PT90222B - Processo para a preparacao de novas azetidinonas substituidas como agentes anti-inflamatorios e antidegenerativos - Google Patents

Processo para a preparacao de novas azetidinonas substituidas como agentes anti-inflamatorios e antidegenerativos Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novas azetidinonas substituídas que sao potentes inibidores de elastase e são, por isso, agentes anti-inf1amatórios/antigenerativos úteis.
MERCK & CO, INC. ,
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVAS AZETIDINONAS SUBSTITIH DAS COMO AGENTES ANTI - INFLAMATORI OS E ANTIDEGENERATIVOS
-2.Os compostos agora obtidos apresentam a formula (A)
em que R e R são, independentemente, alquilo C^_g ou alcoxi C^_galquilo C^_g; M é hidrogénio, alquilo C-,_5» alquenilo C2-6 ou alcoxi C^g-alqui lo C-|-6 ^5 P°r exemPl°>
hidrogénio , alquilo C^g ou halo-alquilo C,,_6; Χθ é, por exemplo, hidrogénio alquilo C^_g ou halo, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
processo de preparação consiste em se fazer reagir um composto de fórmula (B)
R
-3com um composto de formula (C)
HD x5 (C) em que é, por exemplo, hidrogénio ou alquilo sob condições básicas, seguido de reacção do composto obtido com um composto de formula (E)
I
M
CE)
I e caso seja necessário, se converter em X5.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Descobrimos que um grupo de novas azetidinonas substituídas são potentes inibidores elastase e, portanto, são agentes anti-inf1amatórios/antidegenerat i vos ute i s .
Tem sido relatado que proteases provenientes de granulócitos e macrófagos são responsáveis pelos mecanismos de destruição crónica de tecido associados com inflamação, incluindo artrite reumatoide e enfisema.
Por conseguinte, os inibidores específicos e selectivos destas proteases são candidatos a agentes anti-inflamatorios potentes uteis no tratamento de estados inflamatórios que provocam destruição do tecido conjuntivo, por exemplo, artrite reumatóide, enfisema, inflamação brônquica, osteoartrite, espondilite, lúpus, psoríase, aterosclerose, sépsis septicemia, choque, periodontite , fibrose cística e síndroma da dificuldade respiratória aguda.
papel de proteases provenientes de granulócitos, leucócitos e macrófagos estã relacionado com uma serie rapida de acontecimentos que se produzem durante a progressão de um estado inflamatório:
(1) Hã uma produção rapida de prostaglandinas (PG) e compostos relacionados sintetizados a partir de acido araquidónico . Mostrou-se que esta sintese de PG é inibida por agentes anti-inf1amatorios não esteróidicos relacionados com aspirina, incluir^ do indometacina e feni 1 butazona . Existem algunsiii dicios de os inibidores de protease impedem a produçc de PG;
-5(2)Há também uma alteração de permeabilidade vascular que provoca a fuga de fluido para o local inflamado e o edema é geralmente utilizado como marcador para medir o grau de inflamação. Observou-se que este processo é induzido pela actividade proteolítica ou de clivagem péptida das proteases, especialmente as contidas no granulócito, e pode, poratnto, ser inibido por diversos inibidores sintéticos, por exemplo N-acil benzisotiazolonas e os respectivos 1,1-dioxidos. Morris Zimmerman et al, J. Biol. Chem. , 255 9848 (1980); e (3) Há uma aparecimento e/ou presença de células linfóides, especialmente macrófagos e leucócitos polimorfonucleares (PMN). E sabido que varias proteases se libertam a partir de macrófagos e PMN, o que também indica que as proteases desempenham realmente um papel importante na inflamação.
Em geral, as proteases são uma importante família de enzimas incluídas nas enzimas de clivagem de ligação peptida, cujos membros são essenciais para diversas actividades biológicas normais, por exemplo digestão, formaçêo e dissolução de coágulos sanguíneos, formação de formas activas de hormonas, reacção imune a células e organismos estranhos, etc. e em condições patológicas como a degradaçãde proteínas estruturais na ligação articu 1 ar/carti1agem/pannus em artrite reumatoide, etc.
Uma das proteases é a elastase.
E uma enzima capaz de hidrolisar a componente elastina do te eido conjuntivo, propriedade esta não apresentada pelas pro-6-
teases presentes em mamíferos. Actua sobre as ligações não terminais de uma proteína que são adjacentes a um amino ácido alifatico. A elastase neutrófila tem interesse esepcial, porque tem o mais amplo espectro de actividade contra substractos de tecido conjuntivo natural. Em partici£ lar, a elastase de granulócito é imporatnte porque, conforme foi descrito acima, os granulócitos participam na inflamação aguda e em exacerbação de formas crónicas de inflamação que acarcterizam muitas doenças inflamatórias clinicamente importantes.
As proteases podem ser inactivadas por inibidores que bloqueiam o local activo da enzima unindo-se-lhe firmemente, Os inibidores de protease naturais fazem parte dos mecanismos de controlo ou defesa que são cruciais para o bem-estar de um organismo. Sem estes mecanismos de controlo, as proteases destruiriam qualquer proteína ao seu alcance. Os inibidores de enzima naturais mostrarm ter configurações apropriadas que lhes permitem unir-se firmemente â enzima.
Esta configuração é parte da razão pela qual os inibidores se unem tão firmemente à enzima (cf. Stroud , Uma Família de Proteínas que Dividem Proteínas, Sei. Am., Julho de 1974, pp. 74-88). Por exemplo um dos inibidores naturais, ^Antitripsina, é uma g1icoproteína contida nos soro humano que tem um amplo espec tro que abrange, entre outras enzimas, elastase proveniente tanto do pâncreas como do PMN.
Este inibidor é hidrolisado pelas proteases para formar uma acil enzima estável na qual o local activo já não está disponível. Acentuada diminuição do soro oó ^-antitripsina, genetico ou devido a oxidantes, foi associada com enfisema pulmonar, que é uma doença caracterizada por uma perda progressiva de elasticidade pulmonar o que provoca dificuldade respiratória. Relatou-se que esta perda de elasticidade é causda por proteólise progressiva e descontrolada, ou seja a destruição da estrutura do tecido pulmonar por proteases como por exemplo a elastase liberta a partir de leucócitos, J.C. Powers, TIBS, 211 ( 1976) .
A artrite reumatoide é caracter^ zada por uma destruição progressiva da cartilagem articular na superficie livre que é limítrofe do espaço de junta e na frente de erosaõ formada por tecido sinovial em direcção à cartilagem. Este processo de destruição, por sua vez, é atribuído à enzima elastase dividora de proteína que é uma protease neutra presente em granulocitos humanos.
Esta conclusão resultou das seguintes observações:
(1) Estudos histoquimicos recentes mostraram a acumulação de granulócitos na junção cartilagem/pannus em artrite reumatoide; e (2) um estudo recente de comportamento mecânico de cartilagem em resposta a ataque por elastase purificada demonstrou a participação direc ta de enzimas granulócito, especialmente elastase, na destruição de cartilagem reumatoide,
H. Menninger et al, em Funções Biológicas de Proteinases, H. Holzer e H. Tschesche, eds.
Springer-Verlag , Berlim, Heidelberg ,N. Yorke , pp.196-206, 1979 .
-8Por conseguinte, um objecto da presente invenção é descobrir novos inibidores de proteases, especialmente inibidores de elastase, úteis para controlar a deterioração de tecidos e diversos estados inf1amatórios ou degenerativos mediados por proteases, em particular elastase.
Outro objecto da presente invenção é proporcionar composições farmacêuticas para admini£ tração das azetidinonas activas como inibidores de proteases, especialmente elastase de leucócitos humanos.
Um outro objecto ainda da presente invenção é proporcionar um processo para controlar estados inflamatórios por meio de administração de uma quantidade suficiente de uma ou mais das azetidinonas substituídas activas numa especie mamífera que necessite desse tratamento.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a inibidores de elastase potentes que têm a formula (I), uetis na prevenção, controlo e tratamento de estados inflama tórios/degeneratiνos especialmente artrite e enfisema.
Um grande numero dos derivados azetidinona que têm a formula (I) são antibióticos conhecidos que foram descritos em patentes e diversas publicações .
A formula das azetidinonas substituídas que se verificou apresentarem actividades antj. -inflamatórias e antidegenerativas pela presente invenção é representada como segue:
na qual
R pode estar na posição c/- ou p~ e é hidrogénio alquilo inferior linear ou ramificado, especialmente alquilo / θ, por exemplo metilo, etilo, n- ou i-propilo, butilo, pentilo, ou hexilo; ou alquilo inferior substituído por um radical R^ de acordo com a definição abaixo; ou halo, por exemplo, fluoro, cloro ou bromo;
R1 pode estar na posição </- ou p- e é (1) OB ou -S(0) B em que B é conforme definido abaixo e n é 0, 1 ou 2;
-10(2) Alcenilo inferior linear ou ramificado, especialmente alcenilo C2 θ, por exemplo vinilo, alilo,
-CH2CH = C(CH3 )2 , e -CH2CH2CH2 = CH2 ;
(3) alquilo inferior conforme definido acima;
(4) acilamino, por exemplo
CHON-; CF3C0N-; CH3CON-
(5 ) amino ;
(6) grupo alquinilo linear alquinilo C2_g> por exemplo -C=CH, -CH2-C=CH e -CH2CH2-C=CCH3;
(7) Um grupo arilo com 6-14 átomos de carbono conforme descrito abaixo, por exemplo fenilo com a formula ou ramificado, especia 1 mente \\ na qual e Χθ são independentemente um do outro;
1) Q, quando Q é H, alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído de acordo com a definição anterior, ou naftilo;
2) halo;
3) alcenilo inferior;
) alquinilo inferior;
5) SQ;
6) OQ;
7) -CHQCOQ1 , quando Q1 é definido como Q e Q1 pode ser igual ou diferentes de Q;
8) -CHQCOOQ1 tal como CHyCOOH;
9) -CHQCOOQ1, por exemplo CHyCOOH; -CHySQ;
)CHQSQ1;
11) CHyOQ ou -CHQOQ1 especia 1 mente -CH^OH e -CH2OCH3;
12) COQ por exemplo, -COCH^ e -(CO)H;
13) COOQ especialmente -COOH e COOt-Bu;
14) -OCOQ tal como -OCOCH^;
15) NQQ1;
16) NQCOQ1 , especialmente -NHCOCH^;
+ -.
17) -CH2 NH? ou -CH2N(CH3)3I ;
18) CH2OCOCH3;
19) -NQSO2Q1;
20) SO2NQQ1 ;
21) -SOQ;
22) SO2Q;
23) SO3Q;
24) CN;
25) N02;
26) -CONQQ1;
27) -NO;
28) -CSQ;
29) -CSNQQ1;
30) -CF2SQ;
31) -CF20Q;
32) - NQCONHQ1 ou NQCONQ1Q2 onde
1 2 Q é definido como Q e Q podendo ser os memsmos ou diferentes de Q ;
33) -CH2Y onde Y repersenta
-CH(NHAC)C00“, CH(NH3) COO -ch2cooh, cooh, -n(ch3)2, -CH2N(CH3)2, ou CH20H;
34) -CH(C q _θ alquil ) ;
35) -NH(CO ) CH2CH2C00H;
COOH
36)
CO-N
OU
37)
-C0-NH-S02 fenilo ou fenilo exemplo p-clorofenilo;
substituído , por
-13(8) heteroarilo, por exemplo furilo, tienilo, tiazolilo, pirrilo, pirimidinilo , piridilo, oxazolilo, tetrazolilo ou imidazolilo não substituídos ou substituídos em que os substituintes são os descritos para fenilos substituídos ;
(9) aralquilo, especialmente fenil alquilo por exemplo benzilo com a formula
-CH(Cx_6 alquil ) ou fenetilo
Λχ*.
