ES2203707T3 - Antifungicos de tetrahidrofurano. - Google Patents
Antifungicos de tetrahidrofurano.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN COMPUESTO REPRESENTADO POR UNA FORMULA SELECCIONADA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR (IA) Y (IB), EN LAS CUALES X SE SELECCIONA INDEPENDIENTEMENTE ENTRE EL GRUPO FORMADO POR F Y CL; A ES CH O N; R SUB,1} ES UNA GRUPO ALQUILO (C SUB,3} A C SUB,8}) DE CADENA LINEAL O RAMIFICADA SUSTITUIDO CON UNO O DOS RADICALES HIDROXI, UN ETER O UN ESTER DEL MISMO (POR EJEMPLO, UN POLIETIL ESTER, UN ESTER HETEROCICLICO, UN ESTER DE AMINOACIDO O UN ESTER DE FOSFATO DEL MISMO) O UN SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DEL MISMO QUE RESULTAN UTILES PARA TRATAR Y/O PREVENIR INFECCIONES FUNGICAS.
Description
Antifúngicos de tetrahidrofurano.
Esta invención se refiere a fungicidas de
tetrahidrofurano, derivados hidroxílicos, ésteres, éteres y sus
sales, las composiciones farmacéuticas que los contienen, y los
métodos para tratar y/o prevenir las infecciones fungicidas en los
huéspedes, incluyendo a animales de sangre caliente, especialmente
humanos con estos fungicidas de tetrahidrofurano.
Existe la necesidad de agentes fungicidas de
amplio espectro que tienen una solubilidad aumentada y que tienen un
perfil de actividad favorable para tratar las infecciones fúngicas
sistémicas, especialmente Aspergillus, Candida, Cyrptococcus
y otras infecciones fúngicas oportunistas.
La patente europea nº 0539938 se refiere a
compuestos fungicidas que incluyen un resto tetrahidrofurano
sustituido en las posiciones 2,4.
La presente invención provee un compuesto
representado por la fórmula IIIA
donde R_{5}
es
o su éster, o su sal farmacéuticamente
aceptable,
en la que, el éster es un (a) éster poliéter, (b)
éster fosfato, (c) ésteres heterocíclicos, (d) éster alcanoato y
alquenoato, (e) éster de aminoácido, (f) éster de ácido carboxílico,
(g) éster de ácido carbónico y ácido carbámico, (h) éster
sulfato.
En otro aspecto de la presente invención se
provee un compuesto representado por la fórmula IVa
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm * \+
\hskip-3mm *\cr donde R _{9} = -- \+
\hskip-3mm
CH (C _{2} H _{5} ) CH (R _{6} ) CH _{3} \
o \ -- \+ \hskip-3mm
CH (CH _{3} ) CH (R _{6} ) CH _{3} \cr}
donde R_{6} es OH, o su éster, o su sal
farmacéuticamente aceptable, donde dicho éster es como se ha
definido previamente.
Los ejemplos de los compuestos de la invención
son los siguientes:
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
El compuesto más preferido de la invención es
o su sal farmacéuticamente aceptable, o su éster
\alpha-aminoácido; o su sal farmacéuticamente
aceptable de su éster
\alpha-aminoácido.
\alpha-aminoácido.
El compuesto hidroxilo ilustrado justo
anteriormente se prefiere para el uso oral.
La invención además se refiere a ésteres
aminoácidos del tipo ilustrado a continuación:
donde X se selecciona independientemente del
grupo formado por F, Cl, Br y
CF_{3};
A es N o CH;
R es H, CH_{3} o C_{2}H_{5};
R' es H, CH_{3}, C_{2}H_{5}
AN^{-} es un anión como por ejemplo, Cl- o
C_{3}H_{5}O_{3}^{-};
R'' es H, CH_{3}, CH_{2}OR''',
CH(OR''')CH_{3}; CH_{2}SR''',
M+ es un catión de metal como por ejemplo,
Na^{+}; y
R''' es H, éster fosfato, éster sulfato y éster
de prolina.
El éster \alpha-aminoácido que
se ilustra anteriormente se prefiere para el uso intravenoso.
La expresión "grupo alquilo
(C3-C8) sustituido por uno o dos restos
hidroxilo", tal coma se utiliza aquí significa grupos alquilos de
cadena ramificada o no ramificada de tres a ocho carbonos incluyendo
pero no limitándose a metil, etil, n- e iso-propil,
n-, sec-, iso- y terc-butil, n-,
sec-, iso-, terc- y neo-pentil,
n- sec-, iso-, terc-, y
neo-hexil, n-, sec-, iso-,
terc-, y neo-, heptil, n-, sec-,
iso-, terc-, y neo-octil, sustituido por uno o
más restos hidroxilo e incluye a los estereoisómeros R y S de estos
grupos alquilos (C3-C8).
La expresión "alquilo (C1-C3)
sustituido por un resto hidroxilo" significa
donde los carbonos con el asterisco (*) tienen la
configuración absoluta R o
S.
La expresión "grupo alquilo C4 o C5
hidroxi-sustituido" significa
donde cada carbono con el asterisco (*) tiene la
configuración absoluta R o
S.
El término "MEM" significa
metoxietoximetilo.
La expresión "grupo convertible in vivo
en OH" significa un grupo transformable in vivo por
ejemplo, por hidrólisis y/o por una enzima, por ejemplo, una
esterasa en un grupo hidroxilo. Estos grupos incluyen a los ésteres
poliéter, ésteres fosfatos, ésteres sulfatos, ésteres
heterocíclicos, ésteres alcanoatos, ésteres alquenoatos, ésteres
carbonatos, ésteres aminoácidos, ésteres de carbamato, y ésteres de
ácido. Los grupos preferidos convertibles in vivo en un grupo
hidroxilo son los ésteres poliéter, ésteres fosfatos, y ésteres de
aminoácido.
