JP2005532292A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤であり、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療において用いるための、式（Ｉ）：
【化１】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ＸおよびＹは明細書の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ある種の新規ピリミドンおよびピリドン化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体、それを含む医薬組成物および治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるその使用に関する。

ＷＯ９５／００６４９（SmithKline Beecham plc）は、ホスホリパーゼＡ_２酵素であるリポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ_２（Ｌｐ−ＰＬＡ_２）、その配列、単離および精製、該酵素をコードする単離核酸、および該酵素をコードするＤＮＡで形質転換した組換え宿主細胞を記載している。該酵素の阻害剤について示唆されている治療用途として、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症が挙げられる。その後、同じグループはさらに、ＬＤＬ−ＰＬＡ_２と称される、この酵素を記載する発表をしている（Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996:16;591-9）。後の特許出願（ＷＯ９５／０９９２１、Icos Corporation）および関連するNature（Tjoelker et al, vol 374, 6 April 1995, 549）は、基本的にＬｐ−ＰＬＡ_２と同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨを記載し、病理学上の炎症性事象を調節するための治療蛋白としての可能性のあることを示唆する。

Ｌｐ−ＰＬＡ_２は、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）のその酸化型への変換の間の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与していることが明らかにされた。該酵素は、酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を与えることが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ_２作用の産物は共に、動脈壁内での単球由来のマクロファージ蓄積を促進する、単球走化性および内皮機能不全の誘発を含む、特に種々のプロアテローム発生活性を有する、リゾホスファチジルコリンと生物学的に活性である。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ_２酵素の阻害は、これらのマクロファージに富む病変の形成を止め（リゾホスファチジルコリンおよび酸化型の遊離脂肪酸の形成の阻害によって）、それにより、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であると予想される。

最近公開された研究（ＷＯＳＣＯＰＳ−Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155）は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ_２のレベルは、冠状動脈の独立した危険因子であることを示している。

酸化的に修飾されたＬＤＬのリゾホスファチジルコリン含量の増加もまた、アテローム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全に関与していると考えられる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤は、この現象の治療において有益であることがわかった。Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤は、また、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後を包含する内皮機能不全を示す他の病態において有用性を見出すことができた。

加えて、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球、これら細胞型はすべてＬｐ−ＰＬＡ_２を発現するので、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤もまた、その細胞型が関与するいずれの障害においても一般的な用途を有しうる。かかる障害の例として乾癬が挙げられる。

さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤は、また、２つの有害な産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのＬｐ−ＰＬＡ_２活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害において一般的な用途を有しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、虚血、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症を包含する。

特許出願ＷＯ９６／１２９６３、ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／２１７６７５、ＷＯ９７／２１７６７６、ＷＯ９６／４１０９８およびＷＯ９７／４１０９９（SmithKline Beecham plｃ）は、特に、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤である一連の、４−チオニル／スルフィニル／スルホニルアセチジノン化合物を開示している。これらは、不可逆性アシル化阻害剤である（Tew et al, Biochemistry, 37, 10087, 1998）。

この度、非アシル化阻害剤であるさらなる群の化合物が同定された。かくして、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８およびＰＣＴ／ＥＰ０１／１１５６２（本願の優先日には未公開）（SmithKline Beecham plc）は、ピリミドン化合物の群を開示している。ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１６１０（SmithKline Beecham plc）（本願の優先日には未公開）は、一群のピリドン化合物を開示している。この度、本発明者らは、ピリミドンおよびピリドン環骨格上のアミド窒素置換基を置換して、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤として良好な活性を有する化合物が得られることを見出した。

したがって、本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、Ｃ_{（１−６）}アルキル、Ｃ_{（１−６）}アルコキシ、Ｃ_{（１−６）}アルキルチオ、アリールＣ_{（１−６）}アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ^７、カルボキシ、ＣＯＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルコキシアリールおよびアリールＣ_{（１−４）}アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリール基であり；

Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルキルチオ、Ｃ_{（１−３）}アルキルスルフィニル、アミノＣ_{（１−３）}アルキル、モノまたはジ−Ｃ_{（１−３）}アルキルアミノＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルキルカルボニルアミノＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルコキシＣ_{（１−３）}アルキルカルボニルアミノＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルキルスルホニルアミノＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルキルカルボキシ、Ｃ_{（１−３）}アルキルカルボキシＣ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_{（１−３）}アルキルまたはヒドロキシＣ_{（１−３）}アルキルであるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているピリドンまたはピリミドン環炭素原子と一緒になって、縮合５または６員のカルボサイクリック環を形成するか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているピリドンまたはピリミドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_{（１−４）}アルキル、シアノ、Ｃ_{（１−３）}アルコキシＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−４）}アルコキシまたはＣ_{（１−４）}アルキルチオまたはモノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい縮合ベンゾまたはヘテロアリール環を形成し；

Ｒ^４は、各々、１個またはそれ以上のＲ^１１により置換されていてもよい、ベンズイミダゾールまたは５または６員のヘテロアリールから選択される置換基により置換されている（ＣＨ_２）_ｎであり；
Ｒ^５は、Ｃ_{（１−６）}アルキル、Ｃ_{（１−６）}アルコキシ、Ｃ_{（１−６）}アルキルチオ、アリールＣ_{（１−６）}アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ^７、カルボキシ、ＣＯＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルコキシから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ^６は、Ｃ_{（１−６）}アルキル、Ｃ_{（１−６）}アルコキシ、Ｃ_{（１−６）}アルキルチオ、Ｃ_{（１−６）}アルキルスルホニル、アリールＣ_{（１−６）}アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ^７、カルボキシ、ＣＯＯＲ^７、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^７ＣＯＲ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルコキシまたはＣ_{（５−１０）}アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基によりさらに置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール環であり；

Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素またはＣ_{（１−１２）}アルキル、例えばＣ_{（１−４）}アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、同じであっても、異なっていてもよく、各々、水素またはＣ_{（１−１２）}アルキルから選択されるか、あるいはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される、１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_{（１−４）}アルキル、Ｃ_{（１−４）}アルキルカルボキシ、アリール、例えば、フェニルまたはアラルキル、例えばベンジル、例えば、モルホリンまたはピペラジンから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５〜７員の環を形成し；
Ｒ^１１は、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_{（１−６）}アルキル、Ｃ_{（１−６）}アルコキシＣ_{（１−６）}アルキル、またはＣＦ_３、Ｃ_{（１−６）}アルキル、Ｃ_{（１−６）}アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｙは、Ｃ_{（２−４）}アルキレン基（メチルおよびエチルから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい）、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ_２）_ｍＳであり；
ｎは１、２、３または４であり；
ｍは１または２である］
で示される化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ_{（１−６）}アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ_{（１−６）}アルコキシから選択される同じであっても、異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アリール基である、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

アリール基である場合のＲ^１の代表的な例としては、フェニルが挙げられる。好ましくは、Ｒ^１は、１、２、３または４個のハロゲン置換基、好ましくは、１〜３個のフルオロ、より好ましくは、２，３−フルオロまたは４−フルオロにより置換されていてもよいフェニルを含む。

別の態様において、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_{（１−４）}アルキル、シアノ、Ｃ_{（１−３）}アルコキシＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−４）}アルコキシまたはＣ_{（１−４）}アルキルチオ、またはモノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、縮合ベンゾまたはピリド環を形成する、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

Ｒ^２およびＲ^３である場合、Ｒ^２およびＲ^３の代表例としては、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、非置換縮合ベンゾまたはピリド環を形成する。

別の態様において、本発明は、Ｘが窒素であり、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合しているピリミドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_{（１−４）}アルキル、シアノ、Ｃ_{（１−３）}アルコキシＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−４）}アルコキシまたはＣ_{（１−４）}アルキルチオまたはモノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、縮合５員カルボサイクリック（シクロペンテニル）またはベンゾ環を形成する、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

Ｒ^２およびＲ^３である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているピリミドン環炭素原子と一緒になって、非置換縮合ベンゾまたはシクロペンテニル環を形成する。

本発明の別の態様において、Ｒ^４が、各々、さらに、１個またはそれ以上のＲ^１１により置換されていてもよい、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびピリジルにより置換されている、ｎが１〜４、例えば１〜３である（ＣＨ_２）_ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。好ましい化合物は、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルまたはピリジル環が、非置換であるか、またはハロゲン例えば、クロロ、フルオロおよびブロモ、Ｃ_{（１−６）}アルキル、例えばＣ_{（１−４）}アルキル、およびＣ_{（１−６）}アルコキシＣ_{（１−６）}アルキルｅ．ｇＣ_{（１−３）}アルコキシＣ_{（１−３）}アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されているものである。

