【発明の詳細な説明】
アテローム性動脈硬化症の治療のための単環β−ラクタム誘導体
本発明は、ある新規な単環β−ラクタム化合物、それらの製造方法、それらの
製造方法において有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、および、治療、
特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。
ＷＯ９５／００６４９（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッ
ド・カンパニー）には、ホスホリパーゼＡ２酵素、リポプロテイン関連ホスホリ
パーゼＡ2（Ｌｐ−ＰＬＡ2）、配列、それらの単離および精製、酵素をコードす
る単離された核酸、および、酵素をコードするＤＮＡでトランスフォームされた
組換え宿主細胞が記載されている。酵素の阻害剤としての示唆された治療的使用
には、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、リウマチ性関節炎、発作、心筋梗塞、
再還流障害、および、急性ならびに慢性炎症が含まれる。同じグループからの続
く発表では、この酵素についてさらに記載されており(Tew Detal, Arterioscler
Thromb Vas Biol,1996:16;591-599)、そこでは、ＬＤＬ−ＰＬＡ2と呼ばれてい
て、Ｎａｔｕｒｅにおける関連する発表(Tjoelker et al, vol 374,6 April 199
5,549)では、Ｌｐ−ＰＬＡ2と本質的に同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨが記
載され、病理学的な炎症事象の調節のための治療的タンパク質として有用である
ことが示唆されている。
Ｌｐ−ＰＬＡ2は、低密度リポプロテイン（ＬＤＬ）をその酸化型に変換する
際の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与するこ
とが示されている。該酵素は酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを
加水分解し、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生成
することがわかっている。Ｌｐ−ＰＬＡ2作用の両方の生成物は、循環単球に対
する有効な走化性因子であることが知られる、リゾホスファチジルコリン、酸化
ＬＤＬの成分とともに、生物学的に活性である。このように、リゾホスファチジ
ルコリンは、動脈においてコレステロールエステルが付加された細胞の蓄積に関
与することから、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を担うものと考え
られている。それゆえ、Ｌｐ−ＰＬＡ2酵素の阻害剤は、これらのマクロファー
ジに富んだ病巣の発生を阻止し、そのため、アテローム性動脈硬化症の治療にお
いて有用であることが期待される。
酸化的に修飾されたＬＤＬの増加したリゾホスファチジルコリン含有量もまた
、アテローム性動脈硬化症の患者において観察される内皮障害に関連するものと
考えられる。それゆえ、Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害剤は、また、糖尿病、高血圧、狭心
症および虚血後ならびに再還流を含む内皮障害を示す他の疾患状態における利用
性も見出された。
加えて、Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害剤は、また、活性化単球、マクロファージまたは
リンホサイト、Ｌｐ−ＰＬＡ2を発現するこれら細胞種のすべてが関与する疾患
に一般に適用できるであろう。
さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害剤は、Ｌｐ−ＰＬＡ2活性と関連し、２つの有害な
生成物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生成する
、液体過酸化に関与する、疾患に一般に適用できるであろう。そのような状態に
は、上記した、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、リウマチ性関節炎、発作、心
筋梗塞、再還流障害、および、急性ならびに慢性炎症が含まれる。さらに、該状
態には、精神分裂病などのさまざまな神経精神病学的疾患が含まれる(Psychopha
rmacology Bulletin,31,159-165,1995参照)。
国際特許出願ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１およびＰＣＴ／Ｅ
Ｐ９６／０２７６５（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・
カンパニー）には、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤であるアゼチジノン誘導体が記載さ
れている。そこに開示されるＣ４に末端カルボキシル置換基を有する化合物は、
Ｌｐ−ＰＬＡ２活性のインビトロアッセイにおいて、優れた活性を示すことが見
出された。しかしながら、インビボ動物モデルにおいては、経口的に投与された
場合、これらのカルボキシル化合物の活性は、劣った薬物動態学的プロファイル
により、危うくされた。この問題は、そこに開示された簡単なアルキルまたはア
ルケニルエステル誘導体を用いることでは、解決されなかった。この問題は、「
プ
ロドラッグ]として、より複雑なエステルを用いることで解決できることが見出
された。
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ハロゲン、
または、Ｃ(1-8)アルキルから選択されるものであり；
Ｒ3は、医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステルであり；
Ｒ4およびＲ5は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素、Ｃ(1-6)ア
ルキル、Ｃ(2-6)アルケニル、アリール、アリール（Ｃ1-4）アルキルおよびへテ
ロアリール（Ｃ1-4）アルキル（その各々は、置換されていてもよい）から選択
されるか、または、Ｒ4およびＲ5は、一緒になって（Ｃ3-7）シクロアルキル環
残基を形成してもよく；
Ｘは、リンカー基であり；
Ｙは、所望により置換されるアリール基であり；および
Ｚ1は０であり、Ｚ2はＣ(1-8)アルキル、アリールＣ(1-4)アルキルまたはアリ
ール（その各々は、置換されていてもよい）であるか、または、
Ｚ1はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０、１または２である）であり、Ｚ2はＣ(1- 8)
アルキル、Ｃ(3-8)シクロアルキル、Ｃ(3-8)シクロアルキルＣ(1-6)アルキル
、アリール、アリールＣ(1-4)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール
Ｃ(1-4)アルキル（その各々は、置換されていてもよい）である；
ただし、
（ａ）Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素であり、Ｚ1がＳ（Ｏ）n（ここでｎが０、
１または２である）であり、Ｚ2がＣ(1-8)アルキル、Ｃ(3-8)シクロアルキル、
または、Ｃ(3-8)シクロアルキルＣ(1-6)アルキルである場合；または
（ｂ）Ｒ3がＣ(1-6)アルキルまたはＣ(2-6)アルケニルである場合を除く］
で示される化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害剤であり、アテローム性動脈硬化
症および他に記載される疾患状態の治療における使用が期待される。該化合物は
、インビトロアッセイにおいてＬｐ−ＰＬＡ2の阻害剤として作用し、インビボ
アッセイにおいて改善された薬物動態学的プロファイルを有することが見出され
た。
Ｒ1およびＲ2の代表的な例には、水素、臭素、メチルおよびエチルが含まれる
。適当には、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素であるか、または、Ｒ1およびＲ2の
一方が水素であり、他方がメチルである（トランス−メチルを形成する）。好ま
しくは、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素である。
適当なＲ3における医薬上許容されるエステルには、ヒト体内において容易に
分解し、親酸またはその塩を遊離するものが含まれる。
適当なＲ3の例には：
−ＣＨ（Ｒa）Ｏ．ＣＯ．Ｒb；
−ＣＨ（Ｒa）Ｏ．ＣＯ．ＯＲc；
−ＣＨ（Ｒa）ＣＯ．ＮＲeＲf；
−ＲdＮＲeＲf；
−ＣＨ2ＯＲg；
ＣＨ（Ｒa）Ｏ．ＣＯ．Ｃ6Ｈ4Ｙ1ＣＯＣＨ（Ｒi）ＮＨ2；および
（式中、Ｒaは、水素、（Ｃ1-6）アルキル、特にメチル、（Ｃ3-7）シクロアル
キル、またはフェニルであり、それぞれ所望により置換されていてもよい；
Ｒbは（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、フェニル
、
ベンジル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル（Ｃ3-7）シクロアル
キル、１−アミノ（Ｃ1-6）アルキル、または、１−（Ｃ1-6アルキル）アミノ（
Ｃ1-6）アルキルであり、それぞれ所望により置換されていてもよい；または、
ＲaおよびＲbは、一緒になって、所望により１または２個のメトキシ基により置
換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；
Ｒcは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル（
Ｃ3-7）シクロアルキルであり；
Ｒdは、所望によりメチルまたはエチル基により置換されていてもよい（Ｃ1-6
）アルキレンであり；
ＲeおよびＲfは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ（Ｃ1-6）アルキル
であるかまたは所望によりたとえばヒドロキシにより置換されていてもよいアリ
ール（Ｃ1-4）アルキルであり；
Ｒgは、（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒhは、水素、（Ｃ1-6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ1は、水素、または、３個までのハロゲン、（Ｃ1-6）アルキルまたは（Ｃ1- 6
）アルコキシから選択される基で所望により置換されていてもよいフェニルで
あり；
Ｙ1は、酸素またはＮＨである；
たとえば；
（ａ）アセトキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
、ベンゾイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチ
ル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル、（１−アミノエチル）カ
ルボニルオキシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル
、フェニルカルボニルオキシメチルおよび４−メトキシフェニル−カルボニルオ
キシメチルなどのアシルオキシアルキル基；
（ｂ）エトキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメ
チル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチルな
どのアルコキシ／シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル基；
（ｃ）ジアルキルアミノアルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミ
ノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルなどのジ−低級ア
ルキルアミノアルキル基；
（ｄ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミノカルボニルメチルなどのアセトアミド基；
（ｅ）フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基；
