KR20050044366A - 글리신아미드의 헤테로시클릭 유도체 및 그의 의학적 용도 - Google Patents

글리신아미드의 헤테로시클릭 유도체 및 그의 의학적 용도 Download PDF

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리차드 레오나드 엘리오트
디어드리 마리 베르나데트 히키
로버트 존 이프
콜린 앤드류 리치
존 리들
이반 레오 핀토
스티븐 제임스 스탠웨이
스테픈 앨런 스미스
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스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 효소 Lp-PLA2의 억제제이며, 치료요법에, 특히 죽상경화증의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

Description

글리신아미드의 헤테로시클릭 유도체 및 그의 의학적 용도 {Heterocyclic Derivatives of Glycinamide and Their Medical Use}
본 발명은 특정 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그의 제조에 유용한 중간체, 그를 함유하는 제약 조성물 및 치료요법에 있어서의, 특히 죽상경화증의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
WO 95/00649호 (스미스클라인 비이참 피이엘시이 (SmithKline Beecham plc))에는 포스포리파제 A2 효소인 리포프로테인 관련 포스포리파제 (Lipoprotein Associated Phospholipase) A2 (Lp-PLA2), 그의 서열, 단리 및 정제, 상기 효소를 코딩하는 단리된 핵산, 및 상기 효소를 코딩하는 DNA로 형질전환된 재조합 숙주 세포가 기재되어 있다. 상기 효소의 억제제에 대해 제시된 치료 용도의 예로는 죽상경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상 및 급성 및 만성 염증을 들 수 있다. 동일한 그룹으로부터의 후속 간행물에는 LDL-PLA2로 지칭되는 상기 효소가 추가로 기재되어 있다 (문헌 [Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996:16;591-9]). 더 나중의 특허 출원 (WO 95/09921호, 아이코스 코포레이션 (Icos Corporation)) 및 네이쳐 (Nature)지의 관련 간행물 (Tjoelker et al, vol 374, 6 April 1995, 549)에는 Lp-PLA2와 본질적으로 동일한 서열을 갖는 효소 PAF-AH가 기재되어 있으며, 이것이 병리학적 염증 질환을 조절하기 위한 치료 단백질로서의 가능성을 가질 수 있음을 제시한다.
Lp-PLA2가 저밀도 지단백질 (LDL)이 그의 산화 형태로 전환되는 동안 포스파디딜콜린이 리소포스파티딜콜린으로 전환되는 것의 원인임이 밝혀졌다. 상기 효소는 산화된 포스파티딜콜린의 sn-2-에스테르를 가수분해하여 리소포스파티딜콜린 및 산화적으로 변성된 지방산을 수득하는 것으로 공지되어 있다. Lp-PLA2 작용의 두 생성물은 리소포스파티딜콜린과 생물학적으로 활성이며, 특히 둘 다 동맥벽 내에 단핵세포 유래 대식세포가 축적되는 것을 촉진하는 단핵세포 화학주성 및 내피 기능이상의 유도를 포함한, 그의 원인이 되는 몇 가지 프로-죽종형성 (pro-atherogenic) 활성을 갖는다. 따라서, Lp-PLA2 효소의 억제는 (리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성 억제에 의한) 상기 대식세포 풍부 손상의 축적을 중단시키므로 죽상경화증의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
산화적으로 변성된 LDL의 증가된 리소포스파티딜콜린 함량은 또한 죽상경화증을 갖는 환자에게서 관찰되는 내피 기능이상의 원인으로 생각된다. 따라서, Lp-PLA2의 억제제는 상기 증상의 치료에 유익한 것으로 증명될 수 있다. Lp-PLA2 억제제는 또한 당뇨병, 고혈압, 협심증, 및 허혈후 재관류를 포함한 내피 기능이상을 나타내는 다른 질환 상태에 유용성을 가질 수 있다.
그리고, Lp-PLA2 억제제는 또한 이들 세포 종류의 모두가 Lp-PLA2를 발현하는 활성화 단핵세포, 대식세포 또는 림프구와 관련된 임의의 장애에 일반적으로 적용될 수 있다. 이러한 장애의 예로는 건선을 들 수 있다.
더욱이, Lp-PLA2 억제제는 또한 Lp-PLA2 활성과 함께 지질 산화와 관련되어 두 가지 해로운 생성물인 리소포스파티딜콜린 및 산화적으로 변성된 지방산을 생성하는 임의의 장애에 일반적으로 적용될 수 있다. 이러한 증상의 예로는 상술한 증상인 죽상경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 뇌졸중, 심근경색증, 허혈, 재관류 손상 및 급성 및 만성 염증을 들 수 있다.
특허 출원 WO 96/12963호, WO 96/13484호, WO 96/19451호, WO 97/02242호, WO 97/217675호, WO 97/217676호, WO 96/41098호 및 WO 97/41099호 (스미스클라인 비이참 피이엘시이)에는 특히 효소 Lp-PLA2의 억제제인 다양한 계열의 4-티오닐/술피닐/술포닐 아제티딘온 화합물이 개시되어 있다. 이들은 비가역적 아실화 억제제이다 (문헌 [Tew et al, Biochemistry, 37, 10087, 1998]).
효소 Lp-PLA2의 비아실화 억제제인 추가의 화합물 군은 현재 확인된 상태이다. 즉, WO 99/24420호, WO 00/10980호, WO 00/66566호, WO 00/66567호 및 WO 00/68208호 (스미스클라인 비이참 피이엘시이)에는 피리미돈 화합물의 군이 개시되어 있다. 본 발명자들은 본 발명에 이르러, 피리돈 고리로 임의로 대체된 피리미돈 고리를 치환된 벤조 또는 피리도 고리로 융합하여 효소 Lp-PLA2의 억제제로서 우수한 활성을 갖는 화합물을 수득할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 히드록시, 할로겐, CN, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알킬, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알콕시아릴 및 아릴C(1-4) 알킬로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴기이고;
R2는 수소, 또는 비치환되거나, 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6 , 모노- 또는 디-(히드록시C(1-6)알킬)아미노 및 N-히드록시C(1-6)알킬-N-C(1-6)알킬아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C(1-6)알킬이거나;
R2는 Het-C(0-4)알킬 (여기서, Het는 N 및 임의로 O 또는 S를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리이고, N은 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7 R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 치환될 수 있고, 예를 들어, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)이고;
R3은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6) 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, 카르복시, COOR5, NR5COR6, CONR7R 8, S02NR7R8, NR5SO2R6, NR7R8, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R4는 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, C(1-6) 알킬술포닐, 아릴C(1-6)알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8, NR5COR6, S02NR7R8, NR5SO2R6, NR7R8, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4) 알킬 및 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알콕시 또는 C(5-10)알킬로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 더 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
W는 메틸 및 에틸, CH=CH, (CH2)nS 또는 (CH2)nO (여기서, n은 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(2-4)알킬렌 기이고;
X 및 Y는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Z는 NO2, NR5R9, OR9, SR9, SOR9, SO 2R9 또는 R10이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C(1-12)알킬, 예를 들어 C(1-4) 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸 또는 t-부틸)이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R7 및 R8은 각각 수소 또는 C(1-12)알킬로부터 선택되거나, R7 및 R8은 그들이 부착된 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 히드록시, 옥소, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬카르복시, 아릴, 예를 들어 페닐, 또는 아랄킬, 예를 들어 벤질로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 7원 고리, 예를 들어 모르폴린 또는 피페라진을 형성하고;
R9는 수소, 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, COOR5, CONR 7R8, NR7R8, NR5COR6, 아릴, 헤테로아릴 및 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리 (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6) 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, S02NR7R8, NR5SO2R 6, 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR 5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환되고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬이고;
R10은 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, COOR5, CONR7R 8, NR7R8, NR5COR6, 아릴, 헤테로아릴 및 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리 (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6)알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6 , S02NR7R8, NR5SO2R6, 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환되고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬이거나;
R10은 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일이되;
단, Z는 아미노가 아니고, 상기 화학식 I의 화합물은
N-(2-디에틸아미노에틸)-2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)-에틸)-7-트리플루오로메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)-N-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)아세트아미드;
N-(2-디에틸아미노에틸)-2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)-에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)-N-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)아세트아미드;
N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드;
N-(2-디에틸아미노에틸)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드;
N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드; 또는
N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드가 아니다.
