JP2003524628A - アテローム性動脈硬化症の治療のためのピリミジノン誘導体 - Google Patents

アテローム性動脈硬化症の治療のためのピリミジノン誘導体

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JP2003524628A
JP2003524628A JP2000617188A JP2000617188A JP2003524628A JP 2003524628 A JP2003524628 A JP 2003524628A JP 2000617188 A JP2000617188 A JP 2000617188A JP 2000617188 A JP2000617188 A JP 2000617188A JP 2003524628 A JP2003524628 A JP 2003524628A
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アシュリー・エドワード・フェンウィック
ディアードレ・メアリー・ベルナデット・ヒッキー
ロバート・ジョン・イフェ
コリン・アンドリュー・リーチ
スティーブン・アラン・スミス
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SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 で示されるピリミジノン化合物は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤であり、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ある特定の新規なピリミジノン化合物、それらの製法、それらの調
製に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物および治療、特にアテローム性
動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 （背景技術） ＷＯ９５／００６４９（SmithKline Beecham plc）は、ホスホリパーゼＡ２酵
素リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、その配列、単離およ
び精製、該酵素をコードしている単離核酸、および該酵素をコードしているＤＮ
Ａで形質転換した組換え宿主細胞を記載している。該酵素の阻害剤に関する示唆
された治療的用途は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性関節リウマチ、卒
中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症を包含した。同じグルー
プからのその後の発表はさらに、ＬＤＬ−ＰＬＡ２と呼ばれる該酵素（Tew Dら
、Arterioscler Thromb Vas Biol 1996: 16; 591-9）を記載している。後者の特
許出願（ＷＯ９５／０９９２１，Icos Corporation）および関連するネイチャー
（Nature）における発表（Tjoelkerら、vol 374, 6 April 1995, 549）は、基本
的にＬｐ−ＰＬＡ２と同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨを記載し、病理学上の
炎症性事象を調節するための治療的蛋白質としての可能性を有しうることを示唆
する。
【０００３】 Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）のその酸化型への変換の間に
、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換の原因であること
が示された。該酵素は、酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水
分解して、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を与える
ことが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２作用の両生産物は生物学的に活性であり、
酸化型ＬＤＬの成分であるリゾホスファチジルコリンは、単球を循環するための
強力な化学誘引物質であることが知られている。リゾホスファチジルコリンはそ
れ自体、動脈中においてコレステロールエステルを負荷された細胞の蓄積の原因
であることにより、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たすと考え
られている。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素の阻害は、これらのマクロファー
ジに富む病変の確立を止め（リゾホスファチジルコチンおよび酸化型の遊離脂肪
酸の形成の阻害によって）、それにより、アテローム性動脈硬化症の治療に有用
であると予想される。
【０００４】 酸化的に修飾されたＬＤＬの増加したリゾホスファチジルコリン含量もまた、
アテローム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全の原因であると考
えられる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤は、この現象の治療において有
益であることがわかった。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、糖尿病、高血圧、狭
心症ならびに虚血および再灌流後を包含する内皮機能不全を示す他の病態におい
て有用性を見出すことができた。
【０００５】 さらに、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球は全てＬｐ−ＰＬ
Ａ２を発現するので、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、これらの細胞型のいずれか
が関与するいずれかの障害における一般的な応用性を有しうる。かかる障害の例
は乾癬を包含する。
【０００６】 さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、２つの有害な生産物、リゾホスファ
チジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのＬｐ−ＰＬＡ２ 活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害における一般的な応用性を有
しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性関
節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症を包含す
る。さらに、かかる状態は、種々の神経精神病学的障害、例えば、精神分裂病を
包含する（Psychopharmacology Bulletin, 31, 159-165, 1995を参照）。
【０００７】 特許出願ＷＯ９６／１２９６３、ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５
１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／２１７６７５、ＷＯ９７／２１７６７６
、ＷＯ９６／４１０９８およびＷＯ９７／４１０９９（SmithKline Beecham plc
）は、特に、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤である種々の一連の４−チオニル／ス
ルフィニル／スルホニルアゼチジノン化合物を開示する。これらは、ゆっくりと
可逆するアシル化阻害剤である（Tewら、Biochemistry, 37, 10087, 1998）。
【０００８】 特許出願ＷＯ９９／２４４２０およびＷＯ００／１０９８０（SmithKline Bee
cham plc, 本出願の優先日より後に公開された）は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の可逆
性の非アシル化阻害剤の新規なクラス、特に、ピリミドン化合物のクラスを記載
する。初期の２−（アルキルチオ）ピリミジン−４−オン化学的リードは、Bioo
rganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 395-8に記載されている
。 今回、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤であるピリミドン化合物のさらなるクラス
が同定された。
【０００９】 （発明の開示） したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
【００１０】 ［式中、 Ｒ１は、Ｃ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−１８ ） アルキルチオ、アリールＣ（１−１８）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
ＣＮ、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、
ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、モノないしペルフルオロ−
Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシ
から選択される同じまたは異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基、
または単一の置換基として、上記のさらなる置換基と組み合わせてもよいＣＨ２ ＣＯＯＨまたはその塩、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＣＮ
、（ＣＨ２）ｍＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｍＯＨまたは（ＣＨ２）ｍＯＲ８（こ
こに、ｍは１〜３の整数である）によって置換されていてもよいアリールまたは
ヘテロアリール基であり；
【００１１】 Ｒ２は、Ｃ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−１８ ） アルキルチオ、アリールＣ（１−１８）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
ＣＮ、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ５ＣＯＲ６、
ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ８Ｒ９、モノないしペルフルオロ−
Ｃ（１−４）アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリ
ールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される同じまたは異なってい
てもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよいアリール
またはヘテロアリール基であり； Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール基であり； Ｒ４は、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＨＮＲ１ ２ Ｒ１３またはＣＯＲ１２であり； Ｒ５およびＲ６は、独立して水素またはＣ（１−２０）アルキル、例えば、Ｃ （１−４） アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり； Ｒ７は、Ｃ（１−４）アルキルまたは医薬上許容されるイン・ビボで加水分解
可能なエステル基であり；
【００１２】 Ｒ８およびＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ（１ −１２） アルキル、ＣＨ２Ｒ１４、ＣＨＲ１５ＣＯ２Ｈまたはその塩から選択さ
れるか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸
素、窒素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含有していて
もよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルＣ
Ｏ、アリール、例えば、フェニル、またはアラルキル、例えば、ベンジルから選
択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい５〜７員環、例え
ば、モルホリンまたはピペラジンを形成し； Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ベンジル
、またはＣ（１−６）アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ（１−６）アル
キルアミノ、アシルアミノ、Ｃ（１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしく
はヘテロシクリルによって置換されていてもよいＣ（１−１２）アルキルから選
択され、あるいはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合しているＮと一緒になって
、Ｒ８およびＲ９について上記されたような５〜７員環を形成し；
【００１３】 Ｒ１２およびＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、各々、Ｒ１０／
Ｒ１１について上記された基から選択され、但し、Ｒ１２およびＲ１３は同時に
水素またはＣ（１−１２）アルキルではなく； Ｒ１４は、ＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮまたは
ＣＨ２ＯＨであり； Ｒ１５は、セリン由来のＣＨ２ＯＨのようなアミノ酸側鎖であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｙは、式−Ａ１−Ａ２−Ａ３−の基であり、ここに、Ａ１およびＡ３は各々、
結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ（１−１０）アルキレン基を示し、Ａ２は、結
合またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯ
ＮＨ、ＮＨＣＯまたはＣＲ５Ｒ６を示し、但し、Ａ２がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２ま
たはＣＯＮＨである場合、Ａ３は、式（Ｉ）においてＡ２基およびＣＨ２基を連
結している少なくとも２個の炭素原子を含有し； Ｚは、ＣＲ１７Ｒ１８であり、ここに、Ｒ１７およびＲ１８は各々、水素また
はＣ（１−４）アルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１８は介在する炭素原
子と一緒になって、Ｃ（３−６）シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物を提供する。
【００１４】 好ましくは、ＺはＣＨ２である。 アリール基である場合のＲ１の代表例はフェニルおよびナフチルである。ヘテ
ロアリール基である場合のＲ１の代表例は、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル
、フリル、チエニル、チアゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ピリダゾリル
およびピラジニルを包含する。
