ES2232974T3 - Fosfato-e hidroxi-esteres de tetrahidrofurano como profarmacos para el agente antifungico correspondiente. - Google Patents

Fosfato-e hidroxi-esteres de tetrahidrofurano como profarmacos para el agente antifungico correspondiente.

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ES2232974T3 ES98961721T ES98961721T ES2232974T3 ES 2232974 T3 ES2232974 T3 ES 2232974T3 ES 98961721 T ES98961721 T ES 98961721T ES 98961721 T ES98961721 T ES 98961721T ES 2232974 T3 ES2232974 T3 ES 2232974T3
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Naginbhai M. Patel
Anil K. Saksena
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Abstract

Fosfato-e hidroxi-ésteres de tetrahidrofurano como profármacos para el agente antifúngico correspondiente. Las bases farmacéuticamente aceptables encontradas adecuadas para uso en la presente invención son las que forman sales farmacéuticamente aceptables de los compuesto antifúngicos ácidos de fórmula III e incluyen bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las bases orgánicas adecuadas incluyen alquilaminas primarias, secundarias y terciarias, alcanolaminas, aminas aromáticas, aminas alquilaromáticas y aminas cíclicas. Las aminas orgánicas ejemplares incluyen las bases farmacéuticamente aceptables seleccionadas de: cloroprocaína, procaína, piperazina, glucamina, Nmetilglucamina, N, N-dimetilglucamina, etilendediamina, dietanolamina, diisopropilamina, dietilamina, N-bencilendiamina, dietanolamina, diisopropilamina, dietilamina, N-bencil-2-feniletilamina, N, N-ibenciletilendiamina, colina, clemizol, trietilamina (¿Et3N¿), tris(hidroximetil)aminometano o D-glucosamina. Las bases orgánicas preferidas incluyen N-metilglucamina (¿NMG¿), dietanolamina y tris(hidroximetil)aminometano (¿TRIS¿). Es más preferido el uso de dos equivalentes de NMG en esta invención. Las bases inorgánicas adecuadas también incluyen hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de sodio.

Description

Fosfato-e hidroxi-ésteres de tetrahidrofurano como profármacos para el agente antifúngico correspondiente.
Fundamentos de la invención
Esta invención se refiere a un agente antifúngico de tetrahidrofurano y a composiciones farmacéuticas que contienen tales antifúngicos.
En las publicaciones de patente internacional Nos. WO 96/38443 (publicada el 5 de diciembre de 1.996) y WO 95/17407 (publicada el 29 de junio de 1.995) se describen diversos antifúngicos de tetrahidrofurano y ésteres de fosfato de los mismos pero en ninguna se describen los compuestos antifúngicos de tetrahidrofurano de la presente invención.
Hay una necesidad de un agente antifúngico de amplio espectro con solubilidad adecuada para administración parenteral y un perfil de actividad favorable para tratar y/o evitar micosis sistémicas, especialmente: Aspergillus, Candida, Cyrptococcus e infecciones oportunistas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula III:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Descripción detallada de la invención y de las realizaciones preferidas
El compuesto de fórmula II en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable tal como la sal di-N-metilglucamina ("NMG") representada por la fórmula II. 2NMG es un profármaco soluble en agua que se transforma in vivo en el metabolito III activo de la presente invención, que también se transforma in vivo en el agente antifúngico representado por la fórmula IV de acuerdo con las siguientes ecuaciones:
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(Esquema pasa a página siguiente)
2
El compuesto de fórmula II hidroliza in vivo al compuesto de fórmula III; III se hidroliza después in vivo al compuesto de fórmula IV. La hidrólisis de II a III tiene lugar principalmente en el suero y en tejidos (hígado, pulmón y riñón). La hidrólisis de III a IV tiene lugar principalmente en el suero.
El compuesto de fórmula II en administración intravenosa a ratones, en la forma de su sal di-NMG representada por la fórmula II.2NMG en agua, proporciona concentraciones sanguíneas superiores del compuesto de fórmula IV en ratones. Véanse las Tablas 1-3.
