CZ304450B6 - Pyrimidinový derivát - Google Patents

Abstract

Jsou popsány pyrimidonové deriváty obecného vzorce I, kde substituenty a proměnné mají význam vysvětlený v popise, které jsou inhibitory enzymu Lp-PLA.sub.2 .n.a jsou vhodné pro léčení aterosklerózy.

Description

Oblast techniky

Přítomný vynález se týká určitých nových pyrimidinových derivátů, které nacházejí použití v terapii, konkrétně v léčení aterosklerózy.

Dosavadní stav techniky

Dokument WO 97/09 042 (SmithKline Beecham) popisuje enzym fosfolipázu A₂, lipoproteinovou fosfolipázu A₂ (Lp-PLA₂), jeho sekvenci, izolaci a čištění, izolované nukleové kyseliny kódující tento enzym a rekombinantní hostující buňky transformované s DNA kódující tento enzym. Navrhovaná terapeutická použití pro inhibici tohoto enzymu zahrnují aterosklerózu, diabetes, revmatoidní artritidu, cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu, reperfuzní poranění a akutní a chronický zánět. Následná publikace od stejné skupiny autorů dále popisuje tento enzym (D. Tew a kol., Arterioscler. Thromb. Vas. Biol., 16, 591 až 599 (1996)), kde je tento enzym uváděn jako LDL-PLA₂. Pozdější patentová přihláška (WO 95/09 921, Icos Corporation) a s ní související publikace v Nátuře (Tjoelker a kol., svazek 374, 549 (6. dubna 1995)) popisují enzym PAF-AH, který má v podstatě shodnou sekvenci jako Lp-PLA₂ a navrhuje, že by mohlo být účinný jako terapeutický protein v regulaci patologických zánětlivých příhod.

Ukázalo se, že Lp-PLA₂ je odpovědný za konverzi fosfatidylcholinu na lyzofosfatidylcholin během konverze lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) na jeho oxidovanou formu. Tento enzym je znám, že hydrolyzuje sn-2 ester oxidovaného fosfatidylcholinu za účelem poskytnutí lyzofosfatidylcholinu a oxidací modifikovanou mastnou kyselinu. Oba produkty působení Lp-PLA₂ jsou biologicky aktivní s lyzofosfatidylcholinem, komponentou oxidovaného LDL, známého jako potentní látka atrahující cirkulující monocyty. Předpokládá se, že lyzofosfatidylcholin jako takový sehrává významnou roli v ateroskleróze tak, že je odpovědný za akumulaci buněk deponuj ících ester cholesterol v tepnách. Inhibice Lp-PLA₂ enzymu by tedy dle očekávání měla zastavit hromadění těchto na makrofágy bohatých leží (inhibici formace lyzofosfatidyl- cholinu a oxidovaných volných mastných kyselin) a tak být vhodná při léčení aterosklerózy.

Nedávno publikovaná studie (WOSCOPS - Packard a kol., N. Engl. J. Med., 343, 1148 až 1155 (2000)) ukázala, že hladina enzymu Lp-PLA₂ je nezávislým rizikovým faktorem vzniku postižení koronárních tepen.

Předpokládá se též, že zvýšený obsah lyzofosfatidylcholinu v oxidovaném LDL je odpovědný za endotheliální dysfunkci pozorovanou u pacientů s aterosklerózou. Inhibitory Lp-PLA₂ by proto mohly být přínosné v terapii tohoto fenoménu. Inhibitor Lp-PLA₂ by též mohl najít uplatnění v terapii dalších chorobných stavů vykazujících endotheliální dysfunkci, jako je tomu u diabetů, hypertenze, angíny pectoris a ischemie a reperfuze.

Navíc inhibitory Lp-PLA₂ mohou mít také obecné uplatnění v případě jakékoliv poruchy, u které se vyskytují aktivované monocyty, makrofágy nebo lymfocyty, protože všechny uvedené buněčné typy exprimují Lp-PLA₂. Příkladem takovéto poruchy je psoriáza.

Dále inhibitory Lp-PLA₂ mohou mít také obecné použití v případě jakékoliv poruchy zahrnující oxidaci lipidů spojenou s aktivitou Lp-PLA₂ vyúsťující v tvorbu dvou poškozujících produktů, lyzofosfatidylcholin a oxidované mastné kyseliny. Takovéto stavy zahrnují dříve zmíněné stavy aterosklerózu, diabetes, revmatoidní artritidu, cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu, reperfuzní poranění a akutní a chronický zánět.

- 1 CZ 304450 B6

Dokumenty WO 96/13 484, WO 96/19 451, WO 97/02 242, WO 97/217 675, WO 97/217 676, WO 97/41 098 a WO 97/41 099 (SmithKline Beecham plc) popisují mimo jiné různé skupiny 4thionyl/sulfinyl/sulfonyl-azetidinonových sloučenin, které jsou inhibitory enzymu Lp-PLA₂. Jedná se o ireverzibilní acylační inhibitory (Tew a kol., Biochemistry, 37, 10 087 (1998)).

Nyní byla nalezena další třída sloučenin, které jsou non-acylačními inhibitory enzymu Lp-PLA₂. Dokument WO 99/24 420 (SmithKline Beecham plc) popisuje třídu pyrimidonových sloučenin. Dokumenty WO 00/10 980, WO 00/66 566, WO 00/66 567 a WO 00/68 208 (SmithKline Beecham plc, publikované po datu priority přítomného vynálezu) popisují další třídy pyrimidinových sloučenin. Původci přítomného vynálezu objevili další třídu pyrimidonových sloučenin, které jsou charakterizovány substitučním vzorem v poloze 5 a 6 pyrimidinového kruhu, a které jsou dobře účinné jako inhibitory enzymu Lp-PLA₂.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou pyrimidinové deriváty obecného vzorce I

ve kterém

R^a a R^b jsou společně skupina (CH₂)_n, kde n je 3 nebo 4, za formování kondenzovaného pěti— nebo šestičlenného karbocyklického kruhu s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány; nebo

R^a a R^b vytvářejí společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, kondenzovaný benzo- nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1,2,3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné, a jsou vybrány z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

R^c je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;

R² je arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné a jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, CN a mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

R³ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, OR⁶, COR⁶, karboxyskupiny, COOR⁶, CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, mononebo di(hydroxyalkyl)-aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-hydroxyalkylN-alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v kterékoli alkylové části; nebo

-2CZ 304450 B6

R³ je Het-alkylová skupina s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a popřípadě atom kyslíku nebo atom síry navázaný^prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu a kde atom dusíku může být substituován skupinou COR⁶, COOR⁶, CONR⁸R⁹ nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z hydroxyskupiny, halogenu, OR⁶, COR⁶, karboxyskupiny, COOR⁶, CONR⁸R⁹ a NR⁸R⁹;

R⁴ je arylový nebo heteroarylový kruh;