일 측면에서, R1의 아릴기는 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 바람직하게는 R1은 할로겐, C(1-6)알킬, 트리플루오로메틸, C(1-6)알콕시, 바람직하게는 1 내지 3개의 플루오로, 보다 바람직하게는 2,3-디플루오로로 임의로 치환된 페닐이다.
또다른 측면에서, R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일 또는 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸일 수 있다. 바람직하게는 R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 1-에틸-피페리딘-4-일, 특히 메틸 또는 에틸이다.
또다른 측면에서, R3은 페닐 또는 피리딜일 수 있다. 바람직하게는 R3은 페닐이다.
또다른 측면에서, R4는 바람직하게는 4-위치에서 할로겐 또는 트리플루오로메틸로, 또는 에틸로 임의로 치환된 페닐이다. 바람직하게는 R4는 4-위치에서 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다.
바람직하게는 R3 및 R4는 함께 4-(페닐)페닐 또는 2-(페닐)피리디닐 치환기를 형성할 수 있고, 이 중 멀리 떨어진 페닐 고리가 바람직하게는 4-위치에서 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는 W는 (CH2)nS 또는 CH(2-4)알킬렌, 예를 들어 C(2-3) 알킬렌이며, 가장 바람직하게는 W는 (CH2)2 또는 CH2S이다.
또다른 측면에서, X는 CH일 수 있다.
또다른 측면에서, Y는 CH일 수 있다.
또다른 측면에서, Z는 NO2, OR9 또는 R10일 수 있다.
또다른 측면에서, Z는
N02;
R9가 상기 정의된 바와 같은, NR5R9, OR9, SR9, SOR9 또는 S02R9; 또는
R1O이 C(2-6)알킬, 또는 히드록시, OR5, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, 아릴, 헤테로아릴 및 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리 (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6)알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR 5COR6, S02NR7R8, NR5SO2R 6, 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5 , COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환되고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C(1-6)알킬인, R10일 수 있다.
또다른 측면에서, Z는
N02;
R9가 C(1-6)알킬인, SOR9, S02R9 또는 NR5 R9;
R9가 수소 또는 모노 내지 퍼플루오로-C(1-6)알킬인, OR9, SR9, SOR9, S02R9 또는 NR5R9;
R9가 히드록시, OR5, COR5, COOR5, CONR7R8 , NR7R8, NR5COR6, 아릴, 헤테로아릴 및 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리 (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6)알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5 , COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, S02 NR7R8, NR5SO2R6, 모노 내지 퍼플루오로C (1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR 5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환되고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬인, OR9, SR9, SOR9, SO2R9 또는 NR5R9; 또는
R10이 히드록시, OR5, COR5, COOR5, CONR7R8 , NR7R8, NR5COR6, 아릴, 헤테로아릴 및 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리 (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6)알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5 , COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, S02 NR7R8, NR5SO2R6, 모노 내지 퍼플루오로C (1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR 5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환되고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬이되, 단 X가 CH일 때 Z는 C(1-3)알콕시C(1-3)알킬이 아니다.
또다른 측면에서, Z는 히드록시, 니트로, 모노 또는 디-N-C(1-6)알킬아미노C(1-6)알킬, 모노 또는 디-N-C(1-6)알킬아미노C(1-6)알콕시, 카르복시C(1-6) 알콕시 또는 그의 에스테르, 또는 아릴C(1-6)알콕시, 아릴C(1-6)알킬, 헤테로아릴C(1-6)알콕시, 헤테로아릴C(1-6)알킬, C(1-6)알킬로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릴C(1-6)알콕시, 또는 C(1-6)알킬로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릴C(1-6)알킬일 수 있다.
Z가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 포함할 경우, 상기 고리는 바람직하게는 벤질, 피리디닐 이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리노, 특히 피페리디닐 및 모르폴리노로부터 선택된다.
또다른 측면에서, Z는 3-(디메틸아미노)프로필, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 니트로, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(디에틸아미노)에톡시, 2-(피페리딘-1-일)에톡시, 3-(피페리딘-1-일)프로폭시, OCH2CO2 tBu, (피리딘-2-일)메톡시, (5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시, (1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시, 벤질옥시, 히드록시, OCH2CO2H, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, (피롤리딘-1-일)메틸, (피페리딘-1-일)메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-디에틸아미노프로필, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, 3-(피페리딘-1-일)프로필 또는 3-(4-모르폴리노)프로필, 특히 3-(피페리딘-1-일)프로필 또는 3-(4-모르폴리노)프로필일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체 이성질체가 형성될 수 있도록 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 다른 입체 이성질체가 실질적으로 없도록 단리된 (즉, 순수한) 개별 입체 이성질체로서든지 또는 라세미 변형체를 포함한 그의 혼합물로서든지, 기하 이성질체 및 광학 이성질체 (예를 들어, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체)를 포함한 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체를 포괄한다. 다른 입체 이성질체가 실질적으로 없도록 단리된 (즉, 순수한) 개별 입체 이성질체는 10% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 특히 0.1% 미만의 다른 입체 이성질체가 존재하도록 단리되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 특정 화합물은 몇 가지 호변 이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 호변 이성질체로서든지 또는 그의 혼합물로서든지, 화학식 I의 화합물의 모든 호변 이성질체를 포괄함을 이해할 것이다.
일부 예에서, 본 발명의 화합물은 아미노기와 같은 염기성 작용기를 치환기로서 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 염기성 작용기를 사용하여 산 부가염, 특히 제약학적으로 허용되는 염의 형태를 형성할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 문헌 [Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들을 들 수 있다. 이러한 염은 무기산 및 유기산으로부터 형성될 수 있다. 그의 대표적인 예로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 팜산, 숙신산, 비스메틸렌살리시클산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 타우로콜산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 시클로헥실술팜산, 인산 및 질산을 들 수 있다.
