BRPI0108396B1 - Derivados de pirimidina-4-ona como inibidores de ldl-pla2 - Google Patents

Derivados de pirimidina-4-ona como inibidores de ldl-pla2 Download PDF

Info

Publication number
BRPI0108396B1
BRPI0108396B1 BRPI0108396-1A BR0108396A BRPI0108396B1 BR PI0108396 B1 BRPI0108396 B1 BR PI0108396B1 BR 0108396 A BR0108396 A BR 0108396A BR PI0108396 B1 BRPI0108396 B1 BR PI0108396B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
equiv
compound
composition according
pharmaceutical composition
disease state
Prior art date
Application number
BRPI0108396-1A
Other languages
English (en)
Other versions
BR0108396A (pt
Inventor
Deirdre Mary Bernadette Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
Ivan Leo Pinto
Stephen Allan Smith
Steven James Stanway
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0003636A external-priority patent/GB0003636D0/en
Priority claimed from GB0101437A external-priority patent/GB0101437D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of BR0108396A publication Critical patent/BR0108396A/pt
Publication of BRPI0108396B1 publication Critical patent/BRPI0108396B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

"DERIVADOS DE PIRIMIDINA-4-ONA COMO INIBIDORES DE LDL-PLA2" A presente invenção sè refere a determinados novos compostos, processos para sua preparação, intermediários úteis na sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso na terapia, especificamente no tratamento da arteriosclerose. 0 W095/00649 (SmithKline Beecham plc) descreve a enzima A2 de fosfolipase Lipoprotein Associated Phospholipase A2 (Lp-PLA2), a seqüência, isolamento e purificação da mesma, ácidos nucléicos isolados codificando a enzima e células hospedeiras recombinantes transformadas com DNA codificando a enzima. Usos terapêuticos sugeridos para inibidores da enzima incluíram arteriosclerose, diabetes, artrite reumatóide, ataque, infarto do miocárdio, dano por reperfusão e inflamação aguda e crônica. Uma publicação subsequente do mesmo grupo adicionalmente descreve esta enzima (Tew D e outros, Arterioscler. Thromb.
Vas. Biol. 1996:16:591-1) onde ela é referida como LDL-PLA2.
Um pedido de patente posterior (WO 95/09921, Ico Corporation) e uma publicação correlata em Nature (Tjoelker e outros, vol. 374, 6 de abril de 1995, 549) descreve a enzima PAF-AH que possui essencialmente a mesma seqüência que a Lp-PLA2 e sugere que ela possa ter potencial como proteína terapêutica para normalizar os eventos inflamatórios patológicos.
Foi demonstrado que Lp-PLA2 é responsável pela conversão do fosfatidicolina em lisofosfatidicolina durante a conversão da iipoprotéina de baixa densidade (LDL) em sua forma oxidada. A enzima é conhecida por hidrolisar o éster sn-2 da fosfatidilcolina oxidada para fornecer lisofosfatidilcolina e um ácido graxo oxidativamente modificado. Ambos os produtos de ação Lp-PLA2 são biologicamente ativos com lisofosfatidilcolina, um componente de LDL oxidado, conhecido como sendo um quimioatrativo potente para circulação de monócitos. Como tal, acredita-se que a lisofosfatidilcolina desempenhe um papel significante na arteriosclerose por ser responsável pelo acúmulo de células carregadas com éster colesterol nas artérias. Portanto, seria esperado que a inibição da enzima Lp-LPA2 parasse a formação destas lesões enriquecidas com macrófago (por inibição da formação de lisofosfatidilcolina e ácidos graxos livres oxidados) e assim ser útil no tratamento da arteriosclerose.
üm estudo publicado recentemente (WOSCOPS
Packard e outros, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155) mostrou que o nível da enzima Lp-PLA2 é um fator de risco independente na doença das artérias coronárias.
Pensa-se também que o teor de lisofosfatidilcolina aumentado do LDL oxidativamente modificado seja responsável pela disfunção endotelial observada nos pacientes com arteriosclerose. Os inibidores de Lp-PLA2 provariam, portanto, benefício no tratamento deste fenômeno. Um inibidor de Lp-PLA2 também encontraria utilidade em outros estados de doença que exibem disfunção endotelial incluindo diabetes, hipertensão, angina pectoris e após isquemia e reperfusão.
Além disto, inibidores de Lp-PLA2 podem também possuir uma aplicação geral em qualquer distúrbio que envolva monócitos ativados, macrófagos ou linfócitos, como todos estes tipos de célula expressam LP-PLA2. Exemplos de tais distúrbios incluem psoríase.
Adicionalmente, os inibidores de Lp-PLA2 podem também possuir uma aplicação geral em qualquer distúrbio que envolva oxidação de lipideo em conjunto com atividade de Lp- PLA2 para produzir os dois produtos prejudiciais, lisofosfatidilcolina e ácido graxos modificados oxidativamente. Tais condições incluem as condições mencionadas anteriormente de arteriosclerose, diabetes, artrite reumatóide, ataque, infarto do miocárdio, dano por reperfusão e inflamação aguda e crônica.
Os pedidos de Patente W096/13484, W096/19451, WO 97/02242, Wo97/217675, W097/217676, WO97/41098 e WO97/41099 (SmithKline Beecham plc) revelam entre outros, várias séries de compostos azetidinona 4-tionil/sulfinil/sulfonila que são inibidores da enzima Lp-PLA2. Estes são inibidores de acilação irreversíveis (Tew e outros, Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Uma classe adicional de compostos foi identificada agora, os quais são inibidores de não acilação da enzima Lp-PLA2. Assim, o WO99/24420 (SmithKline Beecham plc) revela uma classe de compostos pirimidona. Os pedidos de patente internacionais WO00/10980, WOOO/66566, WOOO/66567 e WO00/68208 (SmithKline Beecham plc, publicados após a data de prioridade do presente pedido) revelam outras classes de compostos pirimidona. Nós verificamos agora uma classe adicional de compostos pirimidona que são distinguidos pelo padrão de substituição na posição 5 ou 6 do anel de pirimidona e que possuem boa atividade como inibidores da enzima Lp-PLA2.
Conseqüentemente, a presente invenção provê um composto da fórmula (I): onde: Ra é hidrogênio, halogênio, alquila C(1-3), alcóxi (¢1-3), hidróxi alquila 0(1-3), alquiltio ¢(1-3), alquilssulfinila ¢(1-3), alquilamino ¢(1-3), mono ou dialquilamino (¢1-3) alquila ¢(1-3), alquilcarbonilamino alquila ¢¢1-3) alquila ¢(1-3), alcóxi ¢(1-3) alquilcarbonilamino ¢(1-3) alquila ¢¢1-3), alquilssulfonilamino ¢(1-3) alquila ¢(1-3), alquilcarbóxi C(i_ 3) ou alquilcarbóxi ¢(1-3) alquila ¢(1-3);
Rb é hidrogênio, halogênio, alquila ¢(1-3), ou hidróxi alquila ¢(1-3), contanto que, Ra e Rb não sejam simultaneamente cada um hidrogênio; ou Ra e Rb em conjunto são (CH2)n onde n é 3 ou 4, para formar, com os átomos de carbono do anel de pirimidina ao qual eles estão anexados, um anel carbocíclico de 5 ou 6 elementos, fundido; ou Ra e Rb em conjunto com os átomos de carbono do anel de pirimidina ao qual eles estão anexados formam um anel benzo ou heteroarila fundido, opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados de halogênio, alquila C(1-4), ciano, alcóxi C (i_4), ou alquiltio C(i_4), ou mono a perflúor alquila c(1-4);
Rc é hidrogênio ou alquila C(i_3); R2 é um grupo arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados de alquila C(i-i8), (preferivelmente alquila C {i_6)), alcóxi C(i_i8) (preferivelmente alcóxi C (i_6)), alquiltio (C(i-is), (preferivelmente alquiltio C(i_6)), aril alcóxi C(i_ i8), (preferivelmente aril alcóxi C(i_6)), hidróxi, halogênio, CN, COR6, carbóxi, COOR6, NR6C0R7, CONR8R9, S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perflúor-alquila C(i_4), mono a perflúor alcóxiarila C (!_4) e aril alquila C(i_4); R3 é hidrogênio, alquila C(i_6) que pode ser substituída ou não com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, OR6, COR6, carbóxi, COOR6, CONR8R9, NR8R9, NR8C0R9, mono ou di-(hidróxi alquila C(i_6) jamino, e N- hidróxi alquila C(i_6) -N-alquilamino C(i_6), por exemplo 1- piperidinoetila; ou R3 é Het-alquila C(<m) onde Het é um anel heterociclila de 5 a 7 elementos compreendendo N e opcionalmente 0 ou S, ligado através de um átomo de anel de carbono e onde N pode ser substituído por COR6, COOR6, CONR8R9 ou alquila C (i_6} opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, OR6, COR6, carbóxi, COOR6, CONR8R9 ou NR8R9, por exemplo, piperidin-4-il, pirrolidin-3-il; R4 é um anel arila ou. heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados de alquila C(i_i8), (preferivelmente alquila C(i_6)), alcóxi C(1_i8) (preferivelmente alcóxi C(i_e) ), alquíltio (C(i-i8), (preferivelmente alquíltio C(i_6)), aril alcóxi C(i_ i8), (preferivelmente aril alcóxi C{i_6)) r hidróxi, halogênio, CN, COR6, carbóxi, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perflúor alquila C(i_4) e mono a perflúor alcóxi C (i_4); R5 é um anel arila ou heteroarila que é adicional e opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados de alquila C(i_i8) (preferivelmente alquila C(χ_6)}, alcóxi C(i_ i8) (preferivelmente alcóxi C(i_6}), alquíltio C(i_18)) (preferivelmente alquíltio C(i_€)), aril alcóxi C (ι_χ8), (preferivelmente aril alcóxi C(i_6)), hidróxi, halogênio, CN, COR6, carbóxi, COOR6, CONR8R9, NR6COR7, S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perflúor alquila C (i_4) e mono a perflúor alcóxi C (i_4 5; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila C (1-20) i por exemplo alquila C (1-4) (por exemplo, metila ou etila); R8 e R9 que podem ser os mesmos ou diferentes são selecionados, cada um, de hidrogênio, alquila C (1-12) (preferivelmente alquila C(i-6)); ou R8 e R9 em conjunto com 0 nitrogênio ao qual estão anexados formam um anel de 5 a 7 elementos, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais, selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre e opcionalmente substituídos por um ou dois substitutos selecionados de hidróxi, oxo, alquila C(1-4), alquila C(i-4) CO, arila, por exemplo, fenila ou aralquila, por exemplo benzilo, por exemplo morfolina ou piperazina; ou R8 e R9 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada um selecionados de CH2R10, CHRnC02H ou um sal do mesmo onde: R10 é COOH ou um sal do mesmo, COOR12, CONR6R7, CN, CH20H ou CH2OR6; R11 é uma cadeia lateral de aminoácido tal como CH20H de serina; R12 é alquila C(i_4) ou um grupo éster hidrolizável in vivo farmaceuticamente aceitável; n é um inteiro de 1 a 4, preferivelmente 1 ou 3, mais preferivelmente 1; X é 0 ou S; Y é (CH2) p (0) q onde pél, 2 ou 3 e q é 0 ou p é 2 ou 3 e q é 1; e Z ou 0 ou uma ligação.
Exemplos representativos de Ra incluem cloro, bromo, metila, etila, n-propila, metóxi, hidróximetila, hidróxietila, metiltio, metilssulfinila, aminoetila, dimetilaminometila, acetilaminoetila, 2-(metóxiacetamido) etila, mesilaminoetila, etilcarbóxi, metanossulfonamidoetila, (metóxiacetamido)etila e iso- propilcarbóximetila.
Exemplos representativos de Rb incluem hidrogênio e metila.
