DE68924439T2 - Substituierte Azetidinone als entzündungshemmende und antidegenerative Wirkstoffe. - Google Patents

Substituierte Azetidinone als entzündungshemmende und antidegenerative Wirkstoffe.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Wir haben gefunden, daß eine Gruppe von neuen substituierten Azetidinonen stark wirksame Elastaseinhibitoren sind und sie daher als antiinflammatorische/antidegenerative Mittel verwendbar sind.
  • Es wurde berichtet, daß Proteasen von Granulocyten und Makrophagen für den Mechanismus der chronischen Zellzerstörung verantwortlich sind, die mit Entzündungen, einschließlich rheumatoider Arthritis und Emphysem, verbunden ist. Dementsprechend sind spezifische und selektive Inhibitoren dieser Proteasen Kandidaten für stark wirksame antiinflammatorische Mittel, die für die Behandlung von entzündlichen Zuständen, die sich aus der Zerstörung des Bindegewebes ergeben, z.B. rheumatoide Arthritis, Emphysem, Bronchitis, Osteoarthritis, Spondylitis, Lupus, Psoriasis, Atherosklerose, Sepsis, Septikämie, Schock, Parodontitis, Mukoviszidose und akutes Atemnotsyndrom, verwendbar sind.
  • Die Rolle der Proteasen aus Granulocyten, Leukocyten oder Makrophagen ist mit einer raschen Abfolge von Vorgängen verbunden, die während des Fortschreitens eines entzündlichen Zustands auftreten:
  • (1) Es tritt eine rasche Freisetzung von Prostaglandinen (PG) und verwandter Verbindungen auf, die aus Arachidonsäure synthetisiert werden. Es wurde gezeigt, daß diese PG-Synthese durch mit Aspirin verwandten nicht steroidalen antiinflammatorischen Mitteln, einschließlich Indometacin und Phenylbutazon, gehindert wird. Es gibt gewisse Beweise dafür, daß Proteaseinhibitoren die PG- Produktion verhindern;
  • (2) Es findet auch eine Änderung der vaskulären Permeabilität statt, die ein Einfließen von Flüssigkeit auf die entzündete Stelle hervorruft, und das resultierende Ödem ist ein Marker für die Messung des Grads der Entzündung. Es wurde gefunden, daß dieser Prozeß durch die proteolytische oder Peptid-Spaltungsaktivität der Proteasen, insbesondere solcher, die in Granulocyten enthalten sind, induziert wird, und hierbei durch verschiedene synthetische Proteaseinhibitoren, z.B. durch N-Acyl-benzoisothiazolone und die entsprechenden 1,1-Dioxide, gehemmt werden kann. Morris Zimmermann et al., J. Biol.Chem. 255,, 9848 (1980); und
  • (3) Lymphoide Zellen, insbesondere Makrophagen und polymorphkernige Leukozyten (PMN) treten auf und/oder sind vorhanden. Es war bekannt, daß eine Anzahl von Proteasen von den Makrophagen und von PMN freigesetzt wird, was weiter anzeigt, daß die Proteasen eine wichtige Rolle bei Entzündungen spielen.
  • Allgemein sind die Proteasen innerhalb der Peptid-Bindungen spaltenden Enzyme eine wichtige Familie von Enzymen, deren Glieder für eine Anzahl von normalen biologischen Aktivitäten, wie Verdauung, Bildung und Auflösung von Blutgerinnseln, Bildung aktiver Formen von Hormonen, Immunreaktion gegen fremde Zellen und Organismen usw., und bei pathologischen Zuständen, wie dem Abbau der Strukturproteine bei der Knorpel/Pannusbindung der Gelenke bei der rheumatoiden Arthritis, wesentlich sind.
  • Elastase ist eine der Proteasen. Sie ist ein Enzym, das fähig ist, die Bindegewebskomponente Elastin zu hydrolysieren, eine Eigenschaft, die bei dem Großteil der Säugetierproteasen nicht vorhanden ist. Sie wirkt auf nicht terminale Bindungen eines Proteins, die einer aliphatischen Aminosäure benachbart sind. Neutrophile Elastase ist von besonderem Interesse, da sie das breiteste Aktivitätsspektrum gegen Substrate des natürlichen Bindegewebes aufweist. Besonders die Elastase vom Granulozyt ist wichtig, da, wie oben beschrieben wurde, Granulozyten an der akuten Entzündung und an der akuten Exacerbation der chronischen Formen der Entzündung, welche viele klinisch wichtige entzündliche Erkrankungen charakterisieren, beteiligt sind.