El término "éter" como aquí se refiere a los
grupos protectores en la síntesis dada aquí, significa alcoxi
(C1-C6) o arilo (C1-C6) alcoxi que
son convenientemente preparados por la Síntesis de éteres Williamson
bien conocida. Generalmente, los grupos éter adecuados incluyen
metoxi y benzoxi.
El término "ésteres" significa (a) ésteres
poliéter, (b) ésteres fosfato, (c) ésteres heterocíclicos, (d)
ésteres alcanoato y alquenoato, (e) ésteres de aminoácido, (f)
ésteres de ácido carboxílico, (g) ésteres de ácido carbónico y
carbámico y (h) ésteres sulfato.
La expresión "ésteres poliéter" tal como se
usa aquí son aquellos ésteres poliéter representados por la
fórmula
--O--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--(CHR_{7})_{s}--(OCHR_{7})_{t}--OR_{8}
donde R_{7} es alquilo (C1-C6)
de cadena ramificada o no ramificada. Cuando aparece más de un
R_{7} en una molécula, cada R_{7} puede ser el mismo o diferente
de los otros. "s" es un número entero entre 1 hasta 6,
preferentemente s = 1 a 3, y más preferentemente s = 1; t es un
número entero entre 1 y
200;
R_{8} es R_{7} o
-
\hskip-1mm-
\hskip-1mm-(CHR_{7})_{s}-CO_{2}R_{7}; preferentemente R_{8} es CH_{3} o C_{2}H_{5} o -
\hskip-1mm-
\hskip-1mm-CH_{2}CO_{2}H o -
\hskip-1mm-
\hskip-1mm-CH_{2}CO_{2}CH_{3}. Generalmente, los ésteres poliéter adecuados incluyen a -COCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{2}CH_{3}; -COCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{1}CH_{3}, y -COCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{3}CH_{3}.
La expresión "ésteres fosfato" tal como se
usan aquí significa aquellos ésteres de ácido fosfato representados
por la fórmula
donde z es 0 ó 1; R_{7} es como se ha definido
anteriormente y preferentemente es H, y cuando aparece más de un
R_{7} en una molécula, cada R_{7} puede ser el mismo o diferente
de los otros, n y f son independientemente un entero entre 0 y 6, m
es 0 ó 1, y Q es H, CH_{2}Ar
o
y donde Ar es fenilo, fenilo sustituido con un
halógeno, especialmente cloro o flúor, o por nitro, ciano y
trihalometilo especialmente
trifluorometilo.
Los ácidos y ésteres fosfatos generalmente
adecuados incluyen a
donde m = n = 1 hasta 4; o
–O--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--CH(CH_{3})--O--
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}(OH)_{2} y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
La expresión "éster heterocíclico" tal como
se utiliza aquí significa los ésteres heterocíclicos representados
por la fórmula
donde R_{7} es como se ha definido
anteriormente, w es un número entero entre 1 y 5, preferentemente w
es 1 a 3; q y q' son independientemente 1 hasta 4, y q + q' son
preferentemente iguales a 2, 3, 4, ó 5 e Y es CHR_{7}, -O-, NH,
NR_{7}, S, SO o
SO_{2}.
Los ésteres heterocíclicos típicamente adecuados
incluyen
La expresión "ésteres alcanoato y
alquenoato" tal como se utiliza aquí significa grupos alcanoato o
alquenoato de cadena ramificada o no ramificada opcionalmente
sustituidos por un resto hidroxilo o éter o mezclas de estos
alcanoatos o alquenoatos.
Los ésteres alcanoato preferidos incluyen acetato
hasta decanoato, especialmente acetato hasta butanoato. El éster
alcanoato sustituido con hidroxilo preferido incluye alcanoato C1
hasta C8 sustituido con una parte hidroxi o un grupo alcoxi
C1-C6, especialmente
---O--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}CH_{2}OCH_{3},
\hskip0.5cm---O--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}CH_{2}OH
\hskip0,3cmy
\hskip0,3cm---O--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--CH(OH)CH_{3}
Los ésteres alquenoato preferidos son los
alquenoatos C10-C20 e incluyen a alquenoatos C14
hasta C18, como por ejemplo,
cis-7-hexadecenoato.
La expresión "éster de aminoácido" tal como
se usa aquí incluye
\alpha-aminoalcanoil-oxi, natural,
es decir, grupos éster
(L)-\alpha-aminoácido, por
ejemplo, el éster de glicina, sus ésteres de péptidos, grupos éster
\alpha--aminoácidos no naturales como por ejemplo,
O-CO-CH(NH_{2})(CH_{2})_{3}CO_{2}H,
\hskip0,3cmOCOCH(NH_{2})(CH)_{2}NH_{2},
\hskip0,3cmOCOCH(NH_{2})(CH)_{3}NH_{2}
y \alpha-amino alcanoatos
representados por la fórmula
-OCOCH(NR_{20}R_{21})R_{22} donde R_{20} y
R_{21} son independientemente hidrógeno o grupos alquilos
(C1-C8) de cadena ramificada o no ramificada o
R_{20} y R_{21} juntos con N forma un anillo de 4, 5 ó 6
miembros sustituidos opcionalmente con NR_{21}, -O- o -S- y
R_{22} es H, CH_{3}, CH_{2}OH, CH(OH)CH_{3},
CH_{2}SH,
y sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables, o grupos alquilos
(C1-C8) de cadena ramificada o no ramificada
sustituidos opcionalmente por hidroxilo o NR_{20}R_{21}. Los
ácidos aminoácidos preferidos son los grupos \alpha aminoácidos
naturales, dipéptidos y \alpha amino alcanoatos donde R_{20} y
R_{21} son cada uno CH_{3}. Los ésteres de aminoácidos más
preferidos son aquellos derivados de alanina, fenilalina, glicina,
leucina, isoleucina y
valina.
