JP4095804B2 - Ldl−pla2阻害剤としてのピリミジン−4−オン誘導体 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、ある特定の新規なピリミジノン化合物、それらの製法、それらの調製に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物および治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。
【0002】
(背景技術)
WO95/00649(SmithKline Beecham plc)は、ホスホリパーゼA2酵素リポ蛋白質関連ホスホリパーゼA2(Lp−PLA2)、その配列、単離および精製、該酵素をコードしている単離核酸、および該酵素をコードしているDNAで形質転換した組換え宿主細胞を記載している。該酵素の阻害剤に関する示唆された治療的用途は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症を包含した。同じグループからのその後の発表はさらに、LDL−PLA2と呼ばれる該酵素(Tew Dら、Arterioscler Thromb Vas Biol 1996: 16; 591-9)を記載している。後者の特許出願(WO95/09921,Icos Corporation)および関連するネイチャー(Nature)における発表(Tjoelkerら、vol 374, 6 April 1995, 549)は、基本的にLp−PLA2と同じ配列を有する酵素PAF−AHを記載し、病理学上の炎症性事象を調節するための治療的蛋白質としての可能性を有しうることを示唆する。
【0003】
Lp−PLA2は、低密度リポ蛋白質(LDL)のその酸化型への変換の間に、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換の原因であることが示された。該酵素は、酸化型ホスファチジルコリンのsn−2エステルを加水分解して、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を与えることが知られている。Lp−PLA2作用の両生産物は生物学的に活性であり、酸化LDLの成分であるリゾホスファチジルコリンは、単球を循環するための強力な化学誘引物質であることが知られている。リゾホスファチジルコリンはそれ自体、動脈中においてコレステロールエステルを負荷された細胞の蓄積の原因であることにより、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たすと考えられている。したがって、Lp−PLA2酵素の阻害は、これらのマクロファージに富む病変の確立を止め(リゾホスファチジルコリンおよび酸化型の遊離脂肪酸の形成の阻害によって)、それにより、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であると予想される。
【0004】
近年発表された研究(WOSCOPS−Packardら、N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155)は、酵素Lp−PLA2が冠状動脈疾患における独立した危険因子であることを示している。
【0005】
酸化的に修飾されたLDLの増加したリゾホスファチジルコリン含量もまた、アテローム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全の原因であると考えられる。したがって、Lp−PLA2の阻害剤は、この現象の治療において有益であることがわかった。Lp−PLA2阻害剤は、また、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後を包含する内皮機能不全を示す他の病態において有用性を見出すことができた。
【0006】
さらに、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球は全てLp−PLA2を発現するので、Lp−PLA2阻害剤はまた、これらの細胞型のいずれかが関与するいずれかの障害における一般的な応用性を有しうる。かかる障害の例は乾癬を包含する。
【0007】
さらに、Lp−PLA2阻害剤は、また、2つの有害な生産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのLp−PLA2活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害における一般的な応用性を有しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症を包含する。
【0008】
特許出願WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/217675、WO97/217676、WO96/41098およびWO97/41099(SmithKline Beecham plc)は、特に、酵素Lp−PLA2の阻害剤である種々の一連の4−チオニル/スルフィニル/スルホニルアゼチジノン化合物を開示する。これらは、不可逆性のアシル化阻害剤である(Tewら、Biochemistry, 37, 10087, 1998)。
【0009】
今回、酵素Lp−PLA2の非アシル化阻害剤である化合物のさらなるクラスが同定された。したがって、特許出願WO99/24420(SmithKline Beecham plc)はピリミドン化合物のクラスを開示する。国際特許出願WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567およびWO00/68208(SmithKline Beecham plc, 本出願の優先日より後に公開された)は、他のクラスのピリミドン化合物を開示する。発明者らは今回、ピリミドン環の5および6位の置換パターンによって区別され、酵素Lp−PLA2の阻害剤として良好な活性を有するピリミドン化合物のさらなるクラスを見出した。
【0010】
(発明の開示)
したがって、本発明は、式(I):
【化8】
[式中、
Raは水素、ハロゲン、C(1−3)アルキル、C(1−3)アルコキシ、ヒドロキシC(1−3)アルキル、C(1−3)アルキルチオ、C(1−3)アルキルスルフィニル、アミノC(1−3)アルキル、モノ−またはジ−C(1−3)アルキルアミノC(1−3)アルキル、C(1−3)アルキルカルボニルアミノC(1−3)アルキル、C(1−3)アルコキシC(1−3)アルキルカルボニルアミノC(1−3)アルキル、C(1−3)アルキルスルホニルアミノC(1−3)アルキル、C(1−3)アルキルカルボキシまたはC(1−3)アルキルカルボキシC(1−3)アルキルであり;
Rbは水素、ハロゲン、C(1−3)アルキルまたはヒドロキシC(1−3)アルキルであり、但し、RaおよびRbは同時に水素ではなく;または
【0011】
RaおよびRbは共に(CH2)nであり、ここに、nは3または4であり、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合5−または6−員炭素環を形成するか;または
RaおよびRbはそれらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、C(1−4)アルキル、シアノ、C(1−4)アルコキシまたはC(1−4)アルキルチオまたはモノないしペルフルオロ−C(1−4)アルキルから選択される同一または異なっていてもよい1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい縮合ベンゾまたはヘテロアリール環を形成し;
Rcは水素またはC(1−3)アルキルであり;
【0012】
R2は、C(1−18)アルキル(好ましくは、C(1−6)アルキル)、C(1−18)アルコキシ(好ましくは、C(1−6)アルコキシ)C(1−18)アルキルチオ(好ましくは、C(1−6)アルキルチオ)、アリールC(1−18)アルコキシ(好ましくは、アリールC(1−6)アルコキシ)、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR6、カルボキシ、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノないしペルフルオロ−C(1−4)アルキル、モノないしペルフルオロ−C(1−4)アルコキシアリールおよびアリールC(1−4)アルキルから選択される同一または異なっていてもよい1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり;
R3は水素、非置換あるいはヒドロキシ、ハロゲン、OR6、COR6、カルボキシ、COOR6、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、モノ−またはジ−(ヒドロキシC(1−6)アルキル)アミノおよびN−ヒドロキシC(1−6)アルキル−N−C(1−6)アルキルアミノから選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよいC(1−6)アルキル、例えば、1−ピペリジノエチルであるか;または
【0013】
R3はHet−C(0−4)アルキルであり、ここに、HetはNを含み、さらに炭素環原子を介して結合してOまたはSを含んでいてもよい5−ないし7−員の複素環であり、ここに、NはCOR6、COOR6、CONR8R9、またはヒドロキシ、ハロゲン、OR6、COR6、カルボキシ、COOR6、CONR8R9もしくはNR8R9から選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよいC(1−6)アルキルによって置換されていてもよく、例えば、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルであり;
R4は、C(1−18)アルキル(好ましくは、C(1−6)アルキル)、C(1−18)アルコキシ(好ましくは、C(1−6)アルコキシ)、C(1−18)アルキルチオ(好ましくは、C(1−6)アルキルチオ)、アリールC(1−18)アルコキシ(好ましくは、アリールC(1−6)アルコキシ)、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR6、カルボキシ、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノないしペルフルオロ−C(1−4)アルキルおよびモノないしペルフルオロ−C(1−4)アルコキシから選択される同一または異なっていてもよい1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり;
【0014】
R5は、さらに、C(1−18)アルキル(好ましくはC(1−6)アルキル)、C(1−18)アルコキシ(好ましくはC(1−6)アルコキシ)、C(1−18)アルキルチオ(好ましくはC(1−6)アルキルチオ)、アリールC(1−18)アルコキシ(好ましくはアリールC(1−6)アルコキシ)、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR6、カルボキシ、COOR6、CONR8R9、NR6COR7、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノないしペルフルオロ−C(1−4)アルキルおよびモノないしペルフルオロ−C(1−4)アルコキシから選択される同一または異なっていてもよい1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり;
R6およびR7は独立して水素またはC(1−20)アルキルであり、例えば、C(1−4)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
R8およびR9は同一または異なっていてもよく、各々、水素、C(1−12)アルキル(好ましくは、C(1−6)アルキル)から選択されるか;または
【0015】
R8およびR9はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、C(1−4)アルキル、C(1−4)アルキルCO、アリール、例えば、フェニルまたはアラルキル、例えば、ベンジルから選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい5−ないし7員環、例えば、モルホリンまたはピペラジンを形成するか;または
R8およびR9は同一または異なっていてもよく、各々、CH2R10、CHR11CO2Hまたはその塩から選択され:ここに、
R10はCOOHまたはその塩、COOR12、CONR6R7、CN、CH2OHまたはCH2OR6であり;
R11はセリン由来のCH2OHのようなアミノ酸側鎖であり;