R⁵ je arylový nebo heteroarylový kruh, který je popřípadě dále substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, a jsou vybrány ze skupiny sestávající hydroxyskupiny, halogenu, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a mono- až perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku,

R⁸ a R⁹ mohou být stejné či odlišné a každá je vybrána z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; n je celé číslo od 1 do 4,

X je atom síry;

Y je (CH₂)_p(O)_q, kde p je 1,2 nebo 3 a q je 0 nebo p je 2 nebo 3 a q je 1; a

Z je atom kyslíku nebo vazba, přičemž „aryl“ se vztahuje k monocyklickému nebo bicyklickému aromatickému kruhového systému, kteiý obsahuje až 10 atomů uhlíku v kruhovém systému a kde „heteroaryl“ se vztahuje k monocyklickému nebo bicyklickému heteroaromatickému kruhovému systému, který obsahuje až čtyři heteroatomy, z nichž každý je vybrán z kyslíku, dusíku a síry, a má od 4 do 7 atomů v kruhu.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R^a a R^b společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány, formují kondenzovaný kruh, kterým je benzo-, pyrido- nebo thieno-.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R^c je atom vodíku nebo methyl.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y je CH₂.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Z je přímá vazba.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R² je arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, a jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu a mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R² je fenylová skupina popřípadě substituovaná halogenem.

-3 CZ 304450 B6

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R² je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním až třemi atomy fluoru.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém R³ je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná NR⁸R⁹ nebo R³ je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R³ je 2-(diethylamino)ethylová skupina.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R⁴ je fenylová skupina.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R⁵ je fenylová skupina popřípadě substituovaná trifluormethylem.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y(R^C)-R⁴-Z-R⁵ je 4-(4-trifluormethylfenyl)benzylová skupina.

Výhodným provedením tohoto vynálezu jsou deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I, které jsou zvláště uvedeny v experimentální části popisu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát, svrchu uvedeného obecného vzorce I, kteiým je l-(N-(2-diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, kterým je l-(N-{2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on.

Dále se uvádějí výhodná provedení předmětného vynálezu a údaje s tímto vynálezem související.

Reprezentativní příklady R^a a R^b společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány, čímž formují kondenzovaný benzo- nebo heteroarylový kruh, zahrnují benzoskupinu (za účelem vzniku kvinazolinylového kruhu), pyridoskupinu a thienoskupinu.

R^a a R^b společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány formují kondenzovaný pěti- nebo šestičlenný karbocyklický kruh. Výhodněji R^a a R^b společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány, formují kondenzovaný pětičlenný karbocyklický kruh.

Reprezentativní příklady R^c zahrnují atom vodíku a methylovou skupinu. R^c je s výhodou atom vodíku.

X je s výhodou atom síry.

Y je s výhodou CH₂.

Z je s výhodou přímá vazba.

Reprezentativní příklady R², pokud se jedná o arylovou skupinu, zahrnují fenylovou a naftylovou skupinu. Reprezentativní příklady R², pokud se jedná o heteroarylovou skupinu, zahrnují pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylo-4CZ 304450 B6 vou skupinu, thiazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, pyridazolylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu.

R je s výhodou arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, a je vybrána z hydroxyskupiny, atomu halogenu, CN, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodněji je R² fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, s výhodou 1 až 3 atomy fluoru, nejvýhodněji je to 4-fluoroskupina. R²CH₂X je s výhodou 4-fluorbenzylthioskupina.

Reprezentativní příklady R³ zahrnují atom vodíku, methylovou skupinu, 2-(ethylamino)ethylovou skupinu, 2-(diethylamino)ethylovou skupinu, 2-(ethylamino)-2-methylpropylovou skupinu, 2-(terc-butylamino)ethylovou skupinu, 1-piperidinethylovou skupinu, 1-ethylpiperidin-4-ylovou skupinu.

R³ je s výhodou alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná substituentem vybraným zNR⁸R⁹; nebo R³ je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku, a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodněji je R³ 2-(diethylamino)ethylová skupina.

Reprezentativní příklady R⁴ zahrnují fenylovou skupinu, pyridinovou skupinu a pyrimidinovou skupinu. R⁴ je s výhodou fenylová skupina.

Reprezentativní příklady R⁵ zahrnují fenylovou nebo thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, s výhodou v poloze 4. R⁵ je s výhodou fenylová skupina substituovaná trifluormethylovou skupinou, s výhodou v poloze 4.

R⁴ a R⁵ jsou s výhodou a společně vytváří 4-(fenyl)fenylový substituent, 2-(fenyl)pyrimidinylový substituent nebo 4-(fenyl)pyridinylový substituent, kde odlehlý fenylový kruh může být popřípadě substituován atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, s výhodou v poloze 4. Výhodněji R⁴ a R⁵ společně vytváří 4-(4-trifluormethylfenyl)fenylovou část.

Bude oceněno, že mezi deriváty obecného vzorce I patří podskupina sloučenin obecného vzorce IA

kde

R^a, R^b, R^c, n, R², R³, R⁴, R⁵, a X mají význam popsaný výše; a další podskupina sloučenin obecného vzorce IB

-5CZ 304450 B6

kde

R^a, R^b, R^c, n, R², R³, R⁴, R⁵, a X mají význam popsaný výše; a obzvláště

R^a a R^b společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, vytváří kondenzovaný pětičlenný karbocyklický kruh;

R²CH₂X je 4-fluorbenzylthioskupina;

R³ je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná NR⁸R⁹; nebo

R³ je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku, a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁴ a R⁵ vytváří 4-(4-trifluormethylfenyl)fenylovou část;

R⁸ a R⁹, které mohou být stejné či odlišné, se každý vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a

X je atom síry.

Farmaceutické přijatelné in vivo hydrolyzovatelné esterové skupiny R¹² zahrnují ty, které se snadno rozkládají v lidském těle a zanechávají mateřskou kyselinu nebo její sůl. Farmaceuticky přijatelné in vivo hydrolyzovatelné esterové skupiny jsou v oboru dobře známé a příklady použitelné v případě R¹² jsou popsány v dokumentu WO 00/68 208 (SmithKline Beecham).

Bude oceněno, že pokud je R^c alkylová skupina, potom atom uhlíku, na kteiý je navázána, bude chirálním centrem, takže mohou být formovány diastereomery. V nepřítomnosti dalších chirálních center se bude jednat o enantiomery. Přítomný vynález zahrnuje všechny takovéto diastereomery a enantiomery, včetně jejich směsí.

