JPH03169889A - タイロシン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

タイロシン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物

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JPH03169889A
JPH03169889A JP1279628A JP27962889A JPH03169889A JP H03169889 A JPH03169889 A JP H03169889A JP 1279628 A JP1279628 A JP 1279628A JP 27962889 A JP27962889 A JP 27962889A JP H03169889 A JPH03169889 A JP H03169889A
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formula
derivative
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organic solvent
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JP1279628A
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English (en)
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Gabor Lukacs
ガボル　リュカクス
Catherine Ruggeri-Duchatelle
カトリン　リュゲリ―デュシヤテル
Aimee Dessinges
エメ　デサンゲ
Alain Olesker
アレン　オレスケ
Maria Laborde
マリア　ラボルド
Li Ming
ミン リ
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ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、マクロライド族に属する新規な抗生物質、そ
れらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に鵠
する。
治療上の要求から常に新しい抗生物質の開発が求められ
ているのは、単に新たな抵抗性菌株の出現の司詫性に対
するものではなく、その有効性閾値釦工ひ作用スペクト
ル範囲の両者に関して改良された活性を有する新分子の
創製が望筐れているからである。
有利な抗生物貿を製造するため、タイロシン環ンステム
に対してもすでに多くの修飾が行われてきた。最も最近
のものとしては、米国特計第４，５　２　８，３　６　
９号，第４，５　８　１，３　４　６号およびＴｈ　４
，６　２　９，７　８　６号、ならびにヨーロッパ特許
出願第０．１　０　３，４　６　５号，第０．１　０　
４，０　２　８号，第０．１　５　４．４　９　５号シ
よび第０．２　０　３，６　２　１号を挙げることがで
きる。しかしながら、これらの修飾のいずれも、ヒト治
療に用いられるタイロシン窮導体を得ることはできなか
った。
本発明はさらに詳しくは、タイロシンから誘導される一
般式 Ｇ １７ｃＨ３ 〔式中、 ？でもよく、互いに独立■、水素原子、１次はフエニル
基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐状低級ア
ルキル基で６って、この場合Ｂはシアノ基であるか、あ
るいｉｊ：ＡとＢは両者で基＝Ｎ＋（Ｏ−）−Ｄ　（式
中、Ｄは上記の意味を有する）を意味し、 Ｇは酸素原子１たは基Ｎハハ．０−Ｒ，　（式中、Ｒエ
は水素原子、直鎖状もしくは分岐状低級アルキル基また
は直鎖状もしくは分岐状低級アルヶニル基であジ、この
後二者はフェニル基で置換されていてもよく、１たこの
フェニル基自体がニトロ基で置換されていてもよい。Ｇ
の定義にかけるヘハ，の記号は、このオキシム筐たはオ
キシムエーテル基がｓｙｎもしくはａｎｔｉ型またはｓ
ｙｎ／ａｎｔｉ混合物の型でおることを意味する）であ
シ、 Ｒ２は水素原子ま７’（は式 （式中、Ｗ２は水素原子、直鎖状もしくは分岐状低級ア
ルキル基１たは直鎖状もしくは分岐状低級アシル＆ｔ意
味する）で示される基であク、Ｒ，は水素原子壕たは基 ＯｃＨ３ を意味し、 Ｒ，ＴｈよびＲ５は互いに独立に、水索原子ま′ｆｃＦ
ｉ．直鎖状もしくは分岐状低級アルキル基を意味する。
ただし、低級アルキルおよび低級アルケニル基は１〜６
個の炭素原子からなる基全意味する〕で示される生成物
である。
本発明はまた、式（１）の化合物の塩倉包會する。
式（１）の化合物に付加して付加塩を形ａ″Ｔる酸とし
て、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸
、酢酸、プロビオン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸
、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
リン酸、フマール酸、ク工冫酸シよびショウノウ酸を挙
げることができる。
本発明はｔｆｃ，式（１）の誘導体を製造するにあたク
、 式（ｎ） ０ １７ＣＢ　！ （ＩＩ） （式中、ＲＱ　＊　Ｒ３　ｋよひＢ４は式（１）の場合
と同じ定義會有する）で示される誘導体を出発原料とし
て使用し、この誘導体を、式（Ｊ）においてＲ２が水木
似子金意味する生成物を所望の場合には、まず室縣で０
．０５〜０．４好１しくは０．１〜０．３０，好會しく
は０．１５〜０．２５規定の希塩酸の作用に付して、適
