MXPA01011186A

MXPA01011186A - Compuestos de pirimidinona.

Info

Publication number: MXPA01011186A
Application number: MXPA01011186A
Authority: MX
Inventors: Ashley Edward Fenwick
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1999-05-01
Filing date: 2000-04-25
Publication date: 2002-08-12
Also published as: HUP0201122A2; AU766003B2; EP1175408A1; BR0010220A; CO5170521A1; SI1175408T1; PE20010070A1; JP2002543190A; ATE432265T1; UY26132A1; NO20015329L; MY136037A; TR200103216T2; KR20020012200A; AU4120300A; CZ20013904A3; PT1175408E; US7115616B2; CA2371671A1; DE60016397D1

Abstract

Los compuestos de pirimidinona de formula (1): son inhibidores de la enzima Lp-PLA2 y de uso en terapia, en particular para tratar ateroesclerosis. (ver formula).

Description

misma secuencia como Lp-PLA2 y sugiere que puede tener potencial como una proteína terapéutica para regular eventos inflamatorios patológicos. Se ha mostrado que Lp-PLA2 es responsable de la conversión de fosfatidilcolina a lisofosfatidilcolina, durante la conversión de lipoproteínas de baja densidad (LDL) a su forma oxidada. La enzima se conoce por hidrolizar el éster sn-2 de la fosfatidilcolina oxidada para dar lisofosfatidilcolina y un ácido graso modificado oxidativamente. Ambos productos de la acción de Lp-PLA2 son biológicamente activos con lisofosfatidilcolina, un componente de LDL oxidada, conocido por ser un potente quimoatrayente para monocitos circulantes. En sí, se piensa que la lisofosfatidilcolina juega un papel significante en la ateroesclerosis por ser responsable de la acumulación de células cargadas con éster de colesterol en las arterias. Por lo tanto, se esperaría que la inhibición de la enzima Lp-PLA2 detuviera el aumento de estas lesiones enriquecidas con macrófagos (por inhibición de la formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados) y de esta manera ser útiles en el tratamiento de ateroesclerosis. Se piensa que el contenido de lisofosfatidilcolina aumentado de LDL modificado oxidativamente también es responsable de la disfunción endotelial observada en pacientes con ateroesclerosis. Por lo tanto, los inhibidores de Lp-PLA2 pueden proveer beneficios en el tratamiento de este fenómeno. Un inhibidor Lp-PLA2 también puede encontrar utilidad en otros estados de enfermedad que exhiben disfunción endotelial incluyendo diabetes, hipertensión, angina de pecho y después isquemia y reperfusión.

^ Además, los inhibidores Lp-PLA2 también pueden tener una aplicación general en cualquier trastorno que comprenda monocitos activados, macrófagos o linfocitos, así como todos estos tipos de células que expresan Lp-PLA2. Ejemplos de tales trastornos incluyen psoriasis. 5 Más aún, los inhibidores Lp-PLA2 también pueden tener una aplicación general en cualquier trastorno que comprenda oxidación de lípidos en conjunción con actividad de Lp-PLA2 para producir los dos productos dañinos, lisofosfatidilcolina y ácidos grasos modificados oxidativamente. Tales condiciones incluyen las condiciones anteriormente mencionadas 10 ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, apoplejía, infarto del miocardio, daño en la reperfusión e inflamación aguda y crónica. Además tales condiciones incluyen diversos trastornos neuropsiquiátricos tal como esquizofrenia (ver Psychopharmacology Bulletin, 31 , 159-165, 1995). Las solicitudes de patente WO 96/12963, WO 96/13484, WO • 15 96/19451 , WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 96/41098, y <9 WO 97/41099 (SmithKIine Beecham pie) describen entre otras cosas diversas series de compuestos de 4-tionil/sulfinil/sulfonil acetidinona que son inhibidores de la enzima Lp-PLA2. Estos son inhibidores acilantes, irreversibles (Tew et al, Biochemistry, 37, 10087, 1998). 20 Las solicitudes de patente WO 99/24420 y WO 00/10980 (SmithKIine Beecham pie, publicadas después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) describen una nueva clase de inhibidores no acilantes, reversibles de la enzima Lp-PLA2, en particular una clase de compuestos de pirimidona. El primer compuesto químico 2-(alquiltio)pirimidin-4-ona se describe en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 395-8. Una clase adicional de compuestos de pirimidona se ha identificado ahora, los cuales son inhibidores de la enzima Lp-PLA2.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención provee un compuesto de formula (I): (O en donde: R1 es un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C-I-IB, alcoxi de C- S, alquiltio de C?.?8, arilalcoxi de CMS, hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, CONR9R10, NR6COR7, S02NR9R10, NR6SO2R7, NR9R10, mono a perfluoralquilo de C1-4 y mono a perfluoralcoxi de C-M, ó, como un único sustituyente, opcionalmente en combinación con un sustituyente adicional como se definió anteriormente, CH2COOH ó una sal del mismo, CH2COOR8, CH2CONR9R10, CH2CN, (CH2)mNR9R10, (CH2)mOH ó (CH2)mOR6 donde m es un número entero de 1 a 3; R2 es un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C-MS, alcoxi de C-MS, alquiltio de Ci.-iß, arilalcoxi de C-Mß, hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, CONR9R10, NR6COR7, SO2NR9R10, NR6S02R7, NR9R10, mono a perfluoralquilo de C^, mono a perfluoralcoxi de C-u, y arilalquilo de C1-4; R3 es hidrógeno ó alquilo de C?-4 que puede ser sustituido o no sustituido por hidroxi, OR6, COR6, carboxi, COOR6, CONR9R10, NR9R10, mono- ó d¡- (hidroxialquilo de C?.6)amino ó N-hidroxialquilo de C?-6-N-alquilamino de C?.ß; R4 es un arilo ó un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C?-?8, alcoxi de C?-18, alquiltio de CMS, arilalcoxi de C- S, hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, CONR9R10, NR6COR7, S02NR9R10, NR6S02R7, NR9R10, mono a perfluoralquilo de C1-4 y mono a perfluoralcoxi de C?-4; R5 es un anillo arilo que además es opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C?-?8, alcoxi de C- S, alquiltio de C-MS, arilalcoxi de C- S, hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, CONR9R10, NR6COR7, S02NR9R10, NR6S02R7, NR9R10, mono a perfluoralquilo de C?-4 y mono a perfluoralcoxi de C-M; R6 y R7 son independientemente hidrógeno ó alquilo de C?-2o. por ejemplo alquilo de C-M (e.g. metilo ó etilo); R8 es alquilo de C1-4 ó un grupo éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable; R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes cada uno seleccionado de alquilo de C1.12, CH2R11, CHR12C02H ó una sal de los mismos, ó R9 y R10 juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4- a 7- miembros, preferiblemente de 5- a 7- miembros opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, alquilo de C?-4, alquiloCO de C . arilo, e.g. fenilo, ó aralquilo, e.g. bencilo, por ejemplo morfolina o piperazina; R11 es COOH o una sal del mismo, COOR8, CONR6R7, CN, CH2OH ó CH2OR6; R12 es una cadena lateral de aminoácido tal como CH2OH de serina; n es un número entero de 1 a 4, preferiblemente 1 ó 3; X es O ó S; y Z es CR13R14, donde R13 y R14 son cada uno hidrógeno ó alquilo de C- , ó R13 y R14 juntos con el átomo de carbono intermedio forman un anillo cicloalquilo de C3-6. Preferiblemente, Z es CH2. Ejemplos representativos de R1 cuando es un grupo arilo incluyen fenilo y naftilo. Ejemplos representativos de R1 cuando es un grupo heteroarilo incluyen un grupo heteroarilo monocíclico, de 5- ó 6- miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos. Preferiblemente, R1 es pirimidilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes preferiblemente seleccionados de oxo, arilalquilo de C (e.g. bencilo), alquilo de C?-6 (e.g. metilo ó etilo), cicloalquilo de C3-6. hidroxi, alcoxi de C (e.g. metoxi), carboxialquilo de C?-6, C?.6alqu¡lcarboxiC?.6alquilo, dialquilamino de C-?-6, y morfolino; ó pirazolilo opcionalmente sustituido por alquilo de C1-6 (e-g- metilo ó etilo). Preferiblemente, ZR1 es pirimid-5-ilmetilo opcionalmente sustituido por 2-metoxi, 2-trifluorometilo, 2-(4-morfolino) ó 2-dimetilamino; 2- oxo-pirimid-5-ilmetilo ó 1-metil-4-pirazolilmetilo. 5 Preferiblemente X es S. Ejemplos representativos de R2 cuando es un grupo arilo incluyen fenilo y naftilo. Ejemplos representativos de R2 cuando es un grupo heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, quinolilo, benzotiazolilo, piridazolilo y pirazinilo. Preferiblemente, R2 es fenilo 10 opcionalmente sustituido por halógeno. Ejemplos representativos de R2CH2X incluyen 4-fluorobenziltio. Ejemplos representativos de R3 incluyen hidrógeno; y metilo, etilo y propilo, opcionalmente sustituidos por amino, alquilamino de C1-3, dialquilamino de C1-3> hidroxialquilamino de C-?-3, hidroxi, alcoxi de C?-3, 15 carboxi, alquilcarboxi de C-?-3, y heterocicilo tal como piperidino, piperazino, -sí- pirrolidón y morfolino, en donde la porción alquilo, si está presente, es preferiblemente metilo ó etilo. Ejemplos representativos de R4 incluyen fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; tiofena, piridina; y pirimidina. 20 Ejemplos representativos de R5 incluyen fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, ó trifluorometoxi, preferiblemente en la posición 4-. Preferiblemente, R4 y R5 juntos forman un sustituyente 4- ?' ?'**? aa« lü,, t¡ tl»-í tíf MSi-ÉÉtüijl .2 tós (fenil)fenilo en el cual el anillo fenilo lejano puede estar opcionalmente sustituido por halógeno ó trifluorometilo, preferiblemente en la posición 4-. Grupos esteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el ácido original o su sal. Ejemplos representativos de valores de grupos esteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables para R8 incluyen: - CH(Ra)O.CO.Rb; -CH(Ra)O.CO.ORc; -CH(Ra)CO.NReRf; -RdNReRf; -CH2OR9; CH(Ra)O.CO.CßH4Y1COCH(R')NH2; y en donde: Ra es hidrógeno, alquilo de C?-6, en particular metilo, cicloalquilo de C3-7, ó fenilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; Rb 20 es alquilo de c-i-ß, alcoxi de C-i-ßalquilo de C-i-ß, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C3- , alquilo de C?.6Cicloalquilo de C3.7, 1 -aminoalquilo de ci-ß, ó 1 -(alquilo de C?-6)aminoalquilo de C?-6, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; ó Ra y Rb juntos forman un grupo 1 ,2-fenileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metoxi; Rc es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquilo de C?-6c¡cloalquilo de C3-7; Rd es alquileno de C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo metilo o etilo; Re y Rf que pueden ser los mismos o diferentes cada uno es alquilo de C-i-ß; ó arilalquilo de CM, opcionalmente sustituido con e.g. hidroxi; R9 es alquilo de C?-6; Rh es hidrógeno, alquilo de C?. 6 ó fenilo; R1 es hidrógeno ó fenilo opcionalmente sustituido hasta por tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C-?-6, ó alcoxi de d-ß; y Y1 es oxígeno ó NH; por ejemplo: (a) grupos aciloxialquilo tal como acetoximetilo, isobutiriloximetilo, pivaloiloximetilo, benzoiloximetilo, a-acetoxietilo, a- pivaloiloxietilo, 1-(ciclohexilcarboniloxi)etilo, (l-aminoetil)carboniloximetilo, 2- metoxiprop-2-ilcarboniloximetilo, fenilcarboniloximetilo y 4-metoxifenil- carboniloximetilo; (b) grupos alcoxi/cicloalcoxicarboniloxialquilos, tal como etoxicarboniloximetilo, t-butiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1-metilciclohexiloxicarboniloximetilo y a-etoxicarboniloxietilo; (c) grupos dialquilaminoalquilos, especialmente dialquilaminoalquilo inferior tal como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo ó dietilaminoetilo; (d) grupos acetamido tal como N,N-d¡met¡laminocarbonilmetilo, N,N-(2- hidroxietil)aminocarbonilmet¡lo; (e) grupos lactona tal como ftalidilo y dimetoxiftalidilo; (f) (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo; y (g) (2- metoxicarbonil-E-but-2-en-il)metilo. Ejemplos representativos de grupos esteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables para R8 incluyen: (2-metoxicarbonil-E-but-2-en- il)metilo, isobutíriloximetilo, 2-metoxiprop-2-ilcarboniloximetilo, fenilcarboniloximetilo, 4-metoxifenil-carboniloximetilo, t- butiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxi-carboniloximetilo, 1- metilciclohexiloxicarboniloximetilo, N,N-dimetilaminocarbonilmetilo, y (5-metil- 2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo. Se apreciará que en algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir una función básica tal como un grupo amino como un sustituyente. Tales funciones básicas se pueden usar para formar sales de adición acidas, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighiey, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Tales sales se pueden formar a partir de ácidos orgánico e inorgánico. Ejemplos representativos de los mismos incluyen ácidos maléico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamóico, succínico, bismetilensalicílico, metansulfónico, p- toluensulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p- aminobenzoico, glutámico, taurocólico, bencensulfónico, hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Se apreciará que en algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir un grupo carboxi como un sustituyente. Tales grupos carboxi se pueden usar para formar sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighiey, y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Sales preferidas incluyen sales de metal alcalino tal como las sales de sodio y potasio. Cuando se usa en la presente, el término "alquilo" y términos similares tal como "alcoxi" incluye todos los isómeros ramificados y de cadena recta. Ejemplos representativos de los mismos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Cuando se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a, a menos que se defina de otra manera, un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico que contiene hasta 10 átomos de carbono en el sistema de anillo, por ejemplo fenilo o naftilo. Cuando se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo heteroaromático mono- o bicíclico que comprende hasta cuatro, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos cada uno seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos de anillo. Un sistema de anillo heteroaromático bicíclico puede incluir un anillo carbocíclico. Cuando se usa en la presente, los términos "halógeno" y "halo" incluyen fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro y flúor, cloro, bromo y iodo, respectivamente. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son: 1-(N-metil-N-(4-(4-clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5- (1-metilpirazol-4-ilmetil)pirimidin-4-ona; 1-(N-metil-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(1-met¡lpirazol-4-ilmetil)pirimidin-4-ona; 1-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-(4-(4-clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(1-metilpirazol-4-ilmetil)pirimidin-4-ona; 1-(N-metil-N-(4-(4-clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5- (2-(4-morfolino)pirimid-5-ilmetil)pir¡midin-4-ona; 1-(N-(2-(dimetilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbon¡lmetil)- 2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona; 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)bencil)aminocarbon¡lmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolilmetil)pirim¡din-4-ona; 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-5- ilmetil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-met¡l-4- pirazolilmetil)pirimid¡n-4-ona; bitartrato de 1-(N-(2-(1-piperidino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)pirimidin-4-ona; sal sódica de 1-(N-(carboximetil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)pirimidin-4-ona; y 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benc¡l)aminocarbonilmetil)-2- (4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo sales de hidrocloruro, bitartrato, citrato y tosilato. Ya que los compuestos de la presente invención, en particular compuestos de fórmula (I), se proponen para usarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá que cada uno de ellos se proveen en forma substancialmente pura, por ejemplo por lo menos 50% puros, más convenientemente por lo menos 75% puros y preferiblemente por lo menos 95% puros (el % sobre una base wt/wt). Las preparaciones impuras de los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos intermediarios de la presente invención es menos crítica, se entenderá fácilmente que la forma substancialmente pura se prefiere para los compuestos de fórmula (I). Preferiblemente, cada vez que sea posible, los compuestos de la presente invención se obtienen en forma cristalina.