R12はC(1−4)アルキルまたは医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基であり;
【0016】
nは1ないし4の整数、好ましくは1または3、より好ましくは1であり;
XはOまたはSであり;
Yは(CH2)p(O)qであり、ここに、pは1、2または3であってqは0であるか、またはpは2または3であってqは1であり;
ZはOまたは結合である]
で示される化合物を提供する。
【0017】
Raの代表例は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、2−(メトキシアセトアミド)エチル、メシルアミノエチル、エチルカルボキシ、メタンスルホンアミドエチル、(メトキシアセトアミド)エチルおよびイソ−プロピルカルボキシメチルを包含する。
【0018】
Rbの代表例は水素およびメチルを包含する。
それらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾまたはヘテロアリールを形成しているRaおよびRbの代表例は、ベンゾ(キナゾリニル環を与える場合)、ピリドおよびチエノを包含する。
【0019】
好ましくは、Raはメチルまたはエチルであり、Rbは水素またはメチルであるか、またはRaおよびRbはそれらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合5−または6−員炭素環を形成する。より好ましくは、RaおよびRbはそれらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合5−員炭素環を形成する。
Rcの代表例は水素およびメチルを包含する。好ましくは、Rcは水素である。
【0020】
好ましくは、XはSである。
好ましくは、YはCH2である。
好ましくは、Zは直接的な結合である。
アリール基である場合のR2の代表例は、フェニルおよびナフチルを包含する。ヘテロアリール基である場合のR2の代表例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ピリダゾリルおよびピラジニルを包含する。
【0021】
好ましくは、R2は、C(1−6)アルキル、C(1−6)アルコキシ、C(1−6)アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、モノないしペルフルオロ−C(1−4)アルキル、モノないしペルフルオロ−C(1−4)アルコキシアリールおよびアリールC(1−4)アルキル基から選択される同一または異なっていてもよい1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよいアリール基である。より好ましくは、R2は、ハロゲン、好ましくは、1ないし3個のフッ素原子、最も好ましくは4−フルオロによって置換されていてもよいフェニルである。
好ましくは、R2CH2Xは4−フルオロベンジルチオである。
【0022】
R3の代表例は、水素、メチル、2−(エチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(エチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−(t−ブチルアミノ)エチル、1−ピペリジノエチル、1−エチル−ピペリジン−4−イルを包含する。
好ましくは、R3は、NR8R9から選択される置換基によって置換されたC(1−3)アルキルであるか;またはR3はHet−C(0−2)アルキルであり、ここに、HetはNを含む5−ないし7−員の複素環であり、ここに、NはC(1−6)アルキルによって置換されていてもよい。より好ましくは、R3は2−(ジエチルアミノ)エチルである。
R4の代表例は、フェニル、ピリジンおよびピリミジンを包含する。好ましくは、R4はフェニルである。
【0023】
R5の代表例は、好ましくは4−位で、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルまたはチエニルを包含する。好ましくは、R5は、好ましくは4−位で、トリフルオロメチルによって置換されたフェニルである。
好ましくは、R4およびR5は一緒になって、遠い方のフェニル環が好ましくは4−位にて、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい4−(フェニル)フェニル、2−(フェニル)ピリミジニルまたは2−(フェニル)ピリジニル置換基を形成する。より好ましくは、R4およびR5は一緒になって4−(4−トリフルオロメチルフェニル)フェニル部分を形成する。
【0024】
式(I)の化合物に、式(IA):
【化9】
[式中、Ra、Rb、Rc、n、R2、R3、R4、R5およびXは上記の通りである]
で示される化合物のサブグループおよび式(IB):
【化10】
[式中、
Ra、Rb、R2、R3、R4、R5およびXは上記の通りであり、特に、
RaおよびRbはそれらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合5−員炭素環を形成し;
R2CH2Xは4−フルオロベンジルチオであり;
R3はNR8R9によって置換されたC(1−3)アルキルであり;または
R3はHet−C(0−2)アルキルであり、ここに、HetはNを含む5−ないし7−員の複素環であり、ここにNはC(1−6)アルキルによって置換されていてもよく;
R4およびR5は4−(4−トリフルオロメチルフェニル)フェニル部分を形成し;
R8およびR9は同一または異なっていてもよく、各々、水素またはC(1−6)アルキルから選択され;
XはSである]
で示される化合物のさらなるサブグループが存在することは明らかであろう。
【0025】
R12の医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は、人間の体内で容易に分解されて親の酸またはその塩を残す基を包含する。医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は当該分野で周知であり、R12に有用な基の例は、WO00/68208(SmithKline Beecham)に記載されている。
RcがC(1−3)アルキルである場合、ジアステレオ異性体が形成されるようにそれが結合する炭素がキラル中心であることは明らかであろう。さらなるキラル中心の不在下で、これらはエナンチオマーである。本発明は、その混合物を包含するジアステレオ異性体及びエナンチオマーの全てを包含する。
【0026】
いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてアミノ基のような塩基性官能基を包含しうることは明らかであろう。かかる塩基性官能基は酸付加塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用されうる。医薬上許容される塩は、Berge, BighleyおよびMonkhouse, j. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものを包含する。かかる塩は、無機および有機酸から形成されうる。その代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイック(pamoic)酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸を包含する。
いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてカルボキシ基を包含しうることは明らかであろう。かかるカルボキシ基は、塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用されうる。医薬上許容される塩は、Berge, BighleyおよびMonkhouse, j. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものを包含する。好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する。
【0027】
本明細書で使用される場合、「アルキル」なる語および「アルコキシ」などの同様の用語は、全ての直鎖および分枝鎖異性体を包含する。その代表例は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを包含する。
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、別に定義されない限り、10個までの炭素原子をその環系に含有する単環式または二環式芳香族環系、例えば、フェニルまたはナフチルをいう。
【0028】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択された4個まで、好ましくは1または2個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ芳香族環系をいう。各環は、4〜7個、好ましくは5または6個の環原子を有していてもよい。二環式ヘテロ芳香族環系は、炭素環を包含しうる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびに各々、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【0029】
本発明の化合物、特に式(I)の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらは各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも50%純度で、より適当には少なくとも75%純度および好ましくは少なくとも95%純度(%はwt/wtに基づく)で提供されることが理解されよう。式(I)の化合物の不純な調製物を医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよい。本発明の中間化合物の純度はあまり重要ではないが、式(I)の化合物に関するのと同様に、実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解されよう。好ましくは、可能な場合、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【0030】
本発明の化合物のいくつかが結晶化が可能であるか、または有機溶媒から再結晶化される場合、結晶化の溶媒は結晶産物中に存在していてもよい。本発明は、かかる溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。かかる場合、水和の水が形成されうる。本発明は、化学量論量の水和物ならびに凍結乾燥のような過程によって生産されうる変化可能な量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。さらに、異なる結晶化条件は、異なる多様な形態の結晶化産物の形成を導きうる。本発明は、全ての多様な形態の式(I)の化合物をその範囲内に包含する。
【0031】
本発明の化合物は、酵素リポ蛋白質関連ホスホリパーゼA2(Lp−PLA2)の阻害剤であり、それ自体、治療、特に急性冠状事象、例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症を包含するアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる事象の一次および二次的予防に有用であることが予想される。したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に有用な式(I)の化合物を提供する。
【0032】
式(I)の化合物は、Lp−PLA2によるリゾホスファチジルコリン生産の阻害剤であり、したがって、内皮機能不全が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症および再灌流後における一般的な応用性も有する。さらに、式(I)の化合物は、酵素活性と関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病のような状態のほかに、虚血、慢性関節リウマチ、卒中、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、心筋梗塞、再灌流障害、腐敗症ならびに急性および慢性炎症のような他の状態における一般的な応用性を有しうる。
【0033】
活性化された単球、マクロファージおよびリンパ球は全て、Lp−PLA2を発現するので、さらなる応用は、これらの細胞型のいずれかが関与するいずれかの障害を包含する。かかる障害の例は、乾癬を包含する。
したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Lp−PLA2の活性に関連する病態を治療する方法であって、治療上有効量の該酵素の阻害剤を用いてその必要のある患者を治療することを含む方法を提供する。該病態は、単球、マクロファージまたはリンパ球の増加状況;リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成;Lp−PLA2活性と関連した脂質酸化;または内皮機能不全と関連しうる。
【0034】
本発明の化合物は、また、抗−高脂血症、抗−アテローム性動脈硬化症、抗−糖尿病、抗−アンギナ、抗−炎症または抗−高血圧剤あるいはLp(a)を低下させる薬剤と組み合わせて上記の病態の治療に有用でありうる。上記の例は、スタチン(statin)のようなコレステロール合成阻害剤、プロブコールのような抗−酸化剤、インスリン感作剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、およびNSAIDのような抗−炎症薬を包含する。Lp(a)を低下させるための薬剤の例は、WO97/02037、WO98/28310、WO98/28311およびWO98/28312(Symphar SAおよびSmithKline Beecham)に記載されるアミノホスホネートを包含する。
【0035】
本発明の化合物は、コレステロール低下剤と組み合わせて使用してもよく、例えば、スタチン(statin)と同時投与してもよいことが予想される。スタチンは、コレステロール低下剤のよく知られたクラスであり(HMG−CoAレダクターゼ阻害剤)、アトルバスタチン(atorvastatin)、シンバルスタチン(simvarstatin)、プラバスタチン(pravastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)およびZD4522(S−4522とも呼ばれる、Astra Zeneca)を包含する。2つの薬剤は、実質的に同時または異なる時間に、内科医の指示にしたがって投与される。
高レベルのコレステロールを有する患者の実質的な少数派(約30%)は、スタチンでの治療に応答しないことが見出されている。さらなる使用において、本発明の化合物は、スタチンでの治療に応答しない患者に投与する。
【0036】
冠動脈心疾患は糖尿病の死の主要な原因であるので、さらに好ましい組み合わせ治療は、本発明の化合物および抗−糖尿病剤またはインスリン感作剤の使用であろう。該クラス内で、本発明の化合物と一緒に使用するのに好ましい化合物は、PPARガンマアクチベーター、例えば、G1262570(Glaxo Wellcome)およびロジグリタゾン(rosiglitazone)(Avandia, SmithKline Beecham)、トログリタゾン(troglitazone)およびピオグリタゾン(pioglitazone)のようなグリタゾンクラスの化合物を包含する。
好ましい適応症は、急性冠状事象の一次及び二次的予防、例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症を包含するアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる事象;再狭窄の予防における補助的治療、および糖尿病/高血圧による腎不全の進行の遅延を包含する。
【0037】
治療的用途において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物において投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0038】
適当な医薬組成物は、経口または非経口投与に適用したものまた座剤を包含する。経口投与される場合に活性である式(I)の化合物は、液体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。液体処方は、一般に、化合物または医薬上許容される塩の懸濁化剤、保存料、フレーバーもしくは着色料を含有する適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中における懸濁液または溶液よりなるであろう。錠剤形態の組成物は、固体処方の調製に慣例的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は、慣例的なカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性材料を含有するペレットを、標準的な担体を用いて調製でき、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填し;別法では、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製でき、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填する。典型的な非経口組成物は、式(I)の化合物の滅菌水性担体または非経口で許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中における溶液または懸濁液よりなる。別法では、溶液を凍結乾燥でき、次いで、投与の直前に適当な溶媒を用いて復元できる。典型的な座剤処方は、この方法で投与する場合に活性な式(I)の化合物を結合剤および/または滑剤、例えば、重合グリコール、ゼラチンまたはココアバターまたは他の低融点植物油または合成ワックスまたは脂肪と共に含む。
【0039】
好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形態である。経口投与のための各投与単位は、好ましくは、1〜500mg(非経口投与の場合、好ましくは0.1〜25mgを含有する)の式(I)の化合物を含有する。成人患者のための1日の投与方針は、例えば、1mg〜1000mg、好ましくは1mg〜500mgの式(I)の化合物の経口投与量、または0.1mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜25mgの式(I)の化合物の静脈内、皮下または筋内投与量であってもよく、該化合物は1日につき1〜4回投与される。適当には、化合物は連続的な治療、例えば、1週間以上の期間で投与されるであろう。
【0040】
式(I)の化合物は、式(II):
【化11】
[式中、X、n、Ra、RbおよびR2は上記の通りである]
で示される化合物と式(III):
R5ZR4−YRcNHR3 (III)
[式中、Rc、R3、R4、R5、YおよびZは上記の通りである]
で示される化合物とをアミド形成条件下で反応させることによって調製されうる。
【0041】
アミド形成条件は当該分野で周知であり(例えば、Comprehensive Organic Synthesis 6, 382-399を参照)、式(II)の酸化合物および式(II)のアミン化合物をジクロロメタンのような不活性溶媒中、周囲の温度にてカップリング剤の存在下で反応させることを包含する。好ましいカップリング剤は、ペプチド化学における使用のために開発されたもの、例えば、好ましくは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)または好ましくはジ−イソプロピルアミンの存在下、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)を包含する。
【0042】
式(I)の化合物はまた、例えば、
(a)式(IV):
【化12】
[式中、X、Ra、RbおよびR2は上記のとおりである]
で示される化合物と式(V):
R5Z−R4−YRcNR3−CO−(CH2)n−L1 (V)
[式中、n、R3、R4、R5、Rc、YおよびZは上記の通りであり、L1はハロゲン、例えば、ブロモ、ヨード、またはトリフラートのような脱離基である]
で示される化合物とを2級または3級アミン、例えば、ジ−イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で反応させ;
(b)XがSである場合、式(VI):
【化13】
[式中、n、Ra、Rb、Rc、R3、R4、R5、YおよびZは上記の通りである]
で示される化合物と式(VII):
R2−CH2−L1 (VII)
[式中、R2およびL1は上記の通りである]
で示される化合物とを2級または3級アミン、例えば、ジ−イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で反応させるか;または
(c)XがOである場合、式(VIII):
【化14】
[式中、n、Ra、Rb、Rc、R3、R4、R5、YおよびZは上記の通りであり、L2はハロゲンまたはアルキルチオのような脱離基、例えば、メチルチオである]
で示される化合物と式(IX):
R2−CH2−OH (IX)
[式中、R2は上記の通りである]
で示される化合物とを4−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下、ピリジンのような不活性溶媒中で反応させる他のいくつかの工程によって調製されうる。
【0043】
当該分野で周知の方法を用いて、官能基修飾により、最初に調製した式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する、例えば、アシル化剤、例えば、無水酢酸との反応によって、Raがアミノアルキルである式(I)の化合物をRaがアルキルカルボニルアミノアルキルである式(I)の化合物に変換しうることは明らかであろう。
【0044】
上記の工程において有用な式(II)、(IV)、(VI)および(VIII)の化合物はスキームI:
【化15】
スキームI
【0045】
[式中、
L3はC(1−6)アルキル基、例えば、メチルであり;
R15はC(1−6)アルキル基、例えば、エチルまたはt−ブチルであり、
L1、L2、Ra、Rb、Rc、R2、R3、R4、R5、n、X、YおよびZは上記の通りである]
に図示する工程によって調製されうる。
【0046】
スキームIに関し;
工程(a)のアミド形成条件は、当該分野で周知である。好ましくは、式(II)の酸を式(III)のアミンとジクロロメタンのような不活性溶媒中、周囲の温度で、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジ−イソプロピルエチルアミンまたは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカップリング剤の存在下で反応させる。
【0047】
工程(b)のアルキル化条件は、第二級または第三級アミン、例えば、ジ−イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中における反応を包含する。
工程(c)に関する条件は、加水分解、例えば、ジオキサンのような溶媒中において水性水酸化ナトリウムを用いることを包含し、R15がt−ブチルである場合、ジクロロメタンのような溶媒中においてトリフルオロ酢酸のような酸を用いる脱アルキル化を包含する。
【0048】
工程(d)の条件はチオエーテル形成条件下を包含する。有利には、反応は、ナトリウムエトキシドまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、好ましくはエタノールまたはジメチルホルムアミドまたはアセトンのような溶媒中において、あるいはジ−イソプロピルエチルアミンのような第二級または第三級アミン塩基のような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中において行われる。
工程(e)において、式(XVII)の化合物をチオ尿素と、ナトリウムエトキシド(好ましくは、ナトリウムおよびエタノールからその場で生じる)の存在下で反応させる。
工程(f)において、式(XVIII)の化合物をギ酸エチルと、水素化ナトリウムまたはカリウムイソプロポキシドのような塩基の存在下で反応させる。
【0049】
工程(g)において、式(IV)の化合物を式(V)の化合物と、第二級または第三級アミン、例えば、ジ−イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中において反応させる。
工程(h)において、式(XIII)の化合物を式(XIV)の化合物とジメチルホルムアミドのような溶媒中において反応させて、中間体チオ尿素を形成させ、次いで、それをナトリウムメトキシドのような塩基で処理する。
工程(i)において、式(XVI)の化合物をチオシアン酸金属、例えば、チオシアン酸カリウムとアセトニトリルのような溶媒中において反応させる。
【0050】
工程(j)において、式(XVII)の化合物を硫酸ジメチルのようなメチル化剤と炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させ、次いで、通常の方法において中間体エステルを加水分解して、例えば、水酸化ナトリウムを用いる塩基性加水分解によって、対応するカルボン酸を得て、次いで、それを例えば、塩化オキサリルでの処理によって、塩化アシルに変換してもよい。