(10) halo, por exemplo F, Cl, Br ou I;
(11) N3;
(12) h idrogén i o ;
-ι (13) R e R podem juntar-se um com o outro e formar um cicloalquilo, por exemplo cicloalquilo por exemplo cic1opentano , =C(B)(B^) ou =0(oxo) em que B e B^ são independentemente um do outro conforme definido abaixo;
(14) -CH20C(a 1qui1 o especialmente -CF^OCHg e
-CH20C2H5;
(15) -CH2CH20a1qui1 o C^_g, especialmente -CH2CH20C2Hg;
-142 3
Re R podem estar nas posições - ou B- e são independentemente um do outro (1) B conforme definido abaixo;
(2) -CONBB.J em que B e B^ representam independentemente (a) H;
(b) alquilo linear ou ramificado com 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente alquilo como metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, pentilo, ou hexi1 o ;
(c) arilo com 6 a 14 átomos de carbono, por exemplo, fenilo ou fenilo substituído com a formula
naftilo ou naftilo substituído com a formula
ou antracilo ou antracilo substituído com a formu1 a
(d) cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, especialmente ciclopropilo ,ciclopenti lo , ou c i c1ohex i1 o;
(e) alcenilo linear ou ramificado com 2 a 20 átomos de carbono por exemplo alilo;
(f) alquinilo linear ou ramificado com 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo -C=CH;
(g) aralquilo, alcarilo, aralcenilo, aralquinilo, a 1cen i1 ar i1 o ou alquinilarilo em que alquilo, arilo, alcenilo, e alquinilo são conforme definido anteriormente, por exemplo alquilfenilo Cθ, com a formula
em que r é 1 a 6, alquilo C-,_g naftilo com a formula
-CH<CX-6
(h) heteroarilo que compreende monoheteroari1 o, diou poliheteroarilo, ou heteroarilo amalgamado que contém de 1 a 3 de um qualquer ou mais de um dos heteroátomos N, S ou 0 em cada seu ciclo heteroarilo, por exemplo, piridilo, pirrilo,
por exemplo, tienilo, isotiazolilo por exemplo, imidazolilo
AÍ
R-N N X5 tetrazolilo, por exemplo
N
N-N CH2OC6H5 pirazinilo, pirimidilo, hidroisoquinolilo, por quinolilo, isoquinoli1 o , tetraexemp1 o
benzotienilo , benzofurilo, por exemplo,
pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, etc. ;
(i) heteroari1 a 1qui1 o , por exemplo 2-piridilmetilo, 2-tie nilmetilo e 3-isotiazoliletilo; ou (j) heterocicloalquilo, por exemplo 1,3-dioxaciclohex-4i lo , piperidino ,
morfolino, oxacic1opropi1 o , pirrolidino, benzotiazolino, imidazolidino, pirazo1idino , e piperazino;
(k) heterocic1oa1ceni1 o , por exemplo pirrolino, 2-imidazolino, 3-pirazolino ou isoindolino;
(l) B e B unidos um ao outro formam um ciclo heterocícH co que contem pelo menos um átomo N e opcionalmente a 3 dos heteroátomos N, S ou 0, por exemplo,
-19os grupos acima (1) - (1) podem ser não substituídos ou podem ser substituídos por um ou mais de um radical R escolhidos no grupo constituído por alquilo inferior, hidroxi, ariloxi (OAr), alcoxi, halo, nitro, alquiltio inferior, ariltio, mercapto, amino, monoalquilo dialquil amino substituído, ciano, carboxi, alcanoilo inferior, Ar(C=0), aminosulfonilo, aminosulfeni1 o, aminosulfinilo , carbamoilo, carbamoiloxi , -S(0) R^, SOqR^, -P(0) R$ (onde q é 1 ou e R° é H, alquilo / g, aralquilo ou arilo conforme definido anteriormente) azido, carboxamido ou carboxamido N-substitu ído ;
(3) -S(O)nB;
(4) -S(O)nNBBi; (5) -N(B)S(O)nB1;
(6) -P(0)qBB1;
(7) -C(O)B, especialmente acetilo, benzãlo, por exemplo, p-clorobenzoilo , p-meti1 benzoi1 o e p-aminosulfonilbenzo i1 o;
(8) -0B, especialmente -Oalquilo /_ς, fenoxi ou fenoxi substituído com a formula
(9) -COOB,
-OC(O)OB ou OC(O)NBB1 ;
-20(10) -O-C(O)-B, especialmente alcanoiloxi C1 θ, por exemplo acetiloxi ;
(11) ci ano;
(12) -S-C(O)-B, especialmente alcanoiltio C1 θ, por exem pio acetiltio; ou
3 (13) R e R podem unir-se e formar =C(B.|)(B), um ciclo alquilo por exemplo ciclopentilo, e =0(0X0);
(1) -O-C(O)-B;
(2) -S(O)nB;
(3) -S(O)nNBBi; (4) -C(O)B;
(5) SOg-M+ em que M representa (a) um anião alquilo como Na+, K+; ou (b) um grupo amonio quaternário com a formula N+(R5)4> por exemplo (n-Bu)4N+;
(6) fosforilo ou fosfonilo substituído ou não substituído, por exemplo -P(O)3(R5)2 ou -P(0)4R5;
(7) -C(O)NBB,|, especia 1 mente
-C0N(C2H5) fenilo e -CONHB1, em que B^ é
(a) -(CH2)rPh, ou CH(alquilo C^g) (CH^^Ph, por exemplo, -CH(C2Hg)-Ph, -CH-(a 1i1 o)-Ph ,
-CH(C2H5)CH2Ph , ou -CH(CH3)-Ph, em que pH representa fenilo ou fenilo substituído conforme definido anteriormente , por exemplo 4-met i 1-fenj_ lo, 4-metoxifenilo, 4-N , N-dImeti1-amino-feni1 o 4-benziloxi-fenilo, 4-feni1-feni1 o , 3,4-metile nodioxi-fenilo, e, 3 ,4-dimeti1-fenilo;
(b) -(CH2 ) (Naf ), especialmente -CH2(Naf) ou
-CH (C2Hg) (Naf) em que (Naf) é naftilo - ou p ou naftilo substituído conforme definido anterj_ ormente;
(c) -(CH2)(Ar), especialmente -CH2CH2AR ou -CH2Ar em que Ar representa heteroarilo, especialmente 2-tienilo, 2-furilo, 3-tienilo ou benzofurilo;
(d) -(CH2)fOPh, especialmente -CH2CH2CH2OPh ;
(e) -(CH2)rCH(OH ) Ph;
(f) -(CH2 ) r(CO ) Ph ;
(g)
OCH
-CH
O (h) h;
(i) -CH2-Ph(p-CO-NH-SO2-Ph(p-CI ) ;
(1) -CH(CH^)-Ph(p-cic1ohexi1 o);
(8) -C(O)OB, especialmente alcoxicarbonilo θ, por exemplo metoxicarboni1 o e -etoxicarboni1 o ou C00CH2-Ph(p-C00C2H5 ) ;
(9) halo alquilo C^g, por exemplo trifluorometilo;
(10) -0B, especialmente -0-CH2-(fenilo ou fenilo sub£ tituído confrome definido anteriormente) , por exemplo -OCH2CgHg ; -OCH^CgH^-OCHg ; ou -0CH2C6H4N02;
(11) sililo, por exemplo -Si(CH^)2(t-Bu);
(12) B, especialmente H, alquilo C1 θ, CH20H,
-CH-0(CO)CH,, fenilo ou fenilo substituído, r 3 r
-CHR L em que R é conforme definido anteriormente e L é um grupo facilmente separavel que compreende OAc , SAc , halogènio, OR5, SR5, SOR5, SO2R5,
OTs, OCOCF^, e mesilo em que Ac é acetilo; e Ts é tos i1 o; ou
(13)
-C(O)NHSO2
Preferive1 mente os compostos da presente invenção têm a fórmula (I), na qual;
R é hidrogénio; ou alquilo ;
R1 é (1) alquilo C-|-6’ esPec ia lmente metilo ou etilo (2) OR5;
(3) fenilo cdm a formula (4) hidrogénio;
(5) benzilo com a fórmula
-CH,
(6) Cl/Oalqui lo θ ou -CF^CF^Oalqui lo C^_g;
-24(7) alcenilo 0^-8; ou (8) R e Rl podem unir-se conjuntamente e formar um ciclo pentano;
3
R e R são independentemente um do outro (1) hi drogén io (2) S(O)nR5;
(3) COOB;
(4) CONBBp (5) OB;
(6) C1_θ alquilo;
(7) fenilo ou fenilo substituído conforme definido anter i ormente;
(8) naftilo conforme definido anteriormente ;
(9 ) c i c1ohex i1 o;
(11) heteroarilo escolhido um grupo constituído por imidazolilo, benzofurilo e tetrahidroisoquino 1i1 o ;
(10) benzilo conforme definido anteriormente em (9);
(12) heterocicloalquilo, por exemplo,
ou
-25(13) C(O)B;
(1) SOR5;
(2) S02R5;
(3) COOB;
(4) C (0 ) B ;
(5) CONBB1 em que B e B1 são independentemente;
(a) H;
(b) C1 _ga1quilo;
(c) ~(CH2)rPh em que r representa 1 ou 2 e pH represen
ta fenilo ou fenilo substituído conforme definido anteriormente;
(d) CH(alquilo (/ θ) (CH2)r em que Ph é conforme definido acima;
(5) fenilo ou fenilo substituído conforme definido anteriormente, por exemplo, p-metoxifeni1 o , p-nitrofeni 1 o e p-meti1feni1 o;
(7) alquilo C1_θ ;
(8) CH20H;
(9) CH20C(0)CH3; ou (10) -C(0)NHS02-Ph(p-CH3).
Ainda é mais preferivelmente , os compostos da presente invenção têm a fórmula (I) na qual
R é hidrogénio ou alquilo
(1 ) h idrogén io;
(2) alquilo _θ;
(3) alcoxi C, por exemp1 o metoxi ;
(4) a 1cenilo C2-6 ’
(5) fenilo ou fenilo substituído confrome definido
anteriormente; ou
(6) CH20alquilo C1-3
R é hidrogénio;
R3 é (D S(0)nR5;
(2) CONBBp (3) COOB;
(4) fenoxi ou fenoxi substituído (5 ) imidazolilo; ou (6) alcoxi substituído ou não substituído, por exemplo OCHg ou -0CH2C0NH2;
A é (1) C02R5, em que R5 é H, alquilo C1 6,
-CH2pH, -CH(CH3)pH, -CH(C2H5)Ph, CH(C3H7)Ph, ou CH(C3Hg)pH em que Ph representa fenilo ou fenilo substituído conforme definido anteriormente;
(2) CONHR5; ou (3) S02R5;
Os compostos da presente invenção mais preferidos estão indicados no quadro que se segue.
COOH
CH2COOH
R R1
c2h5 ch3
C_Hc
2 5 2 5
C„H CH_
2 5 3
c2h5 c2h5
c2h5 ch2och
C„Hc c„h^
2 5 2 5
C_Hc C„Hr
2 5 2 5
C_Hc C„H^
2 5 2 5
C„Hc C„H»
2 5 2 5
C_Hc Γ H^
2 5 2 5
CH(CH3)Ph CH2-(4-Ph-Ph)
CH(C2H5)Ph CH(C2H5)Ph CH(C2H5)Ph CH(C3H7)-(4-CH3-Ph)
CH(C3H5)-(4-CH3-Ph)
CH(C3H?)Ph
CH(C3H7)-(3,4- metilenodioxi -Ph)
CH(C3H5)-(3,4- metilenodioxi -Ph)
No quadro anterior, Ph repersenta fenilo ou fenilo substituído conforme definido anteriormente .
Os compostos da presente inevnção são conhecidos ou preparados, entre outros processos, pelos esquemas representativos que se seguem.
Esquema (a) conforme representado pelos Exemplos 16-19
^OCOCT
A= . CKjO
Ei s e
-29em que
Y é -N02, -CH3, -OCH3, -Cl, -F, etc.
X é halo, por exemplo Cl, Br ou I;
Z é BCO ou BS02.
Esquema (b) conforme representado pelos
Exemplos 1-4.
zx ou 4° (quando Z =alcanoiloo' em que X é ha 1 o;
Z é conforme definido anteriormente , por exemplo
-S02-(p-N02-PH) , -C0CH3, -CH2OTs, etc., em que Ph representa fenilo ou fenilo substituído
-30Esquema (c) conforme representado pelos Exemplos 5-15
NH
\ —úMe -1<OOR
OMe
R'CH, C OCl
X é halo em que :
R6 é Η , CF3 , CH3, etc.,
Π -1
R é R são conforme definido anteriormente; e
CAN é nitrato de amónio cérrico (cerric ammonium nitrate).
Esquema (d) conforme representado pelos Exemplos 2-3.
OCOCH.
C1SO2N-C-O
OCOCH.
Esquema (e) conforme descrito por M.A. Krook e M.J.Miller (J. Org. Chem. , 1985, 50, 1 126-1 128); podem ser preparados os compostos do tipo seguinte.
RHN
RHN.
OMs
RHN
NHOCH Ph t-B uO K
NH
OCH2Ph
-32Esquema (f) conforme descrito por Hart , D.J. et a 1 (J. Org. Chem. 48, pp. 289-294, 1983); podem ser preparados os compostos da classe seguinte.
R CHO + LiN(TMS)
CHC00R3
-ç>R~CH = N(TMS) R1
-> <
OLi >
OR
ΝΉ em que R é conforme definido anteriormerte; e
TMS é tr imet i1s i1i1 o ,
Esquema (g) conforme descrito por P.J. Reider e E.J.J. Grabowski (Tet. Lett. 23 , p. 2293, 1982); podem ser preparados os grupos de compostos seguintes:
em que R1 é conforme definido anteriormente.
-33Esquema (h) conforme representado pelos
Exemplos e 21 ;
ι CtBu)
A presente invenção diz também respeito a um processo para o tratamento de inflamação em pacj_ entes que utilizam um composto com a fórmula (I), particularmente um composto preferido como constituinte activo.