Exemplos representativos de Ra e Rb em conjunto com os átomos de carbono do anel de pirimidina ao qual eles estão anexados formando um anel carbociclico de 5 elementos fundido ou um anel benzo ou heteroarila fundido incluem benzo (para formar um anel quinazolinila), pirido e tieno, respectivamente.
Preferivelmente Ra é metila ou etila e Rb é hidrogênio ou metila ou Ra e Rb em conjunto com os átomos de carbono do anel de pirimidina ao qual estão anexados formam um anel carbociclico de 5 ou 6 elementos fundido. Mais preferivelmente, Ra e Rb em conjunto com os átomos de carbono do anel de pirimidina ao qual eles estão anexados formam um anel carbociclico de 5 elementos fundido.
Exemplos representativos de R° incluem hidrogênio e metila. Preferivelmente Rc é hidrogênio.
Preferivelmente X é S.
Preferivelmente Y é CH2.
Preferivelmente Z é uma ligação direta.
Exemplos representativos de R2 quando um grupo arila inclui fenila e naftila. Exemplos representativos de R2 quando um grupo heteroarila inclui piridila, pirimidinila, pirazolila, furanila, tienila, tiazolila, quinolila, benzotiazolila, piridazolila e pirazinila.
Preferivelmente R2 é um grupo arila, opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados de alquila C(i_6), alcóxi C(i-ê), alquiltio C(i-6), hidróxi, halogênio, CN, mono a perflúor-alquila C (!_4), mono a perflúor alcóxiarila C(i_4) e aril alquila C(i-4). Mais preferivelmente R2 é fenila opcionalmente substituída por halogênio, preferivelmente de 1 a 3 átomos de flúor, mais preferivelmente 4-flúor.
Preferivelmente, R2CH2X é 4-flúorbenziltio.
Exemplos representativos de R3 incluem, hidrogênio, metila, 2-(etilamino)etila, 2-(dietilamino)etila, 2- (etilamino)-2-metilpropila, 2-(t-butilamino)etila, 1- piperidinoetila, l-etil-piperidin-4-il.
Preferivelmente, R3 é alquila C(i_3) substituída por um substituinte selecionado de NR3R9; ou R3 é Het-alquila C (o-2) onde Het é um anel heterociclila de 5 a 7 elementos compreendendo N e onde N pode ser substituído por alquila C(i-6). Mais preferivelmente, R3 é 2-(dietilamino)etila.
Exemplos representativos de R4 incluem fenila, piridina e pirimidina. Preferivelmente, R4 é fenila.
Exemplos representativos de R5 incluem fenila ou tienila, opcionalmente substituída por halogênio, triflúormetila, preferivelmente na posição 4.
Preferivelmente, R5 é fenila substituída por triflúormetila, preferivelmente na posição 4.
Preferivelmente, R4 e R5 em conjunto formam um 4- (fenil)fenila, 2-(fenil)pirimidinila ou um substituinte 2- (fenil)piridinila onde o anel fenila remoto pode ser opcionalmente substituído por halogênio ou triflúormetila, preferivelmente na posição 4. Mais preferivelmente, R4 e R5 em conjunto formam uma porção 4-(4-trifluórmetilfenil) fenila.
Será apreciado que dentro dos compostos da fórmula (I), existe um subgrupo de compostos que possui a fórmula (IA) : onde: Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5 e X são conforme definidos; e um subgrupo adicional de compostos que possui a fórmula (IB): Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5 e X são conforme definidos, e especificamente: Ra e Rb em conjunto com os átomos de carbono do anel de pirimidina ao qual eles estão anexados formam um anel carbocíclico de 5 elementos fundido; R2CH2X é 4-flúorbenziltio; R3 é alquila C(i_3) substituída por NR8R9; ou R3 é Het-alquila C (0-2) onde Het é um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos contendo N e onde N pode ser substituído por alquila C (i-β); R4 e R5 formam uma porção de 4— (4— triflúormetilfenil)fenila; R8 e R9 que podem ser os mesmos ou diferentes, sendo cada um selecionados de hidrogênio ou alquila C(i_6); e X é S.
Grupos éster hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis para R12 incluem aqueles que rompem prontamente no corpo humano para deixar 0 ácido de origem ou seu sal. Grupos éster hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte e exemplos para uso em R12 são descritos no WO 00/68208 (SmithKline Beecham).
Será apreciado que, quando Rc for alquila C(i_3), o carbono ao qual ela está anexada será um centro quiral, de modo que os estereoisômeros podem ser formados. Na ausência dos centros quirais, estes serão enantiômeros. A presente invenção cobre todos tais diastereoisômeros e enantiômeros incluindo misturas dos mesmos.
Será apreciado que, em alguns exemplos, os compostos da presente invenção podem incluir uma função básica, tal como, um grupo amino como um substituinte. Tais funções básicas podem ser usadas para formar sais de adição de ácido, especificamente sais farmaceuticamente aceitáveis.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles descritos por Berge, Bighley e Monkhouse, J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1- 19. Tais sais podem ser formados de ácidos inorgânicos e orgânicos. Exemplos representativos dos mesmos incluem ácido maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, bismetilenosalicílico, metanossulfônico, etanodissulfônico, acético, propiônico, tartárico, saliciiico, cítrico, glucônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, taurocólico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, cicloexilsulfâmico, fosfórico e nítrico.
Será apreciado que, em alguns casos, os compostos da presente invenção podem incluir um grupo carbóxi como um substituinte. Tais grupos carbóxi podem ser usados para formar sais, especificamente sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles descritos por Berge, Bighley e Monkhouse, J. Pharm.
Sei., 1977, 66, 1-19. Sais preferidos incluem sais de metal alcalino, tais como, sais de sódio e potássio.
Quando usado aqui, o termo "alquila" e termos semelhantes, tais como, "alcóxi" incluem todos os isômeros de cadeia linear e ramificada. Exemplos representativos dos mesmos incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, sec-butila, iso-butila, t-butila , n-pentila e n- hexila.
Quando usado aqui, o termo "arila" se refere, a menos que de outra forma definido, ao sistema de anel aromático mono ou biciclico contendo até 10 átomos de carbono no sistema de anel, por exemplo, fenila ou naftila.
Quando usado aqui, o termo "heteroarila" se refere ao sistema de anel heteroaromático biciclico compreendendo até quatro, preferivelmente 1 ou 2, heteroátomos, cada um selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Cada anel pode ter de 4 a 7, preferivelmente 5 ou 6 átomos no anel. Um sistema de anel heteroaromático biciclico pode incluir um anel carbociclico.
Quando usados aqui, os termos "halogênio" e ”halo" incluem flúor, cloro, bromo e iodo e flúor, cloro, bromo e iodo, respectivamente.
Uma vez que os compostos da presente invenção, especificamente os compostos da fórmula (I) são destinados a uso nas composições farmacêuticas, será entendido que eles são providos na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 501 pura, mais apropriadamente pelo menos 75% pura e preferivelmente pelo menos 95% pura (as porcentagens são em base de peso/peso). As preparações não puras dos compostos da fórmula (I) podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas.
Embora a pureza dos compostos intermediários da presente invenção não seja importante, será prontamente entendido que a forma substancialmente pura é preferida como para os compostos da fórmula (I). Preferivelmente, quando possível, os compostos da presente invenção são obtidos na forma cristalina.
Quando alguns compostos desta invenção são deixados cristalizar ou são recristalizados a partir de solventes orgânicos, o solvente de cristalização pode estar presente no produto cristalino. Esta invenção inclui-se em seu escopo tais solvatos. De modo semelhante, alguns dos compostos desta invenção podem ser cristalizados ou recristalizados de solventes contendo água. Em tais casos, água de hidratação pode ser formada. Esta invenção inclui em seu escopo hidratos estequiométricos, bem como compostos contendo quantidades variáveis de água que podem ser produzidas por processos, tais como, liofilização. Além disto as condições de cristalização diferentes podem conduzir à formação de formas polimórficas diferentes dos produtos cristalinos. Esta invenção inclui em seu escopo todas as formas polimórficas dos compostos da fórmula (I).
Os compostos da presente invenção são inibidores da fosfolipase A2 associada a lipoproteína de enzima (Lp- PLA2) e como tal espera-se ser de uso na terapia, especificamente na prevenção primária e secundária de eventos coronários agudos, por exemplo, aqueles causados por arteriosclerose, incluindo arteriosclerose vascular periférica e arteriosclerose cerebrovascular. Em um aspecto adicional, portanto, a presente invenção provê um composto da fórmula (I) para uso na terapia.
Os compostos da fórmula (I) são inibidores da produção de lisofosfatidila por Lp-PLA2 e podem, portanto, ter também uma aplicação geral em qualquer distúrbio que envolva disfunção endotelial, por exemplo, arteriosclerose, diabetes, hipertensão, angina pectoris e reperfusão. Além disto, os compostos da fórmula (I) podem ter uma aplicação geral em qualquer distúrbio que envolva oxidação de lipídeo, em conjunto com a atividade da enzima, por exemplo, além das condições, tais como, arteriosclerose e diabetes, outras condições, tais como, isquemia, artrite reumatóide, ataques, doenças inflamatórias do cérebro, tais como, Doença de Alzheimer, infarto do miocárdio, dano por reperfusão, septicemia e inflamação aguda e crônica.
Aplicações adicionais incluem qualquer distúrbio que envolva monócitos ativados, macrófagos ou linfócitos, como todos estes tipos de célula expressam Lp-PLA2. Exemplos de tais distúrbios incluem psoríase.
Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo para tratamento de um estado de doença associado a atividade da enzima Lp-PLA2 o processo envolvendo tratamento de um paciente que precise, coro uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da enzima. 0 estado da doença pode ser associado ao envolvimento aumentado de monócitos, macrófagos ou linfócitos; com a formação de lisofosfatidilcolina e ácidos graxos livres oxidados; com oxidação de lipídeo em conjunto com atividade de Lp-PLA2 ou com disfunção endotelial.
Os compostos da presente invenção podem também ser de uso no tratamento dos estados de doença mencionados acima, em combinação com um agente anti-hiperlipidêmico, antiarteriosclerótico, antidiabético, antianginal, antiinflamatório ou anti-hipertensão ou um agente para abaixar Lp{a). Exemplos dos acima incluem, inibidores de síntese de colesterol, tais como, estatinas, antioxidantes, tais como, probucol, sensibilizadores de insulina, antagonistas de canal de cálcio e medicamentos antiinflamatórios, tais como, NSAIDs. Exemplos de agentes para abaixar o Lp(a) incluem os aminofosfonatos descritos no W097/02037, WO98/28310, W098/28311 e W098/28312 (Symphar AS e SmithKline Beecham).
Espera-se que os compostos da presente invenção possam ser usados em combinação com agentes que abaixam o colesterol, por exemplo, co-administrados com uma estatina.
As estatinas são uma classe bem conhecida dos agentes para abaixar o colesterol (inibidores de reductase de HMG-CoA) e incluem atorvastatina, simvarstatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina e ZD 4522 (também referida como S-4522, Astra Zeneca). Os dois agentes podem ser administrados substancialmente ao mesmo tempo ou em momentos diferentes, de acordo com a prescrição médica.
Foi observado que a minoria substancial (aproximadamente 30%) de pacientes com níveis elevados de colesterol não respondem ao tratamento com uma estatina. Em um uso adicional, um composto da presente invenção é administrado a um paciente que não respondeu ao tratamento com uma estatina.
Uma terapia de combinação adicionalmente preferida será o uso de um composto da presente invenção e um agente antidiabético ou um sensibilizador de insulina, como uma doença cardíaca coronária é uma causa maior de morte para os diabéticos. Dentro desta classe, os compostos preferidos para uso com um composto da presente invenção incluem os ativadores PPAR gama, por exemplo, GI262570 (Glaxo Wellcome) e classe de glitazona dos compostos, tais como, rosiglitazona (Avandia, SmithKline Beecham), troglitazona e pioglitazona.