3
Cuando se administró por vía intravenosa una solución acuosa de la sal di-NMG del compuesto de fórmula II (II.2NMG) a ratones, en una comparación paradrímica con la sal di-NMG del compuesto de fórmula V (descrito en la patente internacional WO 95/17407 en la esquina inferior derecha de la página 15), los parámetros farmacocinéticos del compuesto de fórmula IV procedentes de la sal di-NMG del compuesto de fórmula II de esta invención, fueron inesperadamente superiores a los del compuesto de fórmula IV procedente de la sal di-NMG del compuesto de la técnica anterior de fórmula V. Los resultados se resumen en la Tabla 3.
4
TABLA 1
5
TABLA 2
6
TABLA 3
7
En la Tabla 3 se resumen y se comparan los parámetros farmacocinéticos enumerados en las Tablas 1 y 2. Los parámetros farmacocinéticos para el compuesto de fórmula IV procedente de la sal di-NMG del compuesto (II.2NMG) son superiores a los valores farmacocinéticos para el compuesto de fórmula IV procedente de la sal di-NMG del compuesto de la técnica anterior de fórmula V.
Los parámetros farmacocinéticos del compuesto de fórmula IV, obtenidos en el análisis de plasma de ratón a partir de ratones inyectados por vía intravenosa con el compuesto representado por la fórmula II, fueron sorprendentemente inesperadamente superiores a los obtenidos a partir de plasma de ratón a partir de ratones inyectados por vía intravenosa con el compuesto de la técnica anterior, representado por la fórmula V (véanse las Tablas 1-3).
La terminología "hongos oportunistas" incluye: Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Mucor, Paracoccidioides, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix, Pneumocystis, Trichosporon como se muestra por actividad in vitro y/o in vivo en una especie animal apropiada, por ejemplo, ratón, rata o conejo. Se espera que los compuestos de la invención presenten actividad frente a muchos géneros y especies de protozoos, bacterias, gramnegativas, grampositivas, organismos anaerobios incluyendo: Legionella Borrelia, Mycoplasma, Treponema, Gardnerella, Trichomonas y Trypanosoma.
Se espera que los compuestos de esta invención representados por la fórmula III presenten actividad antifúngica de amplio espectro frente a patógenos en seres humanos y en animales tales como los siguientes: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusarium, Mucor, Saccharomyces, Torulopsis, Trichophyton, Trichosporon, Sporothrix y Pneumocysitis.
Los compuestos de las fórmulas III y IV- los productos de conversión in vivo del compuesto de fórmula II- presentan actividad antifúngica en ensayos in vivo en ratones y tal actividad es inesperadamente mejor que la de agentes antifúngicos existentes, por ejemplo, itraconazol y fluconazol, así como la de los compuestos de azol descritos específicamente por Saksena et al. en la patente de EE.UU. 5.039.676 y en la publicación de patente internacional Nº WO 93/09114.
Las actividades antifúngicas in vitro de los compuestos de las fórmulas II, III y IV frente a cuarenta y una especies de Candida, treinta especies de Aspergillus y nueve especies de Cryptococcus se resumen en la Tabla 5. Basado en una comparación de la media geométrica MICs (mcg/ml), las actividades antifúngicas in vitro de los compuestos de las fórmulas III y IV son similares unas a otras; la actividad in vitro de II es mucho menor. El compuesto de fórmula II mostró buena actividad in vivo en dos modelos de ratones. Las dosis de 10 mg/kg de II proporcionaron 100% de supervivencia el día 9 en ratones con una infección de Candida albicans sistémica y 70% de supervivencia en ratones con una infección de Aspergillus fumigatus pulmonar, el fluconazol es inactivo en este modelo de infección pulmonar de Aspergillus en ratones. Este modelo de infección pulmonar de Aspergillus en ratones se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos de David Loebenberg et al. titulado "in vitro and in vivo activity of Sch 42427, el enantiómero activo del agente antifúngico Sch 39304" publicado en Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1.992), vol. 36, págs. 498-501.