일부 예에서, 본 발명의 화합물은 카르복시기를 치환기로서 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 카르복시기는 염, 특히 제약학적으로 허용되는 염을 형성하는데 사용될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 문헌 [Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들을 들 수 있다. 바람직한 염의 예로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 "알킬", 및 이와 유사한 "알콕시"와 같은 용어는 모든 직쇄 및 분지쇄 이성질체를 포함한다. 그의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 "아릴"은 달리 정의되지 않는다면 고리계에 10개 이하의 탄소 원자를 함유하는 모노 또는 비시클릭 방향족 고리계, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 각각 선택된 4개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노 또는 비시클릭 헤테로방향족 고리계를 지칭한다. 각각의 고리는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가질 수 있다. 비시클릭 헤테로방향족 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 "헤테로시클릴"은 달리 정의되지 않는다면 고리에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4개의 헤테로원자를 포함하고 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 단일 또는 융합된 비방향족 고리를 지칭한다.
적합한 헤테로시클릭 고리는 5 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함한다. 융합된 헤테로시클릭 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있고, 오직 하나의 헤테로시클릭 고리만 포함하면 된다.
본 명세서에 사용된 경우, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 각각 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드; 및 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 발명은 상기 지칭된 치환기의 모든 조합을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 대표적인 화합물은
N-메틸-2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(3-디메틸아미노프로프-1-일)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
N-메틸-2-(2-(2-(2,3-디플루오로-페닐)에틸)-7-니트로-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-(4-(4-트리플루오로-메틸페닐)벤질)아세트아미드;
2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(2-디메틸아미노에톡시)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(2-디에틸아미노에톡시)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4H-퀴놀린-l-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
tert-부틸 2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸))-1-(N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)-N-메틸-아미노카르보닐메틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-7-일옥시)아세테이트;
2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 히드로클로라이드;
2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드;
2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-벤질옥시-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드;
2-(7-벤질옥시-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4-퀴놀린-1-일)-N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-히드록시-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드;
2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-히드록시-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-(4-(4-트리플루오로-메틸-페닐)벤질)-아세트아미드 비타르트레이트;
2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸))-1-(N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)-N-메틸-아미노카르보닐메틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-7-일옥시)아세트산;
2-(7-(디메틸아미노메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(디에틸아미노메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(디에틸아미노메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-에틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(디에틸아미노메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-이소프로필-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-((피롤리딘-1-일)메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-에틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-((피페리딘-1-일)메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-에틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(2-디메틸아미노에틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(2-디에틸아미노에틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(3-디에틸아미노프로필)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-에틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-이소프로필-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
2-(7-(디에틸아미노메틸)-2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트; 및
2-(7-(3-(4-모르폴리노)프로필)-2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 히드로클로라이드이다.
바람직한 화합물은
2-(7-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-에틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트; 및
2-(7-(3-(4-모르폴리노)프로필)-2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질) 아세트아미드 히드로클로라이드이다.
바람직한 염은 비타르트레이트 및 히드로클로라이드 염이다.
본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물은 제약 조성물에 사용하고자 하는 것이므로, 이들은 각각 실질적으로 순수한 형태로, 예를 들어 50% 이상이 순수하게, 보다 적합하게는 75% 이상이 순수하게, 바람직하게는 95% 이상이 순수하게 (%는 중량/중량 기준임) 제공됨을 이해할 것이다. 화학식 I의 화합물의 비순수 제제를 사용하여 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조할 수 있다. 본 발명의 중간체 화합물의 순도는 그렇게 중요하지 않지만, 화학식 I의 화합물로서 실질적으로 순수한 형태가 바람직함을 쉽게 이해할 것이다. 바람직하게는 가능하면 언제든지 본 발명의 화합물은 결정질 형태로 수득된다.
본 발명의 일부 화합물을 유기 용매로부터 결정화 또는 재결정화시킬 경우, 결정화 반응 용매가 결정 생성물 중에 존재할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 유사하게, 본 발명의 일부 화합물은 물을 함유하는 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우, 수화물이 형성될 수 있다. 동결건조와 같은 방법에 의해 제조될 수 있는 다양한 양의 물을 함유하는 화합물 뿐만 아니라 화학량론적 수화물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 여러 결정화 조건에 따라 여러 다형체의 결정 생성물이 형성될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 모든 다형체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 효소 리포프로테인 관련 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2)의 억제제이며, 따라서 치료요법, 특히 죽상경화증의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 또다른 측면으로 본 발명은 치료요법에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 Lp-PLA2에 의한 리소포스파티딜콜린 생성의 억제제이며, 따라서 내피 기능이상과 관련된 임의의 장애, 예를 들면 죽상경화증, 당뇨병, 고혈압, 협심증, 및 허혈후 재관류에 일반적으로 적용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 죽상경화증 및 당뇨병과 같은 증상 뿐만 아니라, 효소 활성과 연관된 지질 산화와 관련된 임의의 장애, 예를 들면 류마티스성 관절염, 뇌졸중, 알쯔하이머병과 같은 뇌염증 증상, 심근경색증, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 및 급성 및 만성 염증과 같은 다른 증상에 일반적으로 적용할 수 있다.
추가의 적용예로는 모두 Lp-PLA2를 발현하는 세포 유형으로서 활성화된 단핵세포, 대식세포 또는 림프구와 관련된 임의의 장애를 들 수 있다. 이러한 장애의 예로는 건선을 들 수 있다.
따라서, 추가의 측면으로, 본 발명은 치료가 필요한 환자를 치료학적 유효량의 효소 Lp-PLA2의 억제제로 처리하는 것을 포함하는, 상기 효소 Lp-PLA2의 활성과 관련된 질환 상태의 치료 방법을 제공한다. 상기 질환 상태는 단핵세포, 대식세포 또는 림프구의 개입 증가; 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성; Lp-PLA2 활성과 연관된 지질 산화; 또는 내피 기능이상과 관련이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항고지질혈증제, 항죽상경화증제, 항당뇨병제, 항협심증제, 항염증제, 또는 항고혈압제 또는 Lp(a) 강하제와 조합되어 상기 언급한 질환 상태의 치료 방법에 사용될 수 있다. 상기 조합되는 제제의 예로는 콜레스테롤 합성 억제제 (예컨대 스타틴), 항산화제 (예컨대 프로부콜), 인슐린 작용 증진제, 칼슘 채널 길항제, 및 항염증약 (예컨대 NSAID)를 들 수 있다. Lp(a) 강하제의 예로는 WO 97/02037호, WO 98/28310호, WO 98/28311호 및 WO 98/28312호 (심파르 에스에이 (Symphar SA) 및 스미스클라인 비이참 피이엘시이)에 기재된 아미노포스포네이트를 들 수 있다.
바람직한 조합 치료요법은, 본 발명의 화합물과 스타틴의 사용일 것이다. 스타틴은 콜레스테롤 강하제의 널리 공지된 부류이고, 아토르바스타틴, 심바르스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 ZD4522 (S-4522, 로수바스타틴으로도 지칭됨, 아스트라 제네카 (Astra Zeneca))을 들 수 있다. 상기 두 제제는 의사의 판단에 따라 실질적으로 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다.
추가의 바람직한 조합 치료요법은 관상동맥 심장 질환이 당뇨병의 주요 사망 원인이기 때문에 본 발명의 화합물과 항당뇨병제 또는 인슐린 작용 증진제의 사용일 것이다. 이 부류 내에서 본 발명의 화합물에 사용하기에 바람직한 화합물로는 PPAR감마 활성제, 예를 들어 GI262570 (글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)) 및 글리타존류의 화합물, 예를 들어 로지글리타존 (아반디아 (Avandia), 글락소스미스클라인), 트로글리타존 및 피오글리타존을 들 수 있다.