  • Proteasen können durch Inhibitoren inaktiviert werden, welche die aktive Stelle des Enzyms blockieren, indem sie fest an diese binden. Natürlich vorkommende Proteaseinhibitoren bilden einen Teil der Kontroll- oder Abwehrmechanismen, welche für das Wohlbefinden eines Organismus entscheidend sind. Ohne diese Kontrollmechanismen würden die Proteasen jedes Protein in ihrem Bereich zerstören. Es wurde gezeigt, daß die natürlich vorkommenden Enzyminhibitoren geeignete Konfigurationen aufweisen, die es ihnen ermöglichen, fest an das Enzym zu binden. Diese Konfiguration ist ein Teil der Ursache, daß Inhibitoren so fest an das Enzym binden (siehe Stroud, "A Family of Protein-Cutting Proteins", Sci.Am. July 1974, 5.74-88). Beispielsweise ist einer der natürlichen Inhibitoren, α&sub1;-Antitrypsin, ein Glycoprotein, enthalten im humanen Serum, das ein weites inhibierendes Spektrum aufweist und unter anderen Enzymen Elastase aus dem Pankreas und aus PMN enthält. Dieser Inhibitor wird durch die Proteasen hydrolysiert, um ein stabiles Acylenzym zu bilden, in dem die aktive Stelle nicht mehr zur Verfügung steht. Eine deutliche Reduzierung des Serum-α&sub1;-Antitrypsins, entweder genetisch bedingt oder aufgrund von Oxidationsmitteln, führte zu einem Lungenemphysem, welches eine Krankheit ist, die durch einen fortschreitenden Verlust der Lungenelastizität gekennzeichnet ist und Schwierigkeiten beim Atmen zur Folge hat. Es wurde berichtet, daß dieser Verlust der Lungenelastizität durch eine progressive, unkontrollierte Proteolyse oder Zerstörung der Struktur des Lungengewebes durch Proteasen wie Elastase, die von Leukozyten freigesetzt wird, verursacht wird. J.C. Powers, TIBS, 211 (1976).
  • Die rheumatoide Arthritis ist durch eine fortschreitende Zerstörung des Gelenkknorpels gekennzeichnet, sowohl an der freien Oberfläche, welche den gemeinsamen Zwischenraum umsäumt, als auch an der Erosionsfront, welche durch das Synovialgewebe gegen den Knorpel aufgebaut wird. Dieser Zerstörungsprozeß wird seinerseits dem proteinspaltendem Enzym Elastase zugeschrieben, welches eine neutrale Protease ist, die in humanen Granulocyten enthalten ist. Diese Schlußfolgerung wurde durch die folgenden Beobachtungen unterstützt:
  • (1) Neue histochemische Untersuchungen zeigten die Anreicherung von Granulocyten bei der Knorpel/Pannusbindung in der rheumatoiden Arthritis; und
  • (2) eine neue Untersuchung des mechanischen Verhaltens des Knorpels als Reaktion auf die Einwirkung von gereinigter Elastase zeigte die direkte Teilnahme von Granulozytenenzymen, insbesondere von Elastase, bei der rheumatoiden Zerstörung des Knorpels. H. Menninger et al. in "Biological Functions of Proteinases"; H. Holzer und H. Tschesche, Herausgeber Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Seiten 196-206, 1979.
  • Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Proteaseinhibitoren zu finden, insbesondere Proteaseinhibitoren, die für die Bekämpfung von Gewebeschäden und von verschiedenen entzündlichen und degenerativen Zuständen, die durch Proteasen, insbesondere durch Elastase, hervorgerufen werden, verwendbar sind.
  • Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verabreichung der wirksamen substituierten Azetidinone als Proteaseinhibitoren, insbesondere der humanen Leukozytenelastase, zur Verfügung zu stellen.
  • Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Methode zur Bekämpfung von entzündlichen Zuständen durch Verabreichung einer ausreichenden Menge von einem oder mehreren wirksamen substituierten Azetidinonen an eine Säugetierart, die einer solchen Behandlung bedarf, zur Verfügung zu stellen.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft stark wirksame Elastaseinhibitoren der Formel (I), die für die Verhütung, Bekämpfung und Behandlung von entzündlichen/degenerativen Zuständen, insbesondere von Arthritis und Emphysem, verwendbar sind.
  • Eine große Anzahl von Azetidinonderivaten der Formel (I) sind bekannte Antibiotika, die in Patenten und verschiedenen Publikationen beschrieben wurden.
  • Die Formel der substituierten Azetidinone, von denen durch die vorliegende Erfindung festgestellt wurde, daß sie antiinflammatorische und antidegenerative Wirkungen aufweisen, wird wie folgt dargestellt:
  • worin
  • R und R¹ unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl bedeuten;
  • M (1) Wasserstoff,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl,
  • (3) C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl oder
  • (4) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl bedeutet;
  • X&sub5; (1) Wasserstoff,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl,
  • (3) Halogen-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl,
  • (4) C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl,
  • (5) C&sub2;&submin;&sub6; Alkinyl,
  • (6) Carboxy,
  • (7) carboxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl,
  • (8) Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkylcarbonyl,
  • (9) Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkylcarbonylamino,
  • (10) Carboxy-C&sub2;&submin;&sub6; alkenyl,
  • (11) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl,
  • (12) C&sub1;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl,
  • (13) C&sub1;&submin;&sub6; Alkylcarbonylamino, oder
  • (14) Di-(C&sub1;&submin;&sub6; alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl bedeutet; und
  • X&sub6; (1) Wasserstoff,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl,
  • (3) Halogen,
  • (4) Carboxy,
  • (5) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy,
  • (6) Phenyl,
  • (7) C&sub1;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl,
  • (8) Di-(C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl)amino,
  • (9) Phenoxy,
  • (10) Methylendioxy,
  • (11) 2,3-Furanyl, oder
  • (12) 2,3-Thienyl bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), worin
  • R und R¹ unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl sind;
  • X&sub5; Carboxy oder Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl ist.