Cuando algunos de los compuestos de esta invención se permiten cristalizar o se recristalizan a partir de solventes orgánicos, solvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance tales solvatos. De manera similar, algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar a partir de solventes que contienen agua. En tales casos el agua de hidratación se puede formar. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos estoiquiométricos así como también compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tal como liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización se pueden llevar a cabo para la formación de diferentes formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2) y como tal se cuentan para ser usadas en terapia, en particular en el tratamiento de ateroesclerosis. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) para usarse en terapia.

Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la producción de lisofosfatidilcolina por Lp-PLA2 y por lo tanto también puede tener una applicación general en cualquier trastorno que involucre disfunción endotelial, por ejemplo ateroesclerosis, diabetes, hipertensión, angina de pecho y después isquemia y reperfusión. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden tener una aplicación general en cualquier trastorno que involucre oxidación de lípidos en conjunción con actividad enzimática, por ejemplo además de las condiciones tal como ateroesclerosis y diabetes, otras condiciones tal como artritis reumatoide, apoplejía, condiciones inflamatorias del cerebro tal como enfermedad de Alzheimer, infarto del miocardio, daño en la reperfusión, sepsis e inflamación aguda y crónica. Además tales condiciones incluyen diversos trastornos neuropsiquiátricos tal como esquizofrenia (ver Psychopharmacology Bulletin, 31 , 159-165, 1995).

Aplicaciones adicionales incluyen cualquier trastorno que comprenda actividad de monocitos, macrófagos o linfocitos, ya que todos estos tipos de células expresan Lp-PLA2. Ejemplos de tales trastornos incluyen psoriasis.

En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención provee un método de tratamiento para un estado de enfermedad asociado con la actividad de la enzima Lp-PLA2, dicho método comprende tratar un paciente en necesidad del mismo con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la enzima. El estado de enfermedad se puede asociar con la complicación aumentada de monocitos, macrófagos o linfocitos; con la formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados; con oxidación de lípidos en conjunción con actividad de Lp-PLA2. o con disfunción endotelial. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar los estados de enfermedad anteriormente mencionados en combinación con un agente antihiperlipidémico, antiateroesclerótico, antidiabético, antiangina, antiinflamatorio, o antihipertensión o un agente para reducir Lp(a). Ejemplos de lo anterior incluyen inhibidores de síntesis de colesterol tal como estatinas, antioxidantes tal como probucol, sensibilizadores de insulina, antagonistas del canal de calcio, y medicamentos antiinflamatorios tal como los NSAID. Ejemplos de agentes para reducir Lp(a) incluyen los aminofosfonatos descritos en WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312 (Symphar SA y SmithKIine Beecham). Una terapia de combinación preferida es el uso de un compuesto de la presente invención y una estatina. Las estatinas son una clase de agentes reductores de colesterol bien conocida e incluyen atorvastatina, simvarstatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y ZD 4522 (también referida como S-4522, Astra Zeneca). Los dos agentes se pueden administrar substancialmente al mismo tiempo o a . diferentes tiempos, conforme al criterio del médico. Una terapia de combinación preferida adicional es el uso de un 0 compuesto de la presente invención y un agente antidiabético o un sensibilizador de insulina, como la enfermedad coronaria del corazón es una causa mayor de muerte en diabéticos. Dentro de esta clase, los compuestos preferidos para usarse con un compuesto de la presente invención incluyen los activadores de gamaPPAR, por ejemplo G 1262570 (Glaxo Wellcome) y también los compuestos de clase glitazona tal como rosiglitazona (Avandia, SmithKIine Beecham), troglitazona y pioglitazona. En uso terapéutico, los compuestos de la presente invención usualmente se administran en una composición farmacéutica estándar. Por lo tanto, la presente invención provee, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen aquellas que se adaptan para administración oral o parenteral o como un supositorio. Las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen aquellas que se adaptan para administración oral o parenteral o como un supositorio. Los compuestos de fórmula (I) que son activos cuando se dan oralmente se pueden formular como líquidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, tabletas, cápsulas y pastillas. Una formulación líquida generalmente consiste de una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un(os) vehículo(s) líquido(s) adecuado(s) por ejemplo, etanol, glicerina, solvente no acuoso, por ejemplo polietilenglicol, aceites, o agua con un agente dispersante, agente conservador, agente saborizante o agente colorante. Una composición en la forma de una tableta se puede preparar usando cualquier vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s) habitualmente usados para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en la forma de una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulado de rutina. Por ejemplo, las pellas que contienen el ingrediente activo se pueden preparar usando vehículos estándar y entonces se llenan dentro de una cápsula de gelatina dura; alternativamente, una dispersión o suspensión se pueden preparar usando cualquier vehículo(s) farmacéuticamente adecuado(s), por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión entonces se llenan dentro de una cápsula de gelatina suave. Las composiciones parenterales típicas consisten de una solución o suspensión del compuesto de fórmula (I) en un vehículo acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de arachis, o aceite de ajonjolí. Alternativamente, la solución puede estar liofilizada y entonces se reconvierte a su consistencia original con un solvente adecuado justo antes de la administración. Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de fórmula (I) que se activa cuando se administra de esta manera, con un agente aglutinante y/o lubricante tal como glicoles poliméricos, gelatinas o mantequilla de cacao u otros vegetales de baja fusión o ceras sintéticas o grasas. Preferiblemente la composición es una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula. Cada unidad de dosificación para administración oral contiene preferiblemente de 1 a 500 mg (y para administración parenteral contiene preferiblemente de 0.1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I). El régimen de dosificación diaria para un paciente adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 500 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea, o intramuscular de entre 0.1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 25 mg, del compuesto de la fórmula (I), el compuesto se administra de 1 a 4 veces por día. Convenientemente los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más. Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar por un número de procesos que incluyen: (a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): (H) en donde X, Y, Z, R1 y R2 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (lll): R5-R4-CH2NHR3 (lll) en donde R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente; bajo condiciones de formación de amida; (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV): (IV) en donde X, Z, R1 y R2 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (V): R5-R4-CH2NR3-CO-(CH2)n-L1 (V) en donde n, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente, y L1 es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo bromo o yodo, en la presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo di-iso-propiletilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano; (c) cuando X es S, se hace reaccionar un compuesto de fórmula en donde n, Z, R >1 , R D3 , R D4 y R son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (Vil): R2-CH2-L1 (Vil) en donde R2 y L1 son como se definió anteriormente, en la presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo di-isopropiletilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano; o (d) cuando X es O, hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde n, Z, R1, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente, y L2 es un grupo saliente tal como halógeno o alquiltio, por ejemplo metiltio, con un compuesto de fórmula (IX): R2-CH2-OH (IX) en donde R2 es como se definió anteriormente, en la presencia de una base tal como 4-dimetilaminopiridina, en un solvente inerte tal como piridina. Los compuestos de fórmulas (II), (IV), (VI) y (Vlll) para usarse en los procesos anteriores se pueden preparar por los procesos ¡lustrados en el siguiente esquema I: en donde: L3 es un grupo alquilo de Ci-ß, por ejemplo metilo; R15 es un grupo alquilo de C1.6, por ejemplo metilo, etilo, o t-butilo, y L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, n, X y Z son como de definió anteriormente. Con referencia al Esquema I: Las condiciones de formación de amida para el paso (a) son bien conocidas en el arte. Preferiblemente, el ácido de fórmula (II) se hace reaccionar con la amina de fórmula (lll) en un solvente inerte, tal como diclorometano, a temperatura ambiente y en la presencia de un agente activante tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida más hidroxibenzotriazol. Las condiciones de alquilación para el paso (b) incluyen hacer reaccionar en la presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano, formando un éster intermediario que se convierte al ácido de fórmula (II) por hidrólisis, por ejemplo usando hidróxido de sodio acuoso en un solvente tal como dioxano o por deprotección, por ejemplo usando ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano. Las condiciones para el paso (c) incluyen bajo condiciones de formación de tioéter. Ventajosamente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como etóxido de sodio o carbonato de potasio, preferiblemente en un solvente tal como etanol o dimetil formamida, o una base de amina secundaria o terciaria tal como diisopropiletil amina, en un solvente tal como diclorometano. En el paso (d), un compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con tiourea, en la presencia de etóxido de sodio (preferiblemente generado in situ a partir de sodio y etanol). En el paso (e), un compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con formato de etilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio o isopropóxido de potasio. En el paso (f), un compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) en la presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un solvente %t^t??á' a^- - A-atef rr " .riii ».^.»-»^*^»-!^!».^ inerte tal como diclorometano. En el paso (g), un compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIV) en un solvente tal como dimetilformamida para formar un intermediario de tiourea, el cual se trata entonces con una base tal como metóxido de sodio. En el paso (h), un compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar con un tiocianato metálico, por ejemplo tiocianato de potasio, en un solvente tal como acetonitrilo. En el paso (i), un compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con un agente metilante tal como sulfato de dimetilo en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, seguido por hidrólisis del éster intermediario de manera convencional e.g. por hidrólisis básica usando hidróxido de sodio para dar el ácido carboxílico correspondiente que entonces se puede convertir en el cloruro de acilo, por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de oxalilo. En el paso (j), se usan un catalizador tal como 4- dimetilaminopiridina, y en un solvente tal como piridina. En el paso (k), un compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XV) en un solvente tal como dimetilformamida para formar un intermediario de tiourea, que entonces se trata con una base tal como metóxido de sodio. La presente invención ahora será ilustrada por los siguientes ejemplos.