Indicações preferidas incluem prevenção primária e secundária de eventos coronários agudos, por exemplo aqueles causados por arteriosclerose, incluindo arteriosclerose vascular periférica e arteriosclerose cerebrovascular; terapia adicional na prevenção de restenose e retardo da progressão da insuficiência renal hipertensiva/diabética.
No uso terapêutico, os compostos da presente invenção são geralmente administrados em uma composição farmacêutica padrão. A presente invenção, portanto, provê em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas apropriadas incluem aquelas que são adaptadas para administração oral ou parenteral ou como um supositório. Os compostos da fórmula (I) que são ativos quando fornecidos oralmente podem ser formulados como líquidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação líquida geralmente consistirá de uma suspensão ou solução do composto ou sal farmaceuticamente aceitável em um veículo(s) líquido apropriado, por exemplo, etanol, glicerina, solvente não aquoso, por exemplo, polietileno glicol, óleos ou água com um agente de suspensão, preservante, agente aromatizante ou corante. Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparada usando qualquer veículo(s) farmacêutico (s) apropriado(s) rotineiramente usado(s) para preparação das formulações sólidas. Exemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose. Uma composição na forma de uma cápsula pode ser preparada usando procedimentos de encapsulamento de rotina. Por exemplo, pelotas contendo o ingrediente ativo podem ser preparadas usando os veículo(s) padrão(ões) e então enchidas em uma cápsula de gelatina dura; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada usando qualquer veículo(s) farmacêutico(s) apropriado(s), por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão então enchida em uma cápsula de gelatina macia. Composições parenterais típicas consistem de uma solução ou suspensão do composto da fórmula (I) em um veículo aquoso estéril ou óleo parenteralmente aceitável, por exemplo, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo de araquis ou óleo de gergelim. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e então reconstituída com um solvente apropriado, antes da administração. Uma formulação de supositório típica compreende um composto da fórmula (I) que é ativo quando administrado desta forma, com um agente de ligação e/ou lubrificação tal como glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau e outras ceras ou gorduras vegetais ou sintéticas de fusão baixa.
Preferivelmente, a composição está na forma de dose unitária, tal como um comprimido ou cápsula. Cada unidade de dosagem para administração oral contém, preferivelmente, de 1 a 500 mg (e para administração parenteral, contém preferivelmente de 0,1 a 25 mg) de um composto da fórmula (I). 0 regime de dosagem diária para um paciente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 1.000 mg, preferivelmente entre 1 mg e 500 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 25 mg do composto da fórmula (I), o composto sendo administrado 1 a 4 vezes ao dia. Apropriadamente, os compostos serão administrados por um período de terapia contínua, por exemplo de uma semana ou mais.
Um composto da fórmula (I) pode ser preparado por reação de um composto da fórmula (II): (Π) onde X, η, Ra, Rb e R2 são conforme definidos aqui acima, com um composto da fórmula (III): (UI) onde Rc, R3f R4, R5, Y e Z são conforme definidos aqui anteriormente; sob condições de formação de amido.
As condições de formação de amido são bem conhecidas na técnica, vide por exemplo, Comprehensive Organic Synthesis 6, 382-399 e incluem reação do composto ácido da fórmula (II) e o composto amina da fórmula (III) em um solvente inerte, tal como, diclorometano, em temperatura ambiente, em presença de um agente de acoplamento. Os agentes de acoplamento preferidos incluem aqueles desenvolvidos para uso na química de peptídeo, tais como, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboiimida ("EDC"), preferivelmente em presença de um aditivo, tal como, 1-hidroxibenzotriazol ou hexaflúorfosfato de 0 - (7-azabenzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametilurônio, preferivelmente em presença de di-isopropiletilamina.
Os compostos da fórmula (I) podem também ser preparados por vários outros processos, por exemplo: (a) reação de um composto da fórmula (IV): (IV) onde, X, Ra, Rb e R2 são conforme definidos aqui anteriormente, com um composto da fórmula (V): f\A \ ’ / onde n, R3, R4, R5, Rc, Y e Z são conforme definidos aqui anteriormente, e L1 é um grupo de nucleófugo tal como, halogênio, por exemplo, bromo iodo ou triflato; em presença de uma base, tal como amina secundária ou terciária, por exemplo, di-isopropiletilamina em um solvente inerte, tal como, diclorometano; (b) quando X for S, reação de um composto da fórmula (VI): nrr\ onde n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y e Z são conforme definidos aqui anteriormente, com um composto da fórmula (VII): (vn> onde R2 e L1 são conforme definidos aqui anteriormente, em presença de uma base, tal como uma amina secundária ou terciária, por exemplo, di-isopropiletilamina em um solvente inerte, tal como, diclorometano; ou (c) quando X for 0, reação de um composto da fórmula (VIII): (Vffl) onde n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y e Z são conforme definidos aqui anteriormente, e L2 é um grupo nucleófugo, tal como halogênio ou alquiltio, por exemplo, metiltio, com um composto da fórmula (IX): <W onde R2 é conforme descrito aqui anteriormente, em presença de uma base, tal como, 4- dimetilaminopiridina, em um solvente inerte, tal como piridina.
Será apreciado que o composto preparado inicialmente da fórmula (I) pode ser convertido em outro composto da fórmula (I), por modificação do grupo funcional usando processos bem conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, convertendo um composto da fórmula (I) onde Ra é aminoalquila em um composto da fórmula (I), onde Ra é alquilcarbonilaminoalquila, por reação com um agente de acilação, tal como, por exemplo, anidrido acético.
Os compostos das fórmulas (II), (IV), (VI) e (VIII) para uso nos processos acima podem ser preparados pelos processos ilustrados no esquema I que se segue: ESQUEMA 1 onde: L3 é um grupo alquila C(is), por exemplo metila; R15 é um grupo alquila C(i_6) por exemplo, etila ou t-butila e 5 L1, L2, Ra, Rb, R°, R2, R3, R4, R5, η, X, Y e Z São conforme definidos aqui anteriormente.
Com referência ao Esquema 1: As condições de formação de amida para etapa (a) são bem conhecidas na arte. Preferivelmente, o ácido da 10 fórmula (II) é reagido com amina da fórmula (III) em um solvente inerte, tal como, diclorometano, em temperatura ambiente e em presença de um agente de acoplamento, tal como, hexaflúorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)- Ν,Ν,Ν',Nr-tetrametilurônio e di-isopropiletilamina ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcabodiimida em presença de 1-hidróxibenzotriazol.
As condições de alquilação para etapa (b) incluem reação em presença de uma base, tal como, amina secundária ou terciária, por exemplo, di-isopropiletilamina, em um solvente inerte, tal como, diclorometano.
As condições para etapa (c) incluem hidrólise, por exemplo, usando hidróxido de sódio aquoso em um solvente, tal como, dioxano ou, quando R15 é t-butila, desalquilação com um ácido, tal como, ácido trifluoracético em um solvente, tal como, diclorometano.
As condições para etapa (d) incluem condições de formação de tioéter. Vantajosamente, a reação é realizada em presença de uma base, tal como, etóxido de sódio ou carbonato de potássio, preferivelmente em um solvente, tal como, etanol, dimetil formamida ou acetona ou uma base de amina terciária, tal como, di-isopropiletilamina em um solvente, tal como, diclorometano.
Na etapa (e) um composto da fórmula (XVII) é reagido com tiouréia, em presença de etóxido de sódio (preferivelmente gerado in si tu de sódio e etanol).
Na etapa (f) um composto da fórmula (XVIII) é reagido com formato de etila, em presença de uma base, tal como, hidreto de sódio ou iso-propóxido de potássio.
Na etapa (g) um composto da fórmula (IV) é reagido com um composto da fórmula (V) em presença de uma base, tal como, amina secundária ou terciária, por exemplo, di- isopropiletilamina, em um solvente inerte, tal como, diclorometano.
Na etapa (h) um composto da fórmula (XIII) é reagido com um composto da fórmula (XIV) em um solvente, tal como, dimetilformamida, para formar uma tiouréia intermediária, que é então tratada com uma base, tal como, metóxido de sódio.
Na etapa (i) um composto da fórmula (XVI) é reagido com um tiocianato de metal, por exemplo, tiocianato de potássio em um solvente, tal como, acetonitrila.
Na etapa (j) um composto da fórmula (XVII) é reagido com um agente de metilação, tal como, sulfato de dimetila, em presença de uma base, tal como, carbonato de potássio, seguido por hídrólise do éster intermediário em uma maneira convencional, por exemplo, hídrólise básica usando hidróxido de sódio para fornecer o ácido carboxílico correspondente, que pode então ser convertido em cloreto de acila, por exemplo, por tratamento com cloreto de oxalila.
Na etapa (k) são usados um catalisador, tal como, 4-dimetilaminopiridina e em um solvente, tal como, piridina.
Na etapa (1) um composto da fórmula (XIII) é reagido com um composto da fórmula (XV) em um solvente, tal como, dimetilformamida, para formar uma tiouréia intermediária, que é então tratada com uma base, tal como, metóxido de sódio.
Na etapa (m) um composto da fórmula (XX) é convertido no composto da fórmula (XIX), onde Ra é halogênio, por tratamento com N-halosuccinimida, por exemplo, N-clorosuccinimida ou N-bromo-succinimida, em um solvente, tal como, tetracloreto de carbono.
Os compostos da fórmula (II) e (IV), especificamente onde Ra e Rb em conjunto com os átomos de carbono do anel de pirimidina ao qual eles estão anexados formam um anel carbociclico de 5 elementos fundido são novos e formam um aspecto adicional da presente invenção. A presente invenção será ilustrada agora pelos exemplos que se seguem.
EXEMPLOS A estrutura e pureza dos intermediários e exemplos foi confirmada por ^-HMR e (em quase todos os casos) espectroscopia de massa, mesmo quando não explicitamente indicado a seguir.
Intermediário Al - 4-(4-clorofenila) benzaldeído (a) Uma mistura de ácido 4-formilbenzenoborônico (2,50g, 2 equiv.), 4-cloroiodobenzeno (1,98 g, 1 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,50 g, 0,05 equiv.), carbonato de sódio aquoso (18 ml, solução 2M, 2 equiv.) e dimetóxietano (50 ml) foi agitada ao refluxo sob argônio por toda a noite, então resfriada e diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada conforme necessário para remover resíduos inorgânicos, então uma camada orgânica foi lavada sucessivamente com ácido cítrico aquoso e salmoura, seca e evaporada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica, 5% acetato de etila em hexano); as frações de produto foram evaporadas em um sólido branco (1,32g, 72%). (b) Uma mistura de ácido 4-clorobenzenoborônico (19,4 g, 1 equiv.), 4-bromobenzaldeído (22,9 g, 1 equiv.), acetato de paládío(II) (1,4 g, 0,05 equiv.) carbonato de sódio aquoso (30,3 g em 144 ml de solução, 2 equiv.) e dimetóxietano (500 ml) foi agitada ao refluxo sob argônio por duas horas e meia, então evaporada para volume baixo e diluída com diclorometano. 0 trabalho continuou como em (a) acima para fornecer material idêntico (25,2 g, 94%). RMN (CDC13) δ 10,05(1H,s), 7,96(2H,d), 7,73(2H,d), 7,57 (2H,d), 7,46(2H,d); MS (AP+) Encontrado (M+l)=217, C13H935C10 requer 216.
Intermediário A2 - N-metil-4-(4-clorofenil) benzilamina Uma mistura do Intermediário Al (3,5 g, 1 equiv.), metilamina (32,3 ml de uma solução 2M em THF, 4 equiv.) e sulfato de magnésio anidro (4,47 g, 2 equiv.) foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas, então filtrada, 0 sólido foi lavado completamente com acetato de etila, e os filtrados combinados evaporados em um sólido branco (3,7 g).