Bude oceněno, že v některých případech mohou deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu zahrnovat bazické funkční skupiny, například pokud je substituentem aminoskupina. Takovéto bazické funkční skupiny mohou být použity k tvorbě adičních solí s kyselinou, obzvláště farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli popsané v publikaci Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci, 66, 1 až 19 (1977). Tyto soli mohou být vytvořeny z anorganických a organických kyselin. Reprezentativní příklady takovýchto kyselin zahrnují kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu benzoovou, kyselinu askorbovou, kyselinu pamoovou, kyselinu jantarovou, kyselinu bismethylensalicylovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu vinnou, kyselinu salicylovou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu asparagovou, kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, kyselinu itakonovou, kyselinu glykolovou, kyselinu para-aminobenzoovou, kyselinu glutamovou, kyselinu taurocholovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu

-6CZ 304450 B6 chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu cyklohexylsulfamovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu dusičnou.

Bude oceněno, že v některých případech mohou deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu zahrnovat karboxyskupinu jako substituent. Takovéto karboxyskupiny mohou být použity k vytváření solí, obzvláště farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují ty, které jsou popsány v publikaci Berge, Bighley a Monkhouse, J. Pharm. Sci, 66, 1 až 19 (1977). Výhodné soli zahrnují soli alkalických kovů, jako jsou soli sodné a draselné.

V případě, kdy je použit termín „alkylová skupina“ a jemu podobné termíny, jako je „alkoxyskupina“, zahrnují tyto všechny isomery s přímým a rozvětveným řetězcem. Reprezentativní příklady těchto skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, tercbutylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a n-hexylovou skupinu.

V případě, kdy je použit termín „arylová skupina“, zahrnuje tento, pokud není definováno jinak, mono- nebo bicyklický aromatický kruhový systém obsahující do 10 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina a naftylová skupina.

V případě, kdy je použit termín „heteroarylová skupina“, zahrnuje tento, pokud není definováno jinak, mono- nebo bicyklický heteroaromatický kruhový systém obsahující do 4, s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy, každý vybraný z atomu kyslíku, dusíku a síry. Každý kruh může mít 4 až 7, s výhodou 5 nebo 6 atomů v kruhu. Bicyklický heteroaromatický kruhový systém může zahrnovat karbocyklický kruh.

V případě, kdy je použit termín „atom halogenu“ a „halogenová skupina“, zahrnuje tento atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Protože se předpokládá, že deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu budou použity ve farmaceutických prostředcích, rozumí se, že každý derivát obecného vzorce I bude poskytnout v podstatě v čisté formě, například alespoň s 50% čistotou, výhodněji alespoň 75% čistotou a s výhodou alespoň 95% čistotou (% hmot./hmot.). Přípravky na bázi derivátu obecného vzorce I obsahující nečistoty mohou být použity pro přípravu čistších forem, které se dále použijí ve farmaceutických prostředcích. Ačkoliv čistota intermediálních derivátů obecného vzorce I podle přítomného vynálezu není tak kritická, je jasné, že v podstatě čisté formy jsou výhodné, jak je tomu v případě derivátu obecného vzorce I. Pokud je to možné, tak se derivát obecného vzorce I podle přítomného vynálezu s výhodou připraví v krystalické formě.

V případě, že některé deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu krystalují nebo rekrystalují z organických rozpouštědel, může být rozpouštědlo použité pro krystalizací přítomno v krystalickém produktu. Přítomný vynález zahrnuje do svého rámce také solváty. Obdobně, některé deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu krystalizují nebo rekrystalizují z rozpouštědel obsahujících vodu. V těchto případech může docházet k tvorbě hydratační vody. Přítomný vynález zahrnuje do svého rámce stechiometrické hydráty, stejně jako deriváty obecného vzorce I obsahující různá množství vody, která může vznikat při procesech, jako je například lyofilizace. Navíc odlišné podmínky krystalizace mohou vést k formaci různých polymorfních forem kiystalických produktů. Přítomný vynález zahrnuje do svého rámce všechny polymorfhí formy derivátu obecného vzorce I.

Deriváty podle přítomného vynálezu jsou inhibitory enzymu lipoproteinové fosfolipázy A₂ (LpPLA₂) a očekává se, že jako takové budou použity pro terapii, obzvláště pro primární a sekundární prevenci akutních koronárních příhod, například těch, které jsou zapříčiněny aterosklerózou včetně periferní cévní aterosklerózy a cerebrovaskulámí aterosklerózy. V dalším aspektu deriváty obecného vzorce I nacházejí použití v terapii.

-7CZ 304450 B6

Deriváty obecného vzorce I jsou inhibitory produkce lyzofosfatidylcholinu zprostředkované LpPLA₂, a proto mohou mít také obecné využití v případě jakékoliv poruchy, která zahrnuje endoteliální dysfunkci, jako je například ateroskleróza, diabetes, hypertenze, angina pectoris a reperfuze. Navíc mohou mít deriváty obecného vzorce I obecné využití v jakékoliv poruše zahrnující oxidaci lipidů spojené například s enzymatickou aktivitou, navíc ke stavům jako jsou ateroskleróza a diabetes, u dalších stavů jako ischemie, revmatoidní artritidy, cévní mozkové příhody, zánětlivých stavů mozku, jako je Alzheimerova choroba, infarktu myokardu, reperfuzního poranění, sepse a akutního a chronického zánětu.

Další aplikace zahrnují jakoukoliv poruchu zahrnující aktivované monocyty, makrofágy nebo lymfocyty, protože všechny tyto buněčné typy exprimují Lp-PLA₂. Mezi příklady takovýchto poruch patří psoriáza.

Následně v dalším aspektu je poskytnout způsob léčení chorobného stavu spojeného s aktivitou enzymu Lp-PLA₂, a tento způsob zahrnuje léčení pacienta, který to potřebuje, terapeuticky účinným množstvím inhibitoru uvedeného enzymu. Chorobný stav může být spojen se zvýšenou aktivací monocytů, makrofágů nebo lymfocytů; s tvorbou lyzofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin; s oxidací lipidů související s aktivitou Lp-PLA₂; nebo s endoteliální dysfunkcí.

Deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu mohou být též použity pro léčení výše uvedených chorobných stavů v kombinaci s antihyperlipidemickým, antiaterosklerotickým, antidiabetickým, antianginosním, protizánětlivým nebo antihypertenzním prostředkem nebo prostředkem po snižování Lp(a). Příklady výše uvedených prostředků zahrnují inhibitory syntézy cholesterolu, jako jsou statiny, antioxidanty, jako je probukol, prostředky zvyšující citlivost na inzulín, antagonisty kalciových kanálů a protizánětlivá léčiva, jako NSAID - nesteroidní protizánětlivá léčiva. Příklady prostředků snižujících Lp(a) zahrnují aminofosfonaty popsané v dokumentech WO 97/02 037, WO 98/28 310, WO 98/28 311 a WO 98/28 312 (Sympar SA a SmithKline Beecham).

Očekává se, že deriváty podle přítomného vynálezu mohou být použity v kombinaci s látkami snižujícími cholesterol, například statiny. Statiny jsou dobře známá třída prostředků snižujících hladinu cholesterolu (jsou to inhibitory HMG-CoA reduktázy) a zahrnují atorvastatin, simvarstatin, pravastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin a ZD 4522 (též zmiňován jako S-4522, Astra Zeneca). Tyto dva prostředky mohou být použity v podstatě najednou nebo odděleně, podle úvahy klinického lékaře.