Los estudios farmacocinéticos en tejidos humanos y suero indicaron que el compuesto de fórmula II se metaboliza al compuesto de fórmula IV vía el metabolito representado por la fórmula III. Las concentraciones plasmáticas en macacos siguiendo infusión intravenosa (IV) del compuesto de fórmula II como la sal di-NMG, muestran el siguiente perfil farmacocinético (FC) resumido en la Tabla 4.
TABLA 4
8
^{1}El área bajo la curva medida desde el tiempo cero a 48 horas, es decir, AUC (0-48 h) en (\mug.h/ml).
Se espera que los compuestos antifúngicos de las fórmulas I - III y las composiciones farmacéuticas de estos compuestos presenten actividades antialérgicas, antiinflamatorias e inmunomoduladoras, actividad antiinfecciosa de amplio espectro, por ejemplo, actividades antibacterianas, antiprotozoarias y antihelmínticas en mamíferos, en especial el hombre.
La presente invención también proporciona una composición para tratar o evitar micosis, que comprende una cantidad antifúngicamente eficaz del compuesto representado por la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula III del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden contener una cantidad fungicidamente eficaz de otros compuestos antifúngicos tales como compuestos activos de pared celular. La terminología "compuesto activo de pared celular" como se usa en la presente memoria, quiere decir cualquier compuesto que interfiere con la pared celular fúngica e incluye, pero no se limita a, compuestos tales como papulacandinas, equinocandinas y aculeacinas así como inhibidores de la pared celular fúngica tales como nicomicinas y otros que se describen en la patente de EE.UU. 5.006.513.
TABLA 5
9 
\newpage
TABLA 5 (continuación)
10
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables.
Las bases farmacéuticamente aceptables encontradas adecuadas para uso en la presente invención son las que forman sales farmacéuticamente aceptables de los compuesto antifúngicos ácidos de fórmula III e incluyen bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las bases orgánicas adecuadas incluyen alquilaminas primarias, secundarias y terciarias, alcanolaminas, aminas aromáticas, aminas alquilaromáticas y aminas cíclicas. Las aminas orgánicas ejemplares incluyen las bases farmacéuticamente aceptables seleccionadas de: cloroprocaína, procaína, piperazina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina, etilendediamina, dietanolamina, diisopropilamina, dietilamina, N-bencilendiamina, dietanolamina, diisopropilamina, dietilamina, N-bencil-2-feniletilamina, N,N-ibenciletilendiamina, colina, clemizol, trietilamina ("Et_{3}N"), tris(hidroximetil)aminometano o D-glucosamina. Las bases orgánicas preferidas incluyen N-metilglucamina ("NMG"), dietanolamina y tris(hidroximetil)aminometano ("TRIS"). Es más preferido el uso de dos equivalentes de NMG en esta invención. Las bases inorgánicas adecuadas también incluyen hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de sodio.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden adaptar para cualquier modo de administración, por ejemplo, para administración bucal, parenteral, por ejemplo SC, IM, IV e IP, tópica o vaginal o por inhalación (por vía bucal o por vía intranasal). Tales composiciones se formulan por combinación del compuesto de fórmula III o uno o dos equivalentes de una base farmacéutica, por ejemplo NMG para formar una sal aceptable de la misma con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, inerte, adecuado.
Los ejemplos de composiciones adecuadas incluyen composiciones sólidas o líquidas para administración bucal tales como: comprimidos, cápsulas, medicamentos, polvos, gránulos, soluciones, supositorios, comprimidos medicinales, pastillas, suspensiones o emulsiones. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como: diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos. También puede ser un material encapsulado. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el compuesto activo finamente dividido. En el comprimido, el compuesto activo se mezcla con vehículo con las propiedades aglutinantes necesarias, en proporciones adecuadas y se compacta en la conformación y tamaño deseados.