当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性とし、適当な有機浴
媒で抽出して式（Ｉ／２ａ）（式中、Ｒ５ｋよひＲ４は
、式（１）の場合と同じ意味を有する）で示される誘導
体κ導き、これを、式（１）にかいてＲ，　＞よびＢ３
が同時に水素原子を意味する生成物を所望の場合には、
次κ好ましくは６０〜１００℃好まし＜Ｆｉ５　０〜９
０℃好ましくは７０〜８０℃の温度で、０．２５〜０．
７５好ましくは０．３〜０．７好ましくは０．４〜０．
６規定の希塩酸との反応に付して、過当な有機溶媒で洗
浄し、アルカリ性とし、適当な有機溶媒で抽出して式（
１／２ｋ）） （式中、Ｒ４は式（１）の場合と同じ意ｆｆｌ’ｋ有す
る）で示される誘導体に導き、これを所望にょ９シリカ
カラム上クロマトグラフィーによって精製し、ついで式
（１）の所望の化合物に応じて選択した一般式＋１）ま
たは（川／２ａ）または（ＩＩ／２ｂ）の誘導体７１−
，　Ｂがシアノ基を意味する場合にはジアルキルシアノ
ホスホネートたとえばジェチルシアノホスホネートによ
ク式（１） ＨＮＤＥ （式中、Ｄ＆よびＥは式＋１１の場合と同じ意味を有す
る）で示されるアξンの存在下、好筐し〈はテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロビルエーテル
、ベンゼン、ジオキサン、アセトン訃よひ酢酸エチルか
ら選ばれる有機溶媒中、室温から選択された溶媒の還流
温度までの温度（室ｉ＞よび溶媒の還流温度を含む）に
かいて処理して式（１）にかいてとくにＧが酸素原子、
Ａが基ＮＤＥ，Ｂがシアノ基を意味する誘導体、すなわ
ち式（Ｉ／Ａ） ０ １７ｃＨ３ （１／Ａ） （式中、Ｄ，ｇ＞よびＲ４は式（１）の場合と同じ意味
を有し、Ｒ２＞よびＢ３は選択された誘導体（ｆｌ），
（　ＩＩ／２ａ　）１たは（■／２ｂ）の場合と同じ意
味を有する）で示される誘導体に導き、所望によυシリ
カカラム上クロマトグラ７イー筐たは分別結晶のような
慣用技術によってその（Ｒ）　＞よび（８）異性体を分
離するか、または、 ＡおよひＢが同時に基−Ｎ＋（０−）−Ｄ　ｔ−意味す
る場合には、式 ＨＯ　−　ＮＨＤ （式中、Ｄは式（１）の場合と同じ定義を有する）で示
される誘導体もしくは好ましくはこのような誘導体の強
酸（塩酸、臭化水素酸等）との塩によシ、好筐しくは低
級脂肪族アルコール、酢酸エチルシよびアセトニトリル
から選ばれる有機溶媒中、塩基たとえばビリジン、トリ
エチルアくン、筐たは酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸
カリウムのようなアルカリ金属塩、または炭酸カルシウ
ムの存在下に処理して式＋１）にかいてとくにＧが酸素
原子、ＡおよびＢが同時に基−Ｎ”−（ＣＦ−Ｄ　Ｑ意
味する誘導体、すなわち式（１／Ｂ） （式中、Ｂ４訃よびＤは式（１）の場合と同じ意味を有
し，ＲｇｊｒよひＲ！５は選択された誘導体、式＋Ｉｔ
）、（ＩＩ／２ａ）または（ＩＩ／２ｂ）の場合と同じ
意１ｉｋ有する）で示されるｖｊＪ体に導き、ついで式
（１／Ａ）または（１／Ｂ）の誘導体を所望によク、塩
基たとえばビリジン、トリエチルアミン、筐たは酢酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金
属塩、筐たは炭酸カルシウムの存在下、式（Ｖ） Ｈ，Ｎ　−　０　−　Ｒｌ（Ｖ） （式中、Ｂ１は式（１）の場合と同じ意味を有する）で
示される誘導体もしくは好ましくはこの誘導体の強酸（
塩酸、臭化水素酸等）との塩で処理し、所望によクシリ
カカラム上クロマトグラフイーで精製して、式（１）に
おいてとくにＧが基Ｎ　／Ｖ１／Ｑ−　Ｒエｔ意味し、
Ａ，ＢシよびＲ４は式（１／Ａ）または（１／Ｂ）の誘
導体の場合と同じ意床ｔ−有する誘導体、すなわち式（
１／Ｄ） で示される誘導体を得、これを所望によクシリカカラム
上適当な溶媒浬合物たとえばメチレンクロリド／メタノ
ール混合物を用いてクロマトグラフ？ーによって精製し
、また所望によう医薬的に許容される酸との塩に導くか
筐たはその異性体に分離しついで必要に応じて医薬的に
許容される酸との塩に導く方法金包含する。
式（１１の化合物は、有利な薬理学的性＊’ｔ有する。
とくに、これらの化合物は、グラム陽性球菌訃よひグラ
ム陰性球函、ダラム陽性桿菌（クロストリジウム）、あ
る種のダラム陰性桿菌、Ｈａｅｍｏ−ｐｈｉｌｕａ　（
　ｆＣとえばＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕｅｎ
ｚａｅ　）、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅ
ａｅ　．　Ｂｒｕｃｅｌｌａ　，　Ｂｏｒｄｅｔｅ−主
頃，嫌気性細菌、マイコプラズマ、リケッチアおよひく
ヤガワネラ（クラミジア）、スピロヘータ、原生動物、
ならびにある種の皮Ｓ寄生菌に対して活性である。
さらに詳しくは、式（１）の化合物は、肺炎球菌、ぶど
う状球菌および連鎖球自に対してきわめて優れた抗生物
負活性を有する。この活性スペクトルが、式（１）の化
合物を１著しく多種類の状態の処置にとく■有利なもの
としている。これらの状態としては、たとえば、肺炎球
菌感染症たとえば気管支炎、ブラセラ症およひジフテリ
ア、淋菌感染症、肺炎、ぶどう状球菌感染症たとえば急
性扁桃炎、耳炎、狸紅熱、副鼻腔炎、連鎖球菌感染症た
とえば連鎖球菌敗血症、炭痕、丹毒、膿皮症、急性連鎖
球菌感染症、気管支肺炎ならひに肺化膿症會挙げること
ができる。
さらに、本発明の化合物は、その構造から、肝または胃
腸管毒性を欠くことにょク有利と考えられ、この点で本
発明の化合物は、他の群の抗生物質化合物と異なク有利
である。
本発明の主題はまた、式（１１の生成物もしくはその医