Verificou-se que os compostos que têm a fórmula (I) são inibidores eficazes da função proteo litica de elastase granulócita humana conforme indicado abaixo:
-34QUADRO I
IDcn Ki k /1 obs ] (pg/ml) (pM) (H sec )
H H soch3 coch3 10.00
H H OCOCH3 C0CH3 3.00
H C2H5 ococh3 Η 15.00
H C2H5 OCOCH3 coch3 0.10 0.36 15100
H n-propilo 0C0CH3 C0CH3 0.01
H Cri (trans) 0 □ cooch 2 5 H 10.00
H H COOCH CH SO (p-C H -NO ) 3.00
2 6 5 2 6 4 2
CH3 CH3 occch3 coch3 0.50
H C,H (trans) cooch SO,(p-C H -NO ) 4.00
o 5 2 5 2 6 4 2
H CH (cis) COOC H SO fp-C H -NO ) 3.00
6 5 2 5 2 6 4 2
H ch3o οοοοη2ο6η5 coch3 2.00
H n- propilo 0C0CH3 SO”(Bu) N+ 3 4 8.00
K C2H3 (c's) cooc2h5 SO (p-C H -NO ) 2 6 4 2 0.02
H C2H5 (cis) cooc2h5 SO,(p-C H -NO ) 2 6 4 2 0.05 3925
H C2H5 (trans) cooc2h5 SO (p-C H -NO ) 2 6 4 2 0.05 39300
H C2H5 (trans) cooc2h5 SO (p-CH -CH) 2 6 4 3 0.01
H n- propi4 trans ) lo COO^H SO (p-C H -NO ) 2 6 4 2 0.06
H CH CHCH (cis) cooc2h5 SO (p-C H -NO ) 2 0 4 2 0.05
H ch2ch p-(C H -NO,) 6 4 2 H 1 .50
H C H 2 5 OCOCH CH COOH 2 2 coch3 2.00 4514
H C,H (trans) OCOPh COCH, 0.19 81000
2 5 3
QUADRO I (CONT)
H C2H5 (cis) OCOPh
H C2H5 ococh3
H C2HS (ci s) ococh3
H C2HS t trans) ococh
H C H 2 5 {trans) OPh
H C H 2 5 (t rans) °C2H5
H C2H5 (trans) OPh-p-COOH
H Sl (trans) OPh-p-COOH
H C2H5 (trans ) OPh-p-COOH
H C2H5 (cis) C0N(2H ) 2 4
H C,H 2 5 (CIS) COOCH CH -p-COOH 2 6 4
H C2H5 (cis) C0N(CH3)CH COOH
H CZH5 (trans) OCH2COOH
H C2H5 (cis) OCH^COOH
H n-propÍ-( trans) lo OCH2COOH
H C2HS (trans) OCH^ONHCH COOH
K C2H5 (trans) och(Ch3>cooh
H C2H5 (cis) COOCH2COOH
A I050 (pg/ml ) Ki ( PM) k K ZI obs (M sec
C°Ch3 0.21 28500
C0CH2CH2C00H 1 .43 2250
COPh 0. 14
COPh 0.34 76600
coch3 4.30 5270
C0CH3 11.90 1670
COCH3 3.40 8727
C00C2H5 2. 10 8680
C0NHCH3 16.50
S09(p-cA-chJ 2 6 4 3 27.70 541
SO (p-C H -CH 1 2 6 4 3 4.20 299
S07(p-cA-CHJ 2 6 4 3 22.00 165
COOC H 2 5 - 512
COOC H 2 5 - 796
COOC H 2 5 - 1504
COOC H 2 S - 1000
COOC H 2 5 - 346
SO_<P-C H -CH ) 2 6 4 3 1554
ID50 é a dose eficaz em microgramas por mililitro (^ig/ml) para inibição de 50% da actividade da enzima dois minutos depois do momento zero. Ki é a concentração do inibidor (micromo 1 ar)jjM) , que proporciona 50% do controlo da activi dade da enzima. K bs/I(M'J seg-1) é a constante de proporção de segunda ordem da inactivação da enzima.
QUADRO II
R R1 R2 0. k
C3H7 CH3 0-(4-C00H-Ph) 1 CH^Ph obs 1900
C2H5 CH3 0-(4-COOH-Ph) CH(CH )Ph 15,000
C3H7 H 0-(4-C00H-Ph) CH Ph 2 5,000
C2H5 C2H5 0-(4-C0(CH2)2C0OH-Ph) CH (4-Ph-Ph) 107,045
C2H5 C2H5 0-(4-C00H-Ph) CH2(4-Ph-Ph) 37,000
C2H5 CH OCH 2 3 O-(4-COOH-Ph) CH (4-Ph-Ph) 44,533
C2H5 C2H5 0-(4-N02~Ph) CH Ph 2 6,347
C2H5 C2H5
O-(4-C00H-Ph)
CH2 (2-Antraceno) 36,177 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5
O-(2-CH2OH-Ph)
0-(4-CH2C00H-Ph)
CH2Ph
CH2Ph
2961
3175
C H C H
2 5 2 5
CH C H
2 5 2 5
C H C H
2 5 2 5
c h C H
2 5 2 5
C H C H
2 5 2 5
C H C H
2 5 2 5
C H C H
2 5 2 5
C H C H
2 5 2 5
C H C H
2 5 2 5
C.H C H
2 5 2 5
+
O-(4-CH CH-NH -Ph) 2, 3 C°2~ CH2Ph
0-(4-NHC0CH2-Ph) CH2Ph
O-(4-NHCOCH CH COOH-Ph) CH2Ph
0-(4-CH3C0-Ph) CH2-(4-C0QH-Ph)
0-(4-CH3C0-Ph) CH^-CH CO-Ph)
0-(4-C00H-Ph) CH2-(2-furyl)
O-(4-C00H-Ph) CH -(2-thi enyl)
0-(4-C00H-Ph) n-C,H 9 19
0-(4-C00H-Ph) (CH^Ph
0-{4-COOH-Ph) CH2Naph
2540
3503
2568
2607
5916
5223
4925
8300
4537
21,269
-37(CONT)
R R1 R2 B! k κ 41 obs
C2H5 C2H5 0-{4-C00H-Ph) (CH ) Ph 4 4 10,894
C2H5 C2H5 O-Ph CH2-(4-C0GH-Ph) 1501
C2H5 C2H5 0-(4-C00H-Ph) CH2- 1424
C2H5 H 0-(4-COOH-Ph) CH2Ph 4000
C2HS % 0-(4-COOH-Ph) CH2Ph 2000
ch2ch- CH H 2 0-(4-C0OH-Ph) CH2Ph 5400
C3H7 C2H5 0-(4-COOH-Ph) CH2Ph 3280
ciclopentano 0-(4-COOH-Ph) (r e R combinados e formam o ciclo ciclopentano) CH2Ph 1500
C2H5 ch2och3 0-(4-C00H-Ph) CH Ph 1900
C2H5 % 0-(4-C00H-Ph) CH2CH(CH3)Ph 2553
C2H5 C3H7 0-(4-COOH-Ph) CH2-(2-Naph) 51,000
C2H5 C2H5 0-(4-C00H-Ph) CH(CH )-(1-Naph) 14.128
C2H5 C2H5 0-(4-COOH-Ph) CH -(4-Cl-Ph) 3419
C2H5 C2H5 0-(4-COOH-Ph) CH^-CH -Ph) 3955
C2H5 C2H5 0-(4-C00H-Ph) CH (4-F-Ph) 2337
C2H5 C2HS 0-(4-C00H-Ph) CH2(4-OCH3-Ph) 5162
C2H5 CH 2 5 0-(4-C00H-Ph) CH2(4-NO2-Ph) 5075
C2H5 C H 2 5 0-(4-C00H-Ph) CH(CH )-(3-Cl-4-Cjpl hexiloPh) ο- ςο,776
C2H5 ch2och3 0-(4-C00H-Ph) CH2~(3,4-metilenodioxi -Ph) 16,984
C2H5 C2H5 0-(4-COOH-Ph) CH2~( 2-benzofurart) 13,151
C2H5 C2H5 0-(2-(6-C0OH-Naph)) CH Ph 2 5561
C2H5 C2H5 0-(4-C00H-Ph) CH (4-(4-Cl-Ph)- SO NHCO-Ph) 1730
(CONT)
R R1 R2 B. k /1
1 obs
C2H5 C2H5 O-(3-C0-NHCH -Ph) i 2 COOH CH2Ph 3047
C2H5 C2H5 0-(3-C00H-Ph) CH2Ph 1763
C2H5 C2H5 0-(4-C0OH-Ph) CH2-(4-PhO-Ph) + 12.036
C2H5 C2H5 0-(4-C00H-Ph) CH2-(4-HN(CH3)2-Ph) •cf3coo~ 9?33
C2H5 C2H5 0-(4-C00H-Ph) (CH ) OPh 2 4 3447
C2H6 C2H5 0-(4-COOH-Ph) (CH ) CH(OH)Ph 2 4 4200
C2H5 C2H5 ♦ 0-(4-N(CH3)3r-Ph) CH Ph 2 1700
C2H5 C2H5 -l- imidazolilo CH Ph 200
H ,COOH
-Qjb ··
2000
6300
2422
-39(CONT)
R 1 R R2 B, k κ 41
C H 2 5 H O-(4-COOH-Ph) Ph—4-C00H 13.563
C,H C H 0-(4-COOH-Ph) CH Ph 2.500
3 7 allyl 3 7 C H 2 5 0-(4-C00H-Ph) 2 CH2Ph 1574
CH Ph 2 C H 2 5 O-(4-COOH-Ph) CH2Ph 87
C2H5 ch2och3 0-(4-C00H-Ph) CH -2-Naph 5O.CCO
C2H5 H Ph-4-C00H CH Ph 2 530
H OHe Ph-4-COOH CH -2-Naph 1340
C H 2 5 C3H7 0-(4-COOH-Ph) CH2Ph-3-CF3 55,COO
C H CH O-(4-COOH-Ph) CH( E t )-5-benzofuri 750,000
2 5 C H 2 5 3 CH3 O-(4-COOH-Ph) lo — CH(Et)-3-tiénilo 78,800
L2ri5 CH OCH 0-(4-COOH-Ph) CH(nPr)Ph 75.CC0
C2H5 C3H7 0-(4- CH(Et)Ph 87,000
C H 2 5 C3H7 CO(CH2)2COOH-Ph) O-(4-CH2COOH-Ph) CH(Et)Ph 54,000
C2HS CH3 O-(4-COOH-Ph) Cyclopentyl —
C2H5 CH3 0-(4-C00H-Ph) CH(CHi)CH2CH?CH^ —
C2HS CH3 0-{4-C0NH2Ph) CH2Ph 12,500
C2H5 CH3 0-(4-C0OH-Ph) CH (3,5-diHe-
C2H5 CH3 0-(4-C0NH2Ph) 4-COOH-Ph) CH2(3.5-diMe- 5,600
C2H5 CH3 O-(4-COOH-Ph) 4-COOH-Ph) CH (3,4-diMeO-Ph) 30,000 11 .300
Me representa CH3
Ph representa fenilo
Pr representa prop i 1 o
Bu representa but i 1 o
U
QUADRO UI
7 1 e k /1
c:k2c3oh CH Ph-4-Pn 25C1
O-(4-COOH-Ph) ••CO 41S7
0-(alilo) CH Ph-4-Ph 12,545
-1-imidazolilo
CH Ph-4-Ph 451
1-triazolilo CH^Ph-4-Ph 2144
(l-metil-tetrazol-5-il)tio CH^Ph 3653
(l-H-triazol-3-il)tio CH^h 116
1-tetrazolilo CH Ph 2 948
/2H-l-piridonilo7 CH Ph 357
O-Ph-4-CONH2 CH -Z-Naph(6-COOH) 4C.650
1-benzimidazolilo CC CH2Ph 69
-d CH Ph 351
2
O-glicerilo CH2Ph 818
OCH CONH 2 2 CH -Ph-4-Ph 51,802
NH-COOHe CH2Ph 496
OCH -COOH CH-(Et)-Ph 5711
OCH^-CONH^ CH-(Et)-Ph 102,974
0-(4-COOH-Ph) nBu —
0-(4-C00H-Ph) ciclopentilo —
O-CH^CONfEt)2 CH(Et)Ph —
-41QUADRO III (CONT)
0-(4-C00H-Ph)
0-(4-C00H-Ph)
0-(4-C00H-Ph)
0-(4-COOH-Ph)
0-(4-0OOH-Ph)
0-(4-C00H-Ph)
0-(4-COOH-Ph)
0-(4-COOH-Ph)
0-(4-COOH-Ph)
0-(4-COOH-Ph 0-(4-COOH-Ph)
0-(4-C00H-Ph)
0-(4-COOH-Ph)
0-(4-CH(COOH)NHAc-Ph)
0-(4-CH(OH)COOH-Ph) 0-(3-OH-4-COOH-Ph) 0-(2-(CH ) NMe^Ph) 0-(4-CH2CQ0H-Ph)
θ1 k κ 71 obs
CH2Ph(2-OH) 1461
CH2Ph(4-tBu) 21.774
CH2Ph(4-(3-COOH)Ph) 14,727
CH2Ph(4-CQ-//%) 2036
CH2Ph(4-CH2Ph) 8032
CH Ph(3-CH ) 6932
CH Ph(3,4-(CH ) ) 2 2 4 62,883
CH^h( 3,4-Di Me) 20,600
CH2Ph(4-i-Pr) 18,846
CH2Ph(4-S(0)2Me) 3350
CH2Ph(4-C0Me) 5916
CH2Ph(4-OMe-3-Me) 13,126
CH2-Ph(4-CCH2Ph) 12,036
CH Ph 2 1676
CH2Ph(3.4-0iMe) 17 ,626
CH2Ph(4-Me) 9252
CH Ph 2 629
CH2Ph(4-Ph) 28,870
QUADRO IV
COB
C2HS -H
O-(4-COOH-Ph)
10,066 C3H7 C3H7
O-(4-COOH-Ph)
Ph C2H5
O-(4-COOH-Ph)
-N(CH Ph)
1446 ílowerref.) 4324 (higherref.)