工程(k)において、4−ジメチルアミノピリジンのような触媒およびピリジンのような溶媒を用いる。
工程(l)において、式(XIII)の化合物を式(XV)の化合物とジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させて中間体チオ尿素を形成させ、次いで、それをナトリウムメトキシドのような塩基で処理する。
【0051】
工程(m)において、四塩化炭素のような溶媒中、N−ハロスクシンイミド、例えば、N−クロロスクシンイミドまたはN−ブロモスクシンイミドでの処理により、式(XX)の化合物をRaがハロゲンである式(XIX)の化合物に変換する。
式(II)および(IV)の化合物、特に、RaおよびRbがそれらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合5−員炭素環を形成する該化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を構成する。
【0052】
本発明は、ここに、下記の実施例によって例示される。
実施例
中間体および実施例の構造および純度は、下記に明示されない場合であっても、1H−NMRおよび(ほぼ全ての場合)質量分子器によって確認された。
【0053】
中間体A1 4−(4−クロロフェニル)ベンズアルデヒド
【化16】
(a)4−ホルミルベンゼンボロン酸(2.50g,2当量)、4−クロロヨードベンゼン(1.98g,1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.50g,0.05当量)、水性炭酸ナトリウム(18ml,2M溶液,2当量)およびジメトキシエタン(50ml)の混合物をアルゴン下で一晩、還流下で攪拌し、次いで、冷却し、酢酸エチルで希釈した。必要に応じて、混合物をろ過して無機残渣を除去し、次いで、有機層を水性クエン酸およびブラインで連続洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生産物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中の5%酢酸エチル)によって精製し、生産物フラクションを蒸発させて白色固体を得た(1.32g,72%)。
(b)4−クロロベンゼンボロン酸(19.4g,1当量)、4−ブロモベンズアルデヒド(22.9g,1当量)、パラジウム(II)酢酸塩(1.4g,0.05当量)、水性炭酸ナトリウム(144ml溶液中30.3g,2当量)およびジメトキシエタン(500ml)の混合物をアルゴン下で2.5時間、還流下で攪拌し、次いで、低容量になるまで蒸発させ、ジクロロメタンで希釈した。工程(a)と同様に後処理を続けて同一物質を得た(25.2g,94%)。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.05 (1H, s), 7.96 (2H, d), 7.73 (2H,d), 7.57 (2H, d), 7.46 (2H, d); MS (AP+) 実測値 (M+1) = 217, C13H9 35ClOの理論値216
【0054】
中間体A2 N−メチル−4−(4−クロロフェニル)ベンジルアミン
【化17】
中間体A1(3.5g,1当量)、メチルアミン(THF中における2M溶液の32.3ml,4当量)および無水硫酸マグネシウム(4.47g,2当量)の混合物を室温で16時間攪拌し、次いでろ過し、固体を酢酸エチルで徹底的に洗浄し、合わせたろ液を蒸発させて白色固体を得た(3.7g)。該イミン中間体をエタノール(100ml)中で懸濁し、氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(0.61g,1当量)を分割して加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で45分間攪拌し、次いで、50℃で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を残渣に加え、生産物をジクロロメタン中に抽出した。溶媒の乾燥および蒸発により、白色固体を得た(3.56g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51 (4H, d), 7.40 (4H, d), 3.79 (2H, s), 2.48 (3H, s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 232, C14H14 35ClN の理論値 231
【0055】
中間体A3 N−(2−ジエチルアミノエチル)−4−(4−クロロフェニル)−ベンジルアミン
【化18】
中間体A1(55.0g)、N,N−ジエチルエチレンジアミン(35.6ml)、4Aモレキュラーシーブ(37g)およびジクロロメタン(1100ml)の混合物を室温にてアルゴン下で16時間、時折攪拌しながら反応させた。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせたろ液を蒸発させて黄色泡沫を得た(72.4g)。該中間体イミンを中間体A2に関する記載のように、エタノール(850ml)中において水素化ホウ素ナトリウム(8.7g)を用いて還元し、標題化合物を黄色油として得た(72.7g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.70 (2H, t), 2.22 (6H, s), 2.33 (2H, t), 2.69 (2H, br. m), 3.83 (2H, s), 7.37-7.43 (4H, m), 7.52-7.56 (4H, m)
【0056】
中間体A4 5−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン
【化19】
中間体A20(4.63g)の乾燥ジクロロメタン(100ml)中溶液をアルゴン下で−78℃に冷却し、次いで、DIBAL−H(26.7ml,トルエン中における1.5M溶液)を20分にわたって滴下した。攪拌を−78℃で40分間続け、次いで、2M塩酸(52ml)を15分にわたって滴下した。溶液を室温にゆっくりと加温し、次いで、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、1:1酢酸エチル/ヘキサン)により、生産物を白色固体として得た(3.03g,75%)。
1H-NMR (CDCl3) δ1.85 (1H,t), 4.81 (2H,d), 7.75 (2H,m), 7.83 (1H,dd), 8.11 (1H,d), 8.72 (1H,m); MS(APCI+) 実測値 (M+1)=254, C13H10F3NO の理論値253
【0057】
中間体A5 5−ホルミル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン
【化20】
活性化した二酸化マンガン(3.19g)を中間体A4(0.75g)のジクロロメタン(50ml)中溶液に加え、室温で16時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を蒸発させて淡黄色固体を得た(0.57g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (2H,d), 7.96 (1H,d), 8.21 (2H,d), 8.27 (1H,dd), 9.17 (1H,d), 10.19 (1H,s); MS(APCI+) 実測値 (M+1)=252, C13H8F3NOの理論値251
【0058】
中間体 A6 2−(4−クロロフェニル)−4−オキソピリミジン−5−カルボン酸エチル
【化21】
ナトリウムエトキシド(11.12ml,2当量)をエタノール中の21%w/v溶液として、エトキシマロン酸ジエチル(3.03ml,1当量)および4−クロロベンズアミジン塩酸塩(4.23g,1当量)のエタノール(30ml)中懸濁液に滴下し、次いで、混合物を4時間熱還流した。冷却後、真空下で溶媒を除去し、残渣をエーテルでトリチュレートした。固体をろ過し、次いで、水中に再懸濁し、pH2に酸性化した。生産物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた(収量2.94g)。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.29 (3H,t), 4.26 (2H,q), 7.65 (2H,m), 8.18 (2H,m), 8.65 (1H,s); MS (APCI-) 実測値 (M-1) = 277/279; C13H11ClN2O3の理論値 278/280
【0059】
中間体A7 2−(4−クロロフェニル)−4−クロロピリミジン−5−カルボン酸エチル
【化22】
塩化オキサリル(0.31ml,2当量)をジクロロメタン(20ml)中における中間体A6(0.49g)に氷冷しながら加え、混合物を3時間、室温に温めながら攪拌した。揮発性成分の蒸発により、生産物を白色固体として得た(2.94g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H,t), 4.48 (2H,q), 7.50 (2H,m), 8.45 (2H,m), 9.17 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 297; C13H10Cl2N2O2の理論値296
【0060】
中間体A8 2−(4−クロロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチル
【化23】
中間体A7(6.8g,1当量)、亜鉛粉末(1.79g,1.2当量)、酢酸(1.57ml,1.2当量)およびTHF(100ml)の混合物を60℃にてアルゴン下で18時間攪拌し、次いで、酢酸(1ml)および亜鉛(1.0g)のさらなる部分を加え、反応をさらに24時間持続させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合液中に溶解し、溶解しない亜鉛粉末をろ過により除去した。溶媒の蒸発後、生産物をエタノールから結晶化した(収量2.02g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H,t), 4.46 (2H,q), 7.48 (2H,m), 8.48 (2H,m), 9.30 (2H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 263; C13H11ClN2O2の理論値262
【0061】
中間体A9 5−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピリミジン
【化24】
中間体A41(0.96g)をトリエチルアミン(2ml)およびエタノール(20ml)の混合液中、1大気圧下で90分間、炭上の10%パラジウム(96mg)で水素化した。ろ過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水性塩化アンモニウムおよび水性重炭酸ナトリウムで連続洗浄した。乾燥および蒸発により、標題化合物を得た(0.77g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.82 (2H,s), 7.75 (2H,m), 8.57 (2H,m), 8.85 (2H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 255; C12H9F3N2Oの理論値254
【0062】
中間体A10 3−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジルアルコール
【化25】
4−クロロベンゾトリフルオリド(27.1g,1.5当量)、3−ヒドロキシベンジルアルコール(12.4g,1当量)、塩化銅(I)(0.2g,0.02当量)、炭酸カリウム(8.3g,0.6当量)、8−キノリノール(0.29g,0.02当量)および1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(50mL)の混合物を150℃にてアルゴン下で3日間攪拌した。冷却後、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥および蒸発、次いでクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン)により、標題化合物を淡色液体として得た(11.3g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.88 (1H,t), 4.69 (2H,d), 6.97 (1H,m), 7.04 (3H,m), 7.17 (1H,m), 7.36 (1H,m), 7.57 (2H,m); MS (APCI-) 実測値 (M-1) = 267; C14H11F3O2の理論値268