Ｒ^４の代表的な例としては、１−メチルイミダゾール−２−イル、ピリド−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−エチルイミダゾール−４−イル、１−イソプロピルイミダゾール−４−イル、１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−４−イルおよびテトラゾール−５−イルにより置換されているメチルが挙げられる。

Ｒ^４の代表的な例としては、１−メチルイミダゾール−４−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロベンズイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、ピリド−２−イル、イミダゾール−４−イル、１−エチルイミダゾール−４−イル、１−イソプロピルイミダゾール−４−イルおよび１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−４−イル、４，５−ジクロロイミダゾール−１−イル、４，５−ジクロロ−２−メチルイミダゾール−１−イル、２−ｔ−ブチルイミダゾール−ｌ−イル、４−クロロ−２−メチルイミダゾール−ｌ−イル、４−ブロモイミダゾール−ｌ−イル、４−メチルイミダゾール−ｌ−イルおよび４−クロロイミダゾール−ｌ−イルにより２位で置換されているエチルが挙げあれる。

Ｒ^４の代表的な例としては、イミダゾール−１−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、ピリド−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルイミダゾール−４−イル、１−イソ−プロピルイミダゾール−４−イルおよび１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−４−イルにより、３位で置換されているプロピル挙げられる。
好ましくは、Ｒ^４は、２位で、１−メチルイミダゾール−４−イルにより置換されているエチルである。

別の態様において、本発明は、Ｒ^５がフェニルまたはピリジルである、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
Ｒ^５の代表的な例としては、フェニルが挙げられる。

別の態様において、本発明は、Ｒ^６がモノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、ハロゲンまたはＣ_{（１−６）}アルキルにより置換されているフェニル、特にモノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキルにより置換されているフェニルである、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
Ｒ^６の代表的な例としては、４位で、トリフルオロメチルにより置換されているフェニルが挙げられる。
好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、４−（フェニル）フェニルまたは２−（フェニル）ピリジニル置換基を形成し、そのうち遠く離れたフェニル環は、好ましくは４位で、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい。

Ｒ^１１の代表的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔブチル、クロロ、ブロモおよびメトキシエチルが挙げられる。

別の態様において、本発明は、ＹがＣ_{（２−４）}アルキレン基またはＣＨ_２Ｓである、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
ＸがＣＨまたは窒素である場合、Ｙの代表的な例としては、ＣＨ_２Ｓおよび（ＣＨ_２）_２が挙げられる。
本発明は、上記した本発明の特別な態様のすべての組み合わせを範囲内に含むことは理解できるだろう。

本発明の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含み、したがって、立体異性体を形成しうることは明らかだろう。本発明は、実質的に他の立体異性体を含まないように（すなわち純粋に）単離された個々の立体異性体として、あるいはラセミ修飾体を含むその混合物として、幾何異性体および光学異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）を含む、式（Ｉ）で示される化合物のすべての立体異性体を包含する。実質的に他の立体異性体を含まないように（すなわち純粋に）単離された個々の立体異性体は、他の立体異性体が１０％より少なく、好ましくは１％より少なく、特に０．１％より少なく存在するように単離されることが好ましいだろう。

式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、数種の互変異性体の一の形態で存在することができる。本発明は、個々の互変異性体として、あるいはその混合物として、式（Ｉ）で示される化合物のすべての互変異性体を包含することが理解できるだろう。

いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてアミノ基のような塩基性官能基を含みうることは明らかだろう。かかる塩基性官能基は、酸付加塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用することができる。医薬上許容される塩は、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものを含む。かかる塩は、無機および有機酸から形成することができる。その代表的な例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。

いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてカルボキシ基を含みうることは明らかだろう。かかるカルボキシ基は、塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用することができる。医薬上許容される塩は、に記載されているものを含む。好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩を含む。

本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる語および同様の用語、例えば「アルコキシ」は、すべての直鎖および分枝鎖異性体を含む。その代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。

本明細書で用いられる場合、「アリール」なる語は、特記しない限り、１０個までの炭素原子をその環系に含有する単環式または二環式芳香族環系、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。

本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個まで、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ芳香族環系をいう。各々の環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有していてもよい。二環式ヘテロ芳香族環系は、カルボサイクリック環．を含みうる。

本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびに各々、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

本明細書で用いられる場合、「５員のヘテロアリール」なる用語は、下記：

から選択されるヘテロアリールを意味する。

「６員のヘテロアリール」なる用語は、下記：

から選択されるヘテロアリールを意味する。

本発明の化合物、特に式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらは各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも５０％の純度で、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度（％はｗｔ／ｗｔに基づく）で提供されることが理解できるだろう。式（Ｉ）で示される化合物の不純な調製物を、医薬組成物において用いられる、より純粋な形態を調製するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はあまり重要ではないが、式（Ｉ）で示される化合物に関するのと同様に、実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解できるだろう。好ましくは、可能である限り、本発明の化合物は結晶形態で得られる。

本発明の化合物のいくつかは、結晶化することが可能であるか、または有機溶媒から再結晶される場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明は、かかる溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶されてもよい。かかる場合、水和水が形成されうる。本発明は、化学量論量の水和物ならびに凍結乾燥のような過程によって生産されうる可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。加えて、異なる結晶化条件は、異なる多形態の形態の結晶生成物の形成をもたらしうる。本発明は、全ての多形態の形態の式（Ｉ）で示される化合物をその範囲内に包含する。

本発明の化合物は、酵素リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ_２（Ｌｐ−ＰＬＡ_２）の阻害剤であり、それ自体、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが予想される。したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に有用な式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

式（Ｉ）で示される化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２によるリゾホスファチジルコリン生産の阻害剤であり、したがって、内皮機能不全が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後において一般的な用途を有する。加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、酵素活性と関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの症状に加えて、関節リウマチ、卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症、心筋梗塞、虚血、再灌流障害、敗血症ならびに急性および慢性炎症などの他の症状において一般的な用途を有しうる。

さらなる用途として、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球が関与する、これらすべての細胞型がＬｐ−ＰＬＡ_２を発現する、いずれの障害が含まれる。このような障害の例として乾癬が挙げられる。

したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する病態を治療する方法であって、治療上有効量の該酵素の阻害剤を用いてその必要のある患者を治療することを含む方法を提供する。該病態は、単球、マクロファージまたはリンパ球の増加状況；リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性と関連した脂質酸化；または内皮機能不全に関連しうる。

本発明の化合物は、また、抗−高脂血症、抗−アテローム性動脈硬化症、抗−糖尿病、抗−アンギナ、抗−炎症または抗−高血圧剤あるいはＬｐ（ａ）を低下させる薬剤と組み合わせて上記の病態の治療に有用でありうる。上記の例は、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗−酸化剤、インスリン感作剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、およびＮＳＡＩＤのような抗−炎症薬を包含する。Ｌｐ（ａ）を低下させるための薬剤の例は、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２（Symphar SAおよびSmithKline Beecham）に記載されるアミノホスホネートを包含する。

好ましい組み合わせ治療は本発明の化合物とスタチンを用いるものであろう。スタチンは周知のコレステロール低下剤であり、アトルバスタチン（atorvastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）およびロスバスタチン（rosuvastatin）（Ｓ−４５２２またはＺＤ４５２２とも称される、Astra Zeneca）を包含する。２つの薬剤は、実質的に同時または異なる時間に、内科医の指示にしたがって投与される。

冠動脈心疾患は糖尿病の主たる死因であるので、さらに好ましい組み合わせ治療は、本発明の化合物および抗−糖尿病剤またはインスリン感作剤の使用であろう。該クラス内で、本発明の化合物と一緒に使用するのに好ましい化合物は、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えば、Ｇ１２６２５７０（Glaxo Wellcome）およびロジグリタゾン（rosiglitazone）（Avandia, SmithKline Beecham）、トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone）などのグリタゾン種の化合物を包含する。

治療用途において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物において投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体、所望により１種またはそれ以上のスタチンまたは抗糖尿病薬などの他の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
適当な医薬組成物は、経口または非経口投与に適合したもの、あるいは坐剤としてのものを包含する。