（ｆ）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル；
および、
（ｇ）（２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エンーイル）メチル
などが含まれる。
Ｒ3の代表例には：
（２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−ル）メチル、イソブチリルオ
キシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル、フェニル
カルボニルオキシメチル、４−メトキシフェニル−カルボニルオキシメチル、ｔ
−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオ
キシメチル、１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノカルボニルメチルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルが含まれる。
Ｒ4およびＲ5の代表例には、アルキル基として、メチルが含まれる。（Ｃ3-7
）シクロアルキル環の代表例には、シクロプロピルが含まれる。適当には、Ｒ4
およびＲ5は、共に水素であるか、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がメチルである。
適当には、Ｘは：
（ａ）直接結合；
（ｂ）Ｘ’（ＣＨ2）m基（ここで、Ｘ’は、ＣＯ）ＣＯＮＲ6、ＣＯＯ）ＣＯＮ
Ｒ6ＣＯまたはＣＯＮＨＯであり、Ｒ6は水素またはＣ(1-6)アルキルであり、ｍ
は０または１ないし１２の整数である）；
（ｃ）所望によりＸ'で中断されていてもよいＣ(1-12)アルキレン鎖；
（ｄ）Ａ−Ｂ基（ここで、Ａは直接結合またはＸ’であり、Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n
、ＮＲ6、アルケンまたはアルキン（ここでＲ6は、水素またはＣ(1-6)アルキル
であり、およびｎは０、１または２である）から選択される１またはそれ以上の
Ｍ基で中断および／またはＡから離れた末端で終了している、Ｃ(1-12)アルキレ
ン鎖である）
である。
Ｘの代表例には、ＣＯ（ＣＨ2）m、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）m、ＣＯＯ（ＣＨ2）m、
ＣＯＮＨＣＯ（ＣＨ2）m、ＯＮＨＯ（ＣＨ2）mおよびＣ(1-12)アルキレンが含ま
れる。好ましくは、Ｘ’は、ＣＯまたはＣＯＮＲ6であり、より好ましくは、Ｃ
ＯＮＨである。好ましくは、ｍは１、２、５、６、７または９であり、好ましく
は６である。好ましくは、ＸはＣＯＮＨ（ＣＨ2）6である。
さらに代表的なＸの例には、ＸがＡ−Ｂ基であるとき、Ａ’（ＣＨ2）aＣＨ＝
ＣＨ（ＣＨ2）b、Ａ’（ＣＨ2）aＣ≡Ｃ（ＣＨ2），また｝まＡ’（ＣＨ2）a（
Ｏ）c（ＣＨ2）b（Ｏ）d（ここで、Ａ’は、直接結合またはＣＯＮＲ6あり、ａ
は１
たは１ないし１２の整数であり、ｃは０または１であってｄは１であるか、また
は、ｃ１であってｄは０である、ただし、ｃおよびｄがともに１であるときｂ
適当には、Ｙは、所望により３個までの置換基で置換されていてもよいベンゼ
ン環である。適当な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ(1-8)アルキルおよびＣ( 1-8)
アルコキシが含まれる。好ましくは、Ｙは、所望により、ハロ、好ましくは
、フルオロまたはクロロ、好ましくは４位において、置換されたフェニルである
。
Ｚ2に対するＣ(1-8)アルキルの代表例には、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル
およびｎ−ヘキシル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチル、適当には、
ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ヘキシルが含まれる。Ｚ2におけるアルキル
またはシクロアルキル基の適当な置換基には、ＣＯ2Ｒ3に加えて、ハロおよびヒ
ドロキシが含まれる。
Ｚ2のアリ−ルＣ(1-4)アルキルの代表例には、アリ−ルＣ(1-3)アルキル、好
ましくは、アリ−ルＣＨ2が含まれる。アリ−ル基の代表例には、フェニルおよ
びナフチル、好ましくは、フェニルが含まれる。適当な例には、ベンジル、２−
フェニルエチルおよび３−フェニルプロピル（各々のフェニル環は、所望により
、ＣＯ2Ｒ3に加えて、２個までの追加の置換基より置換されていてもよい）が含
まれる。適当には、追加の置換基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ(1-6)アルキル、
Ｃ(l-6)アルコキシ、アリ−ルＣ(1-6)アルコキシ、Ｃ(1-6)アルキルチオ、Ｃ(1- 6)
アルキルスルフィニルおよびＣ(1-6)アルキルスルホニルが含まれる。
Ｚ2のアリールの代表例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。好ましく
は、アリ−ル基は、所望により置換されたフェニルである。フェニルまたはナフ
チル環の適当な置換基には、ＣＯ2Ｒ3に加えて、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ(1-6)ア
ルキル、Ｃ(1-6)アルコキシ、アリールＣ(1-6)アルコキシ、Ｃ(1-6)アルキルチ
オ、Ｃ(1-6)アルキルスルフィニルおよびＣ(1-6)アルキルスルホニルが含まれる
。
Ｚ2中に含まれるヘテロアリール基の代表例には、ピリジル、ピリジルＮ−オ
キシド、フラニル、チエニルおよびチアゾリルが含まれる。適当には、ヘトロア
リールアルキル基は、ヘテロアリールＣ(1-3)アルキルであり、より適当には、
ヘテロアリールメチルである。好ましいものには、所望により置換されたピリジ
ルメチル、フラニルメチル、チエニルメチルまたはチアゾリルメチルが含まれる
。ヘテロアリール環の適当な置換基には、ＣＯ2Ｒ3に加えて、ハロ、ヒドロキシ
、Ｃ(1-6)アルキル、Ｃ(1-6)アルコキシが含まれる。
好ましくは、Ｚ1がＳ(Ｏ)nであるとき、ｎは１または２であり、より好ましく
は１である。
好ましくは、Ｚ1はＳＯ、および、Ｚ2はアリ−ルメチルまたはヘテロアリール
メチルであり、特に、ベンジルまたはフラニルメチル、とりわけ、フラン−２−
イルメチルである。
Ｚ1Ｚ2ＣＯ2Ｒ3の好ましいものには：
より好ましくは：
が含まれる。
β−ラクタム環のＣ−４はキラル中心であり、これによりステレオアイソマー
が存在することは、当業者により容易に認識されるであろう。本発明は、すべて
の該ステレオアイソマーを包含する。Ｚ1がＳＯである式（Ｉ）の化合物には、
さらにキラル中心が導入されるであろう。本発明は、すべての該ステレオアイソ
マーを包含する。Ｒ4よびＲ5同一でない場合、さらにキラル中心が導入されるで
あろう。これにより、さらにステレオアイソマーが存在することとなる。本発明
は、すべての該ステレオアイソマーを包含する。式（Ｉ）の好ましい化合物にお
いて、Ｃ−４およびＳＯ部分の絶対配置は、それぞれ、ＲおよびＳである。Ｒ4
＝Ｈ、Ｒ5=Ｍｅである式（Ｉ）の好ましい化合物において、α−炭素（これにＲ5
が結合する）における絶対配置はＳである。
式（Ｉ）の代表的な化合物には：
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）ヘキシ−１−イル）−４−（（４−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ−メチルオキシカルボニル）ベンジルスルフィ
ニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）ヘキシ−１−イル）−４−（（４−（フェニ
ルカルボニルオキシメチル−オキシカルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−
オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニル）
ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニル
）
ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオキシカ
ルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセト
アミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（フェニルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル）ベンジルスル
フィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル）
ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ベンジルスルフィニ
ル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチルオキシカル
ボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトア
ミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルオキシカルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−
イル）アセトアミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（（２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−イル）メチルオ
キシカルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）
アセトアミド；および、
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシカルボニル）ベン
ジ
ルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
が含まれる。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（６−［４−フルオロフエニル］ヘキ
シ−１−イル）−４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソア
ゼチジン−１−イル）アセトアミドのプロドラッグである。この製造は、ＷＯ９
６／１９４５１（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カン
パニー）の実施例１６６に記載されている。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオ
ロフェニル］ヘキシ−１−イル）−４−（４−カルボキシベンジルスルフイニル
）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドのプロドラッグであり；特
に：（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）
−４−（４−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニル
）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオキシカ
ルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセト
アミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（フェニルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル）ベンジルスル
フィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ベンジルスルフィニ
ル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；および、
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−（２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチルオキシカル
ボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトア
ミド；
が含まれる。
本明細書において用いる場合、「アルキル］なる用語および同様な「アルコキ
シ」なる用語は、すべての直鎖および分岐鎖異性体を包含する。これらの代表例
には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含
まれる。
アルキル基の適当な置換基には、たとえば、特記しない限り、ハロゲン、シア
ノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、モノ−またはジ−（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル、スルホ、スルファモ
イル、モノ−またはジ−（Ｃ1-6）アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−ま
たはジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、ウレイド、（Ｃ1-6）アルコ
キシカルボニルアミノ、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ、ア
リ−ル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、アシルオキシ、
オキソ、アシル、２−チエニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルス
ルフィニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、（Ｃ1-6）アル
コキシイミノ、ヒドラジノ、ベンゾヒドロキシモイル、グアニジノ、アミジノお
よびイミノアルキルアミノが含まれる。
本明細書において用いる場合、「アリール」なる用語は、特記しない限り、所
望により５個まで、好ましくは３個までの置換基で置換されていてもよい、フェ
ニルまたはナフチルを意味する。
アリール基の適当な置換基には、たとえば、特記しない限り、ハロゲン、シア
ノ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハ
ロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-6）アルキ
ルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ1-6）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（
Ｃ1-6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルキルカルボニ
ルオキシ、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキルオキシ、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニ
ル（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−またはジ−（Ｃ1 -6
）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ1-6）
アルキルカルバモイルおよびヘテロサイクルが含まれる。
本明細書において用いる場合、「ヘテロサイクル］なる用語は、酸素、窒素お
よび硫黄から選択されるヘテロ原子を環中に４個まで有し、所望により３個まで
の置換基で置換されていてもよい、芳香族および非芳香族、単環または縮合環を
意味する。適当には、ヘテロ環は、４ないし７、好ましくは５ないし６個の環原
子を有する。縮合ヘテロ環系は、複数の炭素環を有し、一つのヘテロ環を含むだ
けであってもよい。
置換されている場合には、ヘトロアリ−ルまたはヘテロサイクル基は、３個ま
での置換基を有することができる。適当には、該置換基には、アリ−ル基につい
てすでに述べたものならびにオキソが含まれる。
本明細書において用いる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる用語は、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびに、フロロ、クロロ、ブロモおよびヨード
をそれぞれ含む。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物における使用を意図す
るものであるので、これらは各々本質的に純粋な形態、たとえば、少なくとも５
０％純粋、さらに適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは、少なくとも９５
％純粋（％は、ｗｔ／ｗｔに基づく）で提供されることが理解される。式（Ｉ）
の純粋でない調製物を、医薬組成物において使用されるさらに純粋な形態を調製
するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はさほど重要では
ないけれども、式（Ｉ）の化合物として実質的に純粋な形態が調製されることが
容易に理解される。好ましくは、可能な場合、本発明の化合物は、結晶形態とし
て得られる。
本発明の化合物のいくつかを有機溶媒から結晶化するかまたは再結晶した場合
、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在し得る。本発明は、該溶媒和物を包含する
。同様に、本発明の化合物のいくつかを、水を含む溶媒から結晶化または再結晶
することができる。この場合には、水和水が形成され得る。本発明は、化学量論
的水和物、ならびに、凍結乾燥などにの方法により製造され得る様々な量の水を
含有する化合物を、その範囲に包含する。加えて、異なる結晶化条件により、結
晶
生成物の異なる多形形態が形成される。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての
多形形態をその範囲に包含する。
本発明の化合物は、酵素リポプロテイン関連ホスホリパーゼＡ2（Ｌｐ−ＰＬ
Ａ2）の阻害剤であり、それにより、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療
における使用が期待される。それゆえ、さらなる態様において、本発明は、治療
における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ2によるリゾホスファチジルコリン生成の
阻害剤であり、それゆえ、たとえば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧
、狭心症および虚血後ならびに再還流などの内皮障害を含む、いかなる疾患にお
いても一般的に適用を有する。加えて、式（Ｉ）の化合物は、たとえば、アテロ
ーム性動脈硬化症および糖尿病などの状態に加え、リウマチ性関節炎、発作、ア
ルツハイマー病などの脳の炎症状態、心筋梗塞、再還流障害、敗血症、および、
急性ならびに慢性炎症などの他の状態などの酵素活性に関連する脂質過酸化が関
与するいかなる疾患においても一般的に適用を有する。さらに、該状態には、精
神分裂病などのさまざまな神経精神病学的疾患が含まれる（Psychopharmacology
Bulletin,31,159-165,1995参照）。
さらなる適用には、単球、マクロファージまたはリンパ球はすべてＬｐ−ＰＬ
Ａ2を発現するので、活性化されたこれらの細胞が関与する疾患が包含される。
該疾患の例には、乾癬が含まれる。
したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ2の活性と
関連する疾患症状を治療する方法であって、該治療を必要とする患者を治療学的
に有効な量の酵素の阻害剤で治療することを含む方法を提供する。疾患症状は、
単球、マクロファージまたはリンパ球の増加した関与；リゾホスファチジルコリ
ンおよび酸化遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ2活性と関連する脂質過酸化；ま
たは内皮障害に関連する。
本発明の化合物は、また、抗高脂血症、抗アテローム性動脈硬化症、抗糖尿病
、抗アンギナ、抗炎症または抗高血圧剤と組み合わせて、上記した疾患状態の治
療に用いることもできる。上記の例には、スタチン（statins）などのコレステ
ロー
ル合成阻害剤、プロブコール（probucol）などの抗酸化剤、インシュリン感作剤
、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、および、ＮＳＡＩＤ類などの抗炎症剤
が含まれる。
治療的使用において、本発明の化合物を、標準的な医薬組成物において、通常
投与する。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物およ
び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
適当な医薬組成物には、経口または非経口投与用または座剤として適当される
ものを含む。
経口的に投与された場合に活性である式（Ｉ）の化合物を、たとえば、シロッ
プ、懸濁剤またはエマルジョンなどの液体、錠剤、カプセル、および、ロゼンジ
に処方することができる。
液体処方は、一般に、懸濁化剤、防腐剤、風味剤、着色剤を含む、たとえば、
エタノール、グリセリン、たとえばポリエチレングリコール、油またはワックス
などの非水性溶媒などの適当な液体担体（複数でも可）中の化合物または医薬上
許容される塩からなる。
錠剤の形態である組成物は、固体処方物を製造するために通常用いられる適当
な医薬担体（複数でも可）を用いて、製造することができる。該担体の例には、
ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、シュークロースおよびセル
ロースが包含される。
カプセルの形態である組成物は、通常の被包方法を用いて製造することができ
る。たとえば、活性成分を含むペレットを標準的な担体を用いて調製し、ついで
、ハードゼラチンカプセル中に装填することができる；別法として、たとえば、
水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などの適当な医薬担体（複数でも可
）を用い、分散剤または懸濁剤を調製し、ついで分散剤または懸濁剤をソフトゼ
ラチンカプセル中に装填することができる。
典型的な非経口組成物は、たとえば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピ
ロリドン、レシチン、落花生油またはごま油などの、滅菌水性担体または非経口
的に許容される油中の式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁剤からなる。別法とし
て、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与の直前に適当な溶媒で再構成することがで
きる。
典型的な座剤処方物は、この経路で投与された場合に活性である式（Ｉ）の化
合物と、ポリマー化グリセロール、ゼラチンまたはココアバターまたは他の低融
植物性または合成ワックスまたは油脂などの結合剤および／または滑沢剤を含む
。
好ましくは、組成物は、錠剤またはカプセルなど絵の単位用量形態である。
経口投与用の各投与単位には、好ましくは、１ないし５００ｍｇの式（Ｉ）の
化合物が含まれる（および、非経口投与用には好ましくは０．１ないし２５ｍｇ
含まれる）。
成人患者に対する一日投薬量は、たとえば、式（Ｉ）の化合物の、１ｍｇおよ
び１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇおよび５００ｍｇの間の経口用量、または、
０．１ｍｇおよび１００ｍｇ）好ましくは、０．１ｍｇおよび２５ｍｇｍの間の
静脈内、皮下、または筋肉内の用量であり、化合物は、一日あたり１回から４回
投与される。適当には、化合物は、たとえば、一週間またはそれ以上の、連続的
な治療の間において投与される。
式（Ｉ）の化合物は、式（II）：（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ1およびＺ2は、上記と同意義である）の対
応する親酸；または対応する塩、（Ｃ1-8）アルキルエステルまたはそれらの活
性化誘導体を式（III)：
Ｒ3Ｒ7 （III）
（式中、Ｒ7は、反応性エステル化脱離基；および
Ｒ3は、上記と同意義である）