La expresión "éster de ácido carboxílico"
tal como se utiliza aquí significa aquellos ésteres de ácido
representados por la fórmula
---O---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---(CR_{7}R_{7})_{k}---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---OH
donde cada R_{7} es como se ha definido
anteriormente, y cuando aparece más de un R_{7} en una molécula,
cada R_{7} puede ser el mismo o diferente de los otros, y k es un
número entero entre 1 y 8. Los ésteres de ácido típicamente
adecuados incluyen a los ácidos oxálico, malónico, succínico,
glutárico y adípico así como también a los diácidos de cadena
ramificada como por
ejemplo,
---O---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---CH—CH_{3}---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH
Las sales preferidas son HCl y ácido láctico.
La expresión "ésteres de ácido carbónico y
carbámico" significa
respectivamente, donde n es 1, 2, ó
3;
R_{10} es OH, NHR o su sal; y
R es H, CH_{3} o C_{2}H_{5}.
El término "GS" significa un grupo saliente,
y a menos que se especifique lo contrario puede ser
Cl, Br, I, OSO_{2}CH_{3},
OSO_{2}C_{6}H_{5},
OSO_{2}(C_{6}H_{4})CH_{3},
OSO_{2}(C_{6}H_{4})Cl,
OSO_{2}(C_{6}H_{4})Br,
OSO_{2}(C_{6}H_{4})NO_{2},
OSO_{2}(CF_{2})_{p}F
OSO_{2}(CF_{2})_{p}F
donde p es 1 hasta 4.
El término "Hal" significa halógenos, y a
menos que se especifique lo contrario puede ser Cl, Br, y I.
El término "GP" significa un grupo
protector, y a menos que se especifique lo contrario puede ser,
CH_{2}Ph (bencilo), CH_{2}OCH_{3} (MOM),
CH_{2}OCH_{2}Ph (BOM), CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} (MEM),
CH_{2}OCH_{2}CH_{2}
Si(CH_{3})_{3} (SEM)
Si(CH_{3})_{3} (SEM)
Los compuestos de la invención presentaban la
siguiente actividad fungicida in vitro en EMEM contra 11
cepas de C. Albicans y tropicalis: media geométrica MICs
dentro del intervalo entre \geq 0,01 hasta \geq 0,10
(mcg/ml).
El compuesto más preferido de la invención,
presentaba la siguiente actividad fungicida in
vitro en EMEM contra 11 cepas de C. Albicans y
tropicalis: media geométrica MICs de \geq 0,01
(mcg/ml).
Los compuestos de la invención también
presentaban una actividad fungicida in vivo.
Los ésteres más preferidos listados aquí
anteriormente son solubles en agua y rápidamente convertibles in
vivo en los alcoholes correspondientes por ejemplo, R_{5}
es
Los compuestos de la presente invención como se
ilustran por referencia a la fórmula Ia siguiente pueden existir en
la forma isomérica "cis". Con respecto a la fórmula Ia, por
ejemplo
"cis" significa que el resto
20 y el resto 21 están sobre el
mismo lado del anillo de tetrahidrofurano.
El mismo significado para el término "cis"
se atribuye a las fórmulas IIIa, IVa, de la presente invención y las
estructuras de los productos finales de la invención.
Por estereoquímica relativa, se entiende que el
siguiente compuesto:
puede tener o la estereoquímica ilustrada o puede
ser su enantiómero, esto
es
A menos que se indique lo contrario, se debe
entender que las estructuras de otros compuestos a lo largo de esta
solicitud que muestren la estereoquímica cis alrededor del anillo de
tetrahidrofurano abarcan el compuesto ilustrado o su
enantiómero.
Se ilustra la numeración del anillo de ciertas
posiciones sobre el anillo de tetrahidrofurano en referencia a las
fórmulas Ia e Ib a continuación:
De las fórmulas anteriores, se puede ver que los
compuestos de la fórmula Ia de la invención son conocidos como
compuestos 2,2,5, que los compuestos de la fórmula Ib de la
invención son conocidos como compuestos 2,4,4.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
de acuerdo con los esquemas de reacción mostrados a continuación. Se
apreciará que en los siguientes ejemplos, aquellos marcados con un
[*] se incluyen con propósitos ilustrativos, y que se pueden usar
esquemas análogos para proporcionar compuestos según la presente
invención. Los esquemas preferidos se muestran desde el esquema 3 en
adelante. Los materiales de partida en estos esquemas de reacción
son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con los métodos
conocidos.
* Esquema
1
Reactivos: (a) NaOEt, EtOH, bromuro de
alilo; (b) LiAlH_{4}, EtOEt; (c) Br_{2}, CH_{2}Cl_{2}; (d)
cromatografía; (e) Dihidropirano, H^{+}; (f) YO^{-}; (g)
H^{+}; (h) mesilación; (i) anión azol (Z=N,CH), DMF, calor; (j)
cromatografía quiral, usando una columna quiral, Daicel
OD.