経口投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物は、液体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。液体処方は、一般に、化合物または医薬上許容される塩の懸濁化剤、保存料、フレーバーもしくは着色料を含有する適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中における懸濁液または溶液からなるであろう。錠剤形態の組成物は、固体処方の調製に慣用的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は、慣例的なカプセル化手法を用いて調製することができる。例えば、活性材料を含有するペレットは標準的な担体を用いて調製することができ、ついで、ハードゼラチンカプセルに充填する；別法としては、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製し、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填する。典型的な非経口組成物は、式（Ｉ）で示される化合物の滅菌水性担体または非経口で許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油中における溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与の直前に適当な溶媒を用いて復元することができる。典型的な坐剤処方は、この方法で投与する場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物を結合剤および／または滑沢剤、例えば、重合グリコール、ゼラチンまたはカカオバターまたは他の低融点植物油または合成ワックスまたは脂肪と共に含む。

好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形態である。経口投与のための各投与単位は、好ましくは、１〜５００ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）で示される化合物を含有する。成人患者のための１日の投与計画は、例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物の経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物の静脈内、皮下または筋内投与量であってもよく、該化合物は１日につき１〜４回投与される。適当には、化合物は連続的な治療、例えば、１週間以上の期間で投与されるであろう。

式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記と同意義である］
で示される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示されるアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させることにより調製することができる。

適当なアミド形成条件は、当該分野でよく知られており、式（ＩＩ）で示される酸を、式（ＩＩＩ）で示されるアミンで、カップリング剤、例えば１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびジ−イソプロピルエチルアミンの存在下、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で処理することを含む。

式（ＩＩＩ）で示されるアミンは、公知の化合物であるか、または文献の方法、例えば、適当な還元剤、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムまたはボロヒドリドナトリウムを用いる、適当なカルボニルおよびアミン前駆体間の還元アミノ化により調製することができることは、当業者には明らかだろう。かかる方法は、Richard Larock (VCH, 1989)による「Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations」（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。

式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、上記と同意義であり、Ｒ^１２は、ベンジルまたはＣ_{（１−６）}アルキル、例えばエチルまたはｔ−ブチルである］
で示される対応するエステルから、脱エステル化剤、例えば、Ｒ^１２がｔ−ブチルである場合にトリフルオロ酢酸、またはＲ^１２がエチルまたはベンジルである場合にジオキサン中の水酸化ナトリウムで処理することにより容易に調製することができる。

式（Ｉ）で示される化合物の合成全体を、下記スキームで説明する：

ＸがＣＨであるスキームに関して、エステル（ＩＶ）は、通常は、（Ｖ）を、Ｌ^３が脱離基（例えば、Ｂｒ）であり、Ｒ^１２が上記と同意義である（ＶＩ）、例えばブロモ酢酸ｔ−ブチルまたはブロモ酢酸エチルである（ＶＩ）を用いて、例えば、ＴＨＦ中のＢｕＬｉ、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の水素化ナトリウムまたは二級または三級アミン、例えばジ−イソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中でＮ−１アルキル化することにより調製することができる（工程ｃ）。

別法として、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨ_２Ｓであり、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成する場合、中間体（ＩＶ）は、工程（ｓ）、（ｃ）および（ｖ）：
（ｓ）メルドラム酸（ＸＸＩＩＩ）を、低温で、水素化ナトリウムで、処理し、ついで、フェニルイソチオシアネートと反応させ、続いて、Ｌ^４が脱離基であるＲ^１ＣＨ_２−Ｌ^４で処理すること；
（ｃ）上記した工程；
（ｖ）上記した工程；
により、公知の出発物質から合成することができる。

ＸがＣＨであり、Ｙがアルキレンである場合、工程（ｍ）、（ｈ）および（ｃ）（中間体（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩ）および（Ｖ））または工程（ｎ）および（ｐ）（中間体（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ））：
（ｍ）２−メチルピリジン（ＸＶＩＩＩ）を、ＴＨＦ中の、Ｌ^４が脱離基であるＲ^１−Ｚ−ＣＨ_２−Ｌ^４（ＸＶＩ）および強塩基、例えばＢｕＬｉで処理することにより、例えばＹがＺＣＨ_２ＣＨ_２である、２−アルキルピリジンの鎖を伸張すること；
（ｈ）４置換ピリジンを、例えば、Ｒ^１４がＣｌである（ＸＶＩＩ）を、ＨＣｌおよびジオキサンで処理するか、またはＲ^１４がオアリルである、例えば、水性エタノール中の（Ｐｈ_３Ｐ）_３ＲｈＣｌを用いて脱保護することにより４−ピリドンに変換すること；
（ｃ）上記した工程；
を用いることが好ましい。

別の経路において、３−エステル基は、Ｒ^１３がＣ_{（１−６）}アルキルである中間体（ＸＩＸ）から、Ｒ^１３がｔＢｕであるジフェニルエーテル中で加熱することにより除去することができる（工程ｎ）；中間体（ＸＩＸ）は、２，６−ジオキソ−１，３−オキサジン（ＸＸ）およびエステル（ＸＸＩ）から、塩基、例えばＤＭＦ中のＮａＨまたはジクロロメタン中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンで処理することにより形成される（工程ｐ）。

公知の出発物質から（ＸＸ）を合成することは、工程（ｙ）および（ｃ）：
（ｙ）テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中のアジドトリメチルシランで（ＸＸＶＩＩ）を処理すること；
（ｃ）上記した工程；
により行うことができる。

Ｘが窒素であり、ＹがＣＨ_２Ｓである場合、工程（ｅ）および（ｃ）（中間体（ＩＸ）、（Ｘ））：
（ｅ）チオエステル形成反応。（ＩＸ）を、好ましくは、エタノール、ジメチルホルムアミドまたはアセトンのような溶媒中、ナトリウムエトキシドまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、あるいは、ジクロロメタンのような溶媒中、二級または三級アミン塩基、例えばジ−イソプロピルエチルアミンの存在下、Ｒ^１−Ｌ^４で、処理すること；
（ｃ）上記した工程；
を用いることが好ましい。

Ｘが窒素であり、Ｙが（ＣＨ_２）_２である場合、中間体（ＶＩＩ）を、中間体（ＶＩＩＩ）（工程（ｄ））と、標準的なピリミドン環形成条件下、ベンゼンのような溶媒中で反応させることが好ましい。

すべての他の出発物質および中間体は、公知の化合物であるか、または文献の方法、例えばRichard Larock (VCH, 1989)の「Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations」（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の方法により調製することができることは、当業者には明らかだろう。

また、式（Ｉ）で示される化合物は、別の式（Ｉ）で示される化合物から、慣用的な相互変換法を用いて調製することができることは明らかだろう。かくして、別の式（Ｉ）で示される化合物を相互変換することによる式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、本発明のさらなる態様を構築する。

式（Ｉ）で示される化合物の製造に用いられる中間体の保護誘導体を用いることが望ましいことは、当業者には明らかだろう。かくして、上記方法は、所望の化合物を得るために、中間工程または最終工程として脱保護する必要がありうる。かくして、他の方法により、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の保護誘導体を反応に付して、存在する保護基または基を除去することにより調製することができ、これは本発明のさらなる態様を構築する。

官能基の保護および脱保護は、慣用的な手段により行うことができる。かくして、ヒドロキシル基は、いずれの慣用的なヒドロキシル保護基、例えば、Protective Groups in Organic Chenistry, Ed, J F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)またはProtective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1991)（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のものを用いて保護することができる。

適当なヒドロキシル保護基の例としては、アルキル（例えば、ｔ−ブチルまたはメトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル）、ヘテロサイクリック基、例えばテトラヒドロピラニル、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）およびシリル基、例えば、トリアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）から選択される基を含む。ヒドロキシル保護基は、慣用的な方法により除去することができる。かくして、例えば、アルキル、シリル、アシルおよびヘテロサイクリック基は、加溶媒分解により、例えば、酸または塩基条件下で加水分解することにより除去することができる。アラルキル基、例えば、トリフェニルメチルは、同様に、加溶媒分解、例えば、酸条件下での加水分解により除去することができる。アラルキル基、例えば、ベンジルは、貴金属触媒、例えば炭素担持パラジウムの存在下で水素化分解することにより開裂することができる。