  • Noch mehr bevorzugt sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), worin Rund R¹ unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl sind; M C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl oder Allyl; X&sub5; carboxy oder Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl und x&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, 3,4-Methylendioxy oder Phenyl ist.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. CH(C&sub3;H&sub7;)-(3,4-methylendioxy-Ph) CH(C&sub3;H&sub5;)-(3,4-methylendioxy-Ph)
  • In der obigen Tabelle stellt Ph Phenyl oder substituiertes Phenyl, so wie es früher definiert wurde, dar.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 zur Verfügung gestellt, umfassend
  • (1) Reagieren einer Verbindung der folgenden Formel (B)
  • mit einer Verbindung der Formel (C)
  • worin x&sub5;' (1) Wasserstoff,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl,
  • (3) Halogen-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl,
  • (4) C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl,
  • (5) C&sub2;&submin;&sub6; Alkinyl,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl,
  • (7) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl,
  • (8) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6; alkylcarbonyl,
  • (9) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6; alkylcarbonylamino,
  • (10) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl-C&sub2;&submin;&sub6; alkenyl,
  • (11) Hydroxyalkyl,
  • (12) C&sub1;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl,
  • (13) C&sub1;&submin;&sub6; Alkylcarbonylamino, oder
  • (14) Di-(C&sub1;&submin;&sub6; alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl bedeutet;
  • unter basischen Bedingungen, um eine Verbindung der Formel (D)
  • zu liefern, und
  • (2) Reagieren Verbindung (D) mit einer Verbindung der Formel (E)
  • unter basischen Bedindungen, und gegebenenfalls Überführen von X&sub5;' in X&sub5;, um die Verbindung der Formel (A) zu liefern
  • In diesem Verfahren wird die Stufe (1) vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids durchgeführt; die Stufe (2) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Tri-(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)-amins durchgeführt und die Überführung von X&sub5;' in X&sub5; wird bevorzugt in Gegenwart einer starken Säure ausgeführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind entweder bekannt oder sie werden neben anderen Verfahren gemäß den folgenden Schemata hergestellt. Schema (a) Oxidation
  • worin Y -NO&sub2;, -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -Cl, -F usw.;
  • X Halogen, z.B. Cl, Br, oder J;
  • Z BCO oder BSO&sub2; bedeuten. Schema (b) oder z&sub2;O (wenn z=Alkanoyl)
  • worin X Halogen ist; und
  • Z wie früher definiert ist, z.B. -SO&sub2;-(p-NO&sub2;-Ph), -COCH&sub3;,
  • -CH&sub2;OTs, usw., worin Ph Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt. Schema (c) Reduktion Acylierung X ist Halogen
  • worin R&sup6; H, CF&sub3;, CH&sub3;,usw. bedeutet;
  • R&sup5; und R¹ so wie früher definiert sind; und
  • CAN Cerammoniumnitrat ist, Schema (d)
    • Schema (e)
  • Wie von M.A. Krook und M.J. Miller (J. Org. Chem. 1985, 50, 1126-1128) gezeigt wird, kann der folgende Typ von Verbindungen hergestellt werden.
    • Schema (f)
  • Wie von D.J. Hart et al., (J. Org. Chem. 48, 5.289-294, 1983) gezeigt wird, kann die folgende Gruppe von Verbindungen hergestellt werden,
  • worin R&sup5; wie früher definiert ist und TMS Trimethylsilyl bedeutet.
    • Schema (g)
  • Wie von P.J. Reider und E.J.J. Grabowski (Tet. Lett. 23, S. 2293, 1982) gezeigt wird, kann die folgende Gruppe von Verbindungen hergestellt werden,
  • worin R&sub1; so wie früher definiert ist.