の化合物と、エステル形成条件下で反応させることからなる方法により簡便に製
造できる。
適当なエステル形成条件は、当業者において周知であり、たとえば、Comprehe
nsive Organic Synthesis,Pergamon Press,1991,6,323-380 に記載されている。
適当なエステル形成条件には：
（ａ）式（II）の酸の塩（たとえば、ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの
第４級アミン塩）を、式（III）の化合物と、極性非プロトン性溶媒（ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなど）中、穏やかな
温度（たとえば、０ないし１００℃の範囲）で、反応させる；
（ｂ）式（II）の酸を式（III）の化合物と、塩基（アルカリ金属炭酸塩または
第４級アミンなど）の存在下、極性非プロトン性溶媒中、（ａ）におけるような
温度で反応させる；
（ｃ）式（II）の酸をＲ7がヒドロキシ基である式（III）の化合物と、脱水条件
（たとえば、アゾジカルボキシレートおよび三価リン試薬を用いるミツノブ反応
(Mitsunobu reaztion,Mitsunobu,Synthesis,1981,1)下で反応させる；または、
（ｄ）式（II）の酸の活性化誘導体（たとえば、混合無水物、たとえば、イソ−
ブチルカルボン酸またはメタンスルホン酸無水物、またはカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）付加物）を、Ｒ7がヒドロキシ基である式（III）の化合物と、適当な塩基（
第４級アミンなど、たとえば、トリエチルアミン）の存在下、非プロトン性溶媒
（テトラヒドロフランなど）中、穏やかな温度、好ましくは、−２０ないし＋２
０℃の範囲で反応させるか、または、別法として、塩基の非存在下、アルコール
の形成された塩（たとえば、マグネシウム、またはリチウムアルコキシド）を用
いて反応させる。
ことが含まれる。
好ましい条件には、式（II）の酸のナトリウム塩を式（III）の化合物のハラ
イドまたはスルホナート誘導体との組み合わせで使用することが含まれる。
式（II）の化合物の製造は、国際特許出願ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／
１９４５１およびＰＣＴＥＰ９６／０２７６５（スミスクライン・ビーチャム・
パブリック・リミテッド・カンパニー）に記載されている。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ1＝Ｒ2＝水素；Ｚ1Ｚ2ＣＯ2ＨがＳＯ
ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｈ；Ｒ4＝Ｒ5＝水素；ＸがＣＯＮＨ（ＣＨ2）6およびＹがＣ6
Ｈ4Ｆであり、（４Ｒ，ＳＳ）配置である式（II）の化合物、すなわち、（４Ｒ
，ＳＳ）Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−４−（４−
カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセト
アミドのプロドラッグである。これは、ＷＯ９６／１９４５１ ０２７６５（ス
ミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）中にすでに
記載されている方法と類似する方法で製造できる。特に、カギとなる工程は、式
（IV）：
（式中、Ｒ*は、たとえば、Ｃ(1-6)アルキルまたはＣ(2-6)アルケニルなどのカ
ルボキシ保護基である）
の早期段階の中間体の、キラル塩基（たとえば、（−）−シンコニジンなど）と
のジアステレオマー塩の形成を経由する、分割である。好ましいジアステレオマ
ー塩は、分別結晶および酸化によるエナンチオマー遊離酸の再形成により、得る
ことができる。ついで、これをこれまでに記載したのと類似の方法により、式（
II）の化合物に変換する。最終工程において、遊離酸をカルボキシ基がＣ(1-6)
アルキルまたはＣ(2-6)アルケニルエステルなどの保護されたものである対応す
る化合物から；特に保護基における当該分野で周知の方法（たとえば、アリル基
の場合には、パラジウム触媒化脱アリル化（ジクロロメタン中、トリフェニルホ
スフィン／ピロリジン／テトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム（Ｏ）
）を用いて、再形成できる。
本発明を以下の実施例により例示する。特記しない限り、すべての化合物はラ
セミである。キラル化合物は、４がアゼチジノンのＣ４位の中心を記載し、Ｓが
スルホキシド中心を記載する場合、４ＲまたはＳ、ＳＲまたはＳと記載される。
試薬の製造の一般的方法
１．ヨードメチルシクロヘキシルカルボネート
ＣｌＣＨ2ＯＣＯＣｌ ＋ Ｃ6Ｈ11ＯＨ → ＣｌＣＨ2ＯＣＯ2Ｃ6Ｈ11
クロロメチルクロロホルメートをシクロヘキサノールと、ジクロロメタン／ピ
リジン中、一般的には、参考文献:Y.Yoshimura et al.,J.Antibiot.,1987,40(1)
,81-90 に記載されるように、反応させた。続く、塩化物のヨウ化物への変換は
、当業者に周知の簡単な「フィンケルシュタイン反応（Finkelstein reaction）
」である。
２．（ベンゾイルオキシ）ヨードメタン
ＰｈＣＯ2Ｈ ＋ ＣｌＳＯ2ＯＣＨ2Ｃｌ → ＰｈＣＯ2ＣＨ2Ｃｌ
この一般的経路は、参考文献に記載されている：E.Binderup et al.,Syntheti
cCommun.,1984,14(9),857-869。続く、塩化物の対応するヨウ化物への変換は、
前記のフィンケルシュタイン反応を用いる。
製造例
製造１− （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシ−１−
イル］−４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン
−１−イル）アセトアミド
ａ．（＋／−）−メチル ４−（４−（アリルオキシカルボニル）ベンジルチオ
）−２−オキソアゼチジン−１−イルアセテート
４−（４−（アリルオキシカルボニル）ベンジルチオ）アゼチジン−２−オン
（2.55g,9.2mmol）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（0.33g,1.02mmol）
およびメチルブロモアセテート（1.06ml,11.2mmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（40ml）中撹拌溶液に、粉末化水酸化カリウム（0.63g,11.2mmol）を冷水浴によ
り反応
温度を３０以下に保ちながら、添加した。２時間後混合物を水で希釈し、酢酸エ
チルで三回抽出した。合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残渣
をクロマトグラフィーに付し（ファインシリカ、酢酸エチル−石油（ｐｅｔｒｏ
ｌ））、標記化合物を澄んだ油として、２．６６ｇ（83％）得た。1
H NMR δ (CDC13)2.97(lH,dd,H3a),3.26,4.07(各々1H,CH 2CO,d),3.42(lH,dd,H3
b),3.70(3H,s,CH 3O),3.81(2H,s,SCH 2),4.83(2H,m,CH 2O),4.93(lH,dd,H4),5.35(2
H,m,CH 2CH),6.03(lH,m,CHCH2),7.39(2H,d,Ph-H),8.02(2Ｈ,d，Ｐｈ−Ｈ)
ｂ．（＋／−）−４−（４−（アリルオキシカルボニル）ベンジルチオ）−２−
オキソアゼチジン−１−イル酢酸
テトラヒドロフラン（20 ml）中のメチル ４−（４−（アリルオキシカルボ
ニル）ベンジルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イルアセテート（2.17g,6.
2１mmol）の溶液に、冷却しながら（氷浴）、１０分にわたり、１モルの水酸化
カリウムの水性溶液を滴下した。さらに３０分後、溶液を水で希釈し、エーテル
で２回抽出した。ついで、水層を冷却しながら酸性化し（希塩酸）、沈殿する油
をエーテル中に抽出した。合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ2）、蒸発させ、
澄んだ油を得、石油下で結晶化し、濾過し、洗浄して、乾燥させ、白色結晶とし
て標記化合物を得た。1.87g、 90％収率1
N NMRδ (CDCl3)2.98(lH,dd,H3a),3.34,4.06(各々1H,CH 2CO,d),3.42(lH,dd,H3b
),3.82(2H,s,SCH 2),4.82(2H,m,CH 2O),4.92(lH,dd,H4),5.34(2H,m,CH 2CH),6.03(l
H,m.CHCH2),7.39(2H,d,Ph-H),8.02(2H,d,Ph-H)ｃ．（−）−（Ｒ）−４−（４−
（アリルオキシカルボニル）ベンジルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イル
酢酸
エタノール(40ml)中の４−（４−（アリルオキシカルボニル）ベンジルチオ）
−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸(3.41g,10.2mmol)およびシンクロニジン
(2.99g,10.2mmol)を加熱して沸騰させ、透明な溶液を得た。９０分間放置後、沈
殿している結晶塩を濾別し、エタノール(20ml)から再結晶した。得られた固体を
、希塩酸で酸性化しながら、エーテルおよび水とともに激しく攪拌し、完全な
溶液が得られたとき、層を分離し、水層をさらにエーテルで抽出した。合した抽
出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4)、油にまで蒸発させ、これを軽油でトリチュレーシ
ョンして結晶化し、標記化合物を白色結晶として得た。融点７４−７６℃、６．
７g、50％収率
αD 25=-24.2（c.0.7w/v ＣＨＣl3,25℃）1
HNMRδ(CDCl3)2.97(lH,dd,H3a),3.26,4.07(各々1H,CH 2CO,d),3.42
(lH,dd,H3b),3.70(3H,s,CH 3O),3.81(2H,s,SCH 2),4.83(2H,m,CH 2O),4.93
(lH,dd,H4),5.35(2H,m,CH 2CH),6.03(IH,m,CHCH2),7.39(2H,d,Ph-H),
8.02(2H,d,Ph-H)
ｄ．（Ｒ）−Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシ−１−イル］−４−（
４−アロキシカルボニルベンジルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イル）ア
セトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド(150ml)中の（Ｒ）−４−（４−（アリルオキシカ
ルボニル）ベンジルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸（12.51g,0.0
373mol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(5.04g,0.0373mol)および６
−（４−フルオロフェニル）ヘキシルアミン（0.0373mol）の冷却（氷浴）溶液
に、攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド(7.29g,0.0373mol)を添加
した。２０分後、冷却浴を除去し、さらに１６時間後、溶媒を減圧下蒸発させ、
残渣を酢酸エチルで処理し、不溶性沈殿物を濾別し、排除した。濾液をさらに酢
酸エチルで希釈し、０．２Ｍ塩酸、ついで飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾
燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチル／軽油でトリチュレートし、標記
化合物を白色結晶として得た。融点５４−５７℃、１７ｇ、８９％収率。1
H NMR δ (CDCl3) 1.30-1.60 (8H, m, 4xCH 2), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz,CH 2Ph)
,2.90,2.97(lH,dd,J=2.4,15.4 Hz,H 3),3.23(2H,m,NHCH 2),3.35,3.41(lH,dd,J=5.