本発明を以下の実施例により説明する。

実施例
中間体および実施例の構造および純度は、以下に明示していない場合でも、１Ｈ−ＮＭＲおよび（ほぼすべてのケースにおいて）質量スペクトルにより確認した。

中間体Ａ１ ４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド

上部スターラー、コンデンサーおよびアルゴン注入口／排気口を備えた、３Ｌの３つ首フラスコを、４−トリフルオロ−メチルベンゼンボロン酸（９０．０ｇ、０．４７４ｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（８３．２９ｇ、０．４５０ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１．３Ｌ）、ついで、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４７４ｍＬ）および酢酸パラジウム（５．３２ｇ、０．０２３７ｍｏｌ）で満たした。撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下で４時間加熱還流し、ついで、１６時間にわたって室温に冷却した。反応混合物を、ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）で濾過した。濾液を飽和ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ハイフロで濾過し、得られた透明で橙色の濾液を蒸発させて固体（約１２０ｇ、粗）とした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中、１０〜５０％のジクロロメタン、１０％工程）に付して、白色固体を得、これを煮沸したヘキサン（５００ｍＬ）中に溶解した。最終的には氷で結晶化し、固体として標題化合物を得、これを濾過し、氷冷したヘキサンで洗浄し、乾燥（８６．３３ｇ、７７％）した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７７−８．０３（８Ｈ，ｍ）、１０．０９（１Ｈ，ｓ）。

中間体Ａ２− ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾニトリル

４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸および４−ブロモベンゾニトリルを用いて中間体Ａ１の方法により調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．９９−７．９４（６Ｈ，ｍ）７．８６（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝２４８、Ｃ_１４Ｈ_８ＮＦ_３計算値２４７。

中間体Ａ３− ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンジルアミン塩酸塩

無水エタノール（５ｌ）および濃塩酸（２００ｍｌ）中の中間体Ａ２（９６．７ｇ、０．３９ｍｏｌ）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（３０．０ｇ、５４％Ｈ_２Ｏペースト）を加えた。混合物を５０ｐｓｉで、１６時間撹拌した。さらに、１０％の炭素担持パラジウム（２５．０ｇ、５４％Ｈ_２Ｏペースト）を加え、混合物を、５０ｐｓｉで、さらに１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物の塩酸塩を、クリーム状固体（１０２．５ｇ、９１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．６１（３Ｈ，ｓ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、７．８３（２Ｈ，ｄ）、７．８０（２Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ−ＮＨ_２）＝２３５、Ｃ_１４Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ計算値２５１。

中間体Ａ４− Ｎ（２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エチル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチルアミン

乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エチルアミンジヒドロクロライド（１．５９ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４５ｍｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の中間体Ａ１（１．６７ｇ）、ついで、乾燥した４Åモレキュラーシーブス（１２ｇ）を加えた。混合物を、０．５時間ゆっくりと撹拌し、室温で１６時間静置した。溶液を濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色油を得、これを、エタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、ボロヒドリドナトリウム（０．２５３ｇ）を、窒素雰囲気下で滴下した。ガスが激しく発生した。４．５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で処理し、２Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、希ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて白色固体を得た。固体を、５〜１５％の２Ｍのメタノール中アンモニア：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（１．３２ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．７９（２Ｈ，ｔ）、２．９７（２Ｈ，ｔ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、６．６６（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．４３（２Ｈ，ｄ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．６８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）３６０；Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３計算値３５９。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。

中間体Ａ５− Ｎ（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチルアミン

乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール−２−イルカルボキシアルデヒド（０．５ｇ）、トリエチルアミン（０．６３３ｍｌ）、中間体Ａ３（１．３ｇ）および乾燥した４Åモレキュラーシーブス（１２ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。溶液を濾過し、減圧下で蒸発させて桃色固体を得、これをエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、ボロヒドリドナトリウム（０．２５８ｇ）を、窒素雰囲気下で滴下した。激しくガスが発生した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。この固体を、酢酸エチル：シクロヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノール：ジクロロメタンの勾配溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより所望の生成物（１．０９ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ）、６．９５（１Ｈ，ｄ）、７．４５（２Ｈ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｄ）、７．６８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）３４６；Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３計算値３４５。

中間体Ａ６− ２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチルアミン臭化水素酸塩

乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中の細かく砕いた水酸化ナトリウム（５．７６ｇ）に、２−メチルイミダゾールを加え、混合物を室温で撹拌した（わずかに発熱反応が見られた）。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５４ｇ）および２−クロロエチルアミン塩酸塩（４．９９ｇ）を、褐色混合物に加えた。さらにアセトニトリル（２０ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１６時間還流し、ついで、この時点で大量の固体が沈殿した。混合物を冷却し、固体を濾過することにより、アセトニトリルで洗浄した。合したアセトニトリル層を、減圧下で蒸発させて油を得、これをエタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、４８％の臭化水素酸（５ｍｌ）を４℃で撹拌しながら加えた。結晶化した白色固体を濾過し、エタノールでよく洗浄し、乾燥した。これにより所望の生成物（３．０９ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｔ）、４．０８（２Ｈ，ｔ）、６．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

同様に、中間体Ａ６の方法により以下のものを調製した：

同様に、３−クロロプロピルアミン塩酸塩を用いて、中間体Ａ６の方法で調製した：
中間体Ａ７−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン臭化水素酸塩

中間体Ａ８− ３−（ピリド−２−イル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチル）プロプ−２−エン酸アミド

乾燥ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の中間体Ａ３（０．１９３ｇ）および３−（ピリド−２−イル）プロプ−２−エン酸（０．１０ｇ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６７ｍｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．３５７ｇ）を、室温で撹拌しながら加えた。混合物を、さらに２．５時間撹拌し、一晩静置した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層を、さらにジクロロメタンで抽出し、合した有機層を、１Ｍの水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発させて固体を得、これを、シクロヘキサン：酢酸エチル〜メタノール：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより、所望の生成物（０．２５５ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．４８（２Ｈ，ｄ）、７．１６（１Ｈ，ｄ）、７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．７３（２Ｈ，ｄ）、７．７７−７．９３（５Ｈ，ｍ）、８．６２（１Ｈ，ｄ）、８．８８（１Ｈ，ｔ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）３８３；Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ計算値３８２。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。

中間体Ａ９− ３−（ピリド−２−イル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチル）プロピオンアミド

１０％の炭素担持パラジウム（０．０３ｇ）を含有するエタノール（２０ｍｌ）中の中間体Ａ８（０．２５１ｇ）の溶液を、室温、大気圧下で水素化した。５時間後、溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル〜メタノール：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより、所望の生成物（０．２２５ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．７６（２Ｈ、ｔ）、３．１７（２Ｈ，ｔ）、４．４７（２Ｈ，ｄ）、６．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ）、７．２８（２Ｈ，ｄ）、７．５２（２Ｈ，ｄ）、７．６２（１Ｈ，ｔｘｄ）、７．６４−７．７２（４Ｈ，ｍ）、８．４６（１Ｈ，ｄ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）３８５；Ｃ_２２Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ計算値３８４。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。

中間体Ａ１０− Ｎ−（３−（ピリド−２−イル）プロピル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチルアミン

乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の中間体Ａ９（０．５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、１Ｍのボラン・ＴＨＦ複合体（６．５ｍｌ）を滴下した。得られた溶液を、室温で０．５時間撹拌し、ついで、２時間還流した。冷却した後、混合物を、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を、さらに酢酸エチルで抽出し、合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。このように得られた油をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）を加え、混合物を４８時間加熱還流した。冷却した後、残渣を、ジクロロメタン（×２）および水間で分配し、合した有機層を、さらに水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発させて固体を得、これを、シクロヘキサン：酢酸エチル、酢酸エチル、〜メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより所望の生成物（０．４１３ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｔ）、２．８７（２Ｈ，ｔ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、７．０７−７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｄ）、７．５０−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．６８（４Ｈ，ｍ）、８．５２（１Ｈ，ｄ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）３７１；Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２計算値３７０。

中間体Ａ１１− Ｎ−（２−（テトラゾール−５−イル）エチルベンズアミド

Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド（６．９７ｇ）、アジドナトリウム（２．７３ｇ）および塩化アンモニウム（２．３５ｇ）の混合物を、乾燥ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中に溶解し、撹拌混合物を１２０℃（油浴温度１３０℃）に加熱した（Rocz. Chem. 1971, 45(6), 967-980）。１６時間後、混合物を冷却し、固体残渣を、２Ｍの塩酸（８０ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、水でよく洗浄し、乾燥した。これにより所望の生成物（６．８４ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１６（２Ｈ，ｔ）、３．６３（２Ｈ，ｑ）、７．４３−７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｄ）、７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）２１８；Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_５Ｏ計算値２１７。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。

同様に、Ｎ−シアノメチルベンズアミドから調製した：
中間体Ａ１２− Ｎ−（テトラゾール−５−イルメチル）ベンズアミド

中間体Ａ１３− ２−（テトラゾール−５−イル）エチルアミン塩酸塩

中間体Ａ１１（６．０ｇ）および濃塩酸（４０ｍｌ）を、２４時間還流した。０℃に数時間冷却した後、沈殿した固体を濾過し、濾液をジエチルエーテル（×２）で抽出した。水層を、減圧下で蒸発させて固体を得、これをエタノールでトリチュレートし、濾過し、乾燥した。これにより所望の生成物（３．４５ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１−３．６（ｂｒ．）。