  • Schema (h), wie es durch die Beispiele 1 und 2 erläutert wird. (kann auch gemäß Schemata (c) oder (d) hergestellt werden)
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei Patienten unter Verwendung einer Verbindung der Formel (I), insbesondere einer bevorzugten Verbindung, als Wirkstoff.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) wirksame Inhibitoren der proteolytischen Funktion der humanen Granulocytenelastase sind, wie unten gezeigt wird. Tabelle II
  • ID&sub5;&sub0; ist die wirksame Dosis in Mikrogramm pro Milliliter (ug/ml) für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität 2 Minuten nach der Zeit Null. Ki ist die Konzentration des Inhibitors (Mikromole, uM), die 50% der Enzymaktivität der Kontrolle ergeben. k0bs/I (M&supmin;1 Sek.&supmin;¹) ist die Geschwindigkeitskonstante zweiten Grades der Inaktivierung des Enzyms. Tabelle II (Forts.) CH(Et)-5-benzofuryl Me bedeutet CH&sub3; Ph bedeutet Phenyl Pr bedeutet Propyl Bu bedeutet Butyl Tabelle III Tabelle IV Tabelle V Tabelle VI Tabelle VI (Forts.) 3,4-Methylendioxy
    • Protokoll - Enzymassays für die Hemmung von humaner polymorphonuklearer Leukozytenelastase über die Hydrolyse von N-tert.Boc-Alanyl-alanylprolylalanin-p-nitroanilid (Boc-AAPAN)- oder von N-tert.Boc-Alanylprolylvalin-p-nitroanilid (Boc-AAPVN)-Reagens:
  • 50,05 M TES (N-Tris-[hydroxymethyl]methyl-2-amino-ethansulfonsäure) Puffer, ph 7,5.
  • 0,2 mM Boc-AAPAN oder Boc-AAPVN.
  • Um ein Substrat herzustellen, wurde die feste Substanz zuerst in 10,0 ml DM50 gelöst. Der Puffer mit pH 7,5 wurde dann bis zu einem Endvolumen von 100 ml zugegeben.
  • Rohextrakt von humanen polymorphonuklearen Leukozyten (PMN), der die Elastaseaktivität enthält.
  • Die zu testenden Inhibitoren (Azetidinone), direkt vor der
  • Verwendung in DMSO gelöst.
    • Assayverfahren:
  • Zu 1,0 ml von 0,2 mM Boc-AAPAN in einer Küvette wurden 0,01-0,1 ml DMSO mit oder ohne Inhibitor zugegeben. Nach Durchmischen wurde bei 410 mu eine Messung vorgenommen, um eine eventuelle spontane Hydrolyse aufgrund des Vorhandenseins der Testverbindung aufzufunden. Dann wurden 0,03 Milliliter des PMN-Extrakts zugegeben und ΔOD/Min. wurde bei 410 mu gemessen und registriert. Ein Beckmann-Spektrophotometer Modell 35 wurde verwendet.
    • Resultate:
  • Die Resultate in der Tabelle I wurden als ID&sub5;&sub0; wiedergegeben, das ist die wirksame Dosis für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität 2 Minuten nach dem Zeitpunkt Null in Mikrogramm pro Milliliter (ug/ml).
  • Die Resultate wurden auch als Ki ausgedrückt, das ist die mikromolare Konzentration des Inhibitors (uM), die 50% der Kontroll- Enzymaktivität ergeben; oder als kobs/I, welches die Geschwindigkeitskonstante zweiten Grades pro Mol pro Sekunde für die Inaktivierung des Enzyms ist.
    • Kommentare:
  • Die Elastaseaktivität in dem rohen PMN-Extrakt kann von einer Zubereitung zu der anderen variieren. Eine Kontrolle jedes neuen Ansatzes wird durchgeführt und das dem Assayverfahren zugegebene Volumen wird entsprechend der Aktivität eingestellt.
  • Dementsprechend können die Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, um bei Krankheiten wie Emphysem, rheumatoide Arthritis, osteoarthritis, Gicht, Bronchitis, Atherosklerose, Sepsis, Septikämie, Schock, Parodontitis, Mukoviszidose, infektiöse Arthritis, rheumatisches Fieber und dergleichen die Entzöndung zu verringern und den Schmerz zu lindern.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Hemmung der humanen Leukozytenelastase zur Verfügung gestellt, die eine untoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
  • Für die Behandlung von Entzündungen, Fieber oder Schmerzen können die Verbindungen der Formel (I) oral, topisch, parenteral, mittels Inhalationsspray oder rektal in Einzeldosisformulierungen verabreicht werden, welche die untoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffe, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Die Bezeichnung parenteral, wie sie hier verwendet wird, schließt subkutane Injektionen, intramuskuläre und intrasternale Injektionen oder Infusionsmethoden ein. Zusätzlich zu der Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäuse, Ratten, Pferde, Hunde, Katzen usw. sind die Verbindungen der Erfindung auch bei der Behandlung von Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche den Wirkstoff enthalten, können in einer für die orale Anwendung geeigneten Form vorliegen, z.B. als Tabletten, Pastillen, Pillen, wäßrige und ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Steckkapseln oder Weichkapseln, oder Sirupe und Elixiere. Zusammensetzungen, die für eine orale Anwendung bestimmt sind, können gemäß jedem beliebigen aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Fertigung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können eines oder mehrere Mittel, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Süßungsmitteln, aromatisierenden Mitteln, Färbungsmitteln und Konservierungsmittel besteht, enthalten, um eine pharmazeutisch angenehme und schmackhafte Zubereitung zur Verfügung zu stellen. Die Tabletten enthalten den Wirkstoff in Mischung mit untoxischen pharmazeutisch annehmbaren Vehikeln, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Vehikel können z.B.inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Zerfallmittel, wie z.B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, wie z.B. Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum; und Gleitmittel wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können entweder ohne Beschichtung vorliegen oder sie können mit bekannten Verfahren beschichtet werden, um den Zerfall und die Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern und hierdurch eine Depotwirkung über eine längere Periode zu erbringen. Beispielsweise kann ein die Zerfalls zeit verzögerndes Material wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat verwendet werden.