薬的に許容される酸との付加塩の１ｍ？単独で、ま・た
は１種もレくぱ２種以上の医薬的に許容される非毒性、
不活性ビヒクルもしくは賦形剤と妃合して含有する医薬
組成物である。
本発明の医薬組成物としては、さらに詳しくは非経口、
経鼻、経直腸、口胚粘膜、眼内１たは吸入投与に適した
組底物を挙げることができ、とくに注射用動剤、エアゾ
ル剤、点眼シよび点鼻剤、単純筐たは糖衣錠、舌下錠、
分包剤、ゼラチンヵ？セル、口腔用製剤、バー、坐剤、
クリーム剤、軟膏剤、スキンデル等を挙げることができ
る。
本発明の医薬組底物はまた、用時に適当な溶媒とくにパ
イロジエン金含まない滅酎水にＪＩ％する凍結乾燥粉末
の形で提供することもできる。
適当な投与童は、患者の年齢かよび体重、投与経路、治
療適応症の性質、かよび併用処置によって変動し、１回
用童または１回適用ｔＤｒｃｒｔ１ｃｇ〜４ｇの範囲で
ある。
以下の実施例によク本発明を例示するが、これはいかな
る意味に釦いても本発明を限定するものではない。
１３Ｃ＞よびＩＨ核磁気共鳴スペクトルは内部標準とし
てＴＭＳｔ−用いて記録した。
式（１）の化合物の合成■使用された出発鳳料はタイロ
シンでアシ、これは文献公知である。
タイロシン９．１　６　．９　（　１　０−Ｓリモル）
とジエチルシアノホス７エー｝２Ｊ（１２ミリモル）？
ｆ−無水テトラヒドロフラン２００都に溶解する。Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミン４．４Ｊｔ７（２２ミリモル）１
−添加し、混合物を室温で８時間攪拌する。反応媒体ｔ
水浴上、真空下に蒸発させ、得られた残留物をシリカ６
０カラム上、溶出液として３０：１：０．０　５メチレ
ンクロリド／メタノール／アンモニア浴液温合物を用い
、フラッシュクロマトグラフイーによシ精製する。
収率：６２優 スペクトル特性：　ｌＨ　ＮＭＲ　（δ−ｐｐｍ　）δ
−７．２０〜７．５　Ｑ　ｐｐｍ　：　ｃｏｍｐｌｅｘ
　，芳香性工程Ａ　：　ＣＲＳ）　−　２　Ｑ−ジベン
ジルアミノ−２０一シアノー２０−デオキソタイロシン 例１参照 工程Ｂ：　（ＲＳ）−（９１１ｉｉ＋９Ｚ）−９−ペン
ジルオキシイぐノー２０−ジベンジルアξノ−２０−シ
アノ−９，２０−ジデオキンタイロシン上に得られた（
９Ｅ＋９Ｚ）　−　２　０−ジベンジルアミノ−２０−
シアノ−２０−デオキソタイロシン１．１２．９（１−
？リモル）？！−無水ピリジン１６創κ溶解する。ペン
ジルオキシアミン塩飲塩４８０■（６ミリモル）を加え
、反応混．合物を室温で４日間攪拌する。氷を加え、湿
金物をメチレンクロリドで抽出アる。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、得られた残留
物をシリカ６０カラム上、溶出液として４０：１：０．
０５メチレンクロリド／メタノール／アンモニア溶液混
合物を用い、フラッシュクロマトグラフイーによって精
製する。
収率：４５％ スペクトル特性：　ＩＨ　ＮＭＦＩ　（δ鴫ｐｐｍ　）
δ−７．３　〜７．６　ｐｐｍ　：　ｃｏｍｐｌｅｘ　
：芳香性工程ＢＫ＞いてペンジルオキシアくン塩酸塩の
代わクにメトキシアくン塩酸塩ｔ用いるほかは例２に記
載した操作金使用すると、期待される生底物が得られる
。
シリカカラム上クロマトグラフイーの溶出液：メチレン
クロリド／メタノール／アンモニア溶液，３　０　：　
１　：　０．０　５ 収率：４５％ スペクトル特性：　ＩＨ　ＮＭＲ　（δ一ｐｐｍ　）δ
譚３．３　０　ｐｐｍ　：単一線：　３　Ｈ　，　ＣＩ
｛３，　Ｎ−０−ＣＨ，？トキシアぐン塩酸塩の代わク
にヒドロキシルアミン塩酸塩を用いるほかは例６に記載
したと同様に操作すると、期待される生成物が得られる
。
例５〜７： メトキシアくン塩酸塩を、例５では０−アリルヒドロキ
シルアミン塩酸塩、例６では〇一エチルヒドロキシルア
さン塩酸塩、例７でＵｐ−ニトロペンシルオキシアミン
塩酸塩■置換して例３と同様に操作丁ると以下の生底物
が得られる。
例５：（ＲＳ）−（９Ｅ＋９Ｚ）−９−アリルオキシイ
ミノ−２０−ジベンジルアミノ−２０−シアノ−９，２
０−ジデオキソタイロシン例６：（ＲＳ）−（９Ｅ＋９
Ｚ）−９−−１−＃オキシイミノー２０−ジベンジルア
ぐノ−２０−シアノ−９，２０−ジデオキソタイロシン
例７：（Ｒｓ）−（９Ｅ＋９ｚ）−９−（ｐ−二トロペ
ンジルオキシイぐノ）−２０−ジベンジルアくノ−２０
−シアノ−９．２０−ゾデオキソタイロシン タイロシン塩基１．９　２　ｇ（２．０　９　ｔ　ＩＪ
モル）ヲエタノール５［１ａｕに溶鱗する。炭素水素ナ
トリウム２５０ηかよひＮ−ペンジルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩３６５■（　２．０　９　−Ｓ　’）モル）を
加える。
反応徂合物を室はで１時間６０分攪拌し、水浴上真空下
に蒸発させる。得られた残留物を７リカ６０カラム上、
溶出液として２　０　：　１　：　０．０　５メチレン
クロリド／メタノール／アンモニア溶液混金物を用いて
フラッシュクロマトグラフイーによｐ精製する。
収率：７５囁 スベクト／Ｌ／％性：　ＩＨ　ＮＭＲ　（δ−　ｐｐｍ
　）δ鴫４．８ｐｐｍ　＃単一Ｍ　ｔ　２　Ｈ　＃　Ｃ
Ｈ２　ｇ　−０６Ｈ５工程Ａ：２０−デオキソタイロシ
ン２０−Ｎ−ペンジルニトロン 例８で得られる。
−ベンジルニトロン 前工程で得られた２０−デオキソタイロシン２０−Ｎ−
ベンジルニトロン５００ＩＩ９（０．４９ぐリモル）を
無水ビリジン１０紅に８％する。べ冫ジルオキシアく冫
塩飲塩２６５■（１．４７ξリモル）を加える。反応池
谷物を室温で２時間攪拌する。ついで氷を加え、浪合物
をメチレンクロリドで抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。粗残留物をシリ