1,15.4Hz,H 3),3.53,3.78(各々IH,d,J=16.6Hz,NCH 2),3.86(2H,s,SCH 2), 4.83 (3H
, m, CO2CH 2,H 4), 5.37 (2H,m,CH 2=CH), 6.0(2H,m,NH,CH2=CH),6.94 (2H,m,4-FP
h-H),7.10 (2H,m,4.FPh-H),7.39 (2H,d,J=8.3Hz,4-CO2アリルPh-H),8.02(2H,d,J
=8.3Hz,4-CO2アリルPh-H)
ｅ．（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシ−１−イル］
−４−（４−アロキシカルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル）アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシ−１−イル］−４−（４
−アロキシカルボニルベンジルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセ
トアミド(16.36g,0.0319mol)のジクロロメタン(150ml)中溶液を-６５ないし−７
０に冷却し、ジクロロメタン(120ml)中のｍ−クロロ過酸化安息香酸(6.61g,0.03
83mol)溶液を２０分にわたり攪拌しながら滴下した。１時間後、混合物を飽和メ
タ重亜硫酸ナトリウム溶液、ついで、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4)、固体にまで蒸発させ、これを酢酸エチルから再結晶し、ジアス
テレオマ−２および１の混合物を３：２の比で得た。クロマトグラフィ分離（Ｈ
ＰＬＣ）により、ジアステレオマ−２（４Ｒ，ＳＳ）を白色結晶固体として得た
。融点１３３−５℃、３．３ｇ）２０％収率。
αD 25 ℃=＋74.0(c.0.6％ w/v CHCl3,25℃)
1Ｈ ＮＭＲδ (CDCl3) 1.30-1.60 (8H, m, 4xCH 2), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz,CH 2
Ph), 2.91,2.95(lH, dd, J=2.4,15.2Hz,H 3),3.27(3H,m,NHCH 2,H 3),3.94,4.22 (
各々 1H, d, J=17.2Hz, NCH 2),4.04,4.18 (各々1H, d, J=12.8 Hz,SOCH 2),4.6
5(lH,m,H 4),4.84(2H,m,CO2CH2),5.37(2H,m,CH 2=CH),6.0(lH,m, CH2=CH), 6.95(3
H,m,4-FPh-H, NH),7.10(2H,m,4-FPh-H),7.36(2H,m,4-CO2アリルPh-H),8.09(2H,m
,4-CO2アリルPh-H).
ｆ．（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）
−４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−
イル）アセトアミド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−アロキシカルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン
−１−イル）アセトアミド(0.185g,0.35mmol)、トリフェニルポスフィン(0.092g
,0.35mmol)、ピロリジン (0.033ml,0.4mmol)およびテトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム（Ｏ）(0.012g,0.01mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液
を窒素下１６時間撹拌した。さらに、０．０１２ｇ(0.01mmol)のテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（０）を添加し、さらに４時間後反応が終了した
。溶液を水で希釈し、酸性化し（２ＮＨＣｌ)、層を分離し、水層をさらにジク
ロロメタンで抽出した。合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、
黄色油とし、これをエーテルでトリチュレートした。黄色固体が得られ、これを
濾別し、炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解した。エーテルと振盪し、エマルジョ
ンを得、これを酢酸エチルで処理し、遠心して分離した。ついで、水層を酸性化
し（２ＮＨＣｌ）、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、白色固体を得、濾過し、洗
浄し、乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た。融点１０５−１０７℃、0.
1ｇ、５８％収率。
αD 25 ℃=-31.7(c.0.5％ w/v DMSO,25℃)1
Ｈ ＮＭＲδ （ＤＭＳＯ）1.26(4H,m,2xCH 2),1.38 (2H,m,CH 2),1.50 (2H,m,CH 2
),2.96,2.99 (lH,dd,J=2,15.2 Hz,H 3),3.06 (2H,m,NHCH 2),3.84,4.09(各々1H,d,
J=17.2Hz,NCH 2),4.13,4.31(各々1H,d,J=12.8 Hz,SOCH 2),4.84(lH,m,H 4),7.05(2H
,m,4-FPh-H),7.19(2H,m,4-FPh-H),7.47(2H,d,J=8 Hz,4-CO2アリルPh-H),7.93(2H
,d,J=8 Hz,4-CO2アリルPh-H),8.13(lH,m,NH),13(lH,bs,CO2 H)．
製造２− ４Ｒ）ＳＳ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシ−４−（４
−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ルアセトアミド
ａ． エチル ４−（ブロモメチル）ベンゾエート
４−（ブロモメチル）安息香酸(25.75g,0.1197moles)を塩化チオニル(50ml)中
に懸濁し、ジメチルホルムアミド(0.25ml)を添加した。混合物を透明にまで２５
分間還流下過熱し、蒸発させ、トルエンと共沸した(２回)。得られた油をジクロ
ロメタン(75ml)中に溶解し、10分にわたり無水アルコール(8.6ml,0.1465moles)
、ピリジン(10.5ml,0.1298moles)の乾燥ジクロロメタン(50ml)中溶液に滴下し、
１
０℃に冷却した。氷浴を除去し、反応物を４５分間攪拌し、ついで、水、２ＮＨ
Ｃｌ水、炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(
ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、６０：４０のエチル ４−（ブロモメチル）ベンゾ
エート：エチル ４−（クロロメチル）ベンゾエートの混合物を油として得た(2
5.6g,94％)。1
Ｈ nmrδ（CDCl3）1.40(3H,m,CH 3),4.40(2H,m,CH 20),4.50,4.61(2H,2xs,
CH 2Cl/Br),7.45(2H,m,Ar-H),8.01(2H,m,Ar-H)
ｂ．エチル ４−（アセチルチオメチル）ベンゾエート
５℃に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド(150ml)中の６０：４０ エチル４
−（ブロモメチル）ベンゾエート:エチル ４−（クロロメチル）ベンゾエート(
25.0g,0.111moles)をチオ酢酸カリウム(13.3g,0.117moles)と反応させ、温度を
２０℃に上昇させた。反応物を室温で２時間攪拌し、水(250ml)中に注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出した(3x100ml)。有機抽出物を合し、水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、活性炭処理し、蒸発させ、エチル ４−（アセチルチオメチル
）ベンゾエートを茶色固体として得た(26.0g,99％)、融点３６−３7℃。1
Hnmr δ (CDCl3)1.38(3H,t,J=7.1Hz,CH 3),2.36(3H,s,COCH 3),4.14(2H,s,CH 2S
),4.36(2H,q,CH 2O),7.35(2H,d,Ｊ＝8.2Hz,Ar-H),7.97(2H,d,J=8.2Hz,Ar-H)
ｃ．４−（４−（エトキシカルボニル）ベンジルチオ）アゼチジン−２−オン
無水アルコール(300ml)中のナトリウム溶液(1.87g,0.0813moles)をエチル ４−
（アセチルチオメチル）ベンゾエート(19.4g,0.0814moles)の無水アルコール(75
ml)中溶液と３分にわたり反応させた。反応物を室温で３０分間攪拌し、−５℃
に冷却し、４−アセトキシアゼチジン−２−オン（10.0g,0.07745moles）の溶液
と５分にわたり反応させた。冷却浴を除去し、反応物を２時間攪拌し、蒸発させ
て乾燥させ、塩水(200ml)で処理し、酢酸エチルで抽出した(200ml,100ml)。有機
抽出物を合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4)、赤色油にまで蒸発させた
。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上、３：１から２：１石油
エーテル４０−６０℃:酢酸エチルで溶出して精製し、４−（4−（エトキシカル
ボニル）ベンジルチオ）アゼチジン−２−オンを橙色油として得た(18.64g,91％
)。l
Ｈ nmr δ( CDC13)1.38(3H,t,J=7.1Hz,CH 3),2.82,2.89(lH,2xm,H 3),3.29,3.35(
lH,2xm,H 3),3.88(2H,s,CH 2S),4.37(2H,q,CH 2O),4.70(lH,m,H 4),5.70(lH,bs,NH),
7.40(2H,d,J＝8.3Hz,Ar-H),8.00(2H,m,Ar-H)
ｄ．メチル（４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルチオ）−２−オキソアゼ
チジン−１−イルアセテート
４−(４−（エトキシカルボニル）ベンジルチオ）アゼチジン−２−オン(217.