Podstatná menšina (přibližně 30 %) pacientů se zvýšenými hladinami cholesterolu neprojevuje odpovídající odezvu na terapii statiny. Další použití derivátu obecného vzorce I podle přítomného vynálezu spočívá v podávání pacientovi, u kterého selhala terapie statiny.

Další výhodná kombinační terapie bude používat deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu a v kombinaci s antidiabetickým prostředkem nebo prostředkem zvyšujícím citlivost na inzulín, protože onemocnění koronárních tepen je vedoucí příčinou smrti u diabetiků. Do této třídy výhodných prostředků pro použití v kombinaci s derivátem obecného vzorce I podle přítomného vynálezu patří aktivátory PPAR gamma, například GI262570 (Glaxo Wellcome) a glitazonová třída sloučenin, jako je rosiglitazon (Avandia, SmithKline Beecham), troglitazon a pioglitazon.

Výhodné indikace zahrnují primární a sekundární prevenci akutních koronárních příhod, například těch zapříčiněných aterosklerózou, včetně periferní cévní aterosklerózy a cerebrovaskulámí aterosklerózy; přídatnou terapii při prevenci restenózy a oddalování progrese diabetické či hypertenzní renální insuficience.

-8CZ 304450 B6

V terapeutickém použití se deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu většinou podávají jako běžný farmaceutický prostředek. Přítomný vynález proto v dalším aspektu poskytuje farmaceutický prostředek obsahující derivát obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vhodné farmaceutické prostředky zahrnují ty, které jsou upraveny pro perorální nebo parenterální podání, nebo jsou ve formě čípku. Deriváty obecného vzorce 1, které jsou účinné, pokud se podají perorálně, mohou být formulovány jako kapaliny, například sirupy, suspenze, emulze, tablety, kapsle a tobolky. Kapalný prostředek bude obecně sestávat ze suspenze nebo roztoku deriváty obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve vhodném kapalném nosiči (nosičích), například ethanolu, glycerinu, nevodném rozpouštědle, například polyethylenglykolu, olejích nebo vodě se suspendujícím přípravkem, konzervačním přípravkem, ochucovacím přípravkem nebo barvicím přípravkem. Prostředek ve formě tablety může být připraven za použití jakéhokoliv farmaceuticky přijatelného nosiče (nosičů) běžně používaných pro přípravu pevných formulací. Příklady takovýchto nosičů zahrnují stearát hořečnatý, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu. Prostředek ve formě kapsle může být připraven za použití běžných enkapsulačních metod. Například pelety obsahující aktivní složku mohou být připraveny za použití standardních nosičů a poté naplněny do tvrdé želatinové kapsle; alternativně může být připravena disperze nebo suspenze za použití jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče (nosičů), například vodné gumy, celulózy, silikátů, nebo olejů a disperze nebo suspenze se potom naplní do měkké želatinové kapsle. Typické parenterální prostředky sestávají z roztoku nebo suspenze derivátu obecného vzorce I ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, lecitinu, arašídového nebo sezamového oleje. Alternativně může být roztok lyofilizován a poté rekonstituován s vhodným rozpouštědlem těsně před podáním. Typický čípek obsahuje derivát obecného vzorce I, který je účinný při podání touto cestou, s vazebným a/nebo lubrikačním přípravkem, jako jsou polymemí glykoly, želatiny nebo kakaové máslo nebo rostlinné nebo syntetické vosky nebo tuky s nízkou teplotou tání.

Prostředek je s výhodou ve formě jednotkové dávky, jako je tablety nebo kapsle. Každá jednotková dávka pro perorální podání obsahuje s výhodou od 1 do 500 mg (a pro parenterální podávání obsahuje s výhodou od 0,1 do 25 mg) derivátu obecného vzorce I. Denní dávkovacím režimem pro dospělého pacienta může například být perorální dávka pohybující se v rozmezí 1 a 1000 mg, s výhodou je v rozmezí 1 až 500 mg, nebo intravenózní, subkutánní nebo intramuskulámí dávka pohybující se v rozmezí 0,1 až 100 mg, s výhodou se pohybuje v rozmezí 0,1 až 25 mg derivátu obecného vzorce I, přičemž se tento derivát obecného vzorce I podává 1- až 4krát za den. Derivát obecného vzorce I se vhodně podává během období kontinuální terapie, například po dobu jednoho týdne či déle.

Derivát obecného vzorce I může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce II

O

Η*

COOH kde

X, n, R^a, R^b a R² mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce III

R⁵ZR⁴-YR^CNHR' (III),

-9CZ 304450 B6 kde

R^c, R³, R⁴, R, Y a Z mají význam popsaný výše;

za podmínek pro tvorbu amidu.

Podmínky vhodné pro formaci amidu jsou v oboru dobře známé, viz například Comprehensive Organic Synthesis, 6, 382 až 399, a zahrnují reakci sloučeniny obecného vzorce II a aminové sloučeniny obecného vzorce III, v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, za teploty místnosti, za přítomnosti kondenzačního činidla. Výhodná kondenzační činidla zahrnují tak, která byla vyvinuta pro použití v chemii peptidů, jako je hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu („EDC“), s výhodou za přítomnosti přídatného přípravku, jako je 1-hydroxybenzotriazol nebo O-(7-aza-1 -benzotriazolyl)-N,N,N' ,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfat („HATU“), s výhodou za přítomnosti diisopropylethylaminu.

Deriváty obecného vzorce I mohou být připraveny mnoha dalšími způsoby, například

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV

(IV), kde

X, R^a, R^b a R² mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce V

R⁵Z-R⁴-YR^cNR³-CO-(CH₂)_n-L¹ (V), kde

R³, R⁴, R⁵, R^c, Y a Z mají význam popsaný výše;

L¹ je odstupující skupina, například atom halogenu, jako je atom bromu nebo atom jodu nebo trifluoracetát;

za přítomnosti báze, například sekundárního nebo terciárního aminu, jako je diisopropylethylenamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan;

b) v případě, kdy X je atom síry, potom reakcí sloučeniny obecného vzorce VI

-10CZ 304450 B6 (VI),

kde

X, R^a, R^b, R^c, R³, R⁴, R⁵, Y a Z mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce VII

R²-CH₂-L’ (VII), kde

R² a L¹ mají význam popsaný výše;

za přítomnosti báze, například sekundárního nebo terciárního aminu, jako je diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan; nebo

c) v případě, kdy X je atom kyslíku, potom reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII), kde n, R^a, R^b, R^c, R³, R⁴, R⁵, Y a Z mají význam popsaný výše a

L² je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo alkylthioskupina, například methylthioskupina, se sloučeninou obecného vzorce IX

R²-CH₂-OH (IX), kde

-11 CZ 304450 B6

R² má význam popsaný výše;

za přítomnosti báze, například 4-dimethylaminopyridinu v inertním rozpouštědle, jako je pyridin.

