X e Y conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados são um grupo carboniio ou um seu derivado; com a condição de que quando cada R^ é trimetilsililo e R^ θ metoxicarbonilo, um de entre X e Y não é hidroxilo, 4-nitro-fenilcarboxilo ou N-acetil-3,4-0-trimetilsilil-micosamina, ou X e Y conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados não são um grupo carboniio; quando cada R^ é hidrogénio e R^ é metoxicarbonilo, um de entre X e Y não é hidroxilo ou 4-nitro-fenilcarboxilo; e quando cada Rj e hidrogénio e R2 é carboxilo, um de entre X e Y não θ hidroxilo, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (Vi):em que L e um grupo separável ou um grupo nele convertivel R^ e Rg são como foram definidos na fórmula (i), R^ é hidrogénio ou grupo de protecção de amina e cada R^ e, independentemente, hidrogénio ou um grupo de protecção sililo, com um agente de sililação, para dar um composto de fórmula (ll):em que R.^ e Rg são como foram definidos na fórmula (i),R^ e hidrogénio ou um grupo de protecção de amina e cada Rjj é, independentemente, hidrogénio ou um grupo de protecção sililo, e depois disso, como for exxigido:a) a conversão de R^ noutros valores de R^, R^ noutros valores de R2, R^ noutros valores de R^ e R^ noutros valores de R^ ;b) a clivagem facultativa da parte açúcar para dar um composto em que X e Y conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados são um grupo carbonilo;c) a redução facultativa do grupo carbonilo da posição 19 assim formado, para dar um composto em que um de entre X e Y e hidrogénio e o outro á hidroxilo; ed) a derivatização facultativa da função 19-hidroxilo assim formada.25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (li), ou um seu sal:(II) θΐη que R^ e R2 são como foram definidos na reivindicação 1, R^ ó hidrogénio ou um grupo de protecção de amina β cada R^ ó, independentemente, hidrogénio ou um grupo de protecção sililo, com a condição de que quando R^ e R^ forem trimetilsililo e R2 for metoxicarbonilo, R^ não ó acetilo.
- 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (v), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:(V) em que R^ ó como foi definido para a frmula (l) na reivindicação 1; um de entre X e Y ó hidrogénio e o outro ó escolhido de entre hidroxilo; alcoxilo ou cicloalcoxilo g facultativamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio, ou amino facultativamente substituido por alquilo g; fenoxilo e benziloxilo em cada um dos quais o anel benzeno ó facultativamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio, ou amino facultativamente substituido por alquilo ou o residuo de açúcar:NHR3 em que R^ e hidrogénio ou um grupo de ou X e Y conjuntamente com o átomo de ligados são um grupo carbonilo, com a do R^ © metoxicarbonilo ou carboxilo, não e hidroxilo.protecção de amina; carbono a que estão condição de que quanum de entre X e Y
- 4*. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 caracterizado por L ser hidroxilo ou metoxilo.
- 5-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^, ser hidrogénio, trimetilsililo ou trietilsililo.
- 6*. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por R^ ser hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocaxbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoílo, aroílo ou hidroximetilo em que a função hidroxilo é facultativamente substituída por alquilo C ou alcanoílo
- 7-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R2 ser hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, acetilo, benzoílo ou 2-piridiltiocarbonilo.
- 8-. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizado por R^ ser hidrogénio, acetilo, trifluoroacetilo ou 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
- 9-. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizado por R^ ser hidrogénio, trimetilsililo ou trietilsililo.
- 10^. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R^ ser hidrogénio, trimetilsililo ou trietilsililo; R^ ser hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, acetilo, benzoílo ou 2-piridiltiocarbonilo; R^ ser hidrogénio, acetilo, trifluoro acetilo ou 9-í luorenilmetoxicarbonilo; e R^ ser hidrogénio, trimetilsililo ou trietilsililo.115. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R^ ser hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo ou hidroximetilo; e R^ ser hidrogénio, acetilo ou 9-fluoreniImetoxicarbonilo.125. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar:N-acetil-3,5,8,9,11,15,35,2’,4'-nona-O-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina B;éster de metilo de N-acetil-13,l4-anidroanfotericina B;
- 13,l4-anidroanfotericina B;N-(9-fluoreniImetoxicarbonil)-13,l4-anidroanfotericina B;éster de metilo de N-(9-fluoreniImetoxicarboni1)-3,5,8,9, 11,15,35,2', 4 ’-nona-0-trimetilsili1-13,14-anidroanfotericina B ;éster de metilo de N-( 9-f* luoreni lme toxi carboni 1)-13,14 -anidroanfotericina B;éster de metilo de 13,l4-anidroanfotericina B;N-(9-fluoreniImetoxicarbonil)-l6-descarboxi-l6-hidroximetil-13,l4-anidroanfotericina B;l6-descarboxi-l6-hidroximetil-13,14-anidroanfotericina B;éster de metilo de N-(9-fluorenilmetoxicarboni1 )-3,5,8,9, 11,15,35,2*,4’-nona-0-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina B;éster de (2-piridiltio) de N-acetil-3,5,8,9,11, 15,35,2 * ,4’-nona-O-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina B;N-acetil-ló-acetil-ló-descarboxi-3,5,8,9,11,15,35,2’, 4 * -nona-0-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina B;N-(9-fluoreniImetoxicarboni1)-3,5,8,9,11,15,35,2’,4 *-nona-0-trietilsil&l-13,l4-anidroanfotericina B;éster de (2-piridiltio) de N-(9-fluorenilmetoxicarboni1) -3,5,8,9,11,15,35,2’,4'-nona-O-trietilsilil-13,l4-anidroanf otericina B;N- (9-f'luorenilmetoxicarbonil)-l6-descarboxi-l6-hidroxi-meti1-3,5,8,9,11,15,35,2',4’-nona-O-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina B;N-trifluoroacetil-3,5,8,9, H, 15,35,2 ’ , 4 '-nona-O-trietilsi li1-13,l4-anidroanfotericina B;éster de (2-piridiltio) de N-trif luoroacetil-3,5,8,9, H, 15,35,2’,4'-nona-O-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina B;N-trifluoroacetil-ló-benzoil-l6-descarboxi-3,5,8,9,11,15 » 35,2 *,4'-nona-0-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina B; ou ló-benzoil-l6-descarboxi-3,5,8,9,11,15,35,2’,4’-nona-O-trietilsilil-13,l4-anidroanfotericina B.135. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de um composto de fórmula (Va) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:(Va) em que Rg é como foi definido para a fromula (x) na reivindicação 1; um de entre X e Y e hidrogénio e o outro é escolhido de entre hidroxilo; alcoxilo ou cicloalcoxi1° facultativamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio ou aminn facultativamente substituido por alquilo fenoxilo e-83benziloxilo em cada um dos quais o anel benzeno é faculta tivamente substituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halogénio, ou amino faculta tivamente substituido por alquilo ou o residuo de açúcar:Me tfHO nhr3 em que R^ é hidrogénio ou um grupo de protecção amina; ou X e Y conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados são um grupo carbonilo, com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitáveis, à tempera tura ambiente e pressão atmosférica.
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