5977 C2H5
O-(4-COOH-Ph)
-0^-(4-0000 H -Ph) 227,460 C2H5 C2H5
0-(4-C00H-Ph)
-0CH2-(4-C00C2H5-Ph) 14,331
O-(4-COOH-Ph)
-N(C2H5)(CH2Ph)
82,956
-43QUADRO V
4-COOH
4-COOH
4-COOH
4-CH2C00H
4-COOH
4-COOH
4-COOH
4-CH2C00H
4-C00H
4-COOH
4-COOH
4-CH2C00H
4-COOH
Et H 92,000
nPr H 152,000
CH2OMe H 6,094
Et H 140,000
Me 4-Me 47.000
Et 4-Me —
PhCH2 H 25,000
nPr H 227,000
nPr CH3 —
nPr H 120,000
Et 3.4-(0CH20) —
nBu H —
al 1 yl H —
44QUADRO VI
Μ
X M X- k /1
5 D obs
4-COOH Me H 4016
4-COOH Me 4-Ph 74,000
4-ch2cooh Me H 8,373
4-COOH Me(s) 4-Ph 49246
4-COOH Ph Ph 67754
4-COOH Me 4—(2 *—Cl —Ph) 245130
4-COOH Et 4-Ph 26382
4-COOH Et H 76204
4-C0-(CH2)2-C00H Me H 37084
4-co-(ch2)2cooh Et H 272190
4-COOH nPr H 116060
3,5-He2-4-C00H Et H 24,994
4-CHCOOH 2 Et H 126,000
3-OH-4-COOH Et H 124560
3-CH COOH 2 Me H 5885
4-CH-CH-COOH Me H 9101
4-COOH CH2OMe(S) H 6981
4-ch2cooh CH2OMe(S) H
4-COOH Me -Me 10680
4-COOH iPr(S) H 4743
4-COOH iPr H 177075
4-ch2cooh nPr H 188,000
4-CH2C00H CH20Me(R) H 11004
3,5-Me2-4-C00H nPr H
-45QUADRO VI (CONT)
3-CH2COOH Et 4-Me
4-(CH2)2C00H Me H 9481
3-CH COOH Et H 81018
4-COOH CH2OMe(R) H 6981
4-COOH Et 3-Me
4-CH2C00H Et 3-Me
4-C0(CH ) COOH alilo 4-Me
4-COOH Me 4-Me
4-CH2C00H Et 3—Cl
4-COOH Et 3-C1
4-COOH alilo 3-Me
4-COOH nPr 3-Me
4-ch2cooh alilo 4-Me 664,000
3-CH COOH 2 alilo 4-Me
4-CH2C00H alilo 3-Me
4-CH2C00H nPr 3-Me
4-C0(CH2)2C00H nPr 4-Me
3-CH COOH 2 alilo H
3-ch2cooh CH2OMe(S) H
4-COOH alilo H
4-CH2C00H alilo H
4-C00H Et 4-Me
4-COOH E t( S) 4-Me
4-COOH alilo 4-Me
4-COOH nPr 4-Me 389,000
3-CH COOH 2 nPr 4-Me
4-CH2C00H nPr 4-Me 557,000
-46QUADRQ VI (CONT)
3-CHCOOH 2 Et 4—Cl
4—COOH Et 4-C1
4-CH^COOH Et 4-Me
3-CHnCOOH c Et 3-C1
4-COOH 3,4-metilenodioxi
4-COOH nPr 3,4-met ilenodioxi
4-CH COOH 2 3,4-metilenodioxi 605.000
4-CH COOH nPr 3,4-me tilenodioxi Θ67.000
3-CH2COOH ch2cooh 4-Me
3-CH^COOH t nPr H
4-COOH Et 3,4-me tilenodioxi
4-CH COOH 2 Et 3,4-meti]_eno(jiox^
4-COOH Et 3.4-Μθ2
4-COOH ch2cEcch3 H
4-CH^COOH ch2c=cch3 H
4-COOH nBu H
2-NO -4-CH COOH 2 2 Et H
4-COOH Et 4-F
4-COOH Et 3-He-4-0Me
-47Protocolο - Ensaios de Enzima para a Inibição de Elastase de Leucócito Polimorfonuclear Humano por meio de Hidrólise de Reagente N-t-Boc-alani1-proli1 a 1anina-p-nitroani1 ida (Boc-AAPAN) ou N-t-Boc-alanil-prolivalina-p-nitroanilida (Boc-AAPVN):
Tampão TES 0,05M (ácido N-tris /hidroximeti1/meti1-2-amino-etanossu1fonico), pH 7,5.
0,2mM Boc-AAPAN ou Boc-AAPVN.
Para preparar substracto, o solido foi primeiro dissolvido em 10,0 ml de DMSO. Adicionou-se a seguir tampão com um pH 7,5 até se perfazer um volume final de 100 ml .
Extracto impuro de leucócitos polimorfonucleares (PMN) que contêm actividade elastase.
Inibidores (azetidinonas ) a seguir e a ensaiar dissolvidos em DMSO imediatamente antes da utilização.
-48Procedimento para o Ensaio:
A 1 ,0 ml de 0,2mM Boc-AAPAN numa cuveta, adicionou-se 0,01-0,1 ml de DMSO com ou sem inibidor. Depois de misturar, fez-se uma medição a 410 ηγι para detectar qualquer hidrólise espontânea devida a presença de composto em experiencia. Adicionaram-se a seguir 0,05 ml de extracto PMN e mediu-se e registou-se a AOD/min. a 410 nw. Utilizou-se o espectrómetro Beckman modelo 35.
Resultados.
Os resultados do Quadro I foram indicados como dose eficaz ID^q em microgramas por mililitro (^ig/ml) para 50% de inibição da actividade da enzima, dois minutos depois do instante zero.
Os resulatdos foram também expressos em Ki , a concentração micromolar do inibidor (juM) que proporciona 50% do controlo da actividade da enzima: ou Kot-jS/I que é a constante de proporção de segunda ordem de inactivação da enzima.
Comentários :
A actividade elastase de/no extracto PMN impuro pode variar de uma preparação para outra. Efectua-se o controlo de cada nova quantidade, e o volume adicionado no procedimentoda experiencia é ajustado conforme a actividade.
Por conseguinte, os compostos com a formula (I) podem ser utilizados para diminuir inflamação e aliviar a dor em doenças como enfisema, artrite reu matoide, osteoartrite, gota, inflamação bronquica, aterosclerose, sepsis, septicemia, choque, periodontite, fibrose cística, artrite infecciosa, febre reumatica etc.,
Para tratamento de inflamação, febre ou dor, os compostos que têm a formula (I) podem ser administrados oral, tipica ou parentericamente, por meio de inalação de aspersão ou rectalmnete em preparações unitarias de dosagem que contêm portadores farmaceuticamente aceitáveis não toxicos convencionais , adjuvantes e veículos. 0 termo parenterico, utilizado na presente descrição, inclui injecções subcutâneas, intravenosas, intr amuscu 1 ares , injecção intraternal ou técnicas de infusão. Além do tratamento de animais de sangue quente, por exemplo ratinhos, ratos, cavalos, cães, gatos, etc., os compostos da presente invenção são eficazes no tratamento de seres humanos .
As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente activo podem estar numa forma apropria_ da para utilização por via oral, por exemplo comprimidos,
-50trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersiveis ou grânulos, emulsões, capsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. As composições destinadas a utiliz^ çao por via oral podem ser preparados de acordo com qualquer processo conhecido pelos técnicos da especialidade de fabricação de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes escolhidos no grupo constituído por agentes edulcorantes agentes aromatizantes , agentes corantes e agentes preservantes, a fim de proporcio nar uma preparação farmaceuticamente elegante e agradavel ao paladar.
Os comprimidos contêm o ingrediente activo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não toxicos que são apropriados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, por exemplo carbonato de cálcio, carbona^ to de sodio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sodio; agentes granulantes e desintegrantes , por exemplo, amido de milho, ou acido alginico; agentes ligante, por exemplo, amido, gelatina e/ou acacia, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, acido esteárico ou talco. Os comprimidos podem estar não revestidos ou estar revestidos por meio detecnicas conhecidas para atrasar a desintegração e absorção no tracto intestinal e proporcionar por este meio uma acção sustentada durante um periodo de tempo maior. Por exemplo, podem empregar-se um material retardador como monoestearato de glicerilo ou diestearato de g1iceri1 o.
As preparações para utilização por via oral também podem ser apresentadas na forma de cápsulas de gelatina dura nas quais o ingerdiente activo está misturado com um diluente solido inerte, por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou na forma de capsulas de gelatina mole nas quais o ingrediente activo está misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óelo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm os materiais activos misturados com excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes são agentes de suspensão, por exempmo carboximetilcelulose de sodio, metilcelulose, h i drox i prop i Imet i 1 ce 1 u 1 ose , algina^ to de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacento e goma acácia; agentes dispersantes ou molhantes podem ser um fsofátido natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de po1ioxieti1eno , ou produtos de condensação de oxido de etileno com álcoois alifaticos de cadeia comprida, por exemplo, heptadeca-eti lenoxicetanol , ou prodi[ tos de condensação de oxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol , como monooleato sor bitol de polioxietileno, ou produtos de condensação de oxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato sorbitano de polioxietileno. As referidas suspensões aquosas podem conter também um ou mais preservantes , por exemplo etilo, ou n-propilo, p-hidrobenzoato, um ou mias agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes edulcoran tes, por exemplo sacarose ou sacarina.
Podem preparar-se suspensões oleosas suspendendo o ingrediente activo num óleo vegetal, por
exemplo óleo de amendoim, azeite, oleo de gergelim ou óleo de coco, ou num óleo mineral como, por exemplo, parafina li_ quida. As suspensões oleosas podem conter um'agente engro£ sador, pro exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Podem adicionar-se agentes edulcorantes como os indicados acima, e agentes aromatizantes, para proporcionar uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas por meio da adição de um antioxidante, por exemplo acido ascórbico.
Os pós dispersíveis para preparação de uma suspensão aquosa por meio de adição de água, proporcionam o ingrediente activo misturado com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou molhantes e os agentes de suspensão são exemplificados pelos já mencionados Também podem estar presentes excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção podem estar também na forma de emulsões óleo-emágua. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleos de amendoim ou mendobi, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emu1sionantes apropriados podem ser gomas naturais, por exemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfátidos naturais por exemplo soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácido gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitano, e produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem conter também agentes edulcorantes e aromatizantes.
-53Podem preparar-se xaropes e elixires com agentes edulcorantes, por exemplo glicerol, propile no glicol, sorbitol ou sacarose. Essas preparações podem conter também um deulcorante demulcente, um preservante e agentes aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectavel esterilizada. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida, utilizando os agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injectável esterilizada pode também ser uma solução ou suspensão injectãvel esterilizada num di luente ou dissolvente parentericamente aceitavel não toxico por exemplo uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veic£ los e dissolventes aceitáveis que se podem empregar estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sodio isotónica. Além disso, utilizam-se convecionalmente oleos fixos com meio dissolvente ou de suspensão. Para esse efej_ to, qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Por outro lado, podem empregar-se na preparação de injectáveis ácidos gordos, por exemplo ácido oelico.
Os compostos que têm a formula (I) podem também ser administrados na forma de supositórios para administração rectal do medicamento. Estas composições podem ser preparadas por meio de mistura do medicamento com um excipiente não irritante apropriado que é solido âs temperaturas correntes mas liquido â temperatura rectal e, que portanto, se funde no recto para libertar o medicamento. Esses materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis
Para uso tópico, empergam-se cremes pomadas, geleias, soluções ou suspensões, etc., que contêm os agentes anti-inflamatórios.
A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma só forma de dosagem varia conforme o hospedeiro tratado e o modo de administração adoptado. Por exemplo, uma preparação destinada a administração por via oral, a seres humanosipode conter desde 5 mg até 5 g de agente activo conjuntamente com uma quantidade conveniente de material portador que pode variar desde cerca de 5 até cerca de 95 por cento da composição total. As formas de dose unitaria contêm geralmente entre cerca de 25 mg e cerca de 500 mg de ingrediente activo.