Las formas farmacéuticas tópicas se pueden preparar de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica y pueden contener una variedad de ingredientes, excipientes y aditivos. Las formulaciones para uso tópico incluyen: ungüentos, cremas, lociones, polvos, aerosoles, óvalos vaginales y pulverizaciones.
Para preparar supositorios, se funde primero una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y los ingredientes activos se dispersan homogéneamente en la misma como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño oportuno, se permite que se enfríe y solidifique de ese modo.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua y propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones líquidas también se pueden formular en solución con una cantidad apropiada de un hidroxipropil-\alpha, \beta- o \gamma-ciclodextrina con 2 a 11 grupos hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina, polietilenglicol, por ejemplo, PEG-200 o propilenglicol, cuyas soluciones también pueden contener agua. Las soluciones acuosas adecuadas para uso bucal se pueden preparar por adición del componente activo en agua y adición de colorantes, saborizantes, estabilizantes, edulcorantes, agentes solubilizantes y espesantes, adecuados, como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso bucal se pueden preparar por dispersión del componente activo en forma finamente dividida en agua. Una composición farmacéutica acuosa particularmente preferida se puede preparar a partir del compuesto de fórmula III junto con hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en agua. El uso de derivados de \alpha, \beta- y \gamma-ciclodextrinas, por ejemplo, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina se describe por la patente de EE.UU. 4.983.586 de N. Bodor, la patente de EE.UU. 4.727.064 de Pitha y la solicitud de patente internacional Nº PCT/EP 84/00417 de Janssen Pharmaceutical.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mezclando el vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en agua y añadiendo a la misma una cantidad antifúngicamente eficaz del compuesto de la presente invención. La solución así formada se filtra y opcionalmente se puede retirar el agua por métodos bien conocidos, por ejemplo, evaporación rotatoria o liofilización. La formación de la solución puede tener lugar a una temperatura de aproximadamente 15º a 35ºC. El agua es normalmente agua esterilizada y también puede contener sales y amortiguadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, fosfato o citrato así como conservantes. La relación molar del compuesto antifúngico de fórmula III a hidroxipropil-\beta-ciclodextrina es aproximadamente 1:1 a 1:80, preferiblemente 1:1 a 1:2. Normalmente la hidroxipropil-\beta- está presente en exceso molar.
También están incluidas preparaciones de forma sólida que se desea que se transformen, poco antes de su uso en preparaciones de forma líquida para administración bien bucal o parenteral. Las preparaciones en forma sólida que se desea que se transformen a forma líquida pueden contener, además, los materiales activos, tales como compuestos de esta invención y opcionalmente un compuesto activo de pared celular especialmente un inhibidor de pared celular fúngica, por ejemplo, una nicomicina, saborizantes, colorantes, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. El disolvente utilizado para preparar las preparaciones de forma líquida pueden ser: agua, agua isotónica, etanol, glicerina, polietilenglicoles, propilenglicol y similares, así como mezclas de los mismos.
Las formas parenterales que se tienen que inyectar por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía subcutánea son normalmente en la forma de una solución estéril y pueden contener sales o glucosa para preparar la solución isotónica.
La dosis tópica para seres humanos para uso antifúngico en la forma de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula III (normalmente en la concentración en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%, preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso) junto con un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable, no tóxico, se aplica una o más veces diarias a la piel afectada hasta que haya mejorado el estado.
En general, la dosis bucal para seres humanos para uso antifúngico oscila de aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal a aproximadamente 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, en dosis única o dividida, siendo preferido aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día y siendo lo más preferido la dosis de aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día.
En general, la dosis parenteral para seres humanos para uso antifúngico oscila de aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal por día a aproximadamente 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, en dosis única o dividida siendo preferido con aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día y siendo lo más preferido la dosis de aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal a aproximadamente 8 mg por kilogramo de peso corporal por día en dosis única o dividida.