Este intermediário de imina foi suspenso em etanol (100 ml), resfriado em gelo e boroidreto de sódio (0-6 1 g, 1 equiv.) adicionado em porções. 0 banho de gelo foi removido, e a mistura agitada por 45 minutos a temperatura ambiente então a 50°C por 1 hora. 0 solvente foi removido in vacuo, água foi adicionada ao resíduo, e o produto extraído em diclorometano. Secagem e evaporação do solvente forneceu um sólido branco (3,56 g).
XH RMN (CDCI3) δ 7,51(4H,d), 7,40(4H,d), 3,79(2H,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=232, Ci4Hi435C1N requer 231.
Intermediário A3 - N-(2-dietilaminoetil)4-(4-clorofenil) benzilamina Uma mistura do Intermediário Al (55,Og), N,N-dietiletilenodiamina (35,6 ml), 4A crivo molecular (37 g), e diclorometano (1100 ml) foi reagida a temperatura ambiente sob argônio por 16 horas, com agitação ocasional. 0 sólido foi filtrado e lavado com diclorometano, e os filtrados combinados evaporados para uma espuma amarela (72,4 g). Esta imina intermediária foi reduzida com boroidreto de sódio (8,7 g) em etanol (850 ml) conforme descrito para Intermediário A2, rendendo 0 composto título como um óleo amarelo (72,7 g). XH RMN (CDCI3) δ 1,70(2H,t), 2,22(6H,s), 2,33{2H,t), 2,69(2H, br.m), 3,83(2H,s), 7,37-7,43(4H,m), 7,52-7,56(4H,m).
Intermediário A4 - 5-hidróximetil-2- (4- triflúormetilfenil) piridina Uma solução do Intermediário A20 (4,63 g) em diclorometano seco (100 ml) foi resfriada para -78°C sob argônio, então DIBAL-H (26,7 ml, solução 1,5 M em tolueno) foi adicionado gota a gota por mais de 20 minutos. Agitação continuou por 40 minutos a -78°C, então 2M ácido clorídrico (52 ml) foi adicionado gota a gota por mais de 15 minutos. A solução foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente, então uma camada orgânica foi separada, lavada com água, seca e evaporada. Cromatografia (sílica, 1:1 acetato de etila/hexano) forneceu o produto como um sólido branco (3,03 g, 75%). ΧΗ RMN (CDCI3) δ 1,8 5(1H,t), 4,81(2H,d), 7,75(2H,m), 7,83 (lH,dd), 8,11{1H,d), 8,72(lH,m); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=254, C43H10F3NO requer 253.
Intermediário A5 - 5-Formil-2-(4-triflúormetilfenil) piridina Dióxido de manganês ativado (3,19 g) foi adicionado a uma solução do Intermediário A4 (0,75g) em diclorometano (50 ml) e agitado a temperatura ambiente por 16 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado evaporado em um sólido amarelo pálido (0,57 g). XH RMN (CDCI3) δ 7,7(2H,d), 7,96(lH,d), 8,21(2H,d), 8,27(1Η,dd), 9,17(1Η,d), 10,19(lH,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=252, Ci3H8F3NO requer 251.
Intermediário A6 - Carboxilato de 2-(4-clorofenil)4- oxopirimidina -5-etila Etóxido de sódio (11,12 ml, 2 equiv.) como uma solução a 21¾ peso/volume em etanol foi adicionado gota a gota a uma suspensão de etóximalonato de dietila (3,03 ml, 1 equiv.) e cloridrato de 4-clorobenzamidina (4,23 g, 1 equiv.) em etanol (30 ml), então uma mistura foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Após resfriamento, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com éter. O sólido foi filtrado, então ressuspenso em água e acidificado para pH 2. O produto foi filtrado, lavado com água e seco; rendimento 2,94 g. ^ RMN (dç-DMSO) δ 1,29(3H,t), 4,26(2H,q), 7,65(2H,m), 8,18 (2H,m), 8,65(lH,s); MS (APCI-) Encontrado (M-l)=277/279, Ci3HnClN203 requer 278/280.
Intermediário A7 - Carboxilato de 2-(4-clorofenil)4 -cloropirimidina-5-etila Cloreto de oxalila (0,31 ml, 2 equiv.) foi adicionado ao Intermediário A6 (0,49 g) em diclorometano (20 ml) com resfriamento em gelo, então uma mistura foi agitada por 3 horas com aquecimento a temperatura ambiente.
Evaporação dos componentes voláteis forneceu o produto como um sólido branco (2,94 g). ΧΗ RMN (CDC13) δ l,44(3H,t), 4,48(2H,q), 7,50{2H,m), 8,45 (2H,m), 9,17(lH,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=297, C13H10CI2N2O2 requer 296.
Intermediário A8 - Carboxilato de 2-(4-clorofenil) pirimidina -5-etila Uma mistura do Intermediário A7 (6,8 g, 1 equiv.), pó de zinco (1,79 g, 1,2 equiv.), ácido acético (1,57 ml, 1,2 equiv.) e THF (100 ml) foi agitada a 60°C sob argônio por 19 horas, então uma porção adicional do ácido acético (1 ml) e zinco (1,0 g) foi adicionado, e a reação foi deixada continuar por um adicional de 24 horas. O solvente foi removido in vacuo, 0 resíduo foi absorvido em uma mistura de diclorometano e metanol, e pó de zinco não dissolvido foi removido por filtração. Após evaporação do solvente, 0 produto cristalizou de etanol; rendimento 2,02 g. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 1,44(3H,t), 4,46(2H,q), 7,48(2H,m), 8,48 (2H,m), 9,30(2H,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=263, C13H11CIN2O2 requer 262.
Intermediário A9 - 5-Hidróximetil-2-(4-triflúormetilfenil) pirimidina 0 Intermediário Α41 (0,96 g) foi hidrogenado sobre paládio a 10% sobre carvão (96 mg) em uma mistura de trietilamina (2 ml) e etanol (20 ml) por 90 minutos em 1 pressão atmosférica. 0 catalisador foi removido por filtração, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado sucessivamente com cloreto de amônio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso.
Secagem e evaporação forneceram o composto título (0,77 g). XH RMN (CDC13) δ 4,82(2H,s), 7,75(2H,m), 8,57(2H,m), 8,85(2H,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l) =255, C12H9F3N2O requer 254.
Intermediário A10 - Álcool de 3-(4-triflúormetilfenóxi) benzílico Uma mistura de 4-clorobenzotrifluoreto (27,1 g, 1,5 equiv.), álcool 3-hidróxibenzilo (12,4 g, 1 equiv.), cloreto de cobre (I) (0,2 g, 0,02 equiv.), carbonato de potássio (8,3 g, 0,6 equiv.), 8-quinolinol (0,29 g, 0,02 equiv.) e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (50 ml) foi agitada a 150°C sob argônio por 3 dias. Após resfriamento, 0 resíduo foi derramado em água e extraído com acetato de etila.
Secagem e evaporação, seguido por cromatografia (sílica, diclorometano) forneceram 0 composto título como um líquido pálido (11,3 g). ΧΗ RMN (CDC13) δ 1,88(1H,t), 4,69(2H,d), 6,97(lH,m), 7,04 (3H,m), 7,17(lH,m), 7,57(2H,m); MS (APCI-) Encontrado (M+l)=267, C14H11F3O2 requer 268.
Intermediário All - 4-(4-triflúormetilfenóxi)benzaldeído Uma mistura de 4-(triflúormetil)fenol (4,86 g, 1 equiv.), 4-flúorbenzaldeído (3,22 ml, 1 equiv.), carbonato de potássio (4,15 g, 1 equiv.) e dimetilformamida (60 ml) foi agitada a 150°C sob argônio por 3 horas, então derramada em gelo/água. O precipitado foi filtrado, lavado com água, então extraído com etanol quente. Sólido não dissolvido foi removido por filtração, e 0 filtrado evaporado e purificado por cromatografia sobre sílica. RMN (CDCI3) δ 7,14(4H,m), 7,66(2H,m), 7,90{2H,m), 9,97 (lH,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l )=267, C14H9F3O2 requer 266.
Intermediário A12 - Tert-butil (2-hidróxietil)etilcarbamato Dicarbonato de Di-tert-butila (15,5g, 1 equiv.) foi adicionado por um período de 1 hora a uma solução de 2- (etilamino)etanol (7,5g 1 equiv.) em diclorometano (30 ml) a 0°C. Após agitação a temperatura ambiente por 16 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo destilado (115°C, 0,6 mmHg) para fornecer o composto título como um óleo incolor (13,42 g). XH RMN (CDCI3) δ 1,11(3H,t), l,47(9H,s), 3r27(2H,q), 3,38 (2H,t), 3,75(2H,t).
Intermediário Al3 - Tert-butil [2-(ftalimidil)etil] carbamato de etila Dietilazodicarbonato (12,35 g, 1 equiv.) foi adicionado gota a gota a uma mistura do Intermediário A12 (13,42 g, 1 equiv.), ftalimida (10,43 g, 1 equiv.) e trifenilfosfina (18,6 g, 1 equiv.) em THF (200 ml) e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. 0 solvente foi evaporado e éter dietílico adicionado. A solução foi resfriada a 0°C e os produtos insolúveis removidos por filtração. 0 solvente foi evaporado e 0 resíduo aplicado a uma coluna (sílica, 9:1 Hexano/acetato de etila) para fornecer 0 composto título como um óleo incolor (17 g). RMN (CDCI3) δ 1,13(3H,m), l,29(9H,s), 3,26(2H,m), 3,48(2H,m), 3,84(2H,t), 7,71(2H,m), 7,85(2H,m).
Intermediário Al4 - Tert-butil (2-aminoetil)etilcarbamato Monoidrato de hidrazina (5,2 ml, 2 equiv.) foi adicionado a uma solução do Intermediário Al3 (17 g, 1 equiv.) em etanol (300 ml) e a reação agitada por 16 horas a temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado e o solvente evaporado. 0 resíduo foi dividido entre éter dietílico e hidróxido de sódio (1M, 150 ml) e a fase orgânica seca (K2C03) e o solvente removido para fornecer o composto título como um óleo amarelo (9,05 g). ^ RMN (CDC13) δ 1,10(3H,t), l,45(9H,s), 2,65(2H,q), 2,73 (2H,t), 3,23(2H,m).
Intermediário Al5 - 3-(4-Triflúormetil-bifenil4-il) propan-l-ol Borano em tetraidrofurano (1,0M, 44,5 ml, 2,5 equiv.) foi adicionado, gota a gota, a uma solução do Intermediário A23 (5,23 g, 1 equiv.) em tetraidrofurano (65 ml) a 0°C. A solução foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitação continuou por 16 horas. A reação foi saturada por adição de água e a mistura extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seca (MgS04) e 0 solvente evaporado para fornecer um resíduo que foi aplicado a uma coluna (sílica, diclorometano) para fornecer o composto título como um sólido incolor (4,3 1 g). XH RMN (CDCI3) δ 1,76(2H,m), 2,67(2H,t), 3,45{2H,m), 7,32 (2H,d), 7,64(2H,d), 7,78(2H,d), 7,86(2H,d).
Intermediário Al6 - 3-(4-Triflúometil-bifenil-4-il) propionaldeido Dimetilssulfóxido (2,36 ml, 2,4 equiv.) foi adicionado gota a gota a uma solução de cloreto de oxalila (1,46 ml, 1,1 equiv.) em diclorometano (34 ml) a -55°C e a solução agitada por 2 minutos. Uma solução do Intermediário Al 5 (4,28 g, 1 equiv.) em diclorometano (40 ml) foi adicionada lentamente a solução a -55°C e a solução agitada por mais 10 minutos antes da adição de trietilamina (9,7 ml, 5 equiv.). Após agitação por um adicional de 5 minutos a reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente e então diluída com água. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) e o solvente removido para fornecer o composto título (3,48 g) · ΧΗ RMN (CDC13) δ 2,83(2H,m), 3,02(2H,t), 7,29(2H,d), 7,51 (2H,d), 7,67(4H,s), 9,85(lH,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l) =279; Ci6H13F30 requer 278 .