Las reacciones ilustradas en el esquema 1
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la establecida
en la Patente estadounidense 5.039.676, columna 23, línea 42 hasta
columna 24, línea 7. La Patente estadounidense 5.039.676 se
incorpora aquí para referencia.
* Esquema
2
Reactivos: (a) NaOH,
n-BuOH; (b)
p-Cl-C_{6}H_{4}NO_{2},
K_{2}CO_{3}, DMSO; (c) H_{2}, Pt-C, (d)
C_{6}H_{5}OCOCl, piridina,
CH_{2}Cl_{2}.
\newpage
Las reacciones ilustradas en el esquema 2
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la determinada
en el esquema V, página 28 y del esquema VI, página 29 de la Patente
estadounidense 5661151 en trámite junto a la presente, del mismo
cesionario presentada el 2 de junio, de 1995.
Los compuestos de la fórmula 14
siguiente:
se pueden preparar de forma análoga a la
determinada en el esquema VI, página 28 de la Patente estadounidense
5661151 en trámite junto a la presente, del mismo cesionario
presentada el 2 de junio de
1995.
Esquema
3
Reactivos: (h) bromuro de alil magnesio,
CuI, THF; (i) ácido m-cloroperbenzoico, (j)
Et_{3}N, tolueno, \Delta; (k) cromatografía; (l) cloruro de
tosilo,
Et_{3}N.
Los compuestos de la fórmula 19 se pueden
preparar de la manera ilustrada en el esquema 3 anterior tratando un
epóxido quiral adecuadamente sustituido, por ejemplo, 14, con un
haluro de alil magnesio en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF,
ante la presencia de un catalizador, por ejemplo CuI, a una
temperatura adecuada, por ejemplo, -70ºC hasta 0ºC, para producir
una olefina hidroxílica, por ejemplo, 16. La olefina hidroxílica
producida de este modo se puede tratar con un agente oxidante
adecuado, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, en
un disolvente adecuado, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, a 0ºC hasta
25ºC para producir un epóxido hidroxílico, por ejemplo, 17. El
epóxido hidroxílico producido de este modo se puede tratar con una
base de amina terciaria, por ejemplo, Et_{3}N, o NaH en un
disolvente inerte adecuado, por ejemplo, tolueno a una temperatura
elevada, por ejemplo, 90ºC hasta 110ºC, para producir un
tetrahidrofurano hidroxílico, por ejemplo, 18. El tetrahidrofurano
hidroxílico producido de este modo se puede tratar con haluro de
alquilo o arilsulfonilo, por ejemplo, cloruro de toluenosulfonilo,
ante la presencia de una base de amina orgánica, por ejemplo,
Et_{3}N o N,N-dimetilaminopiridina, en un
disolvente adecuado para producir el correspondiente sulfonato, por
ejemplo, 19.
\newpage
Esquema
4
Reactivos: (a) NaH, DMF; (b) NaOH,
nBu-OH; (c)
p-Cl-C_{6}H_{4}NO_{2},
K_{2}CO_{3}, DMSO; (d) H_{2}, Pt-C; (e)
C_{6}H_{5}OCOCl, piridina, CH_{2}Cl_{2}; (f)
NH_{2}NH_{2}H_{2}O, H_{2}O, dioxano; (g) acetato de
formamidina, DMF, 80ºC; (h) de acuerdo con el Esquema II, pág. 25 y
los ejemplos 19 y 20, de la Patente estadounidense 08/460.752
presentada el 2 de junio de
1995.
Los compuestos de la fórmula Ia se pueden
preparar a partir de los compuestos de la fórmula 19 por medio de
las reacciones ilustradas en el esquema 4 anterior llevadas a cabo
de manera análoga a la determinada en el esquema II, página 24, de
la Patente estadounidense 5661151, en trámite junto a la presente,
del mismo cesionario presentada el 2 de junio de 1995.
Si, en el esquema de reacción anterior 3, se
utiliza el epóxido S
entonces, el producto final correspondiente de
diferente estereoquímica se obtendrá del esquema 4. Por ejemplo,
usando este tipo de epóxido de partida, se obtuvo el siguiente
producto:
Como se puede observar de las fórmulas anteriores
y de las otras fórmulas en la memoria descriptiva, S o R a veces se
usa para indicar la estereoquímica de un centro quiral particular de
una molécula.
Esquema
5
Las reacciones ilustradas en el esquema 5
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la determinada
en el esquema 4, página 27 de la Patente estadounidense 5661151 del
mismo cesionario, en trámite junto a la presente; presentada el 2 de
junio de 1995. Tal como se utiliza aquí, SEM significa
CH_{2}OCH_{2}CH_{2}SiMe_{3}.
Esquema
6
\newpage
Las reacciones ilustradas en el esquema 6
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la determinada
en el esquema V, página 28 de la Patente estadounidense 5661151 del
mismo cesionario, en trámite junto a la presente, presentada el 2 de
junio de 1995.
Esquema
7
(a) pirrolidina, t.a. 24 horas; (b)
R_{7}-X, NaH, DMF; (c) RED-AL,
tolueno, -20ºC; (d) H_{2}NNHCHO, MeOH; (e) R'_{7}MgBr,
Et_{2}O, -10ºC hasta t.a. 24 horas; (f) tolueno, DBU, 80ºC, 6
horas; 100ºC, 16 horas; (g) H_{2}, Pd, HCOOH, 80ºC.