Bude oceněno, že původně připravený derivát obecného vzorce I může být konvertován na jiný derivát obecného vzorce I modifikací funkční skupiny, za použití způsobů, které jsou odborníkovi v oboru známé, například konverzí derivátu obecného vzorce I, kde R^a je aminoalkylová skupina na derivát obecného vzorce I, kde R^a je alkylkarbonylaminoalkylová skupina, reakcí s acylačním činidlem, například acetanhydridem.

Sloučeniny obecných vzorců II, IV, VI a VIII mohou být pro použití ve výše uvedených postupech připraveny postupy ilustrovanými v následujícím schématu I

Schéma 1

Ri-CHj-L' (VU)

R’SO-CO-(CHj)n-NH, (XV) (0

R^e zr’ (VI)

PU1)

SCN—CO—C—R*

ΟΗ,Ο·'** ραπ)

rslZ-FP.-WNRMXO-ICH^-NH, (XIV)

SCN-CO-C-R*

CH₃o^R‘ cum aco-c-R* _φ

CH,O'^ATř (XVI)

(xvu) ťOjCcrt,—R* pevni) kde

L³ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylová skupina;

R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například ethylová skupina nebo terc-butylová skupina; a

- 12CZ 304450 B6

L¹, L², R^a, R^b, R^c, R³, R⁴, R⁵, η, Y a Z mají význam popsaný výše.

Odkazy ke schématu 1

Podmínky formace amidu zmíněné v kroku a) jsou v oboru dobře známé. S výhodou kyselina obecného vzorce II reaguje s aminem obecného vzorce III v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, za teploty místnosti, a za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je O-(7-azal-benzotriazolyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfat a diisopropylethylamin nebo hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu.

Podmínky alkylace v kroku b) zahrnují reakci za přítomnosti báze, jako je sekundární nebo terciární amin, například diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan.

Podmínky pro krok c) zahrnují hydrolýzu, například za použití vodného hydroxidu sodného v rozpouštědle, jako je dioxan, nebo v případě, kdy R¹⁵ je terc-butylová skupina, dealkylaci s kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, za přítomnosti rozpouštědla, jako je dichlormethan.

Podmínky pro krok d) zahrnují podmínky pro formaci thioetheru. S výhodou se reakce provede za přítomnosti báze, jako je ethoxid sodný nebo uhličitan draselný, s výhodou v rozpouštědle, jako je ethanol, dimethylformamid nebo aceton, nebo za přítomnosti sekundární či terciární aminové báze, jako je diisopropylethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan.

V kroku e) reaguje sloučenina obecného vzorce XVII s thiomočovinou za přítomnosti ethoxidu sodného (s výhodou připraveného in sítu ze sodíku a ethanolu).

V kroku í) reaguje sloučenina obecného vzorce XVIII s ethylformiatem za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo isopropoxid sodný.

V kroku g) reaguje sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V za přítomnosti báze, jako je sekundární či terciární amin, například diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan.

V kroku h) reaguje sloučenina obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za účelem vzniku intermediámí thiomočoviny, která se následně zpracuje s bází, jako je methoxid sodný.

V kroku i) reaguje sloučenina obecného vzorce XVI s kovovým thiokyanátem, například thiokyanátem draselným, v rozpouštědle, jako je acetonitril.

V kroku j) reaguje sloučenina obecného vzorce XVII s methylačním činidlem, jako je dimethylsulfát, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, a následuje hydrolýza intermediámího esteru běžným způsobem, například bazickou hydrolýzou za použití hydroxidu sodného, za účelem přípravy odpovídající karboxylové kyseliny, která může být poté konvertována na acylchlorid, například zpracováním s oxalylchloridem.

V kroku k) se používá katalyzátor, jako je 4-dimethylaminopyridin v rozpouštědle, jako je pyridin.

V kroku 1) reaguje sloučenina obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XV v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za účelem vzniku intermediámí thiomočoviny, která se následně zpracuje s bází, jako je methoxid sodný.

-13 CZ 304450 B6

V kroku m) se sloučenina obecného vzorce XX konvertuje na sloučeninu obecného vzorce XIX, kde R^a je atom halogenu zpracováním s N-halogensukcinimidem, například N-chlorsukcinimidem nebo N-bromsukcinimidem, v rozpouštědle, jako je například chlorid uhličitý.

Sloučeniny obecného vzorce II a IV, konkrétně ty, kde R^a a R^b společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, vytváří kondenzovaný pětičlenný karbocyklický kruh, jsou nové a reprezentují další aspekt přítomného vynálezu.

Přítomný vynález je ilustrován následujícími příklady.

Struktura a čistota meziproduktů a sloučenin z příkladů se potvrzuje 'H-NMR a (téměř ve všech případech) hmotnostní spektrometrií, a to i v tom případě, kdy není níže explicitně toto uvedeno.

Ve strukturních vzorcích sloučenin jsou některé skupiny znázorněny za použití standardních zkratek. Tak Me označuje methyl, Et označuje ethyl a t-Bu označuje terciární butyl. Kromě toho THF znamená tetrahydrofuran, DMF znamená dimethylformamid, DMSO znamená dimethylsulfoxid a DIBAL-H je diisobutylaluminiumhydrid.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt Al - 4-(4-Chlorfenyl)benzaldehyd

a) Směs 2,50 g (2 ekvivalenty) kyseliny 4-formylbenzenboronové, 1,98 g (1 ekvivalent) 4chlorjodbenzenu, 0,50 g (0,05 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 18 ml 2M (2 ekvivalenty) vodného roztoku uhličitanu sodného a 50 ml dimethoxyethanu se míchá při zpětném toku pod argonem přes noc; potom se ochladí a přidá se ethylacetát. Směs se přefiltruje a nezbytně se odstraní anorganické zbytky, potom se organická vrstva promyje postupně vodnou kyselinou citrónovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování 5% ethylacetátem v hexanu; frakce produktu se odpaří, čímž se dostane pevná látka bílé barvy v množství 1,32 g (72 %).

b) Směs 19,4 g (1 ekvivalent) kyseliny 4-chlorbenzenboronové, 22,9 g (1 ekvivalent) 4brombenzaldehydu, 1,4 g (0,05 ekvivalentu) palladium(II) acetátu, 144 ml vodného roztoku 30,3 g (2 ekvivalenty) uhličitanu sodného a 500 ml dimethoxyethanu se míchá při zpětném toku pod argonem po dobu 2,5 hodiny, poté se odpaří na nižší objem a zředí se dichlormethanem. Zpracování pokračuje postupem uvedeným v bodu a), čímž se dostane 25,2 g (94 %) stejné látky, jak je uvedeno v nadpisu.