Eiemplos La estructura y pureza de los intermediarios y ejemplos se corroboran mediante 1 H-NMR (en casi todos los casos) espectroscopia de masa, aún cuando explícitamente no se indica abajo.

Intermediario A1 - 4-(4-clorofenil)benzaldehído (a) Una mezcla de ácido 4-formilbencenborónico (2.50 g, 2 equiv), 4-cloroiodobenceno (1.98 g, 1 equiv), tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o(0) (0.50 g, 0.05 equiv), carbonato de sodio acuoso (18 ml, solución 2M, 2 equiv) y dimetoxietano (50 ml) se agita a reflujo bajo argón durante la noche, después se enfría y se diluye con acetato de etilo. La mezcla se filtra como sea necesario para quitar residuos inorgánicos, después la capa orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico acuoso y solución salina, se seca y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (sílice, 5% de acetato de etilo en hexano); las fracciones de producto se evaporan a un sólido blanco (1.32 g, 72%). (b) Una mezcla de ácido 4-clorobencenborónico (19.4 g, 1 equiv), 4-bromobenzaldehído (22.9 g, 1 equiv), acetato de paladio(ll) (1.4 g, 0.05 equiv) carbonato de sodio acuoso (30.3 g en 144 ml de solución, 2 equiv) y dimetoxietano (500 ml) se agita a reflujo bajo argón durante 2.5 h, después se evapora a un volumen bajo y se diluye con diclorometano. Gradualmente se continúa como anteriormente en (a) para dar un material idéntico (25.2 g, 94%). 1H-NMR (CDCI3) d 10.05 (1 H, s), 7.96 (2H,d), 7.73 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.46 (2H, d); MS (AP+) sobre (M+1 ) = 217, C13H9 35CIO requiere 216.

Intermediario A2 - N-metil-4-(4-clorofenil)bencilamina H Una mezcla del intermediario A1 (3.5 g, 1 equiv), metilamina (32.3 ml de una solución 2M en THF, 4 equiv), y sulfato de magnesio anhídrido (4.47 g, 2 equiv) se agita a temperatura ambiente durante 16 h, después se filtra, el sólido se lava completamente con acetato de etilo, y los filtrados combinados se evaporan a un sólido blanco (3.7 g). Esta ¡mina intermediaria se suspende en etanol (100 ml), se enfría en hielo y se agrega borohidruro de sodio (0.61 g, 1 equiv) en porciones. El baño de hielo se retira, y la mezcla se agita durante 45 min a temperatura ambiente y después a 50 °C durante 1 h. El solvente se remueve al vacío, se agrega agua al residuo, y el producto se extrae en diclorometano. El secado y evaporación del solvente da un sólido blanco (3.56 g). H-NMR (CDCI3) d 7.51 (4H, d), 7.40 (4H,d), 3.79 (2H, s), 2.48 (3H, s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 232, C14H14 35CIN requiere H&1*l¡¡®.mSa*M¡r. a*- .<-,«.. „; .. i¿í~-.í ií-Sm»**? Mítl -~.Í.?i'AÍ .-¿-íiJ^^ 231. Intermediario A3 - N-(2-dietilaminoetil)-4-(4- clorofeniObencilamina Una mezcla del intermediario A1 (55.0 g), N,N-dietiletilendiamina (35.6 ml), tamiz molecular 4A (37 g), y diclorometano (1100 ml) se hace reaccionar a temperatura ambiente bajo argón durante 16 h, con agitación ocasional. El sólido se filtra y se lava con diclorometano, y los filtrados combinados se evaporan a una espuma amarilla (72.4 g). Esta imina intermediaria se reduce con borohidruro de sodio (8.7 g) en etanol (850 ml) como se describió para el intermediario A2, rindiendo el compuesto título como un aceite amarillo (72.7 g). 1H-NMR (CDCI3) d 1.70 (2H, t), 2.22 (6H,s), 2.33 (2H, t), 2.69 (2H, br. m), 3.83 (2H, s), 7.37-7.43 (4H, m), 7.52-7.56 (4H, m). Intermediario A4 - alcohol 4-(4-clorofenil)bencílico Una mezcla del intermediario A1 (1.73 g, 1 equiv), borohidruro de sodio (0.3 g, 1 equiv) y etanol (20 ml) se agita hasta que se obtiene una solución clara; se observa un exotermo suave. La temperatura se eleva a 50 °C y se continua agitando durante 2 h, después el solvente se remueve al vacío, se agrega agua al residuo, y el producto se extrae en diclorometano. El secado y evaporación del solvente da un sólido blanco (1.67 g). 1 H-NMR (CDCI3) d 1.73 (1H, t), 4.74 (2H,d), 7.2-7.6 (8H, m).

Intermediario A5 - N-(4-(4-clorofenil)benciDftalimida Una mezcla de A4 (1.62 g, 1 equiv), ftalimida (1.42 g, 1.3 equiv) y trifenilfosfina (2.53 g, 1.3 equiv) se disuelve en THF seco (50 ml), la solución se enfría en hielo, y se agrega lentamente dietilazodicarboxilato (1.52 ml, 1.3 equiv) con agitación. La solución amarilla se agita durante 16 h a temperatura ambiente, después el solvente se evapora. La cromatografía (sílice, 1 :1 diclorometano/pet.éter) y trituración con éter da el producto deseado (2.03 g, 79%). 1H-NMR (CDCI3) d 4.89 (2H, s), 7.36-7.50 (8H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 7.82-7.89 (2H, m).

Intermediario A6 - 4-(4-clorofenil)bencilamina Una mezcla del intermediario A5 (1.98 g, 1 equiv) e hidrato de hidrazina (0.55 ml, 2 equiv) en etanol (40 ml) se calienta a reflujo durante 2 h, después el solvente se evapora. El residuo se agita con diclorometano e hidróxido de sodio acuoso 0.5 M, la capa acuosa se reextrae con diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se purifican por cromatografía (sílice, 1-3% de amonio metanólico en diclorometano). Las fracciones de producto se evaporan a un sólido blanco (0.53 g, 43%). 1 H-NMR (CDCI3) d 3.92 (2H, s), 7.28-7.41 (4H,m), 7.49-7.54 (4H, m).

Intermediario A7 - N-metil-N-(4-(4-clorofenil)bencil)bromoacetamida Se agrega bromuro de bromoacetilo (0.123 ml, 1.1 equiv) a una mezcla bien agitada del intermediario A2 (0.3 g, 1 equiv), hidróxido de sodio (0.06 g, 1.2 equiv), agua y diclorometano. Se continúa agitando durante 3 h a temperatura ambiente, después las fases se separan y la capa orgánica se seca y se evapora. La cromatografía (sílice, 3:1 hexano/acetato de etilo) da el producto deseado como un aceite (0.37 g). 1H-NMR (CDCI3) d 7.38-7.68 (8H, m), 4.77 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.24 (3H, s); MS (APCI+) sobre (M+1) = 352, C?6H1579Br 35CINO requiere 351.

Intermediario A8 - 5-hidroximetil-2-(4-fluorofenil)piridina Una solución del intermediario A23 (4.63 g) en diclorometano seco (100 ml) se enfría a -78 °C bajo argón, después DIBAL-H (26.7 ml, solución 1.5M en tolueno) se agrega en gotas durante 20 min. La agitación se continúa durante 40 min a -78 °C, después ácido hidroclórico 2M (52 ml) se agrega en gotas durante 15 min. La solución se permite calentar lentamente a temperatura ambiente, después la capa orgánica se separa, se lava con agua, se seca y se evapora. La cromatografía (sílice, 1 :1 acetato de etilo/hexano) da el producto como un sólido blanco (3.03 g, 75%). 1H-NMR (CDCI3) d (1 H, d), 7.98 (2H, m), 7.77 (1 H, m), 7.68 (1 H, d), 7.15 (2H, t), 4.77 (2H, d), 1.802 (1 H, t); MS(APCI+) sobre (M+1 ) = 204, C?2H10FNO requiere 203.

Intermediario A9 - 5-formil-2-(4-fluorofeniQpiridina Se agrega dióxido de manganeso activado (3.19 g) a una solución de intermediario A8 (0.75 g) en diclorometano (50ml) y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Los sólidos se filtran y el filtrado se evapora a un sólido amarillo pálido (0.57 g). 1H-NMR (CDCI3) d 10.15 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 8.22 (1 H, dd), 8.10 (2H, m), 7.87 (1 H, d), 7.20 (2H, t); MS(APCI+) sobre (M+1 ) = 202, C?2H8FNO requiere 201.

Intermediario A10 - N-metil-4-(4-clorofenil)-3-fluorobencilamina Borano (solución 1m en THF, 2 equiv) se agita bajo argón con enfriamiento con hielo, y una suspensión de intermediario A39 (1 equiv) en THF seco se agrega gradualmente durante unos cuantos minutos. Después de 5 min el baño de hielo se quita y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h, después se enfría a temperatura ambiente. Ácido hidroclórico 5M se agrega en gotas, y el THF se remueve de la suspensión resultante mediante destilación. El residuo se diluye con agua y se hace fuertemente básico con hidróxido de sodio, después el producto se extrae en éter. El secado y evaporación de la solución orgánica, seguido de la cromatografía da el compuesto título como un aceite (88%). 1H-NMR (CDCI3) d 2.48 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.33-7.50 (5H, m); MS(APCH-) sobre (M+1) = 250, C H13CIFN requiere 249.

Intermediario A11 - N-(etoxicarbonilmetil)-4-(4-clorofeni0bencilamina Una mezcla de intermediario A1 (0.5 g, 1 equiv), hidrocloruro de glicinetiléster (0.32 g, 1 equiv), diisopropiletilamina (0.4 ml, 1 equiv) y 1 ,2-dicloroetano (10 ml) se agita a temperatura ambiente, triacetoxiborohidruro de sodio (0.73 g, 1.5 equiv) se agrega, y se continúa agitando durante la noche. Después se diluye con diclorometano, la solución se lava con agua y se seca sobre carbonato de potasio. La evaporación del solvente dio el compuesto título (0.57 g) como un sólido ceroso blanco. 1H-NMR (CDCI3) d 1.22-1.37 (3H, t), 3.44 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.15-4.32 (2H, q), 7.35-7.62 (8H, m); MS(APCI+) sobre (M+1 ) = 304, C?7H18CIN02 requiere 303. ÍÁ?M * *é¿¿ i Intermediario A12 - 2-hidroximetil-5-(4-clorofenil)piridina Ácido m-cloroperbenzoico (0.93 g) se agregó en porciones durante 30 min a una solución de intermediario A41 (0.77 g) en diclorometano (10 ml), después la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora más, diluida con diclorometano, se lava con bicarbonato de sodio acuoso, se seca y se evapora. La cromatografía (sílice, metanol al 5% en diclorometano) da N-óxido de 2-metil-5-(4-clorofenil)piridina (0.79 g) como un sólido blanco. Este material se disuelve en diclorometano (15 ml), se agrega anhídrido trifluoroacético (1.9 ml), y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente seguido de una hora a reflujo. Los componentes volátiles se remueven al vacío, después el residuo se disuelve en diclorometano (5 ml), se agrega carbonato de sodio acuoso 2M (14 ml), y se agita vigorosamente durante 2 horas. La mezcla se diluye con diclorometano y agua, y la capa orgánica se lava con agua, se seca y se evapora. La cromatografía (sílice, metanol al 5% en diclorometano) da el compuesto título (0.67 g) como un sólido blancuzco. 1H-NMR (CDCI3) d 3.61 (1 H, t), 4.82 (2H, d), 7.33 (1 H, d), 7.45 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.85 (1H, dd), 7.78 (1H, d); MS(APCI+) sobre (M+1 ) = 220/222, C12H10CINO requiere 219/221.