La cantidad exacta, la frecuencia y el periodo de administración de los compuestos de la presente invención para uso antifúngico variará por supuesto dependiendo del sexo, la edad y la enfermedad del paciente así como la importancia de la infección, como se determine por el médico que le atienda.
Experimental Ejemplo 1
Una preparación del compuesto de fórmula II y la sal de fórmula II.2NMG.
\newpage
Etapa (A)
11
A una mezcla agitada de 10 g (14 mmoles) del compuesto de fórmula IV (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 de la patente internacional WO 96/38443, publicada el 5 de diciembre de 1.996) y 2, 27 g (1,3 eq) de la base 4-(N,N-dimetilamino)piridina ("DMAP") en 200 ml de cloruro de metileno, se añadió gota a gota cloruro de 4-bromobutirilo (1,3 eq; 18,6 mmoles; 3,44 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se determinó que la reacción había terminado por cromatografía de capa fina ("TLC", por sus siglas en inglés). Se repartió la mezcla de reacción entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo ("EtOAc"). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. Se retiró el disolvente orgánico y se purificó el residuo así formado sobre columna de cromatografía de gel de sílice usando EtOAc como el eluyente para proporcionar 8,58 g del bromuro VI como un sólido blanco.
Etapa (B)
12
A una solución agitada del bromuro VI de la Etapa A (3,44 g; 4,0 mmoles) en 200 ml de benceno seco se añadió dibencilfosfato de plata (disponible de Sigma Chemical Co., St Louis) (2,0 eq; 8,2 mmoles; 3,14 g) y se calentó la mezcla de reacción resultante para hacerla hervir a reflujo, durante un periodo de 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró y el líquido filtrado se repartió entre EtOAc y HCl acuoso al 10%. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó sobre columna de cromatografía de gel de sílice usando EtOAc:MeOH (20:1 (v/v)) como eluyente para proporcionar 0,976 g del bromuro VI de material de partida y 1,221 g del dibencilfosfato VII deseado como un sólido marrón pálido.
Etapa (C)
13
Una suspensión agitada de Pd al 10% sobre carbono (0,60 g) y el dibencilfosfato VII (1,2 g; 1,14 mmoles) de la etapa B en EtOH (40 ml) y ácido acético ("HOAc") (40 ml) se puso bajo una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente, durante la noche (o 16 horas). La mezcla de reacción se filtró después por una placa de celite y la placa sólida se lavó cuidadosamente con metanol. Los líquidos filtrados combinados se concentraron a presión reducida para producir 0,976 g del compuesto II como un sólido marrón pálido. RMN de 1H: \delta H (CD_{3}OD); 8,38 (s, 1); 8,06 (s, 1); 7,77 (s, 1); 7,42-7,48 (m, 2); 7,34-7,42 (m,1 ); 7,06-7,23 (m, 5); 6,96-7,03 (m, 1); 6,83-6,90 (m, 2); 5,13-5,22 (m, 1); 4,67 (s, 2); 4,09-4,17 (m, 2); 3,70-3,91 (m, 4); 3,39-3,45 (m, 4); 3,24-3,30 (m, 4); 2,50-2,65 (m, 2); 2,30-2,38 (m, 2); 2,14-2,22 (m, 1); 1,74-1,98 (m, 4); 1,30 (d, 3) y 0,88 (t, 3).
FABMS (Encontrado: [MH^{+}] 867,3404; Calculado: [MH^{+}] 867,3406.
Etapa (D)
14
Al producto II de la etapa C, (0,940 g; 1,08 mmoles) se añadió N-metilglucamina (2 eq; 2,17 mmoles; 0,423 g) en 10 ml de agua. Se filtró la solución resultante y se concentró el líquido filtrado bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar 1,396 g de la sal di-NMG representada por la fórmula II.2NMG como un sólido marrón pálido.