Intermediário Al7 - C-(4,-Triflúormetil-bifenil-4-il) metilamina Uma solução do Intermediário A130 (31 g, 1 equiv.) em tetraidrofurano (300 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de hidreto de alumínio lítio (1,0 M em tetraídrofurano, 188 ml, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente com agitação. A reação foi agitada por 8 horas, após o que cloreto de amônio aquoso (200 ml) e então água (200 ml) foram adicionados. A mistura resultante foi filtrada através de celite e então extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca (MgSO^) e o solvente removido para fornecer o composto título (26,7g). ΧΗ RMN (CDC13) δ 3,89(2H,s), 7,52(2H,d), 7,73(2H,d), 7,98 (2H,d).
Intermediário Al8 - N-(l-Etil-piperidin-4-il)-(4 triflúormetilfenil) benzilamina Uma solução do Intermediário A17 (9,3g, 1 equiv.) e l-etil-4-piperidona (5,0 ml, 1,05 equiv.) em 1,2 - dicloroetano (135ml) foi tratada com triacetóxiboroidreto de sódio (11 g, 1,4 equiv.) e ácido acético (2,2 3g, 1,05 equiv.) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 24 horas. A reação foi saturada por adição de hidróxido de sódio (2M, 125 ml) e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi seca (MgS04) e o solvente evaporado para fornecer um resíduo, que foi triturado com hexano para fornecer o composto título como um sólido esbranquiçado (8,2g). RMN (CDCls) δ 1,06(3H,t), 1,48(3H,m), 2,01(4H,m), 2,38 (2H,q), 2,55(lH,m), 2,92(2H,m), 3,88(2H,s), 7,43(2H,d), 7,59(2H,d), 7,68(4H,s).
Intermediário A120 - Tert-butil (2-Amino-2-metilpropil) -carbamato Di-tert-butil dicarbonato (6,58 g, 1 equiv.) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de l,2-diamino-2-metilpropano (8,86 g, 3,3 equiv.) em tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C. A solução foi então agitada a temperatura ambiente por 16 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre cloreto de sódio aquoso e acetato de etila. A fase orgânica foi seca (K2C03) e o solvente evaporado para fornecer o composto título como um sólido incolor.
*Η RMN (CDCI3) δ 1,09(6H, s), l,45(9H,s), 3,00(2H,d). MS (APCI+) Encontrado (M+l) =189; C9H20N2O2 requer 188.
Intermediário A121 - Tert-butil (2-Etilamino-2-m etilpropil) -carbamato Intermediário A 120 (5,45 g, 1 equiv.), iodoetano (2,32 ml, 1 equiv.) e carbonato de potássio (4 g, 1 equiv.) em dimetilformamida (80 ml) foram agitados a temperatura ambiente por 16 horas. Solvente foi evaporado e 0 resíduo dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi seca (K2CO3}, 0 solvente foi evaporado e o resíduo aplicado a uma coluna (sílica, 10:1 diclorometano/metanol) para fornecer 0 composto título como um óleo marrom claro (3,89 g). XH RMN {CDC13) δ l,05(6H,s), lr08(3H,t), l,45(9H,s), 2,54 (2H,q), 3,03(2H,m). MS (APCI+) Encontrado (M+l) =217; C11H24N2O2 requer 216.
Intermediário A122 - Diisocloridrato de Ν'-Είίΐ-Σ- metilpropano-1,2-diamina Cloreto de hidrogênio (4M em dioxano, 70 ml) foi adicionado a uma solução do Intermediário A121 (3,89 g) em dioxano (100 ml) e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado e 0 resíduo suspenso em éter dietílico, 0 sólido resultante foi filtrado e coletado para fornecer 0 composto título como um sólido incolor (2,99 g) . XH RMN (de-DMSO) δ l,26(3H,t), l,39(6H,s), 2,97(2H,q), 3,19 (2H,s). MS (APCI+) Encontrado (M+l)=117; C6Hi6N2 requer 116.
Intermediário A123 - 2-(2-tert-Butilaroinoetil)ftalimida Uma mistura de 2-bromoetil ftalimida (20 g, 2 equiv.), tert-butilamina (41 ml, 1 equiv.) e carbonato de potássio (10,86 g, 2 equiv.) em dimetilformamida (200 ml) foi aquecida a 500C por 48 horas. Solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi seca (K2CO3) e 0 solvente removido para fornecer 0 composto titulo como um sólido laranja (18,93 g). XH RMN (CDCI3) δ 1,05(9H,s), 2,85(2H,t), 3,77(2H,t), 7,72 (2H,m), 7,85(2H,m).
Intermediário A124 - N-tert-Butiletano-l,2-diamina Uma mistura do Intermediário A123 (4g, 1 equiv.) e hidrato de hidrazina (1,58 ml, 2 equiv.) em estrato metilado (100 ml) foi aquecida ao refluxo, por 16 horas. 0 sólido foi filtrado e a solução usada diretamente na próxima etapa.
Os intermediários que se seguem foram feitos pelo processo do Intermediário Al: Os intermediários que se seguem foram feitos pelo processo do Intermediário A2: Os intermediários que se seguem foram feitos pelo processo do Intermediário A3: Os compostos intermediários foram feitos pelo processo do Intermediário A4: Os intermediários que se seguem foram feitos pelo processo do Intermediário A5: 0 intermediário que se segue foi feito pelo processo do Intermediário A6: 0 intermediário que se segue foi feito pelo processo do Intermediário A7: 0 intermediário que se segue foi feito pelo processo do Intermediário Al6: Os intermediários que se seguem foram feitos pelo processo do Intermediário A18, usando Intermediário Al7 e 1- alquil-4-piperidona apropriadamente substituída: Os compostos que se seguem são comercialmente disponíveis: Intermediário Bl, 2-tiouracil; Intermediário B2, 5-metil-2-tiouracil ; Intermediário B3, 5-etil-2-tiouracil;
Intermediário B4, 5-propil-2-tiouracil; Intermediário B5, 5,6-dimetil-2-tiouracil;
Os compostos que se seguem estão disponíveis por processos da literatura: Intermediário B6, 5-carbetóxi-2-tiouracil (J. Amer. Chem.
Soc. 794, 64 (1942));
Intermediário B7, 5,6-trimetileno-2-tiouracil (J. Amer.
Chem. Soc. 3108, 81 (1959));
Intermediário B8, 5,6-tetrametileno-2-tiouracil (J. Org.
Chem. 133, 18 (1953));
Intermediário B9, 5-metóxi-2-tiouracil (J. Chem. Soc. 4590 (1960)).
Intermediário B1Q - 5-(2-hidróxietil)-2-tiouracil A solução de formato de etila (33,1 ml, 2,1 equiv.) e γ -butirolactona (15 ml, 1 equiv.) em éter (400 ml) foi adicionada gota a gota com agitação a uma solução de t-butóxido de potássio (52,5 g, 2,4 equiv.) em tetraidrofurano (400 ml) . A mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitado por toda a noite. O solvente foi removido in vácuo, 2-propanol (600 ml) e tiouréia (29,7 g, 2 equiv.) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo por 5 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, dissolvido em água (500 ml), e lavado duas vezes com éter. A solução aquosa foi acidificada para pH 5,5 com ácido acético, e o precipitado resultante foi filtrado, lavado completamente com água, e seco ín vacuo; rendimento 23,85 g. XH RMN (d6-DMS0) δ 2,36(2H,t), 3,47(2H,m), 4,57(lH,m), 7,24(lH,s), 12,2 & 12,4(cada lH,br s); MS (APCI-) Encontrado (M-H)=171; C6H8N202S requer 172.
Intermediário Blll - Acetato de (2,4-dioxo-4H-benzo[d][1,3] oxazin-l-il)-etila Anidrido isatóico (10 g, 1 equiv.) em dimetilformamida (30 ml) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de sódio (2,45 g, 60% em óleo mineral, 1 equiv.) em dimetilformamida (70 ml) a temperatura ambiente. A reação foi agitada por 1 hora antes da adição de bromoacetato de etila (6,8 ml, 1 equiv.) e a mistura resultante agitada por 16 horas. 0 solvente evaporou, o resíduo foi suspenso em água e o sólido coletado. O composto título foi obtido por cristalização de acetato de etila (10,5 g). ΤΗ RMN (CDC13) δ l,29(3H,t), 4,27(2H,q), 4,82(2H,s), 6,96 (lH,d), 7,33(lH,t), 7,74{1H,dt), 8,19(lH,dd).
Intermediário B112 - Acetato de etila (4-oxo-2-tioxo-3,4- diidro-2 H-quinazolin-l-il) Intermediário Blll (2,64 g, 1 equiv.) e tiouréia (2,42 g, 4 equiv.) em l-metil-2-pirrolidinona (40 ml) foram aquecidos a 180°C por 2 horas. Após resfriamento a mistura foi tratada com água e 0 sólido resultante coletado por filtração. Este sólido foi aplicado a uma coluna (sílica, 2% metanol/diclorometano) para fornecer 0 composto título como um sólido incolor (0,169 g). RMN (CDCI3) δ 1,22(3H,t), 4,21(2H,q), 5,53(2H,br s), 7,46 lH,t), 7,53(1H,d), 7,81(lH,dt), 8,07(lH,dd).
Intermediário B113 - Carboxilato de metil 3—[3—(1— fenilmetanoil) tioureido]tiofeno-2 Carboxilato de metil-3-araino-2-tiofeno (30 g, 1 equiv.) e isotiocianato de benzilo (46 ml, 1,8 equiv.) em acetona (250 ml) foram aquecidos a 65°C por 30 minutos. Após resfriamento uma solução foi concentrada e o sólido resultante foi filtrado e seco (40,54 g). *Η RMN (CDC13) δ 3,98(3H,s), 7,54(4H,m), 7,94(2H,m), 8,81 (lH,d), 9,15(lH,br s); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=321; C14H12N2O3S2 requer 320.
Intermediário B114 - 2-Tioxo-2,3-diidro-l fl-tieno[3,2-d] pirimidin-4-ona Hidróxido de potássio (13,83 g, 2 equiv.) foi dissolvido em etanol (1000 ml) e então derramado no intermediário B113 (40,54 g, 1 equiv.) com agitação. A mistura foi aquecida ao refluxo por 1 hora e após resfriamento 0 composto titulo foi obtido por filtração (17,32 g).
RMN (CDCI3) δ 6,87(1H,d), 7,77(lH,d), 10,46(2H,br s); MS (APCI-) Encontrado (M-l)=183; C6H4N20S2 requer 184.
Os intermediários que se seguem foram preparados pelo processo do Intermediário B10 Intermediário B20 - 2-(4-flúorbenziltio)-5-metilpirimidin -4-ona Uma mistura do Intermediário B2 (9,45 g, 1 equiv.), cloreto de 4-flúorbenzilo (7,96 ml, 1 equiv.), carbonato de potássio (18,4 g, 2 equiv.) e dimetil formamida (100 ml) foi agitada a 90°C sob argônio por 16 horas. O DMF foi removido in vacuo, água foi adicionada e o produto foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica foi seca e evaporada e o residuo foi triturado com éter petróleo para obter o composto título como um sólido branco (8,76 g). XH RMN (CDC13) δ 2,02(3H,s), 4,38(2H,s), 6,97(2H,m), 7,35 (2H,m), 7,74(lH,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=251; C12H11FN2OS requer 250.
Os intermediários que se seguem foram preparados pelo processo do Intermediário B20: Os compostos intermediários que se seguem foram preparados pelo processo do Intermediário B20 e o cloreto de benzilo apropriado.