  • Formulierungen für eine orale Anwendung können auch als Gelatinesteckkapseln dargeboten werden, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem öligen Medium vermischt ist, z.B. mit Erdnußöl, Paraffinöl oder olivenöl.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in Mischung mit für die Fertigung von wäßrigen Suspensionen geeigneten Vehikeln. Solche Vehikel sind Suspendiermittel, z.B. Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Gummi arabicum; und Dispergier- oder Benetzungsmittel, die ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondesationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadeca-ethylenoxy-cetylalkohol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und einem sechswertigen Alkohol abgeleitet sind, z.B. Polyoxyethylensorbitmonooleat, sein können. Die genannten wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäure-ethyl- oder-n- propylester, ein oder mehrere Färbungsmittel, ein oder mehrere aromatisierende Mittel und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
  • Eine ölige Suspension kann durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem pflanzlichen öl, z.B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl wie Paraffinöl formuliert werden. Die ölige Suspension kann ein Verdickungsmittel enthalten, z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süßungsmittel wie diejenigen, die oben angeführt wurden, und aromatisierende Mittel können zugegeben werden, um eine schmackhafte orale Zubereitung zur Verfügung zu stellen. Diese zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in Mischung mit einem Dispergiermittel oder einem Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel oder einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind diejenigen, die bereits oben als Beispiele erwähnt wurden. Zusätzliche Vehikel, z.B. Süßungsmittel, aromatisierende Mittel und Färbungsmittel können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl sein, z.B. olivenöl oder Erdnußöle, oder ein Mineralöl, z.B. Paraffinöl, oder Mischungen von diesen. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis sein, z.B. Gummi arabicum oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojalecithin, und Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Anhydriden sechswertiger Alkohole abgeleitet sind, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Partialester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und aromatisierende Mittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln formuliert werden, z.B. mit Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Saccharose. Solche Formulierungen können auch ein Demulcens, ein Konservierungsmittel und aromatisierende Mittel und Färbungsmittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Die Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung solcher geeigneter Dispergier- und Benetzungsmittel, wie sie oben erwähnt wurden, formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem untoxischen, parenteral annehmbare Verdünnungs- oder Lösungsmittel vorliegen, z.B als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, befindet sich Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden konventionell sterile, nicht flüssige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde, nicht flüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung von Injektionslösungen Verwendung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Suppositorien als rektale Applikation des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten, nicht reizenden Exzipiens, welches bei gewöhnlicher Temperatur fest ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Für die topische Anwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw., welche die aniinflammatorischen Mittel enthalten, verwendet.
  • Die Menge des Wirkstoffs, der mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu fertigen, wird von dem behandelten Wirt und von der speziellen Verabreichungsweise abhängen. So kann z.B. eine Formulierung, die für eine orale Verabreichung beim Menschen bestimmt ist, von 5 mg bis 5 g des Wirkstoffs enthalten, gemischt mit einer zweckentsprechenden und geeigneten Menge des Trägermaterials, welche von etwa 5 bis etwa 95 % der gesamten Zusammensetzung variieren kann. Die Einzeldosisform wird im allgemeinen zwischen etwa 25 mg bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
  • Man wird jedoch verstehen, daß die spezifische Hohe der Dosis für irgendeinen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Diät, der Zeit der Verabreichung, dem Verabreichungsweg, der Geschwindigkeit der Ausscheidung, der Arzneimittelkombination und der Schwere der speziellen Krankheit, die behandelt wird.
    • BEISPIEL 1 (3R,4S)-1-(Benzylaminocarbonyl)-3-ethyl-3-methyl-4-(4-carboxy)phenoxyazetidin-2-on Stufe A: Herstellung von (3R,4S)-1-tert.Butyldimethylsilyl-3-methylazetidin-2-on-4-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 27,5 ml Diisopropylamin in 150 ml THF wurden bei -20ºC 73,5 ml von 2,4N n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Lösung auf -70ºC gekühlt und eine Lösung von 20 g (4S)-1- bistotert.Butyldimethylsilylazetidin-2-on-4-carbonsäure in 75 ml THF wurde zugegeben. Die Lösung wurde für 15 Minuten auf -20ºC angewärmt, bevor ein Lösung von 13,5 ml Methyliodid in 20 ml THF zugegeben wurde. Nach 30 Minuten bei -20 bis 0ºC wurde die Reaktionsmischung mit 300 ml Ether verdünnt und dann in eine Mischung von Eis und 400 ml 1N HCl gegossen. Die Schichten wurden getrennnt und die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert und ergab 12-15 g (3R,4S)-1-tert.Butyldimethylsilyl-3- methylazetidin-2-on-4-carbonsäure.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 0,14 (2, 3H), 0,32 (s, 3H); 0,91 (d, 3H), 0,98 (s, 9H), 3,34 (dq, 1H), 3,71 (d, 1H).