RMN de 1H: \delta_{H} (CD_{3}OD); 8,37 (s, 1); 8,08 (s, 1); 7,76 (s, 1); 7,42-7,46 (m, 2); 7,34-7,41 (m, 1); 7,11-7,16 (m, 2); 6,96-7,02 (m, 3); 6,80-6,90 (m, 3); 5,14-5,22 (m, 1); 4,66 (s, 2); 4,10-4,16 (m, 2); 3,96-4,03 (m, 2); 3,60-3,87 (m, 14); 3,35-3,40 (m, 4); 3,18-3,23 (m, 4); 2,88-3,01 (m, 4); 2,50-2,65 (m, 2); 2,56 (s, 6); 2,34-2,41 (m, 2); 2,15-2,22 (m, 1); 1,76-1,96 (m, 4); 1,30 (d, 3) y 0,87 (t, 3).
Ejemplo 2 Preparación del Compuesto de Fórmula III: 2(S)-[4-{4-{4-{4-[[(R-Cis)-2-(2,4-difluorofenil)-tetrahidro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-4-furanil]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-(S)-metilbutil-4-hidroxibutanoato
Etapa (A)
15
A una suspensión agitada de 0,29 g de una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (1 eq; 0,19 g de hidruro de sodio) en 5 ml de dimetilformamida ("DMF") a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió 1,00 g (7,7 mmoles) de sal de sodio de ácido 4-hidroxibutírico. La mezcla de reacción así formada se agitó durante 30 minutos y se añadieron 1,36 g (1 eq.; 0,94 ml) de bromuro de bencilo. La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche. Después de un tratamiento final acuoso, se aisló el producto bruto y se purificó en una columna de cromatografía de gel de sílice usando EtOAc- hexano (1:20, v/v) como un eluyente para producir 0,271 g del éster bencílico, 4-benciloxibutirato de bencilo.
Etapa (B)
16
Se añadió hidróxido de sodio (2 eq.; 1,9 mmoles; 73 mg) en una porción a una mezcla agitada de 0,27 g (0,95 mmoles) del éster bencílico de la Etapa (A), en una solución de 3 ml de metanol y 1 ml de agua. La mezcla así formada se agitó durante 3 h y después se concentró bajo presión reducida. El residuo así formado se repartió entre éter dietílico (Et_{2}O) y agua. La fase acuosa se separó, se lavó con Et_{2}O, se acidificó con HCl acuoso y se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 0,153 g de ácido 4-benciloxibutírico como un aceite incoloro.
\newpage
Etapa (C)
17
A una mezcla agitada de 1,0 g de ácido 4-benciloxibutiroico de la Etapa (B) 0,507 mmoles; 3,62 g del compuesto de fórmula IV (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 de la patente internacional WO 96/38443, publicada el 5 de diciembre de 1.996) y 0,82 g de la base, se añadió 4-(N,N-dimetilamino)piridina ("DMAP") en 50 ml de cloruro de metileno; 1,26 g de diciclohexilcarbodiimida ("DCC") y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente hasta que se determinó que la reacción había terminado (4 h) por cromatografía de capa fina ("TLC"). La mezcla de reacción se repartió entre ácido cítrico acuoso al 5% y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. Se retiró el disolvente orgánico y se purificó el residuo así formado sobre una columna de cromatografía de gel de sílice usando EtOAc como eluyente para proporcionar 2,8 g del éter bencílico VIII. La RMN de 1H fue consecuente con la estructura de VIII.
(Encontrado: [MH]+, 877,4182 C_{48}H_{55}N_{8}O_{6}F_{2} requiere 877,4213); [\alpha]_{D}^{24} = (-) 56,5º (c, 1,01; CHCl_{3}); RMN de 1H: \delta_{H}(CDCl_{3}); 8,12 (s, 1); 7,80 (s, 1); 7,58 (d, 1); 7,24-7,43 (m, 8); 6,75-7,01 (m, 8); 5,18-5,27 (m, 1); 4,64 (A de AB, 1); 4,52 (B de AB, 1); 4,44 (s, 2); 4,16-4,24 (m, 1); 4,09-4,14 (m, 1); 3,76-3,81 (m, 1); 3,68-3,74 (m, 1); 3,59-3,65 (m, 1); 3,41-3,46 (m, 2); 3,30-3,36 (m, 4); 3,18-3,24 (m, 4); 2,51-2,66 (m, 2); 2,34-2,40 (m, 2); 2,05-2,12 (m, 1); 1,74-1,99 (m, 4); 1,29 (d, 3) y 0,89 (t, 3).