Intermediario A13 - 2-(4-clorofeniQ-4-oxopirimidina-5-carboxilato de etilo Etóxido de sodio (11.12 ml, 2 equiv) como un 21% w/v solución en etanol se agrega en gotas a una suspensión de dietil etoximalonato (3.03 ml, 1 equiv) e hidrocloruro de 4-clorobenzamidina (4.23 g, 1 equiv) en etanol (30 ml), después la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, el solvente se remueve al vacío y el residuo se tritura con éter. El sólido se filtra, después se suspende en agua y se acidifica a pH 2. El producto se filtra, se lava con agua y se seca; rendimiento 2.94 g. 1H-NMR (de DMSO) d 1.29 (3H, t), 4.26 (2H, q), 7.65 (2H, m), 8.18 (2H, m), 8.65 (1 H, s); MS(APCI-) sobre (M-1 ) = 277/279; daHuCINzOs requiere 278/280.

Intermediario A14 - 2-(4-clorofenil)-4-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo Cloruro de oxalilo (0.31 ml, 2 equiv) se agrega al intermediario A13 (0.49) en diclorometano (20 ml) con enfriamiento con hielo, después la mezcla se agita durante 3 horas con calentamiento a temperatura ambiente. La evaporación de los compuestos volátiles da el producto como un sólido *'"-*" Utr^fT"' J blanco (2.94 g). 1H-NMR (CDCI3) d 1.44 (3H, t), 4.48 (2H, q), 7.50 (2H, m), 8.45 (2H, m), 9.17 (1 H, s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 297, C13H10Cl2N2?2 requiere 296.

Intermediario A 15 - 2-(4-clorofenil)pirimidin-5-carboxilato de etilo Una mezcla del intermediario A14 (6.8 g, 1 equiv), polvo de zinc (1.79 g, 1.2 equiv), ácido acético (1.57 ml, 1.2 equiv) y THF (100 ml) se agita a 60 °C bajo argón durante 18 horas, después se agrega una porción adicional de ácido acético (1 ml) y zinc (1.0 g), y la reacción se permite continuar durante unas 24 horas adicionales. El solvente se remueve al vacío, el residuo se absorbe en una mezcla de diclorometano y metanol, y el polvo de zinc no disuelto se remueve mediante filtración. Después de la evaporación del solvente, el producto se cristaliza a partir de etanol; rendimiento 2.02 g. 1H-NMR (CDCI3) d 1.44 (3H, t), 4.46 (2H, q), 7.48 (2H, m), 8.48 (2H, m), 9.30 (2H, s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 263, C13H11CIN2?2 requiere 262. ^?^f-HHrf'-^f Intermediario A16 - 5-hidroximetil -2-(4-trifluorometitfenil)pirimidina El intermediario A129 se hidrogena sobre 10% de carbón de paladio (96 mg) en una mezcla de trietilamina (2 ml) y etanol (20 ml) durante 90 minutos a 1 atmósfera de presión. El catalizador se remueve por filtración, el solvente se evapora, y el residuo se absorbe en acetato de etilo y sucesivamente se lava con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato de sodio acuoso. El secado y evaporación da el compuesto título (2.02 g). 1 H-NMR (CDCI3) d 4.82 (2H, s), 7.75 (2H, m), 8.57 (2H, m), 8.85 (2H, s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 225; CnH9CIN2O requiere 254. Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario A1 : ^^fc ¿tíí^^tój Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario A2, usando una amina adecuada en lugar de metilamina si @s necesario: fot - - -*— ^J-A-^^-^^a A67: N-metil-4-fenilbencilamina se prepara a partir del comercialmente disponible 4-bifenilcarboxaldehído. Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario A3: " Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario A4: Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario A5: I í l?^^sm ^g Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario A6: A124: 4-fenilbencilamina es comercialmente disponible. Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario A8: Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario A9: Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario A12: El siguiente intermediario se prepara por el método del intermediario A13: El siguiente intermediario se prepara por el método del intermediario A14: El siguiente intermediario se prepara por el método del intermediario A7: El siguiente intermediario se prepara por el método del intermediario A11 : Intermediario B1 - 2-trifluorometil-4-oxopirimidina-5-carboxilato de etilo A una solución de trifluoroacetamidina (36.5 g) y dietil etoximalonato (71 g) en etanol (300 ml) se agrega una solución de etóxido de sodio en etanol (21 % en peso, 109.5 ml) durante 5 minutos. La mezcla se calienta a reflujo durante 6 h, después se enfría, se concentra y se agrega agua (200 ml). El sólido resultante se recolecta mediante filtración, se lava con agua fría (50 ml) y dietiléter (2 x 100 ml) y después se suspende en agua (400 ml). Se agrega diclorometano (300 ml) y la mezcla se acidifica con HCl diluido (2.5 M, 125 ml). El extracto orgánico se lava con agua, (MgS04) seco y se evapora para dar el compuesto título como un sólido amarillo (53 g, 68%). 1H- i A NMR (CDCb) d 12.00 (1 H, brs), 9.18 (1 H, s), 4.57 (2H, q), 1.49 (3H, t); 13C-NMR (CDCI3) d 171.4, 167.3, 160.4, 160.2 (q, J = 38 Hz), 118.8 (q, J = 276 Hz), 109.2. 63.8, 14.0; MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 237, C8H7F3N2?3 requiere 236.

Intermediario B2 - 2-trifluorometil-4-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo A una solución de 4-hidroxi-2-tr¡fluorometilpir¡mid¡na-5-carboxilato de etilo (51.8 g) en diclorometano (600 ml) enfriada en un baño de hielo se agrega cloruro de oxalilo (57.4 ml) seguido por dimetilformamida (0.2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h y después se evapora. Se agrega tolueno y se evapora. El residuo se disuelve en diclorometano, se lava con agua, (MgS04) seco y se evapora para dar el compuesto título como un aceite naranja (55.7 g, 100%). 1 H-NMR (CDCI3) d 9.25 (1 H, s), 4.51 (2H, q), 1.46 (3H, t); 13C-NMR (CDCI3) d 162.0 (2C), 161.1 , 158.1 (q, J = 39 Hz), 127.0, 118.9 (q, J = 276 Hz), 63.5, 14.4.

Intermediario B3 - 2-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-cloro-2-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de etilo (55.7 g), 10% de paladio sobre carbono(0.3 g), etanol (1000 ml) y N,N- diisopropiletilamina (90 ml) se agita bajo presión de hidrógeno mantenida a 1 atmósfera durante 2 h. Después el catalizador se filtra y los solventes se evaporan. El residuo se disuelve en diclorometano, se lava con una solución de cloruro de amonio, después con agua, (MgS0 ) seco y se evapora para dar el compuesto título como un sólido amarillo (48 g, 100%). 1 H-NMR (CDCI3) d 9.42 (2H, s), 4.51 (2H, q), 1.45 (3H, t); 13C-NMR (CDCI3) d 162.7, 159.4 (2C), 159.3, (q, J = 37 Hz), 126.3, 119.6 (q, J = 275 Hz), 62.9, 14.4.

Intermediario B4 - 2-trifluorometil-5-formilpirimidina A una solución de 2-tr¡fluorometilp¡rimidina-5-carboxilato de etilo (5.17 g) en tolueno (120 ml) enfriada en acetona/helada seca se agrega una solución de hidruro de diisobutilaluminio (25 % en peso, 31 ml) durante 15 minutos. La mezcla se agita a -78 °C durante 45 minutos, después se agrega prudentemente HCl diluido (2M, 120 ml). Después permitiendo que la mezcla se caliente a temperatura ambiente se agrega dietiléter. La fase orgánica se separa, se lava con agua, después con solución salina, (MgS04) seco y se evapora para dar el compuesto título como un sólido de color tenue (3.46 g, 84%). 1H-NMR (CDCI3) d 10.29 (1 H, s), 9.37 (2H, s); 13C-NMR (CDCI3) d 187.7, 159.6 (q, J = 38 Hz), 159.1 (2C), 129.6, 119.2 (q, J = 276 Hz). 10 Intermediario B5 - 1-(2-metoxietil)pirazol 2-bromoetil metil éter (10.22 g) se agrega en gotas con agitación 15 a una mezcla de pirazol (5.0 g), hidróxido de potasio finamente triturado (8.25 g) y bromuro de tetrabutilamonio (1.19 g) con enfriamiento con hielo ocasional para conservar la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se permite estar a temperatura ambiente durante 48 horas, después se introduce en una columna de sílice y se eluye con éter. Las fracciones de producto se evaporan 20 a un aceite verde pálido (7.27 g). H-NMR (CDCI3) d 3.33 (3H, s), 3.75 (2H, t), 4.30 (2H, t), 6.25 (1 H, s), 7.47 (1 H, d), 7.52 (1 H, d); MS (APCI+) sobre (M+H) = 127; C6H10N2O requiere 126. ' * ^ "5 " , .1 - ¿¡^^^^^¡^^^¡^^^^^^^^^^A^L Intermediario B6 - 1-(2-metoxietil)pirazol-4-carboxaldehído Una solución de 1-(2-metoxietil)pirazol (7.27 g) en DMF seco (11.4 ml) se calienta a 90 °C, después oxicloruro de fósforo (5.4 ml) se agrega en gotas durante 1 hora, manteniendo la temperatura entre 95-100 °C. Después de calentar durante 2 horas adicionales, la mezcla se enfría y se vierte sobre hielo. Hidróxido de sodio se agrega para ajustar el pH de la mezcla a pH 4, después el producto se extrae en diclorometano. El secado y evaporación de los extractos orgánicos producen un aceite café (7.19 g). 1H-NMR (CDCI3) d 3.34 (3H, s), 3.75 (2H, m), 4.32 (2H, m), 7.98 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 9.85 (1 H, s).

Intermediario B10 - ácido 3-(1-metilpirazol-4-il)acrílico Una mezcla de 1-metilpirazol-4-carboxaldehído (85.55 g), ácido malónico (80.85 g), piridina (69.2 ml) y piperidina (1.5 ml) se calienta a 110 °C bajo argón durante 4 horas. Después de enfriar, se agrega agua (100 ml), l?í. *>:r Si*m.¿... -* *áí,A..¿¡*^rU*AAm..m?*lSÍÍiÁ*..* seguido de amoníaco acuoso (75 ml) para obtener una solución clara, la cual se acidifica a un pH 1 con ácido hidroclórico. El sólido resultante se filtra, se lava con agua y se seca para obtener el compuesto título (93.5 g). 1 H-NMR (d6-DMSO) d 3.83 (3H, s), 6.18 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.83 (1 H, s), 8.07 (1 H, s). (APCI) sobre (M+H) = 153. C7H8N202 requiere 152.

Intermediario B11 - 3-(1-metilp¡razol-4-il)acrilato de metilo Ácido 3-(1-metilpirazol-4-il)acrílico (86.8 g) se agregan a una solución de ácido sulfúrico (20 ml) en metanol (690 ml), y la mezcla se somete a reflujo durante 2.5 horas, se enfría, después se vierte sobre hielo. El ácido se neutraliza con hidróxido de sodio acuoso y el producto se extrae en diclorometano, el cual se seca y evapora. La cristalización de éter/petróleo da 3-(1-metilpirazol-4-il)acrilato de metilo (89.0 g). 1H-NMR (d6-DMSO) d 3.77 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.16 (1 H, d), 7.54 (1 H, s), 7.56 (1 H, d), 7.69 (1 H, s). (APCI) sobre (M+H) = 167. C8H10N2O2 requiere 166.