【0063】
中間体A11 4−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンズアルデヒド
【化26】
4−(トリフルオロメチル)フェノール(4.86g,1当量)、4−フルオロベンズアルデヒド(3.22mL,1当量)、炭酸カリウム(4.15g,1当量)およびジメチルホルムアミド(60mL)の混合物を150℃にてアルゴン下で3時間攪拌し、氷/水中に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、次いで熱エタノールで抽出した。溶解しない固体をろ過によって除去し、ろ液を蒸発し、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14 (4H,m), 7.66 (2H,m), 7.90 (2H,m), 9.97 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 267; C14H9F3O2の理論値266
【0064】
中間体A12 (2−ヒドロキシエチル)エチルカルバミン酸tert−ブチル
【化27】
ジ−tert−ブチルジカルボネート(15.5g,1当量)を1時間にわたり、2−(エチルアミノ)エタノール(7.5g,1当量)のジクロロメタン(30ml)中溶液に0℃で加えた。室温で16時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を蒸留して(115℃,0.6mmHg)、標題化合物を無色油として得た(13.42g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H,t), 1.47 (9H,s), 3.27 (2H,q), 3.38 (2H,t), 3.75 (2H,t)
【0065】
中間体A13 [2−(フタルイミジル)エチル]エチルカルバミン酸tert−ブチル
【化28】
ジエチルアゾジカルボネート(12.35g,1当量)を中間体A12(13.42g,1当量)、フタルイミド(10.43g,1当量)およびトリフェニルホスフィン(18.6g,1当量)のTHF(200ml)中混合物に滴下し、混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルを加えた。溶液を0℃に冷却し、不溶性生産物をろ過によって除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラム(シリカ、9:1ヘキサン/酢酸エチル)に付して標題化合物を無色油として得た(17g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.13 (3H,m), 1.29 (9H,s), 3.26 (2H,m), 3.48 (2H,m), 3.84 (2H,t), 7.71 (2H,m), 7.85 (2H,m)
【0066】
中間体A14 (2−アミノエチル)エチルカルバミン酸tert−ブチル
【化29】
ヒドラジン一水化物(5.2ml,2当量)を中間体A13(17g,1当量)のエタノール(300ml)中溶液に加え、反応物を室温で16時間攪拌した。得られた固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと水酸化ナトリウム(1M,150ml)の間に分配し、有機層を乾燥させ(K2CO3)、溶媒を除去して標題化合物を黄色油として得た(9.05g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.10 (3H,t), 1.45 (9H,s), 2.65 (2H,q), 2.73 (2H,t), 3.23 (2H,m)
【0067】
中間体A15 3−(4−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)プロパン−1−オール
【化30】
テトラヒドロフラン中のボラン(1.0M,44.5ml,2.5当量)を中間体A23(5.23g,1当量)のテトラヒドロフラン(65ml)中溶液に0℃にて滴下した。溶液を室温に温め、攪拌を16時間続けた。反応を水の添加によってクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて残渣を得、それをカラム(シリカ,ジクロロメタン)に付して、標題化合物を無色油として得た(4.31g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.76 (2H,m), 2.67 (2H,t), 3.45 (2H,m), 7.32 (2H,d), 7.64 (2H,d), 7.78 (2H,d), 7.86 (2H,d)
【0068】
中間体A16 3−(4−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)プロピオンアルデヒド
【化31】
ジメチルスルホキシド(2.36ml,2.4当量)を塩化オキサリル(1.46ml,1.1当量)のジクロロメタン(34ml)中溶液に−55℃で滴下し、溶液を2分間攪拌した。中間体A15(4.28g,1当量)のジクロロメタン(40ml)中溶液を−55℃にてゆっくりと該溶液に加え、さらに10分間攪拌後、トリエチルアミン(9.7ml,5当量)を加えた。さらに5分間攪拌後、反応液を室温に加温し、次いで、水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して標題化合物を得た(3.48g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.83 (2H,m), 3.02 (2H,t), 7.29 (2H,d), 7.51 (2H,d), 7.67 (4H,s), 9.85 (1H,s). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 279; C16H13F3Oの理論値278
【0069】
中間体A17 C−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)メチルアミン
【化32】
中間体A130(31g,1当量)のテトラヒドロフラン(300ml)中溶液を水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1.0M,188ml,1.5当量)の溶液に室温で攪拌しながら滴下した。反応液を8時間攪拌し、その後、水性塩化アンモニウム(200ml)、次いで水(200ml)を加えた。得られた混合物をセライトによってろ過し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して標題化合物を得た(26.7g)。
1H-NMR (DMSO) δ 3.89 (2H,s), 7.52 (2H,d), 7.73 (2H,d), 7.82 (2H,d), 7.98 (2H,d)
【0070】
中間体A18 N−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−(4’−トリフルオロメチルフェニル)ベンジルアミン
【化33】
中間体A17(9.3g,1当量)および1−エチル−4−ピペリドン(5.0ml,1.05当量)の1,2−ジクロロエタン(135ml)中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(11g,1.4当量)および酢酸(2.23g,1.05当量)で室温にて処理し、混合物を24時間攪拌した。反応を水酸化ナトリム(2M,125ml)の添加によってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて残渣を得、それをヘキサンでトリチュレートして標題化合物をオフホワイトの固体として得た(8.2g)。
1H-NMR (CDCl3)δ 1.06 (3H,t), 1.48 (3H,m), 2.01 (4H,m), 2.38 (2H,q), 2.55 (1H, m), 2.92 (2H,m), 3.88 (2H,s), 7.43 (2H,d), 7.59 (2H,d), 7.68 (4H,s)
【0071】
中間体A120 (2−アミノ−2−メチルプロピル)−カルバミン酸tert−ブチル
【化34】
テトラヒドロフラン(100ml)中におけるジ−tert−ブチルジカルボネート(6.58g,1当量)を1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(8.86g,3.3当量)のテトラヒドロフラン(100ml)中溶液に0℃で滴下した。次いで、溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水性塩化ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。有機層を乾燥させ(K2CO3)、溶媒を蒸発させて標題化合物を無色固体として得た(5.45g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09 (6H,s), 1.45 (9H,s), 3.00 (2H,d). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 189; C9H20N2O2の理論値188
【0072】
中間体A121 (2−エチルアミノ−2−メチルプロピル)−カルバミン酸tert−ブチル
【化35】
ジメチルホルムアミド(80ml)中における中間体A120(5.45g,1当量)、ヨードエタン(2.32ml,1当量)および炭酸カリウム(4g,1当量)を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を乾燥させ(K2CO3)、溶媒を蒸発させ、残渣をカラム(シリカ,10:1 ジクロロメタン/メタノール)に付して標題化合物を淡茶色の油として得た(3.89g)。
1H-NMR (CDCl3)δ1.05 (6H,s), 1.08 (3H,t), 1.45 (9H,s), 2.54 (2H,q), 3.03 (2H,m). MS (APCI+) 実測値(M+1) = 217; C11H24N2O2 の理論値216
【0073】
中間体A122 N2−エチル−2−メチルプロパン−1,2−ジアミン二塩酸塩
【化36】
塩化水素(ジオキサン中4M,70ml)を中間体A121(3.89g)のジオキサン(100ml)中溶液に加え、得られた懸濁液を室温にて16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、得られた固体をろ過し、収集して標題化合物を無色固体として得た(2.99g)。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.26 (3H,t), 1.39 (6H,s), 2.97 (2H,q), 3.19 (2H,s). MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 117; C6H16N2の理論値116
【0074】
中間体A123 2−(2−tert−ブチルアミノエチル)フタルイミド
【化37】
2−ブロモエチルフタルイミド(20g,2当量)、tert−ブチルアミン(41ml,1当量)および炭酸カリウム(10.86g,2当量)のジメチルホルムアミド(200ml)中混合物を50℃に48時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を乾燥させ(K2CO3)、溶媒を除去して標題化合物をオレンジ色の固体として得た(18.93g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.05 (9H,s), 2.85 (2H,t), 3.77 (2H,t), 7.72 (2H,m), 7.85 (2H,m)
【0075】
中間体A124 N−tert−ブチルエタン−1,2−ジアミン
【化38】
中間体A123(4g,1当量)およびヒドラジン水化物(1.58ml,2当量)のメチル化アルコール(100ml)中混合物を16時間熱還流した。固体をろ過し、溶液を直接次工程に用いた。
【0076】
下記の中間体は中間体A1の方法によって調製された。
【表1】
【0077】
下記の中間体は中間体A2の方法によって調製された。
【表2】
【0078】
下記の中間体は中間体A3の方法によって調製された。
【表3】
【0079】
【表4】
【0080】
下記の中間体は中間体A4の方法によって調製された。
【表5】
【0081】