‘H-NMR (CDC1₃) δ 10,05 (1H, s), 7,96 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,46 (2H, d);

MS (AP+) nalezeno (M + 1) = 217 Ci3Hc>³⁵ClO vyžaduje 216.

Meziprodukt A2 - N-MethylM-(4-chlorfenyl)benzylamin

Směs 3,5 g (1 ekvivalent) meziproduktu Al, 32,3 ml 2M roztoku methylaminu v tetrahydrofuranu (dále též THF) (4 ekvivalenty) a 4,47 g (2 ekvivalenty) bezvodého síranu hořečnatého se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, potom se přefiltruje, pevná látka se důkladně pro-14CZ 304450 B6 myje ethylacetátem a spojené filtráty se odpaří, čímž se dostane 3,7 g pevné látky bílé barvy. Tento iminový meziprodukt se suspenduje ve 100 ml ethanolu, ochladí se na ledu a po částech se přidá 0,61 g (1 ekvivalent) tetrahydridoboritanu sodného. Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá voda a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Vysušením a odpařením rozpouštědla se dostane 3,56 g pevné látky bílé barvy.

'H-NMR (CDC1₃) δ 7,51 (4H, d), 7,40 (4H, d), 3,79 (2H, s), 2,48 (3H, s);

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 232 Ci₄Hi₄ ³⁵C1N vyžaduje 231.

Meziprodukt A3 - N-(2-Diethylaminoethyl)-4-(4—chlorfenyl)benzylamin

Směs 55,0 g meziproduktu Al, 35,6 ml Ν,Ν-diethylethylendiaminu v THF (4 ekvivalenty), 37g 4Á molekulárního síta (4 Á = 4 χ 10¹⁰ m) a 1100 ml dichlormethanu reaguje při teplotě místnosti pod argonem po dobu 16 hodin, za občasného protřepání. Pevná látka se odfiltruje, promyje se dichlormethanem, a spojené filtráty se odpaří na 72,4 g žluté pěny. Tento iminový meziprodukt se redukuje 8,7 g tetrahdridoboritanu sodného v 850 ml ethanolu, postupem popsaným pro meziprodukt A2, čímž se dostane 72,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žlutého oleje.

¹ H-NMR (CDC1₃) δ 1,70 (2H, t), 2,22 (6H, s), 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, širokým), 3,83 (2H, s), 7,37 až 7,43 (4H, m), 7,52 až 7,56 (4H, m).

Meziprodukt A4 - 5-Hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyridin

HO.

o-c

Roztok 4,63 g meziproduktu A20 ve 100 ml suchého dichlormethanu se ochladí na teplotu - 78 °C pod argonem, potom se během 20 minut po kapkách přidává 26,7 ml 1,5M roztoku dÍisobutylaluminumhydridu (DIBAL-H) v toluenu. V míchání se pokračuje po dobu 40 minut při teplotě — 78 °C, potom se během 15 minut po kapkách přidá 52 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Roztok se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, poté se oddělí organické vrstva, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 se dostane 3,03 g (75 %) pevné látky bílé barvy.

'H-NMR (CDC1₃) δ 1,85 (1H, t), 4,82 (2H, d), 7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,72 (1H, m);

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) - 254,Ci3H₁₀F₃NO vyžaduje 253.

Meziprodukt A5 - 5-Formyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyridin

3,19 g aktivovaného oxidu manganičitého se přidá do roztoku 0,75 g meziproduktu A4 v 50 ml dichlormethanu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Pevné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří, čímž se dostane 0,57 g světle žluté pevné látky.

- 15CZ 304450 B6 'H-NMR (CDC1₃) δ 7,7 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,21 (2H, d), 8,27 (1H, dd), 9,17 (1H, d), 10,19 (1H, s);

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 252, Ci₃H₈F₃NO vyžaduje 251.

Meziprodukt A6 - Ethyl-2-(4-chlorfenyl)-4-oxopyrimidin-5-karboxylát

11,12 ml (2 ekvivalenty) ethoxidu sodného jako 21% hmot./objem roztok v ethanolu se po kapkách přidá do suspenze 3,03 ml (1 ekvivalent) diethylethoxymalonatu a 4,23 g (1 ekvivalent) hydrochloridu 4-chlorbenzamidinu ve 30 ml ethanolu, potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s etherem. Pevná látka se odfiltruje a potom se znovu suspenduje ve vodě a okyselí se na pH 2. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší; výtěžek je 2,94 g.

H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,29 (3H, t), 4,26 (2H, q), 7,65 (2H, m), 8,18 (2H, m), 8,65 (1H, s);

MS (APCI-) nalezeno (Μ - 1) = 277/279, C₁₃H,iC1N₃O₃ vyžaduje 278/280.

Meziprodukt A7 - Ethyl-2-(4-chlorfenyl)-4-chlorpyrimidin-5-karboxylát

0,31 ml (2 ekvivalenty) oxalylchloridu se přidají k 0,49 g meziproduktu A6 ve 20 ml dichlormethanu za chlazení ledem, poté se směs míchá po dobu 3 hodin za ohřívání na teplotu místnosti. Odpařením těkavých složek se dostane 2,94 g produktu jako pevné látky bílé barvy.

'H-NMR (CDC1₃) δ 1,44 (3H, t), 4,48 (2H, q), 7,50 (2H, m), 8,45 (2H, m), 9,17 (1H, s);

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 297, C₁₃Hi₀CI₂N₃O₂ vyžaduje 296.

Meziprodukt A8 - Ethyl-2-{4-chlorfenyl)pyrimidin-5-karboxylát

Směs 6,8 g (1 ekvivalent), 1,79 g (1,2 ekvivalentu) zinku v prášku, 1,5 ml (1,2 ekvivalentu) kyseliny octové a 100 ml THF a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě 60 °C pod argonem, potom se přidá další část kyseliny octové (1 ml) a zinku (1,0 g) a reakce se nechá běžet po dobu dalších 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme do směsi dichlormethanu a methanolu a nerozpuštěný zinkový prášek se odstraní filtrací. Po odpaření rozpouštědla krystaluje produkt z ethanolu, s celkovým výtěžkem 2,02 g.

'H-NMR (CDC1₃) δ 1,44 (3H, t), 4,46 (2H, q), 7,48 (2H, m), 8,48 (2H, m), 9,30 (2H, s);

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 263, Ci₃HnCIN₃O2 vyžaduje 262.

-16CZ 304450 B6

Meziprodukt A9 - 5-Hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimidin

0,96 g meziproduktu Al se hydrogenuje na 96 g 10% palladia na uhlí ve směsi 2 ml triethylaminu a 20 ml ethanolu po dobu 90 minut při tlaku 0,1 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří a odparek se vyjme do ethylacetátu a popřípadě se promyje vodným roztokem chloridu amonného a uhličitanem sodným. Vysušením a odpařením se dostane 0,77 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

¹ H-NMR (CDCfi) δ 4,82 (2H, s), 7,75 (2H, m), 8,57 (2H, m), 8,85 (2H, s);

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 255, Ci₃H₉F₃N₂O vyžaduje 254.