3g,0.819mol)、メチルブロモアセテート(128.5g,0.84mol)およびテトラブチルア
ンモニウムブロマイド(25.8g,0.08mol)の乾燥ＴＨＦ(900ml)中攪拌溶液を氷浴中
で２0℃に冷却し、微紛化水酸化カリウム(48.3g,0.86mol)を一度で添加した。反
応物は４５℃まで発熱し、３０℃に冷却し、氷浴を取り外し、攪拌を１時間続け
た。さらに、水酸化カリウム(2.4g,0.043mol)を添加し、３０分攪拌し、この添
加を繰り返した。さらに３０分後、反応混合物をハイフロ（hyflo）を通して濾
過し、さらにＴＨＦで洗浄した。合した有機物を赤色油にまで蒸発させた。エー
テル(11)を添加し、よく振り混ぜた。エーテルをデカントし、工程を繰り返した
。合したエーテル抽出物を蒸発させ、標記化合物を暗赤色油として得た(199.8g,
72％ 収率)。l
ＨＮＭＲδ (CDCl3),1.40(3H,t,J=7Hz,CH2CH 3),2.98(lH,dd,J=2,15Hz,H 3),3.26
,4.03(各々1H,d,J=18Hz,NCH 2),3.42(lH,dd,J=5,15 Hz,H 3),3.70(3H,s,OCH 3),3.8
1,(2H,m,SCH 2),4.38(2H,q,J=7 Hz,OCH 2),4.93(lH,m,H 4),7.39(2H,m,Ph-H),7.99(
2H,m,Ph-H).
ｅ．（４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルチオ）−２−オキソアゼチジン
−１−イル酢酸
メチル（４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルチオ）−２−オキソアゼチ
ジン−１−イルアセテート(169.8g,0.503mol)をＴＨＦ(750ml)中に溶解し、O℃
に冷却し、水酸化カリウム(29.7g,0.529mol)の水(500ml)中溶液を１５分にわた
り0−５℃で添加し、ついで、混合物を０℃で４５分間攪拌した。エーテル(11)
および水(21)を添加し、層を分離し、水層をエーテル(11)で洗浄し、ついで、濃
塩酸
(55ml)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した(2x11)。合した抽出物を塩水で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物を緑色固体として得た(
128.4g,79％収率)。
ｆ．(−）−Ｒ−（４−（４-エトキシカルボニル）ベンジルチオ）−２−オキソ
アゼチジン−１−イル酢酸
４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルチオ）−２−オキソアゼチジン−１
−イル酢酸(46.0g,0.1422moles)および（−）−シンクロニジン(41.88g,0.1423m
oles)を無水アルコール(450ml)中に溶解した。溶液を１．５時間冷却し、濾過し
、乾燥させ、クリーム色固体として塩を得た(33.15g)。この固体を無水アルコー
ル(300m1)から再結晶し、２３．６ｇの塩を得、これを水(500ml)およびジエチル
エーテル(500ml)と混合し、希ＨＣＩ(50ml)で酸性化した。すべての固体が溶解
したとき、層を分離し、水層をエーテル(250ml)で抽出した。有機抽出物を合し
、酢酸エチル(100ml)を添加し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過し、蒸
発させ、Ｒ−（４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルチオ）−２−オキソア
ゼチジン−１−イル酢酸を無色固体として得た(10.93g,23.8％)。融点135−137
℃。
αD＝-23.5(c＝0.46 w/v クロロホルム中 25℃)l
Ｈ ＮＭＲδ (CDCl3)1.39(3H,t,J=7.1Hz,CH 3)2.96,3.020(lH,dd,J=2.2,15.3Hz,H 3
)3.33,4.05(各々1H,d,J=18.4Hz,NCH 2CO2H),3.40,3.46(lH,dd,J=5.1,15.3Hz,H 3
),3.82(2H,s,SCH 2),4.37(2H,q,CO2CH 2),4.68(lH,b,CO2H),4.92(lH,m,H 4),7.38(2
H,d,J=8.2Hz,Ph-H),7.99(2H,d,J=8.2Hz,Ph-H)
ｇ．４Ｒ，ＳＲ−（４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルスルフィニル）−
２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸（ジアステレオマー １）
ｈ．４Ｒ，ＳＳ−（４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルスルフィニル）−
２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸（ジアステレオマー ２）
（−）−Ｒ−（４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルチオ）−２−オキソ
アゼチジン−１−イル酢酸(10.8lg,0.03343moles)の乾燥ジクロロメタン(400ml)
中溶液を−７０℃でオゾンと青色着色が表れるまで反応させた。反応物を室温に
加温し、ジクロロメタン(50ml)を添加し、攪拌を促進した。溶液を蒸発させ、乾
燥させ、得られた固体をクロロホルム(200ml)と混合した。無色固体を濾過によ
り収集し、４Ｒ，ＳＲ−（４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルスルフィニ
ル）−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸を得た(4.llg,36％)。融点１６２−
１６４℃（15.8：１ ジア１：ジア２含有）1
ＨＮＭＲ δ （DMSO）1.33（3H，t，J=7Hz，CH 3)，2.97，3.04 (lH，dd,J=4.8,
14.8Hz,H 3),3.12,3.16(lH,dd,J=1.6,14.8Hz,H 3),3.83,4.17(各々lH,d,J= 18Hz,N
CH 2CO2H),4.92,4.24 (lH,d,J ＝ 12.8Hz,SOCH 2), 4.32(2H,q,CO2CH 2),4.99(lH,m
,H 4),7.48(2H,d,J=8.0Hz,Ph-H),7.96(2H,d,J=8.0Hz,Ph-H)
上記からの濾液を蒸発させ、ジエチルエーテルと混合し濾過して、４Ｒ，ＳＳ
−（４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼ
チジン−１−イル酢酸を得た(6.42,56％)。融点１５２−１５５℃（92：８のジ
ア２：ジア１含有）1
ＨＮＭＲ δ (ＤＭＳＯ） 1.33 (3H,t,J=7 Hz,CH 3),2.97,3.01(lH,dd,J=2.0,15
.5Hz,H 3),3.35(lH,m,H 3),3.95,4.17(各々1H,d,J=18.2Hz,NCH 2CO2H),4.15(lH,d,S
OCH 2の1),4.32(3H,m,SOCH 2の1,CO2CH 2),4.82(lH,m,H 4),7.51(2H,d,J=8.2Hz,Ph-H
),7.97(2H,d,J=8.2Hz,Ph-H)
ｉ．（＋）−４Ｒ，ＳＳ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル）−４
−（４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−
１−イルアセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド(75ml)中の６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル
アミン（１.82g,0.00932moles)を、４Ｒ，ＳＳ−（４−（４−エトキシカルボニ
ル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸(3.15g,0.0
0928moles),Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルアルボジイミド(1.92g,0.00931moles)およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.25g,0.00925moles)の混合物に添加した
。反応物を室温で3.5時間攪拌し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、冷却した。混合
物を濾過し、ウレアを除去し、濾液を蒸発させ、乾燥させた。残渣を酢酸エ
チル(400ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸
発させ、無色固体(5.8g)を得、これを酢酸エチル(125ml)から再結晶し、生成物
を得た(3.0g)。カラムクロマトグラフィーグラフィーにより精製し、４Ｒ，ＳＳ
−（４−（４−エトキシカルボニル）ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル酢酸を無色固体として得た。１５５−１５６℃、１．８ｇ、３８
％収率。1
Ｈ ＮＭＲ δ(CDCl3) 1.3-1.6 (llH,m,4xCH 2,CH 3), 2.56 (2H,t,J＝7.6Hz,CH 2P
h),2.89,2.96(lH,dd,J=2.4,15.3Hz,H 3),3.25(3H,m,NHCH 2,H 3),3.94,4.22(各々 1
H,d,J=17Hz,NCH 2CO),4.03,4.18(各々 1H,d,J=12Hz,SOCH 2),4.39(2H,q,CO2CH 2),4
.65(lH,m,H 4),6.9-7.12(5H,m,NH,p-ClPh-H),7.35(2H,d,J=8.3Hz,Ph-H),8.07(2H,
d,J=8.3Hz,Ph-H)
αD＝＋85.2(c＝0.5％ w/v クロロホルム中25℃)
実測値:C,62.6;H,6.3;N,5.4％;C27H33FN2O5S 計算値:C,62.8;H,6.4;N,5.4％
実施例１− Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）ヘキシ−１−イル）−４−（（
４−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−メチルオキシカルボニル）ベン
ジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）ヘキシ−１−イル）−（（４−カルボキシ
ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド（ジア
ステレオマー２）（ＷＯ９６／１９４５１の実施例１３０、スミスクライン・ビ
ーチャム、100mg,0.2mmol)のメタノール(10ml)中溶液を、炭酸水素ナトリウム(1
7mg,0.2mmol)の水(0.5ml)中溶液と反応させた。１０分後、反応混合物を蒸発さ
せ乾燥し、残渣をトルエンと共沸し(３Ｘ10ml)、エーテルでトリチュレートし、
乾燥させ、１−メチルピロリドン−２−オン(1ml)中に溶解した。得られた溶液
をヨードメチルシクロヘキシルカーボネート(68mg,0.24mmol)と室温で２時間反
応させた。混合物を水性抽出処理し、粗生成物を溶出溶媒として９：１ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。適当なフ
ラクションを蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た(70mg,54％)。融点８
７℃。1
ＨＮＭＲ δ (CDC13)1.33-1.37(7H,m),1.49-1.58(7H,m),1.75(2H,m),1.90(2H
,m),2.56(2H,t,J=7.6Hz),2.96(lH,dd,J=15.2,2.4Hz),3.20-3.35(3H,m),3.93 お
よび 4.23(各々 1H,d,J=17.2Hz), 4.03 および 4.12（各々 1H,d,J=13.2Hz),4.6
6(2H,m),6.00(2H,s),6.93(lH,bt),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.3
4(2H,d,J=8.4Hz),8.09(2H,d,J=8.4Hz)。実測値： Ｃ,59.74; H,6.15: N,4.33％.