No entanto, deverá ser tido em conta que o nível de dose especifico para qualquer paciente em particular depende de diversos factores, incluindo a actividade do composto especifico aplicado, a idade, peso corporal, saude em geral, sexo, dieta, momento de administração, via de administração, proporção de excreção, combinação de medicamentos e severidade da doença em particular submetida a terapia.
-55Exemplo 1
-p-n itrofenilsulfonil-4-benziloxlcarbonil azetidin-2-ona
Adicionou-se diazabicicloundecano (152 mg, 1mM) a uma mistura de 205 mg (1 mM) de 4-benziloxi carbonil azetidin-2-ona e 181 mg (1 mM) de cloreto de p-nitrobenzenossulfonilo em 10 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente.
Depois de manter em agitação durante 2,5 horas, a solução cor de laranja foi lavada com água, seca sobre MgSO^ e concentrada in vacuo. Cromatografou-se o residuo sobre gel de silica em hexano/acetato de etilp para se obterem 64 mg (17%) de 1 -p-nitrofeni 1 su 1 foni 1 -4-ber[ zi1oxicarboni1 azetidin-2-ona.
RMN (CDClg): £ 3,3 (2H, doub1et-quarteto), 4,8 (q.t. 1H)
5,2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 8,2 (mlt. 4H) .
-56Exemplo 2
1-Acetil-3,3-dimetil-4-acetoxiazetidin-2-ona
FASE A: Preparação de 2-meti1-prop-1-eni1 acetato.
Uma mistura de 72 g (1M) de isobuti raldeído, 153 g (1 ,5M) de anidrido acético e 12g (0,125 M) de acetato de potássio foi mantida em refluxo durante 7 horas A mistura de reacção foi arrefecida lavada com água e mantida em agitação com 300 ml de NaHC03 saturado a 0°C durante 45 minutos. A fase organica foi seca sobre K^CO^ para ser obter um óelo amarelo que foi destilado à pressão atmosfera para se obterem 35,41 g (31%) de 2-meti1-prop-1-eni1 acetato p.e. 122-126°.
RMN(CDC13): 1 ,6 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 6,9 (mlt.1H).
FASE B; Preparação de 3,3-dimeti1-4-acetoxiazetidin-2-ona
Adicionou-se isocianato de clorosul fonilo (16 ml) a uma solução de 22,8 g(0,2 M) de 2-metil-prop-1-eni1acetato em 50 ml de cloreto de metileno a 0°C em atmosfera de azoto. Depois de manter em agitação a 0°C durante 20 horas, adicionou-se a mistura de reacção a uma mistura de 20 ml de água, 90 g de gelo, 48 g de NaHCO e 16,6g de Na2S03 e manteve-se em agitação e 0° durante 30 minutos.
-57A mistura foi extraida a seguir com 300 ml de CH2C12 θ lavou-se a fase organica com solução saturada de cloreto de sodio, secou-se sobre MgSO^ e conceri trou-se in vacuo para se obterem 27,75 g de óelo que foi cromatografado sobre gel de silica em hexano/acetato de etilo para se obterem 2,17 g (8,5%) de 3 ,3-dimeti1-4-acetoxiazetidin-2-ona .
RMN (CDC13) í 1 ,2(s,3H), 1 ,3(s, 3H), 2,2(s, 3H), 5,6 (s,1H)
FASE C: Preparação de 1-acet11-3 ,3-dimeti1-4-acetoxiazetidin-2-ona
Uma mistura de 283,3 mg (1,8 mM) de 3 ,3-dimeti1-4-acetoxiazetidin-2-ona , 2ml de piridina e 2ml de anidrido acético foi aquecida a 100° num tubo vedado durante 36 horas. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e cromatografado o residuo sobre gel de silica em hexano/acetato de etilo para se obterem 295 mg (82%) de 1acetil-3,3-dimetil-4-acetoxiazetldin-2-ona.
RMN ( CDC13 ) : cf 1 ,2 (s, 3H), 22(s, 3H), 2,5(s, 3H), 6,1 (s, 1H).
Exemplo 3
1-Acetil-4-acetoxi-3-n-propilazetidin-2-ona
FASE A: Preparação de pent-1-enil acetato
Uma mistura de 86 g (1M) valeraldeído, 153 g (1,5 M) de anidrido acético, e 12g (0,125M) de acetato de potássio, foi mantida em refluxo durante 8 horas. Em seguida a mistura arrefecida foi mantida em agitação com 100 ml de NaHCOg durante uma hora. Separa-se a fase organica, seca-se sobre K^COg, e destila-se a 40 mm para se obterem 46,15 g (45%) de pent-1-eni1 acetato , p.e. 89°C.
RMN (CDC13) £ : 1,0 (tr, 3H); 1,2-2,0 (mlt. 4H), 2,1 (s , 3H);
4,7-5,6 (mlt.1H) , 7,0-7,3 (mlt.1H).
FASE B: Preparação de 4-acetoxi-3-n-propi1azetidin-2-ona
Adicionaram-se 800 microlitros de isocianato de clorosulfonilo a uma solução de 1,28 g (10 mM) de pent-1-enil acetato de/em 5 ml de cloreto de metileno a 0° numa atmosfera de azoto. Depois de manter em agitação a 0° durante 5 dias, adicionou-se a mistura de reacção gota a gota a uma mistura de 5 g de gelo, 1,15 ml de água, 2,82 g de NaHCOg e 1,0 g de Na^SO^ e manteve-se em agitação a 0° durante 30 minutos. Extraiu-se a mistura de 2 χ 25 ml de cloreto de metileno e lavaram-se as fases organicas combinadas com solução saturada de cloreto de sodio, secaram-se sobre MgSO^ θ concentraram-se i n vacuo. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica em hexano/acetato de etilo
-59para se obterem 60 ml de trans 4-acetoxi-3-n-propi1azetidin-2-ona (3,4 %).
RMN (CDC13 ) : S 1 ,0(mlt. 3H), 1,7 (mlt.4H), 2.2 (s, 3H),
3,2 (tr, 1H), 5,6 (s, 1H) , 6,7 (1rs , 1H).
FASE C: Preparação de 1-aceti1-4-acetoxi-3-n-propi1 azet i d i n-2-ona
Uma mistura de 56 mg (0,33 mM) de 4-acetoxi-3-propi1azetidin-2-ona , 1ml de anidrido de acético e 1 ml de piridina foi mantida em agitação a 100°C num tubo vedado durante 24 horas. Depois de concentração in vacuo, o residuo de e foi cromatogarfado sobre gel de silica/em hexano/acetato de etilo, para proporcionar 16 mg (23%) de 1 -aceti1-4-acetoxí-3-n-propi1azetidin-2-ona .
RMN (C DC 13 ): <? 1 ,0 (br , tr, 3H), 1,7 (mlt. 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,2(tr, 1H), 6,1 (d, 1H).
Exemplo 4
1-Acetil-4-metilsulfonilazetidin-2-ona
FASE A: Preparação de 1-acetil-4-metiltioazetidin-2-ona
Uma mistura de 300 mg (2,6 mM) de 4-metiltioazetidin-2-ona, 10 ml de anidrido acético e 10 ml de piridina foi mantida em agitação a 100°C num tubo vedado durante 24 horas. Depois de concentração in vacuo , o residuo foi cromatografado sobre gel de sílica em hexano/acetato de etilo para proporcionar 324 mg /78%) de 1 - aceti1-4-metiltioazetidin-2-ona.
RMN (CDClg): §2,4 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,2 (doubletquarteto), 2H), 5,1 (doublet-doubleto, 1H).
FASE B : Preparação de N-aceti1-4-meti1su1fiηi1azetidin-2ona
Uma mistura de 130 mg (0,82 mM) de N-aceti1-4-metiltioazetidinona e 200 mg(0,93 mM) de ácido m-c1oroperbenzoico a 80% em 5 ml de cloreto de metileno foi mantida em agitação â temperatura ambiente durante 5 minutos. Depois de separação do dissolvente In vacuo, o residuo foi cromatografado sobre placas de gel de sílica
2-2000 u em hexano/acetato de etilo para proporcionar 57 mg (40%) de 1-aceti1-4-meti1su1fini1azetidin-2-ona.
RMN (CDC13) : £ 2 ,4 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,5 (mlt. 2H),
4,9 (mlt. 1H).
Exemplo 5
3-Azido-4-carboetoxi-1-(p-metoxifenil)azetidin-2-ona
A uma solução de 3,06 g de cloreto de azidoacetilo em 50 ml de CH2C12 adicionou-se gota a gota uma solução de 3,57 ml de trietilamina e 5,3 g da imina formada a partir de glioxalato de etilo e p-anisina em 50 ml de CH2C12, com arrefecimento a uma velocidade que permitiu manter a temperatura de reacção abaixo de 5°.
Em seguida a reacção foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante três horas .e em seguida lavada sequencialmente com HC1 1N, bicarbonato de sodio aquoso saturado, e cloreto de sodio aquoso. Secou-se a fase organica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se, e o resíduo impuro foi recristalizado a partir de tetracloreto de carbono/hexano para proporcionar 3,7 g de 3-azido-4-carboetoxi-1 -(p-metoxifeni1 )azetidin-2-ona; p.f. 80-85°C.
RMN (CDC13): δ 7,2 (d, J=9 , 2H), 6.75 (d 2H), 4,9 (d, J=6, 1H), 4.6 (d, J=6, 1H), (q, J=8, 2H), 3.7 (s, 3H), 1,25 (t, J=8,
J = 9 ,
4/25 3H) .
-62Exemplo 6
4-Carboetoxi-3-cloro-1-(p-metoxifenil)azetidin-2-ona
Preparou-se 4-carboetoxi-3-cloro-1-(p-metoxifeni1 )-azetidin-2-ona pelo processo descrito no Exemplo 5, mas utilizando cloreto de cloroacetilo e a imina formada a partir de glioxalato de etilo e p-anisina como material de partida.
produto impuro 3,1 g de 4-carboetoxj -3-c1oro-1 -(p-metoxifeni1)azetidin-2-ona , p.f. 99- 100°C.
RMN (CDC13): δ 7;2 (d, J=9, 2H), 6;8 (d, J=9, 2H),
5;1 (d, J=6, 1H), 4,7 (d, J=6, 1H), 4^25 (q, J=7,
2H), 3,7 (s, 3H), 1,25 (t, J=7, 3H).
Exemplo 7
4-Carboetoxi-3-metoxi-1-(p-metoxifenil)azetidin-2-ona
Preparou-se 4-carboetoxi-3-metoxi- 1-(p-metoxifeni1 )-azetidin-2-ona pelo processo descrito no Exemplo 5, mas utilizando cloreto de metoxiaceti1 o como material de partida. Depois da cromatografia o composto cris talizou na forma de um sólido branco; P.F. 116-118°C.
*1
-\
-63RMN (CDC13): δ 7,2 (d, J=9, 2H), 6;75 (d, J=9,
2H) , 4.,7 (d, J=5, 1H) , 4r6 (d, J=5, 1H) , 4;2 (q, J=5, 2H), 3,7 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 1,2 (t, J=5, 3H).
Exemplo 8
4-Carboetoxi-1-(p-metoxifeni1)-3-fenilazetidin-2-ona
A uma solução de 17 ml de trietilamina e 5,0 g de imina formada a partir de glioxalato de etil e p-anisina em 100 ml de 1 ,2-dic1oroetano em refluxo adicionou-se gota a gota em refluxo durante 2 horas uma solução de 16 ml de cloreto de fenilacetilo acabada de destilar em 50 ml de dic1oroetano. Depois de manter em refluxo durante 3 horas, a reacção foi reforçada com 3-azidoazetidinona . Cromatografou-se o residuo impuro para dar os isomeros c i s e trans de 4-carboetoxi- 1 -(p-metoxifeni1)-3-feni1azetidin-2-ona na formad e óleos : c i s e
RMN (C dci3) : δ 7 ,2 (ra, 7H), 6 .7 (d, J=9,
2H) , , 4,7 (s, 2H) , 3/ 6 (s, 3H), 3,.6 (q, J=7 , 2H), 0.7
(t, J = 7, 3H) ; tra ns : NMR (CDC13): δ 7f3 (m, 7H),
6,8 (d, J=9, 2H) , 4> 5 (d, J=2, 1H), 4,45 (d, J=2, 1H),
(q, J=7, 2H) , 3; 6 (s, 3H), 1,2 (t, J=7, 3H).
Exemplo 9
4-Carboetoxi-1-(p-metox ifen i1)-3-vinilazetidin-2-ona
Preparou-se 4-carboetoxi- 1 -(p-meto xifeni1)-3-vinilazetidin-2-ona pelo processo descrito no Exemplo 8, mas utilizando cloreto de crotonilo como reagente. Depois de cromatografia, obtiveram-se os isomeros cis e trans do composto: cis (p.e. 70-72°),
RMN
(CDC13): δ 7,2 (d, J=9, 2H), 6,8 (d, J=9, 2H) ,
5,2-5>8 (m, 3H), 4,6 (d, J=6, 1H) , 4,2 (m, 3H) , 3 7
(s, 3H), 1,2 <t, J=7, 3H) ; trans (oil), NMR
(CDC13): δ 7^25 (d, J=9, 2H), 6,8 (d, J=9, 2H) ,
5,7-6,2 (m, 1H), 5,2-5,.5 (m, 2H), 4,25 (br . S. , 1H) ,
4,2 (q, J=7, 2H) , 3,9 (dd , J=l, J z=6, 1H), 3, 75 (s.