Intermediario B12 - 3-(5-pirimidinil)acrilato de etilo Una mezcla de 5-bromopirimidina (5.93 g), acrilato de etilo (5.08 g), acetato de paladio (0.112 g), trifenilfosfina (0.23 g) y trietilamina (4.5 g) se agita a 150 °C en un recipiente a presión durante 6 horas. Después de que se enfría durante la noche, se agrega agua (50 ml) al residuo obscuro, y el producto se extrae en tolueno. El secado, carbonización y evaporación da un aceite pálido, que se tritura con pet. éter para obtener 3-(5-pirimidil)acrilato de etilo (4.78 g). 1H-NMR (CDCI3) d 1.36 (3H, t), 4.27 (2H, q), 6.59 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 8.88 (2H, s), 9.20 (1 H. s).

Intermediario B13 - 3-(2-metoxipirimidin-5-il)acrilato de etilo Una mezcla de 2-metoxi-5-bromopirimidina (75.43 g, 0.399 moles), acrilato de etilo (47.5 ml, 0.439 moles), acetato de paladio (II) (1.07 g, 0.0048 moles), tri-o-tolifosfina (2.92 g, 0.0096 moles) y trietilamina (84 ml) se calientan a 135 °C (temperatura de baño de aceite) con agitación bajo argón durante 12 h. Después de permitir que la masa del sólido se enfríe se disuelve en agua y acetato de etilo, se filtra, y la fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con cloruro de amonio acuoso saturado, (MgS04) seco y se evapora. De esta manera, el sólido obtenido se tritura con éter/petróleo ligero (1 :3, 350 ml), se filtra, se lava y se seca, rendimiento 52.41 g (63%). 1H-NMR (CDCI3) d 1.33 (3H, t), 4.06 (3H, s), 4.28 (2H, q), 6.45 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 8.67 (2H, s); MS(APCI+) sobre (M+H) = 209; C10H12N2O3 requiere 208. Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B10 (Knoevenagel): Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B11 (esterificación): Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B13 (acrilato de Heck): Intermediario B20 - 3-(1-metilpirazol-4-il)propianato de etilo Una solución de 3-(1-metilpirazol-4-il)acrilato de metilo (181 g) en metanol (2 litros) se hidrogena sobre 10% de paladio en carbón (5.2 g) a 50 °C/50ps¡ hasta que cesa la compresión. El catalizador se filtra, el metanol se remueve al vacío, finalmente mediante la formación de un azeótropo con tolueno. El compuesto título se obtiene como un aceite (179 g). 1H-NMR (de- DMSO) d 2.56 (2H, t), 2.79 (2H, t), 3.67 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.17 (1 H, s), 7.31 (3H, s). (APCI) M+H = 169. C8H?2N2?2 requiere 168.

Intermediario B21 - 3-(2-metoxipirimidin-5-il)propanoato de etilo Una suspensión de 3-(2-metoxipirimidin-5-il)acrilato de etilo (52.4 g, 0.252 moles) en etanol (400 ml) y trietilamina (50 ml) se trata con 10% de paladio sobre carbón (3 g) y se hidrogena a 50 psi durante 1.75 h. El catalizador se filtra a través de flujo alto y el filtrado se evapora. El residuo se disuleve en diclorometano, se lava dos veces con cloruro de amonio acuoso saturado, (MgS04) y se evapora a un aceite, rendimiento 41.2 g (78%). 1H- NMR (CDCI3) d 1.23 (3H, t), 2.61 (2H, t), 2.87 (2H, t), 3.99 (3H, s), 4.13 (2H, q), 8.39 (2H, s); MS(APCI+) sobre (M+H) = 211 ; C10H14N2O3 requiere 210. Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B20 (esteres de etilo en solvente etanol, esteres de metilo en metanol): Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B21 (esteres de etilo en solventeetanol, esteres de metilo en etanol): Intermediario B30 - 5-((1-metilpirazol-4-il)meti0-2-tiouracilo Una solución de 3-(1-metilpirazol-4-il)propianato de metilo (170 g) y formato de metilo (131 ml) en dietiléter seco (2000 ml) se agrega en gotas durante 2 horas a una solución enfriada con hielo, agitada de tert-butóxido de potasio (284 g) en THF seco (1800 ml) bajo argón. Después, la mezcla se permite calentar a temperatura ambiente y se continúa agitando durante 16 horas. Los solventes se evaporan al vacío a un sólido pálido. Se agregan metanol (2500 ml) y tiourea (154 g), y la mezcla se calienta a 50 °C durante 16 horas con fuerte agitación. El solvente se evapora, y el residuo sólido café pálido se absorbe en agua (750 ml). El ph de la solución enfriada con hielo se ajusta un pH 3 con ácido hidroclórico, se agita durante 2 horas en el baño de hielo, después el precipitado se filtra y se lava con agua y éter para obtener el compuesto título (120 g). 1H-NMR (d6-DMSO) d 3.33 (3H, s), 3.75 (3H, s), 7.15 (1H, s), 7.23 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 12.2 (1 H, br, s). (APCI) M+H = 223. C9H10N4OS requiere 222.

Intermediario B31 - 2-formil-3-(5-pirimidil)propianato de etilo Una mezcla de 3-(5-pirimidil)propianato de etilo (2.28 g) y formato de etilo (1.41 ml) se disuelve en dimetoxietano seco (5 ml) se agrega en gotas durante 30 minutos a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 4.0 g) en DME (5 ml) bajo argón, conservando la temperatura por debajo de 0 °C. Se continúa agitando durante unas 24 h adicionales, después la mezcla se vierte en hielo y se lava con éter. El pH de la capa acuosa se ajusta a un pH 7, después se evapora y el residuo se extrae con acetona. La filtración y evaporación dan un producto crudo, que se absorbe en acetato de etilo, carbonizado, seco y evaporado para dar 2-formil-3-(5-pirimidil)propianato. Al igual que otros compuestos de este tipo, estos prueban dificultad para caracterizar y ser usados sin una purificación adicional.

Intermediario B32 - 5-(pirimid-5-ilmetil)-2-tiouracil Sodio (0.25 g) se disuelve en etanol (5 ml), se agrega tiourea (0.77 g ), y la mezcla se agita bajo reflujo durante 1 hora. Una solución de 2- formil-3-(5-pirimidil)propianato de etilo (1.99 g) en etanol (5 ml) se agrega lentamente, y el reflujo continúa durante 18 horas. El solvente se evapora, y el residuo se absorbe en agua y se lava con diclorometano. La solución acuosa se acidifica a pH 5, y el precipitado se filtra, se lava con agua y se seca para obtener 5-(pirimid-5-ilmetil)-2-tiouracil (0.71 g). 1 H-NMR (d6-DMSO) d 3.58 (2H, s), 7.54 (1 H, s), 8.70 (2H, s) y 9.02 (1 H, s). MPt 265-6 °C. Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B30 (tiouracilos): Intermediario B40 - ácido 2-(metoximetilen)-3-(2-metoxipirimidin-5- iQpropiónico, mezclado con metil/etil esteres A una suspensión de hidruro de sodio agitada (0.83 g de un 60% de dispersión en aceite) en 1 ,2-dimetoxietano anhidro (6 ml) se agrega en gotas una solución de formato de metilo (1.54 ml) y 3-(2-metoxipirimid-5- il)propianato de etilo (3.5 g) en 1 ,2-dimetoxietano anhidro (6 ml) a una relación tal para mantener la temperatura de reacción a 25-30 °C. Después de 1 h, se agrega éter y el aceite precipitado se asienta. El derivado de 2-(hidroximetilen) sólido se filtra, se lava con éter y se seca, rendimiento 3.8 g. Una porción de 1.33 g se suspende en dimetilformaamida (10 ml) junto con carbonato de potasio anhídrido (1.15 g), y una solución de sulfato de dimetilo (0.48 ml) en dimetilformaamida (10 ml) se agrega en gotas con agitación durante 30 minutos. Después de 16 h el solvente se evapora y el residuo se trata con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se lavan con agua, (MgSO4) seco y se evapora para dar el producto como un aceite, rendimiento 0.91 g. 1H-NMR (CDCI3) d 1.23 (3H, t), 3.46 (2H, s), 3.69 (3H, s, metiléster), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.16 (2H, q), 7.39 (1 H, s), 8.40 (2H,s). Relación 3:2 de meti etilésteres. MS(APCI+) sobre (M+1) = 253, 239 (etil y metilésteres); C12H16N2O4 requiere 252, C??H14N2?4 requiere 238.

Intermediario B41 - ácido 2-(metoximetilen)-3-(2-metoxipirimidin-5- ¡Dpropiónico Una suspensión de los esteres mezclados del intermediario B40 (0.9 g) en hidróxido de sodio acuoso 2M (3.6 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 h para dar una solución clara. Esto se diluye con agua, se extrae con diclorometano y se evapora a aproximadamente medio volumen, después se acidifica a pH 3-4 (ácido hidroclórico 2M) cuando el producto se cristaliza. El sólido blanco se filtra, se lava con agua helada y se seca, rendimiento 0.46 g. 1H-NMR (CDCI3) d 3.43 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.49 (1H, s), 8.42 (2H, s); MS(APCI+) sobre (M+1) = 225, C10H12N2?4 requiere 224.

Intermediario B42 - 1-(3-etoxicarbonilprop-1-il)-5-(2-metoxipirimid-5- ilmetil)-2-tiouracil Cloruro de oxalilo (3.94 ml, 2 equiv) se agrega durante 5 minutos «il lirtiif líliuiilii -iiiiiMniiiiiiiiílipirr '' íÉl 11'¡ l? ÉÉJll a una solución del intermediario B41 (5.0 g, 1 equiv) y DMF (1 gota) en diclorometano seco (50 ml), después la mezcla se agita bajo argón durante 4 h. El solvente se evapora, y el residuo se absorbe dos veces en diclorometano y se reevapora para remover impurezas volátiles. El cloruro ácido se disuelve en acetonitrilo (100 ml) y se trata con tiocianato de potasio en polvo, seco (3.2 g, 1.5 equiv). La suspensión resultante se agita bajo argón durante 24 h, después se evapora a sequedad. El residuo se suspende en DMF seco (100 ml), se enfría a 10 °C, se agrega hidrocloruro etílico de 4-aminobutirato (4.60g, 1.25 equiv) y trietilamina (7.34 ml, 2.4 equiv), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Una solución de metóxido de sodio (preparada disolviendo sodio (1.26 g, 2.5 equiv) en metanol (25 ml)) se agrega a la solución de DMF, y la mezcla se calienta a 110 °C durante 2 h. El solvente se evapora, se agrega agua, y se acidifica a pH 5 con ácido acético, después el producto se extrae en acetato de etilo. El secado, evaporación y trituración con éter da un sólido café pálido (4..55 g). Algún éter/éster intercambia de lugar durante la reacción, y el compuesto título se obtiene mezclado con 30% de la 2-etoxipirimidina correspondiente. 1 H-NMR (DMSO - d6) d 1.17 (3H, t), 1.31 (t, etoxi), 1.97 (2H, t), 2.36 (2H, t), 3.49 (s, etoxi), 3.51 (s, metoxi), 3.88 (s, metoxi), 4.04 (2H, q), 4.16 (2H, t) 4.31 (q, etoxi), 7.81 (1 H, s), 8.48 (s, etoxi), 8.50 (s, metoxi), 12.50 (bs, NH) (sólido café ligero).

Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B40: Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B41 : Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B42: Intermediario B50 - 2-(4-fluorobenciltio)-5-((1-metilpirazol-4- iDmetiQpirimidin-4-ona Una mezcla de 5-((1-metilpirazol-4-il)metil)-2-tiouracil (118 g), cloruro de 4-fluorobencilo (76.8 g), carbonato de potasio (183.5 g), y DMF seco (100 ml) se agita bajo argón a 80 °C durante 16 horas, después se enfría y se evapora. El residuo sólido se suspende en agua (1500 ml) con fuerte agitación, después se acidifica a pH 2 con ácido hidroclórico y se agita durante una hora más. El sólido blanco se filtra y se lava con agua y éter para obtener el compuesto título (168 g). 1H-NMR (d6-DMSO) d 3.47 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.19 (2H, s), 7.29 (1 H, s), 7.48 (3H, m), 7.84 (1 H, s), 12.74 (1 H, br, s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 331 ; C?6H?5FN4OS requiere 330.