    • Stufe B: Herstellung von (3R,4S)-1-tert.Butyldimethylsilyl-3-ethyl-3- methylazetidin-2-on-4-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 13 ml Diisopropylamin in 75 ml THF wurden bei -20ºC 35 ml von 2,4M n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Lösung auf -70ºC gekühlt, und eine Lösung von 10 g (3R,45)-1- tert.Butyldimethylsilyl-3-methylazetidin-2-on-4-carbonsäure in 50 ml THF wurde zugegeben. Die Lösung wurde über 15 Minuten auf -20ºC erwärmt, und eine Lösung von 6,7 ml Ethyliodid in 10 ml THF wurde zugegeben. Nach 30 Minuten bei -20 bis 0ºC wurde die Reaktionsmischung mit Ether verdünnt und in eine Mischung von Eis und 1N HCl gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert. Jede der Etherschichten wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstan wurde aus einer minimalem Menge Hexan kristallisiert und ergab 8,8 g (3R,45)-1-tert.Butyldimethylsilyl-3-ethyl-3-methylazetidin-2-on-4-carbonsäure.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 0,15 (s, 3H), 0,31 (s, 3H); 0,98 (s, 9H), 1,04 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,78 (q, 2H), 3,94 (s, 1H).
    • Stufe C: Herstellung von (3R,45)-3-Ethyl-3-methyl-4-(4-carbo-tert.butoxy)- phenoxyazetidin-2-on
  • Zu einer Lösung von 13,0 g (3R,45)-1-tert.Butyldimethylsilyl-3- ethyl-3-methylazetidin-2-on-4-carbonsäure in 75 ml DMF und 15 ml Essigsäure wurden unter N&sub2; 23 g Bleitetracetat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden auf 45-50ºC erhitzt und dann in Eiswasser gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 13 g eines rohen Öls zu erhalten, das eine Mischung von (3R,4S)- und (3R,4R)-4-Acetoxy-3-ethyl-3-methylazetidin-2-on enthielt. Zu dieser Mischung in 50 ml Aceton wurde langsam eine Lösung von 14 g 4-Hydroxybenzoesäure-tert.butylester in 50 ml Aceton, 5 ml Wasser und 29 ml 2N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit präparativer Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung von 15- 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt und ergab 6,3 g des (4R)-Ethers mit dem höheren Rf-Wert und 1,5 g des gewünschten (3R,45)-3-Ethyl-3-methyl-4-(4- carbo-tert.butoxy)-phenoxyazetidin-2-ons. NMR (CDCl&sub3;): δ 1,0 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,54 (s, 9H) 1,6-2,0 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,7 (brs, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
    • Stufe D: Herstellung von (3R,4S)-1-(Benzylaminocarbonyl)-3-ethyl-3-methyl-4-(4-carbo-tert.butoxy)-phenoxyazetidin-2-on
  • Zu einer Lösung von 1,5 g (3R,4S)-3-Ethyl-3-methyl-4-< 4-carbotert.butoxy)-phenoxyazetidin-2-on in 25 rnl Methylenchlorid wurden 1,2 ml Benzylisocyanat, 1,4 ml Triethylamin und 10 mg Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie mit 10 bis 25% Ethylacetat in Hexan alsEluensunterworfen undergab 2,3 g (3R,4S)-1-(Benzylaminocarbonyl)-3-ethyl-3-methyl-4-(4-carbo-tert.butoxy)- phenoxyazetidin-2-on.
  • NMR (CDCl&sub3;): &delta; 0,98 (t, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,5 (s, 9H) 1,62 (m, 1H), 1,84 35 (m, 1H), 4,42 (d, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,80 (brt, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,24 (brs, 5H), 7,90 (d, 2H).
    • Stufe E: Herstellung von (3R,4S)-(1-Benzylaminocarbonyl)-3-ethyl-3-methyl-4-(4-carboxy)-phenoxyazetidin-2-on
  • Zu 2,3 g (3R,45)-1-(Benzylaminocarbonyl)-3-ethyl-3-methyl-4-(4- carbo-tert.butoxy)-phenoxyazetidin-2-on wurden in einem Eisbad unter N&sub2; 5 ml Anisol und dann 25 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 1,5 Stunden bei 0ºC wurden die flüchtigen Komponenten im Vakuum ohne Erhitzen entfernt und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan, dann von 15% Ethylacetat in Hexan und dann von 1% Essigsäure in 15% Ethylacetat/Hexanen unterworfen, um nach Verreiben mit Ether 1,8 g (3R,4S)-(1-Benzylaminocarbonyl)-3-ethyl-3-methyl-4-(4-carboxy)- phenoxyazetidin-2-on zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,03 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 5,76 (s, 1H), 6,9 (brt, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (brs, 5H), 7,98 (d, 2H).