Intermediário B37 - 2-(4-Flúorbenziltio)-5- hidróximetilpirimidin-4-ona Complexo de borano-tetraidrofurano (143 ml, 2,2 equiv., 1,0M em THF) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada em gelo do Intermediário B24 (20 g, 1 equiv.) em THF seco (700 ml) sob argônio com agitação. Após um adicional de 30 minutos a 0°C, a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitação continuou por toda a noite. O solvente foi evaporado, ácido acético a 50% aquoso (500 ml) foi adicionado com agitação e a mistura foi evaporada a secura. O resíduo foi digerido com água quente (500 ml) por 5 minutos, então o sólido foi filtrado. Ambos o sólido e o filtrado foram extraídos com diclorometano, e os extratos orgânicos foram combinados e purificados por cromatografia (silica, 2-81 metanol em diclorometano). As frações de produto foram evaporadas para um sólido branco (6,14 g). XH RMN (dg-DMSO) δ 4,25(2H,s), 4,39(2H,s), 7,14(2H,t), 7,45 (2H,m), 7,82(lH,br s); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=267; C12H11FN2O2S requer 266.
Intermediário B38 - 2-(4-Flúorbenziltio)-5- isopropóxicarbonilmetilpirimidin-4-ona Uma mistura do Intermediário Bll (2,60 g, 1 equiv.), brometo de 4-flúorbenzilo (1,74 ml, 1 equiv.) e 2- propanol (50 ml) foi agitada ao refluxo por 3 horas, então concentrada em uma pasta in vacuo e diluída com éter. O sólido foi filtrado, lavado com éter e seco; rendimento 2,87 g· Hí RMN (dg-DMSO) δ l,17(6H,d), 3,31(2H,s), 4,40(2H,s), 4,89(lH,m), 7,14(4H,t), 7,45(2H,m), 7,84 (lH,s); MS (APCI + ) Encontrado (M+l)=325; C15H17FN2O3S requer 324.
Intermediário B40 - 1-(Tert-butóxicarbonilmetil)-2- (4-flúorbenziltio)-5-metilpirimidin-4-ona Uma mistura do Intermediário B20 (6 r 30 g, 1 equiv.}, iodoacetato de t-butila (6,1 g, 1 equiv.), diisopropiletilamina (5,27 ml, 1,2 equiv.) e diclorometano (100 ml) foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 16 horas, então uma solução foi lavada com cloreto de amônio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso, seca e evaporada.
Cromatografia (silica, acetato de etila + 0,5% v/v amônia aquosa) seguido por cristalização do acetato de etila forneceu o composto titulo como um sólido branco. ΧΗ RMN (CDC13) 5 1,44(9H,s), 2,01(3H,d), 4,36(2H,s), 4,51 (2H,s), 6,98(3H,m), 7,36(2H,m); MS (APCI+) Encontrado (M+l) =365; C18H21FN2O3S requer 364.
Os intermediários que se seguem foram preparados do processo do Intermediário B40: 0 intermediário que se segue foi preparado pelo processo do Intermediário B20: Intermediário B56 - 1-(Tert-butóxicarbonilmetil)-2-(4- flúorbenziltio)-5-cloropirimidin-4-ona Uma mistura do Intermediário B41 (7,45 g, 1 equiv.), N-clorosuccinimida (2,84 g, 1 equiv.) e tetracloreto de carbono (150 ml) foi agitada ao refluxo sob argônio por 2 horas, então uma solução foi evaporada.
Cromatografia (silica, acetato de etila) seguido por trituração com éter forneceram o composto título como um sólido branco (4,45 g). XH RMN (CDC13) δ l,45(9H,s), 4,40(2H,s), 4,50(2H,s), 6,99 (2H,m), 7,35(2H,m), 7,40(lH,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=385/387; C17H18CIFN2O3S requer 384/386.
Intermediário B57 - 1-(Tert-butóxicarbonilmetil)-2-(4- flúorbenziltio)-5-bromopirimidin-4-ona Preparado como 0 Intermediário B56, porém usando N-bromosuccinimida no lugar de N-clorosuccinimida. XH RMN (CDCI3) δ l,45(9H,s), 4,40(2H,s), 4,49(2H,s), 6,99 (2H,m), 7,35(2H,m), 7,53(1H,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l) =429/431; Ci7Hi8BrFN203S requer 428/430.
Intermediário B58 - 1-(Tert-butóxicarbonilmetil·)-2-(4- flúorbenziltio)-5-metilssulfinil-pirimidin-4-ona Ácido m-cloroperbenzóico (0,93 g) foi adicionado a uma pasta resfriada em gelo do Intermediário B53 (1,50 g) em diclorometano (20 ml). A solução resultante foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos, então lavada com bicarbonato de sódio aquoso. Cromatografia (silica, 3-8% metanol em acetato de etila) forneceram o composto titulo como sólido branco (1,15 g). ^ RMN (CDC13) δ l,46(9H,s), 2,94(3H,s), 4,51(4H,m), 7,01 (2H,m), 7,37(2H,m), 7,60(1H,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=413; C18H21FN2O4S2 requer 412.
Intermediário B60 - 1-(Carbóximetil)-2-(4-flúorbenziltio) -5-metilpirimidin-4-ona Intermediário B40 (3-88 g) foi adicionado a uma solução de ácido trifluoracético (10 ml) em diclorometano (20 ml) sob argônio, e agitado por toda a noite a temperatura ambiente. Evaporação do solvente e trituração com éter forneceram o composto titulo como um sólido branco (3,04 g). XH RMN (dg-DMSO) δ l,81(3H,d), 4,42(2H,s), 4,66(2H,s), 7,14 (2H,m), 7,47(2H,m), 7,63(lH,m); MS (APCI+) Encontrado (M+l) =309; C14H13FN2O3S requer 308.
Os intermediários que se seguem foram preparados pelo processo do Intermediário B60: Intermediário B80 - 1-(N-metil-N-(4-(4-clorofenil)benzil) aminocarbonilmetil)-2-(4-flúorbenzil(tio-5-(2-azidoetil) pirimidin-4-ona Uma mistura de Exemplo 39 (1, 88 g, 1 equiv.), anidrido metanossulfônico (0,713 g, 1,2 equiv.), trietilamina (0,665 ml) e diclorometano (20 ml) foi agitada a 0°C por 4 horas. A solução foi lavada com água, seca e evaporada em uma espuma pálida (2,4 g). Esta foi dissolvida em dimetilformamida (20 ml), azido de sódio (0,266 g, 1,2 equiv.) foi adicionado e a mistura foi agitada sob argônio a temperatura ambiente por toda a noite. 0 solvente foi evaporado, o residuo foi dividido entre água e diclorometano e a camada orgânica foi seca e evaporada. Cromatografia (sílica, acetato de etila) forneceu o composto título como um sólido branco. 1H RMN (CDC13) δ 2,66(2H,m), 2,88(3H,s), 3,60(2H,m), 4,46- 4,64(6H,m), 6,84-7,50(12H,m), 8,02(lH,s); MS (APCI+) Encontrado (M+l) =577/579; C29H26CIFN6O2S requer 576/578. O composto que se segue foi preparado pelo processo do Intermediário B80: EXEMPLO 1 - Bitartrato de 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4- (4-triflúormetilfenil)benzil)aminocarbonilmetil)-2-(4-flúorb enzil)tio-5-etilpirimidin-4-ona Uma mistura do Intermediário A30 (0,403 g, 1 equiv.), Intermediário B62 (0,371 g, 1 equiv.), HATU (0,426 g, 1,2 equiv.), di-isopropiletilamina (0,482 ml, 2,4 equiv.) e diclorometano (15 ml) foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, então lavada com cloreto de amônio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi seca e evaporada e o produto purificado por cromatografia (silica, 5% metanol em diclorometano). As frações de produto foram evaporadas em uma espuma branca (0, 627 g). Esta base livre (0,612 g) foi dissolvida em metanol (10 ml), ácido tartárico (0,14 g) foi adicionado, a mistura foi agitada por 5 minutos então evaporada. Trituração com éter forneceu o sal de bitartrato como um sólido branco (0,622 g). ΧΗ RMN (dg-DMSO, mistura de rotâmero cerca de 1:1) δ 0,96 (3H,m), 1,07(6H,m), 2,27(2H,m), 2,59(2H,m), 2,84(2H,m), 3,37/3,50 (4H,m), 4,26(2H,s), 4,39/4,43(2H,2x s), 4,64/ 4,72(2H,2x s), 4,94/5,09(2H,2x s), 7,11/7,14(2H,2x s), 7,36- 7,49(5H,m), 7,63/7,72(2H,2x d), 7,84(4H,m); MS (APCI+) Encontrado (M+l)= 655; C35H38F4N4O2S requer 172. EXEMPLO 2 - Bitartrato de l-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2- (4-triflúormetilfenil)pirid-5-ilmetil)-aminocarbonilmetil) -2-(4-flúorbenzil)tio-5-etilpirimidin-4-ona Preparado dos intermediários A31 e B62 pelo processo do Exemplo 1. 1H RMN (d6-DMSO, mistura de rotâmero cerca de 2:1) δ 0,93 (6H,m), 1,08(3H,m), 2,27(2H,m), 2,66(4H,m), 3,39/3,45(4H,m), 4,21 (2H,s), 4,39/4,42(2H,2x s), 4,66/4,77(2H,2x s), 4,97/ 7,12 (2H,2x t), 7,42/7,49(2Η,2χ t), 7,79/7,86(1Η,2x dd), 7,87 (2H,d), 7,97/8,06(1H,2x dd), 8,28(2H,d), 8,62/8,71 (2H,2x s); MS (APCI+) Encontrado (M+l)=656; C34H37F4N5O2S requer 655. EXEMPLO 3(a) - 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- triflúormetilfenil)benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-flúorben zil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona Intermediário B69 (87,1 g, 0,26 mol.) foi suspenso em diclorometano (2,9 litros). Hidrato de 1- Hidróxibenzotriazol (35,2 g, 0,26 mol.) e cloridrato de 1-(3-dimetilaininopropil)-3-etilcarbodiimida (99,7 g, 0,52 mol.) foram adicionados e a suspensão agitada por 45 minutos, pelo que a solução completa foi obtida.
Intermediário A30 (91,2 g, 0,26 mol.) foi adicionado como a solução em diclorometano (100 ml) por 5 minutos e a solução agitada por 4 horas. Solução de cloreto de amônio saturada: mistura de água (1:1,1 litros) foi adicionada e a solução agitada por 10 minutos. A fase orgânica foi separada e extraída com cloreto de amônio saturado: mistura de água (1:1,1 litro), os extratos tinham pH 6. A fase orgânica foi separada e extraída com água (1 litro) contendo ácido acético (10 ml) e 0 extrato pH 5. A camada de diclorometano foi separada e extraída com solução de carbonato de sódio saturada: água: mistura de salmoura saturada (1:3:0,2 1 litro) pH 10,5, então com salmoura saturada: pressão de água (1:1,1 litro). A solução marrom foi seca sobre sulfato de sódio anidro em presença de carvão descolorante (35 g), filtrada e o solvente removido in vacuo, para fornecer uma espuma marrom escuro. A espuma foi dissolvida em acetato de iso-propila (100 ml) e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo gomoso marrom foi dissolvido em acetato de iso- propila em ebulição (500 ml), resfriado a temperatura ambiente, semeado e agitado por toda a noite. O sólido creme pálido foi filtrado e lavado com acetato de iso-propila (100 ml) . O sólido foi sugado seco no sintetizador por 1 hora então recristalizado de acetato de iso-propila (400 ml).