カ６０カラム上、溶出液として２０：１：０．０５メチ
レンクロリド／メタノール／アンモニア溶液混合物を用
い、クロマトグラフイーによク精ａ丁る。
収率：５５嘩 スペクトル特性：　”Ｎ　ＮＭＲ　（δ−ｐｐｍ　）δ
−”　５１　０　ｓ　２　Ｘ　２　”　＃　２ＣＨ２Ｃ
ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）δ−７．４０，２Ｘ５Ｈ，芳香性 例１０〜例１１ 工ａＢに＞ケるペンジルオキシアミン塩酸塩を、例１０
ではメトキシアミン塩緻塩、例１１ではｐーニトロペン
ジルオキシアくン塩酸塩に置換し℃例９に記載した操作
を用いると以下の生成物が得られる。
例１０：（９Ｅ＋９２）−９−メト−＋シ｛＃／−９．
２０−ジデオキソタイロシン２０−Ｎ−ベンジルニトロ
ン 例１１二（９Ｂ＋９Ｚ）−９−（ｐ−二｝ｔｆベンジル
オキシイミノ）−９．２０−ジデオキソタイロシン２０
−Ｎ−ペンジルニトロン タイロシン塩基５００■（　０．５　５ミリモル）かよ
ひジエチルシアノホスホネート０．１　１　Ｍ　（０．
６６ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１　０ＪＩ７
Ｋ！解する。ベンジルアξ冫０．１６−を加え、反応混
合物を室温で６時間攪拌する。テトラヒドロフランを水
浴上真空下に蒸発させる。粗残留物をシリカ６０カラム
上、溶出液として４　０　：　１　：　０．０　５メチ
レンクロリド／メタノール／アンモニア溶液混合物を用
い、クロマトグラフィーにエジ精製すると、２種の異性
体の｝お工ひ（Ｓ）のそれぞれが、各異性体とも２０−
の収率で、ついで２ａ！の異性体の九合物が得られる。
総収率：５０嘩 スペクトル特性：　ＩＨ　ＮＭＲ　（δ−　ｐｐｍ　）
δ−　７．３　０　ｐｐｍ　ａ　ｃｏｍｐｌｅｘ　＋芳
香環例１　３　：（Ｒ）−　（　９Ｅ＋９Ｚ　）−９−
ヘ冫シルオ工程Ａ　：　（Ｆｌ）　−　２　０−ペンジ
ルアぐノー２０−シアノ−２０−デオキシタイロシン 例１２参照 工程Ｂ：（Ｒ）−（９Ｋ−９Ｚ）−９−ペンジルオキソ
イミノ−２０−ペンジルアミノ−２０−シアノ−９，２
０−ジデオキシタイロシン （Ｒｌ　−　２　０−べ冫ジルアミノ−２０−シアノ−
２０−デオキソタイロシン１．４　ＩＩ９（　１．３　
６ξリモル）ｔ−ビリジン１３７１４に溶解し，ぺ冫ジ
ルオキシアミン塩緻塩６５０智（４．１ミリモル）を加
える。
反応混合物を室温で６日間攪拌し、氷を加え、混合物七
メチレンクロリドで抽出する。抽出＆を硫酸ナトリウム
で乾燥する。濾過し、蒸発乾固する。
得られた残留物をシリカ６０カラム上、溶出液として４
　０　：　１　：　０．０　５メチレンクロリド／メタ
ノール／アンモニア溶液拠合物を用い、クロマトグラフ
イーによク精製する。
収率：　５０％ スペクトル特性：　ＩＨ　ＮＭＦＩ　（δ一ｐｐｍ　）
δ＝　７−３　０　ｐｐｍ　ｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ　，芳
香環工程入ののち（Ｒ）　−　２　０−べ冫ジルアくノ
ー２０−シアノ−２０−デオキシタイロシンの代わクに
（Ｓ）　−　２　０−ベンジルアぐノー２０−シアノ−
２０−デオキシタイロシンを使用するほかは例１６κ記
載した操作を用いると、期待された生戚物が得られる。
収率：４０％ スペクトル特性：　ＩＨ　ＮＭＲ　（δ−ｐｐｍ　）δ
−　７．３　０ｐｐｍ　，　ｃｏｍｐｌｅｘ　：芳香塊
工程Ａ：ＩＦｌ）−２０−ペンジルアミノー２０−シア
ノ−２０−デオキソタイロシン 例１２で得られる。
工程Ｂ　：（Ｒ）−　（　９Ｅ＋９Ｚ　）−　９−メチ
ルオキシイミノー２０−ペンジルアミノ−２０−シアノ
−９．２０−ジデオキソタイロシン （Ｒ）　−　２　０−ペンジルアミノ−２０−シアノ−
２０−デオキソタイロシン１　ｇ（　（１．９　７　｛
リモル）ヲヒリジン１０都に溶解する。メトキシアミン
塩酸塩２５０■（３ξリモル）を加える。反応浪合物を
室温で８日間攪拌する。氷を加え、汎合物をメチレンク
ロリドで抽出し、抽出液′ｋ硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、蒸発乾固し、残留物をシリカ６０カラム上、
溶出液として４０：１：０．０　５メチレンクロリド／
メタノール／アンモニア溶液混合物を用いて、フラッシ
ュクロマトグラフイーによクＭ製する。
収率：２５肇 スペクトル特性：　ＩＨ　ＮＭＦＩ　（δ−　１）ｐｍ
　）δ−　７．６５　ｐｐｍ　：　ｃｏｍｐｌｅｘ　，
芳香性−９．２０−ジデオキソタイロシン 工程Ａに釦ける（Ｒ）　−　２　０−ぺ冫ジルアξノー
２０−シアノ−２０−デオキソタイロシンを（ｓｌ　−
２０−ペンジルアミノ−２０−シアノ−２０−デオキン
タイロシンに置換するほかは例１５に記載した操作を用
いると、期待された生成物が得られる。
例１５および１６にかけるメトキシアミン塩飲塩の代わ
クにｐ−ニトロベンジルオキシアくン塩酸塩を用いると
、期待された生成物が得られる。
ルタイロシン 工ａＡ：デミカロシルタイロシン タイロシン塩基４　．！ｉｌ　（　０．０　０　４ミリ
モル）ヲ０．２Ｎ塩酸８０紅中、室温で４時間攪拌する
。得られた反応混合物をジクロロメタンで洗浄し、水相
を分離し、一を８．０に調整する。水相をジクロロメタ
ン１２０紅で２回抽出し、有機相を合し、硫酸ナ｝　Ｉ
Ｊウム上で乾燥し、蒸発させる。残留物はデξカロシル
タイロシンである。
収率：９０％ スペクトル特性： −ｒ　ｘ　スペクトル：　（Ｍ−Ｈ”〕：　Ｍ／Ｚ　：
　７　７　２工ＩＢ：デｉカロシルデぐシノシルタイロ
シン工程Ａで得られたデミカロシルタイロシン５Ｉ（　
０．０　０　６　５ミリモル）　’ｌ？　０．５　Ｎ塩
酸１１０紅に溶解し、浪合物を７５℃で約２７時間攪拌
する。
反応混合物七ジクロロメタンで洗浄する。水相を回収し