치료적 사용시에, 본 발명의 화합물은 보통 표준 제약 조성물로 투여된다. 따라서, 추가의 측면으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 임의로 스타틴 또는 항당뇨병제와 같은 1종 이상의 다른 치료제 화합물과 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적합한 제약 조성물로는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 또는 좌약으로서의 조성물, 또는 특히 경구 투여에 적합한 조성물을 들 수 있다.
경구 투여시 활성을 갖는 화학식 I의 화합물은 액체로서, 예를 들면 시럽, 현탁액 또는 에멀젼, 정제, 캡슐 및 로젠지로서 제제화될 수 있다. 액체 제제는 일반적으로 현탁화제, 보존제, 향미제 또는 착젝제와 함께 적합한 액체 담체(들), 예를 들어 에탄올, 글리세린, 비수성 용매, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 오일, 또는 물 중에서 상기 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 현탁액 또는 용액으로 구성될 것이다. 정제 형태의 조성물은 고체 제제의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 적합한 제약학적 담체(들)을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 전분, 락토즈, 수크로즈 및 셀룰로즈를 들 수 있다. 캡슐 형태의 조성물은 일반적인 캡슐화 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분을 함유하는 펠릿을 표준 담체를 이용하여 제조한 다음, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있고, 별법으로 분산액 또는 현탁액을 임의의 적합한 제약학적 담체(들), 예를 들면 수성 검, 셀룰로즈, 실리케이트 또는 오일을 이용하여 제조한 다음, 상기 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다. 전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스유 또는 참깨유 중의 화학식 I의 화합물의 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 별법으로, 용액을 동결건조시킨 후, 투여하기 전에 적합한 용매로 재구성할 수 있다. 전형적인 좌약 제제는 이러한 방식으로 투여시 활성을 갖는 화학식 I의 화합물과 함께 결합제 및(또는) 윤활제, 예컨대 중합체 글리콜, 젤라틴 또는 코코아 버터, 또는 다른 저융점 식물성 또는 합성 왁스 또는 지방을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태이다. 경구 투여를 위한 각 투여 단위는 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 1 내지 500 mg 함유한다 (비경구 투여의 경우에는 바람직하게는 0.1 내지 25 mg 함유한다). 성인 환자의 경우 1일 투여 방법은 예를 들어 경구 투여시 화학식 I의 화합물 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg이거나, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여시 화학식 I의 화합물 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 25 mg일 수 있으며, 상기 화합물은 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 적합하게는, 상기 화합물을 연속 치료요법 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 투여할 것이다.
제1 방법 A에 따라, 화학식 I의 화합물은 아미드 형성 조건 하에서 하기 화학식 II의 산 화합물을 하기 화학식 III의 아민 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, W, X, Y, Z 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
R4-R3-CH2NHR2
상기 식에서, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
적합한 아미드 형성 조건은 당업계에 널리 공지되어 있고, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (DEC) 또는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 같은 커플링제의 존재 하에서 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 비양성자성 용매 중에서 화학식 II의 산을 화학식 III의 아민으로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 상응하는 에스테르를 탈에스테르화제 (예를 들어, t-부틸의 경우에는 트리플루오로아세트산)로 처리함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
상기 식에서, W, X, Y 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, ZA는 상기 정의된 Z 또는 Z로 전환가능한 기이고, R13은 C(1-6)알킬, 예를 들면 에틸 또는 t-부틸이다.
R13의 제거를 별도의 단계로 수행하여 화학식 II의 산 또는 그의 염, 예를 들면 나트륨염을 단리하거나, 또는 별법으로 화학식 III의 아민과 반응시키기 전에 예비 제1 단계로서 중간체 에스테르 (IV)로부터 화학식 II의 산 또는 그의 염을 형성할 수 있다는 것을 알 것이다.
따라서, 또다른 방법 B에 따라, 화학식 I의 화합물은 (a) 화학식 IV의 화합물을 탈에스테르화제로 처리하여 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 형성하고, (b) 아미드 형성 조건 하에서 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 III의 아민 화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다.
X가 N이고, Y가 CH인 경우, 화학식 IV의 에스테르는 표준 피리미돈 고리 형성 조건 하에서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 하기 화학식 V의 아미딘 (바람직하게는 그의 염, 예를 들어 히드로클로라이드염으로서)과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 중간체 에스테르 (IV)를 수득함으로써 용이하게 제조될 수 있으며, 그 후 예를 들어 수성 수산화나트륨으로 처리함으로써 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 식에서, R1 및 W는 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서, ZA는 상기 정의된 Z 또는 Z로 전환가능한 기이고, R13은 상기 정의된 바와 같고, 예를 들면 에틸이다.
별법으로, X가 N이고, Y가 CH인 경우, 상기 피리미돈 고리는 표준 피리미돈 고리 형성 조건 하에서 벤젠과 같은 용매 중에서 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 아실 클로라이드 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있거나, 또는 피리딘에 이어 DMF 중 NaH와 같은 적합한 염기로 처리한 후, 형성된 중간체를 환류 톨루엔 중 p-톨루엔 술폰산과 같은 산으로 처리하는 두 단계 절차를 통해 중간체 에스테르 (IV)를 수득할 수 있으며, 그 후 예를 들어 수성 수산화나트륨으로 처리함으로써 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 식에서, ZA는 상기 정의된 Z 또는 Z로 전환가능한 기이고, R13은 상기 정의된 바와 같고, 예를 들면 에틸이다.
상기 식에서, R1 및 W은 상기 정의된 바와 같다.
X 및 Y가 CH인 경우, 화학식 I의 화합물의 전체 합성법이 하기 반응식에 도시되어 있다.
상기 반응식을 참고하면, 핵심 중간체 (IV)는 R14가 C(1-6)알킬인 중간체 (IX)를 예를 들어 R14가 tBu인 경우에는 디페닐 에테르 중에서 가열함으로써 중간체 (IX)로부터 3-에스테르기를 제거함으로써 합성할 수 있다 (단계 b). 중간체 (IX)는 2,6-디옥소-1,3-옥사진 (X)와 에스테르 (XI)를 테트라히드로푸란 중 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 NaH 중 DMF와 같은 염기로 처리하여 형성된다.
별법으로, W가 S이고, X 및 Y가 CH인 경우, 중간체 (IV)의 합성법은 하기 반응식에 도시되어 있다.
상기 반응식을 참고하면, 핵심 중간체 (IV)는 중간체 (XIV)의 산 촉매된 환형화에 의해, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 트리플루오로메탄술폰산과 함께 가열함으로써 합성할 수 있다. 중간체 (XIV)는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에서 N-메틸피롤리돈과 같은 용매 중에서 중간체 (XIII)를 하기 하기 화학식 XV의 화합물로 알킬화시킴으로써 형성된다.
L-CH2-COOR13
상기 식에서, L은 이탈기, 예를 들면 클로로 또는 브로모이다.