Após agitação por toda a noite, o sólido formado foi filtrado, lavado com acetato de iso-propila (80 ml) e seco in vacuo para fornecer o composto título. *H RMN (CDCI3, mistura de rotâmero cerca de 1:1) δ 0,99 (6H,t), 2,10(2H,m), 2,50(4H,q), 2,58/2,62(2H,2x t), 2,70/ 2, 82(2H,2x t), 2,86(2H,t), 3,28/3,58(2H,2x t), 4,45/4,52 (2H,2x s), 4,68/4,70(2H,2x t), 4,93(2H,s), 6,95(2H,m), 7,31(2H,d), 7,31/7,37 (2H,2x m), 7,48/7,52(2H,d), 7,65(2H,m), 7,72 (2H, m); MS (APCI) (M+H)+ 667; Ponto de fusão 125°C (por DSC - endoterma assimétrico). EXEMPLO 3(b) - Bitartrato de 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N- (4-(4-triflúormetilfenil)benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fl úorbenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona Preparado dos intermediários A30 e B69 pelo processo do Exemplo 1. ΧΗ RMN (CDCI3 λ mistura de rotâmero cerca de 1:1) δ 0, 92/0, 99(6H,2x t), l,99(2H,m), 2,54(6H,m), 2,68/2,74(4H,m), 3,36(2H,m), 4,21{2H,s), 4,37/4,44(2H,2x s), 4,63/4,74(2H,2x s), 4,89/5,13(2H,2x s), 7,08/7,14(2H,2x m), 7,36-7,50(4H,m), 7,64/7,70[2H,2x d), 7,83(4H,m); MS (APCI+) Encontrado(M+l) = 667; C36H38F4N4O2S requer 666. EXEMPLO 3(c) - Cloridrato de l-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N- (4-(4-triflúormetilfenil)benzil)-aminocarbonilmetil)-2-{4—f1 úorbenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona A base livre do Exemplo 3(a) (3,00g, 0,0045 mol) foi suspensa com agitação em isopropanol (30 ml) e aquecida a 45°C para fornecer uma solução clara. A solução foi então resfriada para temperatura ambiente e ácido clorídrico concentrado (0,40 ml, 0,045 mol) foi adicionado. A pasta resultante foi então agitada a temperatura ambiente por 35 minutos, antes de ser resfriada a °C por 35 minutos. A pasta foi então filtrada e lavada com isopropanol (10 ml), seguido por heptano (30 ml), antes de ser seca sob vácuo para fornecer 0 composto título como um sólido branco (3,00 g, 95%). ΧΗ RMN (CDCI3) δ 1,38(6H,t), 2,08(2H,m), 2,82((2H,t), 2,99 (2H,t), 3,19(4H,m), 3,35(2H,m), 3,97(2H,s), 4,42(2H,s), 4,81 (2H,s), 4,99(2H,s), 6,87(2H,t), 7,26(2H,t), 7,33(2H,d), 7,41 (2H,d), 7,53(2H,d), 7,71(2H,d), 11,91(1H,s). EXEMPLO 4 - Bitartrato de l-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2- (4-triflúormetilfenil)pirid-5-ilmetil)-aminocarbonilmetil) -2-(4-flúorbenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona Preparado dos intermediários A31 e B69 pelo processo do Exemplo 1. ^ RMN (dê-DMS0, mistura de rotâmero cerca de 3:1) 6 0, 92/0, 98(6H,t), l,99(2H,m), 2,53(6H,m), 2,68/2, 75(4H,m), 3,41(2H,m), 4,22(2H,s), 4,37/4,42(2H,s), 4,66/4,79(2H, 2x s), 4,93/5,13(2H,2x s), 7,07/7,12(2H,2x t), 7, 39/7,47 (2H,2x t), 7,77/7,86(lH,2x dd), 7,87(2H,d), 7,98/8,05(1H,2x dd), 8,28 (2H,d), 8,61/8,69(1H,2x s); MS (APCI+) Encontrado(M+l) = 668; C35H37F4N5O2S requer 667. EXEMPLO 5 - Bitartrato de l-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2- (4-triflúormetilfenil)pirimid-5-ilmetil)-aminocarbonil- métil)-27(4-flúorbenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona Preparado dos intermediários A33 e B69 pelo processo do Exemplo 1. 1H RMN (ds-DMS0, mistura de rotâmero cerca de 3:1) δ 0, 92/1,09(6H,t), 1,96(2H,m), 2,60(6H,m), 2,75(4H,m), 3,48 (2H,m), 4,23(2H,s), 4,38/4,40(2H,2x s), 4, 65/4,81(2H,2x s), 4,97/5,11(2H,2x s), 7,07/7,10(2H,2x t), 7,38/7,44 (2H,2x t), 7,91(2H,d), 8,57(2H,d), 8, 84/8,93(2H,2x s); MS (APCI+) Encontrado(M+l) = 669; C34H3êF4N602S requer 668. EXEMPLO 6 - Cloridrato de 1-(N-metii-N-(2-(4-clorofenil) benzil)aminocarbonilmetil)-2-(4-flúor-benzil)tio-5-(2-aminoe til)piriniidin-4-ona Uma solução do Intermediário B80 (0,228 g) em etanol (20 ml) foi hidrogenada sobre paládio a 10% sobre carvão (0,09 g) em pressão atmosférica por dois dias. O catalisador foi filtrado, o solvente foi removido in vacuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, 10% amônia metanólica em diclorometano). A base livre foi dissolvida em diclorometano (5 ml) e foi adicionada uma quantidade molar de cloreto de hidrogênio. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo triturado com éter, rendimento 0,132 g). XH RMN (d6-DMSO, mistura de rotâmero cerca de 2:1) δ 2,58 (2H,m), 2,87/2,99(3H,2x s), 2,99(2H,m), 4,40/4,45(2H,2x s), 4,57/4,66(2H,2x s), 4,97/5,00(2H,2x s), 7,16(2H,m), 7,33/ 7,38(2H,2x d), 7,4/7,7(9H,m), 8,0(2H,br m); MS (APCI+) Encontrado(M+l) = 551/553; C29H28CIFN4O2S requer 550/552. EXEMPLO 7 - l-(N-metil-N-(2-(4-clorofenil)benzil) aminocarbonilmetil)-2-(4-flúor-benzil)tio-5- (2-acetamidoetil)pirimidin-4-ona A solução de Exemplo 6 (0,173 g, 1 equiv.), anidrido acético (0,033 ml, 1,1 equiv.) e diisopropilamina (0,066 ml, 1,2 equiv.) em diclorometano (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A solução foi lavada com cloreto de amônio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso, então uma camada orgânica foi seca e evaporada. O resíduo foi triturado com éter para obter o composto título como um sólido branco (0,156 g). 1H RMN (CDCI3, mistura de rotâmero cerca de 2:1) δ 1,96 (3H,s), 2, 64(2H,m), 2, 96/3,10(3H,2x s), 3,49(2H,m), 4,46- 4,64(6H,m), 6,77(1H,br t), 6, 97-7,16(3H,m), 7,26-7,49(10H, m); MS (APCI+) Encontrado(M+l) = 593/595; C31H30CIFN4O3S requer 592/594. EXEMPLO 8 - l-( N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4-clorofenil) benzil)aminocarbonilmetil)-2-(4-flúorbenzil)tio-5-(dimetilam inometil)pirimidin-4-ona Anidrido metanossulfônico (0,134 g, 1,2 equiv.) foi adicionado a uma solução de Exemplo 37 (0,40 g, 1 equiv.) e trietílamina (0,124 ml, 1,4 equiv.) em diclorometano (5 ml) a 0°C, então agitada nesta temperatura por 4 horas. A mistura foi lavada com água, seca e evaporada para render o mesilato como um sólido amarelo pálido. Este foi dissolvido em a solução 2M de dimetilamina em THF (10 ml) e agitado a temperatura ambiente por 16 horas. O solvente e dimetilamina em excesso foram removidos in vacuo e o produto foi purificado por cromatografia (silica, 5-20% metanol em acetato de etila, então 1-10% amônia metanólica em diclorometano) para obter o composto título. XH RMN (CDC13) δ 0,98(6H,t), 2,28/2,30(cada 3H,s), 2,46-2,65 (6H,m), 3,26/3,56(2H,2x t), 3,33/3,36(2H,2x s), 4,46/4,53/ 5,54/4,90(4H,4x s), 4,67(2H,s), 6,98(2H,m), 7,21-7,50(11H, m); MS (APCI+) Encontrado (M+l) = 650/652; C35H41CIFN5O2S requer 649/651.
Os Exemplos que se seguem foram feitos pelo processo do Exemplo 1, exceto que em alguns casos EDC (2 equiv.) e 1-hidróxibenzotriazol (1 equiv.) foram usados no lugar de HATU e di-isopropilamina, em um procedimento essencialmente similar. Onde indicado, os sais foram subseqüentemente preparados pelos processos dos Exemplos 1 ou 6, conforme apropriado: 0 composto que se segue foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 6: Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 7: 0 exemplo que se segue foi preparado pelo processo do B60 intermediário. 0 sal foi preparado pelo processo do exemplo 1: Dados Biológicos 1 - Classificação para inibição de Lp-PLA2 A atividade da enzima foi determinada por medição da razão de giro do substrato artificial (A) a 37°C em 50 mM de tampão HEPES de ácido (N-2-hidróxietilpiperazina-N'-2- etanossulfônico) contendo 150 mM de NaCl, pH 7,4.
Os ensaios foram realizados em placas de titulação de 96 poças.
Lp-PLA2 reconíbinante foi purificado por homogeneização das células Sf9 infectadas com baculovirus, usando uma coluna guelante de zinco, cromatografia de afinidade de sefarose azul e uma coluna de troca de ânion.
Seguindo-se a purificação e ultra-filtração, a enzima foi armazenada em 6 mg/ml a 4°C. As placas de ensaio do composto ou veículo mais tampão foram estabelecidas usando robótica automatizada para um volume de 170 μΐ. A reação foi iniciada por adição de 20 μΐ de 10 x substrato (A) para fornecer a concentração de substrato final de 20 μΜ e 10 μΐ de enzima diluída para um Lp-PLA2 final de 0,2 nM. A reação foi seguida em 405 nm e 37°C por 20 minutos usando uma leitora de placa com mistura automática. A razão da reação foi medida como uma razão de troca de absorvência.
Resultados Os compostos descritos nos Exemplos foram testados conforme descrito acima e tinham valores IC5q na faixa de <0,lnM a 10 μΜ.

Claims (26)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser 1-(N- (2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-triflúormetilfenil)benzil) aminocarbonilmetil)-2-(4-flúorbenzil)tio-5,6- trimetilenopirimidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que está na forma de sua base livre.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que está na forma de seu sal cloridreto.
4. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que é adaptada para administração oral.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente redutor de colesterol.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente redutor de colesterol é uma estatina.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso em terapia.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de ser para uso em terapia.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de um estado de doença associado com a atividade da enzima Lp-PLA2.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de serem para uso no tratamento ou prevenção de um estado de doença associado com a atividade da enzima Lp-PLA2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de o estado de doença ser arteriosclerose.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de o estado de doença ser arteriosclerose.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de o estado de doença ser Doença de Alzheimer.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de o estado de doença ser Doença de Alzheimer.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de o estado de doença ser diabetes, hipertensão, angina pectoris, reperfusão, isquemia, artrite reumatóide, ataque, infarto do miocárdio, septicemia, inflamação aguda e inflamação crônica, ou psoriase.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de o estado de doença ser diabetes, hipertensão, angina pectoris, reperfusão, isquemia, artrite reumatóide, ataque, infarto do miocárdio,. septicemia, inflamação aguda e inflamação crônica, ou psoriase.
18. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenção primária ou secundária de eventos coronários agudos.
19. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenção primária ou secundária de eventos coronários agudos.
20. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar um estado de doença associado com a atividade da enzima Lp-PLA2.
21. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar um estado de doença associado com a atividade da enzima Lp- PLA2.
22. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar arteriosclerose.
23. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar arteriosclerose.
24. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar Doença de Alzheimer.
25. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar Doença de Alzheimer.