下記の中間体は中間体A5の方法によって調製された。
【表6】
【0082】
下記の中間体は中間体A6の方法によって調製された。
【表7】
【0083】
下記の中間体は中間体A7の方法によって調製された。
【表8】
【0084】
下記の中間体は中間体A16の方法によって調製された。
【表9】
【0085】
下記の中間体は、中間体A17および適当に置換された1−アルキル−4−ピペリドンを用いて中間体A18の方法によって調製された。
【表10】
【0086】
下記の化合物は市販されている。
中間体B1、2−チオウラシル;中間体B2、5−メチル−2−チオウラシル;中間体B3、5−エチル−2−チオウラシル;中間体B4、5−プロピル−2−チオウラシル;中間体B5、5,6−ジメチル−2−チオウラシル。
下記の化合物は文献に記載の方法によって入手可能である。
中間体B6、5−カルボエトキシ−2−チオウラシル(J. Amer. Chem. Soc. 794, 64 (1942));
中間体B7、5,6−トリメチレン−2−チオウラシル(J. Amer. Chem. Soc. 3108, 81 (1959));
中間体B8、5,6−テトラメチレン−2−チオウラシル(J. Org. Chem. 133, 18 (1953));
中間体B9、5−メトキシ−2−チオウラシル(J. Chem. Soc. 4590 (1960))。
【0087】
中間体B10 5−(2−ヒドロキシエチル)−2−チオウラシル
ギ酸エチル(33.1ml,2.1当量)およびγ−ブチロラクトン(15ml,1当量)のエーテル(400ml)中溶液をカリウムt−ブトキシド(52.5g,2.4当量)のテトラヒドロフラン(400ml)中溶液に攪拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、2−プロパノール(600ml)およびチオ尿素(29.7g,2当量)を加え、混合物を5時間熱還流した。室温に冷却後、沈殿物をろ過し、水(500ml)中に溶解し、エーテルで2回洗浄した。酢酸を用いて水溶液をpH5.5に酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、水で徹底的に洗浄し、真空乾燥した(収量23.85g)
1H-NMR (d6-DMSO) δ 2.36 (2H,t), 3.47 (2H,m), 4.57 (1H,m), 7.24 (1H,s), 12.2 & 12.4 (each 1H, br s); MS (APCI-) 実測値 (M-H) = 171; C6H8N2O2Sの理論値172
【0088】
中間体B111 (2,4−ジオキソ−4H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−イル)酢酸エチル
【化39】
ジメチルホルムアミド(30ml)中におけるイサト酸無水物(10g,1当量)を水素化ナトリウム(2.45g,鉱油中60%,1当量)のジメチルホルムアミド(70ml)中懸濁液に室温で滴下した。反応物を1時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(6.8ml,1当量)を添加し、得られた混合物を16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に懸濁し、固体を収集した。標題化合物を酢酸エチルからの結晶化によって得た(10.5g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H,t), 4.27 (2H,q), 4.82 (2H,s), 6.96 (1H,d), 7.33 (1H,t), 7.74 (1H, dt), 8.19 (1H,dd)
【0089】
中間体B112 (4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル)酢酸エチル
【化40】
1−メチル−2−ピロリジノン(40ml)中における中間体B111(2.64g,1当量)およびチオ尿素(2.42g,4当量)を180℃に2時間加熱した。冷却後、混合物を水で処理し、得られた固体をろ過によって収集した。固体をカラム(シリカ,2%メタノール/ジクロロメタン)に付して標題化合物を無色固体として得た(0.169g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H,t), 4.21 (2H,q), 5.53 (2H,br s), 7.46 (1H,t), 7.53 (1H,d), 7.81 (1H,dt), 8.07 (1H,dd)
【0090】
中間体B113 3−[3−(1−フェニルメタノイル)チオウレイド]チオフェン−2−カルボン酸メチル
【化41】
アセトン(250ml)中における3−アミノ−2−チオフェンカルボン酸メチル(30g,1当量)およびイソチオシアン酸ベンゾイル(46ml,1.8当量)を65℃に30分間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、得られた固体をろ過し、乾燥させた(40.54g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.98 (3H,s), 7.54 (4H,m), 7.94 (2H,m), 8.81 (1H,d), 9.15 (1H,br s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 321; C14H12N2O3S2の理論値320
【0091】
中間体B114 2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
【化42】
水酸化カリウム(13.83g,2当量)をエタノール(1000ml)中に溶解し、次いで、中間体B113(40.54g,1当量)上に攪拌しながら注いだ。混合物を1時間熱還流し、冷却後、標題化合物をろ過によって得た(17.32g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.87 (1H,d), 7.77 (1H,d), 10.46 (2H,br s); MS (APCI-) 実測値 (M-1) = 183; C6H4N2OS2の理論値184
【0092】
下記の中間体は中間体B10の方法によって調製された。
【表11】
【0093】
中間体B20 2−(4−フルオロベンジルチオ)−5−メチルピリミジン−4−オン
中間体B2(9.45g,1当量)、塩化4−フルオロベンジル(7.96ml,1当量)、炭酸カリウム(18.4g,2当量)およびジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を90℃にてアルゴン下で16時間攪拌した。DMFを真空除去し、水を加え、生産物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣を石油エーテルでトリチュレートして標題化合物を白色固体として得た(8.76g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.02 (3H,s), 4.38 (2H,s), 6.97 (2H,m), 7.35 (2H,m), 7.74 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 251; C12H11FN2OS の理論値 250
【0094】
下記の中間体は中間体B20の方法によって調製された。
【表12】
【0095】
【表13】
【0096】
下記の中間体は中間体B20の方法によって適当な塩化ベンジルを用いて調製された。
【表14】
【0097】
中間体B37 2−(4−フルオロベンジルチオ)−5−ヒドロキシメチルピリミジン−4−オン
ボラン−テトラヒドロフラン複合体(143ml,2.2当量,THF中1.0M)を氷冷した中間体B24(20g,1当量)の乾燥THF(700ml)中溶液にアルゴン下で攪拌しながら滴下した。さらに0℃で30分後、混合物を室温に温め、攪拌を一晩続けた。溶媒を蒸発させ、50%水性酢酸(500ml)を攪拌しながら加え、混合物を蒸発乾固させた。残渣を熱水(500ml)で5分間蒸解し、次いで、固体をろ過した。該固体およびろ液の両方をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせ、クロマトグラフィー(シリカ,ジクロロメタン中2−8%メタノール)によって精製した。生産物フラクションを蒸発させて白色固体を得た(6.14g)。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 4.25 (2H,S), 4.39 (2H,S), 7.14 (2H,t), 7.45 (2H,m), 7.82 (1H, br s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 267; C12H11FN2O2Sの理論値266
【0098】
中間体B38 2−(4−フルオロベンジルチオ)−5−イソプロポキシカルボニルメチルピリミジン−4−オン
中間体B11(2.60g,1当量)、臭化4−フルオロベンジル(1.74ml,1当量)および2−プパノール(50ml)の混合物を還流下で3時間攪拌し、次いで、真空中でスラリーに濃縮し、エーテルで希釈した。固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた(収量2.87g)。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.17 (6H,d), 3.31 (2H,s), 4.40 (2H,s), 4.89 (1H,m), 7.14 (2H,t), 7.45 (2H,m), 7.84 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 325; C15H17FN2O3Sの理論値324
【0099】
中間体B40 1−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジルチオ)−5−メチルピリミジン−4−オン
中間体B20(6.30g,1当量)、ヨード酢酸t−ブチル(6.1g,1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(5.27ml,1.2当量)およびジクロロメタン(100ml)の混合物を周囲の温度にてアルゴン下で16時間攪拌し、次いで、溶液を水性塩化アンモニウムおよび水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル+0.5%v/v水性アンモニア)、次いで、酢酸エチルからの結晶化により、標題化合物を白色固体として得た(3.36g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H,s), 2.01 (3H,d), 4.36 (2H,s), 4.51 (2H,s), 6.98 (3H,m), 7.36 (2H,m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 365; C18H21FN2O3Sの理論値364
【0100】
下記の中間体は中間体B40の方法によって調製された。
【表15】
【0101】
【表16】
【0102】
下記の中間体は中間体B20の方法によって調製された。
【表17】
【0103】
中間体B56 1−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジルチオ)−5−クロロピリミジン−4−オン
中間体B41(7.45g,1当量)、N−クロロスクシンイミド(2.84g,1当量)および四塩化炭素(150ml)の混合物を還流下、アルゴン下で2時間攪拌し、次いで、溶液を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル)、次いで、エーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を白色固体として得た(4.45g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H,s), 4.40 (2H,s), 4.50 (2H,s), 6.99 (2H,m), 7.35 (2H,m), 7.40 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 385/387; C17H18ClFN2O3Sの理論値384/386
【0104】
中間体B57 1−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジルチオ)−5−ブロモピリミジン−4−オン
中間体B56と同様に調製されたが、N−ブロモスクシンイミドをN−クロロスクシンイミドの代わりに用いた。