、一を８に調整し、ジクロロメタン１２０紅で２回抽出
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる
。残留物をシリカゲル上クロマトグラフイーに付すと（
溶出液：　ＣＨ，Ｃｔ．　／ＭｅＯＨ／　ＮＨ，ＯＨ　
，　１　０　：　１　：　０−０　５　）、期待された
生成物が得られる。
収率：２０％ スペクトル特性： マススペクトル：　ＣＭ−Ｈ”）　：　Ｍ／Ｚ　：　５
　９　８工８ｃ’．ｃ９Ｅ＋９Ｚ）−９−べ７シルオキ
シイくノー２０−ジベンジルアミノ−２０−シアノ−９
．２０−ゾデオキソデくカロシルデぐシノシルタイロシ
ン タイロシンに代えてデミカロシルデミシノシルタイロシ
ンを用いるほかは例２に記載したと同様κ操作すると、
期待された生成物が得られる。
工程ＡＫ＆けるタイロシンの代わクに、例１９の工程Ｂ
で得られたデミカロシルデミシノシルタイロシンを用い
るほかは例９に記載したと同様κ操作すると、期待され
た生底物が得られる。
例２１：本発明の生成物の各ａｔ細菌株に対する活性の
研究 最小阻止濃度（　ＭＩＣ　）の測定を、Ｍｕｅｌｌｅｒ
　Ｈｉｎｔｏｎ　寒天ｔたは液体培地中、ぶどう状球菌
およびエンテロコツカス（Ｄ＄ｌ一連鎖球菌），Ｈａｅ
ｍｏｐｈｉｌｕｓ　，非Ｄ群連鎖球菌およびＮｉＳＳ８
−ｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅについて実施し、Ｍ
ＩＣの測定は、Ｐｏｌｙｖｉ　ｔｅｘ＊混合物で濃度ｔ
高めたクツクト血液寒天培地中、希釈法に従って行う。
培養はＣＯ２の濃度を高めた気相中で実施する。
ＭＩＣの読み取りは、６７℃で１８時間インキユベード
したのちに行う。
生底物は０．１　２　５〜２５６η／Ａ！の濃度範囲で
試験する（連続倍加希釈）。
最小阻止！１度は次の順序である。
ぶどう状：ｌ５Ｘ菌八群二〇．５■／ｌＮｅｉｓｓｅｒ
ｉａ　　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ　　：　　０−Ｉ　Ｉ
Ｉ？／　１これらの結果は全体として、本発明の生放物
が、その活性の強さ訃工び活性スペクトルの広さの両者
に関して、有利な抗生物質活性をもつことを示している
。
（　９Ｂ＋９Ｚ　）−　９−ペンジルオキシイミノ−２
０−ジペンジルアぐノー２０−シアノ−９，２０−ジデ
オキソタイロシン１００■を含有する錠剤１０００錠の
製造処方 ＜９Ｅ＋９Ｚ）−９−ペンジルオキシイくノー２０−ジ
ベンジルアミノ−２０−シアノ−９．２０−ジデオキシ
タイロシン　　　　　　　　１００ｇ小麦デンプン　　
　　　　　　　　　　７０１Ｉトーモロコシデンブン　
　　　　　　　　６０．９乳糖　　　　　　　６０９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ａは基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｄお
    よびＥは同種でも異種でもよく、互いに独立に、水素原
    子、またはフェニル基で置換されていてもよい直鎖状も
    しくは分岐状低級アルキル基であつて、この場合Ｂはシ
    アノ基であるか、あるいはＡとＢは両者で基＝Ｎ＾＋（
    Ｏ＾−）−Ｄ（式中、Ｄは上記の意味を有する）を意味
    し、 Ｇは酸素原子または基Ｎ■Ｏ−Ｒ＿１（式中、Ｒ＿１は
    水素原子、直鎖状もしくは分岐状低級アルキル基または
    直鎖状もしくは分岐状低級アルケニル基であり、この後
    二者はフェニル基で置換されていてもよく、またこのフ
    ェニル基自体がニトロ基で置換されていてもよい。Ｇの
    定義における■の記号は、このオキシムまたはオキシム
    エーテル基がｓｙｎもしくはａｎｔｉ型またはｓｙｎ／
    ａｎｔｉ混合物の型であることを意味する）であり、 Ｒ＿２は水素原子または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２′は水素原子、直鎖状もしくは分岐状低
    級アルキル基または直鎖状もしくは分岐状低級アシル基
    を意味する）で示される基であり、Ｒ＿３は水素原子ま
    たは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、 Ｒ＿４およびＲ＿５は互いに独立に、水素原子または直
    鎖状もしくは分岐状低級アルキル基を意味する。 ただし、低級アルキルおよび低級アルケニル基は１〜６
    個の炭素原子からなる基を意味する〕で示される化合物
    、それらの異性体およびジアステレオーマー、ならびに
    それらの医薬的に許容される酸との付加塩。 （２）Ａは基ＮＤＥを、Ｂはシアノ基を意味する請求項
    （１）記載の化合物、それらの異性体およびジアステレ
    オーマー、ならびにそれらの医薬的に許容される酸との
    付加塩。 （３）ＡとＢは同時に基＝Ｎ＾＋（Ｏ＾−）−Ｄを意味
    する請求項（１）記載の化合物、それらの異性体および
    ジアステレオーマー、ならびにそれらの医薬的に許容さ
    れる酸との付加塩。 （４）Ｇは酸素原子を意味する請求項（１）記載の化合
    物、それらの異性体およびジアステレオーマー、ならび
    にそれらの医薬的に許容される酸との付加塩。 （５）Ｇは基Ｎ■ＯＲ＿１を意味する請求項（１）記載
    の化合物、それらの異性体およびジアステレオーマー、
    ならびにそれらの医薬的に許容される酸との付加塩。 （６）（９Ｅ＋９Ｚ）−９−ベンジルオキシイミノ−２
    ０−ジベンジルアミノ−２０−シアノ−９，２０−ジデ
    オキソタイロシンである請求項（１）および（２）記載
    の化合物。（７）（９Ｅ＋９Ｚ）−９−ベンジルオキシ