【００１５】 好ましくは、Ｒ１は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する５または６員
の単環式ヘテロアリール基であり、好ましくは、ピリジル、ピリミジルまたはピ
ラゾリル；より好ましくは、ピリミジルであり、アリールＣ（１−４）アルキル
（例えば、ベンジル）、Ｃ（１−８）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）
、ハロゲン（例えば、塩素）、ヒドロキシ、Ｃ（１−４）アルコキシ（例えば、
メトキシ）およびアリールＣ（１−４）アルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）
から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい。より好ま
しくは、Ｒ１は、Ｃ（１−１８）アルキル（例えば、ウンデシル、メチルまたは
エチル）によってＮ−１で置換されていてもよいピリミド−５−イルまたは２−
オキソ−ピリミド−５−イル基あるいは２−Ｃ（１−４）アルコキシまたはアリ
ールＣ（１−４）アルコキシ−ピリミド−５−イル基である。
【００１６】 好ましくは、ＺＲ１は、ピリミド−５−イルメチルまたは２−オキソ−ピリミ
ド−５−イルメチルであり、ここに、２−オキソ−ピリミド−５−イル部分は上
記のとおりである。 好ましくはＸはＳである。 式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｙが結合であるもの、すなわち、Ａ１、Ａ２お
よびＡ３が各々、結合を示すものを包含する。基Ａ１およびＡ３の他の好ましい
例は、直鎖Ｃ（１−１０）アルキレン基である。Ａ２が結合以外である場合、Ａ １ は好ましくは結合である。結合以外である場合のＡ２の好ましい例はＣＯを包
含する。Ｙの他の好ましい例はＣＯ（ＣＨ２）６を包含する。
【００１７】 アリール基である場合のＲ２の代表例は、フェニルおよびナフチルを包含する
。ヘテロアリール基である場合のＲ２の代表例は、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ピリ
ダゾリルおよびピラジニルを包含する。好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン（例えば
、塩素またはフッ素）、Ｃ（１−４）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）
またはＣ（１−４）アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される１、２また
は３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルである。さらなる任意の
置換基は、フェニルおよびベンジルを包含する。 Ｒ２ＹＣＨ２Ｘの代表例は、４−フルオロベンジルチオ基および４−クロロフ
ェニル−１−オキサヘプチルチオを包含する。好ましくは、Ｒ２ＹＣＨ２Ｘは４
−フルオロベンジルチオ基である。 好ましくは、Ｒ３は、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３によって４位で置換されたフェニル
である。
【００１８】 Ｒ１０およびＲ１１の代表例は、水素、メチルおよびベンジルを包含し、それ
は、例えば、フルオロによって置換されていてもよい。 Ｒ１２およびＲ１３の代表例は、置換されていてもよいキノリニル、チアゾリ
ル、ピラゾリルおよびピリミジニルのようなヘテロアリール；モルホリニルまた
はピペリジニルのようなヘテロシクリル；水素；置換されていてもよいメチル、
エチル、プロピル、ブチルまたはヘプチルのようなアルキル；ベンジル、および
置換されていてもよいフェニルを包含し、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって、
モルホリニルのような５または６員環を形成してもよい。置換されていてもよい
アルキル基の代表的な置換基は、Ｃ（１−６）アルコキシ、例えば、メトキシ；
アミノ、モノまたはジ−Ｃ（１−６）アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ
；アシルアミノ、例えば、メチルカルボキシ；Ｃ（１−６）アルコキシカルボニ
ル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル；カルボキシ；置換され
ていてもよいアリール、例えば、フェニル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、またはヘテロシクリルを包含する。置換されていてもよいアリールまたはヘ
テロアリール基の代表的な置換基は、Ｃ（１−６）アルコキシカルボニル、アリ
ール、および遠方のアリール環においてハロ、モノないしペルフルオロＣ（１− ４） アルコキシ、ニトロによって置換されていてもよいアリールオキシを包含す
る。
【００１９】 Ｒ７について医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は、人
体中で容易に分解されて親の酸またはその塩を残すものを包含する。 Ｒ７について医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基の代表
例は： −ＣＨ（Ｒａ）Ｏ．ＣＯ．Ｒｂ； −ＣＨ（Ｒａ）Ｏ．ＣＯ．ＯＲｃ； −ＣＨ（Ｒａ）ＣＯ．ＮＲｅＲｆ； −ＲｄＮＲｅＲｆ； −ＣＨ２ＯＲｇ；
【００２０】
【化５】 ＣＨ（Ｒａ）Ｏ．ＣＯ．Ｃ６Ｈ４Ｙ１ＣＯＣＨ（Ｒｉ）ＮＨ２；および
【００２１】
【化６】
【００２２】 ［式中、 Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、特にメチル、（Ｃ３−７）シクロアル
キル、またはフェニルであり、その各々が置換されていてもよく； Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキ
ル、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル
（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（
Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであり、その各々が置換されて
いてもよく；または ＲａおよびＲｂは一緒になって、１または２個のメトキシ基によって置換され
ていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；
【００２３】 Ｒｃは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）
アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキルであり； Ｒｄは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレ
ンであり； ＲｅおよびＲｆは、同じであっても異なっていてもよく、各々、（Ｃ１−６）
アルキル；または例えばヒドロキシで置換されていてもよいアリール（Ｃ１−４ ）アルキルであり；
【００２４】 Ｒｇは（Ｃ１−６）アルキルであり； Ｒｈは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはフェニルであり； Ｒｉは、水素またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、もしくは（Ｃ１−６）
アルコキシから選択される３個までの基によって置換されていてもよいフェニル
であり； および Ｙ１は酸素またはＮＨである］ で示される基、
【００２５】 例えば、 （ａ）アセトキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、ベンゾイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエ
チル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル、（１−アミノエチル）
カルボニルオキシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチ
ル、フェニルカルボニルオキシメチルおよび４−メトキシフェニル−カルボニル
オキシメチルのようなアシルオキシアルキル基； （ｂ）エトキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ
メチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチル
のようなアルコキシ／シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル基；
【００２６】 （ｃ）ジアルキルアミノアルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルア
ミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのようなジ−低
級アルキルアミノアルキル基； （ｄ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミノカルボニルメチルのようなアセトアミド基； （ｅ）フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基； （ｆ）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
；および （ｇ）（２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−イル）メチル を包含する。
【００２７】 Ｒ７について医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基の代表
例は： （２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−イル）メチル、イソブチリ
ルオキシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル、フェ
ニルカルボニルオキシメチル、４−メトキシフェニル−カルボニルオキシメチル
、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニ
ルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、および（５−メチル−２−オキソ−１
，３−ジオキソレン−４−イル）メチルを包含する。
【００２８】 いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてカルボキシ基を包含
しうることは明らかであろう。かかるカルボキシ基は、塩、特に医薬上許容され
る塩を形成するために使用されうる。医薬上許容される塩は、Berge, Bighleyお
よびMonkhouse, j. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものを包
含する。好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩を
包含する。
【００２９】 本明細書で使用される場合、「アルキル」なる語および「アルコキシ」などの
同様の用語は、全ての直鎖および分枝鎖異性体を包含する。その代表例は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含する。 本明細書で使用される場合、「ヒドロカルビル」なる語は、直鎖または分枝鎖
であってもよい１〜２０個の炭素原子を有する基をいい、３〜６個の炭素原子を
有する飽和炭素環を包含し、その鎖は不飽和（二重および／または三重炭素−炭
素結合）を有していてもよい。 本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、別に定義されない限り、
１０個までの炭素原子をその環系に含有する単環式または二環式芳香族環系、例
えば、フェニルまたはナフチルをいう。
【００３０】 本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、各々、酸素、窒素
および硫黄から選択された４個まで、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含
む単環式または二環式ヘテロ芳香族環系をいう。各環は、４〜７個、好ましくは
５または６個の環原子を有していてもよい。二環式ヘテロ芳香族環系は、炭素環
を包含しうる。代表例は、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、フリル、チエニ
ル、チアゾリル、ピリダゾリルおよびピラジニル、キノリルおよびベンゾチアゾ
リルを包含する。 本明細書で使用される場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素ならびに各々、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
を包含する。
【００３１】 式（Ｉ）の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤であり、それ自体、アテローム
性動脈硬化症および他に示される他の病態の治療に有用であることが予想される
。かかる化合物は、イン・ビトロアッセイにおいてＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤とし
て作用することが見出される。
【００３２】 式（Ｉ）の特に好ましい化合物は： １−（４−（４−ニトロフェノキシフェニル）アミノカルボニルフェニル）−
２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）ピリミ
ジン−４−オン； １−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）アミノカルボニ
ルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イル
メチル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチル）アミノカルボニルフェニル）−２
−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）ピリミジ
ン−４−オン； １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フェニル）−２
−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（２−エトキシピリミド−５−イルメチ
ル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）アミノカルボ
ニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（２−エトキシピリ
ミド−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フェニル）−２
−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−２−オン−５−イルメチル
）ピリミジン−４−オン； １−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）アミノカルボニ
ルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−２−オン
−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フェニル）−２
−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（Ｎ−（カルボキシメチル）ピリミド−