同様に、中間体Ａ１２から調製した：
中間体Ａ１４−テトラゾール−５−イルメチルアミン塩酸塩

中間体Ａ１５− Ｎ−（２−（テトラゾール−５−イル）エチル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチルアミン

メタノール（１０ｍｌ）中の中間体Ａ１３（１．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍｌ）の混合物を、加温しながら撹拌し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で撹拌し、さらに、ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍｌ）を加えた。混合物を減圧下で蒸発させ、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、ついで、中間体Ａ１（１．６７ｇ）、ついで、テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）、ついで、乾燥した４Åのモレキュラーシーブス（１０ｇ）を加えた。室温で１６時間後、混合物を濾過し、減圧下で蒸発して黄色油を得、これをエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、ボロヒドリドナトリウム（０．２５３ｇ）を、窒素雰囲気下で滴下した。ガスが激しく発生した。１６時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で処理し、２Ｍの塩酸でｐＨ６〜７に塩基性化した。このように形成した白色固体を濾過し、メタノールと撹拌し、再び濾過し、乾燥して、所望の化合物（１．５４ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．０５（２Ｈ，ｔ）、３．１５（２Ｈ，ｔ）、４．１６（２Ｈ，ｓ）、７．５９（２Ｈ，ｄ）、７．７７−７．８６（４Ｈ，ｍ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）３４８；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５計算値３４７。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。

中間体Ａ１６− Ｎ−（テトラゾール−５−イルメチル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチルアミン

中間体Ａ１４から、中間体Ａ１５の方法により調製した。

中間体Ａ１７− ３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチルエステル

３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン酸エチルエステルから、中間体Ａ９の方法により調製した。

中間体Ａ１８− ３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール

乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中ジエチルエーテル（５．７５ｍｌ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液を、氷浴で、窒素雰囲気下で撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体Ａ１７（１．０４７ｇ）の溶液を滴下した。得られた混合物を、２１℃に２時間にわたって加温した。混合物を氷浴で冷却し、注意深く、水（０．４３ｍｌ）、１Ｍの水酸化ナトリウム（０．２９ｍｌ）およびさらに水（０．６６ｍｌ）で処理した（沸騰に注意）。混合物を、０．３３時間撹拌し、濾過し、固体をさらにＴＨＦで洗浄した。合した濾液を、減圧下で蒸発して所望の生成物（０．７４３ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．８−２．０（２Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｔ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｔ）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）。

中間体Ａ１９− ３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）プロピオンアルデヒド

乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．５５３ｍｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の無水ジメチルスルホキシド（０．９ｍｌ）を滴下し、混合物を０．２５時間撹拌した。乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の中間体Ａ１８（０．７４０ｇ）の溶液を滴下し、０．５時間撹拌した。トリエチルアミン（３．６８ｍｌ）を混合物中に加え、これを２１℃に３．５時間にわたって加温した。水を加え、有機相を分離した。水層を、さらに、ジクロロメタンで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル、酢酸エチル、〜メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより所望の生成物（０．４５５ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．８７（４Ｈ，ｓ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、９．８５（１Ｈ，ｓ）。

中間体Ａ２０− ２−エチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウムヨウダイド

乾燥アセトニトリル（１．３ｇ）中の７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オンの懸濁液を、室温で撹拌し、ヨウ化エチル（２．２７ｍｌ）を加えた。混合物を１６時間還流し、冷却した後、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。これにより所望の生成物（２．０８ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４３（３Ｈ，ｔ）、３．０２（２Ｈ，ｔ）、３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｑ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．７２（１Ｈ，ｓ）。

以下を同様に調製した：

中間体Ａ２２− ２−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウムブロマイド

乾燥アセトニトリル（１．３ｇ）中の７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オンの懸濁液を、室温で撹拌し、２−メトキシエチルブロマイド（２．６７ｍｌ）を加えた。混合物を１６時間還流し、冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。残った油を、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．０３（２Ｈ，ｔ）、３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｔ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｔ）、７．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．６９（１Ｈ，ｓ）。

中間体Ａ２３− Ｎ−（２−（１−エチルイミダゾール−４−イル）エチル）４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチルアミン

中間体Ａ２０および６Ｍ塩酸（２０ｍｌ）の混合物を８時間加熱還流し、冷却した。減圧下で蒸発させた後、残渣を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。水層を、減圧下で蒸発させ、ＩＲＡ４００（ＯＨ）カラムに通し、減圧下で蒸発させて、油（０．８２ｇ）を得た。この物質をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、中間体Ａ１（１．１４７ｇ）、ついで、４Åの乾燥モレキュラーシーブス（１２ｇ）を加えた。混合物を撹拌し、ついで、３時間静置した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これにより固体を得、エタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、ボロヒドリドナトリウム（０．２２３ｇ）を、窒素雰囲気下で、撹拌しながら加えた。穏やかにガスが発生した。室温で１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で処理し、２Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、希ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、５〜１５％のメタノール：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（０．９２ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４３（３Ｈ，ｔ）、２．７９（２Ｈ，ｔ）、２．９７（２Ｈ，ｔ）、３．８７（２Ｈ，ｑ）、３．９３（２Ｈ，ｑ）、６．７０（１Ｈ，ｓ）、７．３６−７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．６７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）３７４；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５計算値３７３。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。

以下を同様に調製した：
中間体Ａ２４−Ｎ−（２−（１−イソプロピルイミダゾール−４−イル）エチル）４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチルアミン

中間体Ａ２５− ２−（１−（２−メトキシエチル）−イミダゾール−４−イル）エチルアミン

中間体Ａ２２（２．１８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．７５ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコールの混合物を４８時間還流し、冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して油を得、これを、２〜８％のメタノール：ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより透明な油を得、これを、ゆっくりと結晶化した（０．７１ｇ）。この物質を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。１時間後、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを加え、減圧下で除去した。残渣を、水で溶出するＩＲＡ４００（ＯＨ）カラムに通した。水を減圧下で除去し、残渣を、エタノール中に溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させた。このように形成した固体を減圧下で形成して、標題化合物（０．３６ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．６９（２Ｈ，ｔ）、２．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｔ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｑ）、４．０３（２Ｈ，ｑ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）。

中間体Ａ２６− １−メチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド

乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、０．４３７ｇ）を滴下した。懸濁液を、発泡が収まるまで撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．６５ｍｌ）の溶液を滴下し、得られた反応物を２１℃で４時間撹拌した。メタノールを加え、混合物を減圧下で蒸発させて黄色油を得、これを、シクロヘキサン：酢酸エチル、酢酸エチル〜メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより所望の生成物（０．８０７ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．７８（３Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、９．８５（１Ｈ，ｓ）。

以下を同様に調製した：

中間体Ａ１１０ ３−（１−エチルイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン酸エチルエステル

乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のホスホノ酢酸トリエチル（５．１６ｍｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却して、水素化ナトリウム（１．０４ｇ）を少しずつ加えた。発泡が生じて、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の中間体Ａ２７（２．８ｇ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、混合物を氷浴でさらに１時間撹拌、２１℃で４．５時間撹拌し、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を、さらに酢酸エチルで抽出し、合した有機層を、さらに水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、クリーム状固体を得、これを、酢酸エチル：シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸エチル：メタノールで連続して溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物（４．５５ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３２（３Ｈ，ｔ）、１．４７（３Ｈ，ｔ）、４．０（２Ｈ，ｔ）、４．２３（２Ｈ，ｔ）、６．５３（１Ｈ，ｄ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｄ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）１９５；Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２計算値１９４。

以下を同様に調製した：

中間体Ａ３０− ３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチルエステル

３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロプ−２−エン酸エチルエステルから、中間体Ａ９の方法で調製した。

以下を同様に調製した：

中間体Ａ３１− ３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール

中間体Ａ３０から、中間体Ａ１８の方法により調製した。

以下を同様に調製した：

中間体Ａ３２− ３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロピオンアルデヒド

中間体Ａ３１から、中間体Ａ１９の方法により調製した。

以下を同様に調製した：

中間体Ａ３３ −３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）プロピオン酸エチルエステル

３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）プロプ−２−エン酸エチルエステルから、中間体Ａ９の方法により調製した。