Intermediario B51 - 1-(3-etoxicarbonilpro-1-iO-2-(4-fluorobenciQtio-5-(2' metoxi-pirimid-5-ilmetil)pirimidin-4-ona El intermediario B24 (1.0 g, 1 equiv) en diclorometano (60 ml) se trata con diisopropiletilamina (0.63 ml, 1.3 equiv) seguido por bromuro de 4- fluorobencil (0.38 ml, 1.1 equiv), dando una solución naranja que se agita bajo argón durante 4 h, después se lava con agua, se seca y se evapora. La cromatografía (sílice, 5 % de etanol en acetato de etilo) primero se eluye el 2- etoxipirimidina impura, seguido por el compuesto título (0.35 g). 1H-NMR (CDCI3) d 1.25 (3H, t), 2.03 (2H, m), 2.33 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.83 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.12 (2H, q), 4.47 (2H, s), 6.98 (3H, m) 7.37 (2H, m), 8.46 (2H, s); MS (APCI+) M+1 = 473; C23H25FN4O4S requiere 472 (sólido ceroso pálido). Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B50: Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B51: Intermediario B70 - 1-(tert-butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenciltio)-5-((1' metilpirazol-4-il)metil)pirimidin-4-ona Una mezcla de 2-(4-fluorobenciltio)-5-((1-metilpirazol-4- il)metil)pirimidin-4-ona (175 g), yodoacetato de tert-butilo (128.3 g), diisopropiletilamina (101.5 ml) y diclorometano (200 ml) se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 48 horas. La solución se lava con bicarbonato de sodio acuoso después con cloruro de amonio acuoso, se seca y se evapora a un aceite viscoso pálido. Se agrega acetato de etilo (300 ml), el precipitado se filtra y se desecha, y la solución se somete a cromatografía (sílice, 2.5 % de metanol + 0.5 % de amoniaco en diclorometano). Las fracciones de producto se evaporan a un sólido naranja que se solidifica en inactivo (140 g). 1H-NMR (d6-DMSO) d 1.36 (9H, s), 3.37 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.13 (2H, m), 7.23 (1 H, m), 7.45 (4H, m); MS (APCI+) sobre M+1 = 445; C22H25FN4O3S requiere 444. g^l jjjj^ii Intermediario B71 - 1-(carbox¡metiD-2-(4-fluorobenciltio)-5-((1 metilpirazol-4-il)metil)-pirimidin-4-ona 1-(tert-butox¡carbonilmetil)-2-(4-fluorobenciltio)-5-((1-metilp¡razol- 4-¡l)met¡l)pirimidin-4-ona (96.8 g) se disuelve en diclorometano (195 ml), se enfría en hielo/agua, y se agrega lentamente ácido trifluoroacético (130 ml) con agitación rápida. Después de agitar unas 36 horas adicionales, el solvente se evapora y el residuo cristalino se tritura con éter; rendimiento 78.6 g. 1H- NMR (de-DMSO) d 3.36 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.14 (2H, m), 7.23 (1 H, s), 7.43-7.49 (4H, m); MS (APCI+) sobre M+1 = 389; C18H17FN4?3S requiere 388.

Intermediario B72 - 1-etoxicarbonilmetil-2-(4-fluorobencil)tio-5-(pirimid-5- ilmetil)-pirimid¡n-4-ona Una mezcla del intermediario B52 (10 g), bromoacetato de etilo (3.38 ml), diisopropiletilamina (5.84 ml) y diclorometano (50 ml) se agita durante la noche, después la solución se lava consecutivamente con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato de sodio acuoso. La cromatografía (sílice, 5- 10% de metanol en acetato de etilo) y la trituración con éter da el producto deseado (7.02 g). H-NMR (CDCI3) d 1.26 (3H, t), 3.71 (2H, s), 4.26 (2H, q), 4.46 (2H, s), 4.48 (2H, s), 6.91 (1 H, s), 6.98 (2H, m), 7.35 (2H, m), 8.70 (2H, s), 9.09 (1 H, s); MS (APCI+) M+1 = 415, C20H19FN4O3S requiere 414. MPt 145.1 °C.

Intermediario B73 - 1 -carboximetil-2-(4-fluorobencil)tio-5-(pirimid-5- ilmetil)pirimidin-4-ona Se agrega lentamente hidróxido de sodio acuoso 0.5 M (33.8 ml) a una solución del intermediario B72 (7.01 g) en dioxano (150 ml). La mezcla se agita durante 2.5 h a temperatura ambiente, después el dioxano se evapora, se agrega agua, y la mezcla se acidifica con bisulfato de sodio acuoso. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca para obtener el producto deseado (6.31 g). 1H-NMR (d6-DMSO) d 3.59 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.11 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.72 (1 H, s), 8.70 (2H, s), 9.03 (1H, s), 13.55 (1 H, bs); MS (APCI-) M-1 = 385; d8H15FN403S requiere 386. MPt 206-207 °C.

Intermediario B74 - 1-etoxicarbonilmetil-2-(4-fluorobencil)tio-5-(2- oxopirimid-5-il-metil)pirimidin-4-ona Se prepara a partir del intermediario B86 por el método del Ejemplo 21 , excepto usando solamente 2 equivalentes de B- bromocatecolborano. 1H-NMR (d6-DMSO) d 1.28 (3H, t), 4.26 (4H, q), 4.53 (2H, s), 4.90 (2H, s), 7.26 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.69 (1H, s), 8.25 (2H, br, s); MS (APCI+) sobre M+1 = 431 ; C20H19FN4?3S requiere 430.

Intermediario B75 - 1-etoxicarbonilmetil-2-(4-fluorobenciDtio-5-(1-etil-2- oxopirimid-5-ilmetil)pirimidin-4-ona A una solución del intermediario B74 (3.1 g) en dimetilformaamida (40 ml) bajo argón se agrega yoduro de etilo (1.4 g) y carbonato de potasio anhidro (2.5 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h y el solvente se remueve al vacío. El residuo se separa entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con solución salina y se agrega en porciones iguales a tres pastillas de sílice de 10 g. La elución de cada columna con EtOAc a 18% MeOH?tOAc y combinando fracciones apropiadas da el compuesto título (1.5 g). 1 H-NMR (CDCl3) d 1.27t1.39t), 3.46 (2H, s), 3.94 (2H, q), 4.25 (2H, q), 4.48 (2H, s). 4.57 (2H, s), 6.9-7.15 (2H, m), 7.21 (1 H, s), 7.3-7.4 (2H, m), 7.9 (1 H, m), 8.4 (1 H, m); MS (APCI+) sobre M+1 = 459; C22H23FN4O3S requiere 458.

Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B70: Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B72: Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B71: Los siguientes intermediarios se preparan por el método del intermediario B73: Ejemplo 1 1 -(N-metil-N-(4-(4-clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(1-metilpirazol-4-ilmetil)pirimidin-4-ona Una mezcla del intermediario A2 (0.27 g, 1 equiv), intermediario B71 (0.45 g, 1 equiv), hidroxibenzotriazol (0.018 g, 0.1 equiv), 1-(3- dimetilaminopropíl)-3-etilcarbod¡im¡da (0.25 g, 1.1 equiv) y diclorometano (15 ml) se agita a temperatura ambiente durante la noche, después se diluye con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se aplica directamente a una pastilla de sílice de 10 g, la cual se eluye con 0- 10% de metanol en acetato de etilo. Las fracciones de producto se evaporan a un aceite, que se tritura con éter para obtener un sólido blanco (0.39 g). 1H- NMR (de-DMSO) d 2.95 y 3.08 (3H, 2Xs), 3.61 (2H, m), 3.86 (3H, m), 4.46- 4.61 (6H, m), 6.74 y 6.80 (1 H, 2Xs), 6.91-6.99 (2H, m), 7.21-7.49 (12H, m); MS (APCI+) sobre M+1 = 602; C32H29CIFN5O2S requiere 601.

Ejemplo 2 1-fN-metil-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobenciDtio-5-(1-metilpirazol-4-ilmetil)pir¡midin-4-ona Se prepara a partir de los intermediarios A45 y B71 por el método del Ejemplo 1. 1H-NMR (DMSO) d 2.96 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.97 (2H, s), 7.12 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.34-7.48 (6H, m), 7.62-6.70 (2H, m), 8.84 (4H, m); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 636; C33H29F4 N5O2S requiere 635. ^fa^t^-i -lfc&a Ejemplo 3 Hidrocloruro de 1-(N-(2-dimetilaminoetil)-N'(4-(4- clorofenil)benc¡l)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1 metilpirazol-4-ilmetil)p?rimidin-4-ona Se prepara a partir de los intermediarios A61 y B71 por el método del Ejemplo 1. 1H-NMR (CDCI3) d 2.95 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.19 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.91 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.25-7.29 (6H, m), 7.36-7.45 (6H, m), 7.62 (1 H, s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 659; C35H36CIFN6?2S requiere 658.

Ejemplo 4 1-(n-metil-N-(4-(4-clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobenciptio-5-(2-(4-morfolino)pirimid-5-ilmetil)pirímidin-4-ona Una solución del intermediario A7 (0.23 g, 1 equiv), intermediario B55 (0.27 g, 1 equiv) y diisopropiletilamina (0.10 g, 1.2 equiv) en diclorometano seco (6 ml) se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 20 h, después se diluye con más diclorometano y se lava sucesivamente con agua y cloruro de amonio acuoso. El secado y evaporación de la fase orgánica, seguido por cromatografía (sílice, 0.5% de metanol en acetato de etilo) da el producto deseado como un sólido pálido (0.19 g). 1H-NMR (DMSO-de) d 2.95 (d, 3H), 3.42 (d, 2H), 3.64 (s, 8H), 4.40 (d, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.95 (d, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.35-7.6 (m, 6H), 7.65 (m, 3H), 8.30 (s, 2H). MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 685/687; C36H34CIFN6O3S requiere 685. «**t *t?k*k*,*>*-iut*. ^^A-.^--^^i-»».^|)|tf ||[f?li?Íi|if|||Íf til iilii , )||fjiití¡ Ejemplo 5 Hidrocloruro de 1-(N- 2-(dimetilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmet¡l)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1- metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona Se prepara a partir de los intermediarios A72 y B71 por el método del Ejemplo 1. 1H-NMR (CDCI3) d 2.98 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.93 (5H, m), 4.42 (3H, s), 4.69 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.89 (2H, m), 7.2-7.3 (4H, m), 7.47 (4H, m), 7.55 (2H,d), 7.70 (3H, m) 11.7 (1 H, br s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 693; C36H36F4N6O2S requiere 692.

Ejemplo 6 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil -2- (4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona Una mezcla del intermediario A3 (82.7 g, 1 equiv), B71 (101.3 g, 1 equiv), hidroxibenzotriazol (39.9 g, 1 equiv), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (100.0 g, 2 equiv) y diclorometano (1200 ml) se agita bajo argón a temperatura ambiente durante la noche, después se agrega lentamente bicarbonato de sodio acuoso con agitación. La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae dos veces con diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre carbonato de potasio y se evapora a un aceite café. La trituración con éter da un sólido, que se filtra y se purifica mediante cromatografía en sílice, eluyendo con metanol7diclorometano después con amoníaco metanólico/diclorometano. Las fracciones de producto se evaporan a una espuma amarilla (98 g). 1H-NMR (CDCI3, mezcla rotámera) d 0.9-1.0 (6H, m) d 2.4-2.6 (6H, m), 3.23/3.52 (4H, 2x t), 3.58/3.61 (4H, 2x s), 3.85 (3H, s), 4.46/4.53/4.64/4.82 (6H, 4x s), 6.75/6.79 (1 H, 2x s), 6.9 (2H, m), 7.2-7.5 (12H, m); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 687/689; C37H4oCIFN602S Í ?li?i?Mhlffa>- *fc*'^-» ^-^—— ^ ^m??iáit i iitá mÁAá^? í?iu?liliá requiere 686/688.