２−オン−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）アミノカルボ
ニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（Ｎ−（カルボキシ
メチル）−ピリミド−２−オン−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン；およ
び １−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイルメチ
ル）フェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イ
ルメチル）−２−チオウラシル である。
【００３３】 本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図され
るので、それらは各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも５０％純粋、
より適当には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも９５％純粋（％
はｗｔ／ｗｔに基づく）な形態で提供されることが理解されるであろう。式（Ｉ
）の化合物の不純調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調
製するために使用されうる。本発明の中間体の純度はあまり重要ではないが、式
（Ｉ）の化合物に関しては、実質的に純粋な形態が好ましいことが容易に理解さ
れるであろう。好ましくは、可能な限り、本発明の化合物は結晶形態で得られる
。
【００３４】 本発明の化合物のいくつかが結晶化が可能であるか、または有機溶媒から再結
晶化される場合、結晶化の溶媒は結晶産物中に存在していてもよい。本発明は、
かかる溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは
、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。かかる場合、水和
の水が形成されうる。本発明は、化学量論量の水和物ならびに凍結乾燥のような
過程によって生産されうる変化可能な量の水を含有する化合物をその範囲内に包
含する。さらに、異なる結晶化条件は、異なる多様な形態の結晶化産物の形成を
導きうる。本発明は、全ての多様な形態の式（Ｉ）の化合物をその範囲内に包含
する。
【００３５】 本発明の化合物は、酵素リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２ ）の阻害剤であり、それ自体、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療に有用
であることが予想される。したがって、さらなる態様において、本発明は、治療
に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３６】 式（Ｉ）の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ２によるリゾホスファチジルコリン生産の
阻害剤であり、したがって、内皮機能不全が関与するいずれかの障害、例えば、
アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後
における一般的な応用性も有する。さらに、式（Ｉ）の化合物は、酵素活性と関
連した脂質酸化が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症お
よび糖尿病のような状態のほかに、慢性関節リウマチ、卒中、アルツハイマー病
のような脳の炎症性状態、心筋梗塞、再灌流障害、腐敗症ならびに急性および慢
性炎症のような他の状態における一般的な応用性を有しうる。さらに、かかる状
態は、精神分裂病のような種々の神経精神病学的障害を包含する。
【００３７】 活性化された単球、マクロファージおよびリンパ球は全て、Ｌｐ−ＰＬＡ２を
発現するので、さらなる応用は、これらの細胞型のいずれかが関与するいずれか
の障害を包含する。かかる障害の例は、乾癬を包含する。 したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に
付随する病態を治療する方法であって、治療上有効量の該酵素の阻害剤を用いて
その必要のある患者を治療することを含む方法を提供する。該病態は、単球、マ
クロファージまたはリンパ球の増加状況；リゾホスファチジルコリンおよび酸化
型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ ＰＬＡ２活性と関連した脂質酸化；または内皮機能
不全と関連しうる。
【００３８】 本発明の化合物は、また、抗−高脂血症、抗−アテローム性動脈硬化症、抗−
糖尿病、抗−アンギナ、抗−炎症または抗−高血圧剤あるいはＬｐ（ａ）を低下
させる薬剤と組み合わせて上記の病態の治療に有用でありうる。上記の例は、ス
タチン（statin）のようなコレステロール合成阻害剤、プロブコールのような抗
−酸化剤、インスリン感作剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、およびＮＳ
ＡＩＤのような抗−炎症薬を包含する。Ｌｐ（ａ）を低下させるための薬剤の例
は、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およ
びＷＯ９８／２８３１２（Symphar SAおよびSmithKline Beecham）に記載される
アミノホスホネートを包含する。
【００３９】 好ましい組み合わせ治療は、本発明の化合物およびスタチンの使用であろう。
スタチンは、コレステロール低下剤のよく知られたクラスであり、アトルバスタ
チン（atorvastatin）、シンバルスタチン（simvarstatin）、プラバスタチン（
pravastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastat
in）、ロバスタチン（lovastatin）およびＺＤ４５２２（Ｓ−４５２２とも呼ば
れる、Astra Zeneca）を包含する。２つの薬剤は、実質的に同時または異なる時
間に、内科医の指示にしたがって投与される。
【００４０】 冠動脈心疾患は糖尿病の死の主要な原因であるので、さらに好ましい組み合わ
せ治療は、本発明の化合物および抗−糖尿病剤またはインスリン感作剤の使用で
あろう。該クラス内で、本発明の化合物と一緒に使用するのに好ましい化合物は
、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えば、Ｇ１２６２５７０（Glaxo Wellcome
）およびロジグリタゾン（rosiglitazone）（Avandia, SmithKline Beecham）、
トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone）のよう
なグリタゾンクラスの化合物を包含する。 治療的用途において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物において
投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物
および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 適当な医薬組成物は、経口または非経口投与に適応したものまたは座剤を包含
する。
【００４１】 適当な医薬組成物は、経口または非経口投与に適用したものまた座剤を包含す
る。経口投与される場合に活性である式（Ｉ）の化合物は、液体、例えば、シロ
ップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方で
きる。液体処方は、一般に、化合物または医薬上許容される塩の懸濁化剤、保存
料、フレーバーもしくは着色料を含有する適当な液体担体、例えば、エタノール
、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中
における懸濁液または溶液よりなるであろう。錠剤形態の組成物は、固体処方の
調製に慣例的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製できる。かか
る担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロ
ースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は、慣例的なカプセ
ル化手法を用いて調製できる。例えば、活性材料を含有するペレットを、標準的
な担体を用いて調製でき、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填し；別法で
は、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または
油を用いて分散液または懸濁液を調製でき、次いで、分散液または懸濁液をソフ
トゼラチンカプセル中に充填する。典型的な非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物
の滅菌水性担体または非経口で許容される油、例えば、ポリエチレングリコール
、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中における溶液また
は懸濁液よりなる。別法では、溶液を凍結乾燥でき、次いで、投与の直前に適当
な溶媒を用いて復元できる。典型的な座剤処方は、この方法で投与する場合に活
性な式（Ｉ）の化合物を結合剤および／または滑剤、例えば、重合グリコール、
ゼラチンまたはココアバターまたは他の低融点植物油または合成ワックスまたは
脂肪と共に含む。
【００４２】 好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形態である。経口
投与のための各投与単位は、好ましくは、１〜５００ｍｇ（非経口投与の場合、
好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物を含有する。成人
患者のための１日の投与方針は、例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１
ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００
ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物の静脈内、皮下また
は筋内投与量であってもよく、該化合物は１日につき１〜４回投与される。適当
には、化合物は連続的な治療、例えば、１週間以上の期間で投与されるであろう
。
【００４３】 式（Ｉ）の化合物は、都合のよいことには： （ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
【００４４】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は上記のとおりである］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ｒ４−Ｒ３−Ｌ１ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりであり、Ｌ１は脱離基、例えば、臭素ま
たはヨウ素である］ で示される化合物と反応させ；
【００４５】 （ｂ）ＸがＳである式（Ｉ）の化合物の調製の場合、式（ＩＶ）：
【化８】 ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＺは上記のとおりである］ で示される化合物を式（Ｖ）：２ −Ｙ−ＣＨ２−Ｌ２ （Ｖ） ［式中、ＹおよびＲ２は上記のとおりであり、Ｌ２は脱離基、例えば、臭素また
はヨウ素である］ で示される化合物と反応させ；または
【００４６】 （ｃ）ＸがＯである式（Ｉ）の化合物の調製の場合、ＸがＳである式（Ｉ）の
対応する化合物を式（ＶＩ）：２ −Ｙ−ＣＨ２−ＯＨ （ＶＩ） ［式中、ＹおよびＲ２は上記のとおりである］ で示される化合物と反応させる ことを特徴とする工程によって調製されうる。
【００４７】 上記の工程（ａ）において、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応は、
２０−１００℃で水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶
媒中において；または式（ＩＩ）の化合物をジイソプロピルエチルアミンの存在
下、例えば、ジクロロメタン溶媒中において、還流温度にてトリブチル錫塩化物
で予め処理し、次いで、（ＩＩＩ）を添加することによって有利に行われる。
【００４８】 上記の工程（ｂ）において、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の反応は、ナト
リウムエトキシド、炭酸カリウムのような塩基の存在下、好ましくはエタノール
またはジメチルホルムアミドのような溶媒中において、またはジイソプロピルエ
チルアミンのような塩基の存在下、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中に
おいて、有利に行われる。
【００４９】 工程（ｃ）において反応は、都合のよいことには、ピリジンの存在下、高温に
て、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを含有して行われる。 工程（ｂ）において出発材料として使用される式（ＩＶ）の化合物は、都合の
よいことには、式（ＶＩＩ）：
【化９】 ［式中、Ｒ１およびＺは上記のとおりである］ で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）： Ｒ４−Ｒ３−ＮＨ２ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりである］ で示される化合物と反応させ、次いで、塩基、例えば、ナトリウムエトキシドを
添加することによって調製できる。
【００５０】 上記の工程において出発材料として使用される式（ＶＩＩ）の化合物は、都合
のよいことには、式（ＩＸ）：
【化１０】 で示される化合物を例えば、チオシアン酸カリウムを用いて、例えば、アセトニ
トリルのような溶媒中において処理することによって調製できる。
【００５１】 上記の式（ＩＸ）の化合物は、例えば、塩化オキサリルでの処理によって、対
応するカルボン酸から調製できる。カルボン酸は、慣用的な方法において、例え
ば、水酸化ナトリウムを用いる塩基性加水分解によって、対応するエステルから
得ることができる。エステルは、例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下に
おける硫酸ジメチルを用いる、例えば、式（Ｘ）：
【化１１】 ［式中、ＺおよびＲ１は上記のとおりであり、Ｌ３は低級アルキル、例えば、メ
チル基である］ で示される化合物のエノール基のメチル化によって調製できる。
【００５２】 上記の式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）： Ｌ３Ｏ２ＣＣＨ２−Ｚ−Ｒ１ （ＸＩ） ［式中、Ｌ３、ＺおよびＲ１は上記のとおりである］ で示される化合物の例えば、水素化ナトリウムおよびギ酸エチルを用いる処理に
よって調製できる。 式（ＸＩ）の化合物は、慣用的な方法で調製できる。
【００５３】 本発明は、ここに、下記の実施例によって説明される。 中間体１ ８−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）オクタン−１−オン
【化１２】 塩化アルミニウム（３３．６ｇ）の乾燥ジクロロメタン（４７４ｍｌ）中攪拌
懸濁液に、８−ブロモ−ｎ−オクタノイル塩化物（６７．８ｇ）を１０分にわた
って加えた。次いで、クロロベンゼン（１２３ｍｌ）を１０分にわたって加え、