中間体Ａ３４− ３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール

中間体Ａ３３から、中間体Ａ１８の方法により調製した。

中間体Ａ３５− ３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）プロピオンアルデヒド

中間体Ａ３４から、中間体Ａ１９の方法により調製した。

中間体Ａ３６− ２−（ピラゾール−１−イル）エチルアミン臭化水素酸塩

ピラゾールから、中間体Ａ６の方法により調製した。

中間体Ａ３７− ２−（イミダゾール−１−イル）エチルアミン臭化水素酸塩

イミダゾールから、中間体Ａ６の方法により調製した。

中間体Ａ３８− ３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン．臭化水素酸塩

イミダゾールから、中間体Ａ７の方法により調製した。

以下のアミンは市販されている：
中間体Ａ４１− ２−（ベンズイミダゾール−２−イル）エチルアミン
中間体Ａ４２− ２−（５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）エチルアミン
中間体Ａ４３− ヒスタミン
中間体Ａ４４− ２−（イミダゾール−２−イル）エチルアミン
中間体Ａ４５− ３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン
中間体Ａ４６− ２−（ピリド−２−イル）エチルアミン
中間体Ａ４７− ピリド−２イルメチルアミン
中間体Ａ４８− ２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチルアミン
中間体Ａ８０− ４，５−ジクロロイミダゾール
中間体Ａ８１− ４，５−ジクロロ−２−メチルイミダゾール
中間体Ａ８２− ４−ブロモイミダゾール
中間体Ａ８３− ４−メチルイミダゾール

以下のアミンは文献で公知のものである。
中間体Ａ４９− ２−（チアゾール−２−イル）エチルアミン

中間体Ａ８４− ４−クロロ−２−メチルイミダゾール

J. Het. Chem. 1967, 451-452の一般方法に従って、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の２−メチルイミダゾール（４．０ｇ）の溶液を、２１℃で、ジメチルホルムアミド中のＮ−クロロスクシニミド（７．０３ｇ）で０．７５時間にわたって処理した。溶液をさらに加温した。一晩室温で加温した後、溶媒を蒸発させて褐色油を得、これを、酢酸エチル：シクロヘキサン、ジクロロメタンおよびジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物（２．７５ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４２（３Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｓ）。

中間体Ａ８５ ４−クロロイミダゾール

中間体Ａ８６ ２−ｔ−ブチルイミダゾール

Chim Ind Milan 1972, 223およびTetrahedron 1971, 27,3575-3579の方法を用いて調製した。

以下の中間体を、中間体Ａ１から、中間体Ａ４の方法により調製した：

また、以下の中間体も、中間体Ａ１から、必要とするイミダゾール異性体の精製を、結晶化工程で行うことを除いて、Ａ４の方法により調製した。中間体Ａ１０４に関しては、軽ペトロールを用いた。中間体Ａ１０５に関しては、いくつかの結晶化を、連続して用いた−軽石油エーテル／酢酸エチル、ついで、酢酸エチルおよび最終的に軽ペトロール／酢酸ｎ−ブチル。中間体Ａ１０６に関しては、酢酸エチル／軽ペトロールを用いた。

以下の中間体を、中間体Ａ３から、中間体Ａ５の方法により調製した：

中間体Ｂ１− ４−クロロ−２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）キノリン

ブチルリチウム（４．７６ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、１等量）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−クロロキナルジン（２．４ｍｌ、１等量）の溶液に、−７８℃で滴下し、反応混合物を１５分間撹拌した。２，３−フルオロベンジルブロマイド（１．８２ｍｌ、１．２等量）を滴下し、１時間撹拌を続けた。室温に加温した後、溶液を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、１０：１ ペトロール／酢酸エチル）により、標題化合物を白色固体（３．１６ｇ）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．２３（４Ｈ，ｍ）、６．８９−６．９９（３Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、８．１５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝３０４；Ｃ_１７Ｈ_１２ ^３５ＣｌＦ_２Ｎ計算値３０３。

中間体Ｂ２− ２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン

４−クロロ−２−（２，３−フルオロフェニルエチル）キノリン（中間体Ｂ１）（２．８３ｇ）を、塩酸（２Ｍ、１５ｍｌ）およびジオキサン（６ｍｌ）中で７２時間加熱還流した。反応混合物を、ジクロロメタン（９０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固体（２．６１ｇ）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．１５（４Ｈ，ｓ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝２８６；Ｃ_１７Ｈ_１３Ｆ_２ＮＯ計算値２８５。

中間体Ｂ３− Ｔｅｒｔブチル［２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］アセテート

乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（中間体Ｂ２）（３３ｇ）のスラリーに、アルゴン雰囲気下、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（４７ｍｌ）を滴下した。固体は添加の間に溶解した。混合物を室温に加温し、この温度で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２８ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合した抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。この物質をヘキサン、ついで、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、標題化合物（３５．７ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．８５−３．１５（４Ｈ，ｍ）、４．８３（２Ｈ，ｓ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、６．．８−７．２（３Ｈ，ｍ）、７．２−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．６−７．７（１Ｈ，ｍ）、８．４−８．５（１Ｈ，ｍ）。

中間体Ｂ４− ［２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸

乾燥ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の［２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔブチル（中間体Ｂ３）（３５ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加え、溶液を６８時間静置した。混合物を減圧下で蒸発させて、油性ガムを得、これをジエチルエーテルでトリチュレートした。このように形成した固体を、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより所望の物質（３０ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．８−３．２（４Ｈ，ｍ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、６．１９（１Ｈ，ｓ）、７．０５−７．４（３Ｈ，ｍ）、７．４−７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．９（２Ｈ，ｍ）、８．１５−８．３（１Ｈ，ｍ）。

中間体Ｃ１− ３−アザイサト酸無水物

無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（１００ｇ、１等量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、３８〜４６℃で、１．２５時間にわたって、アジドトリメチルシラン（９７．９ｍｌ、１．１等量）を加えた。さらに３時間、温度を４０〜５０℃で保持し、ついで、混合物を３０分間還流し、室温に冷却し、エタノール（４３ｍｌ、１．１等量）を滴下した。１６時間撹拌して、白色固体を得、これを濾過し、洗浄し、乾燥して、標題化合物（９０．７ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ）、８．３０−８．３５（１Ｈ，ｄｄ）、８．６５−８．７（１Ｈ，ｄｄ）、１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。

中間体Ｃ２− （２，４−ジオキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）酢酸エチル

３−および６−アザイサト酸無水物の２：１混合物（３．５５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）（Synthesis 1982, 11, 972）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．９５ｇ、油中６０％、２３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。１時間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（２．６４ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。氷／水を残渣に加え、１時間撹拌した。得られた桃色固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥した。生成物は、［２，３−ｄ］および［３，２−ｄ］異性体の４：１混合物であった。標題化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．２１（３Ｈ，ｔ）、４．１８（２Ｈ，ｑ）、４．９２（２Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ）、８．４７（１Ｈ，ｄｄ）、８．７７（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝２５１；Ｃ_１１Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_５計算値２５０。

また、以下の方法により標題化合物を調製することもできる：
Ｎ−メチルピロリドン（４２０ｍｌ）中の３−アザイサト酸無水物（中間体Ｃ１）（８４．３６ｇ、１等量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（９４ｍｌ、１．０５等量）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、４５〜５０℃で、ブロモ酢酸エチル（５７ｍｌ、１等量）を滴下した。５０℃で１６時間後、混合物を冷却し（氷浴）、水（５６０ｍｌ）を激しく撹拌しながら加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。不溶性固体を濾過し、廃棄し、酢酸エチル層を、再び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。残渣を、エーテル／軽ペトロールの１：１混合物でトリチュレートして、濾過し、洗浄し、乾燥して、標題化合物を灰白色固体（５６．０ｇ）として得た。

中間体Ｃ３− ５−（２，３−フルオロフェニル）−３−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．９６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、６０％の油中分散液）の氷冷撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、アセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４ｍｌ、４４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに１５分後、ｎ−ブチルリチウム（１８．７ｍｌ、４６．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を反応温度を１０℃以下に保ちながら滴下した。２，３−フルオロベンジルブロマイド（１１．０８ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を、２０分後に滴下し、混合物を室温に加温した。さらに１５分後、反応混合物を、水（１５０ｍｌ）および氷酢酸（１０ｍｌ）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合した抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させて黄色油を得た。クロマトグラフィー（微細シリカ、酢酸エチル−軽ペトロール）に付して、標題化合物を黄色油として、９．０５ｇ（７１％）得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ）、２．８４−２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．９５−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｓ）、６．９２−７．０４（３Ｈ，ｍ）。