1H), 1,25 (t, J=7, 3H).
Exemplo 10
4-Carboetoxi-3-etil-1-(p-metoxifenil)azetidin-2-ona
Os isómeros c i s e trans de 4-carboe toxi-3-vini1 -1 -(p-metoxifeni1)azetidin-2-ona são ambos hidrogenados com paládio sobre carbono em etanol para proporcionar os isómeros cis e trans correspondentes de 4-carboetoxi-3-eti1 -1-(p-metoxi-feni1)azetidin-2-ona.
-65ExempΙο 11
4-Carboetoxi-1-(p-metoxifenil)-3-(N-metil-trifluoroacetamido)
-azetidin-2-ona
Hidrogenou-se com paládio uma solução de 2,16 g de 3-azido-4-carboetcxi- 1-(p-metoxifeni1)azetidin-2-ona em etanol para se obter 4-carboetoxi- 1 -(pmetoxifeni1 )-3-aminoazetidin-2-ona. Esta amina foi acilada com 1,1 ml de anidirdo trif1uoroacético em 10 ml de CH2CI2 que contêm 1,5 ml de piridina, seguido por metilação com 0 emprego de 1 ml de dimetil sulfato em 30 ml de acetona gue contêm 3 g de carbonato de potássio. Depois de isolemento, 0 produto impuro foi cristalizado para dar 2,2 g de 4-carboetoxi-1-(p-metoxifenilJ-S-tN-metiltrifluofoacetanu do ) azetidin-2-ona , p.f. 102-104°C.
RMN (CDC13): δ 7;2 (d, J=9, 2H), 6?75 (d, J=9,
2H), 5,.5 (d, J=6, 1H), 4Z7 (d, J=6, 1H), 4,2 (q, J=7, 2H), 3;7 (s, 3H) , 3.2 (br.s., 3H), 1;2 (t, J=7, 3H).
Exemplo 12
4-Carboetoxi-3-metoxiazetidin-2-ona
A uma solução de 1 ,4 g de 4-carboetox i -3-metox i - 1 -( p-metox i,fen i 1 )azetidin-2-ona em 50 ml de acetonitrilo a 0°, adicionou-se uma solução de 8,23 g de
-66nitrato de amonio cérrico em 50 ml de H20 durante 3 minutos Depois de manter em agitaçao a 0° durante 1 hora, despejou-se a solução em 200 ml de sulfito de sodio e 10% e extrai^ -se com 3 x 75 ml de acetato de etilo. Os extractos orgânj_ cos combinados foram lavados com sulfito de sodio a 10% e soluções saturadas de cloreto de sodio e secos sobre sulfato de sodio. Filtração e evaporação deram um óleo cor de âmbar que foi recr1sta1izado a partir de cloreto de metileno/hexano para dar 700 mg de 4-carboetoxi-3-metoxiazetidin-2-ona; p.f. 91-92°.
RMN (s <CDC13); δ = 5, 1H) , 4^.3 ' 3H)/ 1,25 (br.s, ih) (d, j=5z 1H), (t z J=7, 3H).
(ddz ji=2/ (9, J=7, 2H),
ΤAplicando essencialmente o processo descrito no Exemplo 12, mas utilizando os compostos 3-substituído azetidinona (a) - (f) apropriados, prepararam-se :
(a)
4-ca rbOetoxi-3-clor°azetidin-2-og£
RMN (CDC13): & 7/·3 (br-s·' =2, Jo = 6, 1H), 4,4 (d, J=6, 1H),
1,3 (t, J=7, 3H).
5;°
-67(b) 4-Carboetoxi-3-feni1azetidin-3-ona-2-(cis e trans)
RMN (CDC13): GÍS.: δ 7,2 (s, 5H) , 6,4 (br.s., 1H), 4,7 (d, J.6. 1H). 4,4 (d, J=6, 1H), 3,7 (q, J=7, 2H), 0,75 (t, J-7, 3H); Inms: δ 7,2 <S, 5H), 6,9 (br.s, 1H), 4,3 (br.d, J-2, 1H), 4.1 J=7, 2H), 4,0 (d, J=2, 1H). 1,2 (t, J=7, 3H).
(c) 4-Carboetoxi-3-(N-metiltrifluoroacetamido)azetidin-2-ona
PMN (CDCl 3) · 8 7 f 2 (br.s., 1H) , 5,4 (d»
J=6, 1H), 4,5 (d, J=6, 1H), 4,15 (q, J=7 , 2H), 3χ2 (s, 3H), 1,2 (t, J=7 , 3H) .
(d) 4-Carboetoxi-3-vini1azetidin-2-ona (cis e trans)
NMR (CDC13) Cis: δ 7,1 (br.s., 1H) ,
5,2-5,8 (m, 3H), 4^0-4,4 (m, 4H), 1,25 (t, J=7, 3H); trans: δ=7;25 (br.s., 1H) , 5,0-6,2 (m, 3H), 4,1 (q,
J=7, 2H), 3f9 (d, J=2, 1H), 3,7 (dd, J1 = 2, Jy = 7,
1H), 1,2 (t, J=7, 3H).
-68(e) 4-Carboetoxi-3-etilazetidin-2-ona
Cis: NMR(CDC13): δ 6f9 (br. s., 1H); 4,2 (m, 3H);
3,4 (dd, J1=6, J2 = 8, 1H) ' b51 (q' J=8' 2H)' 1-j2 (t, J=7, 3H); lz0 (t, J=8, 3H).
Trans: NMR(CDC13): δ 6,8 (br. s., 1H); 4?2 (q,
J=7, 2H); 3;8 (d, J=2, 1H); 3,2 (dd, J-L = 2, J2 = 7, 1H); 1,8 ((dq, 3^2, J2 = 8, 2H) ; 1,2 (t, J=7, 3H) ; 1.0 (t, J=8, 3H).
(f) 3-Azido-4-carboetoxiazetidin-2-ona
Exemplo 13
Sal Tetrabuti1amónio de acido 4-carboetoxi-3-(N-meti1f1uoro acetamido)azetidin-2-ona-1-sulfónico
A uma solução de 140 mg de 4-carboe toxi-3-(N-meti1trif1uoroacetamido)azetidin-2-ona em 5 ml de piridina a 80°C adicionaram-se 250 mg de complexo piridj_ na trioxido de enxofre, e a mistura resultante foi mantida em agitação durante 30 minutos a 80°C.
Despejou-se a solução em 100 ml de KH2P04 0,5N e extraiu-se com 2 > 25 ml de cloreto de metileno. As lavagens organicas combinadas foram extraidas de novo com 25 ml de solução de KH2P04. Seguidamente, trataram-se as fases aquosas combinadas com 680 mg de sulfato hidrogénio de tetrabuti1amonio e extraiem-se com 3 χ 50 ml de cloreto de metileno. Depois de secagem (sulfato de sodio) e evaporação de fase orgânica, cromatografou-se o sal tetrabuti1amónio de acido 4-carboetoxi-3-(N-meti1trif1uoroacetamido)-azetidiη-2-ona-1-su1fónico para se obter um óleo.
RMN (CDC13): δ 5,3 (d, J=6, IH), 4;7 (d, J=6, 1H),
4^15 (q, J=7, 2H), 3,2 (m, 11H), 0,8-1,8 (m, 31H).
Aplicando o processp descrito acima, preparam-se os seguintes sais de tetrabuti1amonio de outros derivados de azetidina:
(a) Sal tetrabuti1amónio de acido 4-carboetoxi-3-metoxiaze tidin-2-ona-1-sulfónico
NMR (CDC13): δ 4.,55 (d, J=6, 1H) , 4,5 (d,
J=6), 1H), 4,1 (q, J=7, 2H) , 3;4 (s, 3H), 3,2 (m, 8H), 0,8-1^8 (m, 31H).
(b) Sal de tetrabuti1amonio de acido 4-carboetoxi-3-vini1aze tidin-2-ona-1-sulfónico
-70Exemplo 14
4-Carboetoxi-1-(p-nitrobenzenossulfonil)-3-fenilazetidin-2ona
A uma solução de 720 mg de 4-carboe toxi-3-transfeni1azet1 din-2-ona em 20 ml de cloreto de metj_ leno a 0°, adicionaram-se sequencialmente 595 mg de cloreto de p-nitrobenzenossulfonilo e 0,48 ml de DBU. Manteve-se a solução em agitação durante algumas horas, diluiu-se com 50 ml de cloreto de metileno, lavou-se uma vez e secou-se sobre sulfato de sodio. Filtração e evaporação proporcionaram um residuo impuro que foi cromatografado para dar 4-carboetoxi-1-p-(nitrobenzenossulfonil)-3-fenilazetidin-2-ona impura.
RMN . (CDC13): δ 8;3 (d, J=9, 2H), 8Z 2 (d, J=9, 2H) , 7/ 2 * * * * (br.s., 5H), 4f0 (q, J=7, 2H), 3,7 (m, 2H), 1.2 (t, J=7, 3H). 7
Preparou-se de maneira análoga o composto cis-3-feni1 o. RMN δ 8,4 (d, J=9 5,0 (s, 1H), , 2H) , 3,7 (m, (CDC13) ·· (t3, J = 9, 2H) , 7,2 (s, 5H) , 3H), 0,65 (t, 5-7, 3H).
-71Aplicando ο processo descrito acima mas utilizando reagentes apropriados, prepararam-se os seguintes compostos:
(a ) Carboetoxi-1-(p-nitrobenzenossulfonil)-3-vinilazetidin2-ona (CDC13): cis: δ 8,3 (d, J-9, 2H),
8.2 (d, J=9, 2H), 5,2-6,0 (m, 3H), 4,0-4,6 (m, 4H) ,
2 (t, J=7, 3H); trans: δ 8,2 (d, J=9, 2H), 8,15 (d, J=9, 2H) , 5,2-6,0 (m, 3H), 3,9-4.,4 (m, 4H) , 1;25 (t, J=7, 3H).
(b) 4-Carboetoxi-3-etil-1-(p-nitrobenzenossulfoni1 ) - azetid i n-2-ona (c) 3-Azido-4-carboetoxi-1-(p-nitrobenzenossulfonil )- azetid i n-2-ona (d) 4-Carboetoxi-3-cloro-1-(p-nitrobenzenossulfonil ) - azet i din-2-ona
-72Exemplo 15
4-Carboetoxi-3-fenil-1-trifluorometanossulfenilazetidin-2ona
A uma mistura de 1 ,2 g de 4-carboetoxi-3-feni 1 azetidin-2-ona e 1,2 ml de trietilamina em 25 ml de cloreto de metileno a 0° adicionaram-se gota a gota a 0° durante 10 minutos 11,25 ml de uma solução de cloreto de trif1uorometanosu1fenilo em éter a 10%. Depois de manter em agitação durante algumas horas, lavou-se a solução com água, secou-se sobre sulfato de sodio, filtrou-se e evapo-
rou-se. Cromatografou-se o residuo impuro para dar
boetox i -3-fen i1 - 1 -trifluorometanossulfenilazetidin-;
pura na forma de óleo.
RMN (CDC13): δ 7;2 (s, 5H), 4,6 (d, J=3, 1H), 4
(m, 3H), 1.3 (t, J=7, 3H).
Exemp 1 o 15
1-Tosiloximetil-3-n-propil-4-p-nitrofeniltioazetidin-2-ona
FASE A: Preparação de 3-propi1-4-p-nitrofeni11ioazetidin-2 ona
Mantêm-se em refluxo 171 mg de 3-pro pi1-4-acetoxi-azetidinona com 200 mg de p-nitrofenil tiol em 10 ml de benzeno durante 6 horas. Lavou-se a solução 3 χ com Na2CO2 aquoso, secou-se com MgSO^, filtrou-se e evaporou-se.
-730 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com CHClg-EtOAc 10:1, o que proporciona 3-propil-4-p-nitrofeniltioazetidin-2-ona.
FASE B : Preparação de 1 -tosiloximeti1-3-n-propi1-4-p-nitro feniltioa azetidin-2-ona
Mantêm-se 266 mg de 3-propi 1 -4-p-ni_ trofeni1tioazetidin-2-ona em agitação durante toda a noite à temperatura ambiente com 0,25 ml de formalina aquosa (37%) e 17 mg de K2C0g. Separam-se água e formaldeido in vacuo, e completa-se com 2 ml de piridina. 0 resíduo é retomado em 4 ml de piridina e tratado durante 1 hora à temperatura ambiente de/com 200 mg de cloreto de p-toluenossulfonilo. Evapora-se a piridina e substitui-se por 5 ml de benzeno. Lava-se a solução com H^PO^ aquoso e em seguida K2HP04 aquo so, seca-se com MgSO^, filtra-se e evapora-se. 0 resíduo é cromatografado com MgSO^, filtra-se e evapora-se. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com CHCl^-EtOAc: 25:1, o que proporciona 1-tosi1oximeti1-3-npropil-4-p-nitrofeniltioazetidin-2-ona.