Donde R_{4} es CH_{2}Ph, CH_{2}CH_{3}
(MOM), CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} (MEM),
CH_{2}OCH_{2}CH_{2}SiMe_{3} (SEM), o CH_{2}OCH_{2}Ph
(BOM).
Las reacciones ilustradas en el esquema 7
anterior se pueden llevar a cabo de una manera análoga a la
determinada en el esquema VI, página 29 de la Patente estadounidense
5661151 del mismo cesionario, en trámite junto a la presente,
presentada el 2 de junio de 1995. GS es un grupo saliente como por
ejemplo, cloro.
Esquema
8
Las reacciones ilustradas en el esquema 8
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la establecida
en el esquema VII, página 30 de la Patente estadounidense 5661151
del mismo cesionario, en trámite junto a la presente, presentada el
2 de junio de 1995.
Esquema
8A
Las reacciones ilustradas en el esquema 8A
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la determinada
en el esquema VIIIA, página 31 de la Patente estadounidense 5661151
del mismo cesionario, en trámite junto a la presente, presentada el
2 de junio de 1995.
Esquema
9
Hall=Br o
Cl.
Las reacciones ilustradas en el esquema 9,
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la determinada
en VIIIB, página 32 de la Patente estadounidense 5661151 del mismo
cesionario, en trámite junto a la presente, presentada el 2 de junio
de 1995.
En la tabla anterior, el compuesto Ia, cuando
R_{1} es
también se denomina compuesto 50. De manera
similar, se utilizan dos etiquetas también para el compuesto
52.
\newpage
Esquema
10
Las reacciones ilustradas en el esquema 10
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la determinada
en el esquema VIIIC, de la página 34 de la Patente estadounidense
5661151 del mismo cesionario, en trámite junto a la presente,
presentada el 2 de junio de 1995.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
11
Las reacciones ilustradas en el esquema 11
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la determinada
en el esquema IX, página 36 de la Patente estadounidense 5661151 del
mismo cesionario, en trámite junto a la presente, presentada el 2 de
junio de 1995.
Esquema
12
Las reacciones ilustradas en el esquema 12,
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la determinada
en el esquema X, página 37 de la Patente estadounidense 5661151 del
mismo cesionario, en trámite junto a la presente, presentada el 2 de
junio de 1995.
Usando un aminoácido adecuado y un compuesto
adecuado en lugar del compuesto 62, el esquema 12 de reacción
anterior se puede llevar a cabo de tal forma que el experto en la
técnica llegue a cualquiera de las sales de éster aminoácido de las
siguientes fórmulas:
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
13
Reactivos: (a)
2,2,2-tricloroetanol; (b) dibencil fosfato de plata;
(c) Zn, HOAc-THF; (d) SOCl_{2}; (e) 42, (f)
H_{2}, 10% Pd-C; (g) 2 eq. N-metil
glucamina
Tal como se utiliza en los esquemas 13 y 14, AR
es
Las reacciones ilustradas en el esquema 13
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la establecida
en el esquema XIA, página 38 de la Patente estadounidense 5661151
del mismo cesionario, en trámite junto a la presente, presentada el
2 de junio de 1995.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
14
Reactivos: (a)
2,2,2-tricloroetanol, DCCD, DMAP; (b)
N-bromosuccinimida; (c) dibencil fosfato de plata;
(d) Zn, HOAc-THF; (e) compuesto 42 DCCD, DMAP; (f)
H_{2}, 10% Pd-C; (g) 2 eq. N-metil
glucamina.
Las reacciones ilustradas en el esquema 14,
anterior se pueden llevar a cabo de manera análoga a la determinada
en el esquema XIB página 39 de la Patente estadounidense 5661151 del
mismo cesionario, en trámite junto a la presente, presentada el 2 de
junio de 1995.
Los compuestos de la invención se preparan de
acuerdo con los esquemas anteriores y los siguientes Ejemplos usando
materiales de partida, disponibles comercialmente, o usando
materiales de partida que se pueden preparar por medio de los
métodos conocidos.
Compuesto 16,
X=F
Agregar yoduro de cobre(I) (50 mg) a una
solución de 15.X=F (16 g) en THF anhidro (300 ml). Agitar la mezcla
y enfriarla hasta -70ºC, y luego lentamente agregar una solución de
cloruro de alilmagnesio 2,0 M en THF (52 ml). Dejar calentar la
mezcla hasta t.a. y agitar durante 3 horas adicionales. Enfriar
rápidamente la reacción con salmuera saturada 10% aq.
KH_{2}PO_{4} 1:1, extraer con EtOAc, secar el extracto sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, y filtrar la mezcla. Evaporar el
disolvente y cromatografiar el residuo sobre gel de sílice con
acetona-hexano para obtener el compuesto del título
16.X=F (9,7 g), M^{+} 280,3.
\newpage
Compuesto
17.X=F
Una solución de la olefina anterior 16.X=F (11,2
g) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a -10ºC se trata lentamente con
ácido m-cloroperbenzoico del 85% de pureza (9,0 g),
y la mezcla luego se agita a t.a. durante 24 horas. La mezcla de
reacción se lava con NaOH aq. al 5% frío, luego agua, y salmuera
saturada después. La solución se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtra y el filtrado se evapora para dar el compuesto del título
17.X=F (11,8 g), que se utiliza sin otra purificación posterior.
Compuesto
18.X=F
Agitar y calentar a 80ºC una solución del epóxido
17X=F anterior (10 g), tolueno (125 ml), y Et_{3}N (6,0 ml)
durante 2 horas. Filtrar por succión la mezcla caliente a través de
una placa de gel de sílice y lavar la placa con EtOAc. Evaporar los
orgánicos combinados para dejar un residuo de una mezcla de
alcoholes cis- y trans-. El residuo se cromatografía
sobre gel de sílice con MeOH-CH_{2}Cl_{2} para
dar el compuesto cis- 18.X=F como el primero de los isómeros para
eluir.