    イミノ−９，２０−ジデオキソタイロシン−２０−Ｎ−
    ベンジルニトロンである請求項（１）および（３）記載
    の化合物。 （８）（ＲＳ）−（９Ｅ＋９Ｚ）−９−（ｐ−ニトロベ
    ンジルオキシイミノ）−２０−ベンジルアミノ−２０−
    シアノ−９，２０−ジデオキソタイロシン、ならびにそ
    の各異性体、ＲおよびＳである請求項 （９）請求項（１）記載の式（ I ）の化合物を製造す
    るにあたり、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（ I ）の場
    合と同じ定義を有する）で示される誘導体を出発原料と
    して使用し、この誘導体を、式（ I ）においてＲ＿２
    が水素原子を意味する生成物を所望の場合には、まず室
    温で０．０５〜０．４好ましくは０．１〜０．３０、好
    ましくは０．１５〜０．２５規定の希塩酸の作用に付し
    て、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性とし、適当な
    有機溶媒で抽出して式（II／２ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II／２ａ） （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、式（ I ）の場合と同
    じ意味を有する）で示される誘導体に導き、これを、式
    （ I ）においてＲ＿２およびＲ＿３が同時に水素原子
    を意味する生成物を所望の場合には、次に好ましくは３
    ０〜１００℃好ましくは５０〜９０℃好ましくは７０〜
    ８０℃の温度で、０．２５〜０．７５好ましくは０．３
    〜０．７好ましくは０．４〜０．６規定の希塩酸との反
    応に付して、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性とし
    、適当な有機溶媒で抽出して式（II／２ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II／２ｂ） （式中、Ｒ＿４は式（ I ）の場合と同じ意味を有する
    ）で示される誘導体に導き、これを所望によりシリカカ
    ラム上クロマトグラフィーによつて精製し、ついで式（
    I ）の所望の化合物に応じて選択した一般式（II）ま
    たは（II／２ａ）または（II／２ｂ）の誘導体を、Ｂが
    シアノ基を意味する場合にはジアルキルシアノホスホネ
    ートたとえばジエチルシアノホスホネートにより式（I
    II） ＨＮＤＥ （式中、ＤおよびＥは式（ I ）の場合と同じ意味を有
    する）で示されるアミンの存在下、好ましくはテトラヒ
    ドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
    ル、ベンゼン、ジオキサン、アセトンおよび酢酸エチル
    から選ばれる有機溶媒中、室温から選択された溶媒の還
    流温度までの温度（室温および溶媒の還流温度を含む）
    において処理して式（ I ）においてとくにＧが酸素原
    子、Ａが基ＮＤＥ、Ｂがシアノ基を意味する誘導体、す
    なわち式（ I ／Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ａ） （式中、Ｄ、ＥおよびＲ＿４は式（ I ）の場合と同じ
    意味を有し、Ｒ＿２およびＲ＿３は選択された誘導体（
    II）、（II／２ａ）または（II／２ｂ）の場合と同じ意
    味を有する）で示される誘導体に導き、所望によりシリ
    カカラム上クロマトグラフィーまたは分別結晶のような
    慣用技術によつてその（Ｒ）および（Ｓ）異性体を分離
    するか、または、 ＡおよびＢが同時に基＝Ｎ＾＋（Ｏ＾−）−Ｄを意味す
    る場合には、式 ＨＯ−ＮＨＤ （式中、Ｄは式（ I ）の場合と同じ定義を有する）で
    示される誘導体もしくは好ましくはこのような誘導体の
    強酸（塩酸、臭化水素酸等）との塩により、好ましくは
    低級脂肪族アルコール、酢酸エチルおよびアセトニトリ
    ルから選ばれる有機溶媒中、塩基たとえばピリジン、ト
    リエチルアミン、または酢酸ナトリウム、炭酸水素ナト
    リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭
    酸カリウムのようなアルカリ金属塩、または炭酸カルシ
    ウムの存在下に処理して式（ I ）においてとくにＧが
    酸素原子、ＡおよびＢが同時に基＝Ｎ＾＋−（Ｏ＾−）
    −Ｄを意味する誘導体、すなわち式（ I ／Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｂ） （式中、Ｒ＿４およびＤは式（ I ）の場合と同じ意味
    を有し、Ｒ＿２およびＲ＿３は選択された誘導体、式（
    II）、（II／２ａ）または（II／２ｂ）の場合と同じ意
    味を有する）で示される誘導体に導き、 ついで式（ I ／Ａ〕または（ I ／Ｂ）の誘導体を所望
    により、塩基たとえばピリジン、トリエチルアミン、ま
    たは酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
    リウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような
    アルカリ金属塩、または炭酸カルシウムの存在下、式（