-74Exemplo 17
- Tosiloximetil-3-n-propil-4pn i trof en ilsulfinil azetidin2-ona
Tratam-se 450 mg de 1-tosiloximeti1 -3-n-propil-4-p-nitrofenilsulfinilazetidin-2-ona durante meia hora em 10 ml de CH2C12 com 172 mg de acido m-cloroper benzoico. Lava-se a solução em K2HP04 aquoso, seca-se com MgS04, filtra-se e evapora-se ficando 1-tosiloximeti1-3-n-propi1-4-p-nitrofenilsulbini1 azetidin-2-ona pura.
Exemplo 18
1- Acetox imet i1-4-p-n itrofen ilsulfinil-3-n-propilazetidin2- ona
FASE A: Preparação de 3-n-propi1-4-p-nitrofeni1tioazetidin-2-ona
Aquecerem-se 3-n-propi 1-4-acetoxiaze tidinona (1,164 g, 6,58 mmoles) e 1,02 g (6,58 mmoles) de p -nitrotiofeno1 num tubo no banho de vapor durante 3,5 horas Arrefeceu-se a mistura de reacção, dilui-se com 100 ml de acetato de etilo, e lavou-se a fase organica com 100 ml de água, 70 ml de H3P04 1M e 3 χ 100 ml de K2C0g saturado. Secou-se a fase organica sobre sulfato de magnésio, filtrou_ -se e separou-se dissolvente in vacuo para proporcionar 1 ,53g
-75de cristais amarelos que foram cromatografados sobre uma coluna de gel de silica em clorofórmio-acetato de etilo (4:1) para proporcionar 359 mg (19%) de 3-n-propi1-4-p-nitro feniltioacetidin-2-ona.
RMN (CDC13): δ 0,92 (tr, 3H), lf2-l;6 (br m, 4H) ,
3,10 (tr, 1H) , 4,.91 (d, 1H) , 7,0 (br s, 1H) , 7y50 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
FASE B : Preparação de 1-acetoximeti1-4-p-nitrofeni11io-3n-propilazetidin-2-ona
Uma mistura de 273 mg (0,94 mmoles) de azetidinona proveniente da Fase A, 26,3 mg de paraformaldeido a 178 mg (0,56 mmoles) de acrbonato de cesio foi mantida em agitação em 20 ml de tetrahidrofurano seca à temepêratura ambiente ddurante 16,5 horas numa atmosgera de azotro. Adicionou-se uma mistura de pi de pirridir.a e 2,56 ml de anidrido acético à mistura de reacção e a gitação prosseguiu durante 5 horas. Separaram-se os dissolventes i n vacuo para se obterem 604 mg de produto impuro que foi cromatografado sobre uma coluna de gel de silica instantânea em hexano.-acetato de etilo 3:1. Isto deu 102 mg (30%) de 1-acetoximetil-4-p-nitrofeniltio-3-n-propilazetidin-2-ona.
RMN <CDC1,>: δ 1,0 (tr, 3H), 1,2-1,85 (br m, 4H) , (5, 3H), 3,22 (tr, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,18 (ABBA 2H), 7,65 (d, 2H),
J1=30H3, pattern 8,22 (d, 2H)
FASE C : Preparação de 1-acetoximeti1-4-p-nitrofeni1su1fini1 -3-n-propilazetidin-2-ona
A uma solução de 46 mg (0,127 mmoles) de azetidinona proveniente da Fase B em 4 ml de CH2C12 e 4 ml de NaHCOg aquoso saturado, adicionaram-se 27 mg (0,127 mM) de acido m-cloroperbenzoico a 80% e a mistura de reac' ção foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. Separaram-se as fases, e a fase organica foi seca sobre MgSO^, filtrada e dividida para proprocionar 57 mg de produto impu ro que foi cromatográfado sobre uma placa de CCD preparatória de gel de silica com 1000 p em c1oroformio-acetato de etilo 4:1 para proporcionar 15 mg (31%) de 1-acetoximeti1 -4-p-nitrofenilsulfinil-3-n-propilazetidin-2-ona.
RMN (CDC13): δ 0}93 (tr, 3H), 1;2-1,8 (br m, 4H),
2,1 (s, 3H), 3,55 (tr, 1H), 4(66 (d, 1H), 5,04 (ABBA pattern, ^ = 34^, J2 = 6H3, 2H) , 8.2 (d, 2H) ,
8,52 (d, 2H).
Exemplo 19
Sal de Tetrabuti1amonio de acido 4-acetoxi-3-n-propi1azetidin-2-ona-1-sulfonico
Uma solução de 82 mg (0,463 mmole) de 3-propi1-4-acetoxi azetidin-2-ona em 5 ml de piridina foi aquecida a 80°. Adicionaram-se 221 mg (1,39 mmoles) de complexo trioxido de enxofre-piridina e a mistura de reacção foi mantida em agitação a 80° durante uma hora.
A mistura foi seguidamente despejada em 100 ml de KF^PO^, 0,5 M (aquoso) e lavada com 2 χ 25 ml de CH2C12. As lavagens orgânicas combinadas foram lavadas de novo com 25 ml de KH2P04 0,5 M. Adicionaram-se 157 mg (0,463 mmoles) de Bu^NHSO^ âs fases aquosas combinadas. Estas foram extraídas com 2 χ 25 ml de CH2C12 e os extractos combiandos foram secos sobre MgSO^, filtrados e divididos i n vacuo para dar 12,4 mg de um residuo oleoso que foi cromatografado sobre uma coluna de gel de siliea pequena, eluido primeiramente com 75 ml de hexano/acetato de etilo (3: 1) para separar material de partida, seguidamente com 100 ml de acetato de etilo/metanol (4:1) para proporcionar 13 mg (5,7%) de sal tetrabuti 1 amónio de acido 4-acetox i-3-n-prop i 1 azet i d 117 -2-ona-1-sulfónico.
RMN (CDC13): δ 1,0 (m, 16H) , 1.75 (br m, 20H),
2,16 (s, 3H), 2f90 (br s, Η) , 3fl (tr, 1H), 3f3 (tr, BH), 4,08 (br tr, 1H), 6,18 (s, 1H).
-78Exemplo 20 (3R,4S)-1-(benzilaminocarbonil)-3-etil-3-metil-4-(4-carboxi )fenoxiazetidin-2-ona
FASE A : Preparação de acido (3R ,4S)- 1-t-buti1 d imet i1s i1i1 -3-metilazetidin-2-ona-4-carboxilico
A uma solução de 27,5 ml de diisopropilamina em 150 ml de TIF a -20°C adicionaram-se 73,5 ml de n-butil litio 2,4N em hexano. Decorridos 15 minutos, arrefeceu-se a solução para -70°C e adicionou-se uma solução de 20 g de acido (4S )-1-t-buti1 dimeti1si1i1azetidin-2-ona-4-carboxi1ico em 75 ml de TIF. Aqueceu-se a solução até -20°C durante 15 minutso antes de se adicionar uma solu ção de 13,5 ml de iodeto de metilo em 20 ml de TIF. Depois de 30 minutos a -20 até 0°C, dilui-se a reacção com 300 ml de éter, e, em seguida, depejou-se numa mistura de gelo e 400 ml de HC1 1N. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com éter. As camadas éter foram lavadas com solução saturada de cloreto de sodio, secas sobre sulfato de sodio e evaporadas. 0 resíduo foi cristalizado a partir de hexano para proporcionar 12-15 g de acido (3R, 4S)-1-t-butildimetilsilil-3-metilazetidin-2-ona-4-carboxi1 i co.
RMN
- (CDClg): δ .14 (2, 3H) , .32 (s, 3H) , .91 (d, 3H), .98 (s, 9H), 3?34 (dq, 1H), 3,71 (d, 1H)
-79FASE Β : Preparação de acido (3R,4S)-1-t-butildimetilsilil-3-etil-3-metilazetidin-2-ona-4-carboxilico
A uma solução de 13 ml de diisopropilamina em 75 ml de TIF a -20°C adicionou-se 35 ml de n-butil lítio 2,4 M em hexano. Depois de 15 minutos, a solução foi arrefecida para -70°C e adicionou-se uma solução de 10 g de acido (3R ,4S)- 1 -1-buti1 dimeti1si1i1 -3-meti1azetidin-2-ona-4-carboxi1ico em 50 ml de TIF. Aqueceu-se a solução até -20°C durante 15 minutos e adicionou-se uma solução de 6,7 ml de iodeto de etilo em 10 ml de TIF.
Depois de 30 minutos a -20°Ca 0°C a reacção foi diluida com éter e despejada numa mistura de gelo e HC1 1N. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com éter. As camadas eter foram lavadas cada uma com solução saturada de cloreto de sodio, secas sobre sulfato de sodio e evaporadas. 0 resíduo foi cristalizado a partir de uma quantidade minima de hexano para dar 8 ,g de acido (3R ,4S )-1 -t-but i 1 d imet i 1 s i 1 i 1 -3-eti 1 -3-metilazetidin-2óna-4-carboxilico.
RMN (CDCl^): δ .15 (s, 3H), .31 (s, 3H), .98 (s,
9H), 1.04 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,78 (q, 2H), 3,94 (S, 1H).
-80FASE C: Preparação de (3R ,4S)-3-eti1-3-meti1-4-(4-carbo-t-butoxi)fenoxiazetidin-2-ona
A uma solução de 13,0 g de acido (3 R,4S)-1-t-but i1-di meti1s i1i1-3-eti1-3-meti1azeti d i n-2-ona
-4-carboxi1ico em 75 ml de DMF em 15 ml de acido acético numa atmosfera de N2 adicionaram-se 23 g de tetraacetato de chumbo. Aqueceu-se a reacção a 45-50°C durante 18 horas e, em seguida, despejou-se em água gelada e extraiu-se em duas porções de éter. Lavaram-se as camadas de éter com água, solução diluída de bicarbonato de sodio e solução saturada de cloreto de soodio, secaram-se sobre sulfato de sodio e evaporaram-se para se obterem 13 g de óleo impuro que continha uma mistura de (3R,4S) e (3R,4R)-4-acetoxi-3-eti1-meti1azetidin-2-ona. A esta mistura em 50 ml de acetona adicionou-se lentamente uma solução de 14 g de 4-hidroxibenzoato de t-butilo em 50 ml de acetona, 5 ml de água e 29 ml de hidroxido de sodio 2N. Manteve-se a reacção em agitação â temperatura ambiente durante 64 horas, e em seguida, diluiu-se com água e extraiu-se com duas porções de éter. La\aram-se as camadas de éter com solução saturada de cloreto de sodio, secaram-se sobre sulfato de sodio e evaporaram-se. 0 resíduo foi cromatografado com acetato de etilo 15-25% hexano/ para proporcionar 6,3 g do éter superior Rf (4R) e 1,5 g de (3R ,4S)-3-eti1-3-meti1-4-(4-carbo-t--buto xi )fenoxiazetidin-2-ona.
RMN (CDC13:
(s, 9H), 6Z78 (d, δ lz0 (t, 3H), 1?38 (s, 3H), lz 54 1,6-2.0 (m, 2H), 5,30 (s, 1H) 6^7 (brs, 2H), 7.90 (d, 2H).
-81FASE D : Preparação de (3R,4S)- 1 -(benzi1aminocarboni1 )-3-etil-3-metil-4-(4-carbo-t-butoxi)fenoxiazetidin-2-ona
A uma solução de 1,5 g de (3R,4S)-3-etil-3-metil-4-(4-carbo-t-butoxi)fenoxiazetidin-2-ona em 25 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 1,2 ml de isocianato de benzilo, 1,4 ml de trietilamina e 10 mg de 4-dimeti1aminopiridina . A reacção foi mantida em agitação â temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida evaporada. 0 residuo foi cromatografado instantaneamente eluindo com ETOAc a 10 a 25%/hexano para proporcionar
2,3 g de (3R , 4S )-1-(benzi1aminocarboni1 )-3-eti1-3-meti1 -4-(4-carbo-t-butoxi)fenoxi azetidin-2-ona.
RMN
(CDC13): δ .98 (t, 3H) , 1,36 (S, 3H) 1,50 (s,
9H) , 1,62 (ra, 1H) , 1, 84 (m, 1H), 4,.42 (d, 2H), 5, 64
(s, 1H), 6,80 (brt, 1H) 06 (d, 2H) , 7^,24 (brs,
5H), 7,90 (d, 2H) .
FASE E: Preparação de (3R , 4S)-1-(benzi1aminocarboni1)-3-etil-3-metil-4-(4-carboxi)fenoxiazetidin-2-ona
A 2,3 g de (3R , 4S)-1-(benzi1aminocar bonil )- 3-eti1-3-metil-4-(4-carbo-t-butoxi)fenoxiazetidin-2-ona num banho gelado em atmosfera de N2, adicionaram-se 5 ml de anisole, e, em seguida, 25 ml de acido trif1uoroacético previamente arrefecido. Depois de 1,5 horas a 0°C, separaran -se os volSties in vacuo sem aquecimento e submeteu -se o residuo a cromatografia instantanea utilizando hexano,
-82em seguida EtOAc a 15% /hexano, e em seguida HOAc a 1% em EtOAc a 15%/hexano para se obterem depois de trituração com éter 1,8 g de (3R , 4S ) - 1-benzi1aminocarboni1 )-3-eti1-3metil-4-(4-carboxi)fenoxiazetidin-2-ona.