Compuesto 31
(19.X=F)
Agitar una solución del alcohol anterior (12,4
g), Et_{3}N (5,9 ml), y DMAP (0,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml).
Agregar cloruro de tosilo (8,2 g) y agitar durante 4 horas. Lavar la
mezcla con KH_{2}PO_{4} al 5% acuoso frío, y secar la capa
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Filtrar la mezcla, evaporar
el filtrado hasta un residuo, y cristalizar el residuo de
EtOAc-(i-Pr)_{2}O para obtener el tosilato
31 (4,2 g), p.f. 150-151ºC.
Compuesto
32
Agitar la mezcla del compuesto 30 (1,5 g),
esquema 5, y Cs_{2}CO_{3} (1,25 g) en DMF (50 ml) durante 0,75
horas. Agregar el tosilato 31 anterior (1,4 g) y agitar a 80ºC
durante 18 horas. Verter la mezcla en KH_{2}PO_{4} acuoso, al 5%
y extraer con EtOAc. Evaporar el extracto y cromatografiar el
residuo sobre gel de sílice para obtener el compuesto 32 (1,4
g).
Compuesto
33
Agitar una mezcla del compuesto 32 anterior (1,4
g) en 1,4-dioxano (8 ml) y HCl 12 N (15 ml) a 90ºC
durante 18 horas. Verter la mezcla en agua, agregar NaHCO_{3}
hasta un pH = 4, y extraer con EtOAc. Evaporar el extracto y hervir
el residuo en CH_{3}CN. Dejar enfriar y filtrar para dar el
compuesto 33 (0,7 g), espectro de masa FAB: M^{+} 615.
Compuesto 34. R_{1} =
(S,S)-CH(CH_{3}CH_{2})[(CH(OCH_{2}OCH_{2}-Ph)CH_{3}]
Agitar una mezcla del compuesto 33 (0,7 g) y
Cs_{2}CO_{3} (0,4 g) en DMF (20 ml) durante 0,75 horas.
Agregar el compuesto 80 (0,8 g), un
compuesto que se puede preparar por los medios conocidos y agitar a
80ºC durante 18 horas. Verter la mezcla en KH_{2}PO_{4} acuoso
al 5%, extraer con EtOAc, evaporar el extracto, y cromatografiar el
residuo sobre gel de sílice para obtener el compuesto 34 donde
R_{1} =
(S,S)-CH(CH_{3}CH_{2})[(CH(OCH_{2}OCH_{2}Ph)CH_{3}]
(0,5 g), espectro de masa FAB: M^{+} 821.
Compuesto
42
Agitar una solución del compuesto anterior (0,5
g) en MeOH-HCl 6N 1:1 (20 ml) durante 5 horas.
Agregar NaHCO_{3} hasta un pH > 4. Extraer con EtOAc, evaporar
el extracto, hervir el residuo en Et_{2}O, y filtrar para dejar el
compuesto 42 (0,35 g), p.f. 165-167ºC;
[\alpha]_{D} + 5,5º (c = 0,5, CH_{2}Cl_{2}).
Los datos espectrales de masa presentados aquí
como M^{+} son iones padre que fueron determinados por la técnica
de Bombardeo Rápido de Átomos (FAB) y representan los picos [M+H+],
es decir {ion molecular+1}.
Los esquemas 1-7 determinan los
procedimientos preferidos para preparar los compuestos de alcohol de
esta invención.
Tal como se utiliza en el esquema 8, y en
cualquier otra parte de esta memoria descriptiva, la base
4-(N,N-dimetilamino) piridina es referida como
"DMAP" y la diciclohexilcarbodiimida es referida como DCCD.
Los ésteres alcanoato y alquenoato de los
compuestos de la invención se preparan convenientemente por medio de
las técnicas sintéticas estándar, por ejemplo, por medio de la
reacción del haluro de ácido o anhídrido del ácido alcanoico o ácido
alquenoico ante la presencia de una base por ejemplo, piridina.
Los ésteres carbónicos y carbámicos de los
compuestos de la invención se preparan convenientemente por medio de
las técnicas sintéticas estándar, por ejemplo, por medio de la
reacción de fosgenos ante la presencia de una cantidad controlada de
una base, por ejemplo, piridina, seguida de la reacción con un
alcohol o amina ante la presencia de una base, por ejemplo,
Et_{3}N y DMAP.
Los ésteres sulfato se pueden preparar por la
reacción de los compuestos de alcohol de las fórmulas I hasta IV con
trióxido de azufre ante la presencia de un exceso de piridina a
temperaturas de 70-90ºC durante por lo menos 2 horas
de acuerdo con el procedimiento de R.M. Moriarty et al
Tetrahedron Letters, vol 35, Nr. 44, páginas
8103-8106 (1994).
Los compuestos de la invención exhiben una
actividad fungicida de amplio espectro, en ensayos de detección
fungicida convencionales, contra patógenos humanos y animales, como
por ejemplo, los siguientes: Aspergillus, Blastomyces, Candida,
Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusarium,
Mucor, Saccharomyces, Torulopsis, Trichophyton, Trichosporon,
Sporothrix y Pneumocystis.