    Ｖ） Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｒ＿１（Ｖ） イーによつて精製し、また所望により医薬的に許容され
    る酸との塩に導くかまたはその異性体に分離しついで必
    要に応じて医薬的に許容される酸との塩に導く方法。 （１０）請求項（１）および（２）記載の式（ I ）の
    化合物を製造するにあたり、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（ I ）の場
    合と同じ定義を有する）で示される誘導体を出発原料と
    して使用し、この誘導体を、式（ I ）においてＲ＿２
    が水素原子を意味する生成物を所望の場合には、まず室
    温で０．０５〜０．４好ましくは０．１〜０．３０、好
    （式中、Ｒ＿１は式（ I ）の場合と同じ意味を有する
    ）で示される誘導体もしくは好ましくはこの誘導体の強
    酸（塩酸、臭化水素酸等）との塩で処理し、所望により
    シリカカラム上クロマトグラフィーで精製して、式（
    I ）においてとくにＧが基Ｎ■Ｏ−Ｒ＿１を意味し、Ａ
    、ＢおよびＲ＿４は式（ I ／Ａ）または（ I ／Ｂ）の
    誘導体の場合と同じ意味を有する誘導体、すなわち式（
    I ／Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｄ） で示される誘導体を得、これを所望によりシリカカラム
    上適当な溶媒混合物たとえばメチレンクロリド／メタノ
    ール混合物を用いてクロマトグラフましくは０．１５〜
    ０．２５規定の希塩酸の作用に付して、適当な有機溶媒
    で洗浄し、アルカリ性とし、適当な有機溶媒で抽出して
    式（II／２ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II／２ａ） （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、式（ I ）の場合と同
    じ意味を有する）で示される誘導体に導き、これを、式
    （ I ）においてＲ＿２およびＲ＿３が同時に水素原子
    を意味する生成物を所望の場合には、次に好ましくは３
    ０〜１００℃好ましくは５０〜９０℃好ましくは７０〜
    ８０℃の温度で、０．２５〜０．７５好ましくは０．３
    〜０．７好ましくは０．４〜０．６規定の希塩酸との反
    応に付して、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性とし
    、適当な有機溶媒で抽出して式（II／２ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II／２ｂ） （式中、Ｒ＿４は式（ I ）の場合と同じ意味を有する
    ）で示される誘導体に導き、これを所望によりシリカカ
    ラム上クロマトグラフィーによつて精製し、ついで式（
    I ）の所望の化合物に応じて選択した一般式（II）ま
    たは（II／２ａ）または（II／２ｂ）の誘導体を、ジア
    ルキルシアノホスホネートたとえばジエチルシアノホス
    ホネートにより式（III）（式中、ＤおよびＥは式（ I
    ）の場合と同じ意味を有する）で示されるアミンの存
    在下、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
    ル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、ジオキサン、
    アセトンおよび酢酸エチルから選ばれる有機溶媒中、室
    温から選択された溶媒の還流温度までの温度（室温およ
    び溶媒の還流温度を含む）において処理して式（ I ）
    においてとくにＧが酸素原子、Ａが基ＮＤＥ、Ｂがシア
    ノ基を意味する誘導体、すなわち式（ I ／Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ａ） （式中、Ｄ、ＥおよびＲ＿４は式（ I ）の場合と同じ
    意味を有し、Ｒ＿２およびＲ＿３は選択された誘導体（
    II）、（II／２ａ）または（II／２ｂ）の場合と同じ意
    味を有する）で示される誘導体に導き、所望によりシリ
    カカラム上クロマトグラフィーまたは分別結晶のような
    慣用技術によつてその（Ｒ）および（Ｓ）異性体を分離
    し、この式（ I ／Ａ）の誘導体を所望により、塩基た
    とえばピリジン、トリエチルアミン、または酢酸ナトリ
    ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
    トリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのよう
    なアルカリ金属の存在下、式（Ｖ） Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｒ＿１（Ｖ） （式中、Ｒ＿１は式（ I ）の場合と同じ意味を有する
    ）で示される誘導体、または好ましくはこの誘導体の強
    酸（塩酸、臭化水素酸等）との塩で処理し、所望により
    シリカカラム上クロマトグラフィーで精製して、式（
    I ）においてとくにＧが基Ｎ■Ｏ−Ｒ＿１を意味し、Ｄ
    、ＥおよびＲ＿４が式（ I ／Ａ）の誘導体の場合と同
    じ意味を有する誘導体、すなわち式（ I ／Ｄ１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｄ１） で示される誘導体を得、これを所望によりシリカカラム
    上適当な溶媒混合物たとえばメチレンクロリド／メタノ