Ejemplo 7 Hidrocloruro de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4- clorofenil)bencil)aminocarbonilmet¡l)-2-(4-fluorobencilUio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)pirimidin-4-ona La base libre del Ejemplo 6 (8.7 g, 1 equiv) se disuelve en diclorometano (50 ml) y cloruro de hidrógeno 1 M en éter (1 equiv) se agrega en gotas bajo argón. La mezcla se evapora a un volumen medio para obtener una solución clara, que se traslada a una jeringa y se agrega en gotas a éter (200 ml) con fuerte agitación. El sólido blanco se filtra, se lava con éter y se seca al vacío; rendimiento 8.55 g. 1H-NMR (DMSO, ca. mezcla rotámera) d 1.14-1.24 (6H, m), 3.1 (6H, m), 3.6 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.38/4.45 (3H, 2x s), 4.61/4.70 (2H, 4x s), 4.98/5.11 (2H, 2x s), 6.75/6.79 (1 H, 2x s), 7.1-7.7 (15H, m), 10.15/10.75 (1 H, 2x br s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 687/689; C37H40CIFN6O2S requiere 686/688.

Ejemplo 8 Bitartrato de 1-(N-(2-(dietilam¡no)et¡l)-N-(4-(4- clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)pirimidin-4-ona Una solución de ácido L-tartárico (0.75 g, 1 equiv) en 2-propanol (12 ml) se agrega a una solución de la base libre del Ejemplo 6 (3.43 g, 1 equiv) en 2-propanol (25 ml) con agitación. La mezcla se evapora a ca. Un tercio de volumen, se diluye con éter, después el sólido se filtra, se lava con éter y se seca al vacío, rendimiento 3.87 g. 1 H-NMR (DMSO, ca. 60:40 mezcla rotámera) d 0.9-1.1 (6H, m), 2.5-2.8 (4H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.76 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.39/4.43 (2H, 2x s), 4.60/4.67 (2H, 2x s), 4.92/5.08 (2H, 2x s), 7.1-7.7 (15H, m); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 687/689; C37H40CIFN6O2S requiere 686/688.

Ejemplo 9 Maleato de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4- clorofenipbencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenc¡l)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)plrimidin-4-ona Una solución de ácido maléico (0.58 g, 1 equiv) en metanol (10 ml) se agrega a una solución de la base libre del Ejemplo 6 (3.43 g, 1 equiv) en metanol (10 ml) con agitación. La mezcla se evapora a ca. Volumen medio, se diluye con éter, después el flotante se decanta. El aceite se tritura con éter para obtener un sólido, que se filtra, se lava con éter y se seca al vacío; rendimiento 3.69 g. 1 H-NMR (DMSO, ca. 3:1 mezcla rotámera) esencialmente similar al Ejemplo 7, más 2.33 (3H, s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 687/689; C37H40CIFN6O2S requiere 686/688.

Ejemplo 10 Mesilato de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4- clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fl?orobencil)tio-5-(1-metíl-4- pirazolilmetil)pirimidin-4-ona Se prepara por el método del ejemplo 9, usando ácido metansulfónico (0.32 ml, 1 equiv) en lugar de ácido maléico; rendimiento 3.59 g. 1H-NMR (DMSO, ca 3:1 mezcla rotámera) esencialmente similar al Ejemplo 7, más d 6.03 (2H,s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 687/689; C37H40CIFN6O2S requiere 686/688.

Ejemplo 11 Taurocolato de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4- clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)pir¡midin-4-ona Se prepara por el método del ejemplo 9, usando ácido taurocólico (2.57 g, 1 equiv) en lugar de ácido maléico; rendimiento 5.56 g. 1H- NMR (DMSO, ca 3:1 mezcla rotámera) esencialmente similar al Ejemplo 7, más (entre otros) d 0.58 (3H,s), 0.81 (3H, s), 0.91 (3H, d), 1.14 (3H, s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 687/689; C37H40CIFN6O2S requiere 686/688.

Ejemplo 12 1-(N-(2-(dietilamino)etin-N-(4-(4-trifluorometilfen¡nbencil)- am¡nocarbonilmet¡p-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetippirimidina-4-ona Se prepara a partir de los intermediarios A73 y B71 por el método del Ejemplo 1. 1 H-NMR (CDCI3, mezcla rotámera) d 0.9-1.0 (6H, m) d 2.4-2.6 (6H, m), 3.24/3.4-3.6 (4H, 2x m), 3.85 (3H, s), 4.46/4.53/4.66/4.83 (6H, 4x s), 6.75/6.8 (1H, 2x s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.3-7.7 (12H, m); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 721 ; C38H4oF4N6?2S requiere 720.

Ejemplo 13 Hidrocloruro de 1 -(N-(2-dietilamino)etil)-N-f4-(4-trifluorometilfen¡pbenc¡p- aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)pirimidin-4-ona La base libre del Ejemplo 12 (0.75 g, 1 equiv) se disuelve en diclorometano (5 ml) e hidrocloruro de hidrógeno 1 M en éter (1 equiv) se agrega en gotas bajo argón, después el exceso de éter se agrega con fuerte agitación. El sólido blanco se filtra, se lava con éter y se seca al vacío; rendimiento 0.73 g. 1H-NMR (DMSO, ca. 3:1 mezcla rotámera) d 1.1-1 .2 (6H, m), 3.1 (6H, m), 3.37 (2H+H20, m), 3.66 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.37/4.45 (2H, 4x s), 4.63/4.72 (2H, 2x s), 4.97/5.12 (2H, 2x s), 7.1 (2H, m), 7.24/7.26 (1 H, 2x s), 7.4-7.5 (6H, m), 6.62/6.71 (2H, 2x d), 7.84 (4H, m), 10.1/10.65 (1 H, 2x br s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 721 ; C3.3H40F4N6O2S requiere 720.

Ejemplo 14 Bitartrato de 1 -(N-(2-dietilamino)etil)-N-(4-trifluorometilfenil)bencil)- aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)pirimidin-4-ona Se prepara a partir de la base libre del Ejemplo 12 por el método del Ejemplo 8. 1H-NMR (DMSO, ca. 60:40 mezcla rotámera) d 0.9-1.0 (6H, m), 2.5-2.8 (4H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.76 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.38/4.43 (2H, 2x s), 4.62/4.69 (2H, 2x s), 4.92/5.10 (2H, 2x s), 7.0-7.5 (12H, m), 7.6/7.7 (1 H, 2x d), 7.84 (2H, m); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 721 ; C38H40F4N.5O2S requiere 720.

Ejemplo 15 Citrato de 1 -(N-(2-dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)- aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetiDpirimidin-4-ona La base libre del Ejemplo 12 (0.69 g, 1 equiv) se agrega a acetona (10 ml) seguido por ácido cítrico (0.20 g, 1 equiv). La mezcla se calienta para disolver el sólido y entonces permitir enfriar, después de lo cual los sólidos se filtran y se secan al vacío; rendimiento 0.80 g, 90%, m.p. 130- 133 °C. 1H-NMR (dß-ÜMSO, ca. 1 :1 mezcla rotámera) esencialmente similar al Ejemplo 14, más d 2.61 (2H, d); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 721 ; C3SH40F4N6O2S requiere 720.

Ejemplo 16 Tosilato de 1 -(N-(2-(dietilamino)etin-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencin- aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetiÜpirimidin-4-ona La base libre del Ejemplo 12 (1.0 g, 1 equiv) y ácido tósico (0.26 g, 1 equiv) se disuelven en acetona (20 ml) a temperatura ambiente, después acetato de ¡sopropilo (60 ml) se agrega con agitación. Después de agitar durante unas 2 horas adicionales, la mezcla se permite permanecer durante la noche después el sólido se filtra, se lava con 3:1 acetato isopropílico/acetona, y se seca al vacío; rendimiento 0.87 g, m.p. 147 °C. 1H-NMR (d6-DMSO, ca. 3:1 mezcla rotámera) esencialmente similar al Ejemplo 13, más (entre otras cosas) d 2.28 (3H, s); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 721 ; C38H4oF4N6?2S requiere 720.

Ejemplo 17 1-(N-(2-(dietilam¡no)etil)-N-(2-(4-trifluoromet¡lfenillpirid-5-ilmetil)- aminocarbonimetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)pirimid-4-ona Una mezcla del intermediario A106 (0.523 g, 1 equiv), intermediario B71 (0.473 g, 1 equiv), HATU (0.55 g, 1.2 equiv), diisopropiletilamina (0.622 ml, 2.4 equiv) y diclorometano (20 ml) se agita bajo argón a temperatura ambiente durante la noche, después se lava con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se seca y se evapora, y el producto de base libre aislado mediante cromatografía (sílice, 3.8% de metanol en diclorometano) queda como una espuma pálida (0.39 g). H-NMR (CDCI3, rotámero mayor) d 4.66 (2H, s), 4.82 (2H,s), 6.78 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.3-7.4 (4H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.08 (2H, m), 8.57 (1 H, m); MS (APCI+) sobre (M+1) = 722; C37H39F4N7O2S requiere 721.

Ejemplo 18 Hidrocloruro de 1 -(N-(2-dietilamino)etil)-N- 2-(4-trifluorometilfenippirid-5- ilmetil)-aminocarbonilmetil)-2- 4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)pirimid-4-ona La base libre del Ejemplo 17 (0.373, 1 equiv) se disuelve en diclorometano (10 ml), y una solución de cloruro de hidrógeno en éter (0.517 ml, solución 1.0 M, 1 equiv) se agrega en gotas con agitación. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se tritura con éter para obtener un sólido blanco (0.362 g). 1H-NMR (DMSO, ca. 60:40 mezcla rotámera) d 1.1-1.3 (6H, m), 3.77 (3H, s), 4.38/4.43 (2H, s), 4.65/4.76 (2H, s), 5.99/5.08 (2H, s), 7.10 (2H, m), 7.25 (1 H, m), 7.3-7.5 (4H, m), 7.78 (1 H, m), 7.87 (2H, d), 7.97/8.06 (1 H, d), 8.28 (2H, d), 8.61/8.70 (1 H, m); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 722; C37H39F4N7O2S requiere 721.

Ejemplo 19 Bitartrato de 1 -(N-(2-fdietilamino)etil-N-(2- 4-trifluorometilfenil)p¡rid-5- ilmet¡h-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencilUio-5-(1-metil-4- pirazolilmetil)pirimid-4-ona Se prepara a partir de la base libre del Ejemplo 17 por el método del Ejemplo 8. 1H-NMR (DMSO, ca. 60:40 mezcla rotámera) d 0.88-1.05 (6H, m), 3.76 (3H, s), 4.39/4.42 (2H, s), 4.65/4.74 (2H, s), 4.97/5.10 (2H, s), 7.11 (2H, m), 7.25 (1 H, m), 7.3-7.5 (4H, m), 7.78 (1 H, m), 7.87 (2H, m), 7.98/8.07 (1 H, d), 8.28 (2H, d), 8.61/8.70 (1 H, m); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 722; C37H39F4N7O2S requiere 721.

Ejemplo 20 Bitartrato de 1-(N-(2-(1-piperidin)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)am¡nocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1- metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona La base libre se prepara a partir de los intermediarios A108 y B71 por el método del Ejemplo 1 , después se convierte a sal de bitartrato por el método del Ejemplo 8. 1H-NMR (DMSO, ca. 60:40 mezcla rotámera) d 1.3- 1.6 (6H, m) d 2.3-2.7 (6H, m), 3.3-3.6 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.37/4.44 (2H, 2x s), 4.62/4.69 (2H, 2x s), 4.88/5.08 (2H, 2x s), 7.1-7.5 (12H, m), 7.6/7.7 (1 H, 2x d), 7.83 (2H, m); MS (APCI+) sobre (M+1 ) = 733; C39H40F4N6O2S requiere 732.

Ejemplo 21 Sal sódica de 1-(N-(carboximetil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencipaminocarbon¡lmet¡l)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1- metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona El Ejemplo 102 (130 mg) se agrega a una solución de bicarbonato de sodio (16 mg) en agua (4 ml) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Una proporción pequeña de metanol se agrega para obtener una solución clara en calentamiento y sonicación. La filtración y liofilización da la sal de sodio deseada como un sólido blanco. 1 H-NMR (DMSO) d 3.49 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.85 (2H, s), 7.14 (2H, m), 7.26 (1 H, s), 7.36 (3H, m), 7.49 (3H, m), 7.60 (2H, m), 7.84 (4H, m); (APCI-) sobre (M+1) = 678; C34H29F4N5O4S requiere 679.