Los compuestos fungicidas de la invención y las
composiciones farmacéuticas de esta invención se espera que exhiban
actividades antialérgicas, anti-inflamatorias, e
inmunomodulantes, actividad antiinfecciosa de amplio espectro, por
ejemplo, antibacteriana, antiprotozoárica y antihelmíntica.
La presente invención además proporciona una
composición para tratar o prevenir las infecciones por hongos que
comprenden una cantidad fungicida eficaz de un compuesto de la
invención o su sal farmacéuticamente aceptable y su vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden además contener una cantidad fungicida eficaz de
otros compuestos fungicidas como por ejemplo, un compuesto activo de
pared celular. La expresión "compuesto activo de pared
celular", tal como se usa aquí, significa cualquier compuesto que
interfiere con la pared celular fúngica e incluye, pero no está
limitado a, compuestos como por ejemplo, papulacandinas,
echinocandinas, y aculeacinas así como inhibidores de pared celular
fúngica como por ejemplo, nikomicinas, por ejemplo, nikomicinas K y
otros que se describen en la Patente estadounidense 5.006.513, que
se incorpora aquí para referencia.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de
bases y de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables preferidas son las sales de adición de ácidos no tóxicas
formadas agregando a los compuestos de la presente invención
alrededor de una cantidad calculada de un ácido mineral como por
ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, HNO_{3} o H_{3}PO_{4}, o
de un ácido orgánico, como por ejemplo, ácido de alquilo o
arilsulfónico como por ejemplo, maleico, láctico, metanosulfónico,
isitiónico, para-toluenosulfónico, naftilsulfónico y
similares.
Las bases farmacéuticamente aceptables que se
encontraron adecuadas para usar en la presente invención son
aquellas que forman sales farmacéuticamente aceptables de los
ésteres ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
fungicidas de las fórmulas IIIa o IVa e incluyen a las bases
orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las bases orgánicas adecuadas
incluyen a las aminas alquílicas primarias, secundarias, y
terciarias, alcanolaminas, aminas aromáticas, aminas
alquilaromáticas y aminas cíclicas. Las aminas orgánicas ejemplares
incluyen a las bases farmacéuticamente aceptables seleccionadas de
cloroprocaína, procaína, piperazina, glucamina,
N-metilglucamina,
N-N-dimetil glucamina,
etilendediamina, dietanolamina, diisopropilamina, dietilamina,
N-benzilendiamina,
N-bencil-2-feniletila-mina,
N,n'-dibenciletilendiamina, colina, trietilamina
("ET_{3}N"), tris(hidroximetil)aminometano, o
D-glucosamina. Las bases orgánicas preferidas
incluyen N-metil glucamina ("NMG"),
dietanolamina, y tris(hidroximetil)aminometano
("TRIS"). El uso de dos equivalentes de NMG en esta invención
es más preferido. Las bases inorgánicas adecuadas además incluyen a
los hidróxidos de metal alcalino como por ejemplo, hidróxido de
sodio.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden adaptar para cualquier modo de administración,
por ejemplo, para la administración oral, parenteral, por ejemplo,
SC, IM. IV e IP, tópica o vaginal o por inhalación (oral o
intranasalmente). Estas composiciones están formuladas combinando el
compuesto de la invención o una cantidad equivalente de una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, inerte,
adecuado.
Los ejemplos de las composiciones adecuadas
incluyen a las composiciones sólidas o líquidas para la
administración oral como por ejemplo, comprimidos, cápsulas,
píldoras, polvos gránulos, soluciones, supositorios, troches,
pastillas, suspensiones o emulsiones. Un vehículo sólido puede ser
una o más sustancias que pueden además actuar como diluyentes,
agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de
suspensión, aglutinantes o agentes desintegradores de comprimidos,
también puede ser un material encapsulante. En los polvos, el
vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con
el compuesto activo dividido finamente. En el comprimido, el
compuesto activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades
de unión necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en
la forma y tamaño deseados.
Las formas de dosaje tópico se pueden preparar de
acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la técnica, y
pueden contener una variedad de ingredientes, excipientes y
aditivos. Las formulaciones para uso tópico incluyen ungüentos,
cremas, lociones, polvos, aerosoles, pesarios y pulverizadores.
Para preparar los supositorios, primero se funde
una cera de bajo punto de fusión como por ejemplo, una mezcla de
glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y los ingredientes
activos luego se dispersan homogéneamente por medio del mezclado. La
mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes de un tamaño
conveniente, se deja enfriar y solidificar de este modo.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma
líquida incluyen, por ejemplo, soluciones de agua o
agua-propilenglicol para la inyección parenteral.
Las preparaciones líquidas también se pueden formular en una
solución con una cantidad adecuada de hidroxipropil
\alpha-\beta o
-\gamma-ciclodextrina que tiene entre 2 y 11
grupos hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina,
polietilenglicol, por ejemplo, PEG-200 o
propilenglicol, cuyas soluciones también pueden contener agua. Las
soluciones acuosas adecuadas para el uso oral se pueden preparar
agregando el compuesto activo en agua y agregando colorantes,
saborizantes, estabilizantes, edulcorantes, solubilizantes y agentes
espesantes adecuados de la manera deseada. Las suspensiones acuosas
adecuadas para el uso oral se pueden preparar dispersando el
componente activo en agua en forma finamente dividida. Una
composición farmacéutica acuosa particularmente preferida se puede
preparar de los compuestos de las fórmulas I hasta IV junto con
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en agua. El uso de los derivados de \alpha-, \beta o
-\gamma-ciclodextrinas, por ejemplo,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
se describen en N. Bodor Patente estadounidense 4.983.586, Pitha
Patente estadounidense 4.727.064 y la solicitud de patente
internacional farmacéutica Nr PCT/EP 84/00417.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar mezclando el vehículo farmacéuticamente
aceptable por ejemplo, un
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en agua, y agregando a esta una cantidad fungicida eficaz de un
fármaco de la presente invención. La solución formada de este modo
se filtra, y opcionalmente, se puede retirar el agua por medio de
los métodos bien conocidos, por ejemplo, evaporación rotativa o
liofilización. La formación de la solución puede tener lugar a una
temperatura de alrededor de 15º hasta 35ºC. El agua es agua
esterilizada normalmente y también puede contener sales y
amortiguadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, fosfato o
citrato así como también conservantes. La razón molar del compuesto
fungicida de la Fórmula I a
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
es de alrededor de 1:1 hasta 1:80, preferentemente 1:1 a 1:2.