중간체 (XIII)는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 N-메틸피롤리돈과 같은 용매 중에서 멜드럼 (Meldrum) 산과 화학식 XII의 화합물을 반응시킨 직후, 하기 화학식 XVI의 알킬화제, 예를 들면 2,3-디플루오로벤질 브로마이드로 처리함으로써 형성된다.
L-R1
ZA의 Z로의 전환은 전형적으로 보호기, 또는 커플링 반응과 같은 후속 반응에 참여할 수 있는 기가 상기 반응 동안 또는 반응물을 제조하는 동안 필요로 될 경우에 일어난다. ZA의 Z로의 전환은 Z의 특성에 따라 화학식 I의 화합물의 합성 중 상이한 단계에서, 예를 들어 최종 단계에서 수행될 수 있다.
ZA는 예를 들어 보호된 히드록시기이다. 적합한 보호기는 통상적인 조건 하에서 나머지 분자들을 방해하지 않고 제거될 수 있는 당업계에 널리 공지된 것이다. 기를 보호시킬 수 있는 방법 및 생성된 보호된 유도체를 분할하는 방법에 대한 포괄적인 논의가 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991)]에 제시되어 있다. 특히 적합한 히드록시 보호기로는 벤질을 들 수 있다.
따라서, 또다른 방법 C에 따라, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 반응시켜 존재하는 보호기 또는 보호기들을 제거함으로써 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 추가의 측면을 구성한다.
ZA는 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 기일 수 있으며, 화학식 I의 화합물의 합성법 중 상이한 단계에서 Z로 전환될 수 있는데, 상기 선택된 방법이 분자 중 다른 관능기와 상용성인 방법인 경우 문헌에 기재된 관능기 변형을 위한 일반적인 방법 중 하나를 최종 단계로서 이용하는 것을 일예로서 들 수 있다. 관능기 변형 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Comprehensive Organic Functional Transformations, eds. A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C.W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995)], [Comprehensive Organic Chemistry, eds. D. Barton and W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979)], 및 [Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)]에 기재되어 있다. ZA가 할로인 중간체에 대한 변형 방법의 일부 대표예가 하기 반응식에 도시되어 있다 (부분 구조가 도시됨).
따라서, ZA가 브로모 또는 요오도인 부분 구조를 갖는 중간체 (XVII)는 비닐 스탄난과의 팔라듐 촉매된 커플링에 의해 n이 0인 화합물 (XVIII)을 형성하거나, 또는 알릴 스탄난과의 팔라듐 촉매된 커플링에 의해 n이 1인 화합물 (XVIII)을 형성한다 (단계 h). 화합물 (XVIII)의 말단 알켄기를 예를 들어 오스뮴 테트록시드에 의해 산화시킴으로써 산화 분해시킨 후, 과요오드화나트륨으로 처리하여 (단계 i), 부분 구조체 (XIX)의 알데히드를 형성한다. n이 2인 경우에는 화합물 (XVII)과 알릴 알코올의 커플링에 의해 화합물 (XIX)를 직접 수득한다. 또한, ZA가 (CH2)nCHO인 이러한 화합물은 다양한 중간체로 존재하게 된다. 예를 들어, 화학식 NHR7R8의 아민 및 환원제 (예를 들어, 트리아세톡시붕수소화나트륨)을 이용한 환원성 아민화에 의해 Z가 (CH2)n+1NR7R8인 화합물 (XX)를 형성하거나, 또는 표준 환원 방법에 의해 알코올 (XXI)을 형성한다. 추가의 예로, 장쇄 치환기는 알킨과 ZA가 브로모 또는 요오도인 화합물 (XVII)의 팔라듐 촉매된 커플링 반응 (단계 l), 및 후속 환원 반응 (단계 m)에 의해 편리하게 형성된다.
따라서, 또다른 방법 D에 따라, 화학식 I의 화합물은 ZA가 관능기 변형에 의해 Z로 전환가능한 기인 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 이는 본 발명의 또다른 측면을 구성한다.
또한, 화학식 I의 화합물이 통상적인 내부전환 절차에 의해 다른 화학식 I의 화합물부터도 제조될 수 있음을 이해할 것이며 (방법 E), 이는 본 발명의 또다른 측면을 구성한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
중간체 및 실시예의 구조 및 순도는 이후 명확히 기재하지 않았더라도 1H-NMR 및 (거의 모든 경우에) 질량 분광법에 의해 확인하였다.
중간체 A1 - 4-브로모-2-니트로벤조산.
과망간산칼륨 (29.6 g, 187 mmol)을 피리딘 (80 ml) 및 물 (70 ml) 중 4-브로모-2-니트로톨루엔 (10.1 g, 46.75 mmol)의 환류 용액에 8시간에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다. 현탁액을 고온일 때 여과하고, 생성된 황색 용액을 약 1/4 부피로 증발시켰다. 수산화나트륨 (2M, 20 ml)을 첨가하고, (잔류하는 임의의 4-브로모-2-니트로톨루엔을 제거하기 위해) 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 용액을 (진한) 염산으로 산성화시키고, 생성된 고체를 수집하고 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (5.72 g, 50％)을 수득하였다.
중간체 A2 - 에틸 4-브로모-2-니트로벤조에이트
에탄올 (80 ml) 중 중간체 A1 (6.9 g, 28.05 mmol) 및 황산 (진한, 10 ml)의 용액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 물, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (7.09 g, 92％)을 수득하였다.
중간체 A3 - 에틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트.
10％ 수성 에탄올 (250 ml) 중 중간체 A2 (7.09 g, 25.9 mmol) 및 철 (14.5 g, 259 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성된 용액을 증발시켰다. 조혼합물을 디클로로메탄 중에서 크로마토그래피 (실리카 겔의 플러그)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (4.53 g, 72％)을 수득하였다.
중간체 A4 - 2-아미노-4-브로모벤조산 히드로클로라이드.
수산화나트륨 (2M, 28 ml)을 디옥산 (150 ml) 및 물 (22 ml) 중 중간체 A3 (4.53 g, 18.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 75 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 혼합물을 산성화시키고 (진한 HCl), 생성된 고체를 수집하고 건조시켜, 표제 화합물 (4.29 g, 89％)을 수득하였다.
중간체 A5 - 7-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온.
포스겐 (톨루엔 중 20％, 12.9 ml)을 디옥산 (30 ml) 중 중간체 A4 (3.15 g, 12.5 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (2.96 g, 98％)을 수득하였다.
중간체 A6 - 에틸(7-브로모-2,4-디옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)아세테이트.
에틸 브로모아세테이트 (4 ml, 36.1 mmol)를 0 ℃에서 N-메틸-2-피롤리돈 (50 ml) 중 중간체 A5 (8.74 g, 36.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (7.5 ml, 43.3 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 물 (150 ml)로 희석하고, 생성된 고체를 수집하고 건조 (MgSO4)시켜, 표제 화합물 (10 g, 85％)을 수득하였다.