Ejemplo 22 Hidrocloruro de 1-(N-(2-aminoetil)-N-(4-(4- clorofeníl)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4- p¡razolilmetil)pirimidin-4-ona El producto Boc-protegido se prepara a partir de los intermediarios A84 y B71 por el método del Ejemplo 1 , después se desprotege mediante suspendiendo en dioxano y tratando con exceso de cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano). Después de agitar durante 1 hora, el exceso de éter se agrega y se continúa agitando hasta obtener un sólido blanco fino. Este se filtra, se lava con éter y se seca para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (sílice, 10-20% de metanol en diclorometano). 1 H-NMR (DMSO, ca. 60:40 mezcla rotámera) d 2.97/3.04 (2H, m) d 3.37 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.36/4.45 (2H, 2x s), 4.604.67 (2H, 2x, s), 4.93/5.09 (2H, 2x s), 7.0-7.7 (15H, m), 8.05/8.20 (2H, 2x br s); (APCI+) sobre (M+1) = 733; C39H40F4N6O2S requiere 732. i* Ejemplo 23 1-(N-metil-N-(4-(4-clorofenil)bencil)am¡nocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(2-oxop¡rimid-5-ilmetil)pirim¡din-4-ona Una mezcla del ejemplo 121 (0.73 g, 1.2 moles), B- bromoacetacolborano (1.01 g, 5.1 moles) y diclorometano seco (20 ml) se agita bajo argón a temperatura ambiente durante la noche, dando una solución naranja clara. Se agrega agua y se continúa agitando durante 30 minutos, después se separa la capa orgánica y se aplica directamente a una pastilla de 10 g de sílice, que se eluye con 0-14% de metanol en diclorometano. Las fracciones de producto se evaporan para obtener un sólido amarillo pálido (0.36 g). 1H-NMR (DMSO) d 2.80-3.06 (3H, 2x s), 3.37 (2H, s), 4.33/4.49 (2H, 2x s), 4.50-4.72 (2H, 2x s), 4.87-5.06 (2H, m), 7.04-7.75 (13H, m), 8.19 (2H, s); MS (APCI-) sobre (M-1 ) = 614; C32H27N.5O3SFCI requiere 615.

F '.«« Los siguientes ejemplos se preparan ya sea por el método del Ejemplo 1 (EDC acoplamiento) o Ejemplo 15 (HATU acoplamiento); donde se indica, las ales se preparan subsecuentemente por los métodos de los Ejemplos 7 a 8 como sea apropiado: - j iij*faÍüttiy tv<.,.rfHi^ 4 - - - 10 15 20 10 15 20 ( 1 7 ftí?¡im%? ..ÍA¿áA*?3i* tA AjiS.-.. •ff?ptM üil a"- íiiiiiíiiWrifTriiiii i 10 15 20 10 15 20 10 15 )- 20 10 15 20 fj^j- Los siguientes ejemplos se preparan por el método del Ejemplo 4; las sales se preparan subsecuentemente por el método de los Ejemplos 7 a 8 como sea adecuado: Los siguientes Ejemplos se preparan por el método del Ejemplo 22; las sales se preparan subsecuentemente por los métodos de los Ejemplos 7 a 8 como sea adecuado: El siguiente Ejemplo se prepara por el método del Ejemplo 21: DATOS BIOLÓGICOS 1. Pantalla para inhibición de Lp-PLA2. La actividad enzimática se determina midiendo la velocidad de cambio del substrato artificial (A) a 37 °C en 50 mM HEPES (ácido N-2- hidroxietilpiperazin-N'-2-etansulfónico) regulador de pH que contiene 150 mM NaCI, pH 7.4.

(A) Se realizaron ensayos en platos de título de 96 vasos. Lp-PLA2 recombinante se purifica para homogeneizar a partir de bacuolo virus infectado por células Sf9, usando una columna quelante de zinc, cromatografía de afinidad sefarosa azul y una columna de intercambio aniónico. Siguiente a la purificación y ultrafiltración, la enzima se almacena a 6mg/ml a 4 °C. Los platos de ensayo del compuesto o vehículo más regulador de pH se expusieron usando robots automatizados a un volumen de 170 µl. La reacción se inicia por la adición de 20 µl de substrato (A) 10x para dar una concentración de substrato final de 20 µM y 10 µl de enzima diluida a una concentración final de Lp-PLA2 de 0.2 nM. La reacción se continúa a 405 nm y 37 °C durante 20 minutos usando un plato lector con mezclado automático. La velocidad de reacción se mide como la velocidad de cambio de absorbancia.

Resultados Los compuestos descritos en los ejemplos se prueban como se describe anteriormente y tienen valores de IC50 en la escala de 0.001 a 0.00005 µM.

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Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (i): ( en donde: R1 es un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C-?-?8, alcoxi de C-|.18, alquiltio de C-?-?8, arilalcoxi de C-?.-?8, hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, CONR9R10, NR6COR7, S02NR9R1°, NR6S02R7, NR9R10, mono a perfluoralquilo de C1-4 y mono a perfluoralcoxi de C-M, ó, como un único sustituyente, opcionalmente en combinación con un sustituyente adicional como se definió anteriormente, CH2COOH ó una sal del mismo, CH2COOR8, CH2CONR9R10, CH2CN, (CH2)mNR9R10, (CH2)mOH ó (CH2)mOR6 donde m es un número entero de 1 a 3; R2 es un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C1-18, alcoxi de C-|.?8, alquiltio de C-MS, arilalcoxi de C?.?8, hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi,

COOR6, CONR9R10, NR6COR7, S02NR9R1°, NR6S02R7, NR9R10, mono a perfluoralquilo de C?-4, mono a perfluoralcoxi de C- , y arilalquilo de C?-4; R3 es hidrógeno ó alquilo de C?-4 que puede ser sustituido o no sustituido por hidroxi, OR6, COR6, carboxi, COOR6, CONR9R10, NR9R10, mono- ó di- (hidroxialquilo de C?-6)amino ó N-hidroxialquilo de C?-6-N-alquilamino de C^; R4 es un arilo ó un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C?-18) alcoxi de C?-?8, alquiltio de C?-?8, arilalcoxi de CMS, hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, CONR9R10, NR6COR7, S02NR9R1°, NR6S?2R7, NR9R10, mono a perfluoralquilo de y mono a perfluoralcoxi de C?-4¡ R5 es un anillo arilo que además es opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de C?-?8, alcoxi de C-MS, alquiltio de C- S, arilalcoxi de C?-?8, hidroxi, halógeno, CN, COR6, carboxi, COOR6, CONR9R10, NR6COR7, S02NR9R1°, NR6S02R7, NR9R10, mono a perfluoralquilo de C1.4 y mono a perfluoralcoxi de C1-4; R6 y R7 son independientemente hidrógeno ó alquilo de C1.20, por ejemplo alquilo de C (e.g. metilo ó etilo); R8 es alquilo de C Ó un grupo éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable; R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes cada uno seleccionado de alquilo de C1-12, CH2R11, CHR12C02H ó una sal de los mismos, ó R9 y R10 juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4- a 7- miembros, preferiblemente de 5- a 7- miembros opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, alquilo de CM, alquiloCO de CM, arilo, e.g. fenilo, ó aralquilo, e.g. bencilo, por ejemplo morfolina o piperazina; R11 es COOH o una sal del mismo, COOR8, CONR6R7, CN, CH2OH ó CH2OR6; R12 es una cadena lateral de aminoácido tal como CH2OH de serina; n es un número entero de 1 a 4, preferiblemente 1 ó 3; X es O ó S; y Z es CR13R14, donde R13 y R 4 son cada uno hidrógeno ó alquilo de CM, Ó R13 y R14 juntos con el átomo de carbono intermedio forman un anillo cicloalquilo de C3-6. 2.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es CH2.

3.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque el grupo arilo se selecciona de fenilo y naftilo o un grupo heteroarilo que comprende 5- ó 6- miembros, un grupo heteroarilo monocíclico que comprende 1 ó 2 heteroátomos nitrógeno.

4.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R1 es pirimidilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, arilalquilo de C , alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, hidroxi, alcoxi de CM, carboxialquilo de C-?-6, C-i-ealquilcarboxiC-i-ealquilo, dialquilaminmo de C?-6, y morfolino o pirazolil opcionalmente sustituido por alquilo de C1-6.

5.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque ZR1 pirimid-5-ilmetil opcionalmente sustituido por 2-metoxi, 2-trifluorometil, 2-(4-morfolino) ó 2- dimetilamino; 2-oxo-p¡rimid-5-ilmetil ó 1-metil-4-pirazolilmetil.

6.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque X es S.

7.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R2 es un grupo arilo seleccionado de fenilo o naftilo o un grupo heteroarilo seleccionado de piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, quinolilo, benzotiazolilo, piridazolilo y pirazinilo.

8.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.

9.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R3 se selecciona de hidrógeno; y metilo, etilo y propilo, opcionalmente sustituidos por amino, alquilamino de C?-3, dialquilamino de C1..3, hidroxialquilamino de C-?-3, hidroxi, alcoxi de C?-3, carboxi, carboxialquilo de C?-3, y heterociclo.

10.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R4 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; tiofeno; piridina; y pirimidina.

11.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R5 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometil, o trifluorometoxi.

12.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 10 u 11 , caracterizado además porque R4 y R5 juntos forman un 4-(fenil)fenil sustituido en donde el anillo fenilo lejano puede ser opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo.

13.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 y como se nombran en cualquiera de los Ejemplos 1 a 157.

14.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona de: 1-(N-metil- N-(4-(4-clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1- metilpirazol-4-ilmet¡l)pirim¡din-4-ona; 1-(N-metil-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)aminocarbon¡lmetil)-2-(4-fluorobenc¡l)tio-5-(1- metilp¡razol-4-ilmetil)pirimidin-4-ona; 1-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-(4-(4- clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metilpirazol-4- ilmetil)pirimidin-4-ona; 1-(N-metil-N-(4-(4-clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)- 2-(4-fluorobencil)tio-5-(2-(4-morfolino)pirimid-5-ilmetil)pirimidin-4-ona; 1 -(N-(2- (dimetilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(1 -metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona; 1 -(N-(2- (dietilamino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(1 -metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona; 1 -(N-(2- (dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-5-ilmetil)aminocarbonilmetil)-2- (4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona; bitartrato de 1-(N- (2-(1-piperidin)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolilmet¡l)p¡r¡midin-4-ona; sal sódica de 1-(N- (carboximetil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona; y 1 -(N-(2- (dietilam¡no)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolilmetil)pirimidin-4-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo las sales de hidrocloruro, bitartrato, citrato y tosilato.

15.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para tratar ateroesclerosis en un paciente.

17.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad asociado con la actividad de la enzima Lp- PLA2 en un paciente.

18.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en la reivindicación 1 y una estatina, para la preparación de un medicamento para tratar ateroesclerosis en un paciente.

19.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): "f (") en donde X. Y, Z, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula (lll): 10 R5-R4-CH2NHR3 (lll) en donde R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 ; bajo condiciones de formación de amida; (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV): H (IV) en donde X, Z, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 , con un 20 compuesto de fórmula (V): R5-R4-CH2NR3-CO-(CH2)n-L1 (V) en donde n, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 , y L1 es un grupo saliente tal como halógeno; en la presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, en un solvente inerte; (c) cuando X es S, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI): en donde n, Z, R1, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula (Vil): R2-CH2-L1 (Vil) en donde R2 y L1 son como se define en la reivindicación 1 , en la presencia de una base tal como una amina secundaria o terciaria, en un solvente inerte; o (d) cuando X es O, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Vlll): en donde n, Z, R1, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 , y L2 es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (IX): R2-CH2-OH (IX) en donde R2 es como se define en la reivindicación 1 , en la presencia de una base, en un solvente inerte.