Normalmente está presente la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en un exceso molar.
También se incluyen las preparaciones de forma
sólida que pretenden convertirse, en poco tiempo antes de su uso, en
preparaciones de forma líquida para la administración tanto oral
como parenteral. Las preparaciones de forma sólida que pretenden
convertirse en forma líquida pueden contener, además de los
materiales activos, como por ejemplo, los compuestos de esta
invención, y opcionalmente un compuesto activo de pared celular,
especialmente un inhibidor de pared celular fúngica, por ejemplo,
nikomicina, saborizantes, colorantes, estabilizantes,
amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes,
espesantes, agentes solubilizantes y similares. El disolvente
utilizado para preparar las preparaciones de forma líquida puede ser
agua, agua isotónica, etanol, glicerina, polietilenglicoles,
propilenglicol y similares, así como también sus mezclas.
Las formas parenterales que se van a inyectar
intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente generalmente
tienen la forma de una solución estéril, y pueden contener sales o
glucosa para hacer que la solución sea isotónica.
La dosis tópica para humanos para uso fungicida
en la forma de una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de la invención (generalmente en la concentración dentro
del intervalo entre alrededor del 0,1% hasta alrededor del 20%,
preferentemente entre alrededor del 0,5% hasta alrededor del 10% en
peso) junto con un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable no
tóxico, se aplica diariamente en la piel afectada hasta que se
mejora su estado.
En general, la dosis oral para humanos para el
uso fungicida está dentro del intervalo entre alrededor de 1 mg por
kilogramo de peso corporal hasta alrededor de 30 mg por kilogramo de
peso corporal por día, en dosis simples o divididas, siendo la
preferida la de alrededor de 1 mg por kilogramo de peso corporal
hasta alrededor de 20 mg por kilogramo del peso corporal por día, y
siendo la dosis de alrededor de 1 mg por kilogramo de peso corporal
hasta alrededor de 10 mg por kilogramo de peso corporal por día, la
más preferida.
En general, la dosis parenteral para humanos para
uso fungicida se encuentra en el intervalo de alrededor de 0,25 mg
por kilogramo de peso corporal por día hasta alrededor de 20 mg por
kilogramo de peso corporal por día, en dosis simples o divididas,
siendo la preferida la de alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mg
por kilogramo de peso corporal por día.
\newpage
La cantidad, frecuencia, y período de
administración exactos de los compuestos de la presente invención
para uso fungicida variará, por supuesto, de acuerdo con el sexo, la
edad y el estado médico del paciente así como también de la
severidad de la infección de la manera determinada por el médico que
atiende el caso.
Claims (8)
1. Un compuesto representado por una fórmula
seleccionada del grupo formado por
donde R_{5}
es
o su éster, o sal farmacéuticamente
aceptable,
donde el éster es un (a) éster poliéter, (b)
éster fosfato, (c) éster heterocíclico, (d) éster alcanoato y
alquenoato, (e) éster de aminoácido, (f) éster de ácido carboxílico,
(g) éster carbónico y carbámico o (h) éster sulfato.
2. Un compuesto seleccionado del grupo formado
por
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
3. Un compuesto representado por una fórmula
seleccionada del grupo formado por
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm * \+
\hskip-3mm *\cr donde R _{9} = -- \+
\hskip-3mm
CH (C _{2} H _{5} ) CH (R _{6} ) CH _{3} \
o \ -- \+ \hskip-3mm
CH (CH _{3} ) CH (R _{6} ) CH _{3} \cr}
donde R_{6} es OH, o su éster o su sal
farmacéuticamente aceptable, donde el éster es (a) éster poliéter,
(b) éster fosfato, (c) éster heterocíclico, (d) éster alcanoato y
alquenoato, (e) éster de aminoácido, (f) éster de ácido carboxílico,
(g) éster de ácido carbónico y carbámico, o (h) éster sulfato.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 de la fórmula
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
5. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir la infección fúngica que comprende una cantidad fungicida
eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 junto con su vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la fabricación
de un medicamento para tratar y/o prevenir infecciones fúngicas en
un mamífero.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que el
modo de administración es oral o parenteral.
8. Una sal de éster aminoácido representado por
una fórmula seleccionada del grupo formado por:
en la que X se selecciona independientemente del
grupo formado por F, Cl, Br, y
CF_{3};
A es N o CH;
R es H, CH_{3}, o C_{2}H_{5};
R' es H, CH_{3}, C_{2}H_{5},
AN^{-} es un anión
R'' es H, CH_{3}, CH_{2}OR''',
CH(OR''')CH_{3}; CH_{2}SR''',
M+ es un catión metálico; y
R''' es H, éster fosfato, éster sulfato y éster
de prolina.
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