Meziprodukt A10 - 3-(4-Trifluormethylfenoxy)benzylalkohol

HO'

Směs 27,1 g (1,5 ekvivalentu) 4-chlorbenzotrifluoridu, 12,4 g (1 ekvivalent) 3-hydroxybenzylalkoholu, 0,2 g (0,02 ekvivalentu) chloridu měďného, 8,3 g (0,6 ekvivalentu) uhličitanu draselného, 0,29 g (0,02 ekvivalentu) 8-chinolinolu a 50 ml l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu se míchá při teplotě 150 °C pod argonem po dobu 3 dnů. Po ochlazení se produkt vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Vysušením a odpařením následovaným chromatografií na oxidu křemičitém za eluování dichlormethanem se dostane 11,33 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako světlá kapalina.

'H-NMR (CDC1₃) δ 1,88 (IH, t), 4,69 (2H, d), 6,97 (IH, m), 7,04 (3H, m), 7,17 (IH, m), 7,36 (IH, m), 7,57 (2H, m);

MS (APCI-) nalezeno (Μ - 1) = 267, Ci4HnF₃O₂ vyžaduje 268.

Meziprodukt Al 1 - 4-(4-Trifluormethylfenoxy)benzylaldehyd .CF.

Směs 4,86 g (1 ekvivalent) 4-(trifluormethyl)fenolu, 3,22 ml (1 ekvivalent) 4-fluorbenzylaldehydu, 4,15 g (1 ekvivalent) uhličitanu draselného a 60 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 150 °C pod argonem po dobu 3 hodin a potom se vlije do směsi ledu s vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, potom extrahuje horkým ethanolem. Nerozpuštěná pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří a čistí se chromatografií na oxidu křemičitém.

H-NMR (CDC1₃) δ 7,14 (4H, m), 7,66 (2H, m), 7,90 (2H, m), 9,97 (IH, s);

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 267, Ci4H₉F₃O₂ vyžaduje 266.

Meziprodukt A12 - terc-Butyl-(2-hydroxyethyl)ethylkarbamát

-17CZ 304450 B6

15,5 g (1 ekvivalent) di-terc-butyldikarbonatu se v průběhu 1 hodiny přidává do roztoku 7,5 g (1 ekvivalent) 2-(ethylamino)ethanolu ve 30 ml dichlormethanu, při teplotě 0 °C. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin se rozpouštědlo odpaří a odparek se destiluje při teplotě 115 °C a tlaku 0,8 Pa, za účelem zisku 13,42 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvého oleje.

H-NMR (CDC1₃) δ 1,11 (3H, t), 1,47 (9H, s), 3,27 (2H, q), 3,38 (2H, t), 3,75 (2H, t).

Meziprodukt A13 - terc-Butyl-[2-(ftalimidyl)ethyl]ethylkarbamát

13,25 g (1 ekvivalent) diethylazodikarbonátu se po kapkách přidá ke směsi 13,42 g (1 ekvivalent) meziproduktu A12, 10,43 g (1 ekvivalent) ftalimidu a 18,6 g (1 ekvivalent) trifenylfosfinu ve 200 ml THF a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se diethylether. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a nerozpustné produkty se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se nanese do chromatografického sloupce obsahujícího oxid křemičitý, eluuje se směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, za účelem zisku 17 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvého oleje.

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1,13 (3H, m), 1,29 (9H, s), 3,26 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,84 (2H, t), 7,71 (2H, m), 7,85 (2H, m).

Meziprodukt A14 - terc-Butyl-(2-aminoethyl)ethylkarbamát t5,2 ml (1 ekvivalent) hydrazin-monohydrátu se přidá do roztoku 17 g (1 ekvivalent) meziproduktu A13 ve 300 ml ethanolu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí do diethyletheru a 150 ml 1M hydroxidu sodného a organická fáze se vysuší K₂CO₃ a rozpouštědlo se odpaří za účelem zisku 9,05 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako oleje žluté barvy.

H-NMR (CDC1₃) δ 1,10 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,65 (2H, q), 2,73 (2H, t), 3,23 (2H, m).

Meziprodukt A15 - 3-(4-Trifluormethylbifenyl^-yl)propan-l-ol

HO

1,0 M, 44,5 ml (2,5 ekvivalentu) boritanu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do roztoku 5,23 g (1 ekvivalent) meziproduktu A23 v 65 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodin. Reakce se přeruší přidáním vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem dihydro-18CZ 304450 B6 genuhličitanu sodného, vysuší MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane odparek, který se vloží do chromatografíckého sloupce obsahujícího oxid křemičitý, eluuje se dichlormethanem, čímž se dostane 4,31 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvá pevná látka.

’Η-NMR (CDC1₃) δ 1,76 (2H, m), 2,67 (2H, t), 3,45 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,86 (2H, d).

Meziprodukt A16 - 3-(4-Trifluormethylbifenyl-4-yl)-propionaldehyd

2,36 ml (2,4 ekvivalentu) dimethylsulfoxidu se při teplotě -55 °C po kapkách přidá do roztoku 1,46 ml (1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu ve 34 ml dichlormethanu a roztok se míchá po dobu 2 minut. Roztok 4,28 g (1 ekvivalent) meziproduktu A15 ve 40 ml dichlormethanu se při teplotě 55 °C pomalu přidá k roztoku uvedenému výše a míchá se po dobu dalších 10 minut, potom se přidá 9,7 ml (5 ekvivalentu) triethylaminu. Po míchání po dalších 5 minut se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zředí vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 3,48 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Ή-NMR (CDClj) δ 2,83 (2H, m), 3,02 (2H, t), 7,29 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,67 (4H, s), 9,85 (1H, s).

Meziprodukt A17 - C-(4'-Trifluormethylbifenyl-4-yl)methylamin

Roztok 31 g (1 ekvivalent) meziproduktu A130 ve 300 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do roztoku 188 ml (1,5 ekvivalentu) l,0M lithiumaluminiumhydridu, při teplotě místnosti, za míchání. Reakční směs se míchá po dobu 8 hodin, poté se přidá 200 ml chloridu amonného a potom 200 ml vody. Výsledná směs se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu a potom se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 26,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

H-NMR (DMSO) δ 3,89 (2H, s), 7,52 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,98 (2H, d).

Meziprodukt Al 8 - N-(l-Ethylpiperid-4-yl)-(4'-trifluormethylfenyl)benzylamin

Roztok 9,3 g (1 ekvivalent) meziproduktu A17 a 5,0 ml (1,05 ekvivalentu) l-ethyl-4-piperidonu ve 135 ml 1,2-dichlorethanu ve 135 ml 1,2-dichlorethanu se při teplotě místnosti zpracuje s 11 g (1,4 ekvivalentu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 2,23 g (1,05 ekvivalentu) kyseliny octové a míchá se po dobu 24 hodin. Reakce se přeruší přidáním 125 ml 2M hydroxidu sodného a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane odparek, který se rozetře s hexanem, za zisku 8,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako ne zcela bílé pevné látky.