混合物を２５℃で７４時間攪拌し、６４時間静置させた。混合物を氷／水（５４
０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１．３Ｌ）中に注ぎ入れた。有機層を取りだ
し、水（５４０ｍｌ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（５４０ｍｌ）、水（
４００ｍｌ）およびブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。減圧下での有機層の除去、ヘキサン中における５％酢酸エチルを用いる
シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィーにより、８−ブロモ−１−（４−ク
ロロフェニル）オクタン−１−オンを得た（３５．５ｇ）。1 H-NMR (CDCl3)δ 1.2-1.6 (6H,m), 1.6-1.95 (4H,m), 2.95 (2H,t), 3.42 (2H,
t), 7.43 (2H,m) and 7.90 (2H,m)
【００５４】 中間体２ ３−（５−ピリミジニル）アクリル酸エチル
【化１３】 ５−ブロモピリミジン（５．９３ｇ）、アクリル酸エチル（５．０８ｇ）、酢
酸パラジウム（０．１１２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２３ｇ）および
トリエチルアミン（４．５ｇ）の混合物を圧力容器中において１５０℃で６時間
攪拌した。一晩冷却後、水（５０ｍｌ）を暗色の残渣に加え、生成物をトルエン
中に抽出した。乾燥、チャコール処理および蒸発により、淡色の油を得、それを
石油エーテルでトリチュレートして３−（５−ピリミジル）アクリル酸エチルを
得た（４．７８ｇ）。1 H-NMR (CDCl3)δ1.36 (3H,t), 4.27 (2H,q), 6.59 (1H,d), 7.62 (1H,d), 8.88
(2H,s), 9.20 (1H,s)
【００５５】 中間体３ ３−（５−ピリミジル）プロピオン酸エチル
【化１４】 ３−（５−ピリミジル）アクリル酸エチル（４．７５ｇ）のエタノール（９０
ｍｌ）中溶液に、炭上における５％パラジウム（０．２ｇ）を加えた。混合物を
初期圧力５０ｐｓｉで水素化し、次いで、ろ過して触媒を除去し、溶媒を蒸発さ
せた。水を加え、生成物をエーテル中に抽出した。乾燥、チャコール処理および
蒸発により、３−（５−ピリミジル）プロピオン酸エチル（２．３ｇ）を黄色の
油として得た（２．３ｇ）。1 H-NMR (CDCl3)δ 1.23 (3H,t), 2.69 (2H,t), 2.96 (2H,t), 4.14 (2H,q), 8.6
35 (2H,s) and 9.09 (1H,s)
【００５６】 中間体４ ２−（５−ピリミジル）メチル）−３−メトキシアクリル酸メチル
【化１５】 乾燥ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中に溶解した３−（５−ピリミジル）プロ
ピオン酸メチル（１３．１ｇ）およびギ酸メチル（７．１ｍｌ）の混合物をアル
ゴン下で、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中における水素化ナトリウム（６０％、４．０ｇ
）の懸濁液に分割して加えた。反応が直ちに開始し、さらに２時間攪拌し、乾燥
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。そのように分離した固体を
さらなるジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて固体を得
、それを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１
１．３ｇ）をアルゴン下で加えた。次いで、硫酸ジメチル（７．０ｍｌ）の溶液
を１時間にわたって加えた。混合物を１８時間攪拌し、真空中で溶媒を除去した
。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。水層を
酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で再抽出し、合わせた酢酸エチル層をブライン（
５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して
２−（（５−ピリミジル）メチル）−３−メトキシアクリル酸メチルを得た（９
．１ｇ）。
【００５７】 中間体５ ２−（５−ピリミジル）メチル）−３−メトキシアクリル酸
【化１６】 ２−（（５−ピリミジル）メチル）−３−メトキシアクリル酸メチル（９．０
ｇ）に、攪拌しながら、水酸化ナトリウム（３．５ｇ）の水（４３ｍｌ）溶液を
アルゴン下にて室温で加えた。２０時間後、溶液のｐＨを濃塩酸で３．５にした
。そのように形成された油の超音波処理により、２−（（５−ピリミジル）メチ
ル）−３−メトキシアクリル酸を淡黄色固体として得た（５．４ｇ）。
【００５８】 中間体６ ３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）アクリル酸エチル
【化１７】 ２−メトキシ−５−ブロモピリミジン（７５．４３ｇ、０．３９９モル）、ア
クリル酸エチル（４７．５ｍｌ、０．４３９モル）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩
（１．０７ｇ、０．００４８モル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．９２ｇ
、０．００９６モル）およびトリエチルアミン（８４ｍｌ）の混合物を１３５℃
にて、アルゴン下で攪拌しながら１２時間加熱した。冷却後、固体塊を水および
酢酸エチル中に溶解し、ろ過し、水相を分離し、さらに酢酸エチルで抽出した。
合わせた抽出物を飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
蒸発させた。このように得られた固体をエーテル／軽油（１：３、３５０ｍｌ）
でトリチュレートし、ろ過し、洗浄し、乾燥させた（収量５２．４１ｇ、６３％
）。1 H-NMR (CDCl3)δ1.33 (3H, t), 4.06 (3H, s), 4.28 (2H, q), 6.45 (1H, d),
7.58 (1H, d), 8.67 (2H, s); MS (APCI+) found (M+H) = 209; C10H12N2O3の計
算値は208
【００５９】 中間体７ ３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル
【化１８】 ３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）アクリル酸エチル（５２．４ｇ、
０．２５２モル）のエタノール（４００ｍｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍ
ｌ）中懸濁液を炭素上の１０％パラジウム（３ｇ）で処理し、５０ｐｓｉで１．
７５時間水素化した。触媒をｈｙｆｌｏでろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン中に溶解し、飽和水性塩化アンモニウムで２回洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油を得た（収量４１．２ｇ、７８％）。1 H-NMR (CDCl3)δ 1.23 (3H, t), 2.61 (2H, t), 2.87 (2H, t), 3.99 (3H, s),
4.13 (2H, q), 8.39 (2H, s); MS (APCI+) found (M+H) = 211; C10H14N2O3の
計算値は210
【００６０】 中間体８ ２−（メトキシメチレン）−３−（２−メトキシピリミジン−５−
イル）プロピオン酸，混合メチル／エチルエステル
【化１９】 水素化ナトリウム（油中６０％分散液の０．８３ｇ）の無水１， ２−ジメト
キシエタン（６ｍｌ）中攪拌懸濁液に、ギ酸メチル（１．５４ｍｌ）および３−
（２−メトキシピリミド−５−イル）プロピオン酸エチル（３．５ｇ）の無水１
，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）中溶液を反応温度を２５−３０℃に維持する
ような速度で滴下した。１時間後、エーテルを加え、沈殿した油を沈降させた。
溶液をデカントし、新しいエーテルと交換し、油をゆっくりと凝固させた。固体
２−（ヒドロキシメチレン）誘導体をろ過し、洗浄し、乾燥させた（収量３．８
ｇ）。１．３３ｇ部分をジエメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に無水炭酸カリ
ウム（１．１５ｇ）と一緒に懸濁し、ジエメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に
おける硫酸ジメチル（０．４８ｍｌ）の溶液を攪拌しながら３０分にわたって滴
下した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて生成物を油とし
て得た（収量０．９１ｇ）。1 H-NMR (CDCl3)δ1.23 (3H, t), 3.46 (2H, s), 3.69 (3H, s, メチルエステル)
, 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.16 (2H, q), 7.39 (1H, s), 8.40 (2H, s).
3:2 メチル：エチルエステルの比。 MS (APCI+) 実測置 (M+1) = 253, 239 (
エチルおよびメチルエステル); C12H16N2O4の計算値は252, C11H14N2O4の計算値
は238
【００６１】 中間体９ ２−（メトキシメチレン）−３−（２−メトキシピリミジン−５−
イル）プロピオン酸
【化２０】 中間体８（０．９ｇ）の混合エステルの２Ｍ水性水酸化ナトリウム（３．６ｍ
ｌ）中における懸濁液を周囲の温度で１６時間攪拌して、透明の溶液を得た。こ
れを水で希釈し、ジクロロメタン抽出し、約半分の容量まで蒸発させ、次いで、
ｐＨ３−４に酸性化すると（２Ｍ塩酸）、生成物が晶出した。白色固体をろ過し
、氷冷した水で洗浄し、乾燥させた（収量０．４６ｇ）。1 H-NMR (CDCl3)δ3.43 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.99 (3H, s,), 7.49 (1H, s),
8.42 (2H, s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 225, C10H12N2O4の計算値は224
【００６２】 中間体１０ １−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−（ピリミド−５
−イルメチル）−２−チオウラシル
【化２１】 ２−（（５−ピリミジル）メチル）−３−メトキシアクリル酸（６．１ｇ）を
１滴のＤＭＦを含有する乾燥ジクロロエタン（５０ｍｌ）中においてスラリー化
し、５分にわたって塩化オキサリル（８．０ｇ）を加えた。室温で３時間攪拌後
、溶媒を真空中で除去し、さらにジクロロエタンを加え、再び真空中で除去して
固体を得た。固体を乾燥アセトニトリル（１２０ｍｌ）中、Ａｒ下でスラリー化
し、乾燥させ、室温にて粉末チオシアン酸カリウム（４．５８ｇ）を一度に加え
、混合物を１８時間攪拌した。溶媒の真空中における除去により、固体を得、そ
れを乾燥ＤＭＦ（１１７ｍｌ）中に懸濁し、一部（９６ｍｌ）をトリエチルアミ
ン（５．４ｍｌ）および４−アミノ安息香酸エチル（４．４７ｇ）に加えた。混
合物をアルゴン下で１９時間攪拌し、その後、ナトリウム（１．４８ｇ）のエタ
ノール（３０ｍｌ）中溶液を一度に加えた。混合物を油浴（浴温度１００℃）中
で２時間加熱し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（１２０ｍｌ）中
に溶解し、氷酢酸を用いてｐＨ５にし、０℃に冷却した。そのように形成された
固体をろ過し、真空中で乾燥させて、１−（４−エトキシカルボニルフェニル）
−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−２
−チオウラシルを得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.41 (t, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.39 (q, 2H), 7.30 (s, 1H)
, 7.46 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.72 (s, 2H), 9.10 (s, 1H). MS (ES+) 実測
値 (M+1) = 369; C18H16N4O3Sの計算値は368
【００６３】 中間体１１ １−（３−エトキシカルボニルフェニル）−５−（ピリミド−５
−イルメチル）−２−チオウラシル
【化２２】 中間体１０に類似して調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.41 (t, 3H), 3.70 (s, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.30 (s, 1H)
, 7.35 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.71 (s, 2H),
9.10 (s, 1H). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 369; C18H16N4O3Sの計算値は368
【００６４】 中間体１２ １−（５−（エトキシカルボニル）フル−２−イル−５−（ピリ
ミド−５−イルメチル）−２−チオウラシル
【化２３】 中間体１０に類似して調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.39 (t, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.39 (q, 2H), 6.69 (d, 1H)
, 7.28 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 9.12 (s, 1H). MS (APCI+) 実
測値 (M+1) = 359; C16H14N4O4Sの計算値は358
【００６５】 中間体１３ １−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−（２−エトキシ
ピリミド−５−イルメチル）−２−チオウラシル
【化２４】 中間体１０に類似して中間体９から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.41 (m, 6H), 3.60 (s, 2H), 4.4 (m, 4H), 7.23 (d, 1H),
7.42 (t, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.44 (d, 2H). M
S (APCI+) 実測値 (M+1) = 413; C20H20N4O4Sの計算値は412
【００６６】 中間体１５ １−（４−ベンゾイルフェニル）−５−（ピリミド−５−イルメ
チル）−２−チオウラシル
【化２５】 中間体１０に類似して調製され、粗生成物が使用された。
【００６７】 中間体１６ １−（４−（Ｎ−メチルスルファモイルメチル）フェニル）−５
−（ピリミド−５−イルメチル）−２−チオウラシル
【化２６】 中間体１０に類似して調製された。1 H NMR (d7DMF)δ: 2.77 (3H,s), 3.79(2H,s), 4.53(2H,s), 6.98(1H,q,J=4.5Hz
), 7.61(4H,q,j=8.5Hz), 8.05(1H,s), 8.87(2H,s), 9.08(1H,s),12.82(1H,brs).