1H-NMR (CDCl3)δ 1.45 (9H,s), 4.40 (2H,s), 4.49 (2H,s), 6.99 (2H,m), 7.35 (2H,m), 7.53 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 429/431; C17H18BrFN2O3Sの理論値 428/430
【0105】
中間体B58 1−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジルチオ)−5−メチルスルフィニルピリミジン−4−オン
m−クロロ過安息香酸(0.93g)を氷冷した中間体B53(1.50g)のジクロロメタン(20ml)中スラリーに加えた。得られた溶液を室温に温め、30分間攪拌し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。クロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル中3−8%メタノール)により、標題化合物を白色固体として得た(1.15g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H,s), 2.94 (3H,s), 4.51 (4H,m), 7.01 (2H,m), 7.37 (2H,m), 7.60 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 413; C18H21FN2O4S2の理論値412
【0106】
中間体B60 1−(カルボキシメチル)−2−(4−フルオロベンジルチオ)−5−メチルピリミジン−4−オン
【化43】
中間体B40(3.88g)をトリフルオロ酢酸(10ml)のジクロロメタン(20ml)中溶液にアルゴン下で加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートすることにより、標題化合物を白色固体として得た(3.04g)。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.81 (3H,d), 4.42 (2H,s), 4.66 (2H,s), 7.14 (2H,m), 7.47 (2H,m), 7.63 (1H,m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 309; C14H13FN2O3Sの理論値308
【0107】
下記の中間体は中間体B60の方法によって調製された。
【表18】
【0108】
【表19】
【0109】
【表20】
【0110】
【表21】
【0111】
中間体B80 1−(N−メチル−N−(4−(4−クロロフェニル)ベンジル)−アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5−(2−アジドエチル)ピリミジン−4−オン
【化44】
実施例39(1.88g,1当量)、メタンスルホン酸無水物(0.713g,1.2当量)、トリエチルアミン(0.665ml)およびジクロロメタン(20ml)の混合物を0℃で4時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて淡色の泡沫を得た(2.4g)。これをジメチルホルムアミド(20ml)中に溶解し、アジ化ナトリウム(0.266g,1.2当量)を加え、混合物を室温にてアルゴン下で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびジクロロメタンの間に分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル)により、標題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.66 (2H,m), 2.88 (3H, s), 3.60(2H, m), 4.46-4.64 (6H, m), 6.84-7.50 (12H, m), 8.02 (1H,s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 577/579; C29H26ClFN6O2Sの理論値576/578
【0112】
下記の化合物は中間体B80の方法によって調製された。
【表22】
【0113】
実施例1 1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5−エチルピリミジン−4−オン重酒石酸塩
【化45】
中間体A30(0.403g,1当量)、中間体B62(0.371g,1当量)、HATU(0.426g,1.2当量)、ジ-イソプロピルエチルアミン(0.482ml,2.4当量)およびジクロロメタン(15ml)の混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水性塩化アンモニウムおよび水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、生産物をクロマトグラフィー(シリカ,ジクロロメタン中5%メタノール)によって精製した。生産物フラクションを蒸発させて白色泡沫を得た(0.627g)。該遊離塩基(0.612g)をメタノール(10ml)中に溶解し、酒石酸(0.14g)を加え、混合物を5分間攪拌し、次いで蒸発させた。エーテルでのトリチュレーションにより、重酒石酸塩を白色固体として得た(0.622g)。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 1:1 回転異性体混合物) δ 0.96 (3H,m), 1.07 (6H,m), 2.27 (2H,m), 2.59 (2H,m), 2.84 (2H,m), 3.37/3.50 (4H,m), 4.26 (2H,s), 4.39/4.43 (2H,2x s), 4,64/4.72 (2H,2x s), 4,94/5.09 (2H,2x s), 7.11/7.14 (2H,2x m), 7.36-7.49 (5H, m), 7.63/7.72 (2H,2x d), 7.84 (4H,m); MS (APCI+)実測値 (M+1) = 655; C35H38F4N4O2Sの理論値654
【0114】
実施例2 1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリド−5−イルメチル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5−エチルピリミジン−4−オン重酒石酸塩
【化46】
中間体A31およびB62から実施例1の方法によって調製された。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 2:1 回転異性体混合物) δ 0.93 (6H,m), 1.08 (3H,m), 2.27 (2H,m), 2.66 (4H,m), 3.39/3.45 (4H,m), 4.21 (2H,s), 4.39/4.42 (2H,2x s), 4,66/4.77 (2H,2x s), 4,97/5.10 (2H,2x s), 7.09/7.12 (2H,2x t), 7.42/7.49 (2H,2x t), 7.79/7.86 (1H,2x dd), 7.87 (2H,d), 7.97/8.06 (1H,2x dd), 8.28 (2H,d), 8.62/8.71 (2H,2x s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 656; C34H37F4N5O2Sの理論値655
【0115】
実施例3(a) 1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン
【化47】
中間体B69(87.1g,0.26モル)をジクロロメタン(2.9L)中に懸濁した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物(35.2g,0.26モル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(99.7g,0.52モル)を加え、懸濁液を45分間攪拌し、それにより、完全な溶液を得た。中間体A30(91.2g,0.26モル)をジクロロメタン(100ml)中の溶液として5分にわたって加え、溶液を4時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液:水混合液(1:1,1L)を加え、溶液を10分間攪拌した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム:水混合液(1:1,1L)で抽出し、抽出はpH6であった。有機相を分離し、酢酸(10ml)を含有する水(1L)で抽出し、抽出はpH5であった。ジクロロメタン層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液:水:飽和ブライン混合液(1:3:0.2,1L)、pH10.5で抽出し、次いで、飽和ブライン:水混合液(1:1,1L)で抽出した。茶色溶液を脱色炭(35g)の存在下、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去して暗茶色の泡沫を得た。該泡沫を酢酸イソ−プロピル(100ml)中に溶解し、溶媒を真空除去した。暗茶色の粘着性残渣を沸騰酢酸イソ−プロピル(500ml)中に溶解し、室温に冷却し、種を加え、一晩攪拌した。生成した薄いクリーム色の固体をろ過し、酢酸イソ−プロピル(100ml)で洗浄した。固体をシンター中で1時間吸引乾燥し、次いで、酢酸イソ−プロピル(400ml)から再結晶化した。一晩攪拌後、形成した固体をろ過し、酢酸イソ−プロピル(80ml)で洗浄し、真空乾燥させて標題化合物を得た(110g,収率63.5%)。
1H NMR (CDCl3, 約 1.9:1 回転異性体混合物) δ 0.99 (6H, t), 2.10 (2H, m), 2.50 (4H, q), 2.58/2.62 (2H, 2 x t), 2.70/2.82 (2H, 2 x t), 2.86 (2H, t), 3.28/3.58 (2H, 2 x t), 4.45/4.52 (2H, 2 x s), 4.68/4.70 (2H, 2 x s), 4.93 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.31/7.37 (2H, 2 x m), 7.48/7.52 (2H, d), 7.65 (2H, m), 7.72 (2H, m); MS (APCI) (M+H)+ 667; mp 125℃ (DSCによる- 非対称吸熱)
【0116】
実施例3(b) 1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン重酒石酸塩
中間体A30およびB69から実施例1の方法によって調製された。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 1:1 回転異性体混合物) δ 0.92/0.99 (6H,2x t), 1.99 (2H,m), 2.54 (6H,m), 2.68/2.74 (4H,m), 3.36 (2H,m), 4.21 (2H,s), 4.37/4.44 (2H,2x s), 4,63/4.74 (2H,2x s), 4,89/5.13 (2H,2x s), 7.08/7.14 (2H,2x m), 7.36-7.50 (4H, m), 7.64/7.70 (2H,2x d), 7.83 (4H,m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 667; C36H38F4N4O2Sの理論値666
【0117】
実施例3(c) 1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン
塩酸塩
実施例3(a)由来の遊離塩基(3.00g,0.0045モル)をイソプロパノール(30 ml)中に攪拌しながら懸濁し、45℃に温めて透明溶液を得た。該溶液を次いで周囲の温度に冷却し、濃塩酸(0.40ml,0.045モル)を加えた。得られたスラリーを次いで周囲の温度で35分間攪拌した後、0℃に35分間冷却した。次いで、該スラリーをろ過し、イソプロパノール(10ml)で洗浄し、次いでヘプタン(30ml)で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物を白色固体として得た(3.00g,95%)。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (6H, t), 2.08 (2H, m), 2.82 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.19 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.81 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.87 (2H, t), 7.26 (2H, t), 7.33 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 11.91 (1H, s)