    ール混合物を用いてクロマトグラフィーによつて精製し
    、また所望により医薬的に許容される酸との塩に導くか
    またはその異性体に分離しついで必要に応じて医薬的に
    許容される酸との塩に導く請求項（９）記載の方法。 （１１）請求項（１）および（２）のひとつに記載の式
    （ I ）の化合物を製造するにあたり、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（ I ）の場
    合と同じ定義を有する）で示される誘導体を出発原料と
    して使用し、この誘導体を、式（ I ）においてＲ＿２
    が水素原子を意味する生成物を所望の場合には、まず室
    温で０．０５〜０．４好ましくは０．１〜０．３０好ま
    しくは０．１５〜０．２５規定の希塩酸の作用に付して
    、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性とし、適当な有
    機溶媒で抽出して式（II／２ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II／２ａ） （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、式（ I ）の場合と同
    じ意味を有する）で示される誘導体に導き、これを、式
    （ I ）においてＲ＿２およびＲ＿３が同時に水素原子
    を意味する生成物を所望の場合には、次に好ましくは３
    ０〜１００℃好ましくは５０〜９０℃好ましくは７０〜
    ８０℃の温度で、０．２５〜０．７５好ましくは０．３
    〜０．７好ましくは０．４〜０．６規定の希塩酸との反
    応に付して、過当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性とし
    、適当な有機溶媒で抽出して式（II／２ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II／２ｂ） （式中、Ｒ＿４は式（ I ）の場合と同じ意味を有する
    ）で示される誘導体に導き、これを所望によりシリカカ
    ラム上クロマトグラフイーによつて精製し、ついで式（
    I ）の所望の化合物に応じて選択した一般式（II）ま
    たは（II／２ａ）または（II／２ｂ）の誘導体をついで
    式 ＨＯ−ＮＨＤ （式中、Ｄは式（ I ）の場合と同じ定義を有する）で
    示される誘導体もしくは好ましくはこのような誘導体の
    強酸（塩酸、臭化水素酸等）との塩により、好ましくは
    低級脂肪族アルコール、酢酸エチルおよびアセトニトリ
    ルから選ばれる有機溶媒中、塩基たとえばピリジン、ト
    リエチルアミン、または酢酸ナトリウム、炭酸水素ナト
    リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭
    酸カリウムのようなアルカリ金属塩または炭酸カルシウ
    ムの存在下に処理して式（ I ）においてとくにＧが酸
    素原子、ＡおよびＢが同時に基＝Ｎ＾＋−（Ｏ＾−）−
    Ｄを意味する、導体、すなわち式（ I ／Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｂ） （式中、Ｒ＿４およびＤは式（ I ）の場合と同じ意味
    を有し、Ｒ＿２およびＲ＿３は選択された誘導体、式（
    II）、（II／２ａ）または（II／２ｂ）の場合と同じ意
    味を有する）で示される誘導体に導き、 ついで式（ I ／Ｂ）の誘導体を所望により、塩基たと
    えばピリジン、トリエチルアミン、または酢酸ナトリウ
    ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
    リウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属塩、
    または炭酸カルシウムの存在下、式（Ｖ） Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｒ＿１（Ｖ） （式中、Ｒ＿１は式（ I ）の場合と同じ意味を有する
    ）で示される誘導体もしくは好ましくはこの誘導体の強
    酸（塩酸、臭素水素酸等）との塩で処理し、所望により
    シリカカラム上クロマトグラフィーで精製し、式（ I
    ）においてとくにＧが基Ｎ■Ｏ−Ｒ＿１を意味し、Ａ、
    ＢおよびＲ＿４は式（ I ／Ｂ）の誘導体の場合と同じ
    意味を有する誘導体、すなわち式（ I ／Ｄ２） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｄ２） で示される誘導体を得、これを所望によりシリカカラム
    上適当な溶媒混合物たとえばメチレンクロリド／メタノ
    ール混合物を用いてクロマトグラフィーによつて精製し
    、また所望により医薬的に許容される酸との塩に導くか
    またはその異性体に分離しついで必要に応じて医薬的に
    計容される酸との塩に導く方法。 （１２）請求項（１）〜（８）のひとつに記載の少なく
    とも１種の活性要素を１種または２種以上の医薬的に許
    容される、非毒性、不活性ビヒクルまたは賦形剤と配合
    して含有する医薬組成物。 （１３）請求項（１）〜（８）のひとつに記載の少なく
    とも１種の活性要素を含有し、広スペクトル抗生物質療
    法が必要な疾患の処置に有用な請求項（１２）記載の医
    薬組成物。
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