26. Processo para preparação de um composto como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: reação de um composto da fórmula (II):
BRPI0108396-1A 2000-02-16 2001-02-13 Derivados de pirimidina-4-ona como inibidores de ldl-pla2 BRPI0108396B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003636A GB0003636D0 (en) 2000-02-16 2000-02-16 Novel compounds
GB0101437A GB0101437D0 (en) 2001-01-19 2001-01-19 Novel Compounds
PCT/EP2001/001515 WO2001060805A1 (en) 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR0108396A BR0108396A (pt) 2003-03-11
BRPI0108396B1 true BRPI0108396B1 (pt) 2015-05-19

Family

ID=26243663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0108396-1A BRPI0108396B1 (pt) 2000-02-16 2001-02-13 Derivados de pirimidina-4-ona como inibidores de ldl-pla2

Country Status (32)

Country Link
US (10) US20020103213A1 (pt)
EP (2) EP1263740B1 (pt)
JP (1) JP4095804B2 (pt)
KR (1) KR100781425B1 (pt)
CN (1) CN1179952C (pt)
AR (1) AR030190A1 (pt)
AT (2) ATE437862T1 (pt)
AU (2) AU2001235466B2 (pt)
BG (1) BG66014B1 (pt)
BR (1) BRPI0108396B1 (pt)
CA (1) CA2400554C (pt)
CO (1) CO5271661A1 (pt)
CY (2) CY1105649T1 (pt)
CZ (1) CZ304450B6 (pt)
DE (2) DE60139429D1 (pt)
DK (2) DK1686119T3 (pt)
ES (2) ES2330552T3 (pt)
GC (1) GC0000221A (pt)
HK (1) HK1053466A1 (pt)
HU (1) HU229479B1 (pt)
IL (2) IL151236A (pt)
MX (1) MXPA02008062A (pt)
MY (1) MY135732A (pt)
NO (1) NO324691B1 (pt)
NZ (1) NZ520752A (pt)
PL (1) PL209824B1 (pt)
PT (2) PT1263740E (pt)
SI (2) SI1263740T1 (pt)
SK (1) SK287296B6 (pt)
TW (1) TW550259B (pt)
UA (1) UA73762C2 (pt)
WO (1) WO2001060805A1 (pt)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60139429D1 (de) * 2000-02-16 2009-09-10 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-5-Onderivate als LDL-PLA2 Inhibitoren
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL361887A1 (en) * 2000-10-20 2004-10-04 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
GB0119795D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127143D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127141D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
US7507753B2 (en) * 2001-12-28 2009-03-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Biaryl compound and use thereof
US6939863B2 (en) 2002-01-04 2005-09-06 Wei-Jan Chen Prevention of atherosclerosis and restenosis
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
JP4366122B2 (ja) * 2003-06-24 2009-11-18 日立オムロンターミナルソリューションズ株式会社 紙葉類搬送装置
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
RU2374230C2 (ru) 2003-11-05 2009-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенильные производные в качестве ppar агонистов
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US20070166777A1 (en) 2004-04-16 2007-07-19 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
CA2563607C (en) 2004-05-08 2014-04-08 Neurogen Corporation 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
DE102004061005A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
EA200971050A1 (ru) * 2007-05-11 2010-06-30 Томас Джефферсон Юниверсити Способы лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний и нарушений
CN101687009A (zh) * 2007-05-11 2010-03-31 宾夕法尼亚大学理事会 治疗皮肤溃疡的方法
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
UY33388A (es) * 2010-05-17 2011-12-01 Glaxo Group Ltd Nuevos procesos para la preparacion de compuestos de pirimidinona
US9011821B2 (en) 2010-06-18 2015-04-21 Whitehead Institute For Biomedical Research PLA2G16 as a target for antiviral compounds
TW201307324A (zh) * 2010-12-06 2013-02-16 Glaxo Group Ltd 化合物
CN104478812A (zh) * 2010-12-06 2015-04-01 葛兰素集团有限公司 用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物
EP2649050A4 (en) * 2010-12-06 2014-04-23 Glaxo Group Ltd LINKS
EP2651403B1 (en) 2010-12-17 2020-12-02 Glaxo Group Limited Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases
CN102643269B (zh) * 2011-02-21 2014-07-23 天津药物研究院 一类含吡唑结构的磷脂酶a2抑制剂及用途
CN103476414B (zh) * 2011-03-16 2015-07-08 中国科学院上海药物研究所 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2012129792A1 (zh) * 2011-03-30 2012-10-04 中国科学院上海药物研究所 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途
EP2725024A4 (en) * 2011-06-27 2014-12-03 Shanghai Inst Materia Medica AZOLE HETEROCYCLIC COMPOUND, PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
CN103827116B (zh) * 2011-07-27 2016-08-31 葛兰素集团有限公司 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物
TW201321382A (zh) 2011-07-27 2013-06-01 Glaxo Group Ltd 化合物
BR112014001665A2 (pt) 2011-07-27 2017-02-14 Glaxo Group Ltd compostos de 2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidin-5(1h)-ona utilizados como inibidores de lp-plaz
CA2899143A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic pyrimidone compounds as inhibitors of lp-pla2
EP2948452B1 (en) 2013-01-25 2017-08-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
WO2014114248A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2015087239A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of darapladib and its intermediates
WO2015092687A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of darapladib
WO2015114479A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of darapladib oxalate, adipate, succinate, phosphate, sulphate, fumaratetartrate, nitrate and borate
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN105777653A (zh) * 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
JP2018521021A (ja) * 2015-06-11 2018-08-02 バジリア・ファルマスーチカ・インターナショナル・アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇ 排出ポンプ阻害剤及びその治療的使用
CA3008630A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the apj receptor
US10878307B2 (en) * 2016-12-23 2020-12-29 Microsoft Technology Licensing, Llc EQ-digital conversation assistant
US11583596B2 (en) 2017-09-26 2023-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Radiolabeled Darapladib and analogs thereof and their use as imaging compounds
CN110746445B (zh) * 2019-10-16 2021-03-16 深圳海关食品检验检疫技术中心 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法
CN112778331B (zh) 2019-11-09 2022-07-05 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP4257133A1 (en) 2022-04-05 2023-10-11 Institut Pasteur Oxo-azaheterocyclic derivatives for use in the treatment of malaria

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0974663A1 (en) 1993-06-25 2000-01-26 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase A2, inhibitors thereof and use of same in diagnosis and therapy
DE69434609T2 (de) * 1993-10-06 2006-09-21 Icos Corp., Bothell Acethylhydrolase des Plättchen aktivierenden Faktors
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SK80397A3 (en) 1994-12-22 1998-01-14 Smithkline Beecham Plc Substituted azetidin-2-ones, preparation method thereof, farmaceutical compositions and their use
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
SK178497A3 (en) 1995-07-01 1998-07-08 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives, method for producing the same, pharmaceutical composition containing same and their use
AU7216996A (en) 1995-09-29 1997-04-28 Smithkline Beecham Plc A paf-acetylhydrolase and use in therapy
JP2000505063A (ja) 1995-12-08 2000-04-25 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
JP2000502079A (ja) 1995-12-08 2000-02-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のための単環β―ラクタム誘導体
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0915843A1 (en) 1996-04-26 1999-05-19 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atheroscleroses
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
DE69816471T2 (de) 1997-11-06 2004-05-27 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Pyrimidinon verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
WO2000010980A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL146210A0 (en) * 1999-05-01 2002-07-25 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE60139429D1 (de) * 2000-02-16 2009-09-10 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-5-Onderivate als LDL-PLA2 Inhibitoren
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL181957A0 (en) 2009-02-11
SK287296B6 (sk) 2010-06-07
BR0108396A (pt) 2003-03-11
DE60121550T2 (de) 2007-06-21
US20070155762A1 (en) 2007-07-05
ATE333446T1 (de) 2006-08-15
US7652019B2 (en) 2010-01-26
PL209824B1 (pl) 2011-10-31
TW550259B (en) 2003-09-01
ES2330552T3 (es) 2009-12-11
EP1263740A1 (en) 2002-12-11
CY1109484T1 (el) 2014-08-13
US7638520B2 (en) 2009-12-29
US9266841B2 (en) 2016-02-23
AU2001235466B2 (en) 2004-04-22
UA73762C2 (uk) 2005-09-15
US7153861B2 (en) 2006-12-26
US20120172378A1 (en) 2012-07-05
EP1686119B1 (en) 2009-07-29
GC0000221A (en) 2006-03-29
US6649619B1 (en) 2003-11-18
CN1179952C (zh) 2004-12-15
KR100781425B1 (ko) 2007-12-03
MY135732A (en) 2008-06-30
AU3546601A (en) 2001-08-27
HUP0204410A3 (en) 2003-07-28
CY1105649T1 (el) 2010-12-22
US20090170877A1 (en) 2009-07-02
CA2400554A1 (en) 2001-08-23
SI1686119T1 (sl) 2009-12-31
ES2267714T3 (es) 2007-03-16
WO2001060805A1 (en) 2001-08-23
US20040097525A1 (en) 2004-05-20
US20020103213A1 (en) 2002-08-01
MXPA02008062A (es) 2002-11-29
US20150045375A1 (en) 2015-02-12
CN1418199A (zh) 2003-05-14
CZ20022768A3 (cs) 2003-05-14
ATE437862T1 (de) 2009-08-15
SK11772002A3 (sk) 2003-02-04
PL357382A1 (en) 2004-07-26
US20100144765A1 (en) 2010-06-10
DE60139429D1 (de) 2009-09-10
HUP0204410A2 (en) 2003-05-28
US20070123549A1 (en) 2007-05-31
HU229479B1 (en) 2014-01-28
BG66014B1 (bg) 2010-10-29
HK1053466A1 (en) 2003-10-24
SI1263740T1 (sl) 2006-12-31
NO324691B1 (no) 2007-12-03
BG107034A (bg) 2003-04-30
NZ520752A (en) 2004-03-26
US20090118313A1 (en) 2009-05-07
EP1263740B1 (en) 2006-07-19
IL151236A (en) 2009-02-11
DK1686119T3 (da) 2009-11-09
CZ304450B6 (cs) 2014-05-14
JP2003523335A (ja) 2003-08-05
DK1263740T3 (da) 2006-11-13
PT1263740E (pt) 2006-11-30
KR20030011772A (ko) 2003-02-11
US8871775B2 (en) 2014-10-28
NO20023828L (no) 2002-09-30
AR030190A1 (es) 2003-08-13
EP1686119A1 (en) 2006-08-02
CA2400554C (en) 2009-04-07
JP4095804B2 (ja) 2008-06-04
US7470694B2 (en) 2008-12-30
DE60121550D1 (de) 2006-08-31
CO5271661A1 (es) 2003-04-30
NO20023828D0 (no) 2002-08-13
PT1686119E (pt) 2009-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0108396B1 (pt) Derivados de pirimidina-4-ona como inibidores de ldl-pla2
ES2317949T3 (es) Derivados de pirimidina y su uso en el tratamimento de aterosclerosis.
ES2378059T3 (es) Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis
ES2233361T3 (es) Compuestos de piridinona.
AU2001235466A1 (en) Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
US6559155B1 (en) Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
US20050020832A1 (en) Pyridone, pyridazone and triazone derivatives as lp-pla2 inhibitors
JP2003524628A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療のためのピリミジノン誘導体
US20050033052A1 (en) Novel compounds
KR20050044366A (ko) 글리신아미드의 헤테로시클릭 유도체 및 그의 의학적 용도
WO2003015786A1 (en) 2, 5-substituted 1-(aminocarbonylalkyl) -pyrimidin-4-one derivatives with lp-pla2 inhinitory activity for the treatment of atherosclerosis
RU2235722C2 (ru) 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция
KR20000075642A (ko) 세로토닌-2 수용체 길항작용 및 알파 1-저해 작용을 갖는 피롤로티아진 및 피롤로티아제핀 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/05/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 18A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2501 DE 11-12-2018 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.