MS (APCI+) 実測値 (M+H) = 404, C17H17N5O3S2の計算値は403
【００６８】 中間体１７ １−（３−メトキシカルボニルプロプ−１−オイル−５−（ピリ
ミド−５−イルメチル）−２−チオウラシル
【化２７】 中間体１０に類似して調製された。1 H NMR (d7DMF)δ: 2.88-3.00(2H,m), 3.68(2H,t,j=6.5Hz), 3.90(3H,s), 4.00(
2H,s),7.98(2H,d,j=8.5Hz), 8.33(1H,s), 8.43(2H,d,j=8.5Hz), 9.08(2H,s), 9.
28(1H,s), 13.12(1H,brs). MS (APCI+) 実測値 (M+H) = 411, C20H18N4O4Sの計
算値は410
【００６９】 中間体１８ １−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（４−フルオロ
ベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化２８】 １−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チ
オ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−２−チオウラシル（３．０６ｇ）、４
−フルオロベンジルブロミド（１．６７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン
（１．２６ｇ）の混合物をジクロロメタン（７５ｍｌ）中において、室温で一晩
攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
た。有機層をシリカゲルカラムに直接加えた。溶出（酢酸エチル〜メタノール：
酢酸エチル）により、１−（４−カルボキシフェニル）−２−（４−フルオロベ
ンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オンを得
た。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.40 (t, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.41 (q, 2H)
, 6.95 (t, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.20 (d, 2H),
8.72 (s, 2H), 9.11 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 477; C25H21FN4O3S
の計算値は476
【００７０】 中間体１９ １−（３−エトキシカルボニルフェニル）−２−（４−フルオロ
ベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化２９】 中間体１８に類似の方法において中間体１１から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.41 (t, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.41 (q, 2H)
, 6.95 (t, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (t, 1H),
7.97 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.72 (s, 2H), 9.10 (s, 1H). MS (APCI+) 実測
値 (M+1) = 477; C25H21FN4O3Sの計算値は476
【００７１】 中間体２０ １−（５−（エトキシカルボニル）フル−２−イル）−２−（４
−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）ピリミジン−４
−オン
【化３０】 中間体１８に類似の方法において中間体１２から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.38 (t, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.39 (q, 2H)
, 6.60 (d, 1H), 6.97 (t, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 8
.71 (s, 2H), 9.11 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 467; C23H19FN4O4Sの
計算値は466
【００７２】 中間体２１ １−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（４−フルオロ
ベンジル）チオ−５−（２−エトキシピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン
−４−オン
【化３１】 中間体１８に類似の方法において中間体１３から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.41 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 4.37 (m, 6H), 6.95 (m, 3H)
, 7.3 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.77 (s, 2H). MS (APCI+) 実測
値 (M+1) = 521; C27H25FN4O4Sの計算値は520
【００７３】 中間体２２ １−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（８−（４−ク
ロロフェニル）−８−オキソオクタ−１−イル）チオ−５−（ピリミド−５−イ
ルメチル）ピリミジン−４−オン
【化３２】 中間体１８に類似の方法において中間体１０および１から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.3 (m, 6H), 1.42 (t, 3H), 1.65 (m, 4H), 2.91 (t, 2H),
3.15 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.44 (q, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.
88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.71 (s, 2H), 9.10 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値
(M+1) = 605 / 607; C32H33ClN4O4Sの計算値は605
【００７４】 中間体２３ １−（４−カルボキシフェニル）−２−（４−フルオロベンジル
）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化３３】 エステル（１．８８ｇ）の１，４ジオキサン（３０ｍｌ）中溶液にアルゴン下
で、水（８ｍｌ）中における水酸化ナトリウム（０．１６ｇ）の溶液を加えた。
室温で１７時間攪拌後、減圧下＜２５℃で溶媒を除去した。残渣を水（１２ｍｌ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、１０％水性重硫酸ナトリウムを用いてｐＨ２
にした。そのように形成された固体をろ過し、真空中で乾燥させて、１−（４−
カルボキシフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−
５−イルメチル）−ピリミジン−４−オンを白色固体として得た。融点２５８−
２６２℃1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.63 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.40 (m, 2
H), 7.74 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.77 (s, 2H), 9.01 (s, 1H)
, 13.3 (br s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 449; C23H17FN4O3Sの計算値は
448
【００７５】 中間体２４ １−（３−カルボキシフェニル）−２−（４−フルオロベンジル
）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化３４】 中間体２３に類似の方法において中間体１９から調製された。融点１５７−１
６０℃1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.62 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.40 (m, 2
H), 7.70 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.77 (s, 2H)
, 9.01 (s, 1H), 13.4 (br s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 449; C23H17FN 4 O3Sの計算値は448
【００７６】 中間体２５ １−（５−カルボキシフル−２−イル）−２−（４−フルオロベ
ンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン
【化３５】 中間体２３に類似の方法において中間体２０から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.63 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.12 (t, 2
H), 7.34 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.02 (s, 1H)
, 13.63 (br s, 1H). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 439; C21H15FN4O4Sの計算値は4
38
【００７７】 中間体２６ １−（４−カルボキシフェニル）−２−（４−フルオロベンジル
）チオ−５−（２−エトキシピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オ
ン
【化３６】 中間体２３に類似の方法において中間体２１から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.31 (t, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.31 (m, 4H), 7.10 (t, 2
H), 7.41 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.53 (s, 2H)
. MS (ES+) 実測値(M+1) = 493; C25H21FN4O4Sの計算値は492
【００７８】 中間体２７ １−（４−カルボキシフェニル）−２−（８−（４−クロロフェ
ニル）−８−オキソオクタ−１−イル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル
）ピリミジン−４−オン
【化３７】 中間体２３に類似の方法において中間体２２から白色固体として調製された。
融点９２−９６℃1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.3 (m, 6H), 1.6 (m, 4H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.61 (s,
2H), 7.57 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.10 (d, 2H), 8.75 (s, 2H
), 9.02 (s, 1H) 13.35 (br s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 577 / 579; C 30 H29ClN4O4Sの計算値は577
【００７９】 使用される全てのアニリンおよびアミンは、商業的に入手可能であり、および
／または既知の化合物である。 実施例１ １−（４−フェニルアミノカルボニルフェニル）−２−（４−フル
オロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オ
ン
【化３８】 １−（４−カルボキシフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−
（ピリミド−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン（０．１ｇ）のジクロロメ
タン（５ｍｌ）中懸濁液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ）、アニ
リン（２２ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ）を加えた。アルゴン下で６５時間攪拌後、混合物
をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ブラインをジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄し
た。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した。バリ
アン結合溶出ＳＣＸカラム（ジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより
、所望の生成物を得た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.65 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.35-7.45
(m, 5H), 7.55 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.80 (s,
2H), 9.03 (s, 1H), 10.38 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 524; C29H22 FN5O2Sの計算値は523
【００８０】 実施例２ １−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブト−１−イル）アミノカル
ボニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−
イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化３９】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.7-1.95 (m, 4H), 2.60 (s, 6H), 2.83 (t, 2H), 3.51 (m,
2H), 3.73 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.94 (t, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.3 (m, 4H
), 8.05 (d, 2H), 8.71 (s, 2H), 9.09 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 5
47; C29H31FN6O2Sの計算値は546
【００８１】 実施例３ １−（４−（３−メトキシプロプ−１−イル）アミノカルボニルフ
ェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチ
ル）−ピリミジン−４−オン
【化４０】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.89 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.74 (s, 2H)
, 4.37 (s, 2H), 6.95 (t, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.3 (m, 2H)
, 7.35 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.71 (s, 2H), 9.09 (s, 1H). MS (APCI+) 実
測値 (M+1) = 520; C27H26FN5O3Sの計算値は519
【００８２】 実施例４ １−（４−（２−アセトアミドエト−１−イル）アミノカルボニル
フェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメ
チル）−ピリミジン−４−オン
【化４１】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.98 (s, 3H), 3.35-3.55 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.35 (s
, 2H), 6.95 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.98 (d, 2
H), 8.23 (m, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.07 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) =
533; C27H25FN6O3Sの計算値は532
【００８３】 実施例５ １−（４−（キノリン−６−イルアミノカルボニル）フェニル）−
２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−ピリ
ミジン−４−オン
【化４２】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 3.76 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.95 (t, 2H), 7.21 (s, 1H)
, 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.75 (d of d, 1H), 8.0-8.25 (m
, 4H), 8.54 (m, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.82 (m, 1H), 9.07 (s, 1H). MS (APCI+
) 実測値 (M+1) = 575; C32H23FN6O2Sの計算値は574
【００８４】 実施例６ １−（４−（チアゾール−２−イルアミノカルボニル）フェニル）
−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−ピ
リミジン−４−オン
【化４３】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 3.75 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.96 (t, 2H), 7.04 (d, 1H)
, 7.18 (s, 1H), 7.3-7.45 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.75 (s, 2
H), 9.08 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 531; C26H19 FN6O2S2の計算値
は530
【００８５】 実施例７ １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニ
ル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）
−ピリミジン−４−
【化４４】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 2.9 (d, 3H), 3.62 (d, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.45 (s, 1H
), 4.69 (s, 1H), 7.10 (t, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 6H), 7.6-7.7
5 (m, 4H), 7.95 (m, 1H), 8.80 (s, 2H), 9.02 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値(M
+1) = 552; C31H26 FN5O2Sの計算値は551
【００８６】 実施例８ １−（４−（３−フェニルプロプ−１−イルアミノカルボニル）フェ
ニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル
）−ピリミジン−４−オン
【化４５】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.85 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.29 (q, 2H), 3.63 (s, 2
H), 4.30 (s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.15-7.3 (m, 6H), 7.7 (m, 3H), 8.0 (m, 3
H), 8.64 (t, 1H), 8.77 (s, 2H), 9.03 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) =
566; C32H28 FN5O2Sの計算値は565
【００８７】 実施例９ １−（４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニル）フェニル
）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−
ピリミジン−４−オン
【化４６】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 3.74 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 6.35 (m, 2H)
, 6.51 (t, 1H), 6.94 (t, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.