中間体Ｃ４− （３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−［２−（２，３−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）酢酸エチルエステル

乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５６２ｍｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、６０％の油中分散液）の撹拌懸濁液に、５−（２，３−フルオロフェニル）−３−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｃ３）（３．６３ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、（２，４−ジオキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）酢酸エチル（中間体Ｃ２）（３．２１ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（微細シリカ、酢酸エチル−軽ペトロール）に付して、標題化合物を軽褐色固体として、１．８８ｇ（３１％）得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３１（３Ｈ，ｔ）、１．６３（９Ｈ，ｓ）、２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．０８−３．１３（２Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｑ）、５．３１（２Ｈ，ｓ）、７．０１−７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ）、８．６７−８．７１（２Ｈ，ｍ）。

また、以下の方法によっても標題化合物を調製した：
ジクロロメタン（７００ｍｌ）中の中間体Ｃ２（５５．９ｇ、１等量）および中間体Ｃ３（６３．５ｇ、１等量）の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下、４５分にわたって、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４０ｍｌ、１．２等量）を滴下した。氷浴を除去し、さらに２．５時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（微細シリカ、酢酸エチル−ジクロロメタン）に付して、ついで、軽ペトロールでトリチュレートして、標題化合物（８０．２７ｇ）を得た。

中間体Ｃ５− （２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）酢酸エチルエステル

（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−［２−（２，３−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（中間体Ｃ４）（１．３５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、煮沸ジフェニルエーテル（１０ｍｌ）に撹拌しながら滴下した。２０分後、暗色溶液を室温に冷却した。石油エーテル（沸点６０〜８０℃）を、混濁点に加えて、結晶として生成物を、７２４ｍｇ（６８％）得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．１９（３Ｈ，ｔ）、３．０２−３．０９（４Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ）、５．３１（２Ｈ，ｓ）、６．１０（１Ｈ，ｓ）、７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．４６−７．４９（１Ｈ，ｍ）、８．４９（１Ｈ，ｍ）、８．７６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）、実測値（Ｍ＋１）＝３７３、Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３計算値３７２。

以下の中間体を中間体Ｄ４の方法により調製した：

中間体Ｄ１− ５−（１−（２，３−フルオロベンジルチオ）−１−フェニルアミノメチレン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン

ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（７．４５ｇ、油中６０％）に、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（２７０ｍｌ）を加え、混合物を氷塩浴で冷却した。２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２６．８ｇ）を、温度を５〜１０℃に維持して、２０分にわたって滴下した。添加の間発泡に注意した。混合物を室温で１時間撹拌し、フェニルイソチオシアネート（２５．２ｇ）を１５分にわたって加えた。混合物を、室温で２．５時間撹拌し、氷水浴で１５℃に冷却した。２，３−フルオロベンジルブロマイド（３８．６ｇ）を１０分にわたって加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル（１．２Ｌ）および水間で分配した。有機層をさらに水、ついで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、４０〜６０℃のペトロールでトリチュレートし、固体を濾過により回収した。メチルｔ．ブチルエーテルから結晶化して、標題化合物を淡黄色固体（５１．４ｇ）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．６４（６Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｄ）、７．１−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．５（６Ｈ，ｍ）、１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）実測値（Ｍ−１）＝４０４；Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_２ＮＯ_４Ｓ計算値４０５。

中間体Ｄ２− ２−（１−（２，３−フルオロベンジルチオ）−１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−メチル）−フェニルアミノ）酢酸エチル

ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（１．０ｇ、油中６０％）に、アルゴン雰囲気下、ＮＭＰ（３０ｍｌ）を加えた。ＮＭＰ（２０ｍｌ）中の５−（１−（２，３−フルオロベンジルチオ）−１−フェニルアミノメチレン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１０．０ｇ）（中間体Ｄ１）の溶液を、室温で１５分にわたってシリンジにより加え、３０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル（４．５ｇ）を加え、混合物を６時間加熱した。混合物を、酢酸エチルおよび水間で分配し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合した有機層を、さらに水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた橙色油を、ジエチルエーテル／４０〜６０℃のペトロールでトリチュレートして固体を得、濾過により回収した。固体を、メチルｔ−ブチルエーテルから再結晶して、標題化合物（７．３７ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．２４（３Ｈ，ｔ）、１．５５（６Ｈ，ｂｒｓ）、４．１９（２Ｈ，ｑ）、４．３７（２Ｈ，ｄ）、４．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．８５−７．５（８Ｈ，２ｘｍ）。

中間体Ｄ３−（２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル

（１−（２，３−フルオロベンジルチオ）−１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−メチル）−フェニル−アミノ）酢酸エチル（中間体Ｄ２）（０．８５ｇ）を、室温で、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と一緒に一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン中に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（０．４３ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ）、４．２６（２Ｈ，ｑ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、５．１（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、６．９５−７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｔ）、７．６４（１Ｈ，ｄｔ）、８．４２（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝４１８；Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_２ＮＯ_３Ｓ計算値４１７。

中間体Ｄ４− ［２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸

ジオキサン（２００ｍｌ）中の中間体Ｄ３（２１．５６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液に、水（２００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（６．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、溶液を２．５時間撹拌し、ついで、濃縮した。残渣を水中に溶解し、２Ｍの塩酸でｐＨ２に酸性化し、沈殿を回収し、連続して、水、エーテル、ついで、ヘキサンで洗浄した。固体を減圧下４０℃で乾燥し、標題化合物（２０．０ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ４．５（２Ｈ，ｓ）、５．２（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．３（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．３（１Ｈ，ｍ）、７．４（２Ｈ，ｍ）、７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝３６２；Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_２ＮＯ_３Ｓ計算値３６１。

中間体Ｅ１− ３−（２，３−フルオロフェニル）プロピオン酸

１０％のパラジウム／炭素触媒を含む、エタノール（２５０ｍｌ）中の２、３−フルオロ桂皮酸（９．１４ｇ）の溶液を、室温、大気圧下で５時間水素化した。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色の固体（９．０５ｇ、等量）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．７０（２Ｈ，ｔ）、３．０２（２Ｈ，ｔ）および７．０１（３Ｈ，ｍ）。

中間体Ｅ２− ２−（２−［２−（２，３−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）酢酸エチル

数滴のＤＭＦを含有する無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の３−（２，３−フルオロフェニル）プロピオン酸（中間体Ｅ１）（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリ（４．７ｍｌ、５３．８４ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン雰囲気下で加えた。ついで、室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。酸塩化物を含有する残渣を、トルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１００ｍｇ）を含有するトルエン（５０ｍｌ）中の（２−カルバモイルフェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（５．０ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。９０℃で１６時間後、溶媒を蒸発させ、固体残渣を水、アンモニア水溶液およびエーテルで洗浄して、標題化合物（６．９ｇ、８２％）をクリーム状固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．２４（３Ｈ，ｔ）、３．１３（２Ｈ，ｔ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｑ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｔ）、８．１９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝３７３；Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３計算値３７２。

中間体Ｅ３− ２−（２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）酢酸

メタノール（３０ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１８．０ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）中の２−（２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−酢酸エチル（中間体Ｅ２）（６．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）中に溶解した。２Ｍの塩酸でｐＨ１に酸性化して固体を得、これを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の化合物（５．９ｇ、９４％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１１−３．３０（４Ｈ，ｍ）、５．３１（２Ｈ，ｓ）、７．１６−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｔ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．８９（１Ｈ，ｔ）、８．１８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝３４５；Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３計算値３４４。

中間体Ｆ１− Ｎ−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド

中間体Ａ４および中間体Ｄ４から、実施例１の方法により調製した。

この中間体の調製法は、国際出願ＷＯ０１／６０８０５Ａ１に記載されている。

実施例１− Ｎ−（２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エチル）−２−［２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチル）アセトアミドビタートレート

ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−（２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸（中間体Ｄ４）（０．１０１ｇ），Ｎ（２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エチル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチルアミン（中間体Ａ４）（０．１０ｇ，），Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１０３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を乾燥（無水炭酸カリウム）し、減圧下で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．８５−３．０（２Ｈ，ｍ），３．５８＋３．６３（３Ｈ，２ｘｓ），３．７５−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２２＋４．２４（２Ｈ，２ｘｓ），４．６−４．８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１２＋５．２８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．６５＋６．６９（１Ｈ，２ｘｓ），６．８０＋６．８３（１Ｈ，２ｘｓ），６．９−７．２（３Ｈ，ｍ），７．２−７．８（１１Ｈ，ｍ），８．３−８．４５（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝７０３；Ｃ_３８Ｈ_３１Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２Ｓ計算値７０２。残渣を、メタノール中の５％の２Ｍのアンモニア：ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して得られた物質を、メタノール中に溶解し、酒石酸（０．０３３ｇ）を加えた。混合物を、０．１７時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の生成物（０．１５ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．７−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５８＋３．６０（３Ｈ，２ｘｓ），３．６５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．９（４Ｈ，ｍ），５．２５−５．５（２Ｈ，ｍ），６．２２＋６．２７（１Ｈ，２ｘｓ），６．９１＋６．９３（１Ｈ，２ｘｂｒ．ｓ），７．０５−７．５（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．７５−７．９５（４Ｈ，ｍ），８．１２＋８．１５（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝７０３；Ｃ_３８Ｈ_３１Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２Ｓ計算値７０２。

実施例２− Ｎ−（２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル）−２−［２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチル）アセトアミド

ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−（２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸（中間体Ｄ４）（０．４８３ｇ），Ｎ（２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチルアミン（中間体Ａ５１）（０．４０ｇ，），Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．４８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４３ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を、さらに酢酸エチルで抽出し、合した有機層を２Ｍの水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、メタノール中の５〜１５％の２Ｍのアンモニア：酢酸エチル，ついで、２〜１０％のメタノール：塩化メチレンを用いる、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよび軽ペトロールの混合物でトリチュレートして、所望の生成物（０．３２ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３７＋２．４３（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ），４．２−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．５５−５．３（２Ｈ，ｂｒ．），６．４３＋６．４８（１Ｈ，２ｘｓ），６．７−７．２（６Ｈ，２ｘｓ），７．２−７．４（３Ｈ，２ｘｓ），７．５−７．８（７Ｈ，ｍ），８．３−８．４５（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ条件：３．３ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ，１０ｍＭの酢酸アンモニウム中の勾配系０．１％ギ酸：０．０５％のギ酸を含有する９５％のアセトニトリルを用いる３μＭのＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム，流速３ｍｌ／分，注入容量５μｌ），（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）７０３；Ｃ_３８Ｈ_３１Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２Ｓ計算値７０２。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。

以下の実施例を、実施例１および／または２の一般方法により調製した：

生物学的データ
１．Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害についてのスクリーン
酵素活性は、合成基質（Ａ）のターンオーバー速度を、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で測定することで決定した。

アッセイは９６ウェルタイタープレートにて行われた。
亜鉛キレート化カラム、ブルー・セファロース・アフィニティー・クロマトグラフィーおよびアニオン交換カラムを用いて、組換えＬｐ−ＰＬＡ_２をバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞から均一に精製した。精製および限外濾過に付した後、酵素を６ｍｇ／ｍｌにて４℃で貯蔵した。化合物またはビヒクルと緩衝液を含むアッセイプレートを自動式ロボットを用いて１７０μｌの容量にセットアップした。最終基質濃度２０μＭを与えるための２０μｌの１０ｘ基質（Ａ）および最終０．１ｎＭのＬｐＰＬＡ_２を与えるための１０μｌの希釈した酵素を添加することによって反応を開始させた。
反応を４０５ｎｍ、３７℃で２０分間、自動混合を有するプレートリーダーを用いて追跡した。反応速度を吸光度の変化の速度として測定した。

結果
実施例に記載の化合物を上記のように試験し、それは＜０．１ないし１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有していた。

Claims (18)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１は、Ｃ_{（１−６）}アルキル、Ｃ_{（１−６）}アルコキシ、Ｃ_{（１−６）}アルキルチオ、アリールＣ_{（１−６）}アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ^７、カルボキシ、ＣＯＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルコキシアリールおよびアリールＣ_{（１−４）}アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリール基であり；
   Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルキルチオ、Ｃ_{（１−３）}アルキルスルフィニル、アミノＣ_{（１−３）}アルキル、モノまたはジ−Ｃ_{（１−３）}アルキルアミノＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルキルカルボニルアミノＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルコキシＣ_{（１−３）}アルキルカルボニルアミノＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルキルスルホニルアミノＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−３）}アルキルカルボキシ、Ｃ_{（１−３）}アルキルカルボキシＣ_{（１−３）}アルキルであり；
   Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_{（１−３）}アルキルまたはヒドロキシＣ_{（１−３）}アルキルであるか；あるいは
   Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているピリドンまたはピリミドン環炭素原子と一緒になって、縮合５または６員のカルボサイクリック環を形成するか；あるいは
   Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているピリドンまたはピリミドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_{（１−４）}アルキル、シアノ、Ｃ_{（１−３）}アルコキシＣ_{（１−３）}アルキル、Ｃ_{（１−４）}アルコキシまたはＣ_{（１−４）}アルキルチオまたはモノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい縮合ベンゾまたはヘテロアリール環を形成し；
   Ｒ^４は、各々、１個またはそれ以上のＲ^１１により置換されていてもよい、ベンズイミダゾールまたは５または６員のヘテロアリールから選択される置換基により置換されている（ＣＨ_２）_ｎであり；
   Ｒ^５は、Ｃ_{（１−６）}アルキル、Ｃ_{（１−６）}アルコキシ、Ｃ_{（１−６）}アルキルチオ、アリールＣ_{（１−６）}アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ^７、カルボキシ、ＣＯＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルコキシから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
   Ｒ^６は、Ｃ_{（１−６）}アルキル、Ｃ_{（１−６）}アルコキシ、Ｃ_{（１−６）}アルキルチオ、Ｃ_{（１−６）}アルキルスルホニル、アリールＣ_{（１−６）}アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ^７、カルボキシ、ＣＯＯＲ^７、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^７ＣＯＲ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルコキシまたはＣ_{（５−１０）}アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基によりさらに置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール環であり；
   Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素またはＣ_{（１−１２）}アルキル、例えばＣ_{（１−４）}アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、同じであっても、異なっていてもよく、各々、水素またはＣ_{（１−１２）}アルキルから選択されるか、あるいはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される、１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_{（１−４）}アルキル、Ｃ_{（１−４）}アルキルカルボキシ、アリール、例えば、フェニルまたはアラルキル、例えばベンジル、例えば、モルホリンまたはピペラジンから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５〜７員の環を形成し；
   Ｒ^１１は、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_{（１−６）}アルキル、Ｃ_{（１−６）}アルコキシＣ_{（１−６）}アルキル、またはＣＦ_３、Ｃ_{（１−６）}アルキル、Ｃ_{（１−６）}アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され；
   Ｘは、ＣＨまたは窒素であり；
   Ｙは、Ｃ_{（２−４）}アルキレン基（メチルおよびエチルから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい）、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ_２）_ｍＳであり；
   ｎは１、２、３または４であり；
   ｍは１または２である］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. Ｒ^１が、１、２、３または４個のハロゲン置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１が１〜３個のフルオロにより置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
4. ＸがＣＨであり、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、非置換縮合ベンゾまたはピリド環を形成している、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
5. ＸがＮであり、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合しているピリミドン環炭素原子と一緒になって、非置換縮合ベンゾまたはシクロペンテニル環を形成している、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
6. Ｒ^４が、各々、１個またはそれ以上のＲ^１１により置換されていてもよい、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびピリジルにより置換されている（ＣＨ_２）_ｎである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
7. ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルまたはピリジル環が、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_{（１−６）}アルキルおよびＣ_{（１−６）}アルコキシＣ_{（１−６）}アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されている、請求項６記載の化合物。
8. ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルまたはピリジル環が、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ_{（１−４）}アルキルおよびＣ_{（１−３）}アルコキシＣ_{（１−３）}アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されている、請求項７記載の化合物。
9. Ｒ^５がフェニルまたはピリジルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
10. Ｒ^６が、モノないしペルフルオロ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、ハロゲンまたはＣ_（１−６）アルキルにより置換されているフェニルである、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
11. Ｒ^５がフェニルであり、Ｒ^６がトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
12. ＹがＣＨ_２Ｓまたは（ＣＨ_２）_２である、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
13. 実施例１〜６７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物。
14. 請求項１〜１３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を、任意に、１個またはそれ以上の他の治療化合物と含む、医薬組成物。
15. 治療において用いるための、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
16. アテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
17. 酵素Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に不随する疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者を、治療的に有効な量の請求項１〜１３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物で治療することを含む方法。
18. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記と同意義である］
    で示される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は上記と同意義である］
    で示されるアミン化合物と、アミン形成条件下で反応させることを含む方法。