중간체 A7 - tert-부틸 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-옥소펜타노에이트
건조 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 수소화나트륨 (1.96 g, 49.1 mmol, 오일 중 60％ 분산액)의 빙온의 교반중인 현탁액에 아르곤 대기 하에서 tert-부틸아세토아세테이트 (7.4 ml, 44.6 mmol)를 적가하였다. 15분 더 지난 후, n-부틸리튬 (18.7 ml, 46.8 mmol, 헥산 중 2.5M)을 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 20분 후 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (11.08 g, 53.5 mmol)를 적가한 다음, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 15분 더 지난 후, 반응 혼합물을 물 (150 ml) 및 빙초산 (10 ml)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물을 포화 탄산수소나트륨에 이어 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (미세 실리카, 에틸 아세테이트-경휘발유)를 행하여 표제 화합물을 황색 오일로서 9.05 g (71％) 수득하였다.
중간체 A8 - tert-부틸(7-브로모-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-1-에톡시카르보닐-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-3-카르복실레이트.
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (9.1 ml, 61 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 중간체 A6 (10 g, 30.5 mmol) 및 중간체 A7 (9.52 g, 33.5 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (휘발유/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.3 g, 55％)을 수득하였다.
중간체 A9 - 에틸(7-브로모-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트.
디페닐 에테르 (30 ml) 중 중간체 A8 (9.3 g, 16.9 mmol)을 15분 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후 휘발유를 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 휘발유/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 37％)을 수득하였다.
중간체 A10 - 에틸(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(3-디메틸아미노프로프-1-이닐)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트.
1,2-디메톡시에탄 (5 ml) 및 트리에틸아민 (5 ml) 중 중간체 A9 (0.43 g, 0.96 mmol), 3-디메틸아미노프로핀 (0.41 ml, 3.8 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.07 g) 및 요오드화구리(I) (0.04 g)의 혼합물을 2시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (NH3/MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (390 mg, 90％)을 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 A10의 방법에 의해 제조하였다.
중간체 A11 - 에틸(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(3-디메틸아미노프로필)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트.
에탄올 중 중간체 A10 (0.39 g, 0.86 mmol) 및 Pd/C (40 mg)의 혼합물을 실온 및 실압에서 반응이 HPLC에 의해 종료될 때까지 수소첨가시켰다. 촉매를 여과해 내고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (0.29 g, 73％)을 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 A11의 방법에 의해 제조하였다.
중간체 A12 - 5-((2,3-디플루오로벤질티오)-(3-요오도페닐아미노)메틸렌)-2, 2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온.
15 ℃로 냉각된 N-메틸피롤리돈 (50 ml) 중 멜드럼 산 (13.4 g, 93 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (15 ml, 86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N-메틸피롤리돈 (90 ml) 중 3-요오도페닐이소티오시아네이트 (20.9 g, 80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 10 ℃로 냉각시켰다. 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (16.5 g, 80 mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물의 혼합물에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 물에 이어 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔류 오일을 Et2O와 함께 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (36 g)을 수득하였다.
중간체 A13 - 에틸(7-요오도-2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트.
NMP (50 ml) 중 중간체 A12 (20 g, 38 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (4.54 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (4.6 ml, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. EtOAc를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 물에 이어 염수로 세척하고 증발시켰다. 잔류 오일을 Et2O와 함께 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 고체 (13.6 g)를 수득하였다. CH2Cl2 (80 ml) 중 상기 고체 (9.6 g)의 용액에 환류 하에서 트리플루오로메탄술폰산 (1.72 ml)을 90분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다. 환류 하에서 2시간 더 지난 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 및 CH2Cl2의 혼합물에 부었다. 유기상을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/CH2Cl2 )를 행하여, 보다 빨리 용출되는 이성질체로서 에틸 2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-5-요오도-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트 (2.05 g)에 이어서 에틸 2-(2,3-디플루오로벤질티오)-7-요오도-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트 (표제 화합물) (1.1 g)을 수득하였다.
중간체 A110 - 에틸(7-비닐-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트.
NMP (8 ml) 중 중간체 A9 (0.6 g, 1.33 mmol), 트리부틸 (비닐)주석 (1.0 ml, 3.42 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.1 g)의 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/CH2Cl2)에 이어 결정화 (EtOAc)를 행하여 표제 화합물 (0.357g, 67％)을 밝은 회색 고체로서 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 A110의 방법에 의해 제조하였다.
중간체 A120 - 에틸(7-포르밀-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트.
아세톤, 물 및 tert-부탄올 (30 ml, 4:2:1 비)의 혼합물 중 중간체 A110 (0.549 g, 1.38 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.336 g, 2.87 mmol) 및 오스뮴 테트록시드 (tert-부탄올 중 2.5 중량％ 용액, 0.34 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 나트륨 메타비술파이트 (물 중 10 중량％, 17 ml)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물 (100 ml) 및 CH2Cl2와 MeOH (150 ml, 9:1)의 혼합물을 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl 2 및 MeOH (9:1)로 3회 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 증발시켜, THF (21 ml)에 현탁된 생성물을 수득하였고, 물 (7 ml) 중 과요오드화나트륨 (0.535 g, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가한 다음, 유기상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켜 표제 화합물 (0.522 g, 95％)을 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 A120의 방법에 의해 제조하였다.
중간체 A130 - 에틸(7-디메틸아미노메틸-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트.
DMF (1 ml) 및 THF (3 ml) 중 중간체 A120 (0.07 g, 0.175 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.041 g, 0.525 mmol), 트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.074 g, 0.35 mmol) 및 아세트산 (0.01 ml)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 수성 칼륨 카르보네이트와 함께 교반하였다. 유기상을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조 (K2CO3)시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2/MeOH/NH3)를 행하여 표제 화합물 (0.0644 g, 86％)을 수득하였다.
중간체 A131 - 에틸(7-(디에틸아미노메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트.
CH2Cl2 (15 ml) 중 중간체 A120 (0.2 g, 0.5 mmol), 아세트산 (0.03 ml) 및 디에틸아민 (0.155 ml, 1.5 mmol)의 혼합물에 트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.212 g, 1.0 mmol)을 10분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조 (K2CO3)시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2/MeOH/NH3)를 행하여 표제 화합물 (0.2 g, 87％)을 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 A131의 방법에 의해 제조하였다.
중간체 A140 - 에틸(2-(2,3-디플루오로벤질티오)-7-(3-모르폴리노프로필)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트
DMF (20 ml) 중 중간체 A13 (0.4 g, 0.78 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (0.125 g, 1.5 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.18 g, 0.79 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.04 g, 0.15 mmol) 및 알릴 알코올 (0.1 ml, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가량의 알릴 알코올 (0.1 ml) 및 팔라듐 아세테이트 (0.04 g)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켜 오일 (0.3 g)을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄 (25 ml)에 용해시키고, 모르폴린 (0.2 ml, 2.3 mmol) 및 아세트산 (0.03 ml)을 첨가하였다. 이 용액에 트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.2 g, 0.95 mmol)을 4시간에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 연속 세척한 다음, 건조 (K2CO3)시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/MeOH/NH3)를 행하여 표제 화합물 (0.14 g, 40％)을 수득하였다.