95 (d, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.09 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 528; C 28 H22 FN5O3Sの計算値は527
【００８８】 実施例１０ １−（４−（４−フェノキシフェニルアミノカルボニル）フェニ
ル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）
−ピリミジン−４−オン
【化４７】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.65 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.05 (d, 2
H), 7.10 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.55 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.8 (m,
3H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (d, 2H), 8.80 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 10.45 (s, 1H
). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 616; C35H26 FN5O3Sの計算値は615
【００８９】 実施例１１ １−（４−（５−メトキシカルボニルフラン−２−イルアミノカ
ルボニル）フェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−
５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化４８】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.63 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.63 (d, 1
H), 7.11 (t, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.17 (d, 2H),
8.77 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 5
72; C29H22 FN5O5Sの計算値は571
【００９０】 実施例１２ １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル）フェ
ニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル
）−ピリミジン−４−オン
【化４９】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 0.58 (m, 1H), 0.89 (t, 2H), 1.25-1.45 (m, 3H), 1.5-1
.65 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.61 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.7
0 (s, 1H), 7.09 (t, 2H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.55-7.75 (m, 5H), 7.95 (m,
2H), 8.77 (s, 2H), 9.02 (s, 1H). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 594; C34H32FN5O 2 Sの計算値は593
【００９１】 実施例１３ １−（４−モルホリノカルボニルフェニル）−２−（４−フルオ
ロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化５０】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.62 (s, 10H), 4.31 (s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.41 (m,
2H), 7.59 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 9.02 (s, 1H
). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 518; C27H24FN5O3Sの計算値は517
【００９２】 実施例１４ １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）
アミノカルボニル）フェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピ
リミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化５１】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.21 (t, 3H), 3.61 (d, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.12 (m, 2
H), 4.30 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 7.10 (t, 2H), 7.24 (d, 1H)
, 7.25-7.35 (m, 2H), 7.35-7.55 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.93
(s, 1H), 8.78 (s, 2H), 9.02 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 624; C34 H30FN5O4Sの計算値は623
【００９３】 実施例１５ １−（４−（４−メトキシベンジル）アミノカルボニルフェニル
）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−
ピリミジン−４−オン
【化５２】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.63 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.42 (d, 2
H), 6.89 (d, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.71 (d, 2H)
, 7.94 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.78 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.12 (t, 1H).
MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 568; C31H26FN5O3Sの計算値は567
【００９４】 実施例１６ １−（４−（４−ニトロフェノキシフェニル）アミノカルボニル
フェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメ
チル）−ピリミジン−４−オン
【化５３】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.65 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.22 (d, 2
H), 7.55 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.96 (m, 1H)
, 8.10 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.80 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 661; C35H25FN6O5Sの計算値は660
【００９５】 実施例 １７ １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−カルボキシメチルアミノカ
ルボニル）フェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−
５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化５４】 中間体２３と同じ方法において実施例１４の生成物から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.62 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 4.31 (s, 2
H), 4.51 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 7.10 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.25-7.45 (m
, 6H), 7.57 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.75 (d, 2H), 9.01 (s,
1H). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 596; C32H26FN5O4Sの計算値は595
【００９６】 実施例１８ １−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）
アミノカルボニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリ
ミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化５５】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.63 (d, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.35-
7.45 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.
10 (m, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.78 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 10.45 (s, 1H). MS
(APCI+) 実測値 (M+1) = 700; C36H25F4N5O4Sの計算値は699
【００９７】 実施例１９ １−（４−（４−アセトキシフェニル）ピペラジノカルボニルフ
ェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチ
ル）−ピリミジン−４−オン
【化５６】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 2.46 (s, 3H), 3.45 (m, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (br s
, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.11 (t, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.64 (d,
1H), 7.72 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.79 (s, 2H), 9.03 (s, 1H
). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 635; C35H31FN6O3Sの計算値は634
【００９８】 実施例２０ １−（４−（４−フェニルベンジル）アミノカルボニルフェニル
）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−
ピリミジン−４−オン
【化５７】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 7.10 (t, 2
H), 7.3-7.5 (m, 8H), 7.63 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.04 (d,
2H), 8.78 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 9.25 (t, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) =
614; C36H28FN5O2Sの計算値は613
【００９９】 実施例２１ １−（４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノカルボニル）フェニル）
−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−ピ
リミジン−４−オン
【化５８】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.60 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.61 (s, 2
H), 7.09 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (br s, 5H), 7.35-7.5 (m, 5H), 7.50
(m, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.03 (s, 1H). MS (APC
I+) 実測値 (M+1) = 628; C37H30FN5O2Sの計算値は627
【０１００】 実施例２２ １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチル）アミノカルボニルフ
ェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチ
ル）−ピリミジン−４−オン
【化５９】 実施例１と同じ方法において中間体２３から調製された。(参考： N-ベンジル
-N-ヘプチルアミン, R.S.Varma and R Dahiya. Tetrahedron.1998,54,6293)1 H NMR (DMSO-d6)δ: 0.75 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 1.10 (m, 1H
), 1.26 (br s, 4H), 1.41 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.08 (m, 1
H), 3.61 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 7.09 (t, 2H)
, 7.3 (m, 2H), 7.35-7.5 (m, 5H), 7.55-7.75 (m, 4H), 7.95 (d, 1H), 8.80 (
s, 2H), 9.01 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 636; C37H38FN5O2Sの計算
値は635
【０１０１】 実施例２３ １−（３−（Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）フ
ェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチ
ル）−ピリミジン−４−オン
【化６０】 実施例１と同じ方法において中間体２４から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 2.7-2.95 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.29 (
d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.4 (m,
1H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (t, 1H),
8.75 (s, 2H), 9.02 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 566; C32H28 FN5O2 S の計算値は565
【０１０２】 実施例２４ １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フ
ェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（２−エトキシピリミド−
５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化６１】 実施例１と同じ方法において中間体２６から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.85 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 1.3 (m, 4H), 1.41 (t, 3H),
1.45-1.7 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 4.37 (m, 4H
), 4.48 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.32 (m
, 8H), 7.53 (d, 2H), 8.44 (s, 2H). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 680; C39H42FN 5 O3Sの計算値は679
【０１０３】 実施例２５ １−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）
アミノカルボニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（２−
エトキシピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化６２】 実施例１と同じ方法において中間体２６から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.42 (t, 3H), 3.67 (s, 2H), 4.36 (m, 4H), 6.9-7.1 (m,
7H), 7.20 (d, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.00 (m, 3H)
, 8.45 (s, 2H). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 744; C38H29F4N5O5Sの計算値は743
【０１０４】 実施例２６ １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フ
ェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−２−オン−５
−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化６３】 １−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）アミノカルボ
ニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（２−エトキシピリ
ミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン（０．５１ｇ）のジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）中溶液に、ブロモカテコールボラン（０．６３ｇ）を加えた。室
温で４２時間攪拌後、水（２５ｍｌ）を加え、混合物を１／２時間攪拌した。水
層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下
で溶媒を除去した。シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、１−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
ヘプチルアミノカルボニル）フェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−
５−（ピリミド−２−オン−５−イルメチル）ピリミジン−４−オンを得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.85 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.4-1.7 (m,
3H), 3.11 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.48 (br s, 1H), 4.75 (br
s, 1H), 6.93 (t, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.3 (m, 9H), 7.54 (d, 2H), 8.31 (s,
2H). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 652; C37H38FN5O3Sの計算値は651
【０１０５】 実施例２７ １−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）
アミノカルボニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリ
ミド−２−オン−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化６４】 実施例２６に類似の方法において実施例２５の生成物から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 3.37 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.1 (m, 6H), 7.40 (m, 4H),
7.75 (d, 2H), 7.82 (m, 3H), 8.09 (d, 2H), 8.2 (br s, 2H), 10.45 (s, 1H)
, 11.80 (br s, 1H). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 716; C36H25F4N5O5Sの計算値は
715
【０１０６】 実施例２８ １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フ
ェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（Ｎ−（エトキシカルボニ
ルメチル）ピリミド−２−オン−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化６５】 １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フェニル）−２
−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−２−オン−５−イルメチル
）−ピリミジン−４−オン（０．４４ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．１１３ｇ）
および炭酸カリウム（０．１８７ｇ）を一緒に、乾燥ＤＭＦ中において７０℃で
５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍｌ）と酢酸エチル（５
ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、合わせた有
機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上での残渣のクロマトグ
ラフィー（ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、１−（４−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フェニル）−２−（４−フルオロベ
ンジル）チオ−５−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）ピリミド−２−オン−
５−イルメチル）−ピリミジン−４−オンを得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.87 (m, 3H), 1.09 (m, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.3 (m, 4H),
1.4-1.7 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.35 (s, 2H)
, 4.49 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.77 (br s, 1H), 6.95 (t, 2H), 7.16 (m
, 1H), 7.35 (m, 9H), 7.56 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.50 (s, 1H). MS (APCI+
) 実測値 (M+1) = 738; C41H44FN5O5Sの計算値は737
【０１０７】 実施例２９ １−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）
アミノカルボニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（Ｎ−
（エトキシカルボニルメチル）ピリミド−２−オン−５−イルメチル）−ピリミ
ジン−４−オン
【化６６】 実施例２８に類似の方法において実施例２７の生成物から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.26 (t, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.34 (s, 2H)
, 4.58 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 6H), 7.19 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (d, 3H)
, 7.71 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.52 (d, 1H). MS (ES+) 実測
値 (M+1) = 802; C40H31F4N5O7Sの計算値は801
【０１０８】 実施例３０ １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フ
ェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（Ｎ−（カルボキシメチル
）ピリミド−２−オン−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン
【化６７】 中間体２３に類似の方法において実施例２８の生成物から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 0.76 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 1.1 (m, 1H)
, 1.24 (s, 4H), 1.41 (m, 1H), 1 55 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3
.37 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.1
0 (t, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.5-
7.65 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.47 (m, 1H). MS (ES+) 実測値
(M+1) = 710; C39H40FN5O5Sの計算値は709
【０１０９】 実施例３１ １−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）
アミノカルボニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（Ｎ−
（カルボキシメチル）ピリミド−２−オン−５−イルメチル）−ピリミジン−４
−オン
【化６８】 中間体２３に類似の方法において実施例２９の生成物から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.41 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.12 (m, 6
H), 7.4 (m, 4H), 7.82 (d, 2H), 7.85 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (d, 2H),
8.62 (d, 1H), 10.45 (s, 1H), 13.15 (br s, 1H). MS (ES+) 実測値 (M+1) =
774; C38H27F4N5O7Sの計算値は773
【０１１０】 実施例３２ １−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニルア
ミノカルボニル）フラン−２−イル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５
−（２−エトキシピリミド−５−イルメチル）−ピリミジン−４−オン 実施例１に類似の方法において中間体２５から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 3.65 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.05-7.15 (m, 7H), 7.38
(d, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.04 (s
, 1H), 10.43 (s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 690; C34H23F4N5O5Sの計算
値は689
【化６９】
【０１１１】 実施例３３ １−（４−（チアゾール−２−イルアミノカルボニル）フェニル
）−２−（８−（４−クロロフェニル）−８−オキソオクタ−１−イル）チオ−
５−（ピリミド−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン
【化７０】 実施例１に類似の方法において中間体２７から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.35 (m, 6H), 1.56 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.62
(s, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.97 (m, 4H), 8.28 (d,
1H), 8.77 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M
+1) = 659/661; C33H31ClN6O3S2の計算値は659
【０１１２】 実施例３４ １−（４−（４−ピリジルアミノカルボニル）フェニル）−２−
（８−（４−クロロフェニル）−８−オキソオクタ−１−イル）チオ−５−（ピ
リミド−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン
【化７１】 実施例１に類似の方法において中間体２７から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.30 (m, 6H), 1.56 (m, 4H), 2.95-3.1 (m, 4H), 3.62 (
d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.9-8.0 (m, 6H), 8.11
(d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 11.10
(br s, 1H). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 653/655; C35H33ClN6O3Sの計算値は65
3
【０１１３】 実施例３５ １−（４−（モルホリン−４−イルカルバモイル）フェニル）−
２−（８−（４−クロロフェニル）−８−オキソオクタ−１−イル）チオ−５−
（ピリミド−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン
【化７２】 実施例１に類似の方法において中間体２７から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.28 (m, 6H), 1.56 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 3.0 (m, 4H
), 3.61 (d, 2H), 3.68 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.89 (s, 1H),
7.95 (m, 4H), 8.75 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.70 (s, 1H). MS (APCI+) 実測
値 (M+1) = 661/663; C34H37ClN6O4Sの計算値は661
【０１１４】 実施例３６ １−（４−モルホリノカルボニルフェニル）−２−（８−（４−
クロロフェニル）−８−オキソオクタ−１−イル）チオ−５−（ピリミド−５−
イルメチル）ピリミジン−４−オン
【化７３】 実施例１に類似の方法において中間体２７から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.28 (br s, 6H), 1.56 (m, 4H), 3.0 (m, 4H), 3.29 (s,
4H), 3.60 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 7.6 (m, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.91 (s, 1H
), 7.96 (d, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.01 (s, 1H). MS (ES+) 実測値 (M+1) = 646
/648; C34H36ClN5O4Sの計算値は646
【０１１５】 実施例３７ １−（４−（４−メチルピペラジノカルボニル）フェニル）−２
−（８−（４−クロロフェニル）−８−オキソオクタ−１−イル）チオ−５−（
ピリミド−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン
【化７４】 実施例１に類似の方法において中間体２７から調製された。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.28 (br s, 6H), 1.56 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.0 (m,
4H), 3.30 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 7.58 (m, 4H), 7.69 (d, 2
H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.01 (s, 1H). MS (ES+) 実
測値 (M+1) = 659/661; C35H39ClN6O3Sの計算値は659
【０１１６】 実施例３８ １−（４−ベンゾイルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル
）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−２−チオウラシル
【化７５】 中間体１８に類似の方法において中間体１５から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 3.77(2H,s), 4.40(2H,s), 6.97(2H,t,j=8.5Hz), 7.06(1H,s)
, 7.27-7.56(6H,m), 7.65(1H,t,j=7.5Hz), 7.80(2H,d,j=7.5Hz), 7.91(2H,d,j=8
.5Hz), 8.74(2H,s), 9.11(1H,s). MS (ES+) 実測値 (M+H) = 509, C29H21N4O2F
の計算値は508
【０１１７】 実施例３９ １−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルフ
ァモイルメチル）フェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリ
ミド−５−イルメチル）−２−チオウラシル
【化７６】 中間体１８に類似の方法において中間体１６から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 2.71(3H,s), 3.75(2H,s), 4.11(2H,s), 4.25(2H,s) 4.35(2
H,s), 6,89-7.06(4H,m), 7.18-7.26(5H,m), 7.35(2H,d,j=8.5Hz), 7.54(2H,d,j=
8.5Hz), 8.73(2H,s), 9.10(1H,s). MS (ES+) 実測値 (M+H) = 620, C31H27N5O3S 2 F2の計算値は619
【０１１８】 実施例４０ １−（４−（Ｎ−メチルスルファモイルメチル）フェニル）−２
−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−２−チ
オウラシル
【化７７】 中間体１８に類似の方法において中間体１６から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 2.74(3H,d,j=3.5Hz), 3.71(2H,s), 4.27(2H,s), 4.33(2H,s
), 5.37(1H,d,j=4Hz), 6.89(2H,t,j=7Hz), 7.23-7.35(5H,m), 7.51(2H,d,j=8.5H
z), 8.71(2H,s), 8.95(1H,s). MS (ES+) 実測値 (M+H) = 512, C24H22N5O3S2Fの
計算値は511
【０１１９】 実施例４１ １−（３−メトキシカルボニルプロプ−１−オイル）−２−（４
−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）−２−チオウラ
シル