    • BEISPIEL 2
  • Ausgehend von 3,3-Diethyl-4-acetoxy-azetidin-2-on, hergestellt wie im Schema (d) angegeben und anschließenden Ersatz des Acetats durch ein geeignetes Phenol und Acylierung am Stickstoff mit dem entsprechenden chiralen Isocyanat, wie es im Schema (h) und im Beispiel 1, Stufen C-E, gezeigt wird, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Die bei der Acylierung erhaltenen Diastereomere wurden mittels Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 10-30% Ethylacetat in Hexan enthaltenden Lösungsmittelgemischen aufgetrennt.
  • (4S)-3,3-Diethyl-1-((R)-&alpha;-ethylbenzylaminocarbonyl)-4-(4-carboxyrnethyl)- phenoxyazetidin-2-on.
  • NMR (CDCl&sub3;): &delta; 0,9 (t, 3H, J=7Hz), 0,94 (t, 3H, J=7Hz), 1,07 (t, 3H, J=7Hz), 1,65-2,05 (m, 6H), 3,58 (s, 2H), 4,8 (q, 1H, J=8Hz), 5,58 (s, 1H), 7,0 (d, 1H, J=8Hz), 7,1-7,45 (m, 9H).
  • (4S)-3,3-Diethyl-1-((R)-&alpha;-n-propylbenzylaminocarbonyl)-4-(4-carboxymethyl)- phenoxyazetidin-2-on.
  • NMR (CDCl&sub3;): &delta; 0,91 (t, 3H, J=7Hz), 0,94 (t, 3H, J=7Hz), 1,07 (t, 3H, J=7Hz), 1,34 (m, 2H), 1,65-2,05 (m, 6H), 3,57 (s, 2H), 4,88 (q, 1H, J=7Hz), 5,58 (s, 1H), 7,0 (d, 1H, J=7Hz), 7,1-7,5 (m, 9H).
  • (4S)-3,3-Diethyl-1-((R)-&alpha;-allyl-(4-methyl)-benzylaminocarbonyl)-4-(4- carboxymethyl)-phenoxyazetidin-2-on.
  • NMR (CDCl&sub3;): &delta; 0,96 (t, 3H, J=7Hz), 1,07 (t, 3H, J=7Hz), 1,7-2,1 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J=7Hz), 3,58 (s, 2H), 4,95 (q, 1H, J=7Hz), 5,14 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 5,66 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J=7Hz), 7,16 (s, 4H)&sub3; 7,19 (s, 4H).
  • (4S)-3,3-Diethyl-1-((R)-&alpha;-allyl-(3,4-methylendioxy)-benzylaminocarbonyl)-4- (4-carboxymethyl)-phenoxyazetidin-2-on.
  • NMR (CDCl&sub3;): &delta; 0,96 (t, 3H, J=7Hz), 1,05 (t, 3H, J=7Hz), 1,65-2,05 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J=6Hz), 4,87 (q, 1H, J=7Hz), 5,05-5,2 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,76 (s, 3H), 6,98 (d, 1H, J=7Hz), 7,2 (m, 4H).
  • (4S)-3,3-Diethyl-1-((R)-&alpha;-n-propyl-(3,4-methylendioxy)-benzylaminocarbonyl)-4-(4-carboxymethyl)-phenoxyazetidin-2-on.
  • NMR (CDCl&sub3;): &delta; 0,9 (t, 3H, J=7Hz), 0,94 (t, 3H, J=7Hz), 1,06 (t, 3H, J=7Hz), 1,3 (m, 2H). 1,65-2,1 (m, 6H), 3,58 (s, 2H), 4,76 (g, 1H, J=7Hz), 5,58 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,15 (s, 3H), 6,88 (d, 1H, J=7Hz), 7,2 (m, 4H).
  • (4S)-3,3-Diethyl-1-((R)-&alpha;-n-propyl-(4-methyl)-benzylaminocarbonyl)-4-(4- carboxy) phenoxyazetidin-2-on.
  • NMR (CDCl&sub3;): &delta; 0,91 (t, 3H, J=7Hz), 0,98 (t, 3H, J=7Hz), 1,07 (t, 3H, J=7Hz), 1,32 (m, 2H). 1,65-2,1 < m, 6H> , 2,33 (s, 3H), 4,83 (q, 1H, J=7Hz), 5,71 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J=7Hz), 7,16 (s, 4H), 7,25 (d, 2H, J=8Hz), 8,04 (d, 2H, J=8Hz).