중간체 A15 - 메틸 4-히드록시-2-니트로벤조에이트
5 내지 6 ℃에서 20％ 황산 (200 ml) 중 4-아미노-2-니트로벤조산의 현탁액에 빙조에서 온도를 6 ℃ 이하로 유지하면서 물 (1.5 ml) 중 아질산나트륨 (0.5 g)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 갈색 균질 용액을 수득하였고, 이를 5 ℃에서 20분 동안 유지하였다. 이 용액을 130 ℃에서 40％ 황산에 적가하고, 첨가를 완료한 후 상기 온도에서 30분 동안 유지하였다. 상기 적색 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 적갈색 고체 (0.58 g)를 수득하였다. 상기 고체의 일부 (0.10 g)를 진한 황산 (1 액적)을 함유하는 메탄올 (5 ml)과 혼합하고, 2일 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 추가로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피를 행하였다. 이를 통해 표제 화합물을 황색 고체 (0.063 g)로서 수득하였다.
중간체 A16 - 메틸 4-벤질옥시-2-니트로벤조에이트
아르곤 하에 빙조에서 건조 THF 중 중간체 A15 (7.0 g), 트리페닐포스핀 (11.2 g) 및 벤질 알코올 (3.68 ml)의 혼합물에 디에틸아조디카르복실레이트 (7.42 g)를 첨가하였다. 형성된 짙은 적갈색 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, MgS04 및 탈색 목탄 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 상 크로마토그래피를 행하여 표제 화합물 (6.17 g)을 수득하였다.
중간체 A17 - 메틸 2-아미노-4-벤질옥시벤조에이트
10％ 수성 에탄올 (200 ml) 중 중간체 A16 (6.16 g) 및 철 분말 (17.96 g)의 혼합물에 진한 염산 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 키젤구어 (kieselguhr)를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 증발시켜 흑색 고체를 수득하였다. 이 물질을 용출액으로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 행하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체 (2.81 g)로서 수득하였다.
중간체 A18 - 2-아미노-4-벤질옥시벤조산
메탄올 (30 ml) 중 중간체 A17 (2.8 g)의 용액에 물 (30 ml) 중 수산화나트륨 (1.3 g)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시킨 다음, 5M 염산을 이용하여 산성화시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 고체를 여과해 내고 건조시켜 표제 화합물 (2.4 g)을 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 A5의 방법에 의해 제조하였다.
하기 중간체를 중간체 A6의 방법에 의해 제조하였다.
하기 중간체를 중간체 A8의 방법에 의해 제조하였다.
하기 중간체를 중간체 A9의 방법에 의해 제조하였다.
중간체 A61 - 에틸(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-히드록시-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트
디메틸포름아미드 (DMF) (5 ml) 중 중간체 A52 (0.235 g)의 용액에 10％ Pd/C 함유 55％ 물 (0.23 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온 및 실압에서 0.5시간 동안 수소첨가시켰다. 혼합물을 키젤구어를 통해 여과하고, 상기 키젤구어를 추가의 DMF로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 엷은 황색 고체 (0.192 g)로서 수득하였다.
중간체 A71 - 에틸(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트
건조 디메틸포름아미드 (4 ml) 중 중간체 A61 (0.25 g)의 용액에 실온에서 아르곤 하에서 건조 DMF (2 ml) 중 트리페닐포스핀 (0.508 g) 및 3-디메틸아미노프로판-1-올 (0.1 g)을 첨가하였다. 건조 DMF (2 ml) 중 디에틸아조디카르복실레이트 (0.337 g)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 짙은 오렌지색/적색 혼합물을 실온에서 21시간 동안 유지시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하였다. 수성층을 추가의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피를 행하여 검을 수득하였고, 이를 디에틸 에테르 및 헥산 (1:1)으로 연화처리하여 표제 화합물을 오렌지색 고체 (0.179 g)로서 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 A61로부터 중간체 A71의 방법에 의해 제조하였다.
중간체 A85 - 에틸(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(피리딘-2-일메톡시)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트
건조 DMF (4 ml) 중 중간체 A61 (0.2 g)의 현탁액에 실온에서 아르곤 하에서 수소화나트륨 (0.025 g)을 첨가하여 갈색 용액을 형성하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (0.157 g)를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 디클로로메탄과 묽은 염수 사이에서 분배하였다. 수성층을 추가의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시킨 후, 형성된 잔류물을 연화처리 (1:1 디에틸 에테르:헥산)하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.186 g)로서 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 A85의 방법에 의해 제조하였다.
중간체 B1 - 나트륨 (2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(3-디메틸아미노-프로필)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세테이트.
디옥산 (8 ml) 및 물 (3 ml) 중 중간체 A11 (0.29 g, 0.64 mmol) 및 수산화나트륨 (0.03 g, 0.7 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (0.3 g, 100％)을 수득하였다.
중간체 B2 - (2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)아세트산 히드로클로라이드
메탄올 (5 ml) 중 중간체 A71 (0.161 g)의 교반된 용액에 0.5M 수산화나트륨 (1.37 ml)을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 용액을 2M 염산을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, 형성된 침전물을 원심분리하여 표제 화합물 (0.137 g)을 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 B1의 방법에 의해 제조하였다.
하기 중간체를 중간체 B2의 방법에 의해 제조하였다.
하기 아민은 문헌에 공지되어 있다.
중간체 C3 - 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-에틸벤질아민
CH2Cl2 (100 ml) 중 4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈알데히드 (5.0 g, 20 mmol)의 용액에 THF 중 에틸아민의 용액 (2M, 20 ml, 40 mmol)을 첨가하였다. 4Å 분자체 (15 g)를 첨가하고, 혼합물을 부드럽게 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (200 ml)에 용해시키고, 붕수소화나트륨 (1.13 g, 30 mmol)을 10분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조 (K2CO3)시키고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (4.9 g, 88％)로서 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 C3의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1 - N-메틸-2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(3-디메틸아미노프로프-1-일)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트
0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (0.187 g, 0.6 mmol)를 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 중간체 B1 (0.195 g, 0.43 mmol), 아민 C1 (0.115 g, 0.43 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.18 ml, 1.04 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 및 포화 중탄산나트륨으로 연속 세척하였다. 유기층을 건조 (K2CO3)시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH3/MeOH/CH2Cl2 )로 정제하였다. 아민 (0.18 g, 0.267 mmol)을 메탄올 (10 ml)에 용해시키고, 타르타르산 (0.04 g, 0.267 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 연화처리하여 표제 화합물 (0.215 g)을 수득하였다.
하기 실시예는 모 산 또는 그의 나트륨염을 이용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 15 - 2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-히드록시-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드
디메틸포름아미드 (DMF) (30 ml) 중 실시예 12 (0.382 g)의 용액에 10％ Pd/C (54％ 물을 함유하는 페이스트)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 수소첨가시켰다. 혼합물을 추가의 DMF (70 ml)로 희석하고, 가온시켜 임의의 침전된 생성물을 용해시키고, 셀라이트 및 미세 실리카 겔의 작은 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고 건조시켜 표제 화합물 (0.242 g)을 수득하였다.
하기 실시예는 용매로서 에탄올을 이용하여 실시예 15의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 17 - 2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸))-1-(N-(4-(4-트리플루오로메틸-페닐)벤질)-N-메틸-아미노카르보닐메틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-7-일옥시)아세트산
디클로로메탄 (3 ml) 중 실시예 8 (0.135 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (0.115 g)을 수득하였다.
생물학적 데이타
1. Lp-PLA2 억제에 대한 스크린
효소 활성은 37℃에서 pH 7.4의 150 mM NaCl을 함유하는 50 mM HEPES (N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산) 완충액 중에서 하기의 인조 기질 A의 전환율을 측정함으로써 결정하였다.