Etapa (D)
18
A una solución agitada de 1,0 g de éter bencílico VIII (preparada de acuerdo con la Etapa (C) del Ejemplo 2) y 1 ml de ácido fórmico en 40 ml de metanol se añadieron 0,5 g de catalizador de negro de paladio. La mezcla de reacción así formada se calentó para hacerla hervir a reflujo, durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador de Pd se retiró por filtración. El catalizador filtrado se lavó con metanol. Las fracciones de metanol combinadas se concentraron y se purificaron en una columna de cromatografía de gel de sílice usando metanol al 5% en EtOAc como eluyente para proporcionar 0,7 g del alcohol de fórmula III.
FABMS (Encontrado: [MH]^{+} 787,3743. C_{41}H_{49}N_{8}O_{6}F_{2} requiere 787,3714); [\alpha]_{D}^{24} = (-) 64,80 (c, 1,03; CHCl_{3}); RMN de 1H \delta_{H}(CDCl_{3}); 8,11 (s, 1); 7,80 (s, 1); 7,64 (s, 1); 7,35-7,45 (m, 3); 6,99-7,05 (m, 2); 6,89-6,95 (m, 2); 6,75-6,89 (m, 4); 5,19-5,27 (m, 1); 4,65 (A de AB, 1); 4,51 (B de AB, 1); 4,18-4,24 (m, 1); 4,08-4,15 (m, 1); 3,75-3,81 (m, 1); 3,68-3,73 (m, 1); 3,53-3,65 (m, 3); 3,32-3,40 (m, 4); 3,18-3,26 (m, 4); 2,51-2,66 (m, 2); 2,34-2,41 (m, 2); 2,04-2,12 (m, 1); 1,88-1,99 (m, 1); 1,74-1,84 (m, 3); 1,32 (d, 3) y 0,90 (t, 3).
Etapa (E)
19 
\newpage
A una solución agitada del alcohol III (0,140 g; 0,18 mmoles) de la Etapa (D) del Ejemplo 2 y tetrazol (0,53 mmoles; 3 eq.; 0,037 g) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió gota a gota N,N-diisopropildibencilfosforamidita (1,5 eq.; 0,27 mmoles; 0,0922 g) y la mezcla de reacción así formada se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. Una solución de hidroperóxido de terc-butilo (3 eq.; 90 \mul de una solución 5,5 molar en isooctanol) se añadió después a la mezcla de reacción agitada, se mantuvo la agitación durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción así formada se repartió entre una solución de tiosulfato de sodio acuoso al 10% y etanol. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó sobre una columna de cromatografía de gel de sílice usando EtOAc-metanol (20:1, v/v) como eluyente para dar 0,1389 g del compuesto dibencilfosfato con una estructura por RMN de 1H consecuente con la de la fórmula VII de la Etapa B del Ejemplo 1.
Etapa (F)
20
El compuesto VII de la Etapa (C) del Ejemplo 2 se trató de acuerdo con el procedimiento de la Etapa (C) del Ejemplo 1 para dar el compuesto del título de fórmula II.

Claims (7)

1. Un compuesto representado por la fórmula I:
21
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antifúngicamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, adaptada para administración parenteral.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, adaptada para administración intravenosa.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, adaptada para administración por infusión intravenosa.
6. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una micosis.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para uso según se reivindica en la reivindicación 6, en el que el compuesto está en una forma adecuada para administración parenteral.
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