C33H41ClN2O8S 計算値: C,59.94;H,6.25; N,4.24％.
実施例２− Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）ヘキシ−１−イル）−４−（（
４−（フェニルカルボニルオキシメチル−オキシカルボニル）ベンジルスルフィ
ニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）ヘキシ−１−イル）−（（４−カルボキシ
ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（ジ
アステレオマ−２）(200mg,0.4mmol)の１−メチルピロリジン−２−オン(1ml)中
溶液を炭酸カリウム(280mg,2mmol)およびベンゾオイルオキシヨードメタン(200m
g,0.8mmol)と反応させ、得られた混合物を16時間攪拌した。混合物を水性抽出処
理し、粗生成物をa)酢酸エチルおよびb)酢酸エチル：メタノール(95：5)を溶出
溶剤として用い、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。適当なフラクシ
ョンを蒸発させ、油を得、これをエーテルでトリチュレーションして結晶化し、
標記化合物を白色固体として得た(240mg,93％)。融点126℃。l
ＨＮＭＲ δ (CDCl3)1.33(4H,m),1.51(4H,m),2.55(2H,t,J=7.7Hz),2.95(lH,dd,
J=15.4,2.2Hz),3.20-3.32(3H,m),3.97および4.21(各々1H,d,J=20.8Hz),4.15およ
び4.19(各々1H,d,J=18.2Hz),4.63aH,m),6.25(2H,s),6.90(lH,bt),7.07(2H,d,J=8
.4Hz),7.21(2H,d,J=8.4Hz),7.36(2H,d,J=8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),7.63(lH,m
),8.08(2H,m).
実施例３ （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−
イル）−４−（４−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオキシカル
-ボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセト
アミド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）アセトアミド（上記参照、４g,0.00819mol)およびヨードメチルシクロヘキ
シルカーボネート(3.49g,0.0123mol)のＮ−メチルピロリジノン(40ml,４Ａモレ
キュラーシーブ上で乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(1.7g,0.0123mol)と反応さ
せ、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで徹底的に
抽出し、合した抽出物を５％水性ナトリウムトリスルフェートで洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ファインシリカ、酢酸
エチル）により精製し、エーテル／軽油でトリチュレーション後、標記化合物を
白色結晶として得た(4.16g,79％収率)。融点１０５−１０７℃。1
ＨＮＭＲ δ (ＤＭＳＯ) 1.23-1.51 (14H,m), 1.64 (2H,m), 1.84 (2H,m), 2.5
1(2H,m),3.04(3H,m),3.35(1H,m),3.83および4.09(各々1H,d),4.15 および4.35(
各々1H,d),4.58(1H,m),4.85(1H,m),5.95(2H,s),7.05(2H,m),7.18(2H,m),7.53(2H
,d),7.98(2H,d),8.11(1H,bt).
実測値:C,61.6;H,6.4;N,4.6％; C33H41FN2O8Ｓ計算値:C,61.5;H,6.4;N,4.3％
実施例４ （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−
イル）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチルオキシカ
ルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセト
アミド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）アセトアミド(0.2g,0.00041mol)およびヨードメチルｔｅｒｔ−ブチルカー
ボネート(0.49g,0.001mol)のＮ−メチルピロリジノン(2ml,４Ａモレキュラーシ
ーブ上で乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(0.14g,0.001mol)と反応させ、周囲温
度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出し、合
した抽出物を水性ナトリウムスルファイトで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸
発させた。残渣を軽油でトリチュレーションにより結晶化し、標記化合物を白色
結晶として得た(0.23g,92％ 収率)。融点１０２−１０４℃1
ＨＮＭＲ δ (ＤＭＳＯ)1.25-1.52(17H,m),2.50(2H,m),3.06(3H,m),3.35(1H,m)
,3.84および4.09(各々1H,d),4.15 および 4.35(各々1H,d),4.86(1H,m),5.90(2H,
s),7.06(2H,m),7.18(2H,m),7.53(2H,d),7.97(2H,d),7.99(1H,bt)
実測値:C,60.1;H,6.3;N,4.7％;C31H39FN2O8Ｓ計算値:C,60.2;H,6.4;N,4.5％
実施例５ （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−
イル）−４−（４−（１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
オキシカルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル
）アセトアミド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）アヤトアミド(0.2g,0.00041mol)およびクロロメチル １−メチルシクロヘ
キシルカーボネート(0.21g,0.001mol)のＮ−メチルピロリジノン(2m1,４Ａモレ
キュラーシーブ上で乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(0.14g,0.001mol)およびヨ
ー化カリウム(0.166g,0.001mol)と反応させ、周囲温度で１６時間攪拌した。混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出し、合した抽出物を水性ナトリウ
ムトリスルフェートで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ファインシリカ、酢酸エチル）により精製し、得ら
れた物質をエーテルでトリチュレーションにより結晶化し、標記化合物を白色結
晶として得た(0.11g,41％ 収率)。融点９２−９３℃。1
ＨＮＭＲδ (ＤＭＳＯ)1.25-1.48(16H,m),2.00(2H,m),2.5(5H,m),3.07(3H,m),3
.36(1H,m),3.83および4.09(各々1H,d),4.15および4.35(各々1H,d),4.86(1H,m),5
.91(2H,s),7.06(2H,m),7.18(2H,m),7.54(2H,d),7.98(2H,d),8.11
(1H,bt)
実施例６ （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−
イル）−４−（４−（フェニルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル）ベン
ジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）アセトアミド(5g,0.0102mol)およびベンゾイルオキシクロロメタン(2.62g,0
.0154mol)のＮ−メチルピロリジノン（５０ｍｌ，４Ａモレキュラーシーブ上で
乾燥）中溶液を無水炭酸カリウム(2.12g,0.0154mol)およびヨー化カリウム(2.55
g,0.0154mol)と反応させ、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、
酢酸エチルで徹底的に抽出し、合した抽出物を水性ナトリウムトリスルフェート
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィ（ファインシリカ、酢酸エチル）により精製し、得られた物質をエーテルで
トリチュレーションして結晶化し、標記化合物を白色結晶として得た(4g,52％
収率)。融点１１７−９℃1
ＮＭＲδ (CDCl3)1.33(4H,m),1.5-1.62(4H,m),2.56(2H,t),2.95,(1H,dd),3.22(
3H,m),3.94 および 4.20(各々1H,d),4.04 および 4.16(各々1H,d),4.65(1H,m),6
.25(2H,s),6.94(3H,m),7.11(2H,m),7.37(2H,d),7.46(2H,m),7.59(1H,m),8.1(4H,
m)
実測値:C,63.7;H,5.5;N,4.5％;C33H35FN2O7Ｓ 計算値:C,63.7;H,5.7;N,4.5％
実施例７ （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−
イル）−４−（４−（４−メトキシフェニルカルボニルオキシメチルオキシカル
ボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトア
ミド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）アセトアミド(2 g,0.0041 mol)および４−メトキシベンゾイルオキシメチル
クロライド(2g,0.01mol)のＮ−メチルピロリジノン(20 ml,４Ａモレキュラーシ
ーブ上で乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(1.38g,0.01mol)およびヨ一化カリウム
(1.66g,0.01mol)と反応させ、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈
し、酢酸エチルで徹底的に抽出し、合した抽出物を水性ナトリウムトリスルフェ
ートで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマト
グラフィ（ファインシリカ、酢酸エチル）により精製し、得られた物質をエーテ
ルでトリチュレーションして結晶化し、ついで、ジクロロメタン／軽油から再結
晶し、標記化合物を白色結晶として得た。融点１１５−８℃、1.31g、50％収率
。1
ＨＮＭＲδ (DMSO)1.23-1.6(8H,m),2.50(2H,m),3.02-3.1(3H,m),3.34(1H,m),3.