분석은 96 웰 타이터 (titre) 플레이트에서 수행되었다.
재조합 Lp-PLA2는 아연 킬레이팅 컬럼, 블루 세파로스 친화성 크로마토그래피 및 음이온 교환 컬럼을 이용하여 바쿨로바이러스 감염된 Sf9 세포로부터 균질하게 정제하였다. 정제 및 한외여과 후, 효소를 4℃에서 6 mg/ml에서 저장하였다. 화합물 또는 비히클과 완충액의 분석 플레이트를 자동화된 로봇식 장치를 이용하여 170 ㎕ 부피로 설정하였다. 10x 기질 A를 20 ㎕ 첨가함으로써 반응을 개시하여 최종 기질 농도를 20 μM로 만들고 희석된 효소 10 ㎕를 궁극적으로 약 0.1 nM Lp-PLA2로 만들었다. 반응을 405 nm에서 자동 혼합기가 장착된 플레이트 판독기를 이용하여 37℃에서 20분 동안 수행하였다. 반응 속도는 흡수 변화율로 측정하였다.
결과
본 실시예에 기재된 화합물을 상기 기재된 바와 같이 시험하였고, IC50 수치는 0.1 미만 내지 100 nM의 범위였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 히드록시, 할로겐, CN, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알킬, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알콕시아릴 및 아릴C(1-4) 알킬로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴기이고;
    R2는 수소, 또는 비치환되거나, 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6 , 모노- 또는 디-(히드록시C(1-6)알킬)아미노 및 N-히드록시C(1-6)알킬-N-C(1-6)알킬아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C(1-6)알킬이거나;
    R2는 Het-C(0-4)알킬 (여기서, Het는 N 및 임의로 O 또는 S를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리이고, N은 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7 R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 치환될 수 있고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)이고;
    R3은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6) 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, 카르복시, COOR5, NR5COR6, CONR7R 8, S02NR7R8, NR5SO2R6, NR7R8, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R4는 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, C(1-6) 알킬술포닐, 아릴C(1-6)알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8, NR5COR6, S02NR7R8, NR5SO2R6, NR7R8, 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4) 알킬 및 모노 내지 퍼플루오로-C(1-4)알콕시 또는 C(5-10)알킬로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 더 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    W는 메틸 및 에틸, CH=CH, (CH2)nS 또는 (CH2)nO (여기서, n은 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(2-4)알킬렌 기이고;
    X 및 Y는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Z는 NO2, NR5R9, OR9, SR9, SOR9, SO 2R9 또는 R10이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C(1-12)알킬, 예를 들어 C(1-4) 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸 또는 t-부틸)이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R7 및 R8은 각각 수소 또는 C(1-12)알킬로부터 선택되거나, R7 및 R8은 그들이 부착된 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 히드록시, 옥소, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬카르복시, 아릴, 예를 들어 페닐, 또는 아랄킬, 예를 들어 벤질로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 7원 고리, 예를 들어 모르폴린 또는 피페라진을 형성하고;
    R9는 수소, 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, COOR5, CONR 7R8, NR7R8, NR5COR6, 아릴, 헤테로아릴 및 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리 (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6) 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6, S02NR7R8, NR5SO2R 6, 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR 5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환되고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬이고;
    R10은 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, COOR5, CONR7R 8, NR7R8, NR5COR6, 아릴, 헤테로아릴 및 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리 (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알킬티오, 아릴C(1-6)알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, COR5, COOR5, CONR7R8, NR7R8, NR5COR6 , S02NR7R8, NR5SO2R6, 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알킬 및 모노 내지 퍼플루오로C(1-4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 5 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환되고, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일임)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬이거나;
    R10은 COR5, COOR5, CONR7R8; 또는 히드록시, 할로겐, OR5, COR5, 카르복시, COOR5, CONR7R8 또는 NR7R8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(1-6)알킬로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일이되;
    단, Z는 아미노가 아니고, 상기 화학식 I의 화합물은
    N-(2-디에틸아미노에틸)-2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)-에틸)-7-트리플루오로메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)-N-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)아세트아미드;
    N-(2-디에틸아미노에틸)-2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)-에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)-N-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)아세트아미드;
    N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드;
    N-(2-디에틸아미노에틸)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드;
    N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드;
    N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드; 또는
    N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-[2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐, C(1-6)알킬, 트리플루오로메틸 또는 C(1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일 또는 1-에틸-피롤리딘-2-일메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 에틸로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W가 (CH2)nS 또는 CH(2-4)알킬렌인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 NO2, OR9 또는 R10인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Z가 히드록시, 니트로, 모노 또는 디-N-C(1-6)알킬아미노C(1-6)알킬, 모노 또는 디-N-C(1-6)알킬아미노C(1-6)알콕시, 카르복시C(1- 6) 알콕시 또는 그의 에스테르, 또는 아릴C(1-6)알콕시, 아릴C(1-6)알킬, 헤테로아릴C(1-6)알콕시, 헤테로아릴C(1-6)알킬, C(1-6)알킬로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릴C(1-6)알콕시, 또는 C(1-6)알킬로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릴C(1-6)알킬인 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, Z가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 포함할 경우, 상기 고리가 벤질, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리노로부터 선택된 것인 화합물.
  10. N-메틸-2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(3-디메틸아미노프로프-1-일)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    N-메틸-2-(2-(2-(2,3-디플루오로-페닐)에틸)-7-니트로-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-(4-(4-트리플루오로-메틸페닐)벤질)아세트아미드;
    2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(2-디메틸아미노에톡시)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(2-디에틸아미노에톡시)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4H-퀴놀린-l-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    tert-부틸 2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸))-1-(N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)-N-메틸-아미노카르보닐메틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-7-일옥시)아세테이트;
    2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 히드로클로라이드;
    2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드;
    2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-(1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-벤질옥시-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드;
    2-(7-벤질옥시-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4-퀴놀린-1-일)-N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-히드록시-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드;
    2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-7-히드록시-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-(4-(4-트리플루오로-메틸-페닐)벤질)-아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸))-1-(N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)-N-메틸-아미노카르보닐메틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-7-일옥시)아세트산;
    2-(7-(디메틸아미노메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(디에틸아미노메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(디에틸아미노메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-에틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(디에틸아미노메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-이소프로필-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-((피롤리딘-1-일)메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-에틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-((피페리딘-1-일)메틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-에틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(2-디메틸아미노에틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(2-디에틸아미노에틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(3-디에틸아미노프로필)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-에틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(2-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-이소프로필-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트;
    2-(7-(디에틸아미노메틸)-2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 비타르트레이트; 및
    2-(7-(3-(4-모르폴리노)프로필)-2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일)-N-메틸-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아세트아미드 히드로클로라이드.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 치료요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  13. 죽상경화증 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 치료가 필요한 환자를 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물로 치료하는 것을 포함하는, 효소 Lp-PLA2의 활성에 관련된 질환 상태의 치료 방법.
  15. 아미드 형성 조건 하에서 하기 화학식 II의 산 화합물을 하기 화학식 III의 아민 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    W, X, Y, Z 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같다.
    <화학식 III>
    R4-R3-CH2NHR2
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
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