【化７８】 中間体１８に類似の方法において中間体１６から調製された。1 H NMR (CDCl3)δ: 2.79(2H,m), 3.31(2H,m), 3.70(3H,s), 3.74(2H,s), 4.36(2
H,s), 6.94(2H,t,j=8.5Hz), 7.13(1H,s), 7.25-7.32(2H,m), 7.46(2H,d,j=8.5Hz
), 8.11(2H,d,j=8.5Hz), 8.73(2H,s), 9.10(1H,s). MS (ES+) 実測値 (M+H) = 5
19, C27H23N4O4SFの計算値は518
【０１２０】 生物学的データ １．Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害についてのスクリーン 酵素活性は、３７℃での合成基質（Ａ）の回転速度を１５０ｍＭ ＮａＣｌを
含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−
２−エタンスルホン酸）バッファー、ｐＨ７．４中において測定することによっ
て決定された。
【０１２１】
【化７９】
【０１２２】 アッセイは９６ウェルタイタープレート中において行われた。 亜鉛キレーティングカラム、ブルーセファロースアフィニティークロマトグラ
フィーおよびアニオン交換カラムを用いて、組換えＬｐ ＰＬＡ２をバキュロウ
イルス感染Ｓｆ９細胞から均一に精製した。精製および限外ろ過後、酵素を６ｍ
ｇ／ｍｌにて４℃で保管した。化合物またはビヒクルおよびバッファーのアッセ
イプレートを自動化ロボット工学を用いて、１７０μｌの容量にセットした。最
終基質濃度２０μＭを与えるための２０μｌの１０ｘ基質（Ａ）および最終０．
２ｎＭ ＬｐＰＬＡ２を与えるための１０μｌの希釈した酵素の添加によって反
応を開始した。 反応を４０５ｎｍおよび３７℃で２０分間、自動混合を有するプレートリーダ
ーを用いて追跡した。反応速度は、吸光度の変化速度として測定された。
【０１２３】 結果 実施例に記載の化合物は上記のように試験され、全て、１０〜６５００ｎＭの
範囲のＩＣ５０値を有した。このうち、好ましい化合物（実施例１６、１８、２
２、２４〜２７、３０、３１および３９）は、１０〜４０ｎＭ範囲のＩＣ５０値
を有した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/00 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 25/18 25/18 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ １２１ １２１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アシュリー・エドワード・フェンウィック イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ディアードレ・メアリー・ベルナデット・ ヒッキー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ロバート・ジョン・イフェ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 コリン・アンドリュー・リーチ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 スティーブン・アラン・スミス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB09 CC29 CC62 CC75 DD14 DD29 EE01 4C084 AA19 MA02 NA05 NA14 ZA161 ZA181 ZA361 ZA421 ZA451 ZB111 ZB151 ZC202 ZC331 ZC351 ZC412 ZC751 ZC752 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC50 BC73 BC82 GA02 GA07 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA05 NA14 ZA16 ZA18 ZA36 ZA42 ZA45 ZB11 ZB15 ZC20 ZC33 ZC35 ZC41 ZC75

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ１は、Ｃ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−１８ ） アルキルチオ、アリールＣ（１−１８）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
    ＣＮ、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、
    ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、モノないしペルフルオロ−
    Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシ
    から選択される同じまたは異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基、
    または単一の置換基として、上記のさらなる置換基と組み合わせてもよいＣＨ２ ＣＯＯＨまたはその塩、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＣＮ
    、（ＣＨ２）ｍＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｍＯＨまたは（ＣＨ２）ｍＯＲ８（こ
    こに、ｍは１〜３の整数である）によって置換されていてもよいアリールまたは
    ヘテロアリール基であり； Ｒ２は、Ｃ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−１８ ） アルキルチオ、アリールＣ（１−１８）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
    ＣＮ、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ５ＣＯＲ６、
    ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ８Ｒ９、モノないしペルフルオロ−
    Ｃ（１−４）アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリ
    ールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される同じまたは異なってい
    てもよい１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよいアリール
    またはヘテロアリール基であり； Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール基であり； Ｒ４は、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＨＮＲ１ ２ Ｒ１３またはＣＯＲ１２であり； Ｒ５およびＲ６は、独立して水素またはＣ（１−２０）アルキル、例えば、Ｃ （１−４） アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり； Ｒ７は、Ｃ（１−４）アルキルまたは医薬上許容されるイン・ビボで加水分解
    可能なエステル基であり； Ｒ８およびＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ（１ −１２） アルキル、ＣＨ２Ｒ１４、ＣＨＲ１５ＣＯ２Ｈまたはその塩から選択さ
    れるか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸
    素、窒素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含有していて
    もよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルＣ
    Ｏ、アリール、例えば、フェニル、またはアラルキル、例えば、ベンジルから選
    択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい５〜７員環、例え
    ば、モルホリンまたはピペラジンを形成し； Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素、置
    換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ベンジル
    、またはＣ（１−６）アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ（１−６）アル
    キルアミノ、アシルアミノ、Ｃ（１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、
    置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしく
    はヘテロシクリルによって置換されていてもよいＣ（１−１２）アルキルから選
    択され、あるいはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合しているＮと一緒になって
    、Ｒ８およびＲ９について上記されたような５〜７員環を形成し； Ｒ１２およびＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、各々、Ｒ１０／
    Ｒ１１について上記された基から選択され、但し、Ｒ１２およびＲ１３は同時に
    水素またはＣ（１−１２）アルキルではなく； Ｒ１４は、ＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮまたは
    ＣＨ２ＯＨであり； Ｒ１５は、セリン由来のＣＨ２ＯＨのようなアミノ酸側鎖であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｙは、式−Ａ１−Ａ２−Ａ３−の基であり、ここに、Ａ１およびＡ３は各々、
    結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ（１−１０）アルキレン基を示し、Ａ２は、結
    合またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯ
    ＮＨ、ＮＨＣＯまたはＣＲ５Ｒ６を示し、但し、Ａ２がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２ま
    たはＣＯＮＨである場合、Ａ３は、式（Ｉ）においてＡ２基およびＣＨ２基を連
    結している少なくとも２個の炭素原子を含有し； Ｚは、ＣＲ１７Ｒ１８であり、ここに、Ｒ１７およびＲ１８は各々、水素また
    はＣ（１−４）アルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１８は介在する炭素原
    子と一緒になって、Ｃ（３−６）シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】 ＺがＣＨ２である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がフェニルおよびナフチルから選択されるアリール基で
    あるか、または１もしくは２個の窒素ヘテロ原子を含む５もしくは６員の単環式
    ヘテロアリール基を含むヘテロアリール基である請求項１または２記載の式（Ｉ
    ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１が好ましくはアリールＣ（１−４）アルキル、Ｃ（１− １８） アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（１−４）アルコキシおよびアリー
    ルＣ（１−４）アルコキシから選択される１または２個の置換基によって置換さ
    れていてもよいピリミジルまたはピラゾリルである請求項１〜３のいずれか１項
    記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 ＺＲ１がピリミド−５−イルメチルまたは２−オキソ−ピリ
    ミド−５−イルメチルである請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 ＸがＳである請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙが結合である請求項１〜６のいずれか１項記載の式(Ｉ)の
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ２がフェニルおよびナフチルから選択されるアリール基ま
    たはピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、
    キノリル、ベンゾチアゾリル、ピリダゾリルおよびピラジニルから選択されるヘ
    テロアリール基である請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ２がハロゲンによって置換されていてもよいフェニルであ
    る請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ３がＣＯＮＲ１２Ｒ１３によって４位で置換されたフェ
    ニルである請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１２およびＲ１３が独立して、置換されていてもよいヘ
    テロアリール；ヘテロシクリル；水素；置換されていてもよいアルキル；ベンジ
    ル；および置換されていてもよいフェニルから選択されるか、またはＲ１２およ
    びＲ１３が一緒になって、モルホリニルのような５または６員環を形成する請求
    項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載および実施例１〜４１のいずれか１つの標題
    に挙げられた式（Ｉ）の化合物。
  13. 【請求項１３】 １−（４−（４−ニトロフェノキシフェニル）アミノカル
    ボニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−
    イルメチル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）アミノカルボニ
    ルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イル
    メチル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチル）アミノカルボニルフェニル）−２
    −（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イルメチル）ピリミジ
    ン−４−オン； １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フェニル）−２
    −（４−フルオロベンジル）チオ−５−（２−エトキシピリミド−５−イルメチ
    ル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）アミノカルボ
    ニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（２−エトキシピリ
    ミド−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フェニル）−２
    −（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−２−オン−５−イルメチル
    ）ピリミジン−４−オン； １−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）アミノカルボニ
    ルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−２−オン
    −５−イルメチル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプチルアミノカルボニル）フェニル）−２
    −（４−フルオロベンジル）チオ−５−（Ｎ−（カルボキシメチル）ピリミド−
    ２−オン−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン； １−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシフェニル）アミノカルボ
    ニルフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チ−５−（Ｎ−（カルボキシメ
    チル）ピリミド−２−オン−５−イルメチル）ピリミジン−４−オン；および １−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイルメチ
    ル）フェニル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５−（ピリミド−５−イ
    ルメチル）−２−チオウラシル から選択される請求項１２記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される
    担体を含んでなる医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 治療に有用な請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. 【請求項１６】 アテローム性動脈硬化症の治療のための薬剤の製造におい
    て使用するための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. 【請求項１７】 治療の必要がある患者に有効量の請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物およびスタチンを投与することを特徴とするアテローム性動脈硬化症の
    治療法。
  18. 【請求項１８】 （ａ）式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義されたとおりである］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ｒ３−Ｒ４−Ｌ１ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義されたとおりであり、Ｌ１は脱離基で
    ある］ で示される化合物と反応させ； （ｂ）ＸがＳである式（Ｉ）の化合物の調製の場合、式（ＩＶ）： 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＺは上記のとおりである］ で示される化合物を式（Ｖ）：２ −Ｙ−ＣＨ２−Ｌ２ （Ｖ） ［式中、ＹおよびＲ２は上記のとおりであり、Ｌ２は脱離基である］ で示される化合物と反応させ；または （ｃ）ＸがＯである式（Ｉ）の化合物の調製の場合、ＸがＳである式（Ｉ）の
    対応する化合物を式（ＶＩ）：２ −Ｙ−ＣＨ２−ＯＨ （ＶＩ） ［式中、ＹおよびＲ２は上記のとおりである］ で示される化合物と反応させる ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製法。
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