RMN . (CDC13): 5 1,03 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 5,76 (s, 1H),
6,9 (brt, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (brs, 5H), 7,98 (d, 2H).
Exemplo 21
Começando com 3,3-dietil-4-acetoxiazetidin-2-ona conforme preparado no Esquema (d), seguindo-se deslocação do acetato de/com o fenol apropriado e acilação do azoto com o isocianato quiral correspondente conforme indicado no Esquema (h) e no Exemplo 20, fases C_E, prepararam-se os compostos seguintes. Os diastereómeros obtidos por acilação foram separados por cromatografia de gel de silica, utilizando misturas dissolventes de acetato de etilo a 10-30% /hexano.
-83(4S)-3,3-dietil-1-(R)- -etilbenzilaminocarbonil)-4-(4carboximetil)fenoxiazetidin-2-ona.
RMN - - (CDC13):6 0,9 (t,3H,J=7Hz), 0,94 (t,3H,J=7Hz), 1,07 (t,3H,J=7hz) 1,65 - 2z05 (m,6H), 3?58 (S,2H), 4Z 8 (q,lH, J=8Hz), 5,58 (s,lH), 7,0 (d, 1H, J= 8Hz) , 7,1 - 7,45 (m,9H) (4S)-3 ,3-dieti1-1-((R)- o4 -n-propi1benzi1aminocarboni1)-4(4-carboximeti1)fenoxiazetidin-2-ona.
RMN (CDC13): δ 0,91 (t,3H,J=7Hz), 0,94 (t,3H,J=7Hz), 1 07 (t,3H,J=7hz) 1,34 (m,2H), 1,65 -2,05 (m,6H), 3,57 (s,2H), 4,88 (q, 1H, J=7Hz), 5,58 (S,1H), 7,0 (d, 1H, J=7Hz) 7,1 - 7,5 (m, 9H) (4S )-3 , 3-dieti1 -1 -((R ) - -a 1i1-(4-meti1 ) benzi1aminocarboni1 ) -4-(4-carboximetil)fenoxiazetidin-2-ona.
RMN (CDC13): δ 0,96 (t, 3H,J=7Hz) , 1,07 (t,3H,J=7Hz), 1,7 - 2,1 (m, 4H), 2Z32 (s, 3H), 2,57 (t,2H, J=7Hz), 3Z58 (s, 2H), 4,95 (q, 1H, J=7Hz),
5.14 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 5,66 (m, 1H), 7,03 (d,
1H, J=7Hz), 7,16 (s, 4H), 7,19 (s, 4H).
-84(4S)-3,3-dietil-1-((R)- -alil-(3,4-metilenodioxi)benzil aminocarbonil )-4-(4-carboximetil)fenoxiazetidin-2-ona.
RMN (CDC13): δ 0z96 (t, 3H, J=7Hz) , lz05 ít,3H, J = 7Hz) , lz65 - 2,05 (m, 4H) , 2Z 54 (t, 2H J=6Hz) 4,87 ((q, 1H, J=7Hz), 5,05 -5,2 (m, 2H), 5,58 (s,
1H), 5,66 (m, 1H) , 5,94 (s, 2H) , 6,76 (s, 3H) , 6Z 9 8 (d. 1H, J=7Hz), 7,2 (m,4H)).
(4S)-3,3-dietil-1-((R)- cZ-n-propil-(3,4-metilenodioxi)benzilaminocarbonil)-4-(4-carboximetil)fenoxiazetidin-2ona .
RMN (CDC1 ): δ 0.9 (t,3H,J=7Hz), 0,94 (t,3H,J = 7Hz),31,06 (t, 3H J=7Hz), 1,3 (ra. 2H), 1.65 2.1 (m, 6H), 3,58(5, 2H>. 4,76<q. 1H, J«7hz), 5,58(5,
1H), 5,92 (s,2H),
7.2 (m, 4H).
6;15 (s, 3H) 6,88 (d, 1H, J=7Hz),
-85(4S)-3,3-dietil-1-((R)-^-n-propil(4-metil)benzilaminocarbonil )-4-(4-carboxi)fenoxiazetidin-2-ona.
RMN (CDClg): δ 0χ91 (t,3H,J=7Hz), 0,98 (t,3H,J=7Hz), 1.07 (t, 3H, J=7Hz) 1,32 (m, 2H), 1,65 - 2,1 (m, 6H), 2,33(s, 3H), 4,83(q, 1H, J=7hz),
5.71(s, 1H), 6.93 (d, 1H, J=7Hz), 7.16 (s, 4H), 7.25 (d,2H,J=8Hz), 8.04 (d, 2H, J=8Hz).
(4S)-3,3-dietil-1-( ( R) - '\>n-propil-(4-metil )benzilaminocarbonil)-4-(4-carboximetil)fenoxiazetidin-2-ona.
RMN (CDC13): δ 0,9 (t,3H,J=7Hz), 0,93 (t,3H,J=7Hz), 1.07 (t, 3H, J=7Hz) 1,28 (m, 2H), 1,7
2,1 (m, 6H), 2,33(s, 2H), 3,6 (s,2H), 4,81 (q, 1H, J=7hz), 5,56 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J=7Hz), 7,15 ís,
4H), Ί.7 (s, 4H).
Ci

Claims (5)

  1. lâ - Processo para a preparação de um composi fórmula (A):
    ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ,, em que
    R e R independentemente um do ou.tro sao L. a
    1 -o ou C, , alcoxi-C, , alquilo;
    1 —o 1—o qui 1 o (*! é (1) hidrogénio
  2. (2) C . alquilo,,
    1 ~ ò
  3. (3) alquenilo, ou
  4. (4) alco;;i-C|_^ alquilo;
    1 > hidrogénio Σ) C, a 1 g ι j. i 1 o , i Cj /») halo~C|_£ alquilo. 4 ) C-, j alquenilo, xl ' O 5 ? C-, _ a 1 q u ini 1 o , A-, 1 o a r b o ;·: i “7 \ carboxi-C, , alquilo, l-ο Li ) carboxi-Cj_A alqui1carboni1o, α '» carboxi-C , al qui .1 car boni 1 amino ,
    (10) carboxi-C,., A alquenilo, (11) hidroxí-C,_A alquilo. ( 12) C, , alqui. lcarbonilo , l—o ( 13) C, , alquilcarbonilamino 1 ~o ( 14) di-(C^_^ alquillamino-C^ e X-, são c axda um independentemente ι ( 1 ) hidrogénio, (2) C , alquilo, 1 £> (3) halo , (4) c a r bo :< ι , (5) C, , alcoxi, 1-fa ’ (6) f en i 1 α , < 7) alquilcarbonilo. (3) di-(C, , alquil)amino, (9) fenoxi, ou e X_ são 1 l igados um ao outro para entre fura no e dioxocic lopen ts.no e é (a) hidrogénio, ( b) C a 1 q u. i .1 o , (c ) loa lo, ou (d) C^_£ alcoxi;
    :aracterizado por compreender:
    (í) a reacção de um composto de fórmul com urn composto de em que X,_' ê ( 1 ) <2) (3) (4 >
  5. (5) (ó) ( 7 ) (8) (?) (10) (11) ( 12) (13) ( 14 >
    />-NH
    O rmu. 1 a ( C )
    HO
    Χ.,
    CB) (c) hidrogénio
    C alquilo,
    1 ‘ to ha. 1 o--C, _ , a 1 q lii 1 o ,
    1 to alquenilo,
    Cn __ L a 1 q u i η i 1 o ,
    C. , alcoxicarbonilo ι - o
    C, , a 1 co;·: ic ar bon 11 -C, .
    1 ι o
    C, . alcoxicarhoni1-C, , ι—& 1—1>
    C4 .. alcoxicartionil-C, l-o 1-6
    c. , a 1 coxicarbon i 1 —Ch, 1-0 a.- hidro x i a 1 q li i 1 o , Cl-Ó alquile a rbon i1 o, Cl-6 a1qu i1 oar bon i i am iπ d i - ( C alquil )aminD-C
    a 1queni1 o, (b) C.. . alquilo,
    1 c· a 1 q li 11 o , a 1 q u i 1 c a r b o n i 1 o , a 1 qui1carboni1ami ou (c) halo, ou íd> C, , alcoxicarbonilo. 1 —n em condiçoes básicas, para se obter um composto de fórmula (D)
    R1
    R-
    X5
    CD) (2) a reacção do composto (D) com um composto d<
    fórmula (E)
    Xo qcsc=N—CH
    CE) em condicBes básicas, e a conversão facultativa de Π'ριτ X^, para se obter um composto de fórmula (A) ::
    CA)
    22 - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:
    R e R serem independentemente um do outro alqui v “· f carboxi ou carboxi—u. A Iquilo; Xo ser F, U’H-T ou cH^CH-y M ser Cj_-t alquilo ou alilo. Λ Δ ser hidrogénio, Cj_z> alqui 1 o, C, , alcox; 1 — £5 ί e X ser h i d rogénio ou xt e X-. s e r e m ligados um ao outro par, a formar um anel ô f furano ou dioxociclopentan Fj ·
    ac Df“do com a
    Processo para a preparação de um campo; □icação 1, caracterizado por:
    ser C, , alquilo;
    1 ~o ser C, , alquilo ou alcoxi-C 1 ~b
    1 —6 alqui1o;
    ser (1) hidrogénio.
    ( 2 ) C, , 1 -o alquilo. (3) C t 1 α alqueni1 o, (4) D , , 1 - o alcoxi-C^_
    í 1 ) hidrogénio (2) alquilo, (3 > ha 1o-C alquilo. (4) C-i , alouenilo,, — o (5) C-, , a 1 q u i n i 1 o u — a ( ó ) carboxi (7) carboxí-C, , alquilo, (8) carboxi-C1alquilca rbonilo, (9) carboxi-C, , alquilca rbonilamino, IO) carboxi-C9_^ alquenil —1 n 1 1 ) hidroxi-(/_£ alquilo. 12) alqui1carboni1 o, ou
    9 1
    (13) , alquilcarbonilaiTiino: e Xo ser hidrogénio; >3 ser ( 1 > hidrogénio, (2) C, . alquilo, í-e> (3) ha 1 o , (4) carboxi, (5) C, , aicoxi, ( b ) f eni1 o, (7) 1 ò * H ' (3) □i-(C, , alqui1)aminD, 1 £> (9) fenoxi, e X-, ser hidrogénio e X. e X-, serem o / ligados um ao outro para formar um anel furano ou d i o x oc i c1 o pen t a.n o , .ça _ Pr □cesso para a preparação de um composto de
    acordo com a reivindicação 3, caracterizado por:
    Xrr ser carboxi ou carboxi-C|_^ alquilo.
    5â - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por:
    M ser alquilo ou ali lo; e
    X^ ser hidrogénio, C^_A alquilo, ou
    XA e X7 serem ligados um ao outro para formar um anel furano ou d ioxoc ic 1 open tano..
    ósi — Fvocesso para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação o, caracterizado por:
    R ser etilo; e
    R1 ssr metilo ou etilo.
    7ξ — Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido composto ser seleccionado entre (a) ( 4S) -3,3-dieti 1-1-( CR) -α-eti 1-benci 1 aminocarboni 1 ) -4-(4-carboximeti1)-fenoxiazetidin~2-ona;
    (b) <4S)-3,3-dieti1-1-( ( R ) -ci-n-propi 1 -benzi 1 amino-carboni 1 ) -4-- ( 4-carboximeti 1 > —fenoxiazetidin-2-ona ;
    (c ) (4S) -3,3-dieti 1-1 - ( (R)-α-ali1-(4-meti1 ) benzi 1 antino-carboni1)-4-(4-carboximeti 1)-fenoxiazetidin-2-ana;
    (d) (4S)-3,3-dieti1-1-((R)-α-a1i1-(3,4-meti1enodiDxi)-benzi 1 -amino- carboni1)-4-(4-carboximeti1)-fenoxiazetidin-2-ona;
    (s) (4S)-3, 3-dieti1-1-((R)-a-n-propi1-(3,4-meti1enodioxi)—Pen z i1ami nocarboni1)—4—(4-carboximeti L)-fenoxi—azetidin—2—on a;
    (f) (4S)-3,3-dieti1-1-( (R)-α-n-propi1-(4-meti 1)-benz iIamino-c arbon i 1 ) -4 - ( 4-carbox i ) —fenox iazetidin -2—on a ; e ( g ) ( 4S) -3 ,, 3-dieti 1 — 1 — ( ( R) -α-η-propi 1 - ( 4-meti 1 ) — benzi 1 amino—carboni 1 ) —4—(4—carboximeti1í-fenoxiazetidin-2-ona.
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