  • (4S)-3,3-Diethyl-1-((R)-&alpha;-n-propyl-(4-methyl)-benzylaminocarbonyl)-4-(4- carboxymethyl)-phenoxyazetidin-2-on.
  • NMR (CDCl&sub3;): &delta; 0,9 (t, 3H, J=7Hz), 0,93 (t, 3H, J=7Hz), 1,07 (t, 3H, J=7Hz), 1,28 (m, 2H). 1,7-2,1 (m, 6H), 2,33 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,81 (q, 1H, J=7Hz), 5,56 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J=7Hz), 7,15 (s, 4H), 7,2 (s, 4H).

Claims (10)

1. Eine Verbindung der Formel (I)
worin
R und R¹ unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy- C&sub1;&submin;&sub6; alkyl bedeuten;
M (1) Wasserstoff,
(2) C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl,
(3) C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl oder
(4) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl bedeutet;
X&sub5; (1) Wasserstoff,
(2) C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl,
(3) Halogen-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl,
(4) C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl,
(5) C&sub2;&submin;&sub6; Alkinyl,
(6) Carboxy,
(7) Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl,
(8) Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkylcarbonyl,
(9) Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkylcarbonylamino,
(10) Carboxy-C&sub2;&submin;&sub6; alkenyl,
(11) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl,
(12) C&sub1;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl,
(13) C&sub1;&submin;&sub6; Alkylcarbonylamino, oder
(14) Di-(C&sub1;&submin;&sub6; alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl bedeutet; und
X&sub6; (1) Wasserstoff,
(2) C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl,
(3) Halogen,
(4) Carboxy,
(5) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy,
(6) Phenyl,
(7) C&sub1;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl,
(8) Di-(C&sub1;&submin;&sub6; alkyl)amino,
(9) Phenoxy,
(10) Methylendioxy,
(11) 2,3-Furanyl, oder
(12) 2,3-Thienyl bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
2. Eine Verbindung des Anspruchs 1, worin
R und R¹ unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl bedeuten; und
X&sub5; Carboxy oder Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl bedeutet.
3. Eine Verbindung des Anspruchs 2, worin M C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl oder Allyl, und
X&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, 3,4-Methylendioxy oder Phenyl bedeuten.
4. Eine Verbindung des Anspruchs 3, worin
R Ethyl und R¹ Methyl oder Ethyl bedeuten.
5. Eine Verbindung des Anspruchs 4, worin
R und R¹ Ethyl, M n-Propyl, X&sub5; 4-Carboxymethyl und
X&sub6; 4-Methyl oder 3,4-Methylendioxy bedeuten.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der humanen Leukozyten-Elastase, welche eine untoxische, therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung des Anspruchs 1 und eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz umfaßt.
7. Eine Zusammensetzung des Anspruchs 6, worin
R Ethyl, R¹ Methyl oder Ethyl, M C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl oder Allyl,
X&sub5; Carboxy oder carboxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl und X&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, 3,4-Methylendioxy oder Phenyl bedeuten.
8. Eine Zusammensetzung des Anspruchs 7, worin
R¹ Ethyl, M n-Propyl, X&sub5; 4-Carboxymethyl und
X&sub6; 4-Methyl oder 3,4-Methylendioxy bedeuten.
9. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, umfassend
(1) Reagieren einer Verbindung der folgenden Formel (B)
mit einer Verbindung der Formel (C)
worin X&sub5;, (1) Wasserstoff,
(2) C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl,
(3) Halogen-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl,
(4) C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl,
(5) C&sub2;&submin;&sub6; Alkinyl,
(6) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl,
(7) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl,
(8) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6; alkylcarbonyl,
(9) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6; alkylcarbonylamino,
(10) C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl-C&sub2;&submin;&sub6; alkenyl,
(11) Hydroxyalkyl,
(12) C&sub1;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl,
(13) C&sub1;&submin;&sub6; Alkylcarbonylamino, oder
(14) Di-(C&sub1;&submin;&sub6; alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6; alkyl bedeutet; unter basichen Bedingungen, um eine Verbindung der Formel (D)
zu liefern, und
(2) Reagieren der Verbindung (D) mit einer Verbindung der Formel (E)
unter basischen Bedindungen, und gegebenenfalls Überführen von X&sub5;' in X&sub5;, um die Verbindung der Formel (A) zu liefern
10. Ein Verfahren des Anspruchs 9, worin
die Stufe (1) in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids durchgeführt wird,
die Stufe (2) in Gegenwart eines Tri-(C&sub1;&submin;&sub6; alkyl)-amins durchgeführt wird, und
die Überführung von X&sub5; in X&sub5; in Gegenwart einer starken Säure ausgeführt wird.
DE68924439T 1988-04-11 1989-04-06 Substituierte Azetidinone als entzündungshemmende und antidegenerative Wirkstoffe. Expired - Fee Related DE68924439T2 (de)

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