【0118】
実施例4 1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリド−5−イルメチル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン重酒石酸塩
【化48】
中間体A31およびB69から実施例1の方法によって調製された。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 3:1 回転異性体混合物) δ 0.92/0.98 (6H,t), 1.99 (2H,m), 2.53 (6H,m), 2.68/2.75 (4H,m), 3.41 (2H,m), 4.22 (2H,s), 4.37/4.42 (2H,2x s), 4,66/4.79 (2H,2x s), 4,93/5.13 (2H,2x s), 7.07/7.12 (2H,2x t), 7.39/7.47 (2H,2x t), 7.77/7.86 (1H,2x dd), 7.87 (2H,d), 7.98/8.05 (1H,2x dd), 8.28 (2H,d), 8.61/8.69 (1H,2x s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 668; C35H37F4N5O2Sの理論値667
【0119】
実施例5 1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリミド−5−イルメチル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン重酒石酸塩
【化49】
中間体A33およびB69から実施例1の方法によって調製された。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 3:1 回転異性体混合物) δ 0.92/1.09 (6H,t), 1.96 (2H,m), 2.60 (6H,m), 2.75 (4H,m), 3.48 (2H,m), 4.23 (2H,s), 4.38/4.40 (2H,2x s), 4,65/4.81 (2H,2x s), 4,97/5.11 (2H,2x s), 7.07/7.10 (2H,2x t), 7.38/7.44 (2H,2x t), 7.91 (2H,d), 8.57 (2H,d), 8.84/8.93 (2H,2x s); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 669; C34H36F4N6O2Sの理論値 668
【0120】
実施例6 1−(N−メチル−N−(4−(4−クロロフェニル)ベンジル)−アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5−(2−アミノエチル)ピリミジン−4−オン塩酸塩
【化50】
中間体B80(0.228g)のエタノール(20ml)中溶液を炭上の10%パラジウム(0.09g)を用いて大気圧下で2日間水素化した。触媒をろ過し、溶媒を真空除去し、得られた油をクロマトグラフィー(シリカ,ジクロロメタン中10%メタノール性アンモニア)によって精製した。遊離塩基をジクロロメタン(5ml)中に溶解し、等モル量のエーテル中の塩化水素を加えた。溶媒を真空除去し、残渣をエーテルでトリチュレートした(収量0.132g)。
1H-NMR (d6-DMSO, 約 2:1 回転異性体混合物) δ 2.58 (2H,m), 2.87/2.99 (3H,2x s), 2.99 (2H,m), 4.40/4.45 (2H,2x s), 4.57/4.66 (2H,2x s), 4.97/5.00 (2H,2x s), 7.16 (2H,m), 7.33/7.38 (2H,2x d), 7.4-7.7 (9H,m), 8.0 (2H,br m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 551/553; C29H28ClFN4O2Sの理論値550/552
【0121】
実施例7 1−(N−メチル−N−(4−(4−クロロフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−チオ−5−(2−アセトアミドエチル)ピリミジン−4−オン
【化51】
実施例6(0.173g,1当量)、無水酢酸(0.033ml,1.1当量)およびジイソプロピルアミン(0.066ml,1.2当量)のジクロロメタン(10ml)中溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を水性塩化アンモニウムおよび水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、有機層を乾燥および蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートして標題化合物を白色固体として得た(0.156g)。
1H-NMR (CDCl3, 約 2:1 回転異性体混合物) δ 1.96 (3H,s), 2.64 (2H,m), 2.96/3.10 (3H, 2x s), 3.49 (2H,m), 4.46-4.64 (6H,m), 6.77 (1H,br t), 6.97-7.16 (3H,m), 7.26-7.49 (10H,m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 593/595; C31H30ClFN4O3Sの理論値592/594
【0122】
実施例8 1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−クロロフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロ−ベンジル)−チオ−5−(ジメチルアミノメチル)ピリミジン−4−オン
【化52】
メタンスルホン酸無水物(0.134g,1.2当量)を実施例37(0.40g,1当量)およびトリエチルアミン(0.124ml,1.4当量)のジクロロメタン(5ml)中溶液に0℃で加え、次いで、該温度で4時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させてメシレートを淡黄色固体として得た。これをジメチルアミンのTHF中における2M溶液(10ml)に溶解し、室温で16時間攪拌した。溶媒および過剰のジメチルアミンを真空除去し、生産物をクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル中における5−20%メタノール,次いで、ジクロロメタン中における1−10%メタノール性アンモニア)によって精製して標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (6H,t), 2.28/2.30 (each 3H,s), 2.46-2.65 (6H,m), 3.26/3.56 (2H,2x t), 3.33/3.36 (2H,2x s), 4.46/4.53/5.54/4.90 (4H,4x s), 4.67 (2H,s), 6.98 (2H,m), 7.21-7.50 (11H,m); MS (APCI+) 実測値 (M+1) = 650/652; C35H41ClFN5O2Sの理論値649/651
【0123】
下記の実施例は、2、3のケースではEDC(2当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1当量)をHATUおよびジ−イソプロピルアミンの代わりに用いたが、基本的には実施例1と類似の方法によって調製された。指示される場合、その後に、実施例1〜6の方法によって適宜、塩を調製した。
【0124】
【表23】
【0125】
【表24】
【0126】
【表25】
【0127】
【表26】
【0128】
【表27】
【0129】
【表28】
【0130】
【表29】
【0131】
【表30】
【0132】
【表31】
【0133】
【表32】
【0134】
【表33】
【0135】
【表34】
【0136】
【表35】
【0137】
【表36】
【0138】
【表37】
【0139】
【表38】
【0140】
【表39】
【0141】
下記の化合物は実施例6の方法によって調製された。
【表40】
【0142】
下記の化合物は実施例7の方法によって調製された。
【表41】
【0143】
下記の実施例は中間体B60の方法によって調製された。塩は実施例1の方法によって調製された。
【表42】
【0144】
生物学的データ
1.Lp−PLA2阻害についてのスクリーン
酵素活性は、37℃での合成基質(A)の回転速度を、150mM NaClを含有する50mM HEPES(N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸)バッファー、pH7.4中において測定することによって決定された。
【0145】
【化53】
【0146】
アッセイは96ウェルタイタープレート中において行われた。
亜鉛キレーティングカラム、ブルーセファロースアフィニティークロマトグラフィーおよびアニオン交換カラムを用いて、組換えLp−PLA2をバキュロウイルス感染Sf9細胞から均一に精製した。精製および限外ろ過後、酵素を6mg/mlにて4℃で保管した。化合物またはビヒクルおよびバッファーのアッセイプレートを自動化ロボット工学を用いて、170μlの容量にセットした。最終基質濃度20μMを与えるための20μlの10x基質(A)および最終0.2nM−LpPLA2を与えるための10μlの希釈した酵素の添加によって反応を開始した。
反応を405nmおよび37℃で20分間、自動混合を有するプレートリーダーを用いて追跡した。反応速度は、吸光度の変化速度として測定された。
【0147】
結果
実施例に記載の化合物は上記のように試験され、<0.1nMないし10μMのIC50値を有した。
Claims (3)
- 式(IB):
RaおよびRbはそれらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合5−員炭素環を形成し;
R2は1〜3個のフッ素で置換されたフェニルであり;
R3はメチルまたはNR8R9で置換されたC 1−3 アルキルであるか;または
R3はHet−C 0−2 アルキルであり、ここに、HetはNを含む5−ないし7−員の複素環であって、Nは非置換であるか、またはC 1−6 アルキルによって置換されており;
R4およびR5は4−(4−トリフルオロメチルフェニル)フェニル部分を形成し;
R8およびR9は同一または異なっていてもよく、 水素およびC 1−6 アルキルからなる群から選択され;
XはSである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(2,3−ジフルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(3,4−ジフルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(2−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−メチル−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(2−(1−ピペリジノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(2−エチルアミノ−2−メチルプロピル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
N−(2−tert−ブチルアミノエチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;
1−(N−(2−(エチルアミノ)エチル)−N−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)チオ−5,6−トリメチレンピリミジン−4−オン;またはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の式(IB)の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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