8および4.09(各々 1H,d),3.84(3H,s),4.14および4.35(各々 1H,d),4.85(1H,m),6
.17(2H,s),7.05(4H,m),7.16(2H,m),7.52(2H,d),7.97(4H,m),8.1(1H,bt)
実施例８ （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−
イル）−４−（４−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ベンジルス
ルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）アセトアミド(0.2g,0.00041 mol)およびヨー化イソブチリルオキシメチル(0
.23g,0.001mo1)のＮ−メチルピロリジノン(2ml,４Ａモレキュラーシーブ上で乾
燥)中溶液を無水炭酸カリウム(0.14g,0.001mol)と反応させ、周囲温度で１６時
間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出し、合した抽出物
を水性ナトリウムトリスルフェートで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4)、蒸発させ
た。残渣をクロマトグラフィ（ファインシリカ、酢酸エチル）により精製し、得
られた物質をエーテルでトリチュレーションして結晶化し、標記化合物を白色結
晶として得た。融点１０４−６℃、0.14g、58％収率。1
Ｈ ＮＭＲδ (DMS0)1.09(6H,d),1.25-1.52(8H,m),2.50(2H,m),2.61(1H,m),2.97
-3.06(3H,m),3.34(1H,m),3.83および4.09(各々1H,d),4.15および4.34(各々1H,d)
,4.84(1H,m),5.95(2H,s),7.06(2H,m),7.16(2H,m),7.53(2H,d),7.97(2H,d),7.99(
1H,bt)
実施例９ （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−
イル）−４−（４−（２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチルオ
キシカルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）
アセトアミド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）アセトアミド（３ｇ，０．００６１４ｍｏｌ）および２−メトキシプロプ−
２−イルカルボニルオキシメチルクロライド(1.53g.0.00921mol)のＮ−メチルピ
ロリジノン(30ml,４Ａモレキュラーシーブ上で乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(
1.27 g,0.00921mol)およびヨー化カリウム(1.53g,0.00921mol)と反応させ、周囲
温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出し、
合した抽出物を水性ナトリウムトリスルフェートで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4
)、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ファインシリカ、酢酸エチル）によ
り精製し、酢酸エチル中の溶液として得られた物質を水性ナトリウムトリスルフ
ェートで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ4および脱色化チャーコールと１０分間攪拌
した。固体を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をエーテル／軽油でトリチュレーシ
ョンして結晶化し、標記化合物を白色結晶として得た。融点９２−４℃、2.6g、
68％収率。1
ＨＮＭＲδ (CDCl3)1.34(4H,m),1.45(6H,s),1.58(4H,m),2.56(2H,t),2.95(1H,
dd),3.17-3.37(1H,ｍ+3H,s),3.96 および 4.10(各々1H,d),4.05 および4.22(各
々 1H,d),4.69(1H,m),6.06(2H,s),6.93(3H,m),7.09(2H,m),7.39(2H,d),8.09(2H,
d)
実施例１０ （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］へキシ−１
−イル）−４−（４−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチルオキシカルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル）アセトアミド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）−
４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）アセトアミド(5 g,0.0102 mol)および４−ブロモメチル-５−メチル−１，
３−ジオキソール−２−オン(2.96 g,0.0154 mol)のＮ−メチルピロリジノン(50
ml,４Ａモレキュラーシーブ上で乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(2.12g,0.0154m
ol)と反応させ、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチ
ルで徹底的に抽出し、合した抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4)
、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ファインシリカ、酢酸エチル）により
精製し、得られた物質をエーテル／軽油でトリチュレーションして結晶化し、標
記化合物を白色結晶として得た。融点８４−７℃、3.81g、62％収率。1
ＨＮＭＲδ(CDCl3)1.24-1.54(8H,m),2.22(3H,s),2.5(2H,m),2.95(IH,dd),3.05(
2H,m),3.33aH,m),3.84 および 4.07(各々1H,d),4.15 および 4.32(各々1H,d),4.
85(1H,m),5.22(2H,s),7.06(2H,m),7.18(2H,m),7.51(2H,d),7.98(2H,d),8.1(1H,b
t)
実測値:C,59.7;H,5.5;N,4.7％;C30H33FN2O8Ｓ 計算値:C,60.0;H,5.5;N,4.7％
実施例１１ （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−
１−イル）−４−（４−（（２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−イ
ル）メチルオキシカルボニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン
−１−イル）アセトアミド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）
−４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−
イル）アセトアミド(0195g,0.0004mol)およびメチル Ｅ−２−ブロモメチルブ
ト−２−エノエート(0.16g,0.0008mol)のＮ−メチルピロリジノン(2ml,４Ａモレ
キュラーシーブ上で乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(0.11g,0.0008mol)と反応さ
せ、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで徹底的に
抽出し、合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。残渣をクロマトグ
ラフィ（ファインシリカ、酢酸エチル）により精製し、得られた物質をエーテル
でトリチュレーションして結晶化し、標記化合物を白色マイクロプリズムとして
得た。0.024g、10％収率。1
ＨＮＭＲδ (CDCl3)1.25-1.63(8H,m),1.99(3H,d),2.56(2H,t),2.93(1H,dd),3.
17.3.36(3H,m),3.79(3H,s),3.93 および 4.17(各々1H,d),3.43 および 4.23(各
々1H,d),4.64(1Hm),5.12(2H,s),6.91-7.26(6H,m),7.34(2H,d),8.04(2H,d)
実施例１２ （４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１
−イル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシカルボ
ニル）ベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミ
ド
（４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−（６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル）
−４−（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−
イル）アセトアミド(0.2g,0.0004mol)およびα−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド(0.17g.0.001mol)のＮ−メチルピロリジノン(２ml,４Ａモレキュラーシ
ーブ上で乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(0.14g,0.001mol)と反応させ、周囲温
度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出し、合
した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4)、蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレ
ーションして結晶化し、標記化合物を白色結晶として得た。融点１４１−４℃、
0.01g。1
Ｎ ＭＲδ (CDCl3)1.25-1.75(8H,m),2.56(2H,t),2.93(1H,dd),2.99(3H,s),3.04
(3H,s),3.17-3.36(3H,m),3.85-4.25(4H,４ｘd),4.65(1H,m),4.97(2H,s),6.93(2H
,m),7.10(3H,m),7.36(2H,d),8.13(2H,d).
生物学的データ
１．Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害のスクリーン
酵素活性を１５０ｍＭＮａＣｌを含む５０ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキ
シエチルピペラジ-ン−Ｎ’−２−エタンスルフォン酸）緩衝液、ｐＨ７．４中
の３７℃における、人工的基質（Ａ）の回転率を測定して決定した。
アッセイは９６穴タイタープレート中で行った。
Ｌｐ−ＰＬＡ2をヒト血漿の密度勾配遠心により部分的に精製した。活性フラク
ションを集め、Ｌｐ−ＰＬＡ2源として用いた。酵素を全容量１８０μｌで１０
分間、ビヒクルまたは試験化合物と３７℃であらかじめインキュベートした。つ
いで、２０μｌの1０ｘ基質（Ａ）を添加し、最終基質濃度２０μＭとして反応
を開始した。反応を自動的に混合しながら、プレートリーダーを用い、２０分間
４０５ｎｍで追跡した。反応速度を吸光度の変化の速度として測定した。
結果：
実施例１および２の化合物、対応するカルボン酸（＋／−）−Ｎ−［６−（４
−クロロフェニル）ヘキシ−１−イル］−４−（４−カルボキシベンジルスルフ
ィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドおよびカルボン酸（
４Ｒ，ＳＳ）−Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシ−１−イル］−４−
（４−カルボキシベンジルスルフィニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル）
アセトアミド、は４ないし２０ｎＭの範囲のＩＣ50を有していた。
２．生物学的利用能の測定
プロドラッグエステルを、それらの親酸へ加水分解される能力について、標準
的な手法にしたがい、イヌおよびヒト肝臓ミクロソーム中で測定した。結果を以
下の表中に示す。 酸生成−１μm試験化合物を１５分間インキュベーション後、酸のＨＰＬＣ検
出による親酸の濃度測定により決定された、イヌまたは肝ミクロソームによる試
験化合物の親酸への変換％。数値は、５％の単位の概数にする。
３．安定性の評価
ｐＨ７．５緩衝液（５０ｍＭホスフェート）およびｐＨ１．２緩衝液（ＵＳＰ
擬似胃酸液＝ＮａＣｌ／ＨＣｌ ｐＨ１．２＋ペプシン）中における試験化合物
の分解の半減期の測定により、安定性を評価した。初期濃度＝５０μＭ、化合物
はＨＰＬＣで追跡した。数値は、０．５ｈの単位の概数にする。
好ましい化合物は、生物学的系でエステルの酸への優れた変換を示すが、緩衝
液中では優れた安定性を示す（たとえば、実施例３、５、６、９、１０）。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｇ
29/00 ６２９
43/00 ６４３Ｄ
Ａ６１Ｋ 31/397 31/395 ６０２
Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０５ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０５
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ
(72)発明者 ダナック，ダシュヤント
アメリカ合衆国19426―0989ペンシルベニ
ア州カレッジビル、ポスト・オフィス・ボ
ックス5089、サウス・カレッジビル・ロー
ド1250番、スミスクライン・ビーチャム・
ファーマシューティカルズ
(72)発明者 イフェ，ロバート・ジョン
イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ
ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・
フリス、スミスクライン・ビーチャム・フ
ァーマシューティカルズ
(72)発明者 リーチ，コリン・アンドリュー
イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ
ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・
フリス、スミスクライン・ビーチャム・フ
ァーマシューティカルズ
(72)発明者 テュー，デイビッド・グラハム
イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ
ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・
フリス、スミスクライン・ビーチャム・フ
ァーマシューティカルズ