Ή-NMR (CDClj) δ 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, m), 2,01 (4H, m), 2,38 (2H, q), 2,55 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,88 (2H, s), 7,43 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,68 (4H, s).

-19CZ 304450 B6

Meziprodukt A120 - terc-butyl-(2-amino-2-methylpropyl)karbamát

6,58 g (1 ekvivalent) di-terc-butyldikarbonátu ve 100 ml tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě 0 °C přidá k roztoku 8,86 g (3,3 ekvivalenty) 1,2-diamino-2-methylpropanu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Roztok se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí do vodného roztoku chloridu sodného a ethylacetát. Organická fáze se vysuší K₂CO₃ a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 5,45 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvá pevná látka.

‘H-NMR (CDC1₃) δ 1,09 (6H, s), 1,45 (9H, s), 3,00 (2H, d).

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 189, C₉H₂oN₂0₂ vyžaduje 188.

Meziprodukt A121 -terc-Butyl-(2-ethylamino-2-methylpropyl)karbamát

5,45 g (1 ekvivalent) meziproduktu A120, 2,32 ml (1 ekvivalent) jodethanu a 4 g (1 ekvivalent) uhličitanu draselného v 80 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí do dichlormethanu a vody. Organická fáze se vysuší K₂CO₃, rozpouštědlo se odpaří, odparek se vloží do chromatografického sloupce obsahujícího oxid křemičitý a eluuje se směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1, čímž se dostane 3,89 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako olej světle hnědé barvy.

H-NMR (CDC1₃) δ 1,05 (6H, s), 1,08 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,54 (2H, q), 3,03 (2H, m).

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 217, CnH₂₄N₂O₂ vyžaduje 216.

Meziprodukt A122 - Dihydrochlorid N²-ethyl_2-methylpropan-l,2-diaminu ml 4M chlorovodíku v dioxanu se přidá k roztoku 3,89 g meziproduktu A121 ve 100 ml dioxanu a výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se suspenduje v diethyletheru, výsledná pevná látka se odfiltruje a sebere se, čímž se dostane 2,99 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvá pevná látka.

H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,26 (3H, t), 1,39 (6H, s), 2,97 (2H, q), 3,19 (2H, s).

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 117, C₆Hj₆N₂ vyžaduje 116.

Meziprodukt A123 - 2-(2-terc-Butylaminoethyl)ftalimid

-20CZ 304450 B6

Směs 20 g (2 ekvivalenty) 2-bromethylftalimidu, 41 ml (1 ekvivalent) terc-butylaminu a 10,86 g (2 ekvivalenty) uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí do dichlormethanu a vody. Orga5 nická fáze se vysuší K₂CO₃ a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 18,93 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka oranžové barvy.

'H-NMR (CDC1₃) δ 1,05 (9H, s), 2,85 (2H, t), 3,77 (2H, t), 7,72 (2H, m), 7,85 (2H, m). i o Meziprodukt A124 - N-terc-Butylethan-1,2-diamin

Směs 4 g (1 ekvivalent) meziproduktu A123, a 1,58 ml (2 ekvivalenty) hydrazinhydratu ve 15 100 ml methylovaného alkoholu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Pevná látka se odfiltruje a roztok se přímo použije v následujícím kroku.

Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt Al:

č.	Prekurzory	Název
A20	methyl-6-chlornikotinát, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboronová	methyl-6-(4-trifluormethylfenyl)nikotinát
A21	4-brombenzaldehyd, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboronová	4-(4-trifluormethylfenyl)-benz- aldehyd
A22	4-bromacetofenon, kyselina 4-chlorbenzenboronová	4-acetyl-4'-chlorbifenyl
A23	4-(trifluormethyl)brombenzen, kyselina 4-(2-karboxy- ethyl) fenylboronová	Kyselina 3-(4-(trifluormethyl- bifenyl-4-yl)propionová
A24	2-(4-bromfenoxy)ethanol, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboronová	2-(4-trifluormethyl-bifenyloxy)- ethanol
A25	4-brombenzonitril, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboronová	4'-trifluormethyl-bifenyl-4- -karbonitril

Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A2:

Č.	Prekurzor	Struktura	Název
A2 5	A21		N-methyl-4-(4-trifluormethylfenyl )benzylamin
A26	A5		N-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl )pyrid-5-ylmethylamin

-21 CZ 304450 B6

Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A3:

č.	Prekurzor	Struktura	Název
A30	A21		Ν-(2-(diethylamino)ethyl)-4-(4- -trifluormethylfenyl)benzylamin
A31	A5		N-(2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- -trifluormethylfenyl)pyrid-5- ylmethylamin
A32	A50		N-(2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- -chlorf enyl)pyrimid-5-ylmethylamin
A33	A51		N-(2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- 'trifluormethylfenyl)pyrimid-5-yl- methylamin
A34	A21		N-(2-(1-piperidino)ethyl)-4-(4- -trifluormethylfenyl)benzylamin
A35	A22		(±)-N~(2-(diethylamino)ethyl)-1- -(4-(4-chlorfenyl)fenyl)ethylamin
A36	A54	•'Α^πο'°ηΙ,,	N-(2-(diethylamino)ethyl)-3-(4- -trifluormethylfenoxy)benzylamin
A37	All		N-(2-(diethylamino)ethyl)-4-(4- •trif luormethylfenoxy)benzylamin
A38	A14 A21	έι	terc-butyl-{2-[4-(4-trifluor- methylfenyl)-benzylamino]ethyl}- ethylkarbamat
A39	A16		N-(2-(diethylamino)ethyl)-3-(4-

			trifluormethy lbifeny 1-4-yl)- propylamin
A140	A55	«on-oo	N-(2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- -trifluormethyl-bifenyl-4-yl- oxy)ethylamin
A141	A21 A122		N-[2-(diethylamino)-2-ethyl)- propyl]-4-(4-trifluormethyl- fenyl)benzylamin
A142	A21 A124		N-terc-butylaminoethyl-4-(4- -trifluormethylfenyl)benzylamin

-22CL 304450 B6

Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A4:

č.	Prekurzor	Název
A40	A8	5-hydroxymethyl-2-(4-chlorfenyl)pyrimidin
A41	A53	4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)- pyrimidin

Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A5:

	Prekurzor	Název
A50	A40	5-formyl-2-(4-chlorfenyl)pyrimidin
A51	A9	5-formyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimidin
A54	A10	3-(4-trifluormethylfenoxy)benzaldehyd

Následující meziprodukt se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A6:

Č.	Prekurzory	Název
A52	Diethylethoxymalonat, hydrochlorid 4-tri-	ethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-oxo- pyrimidin-5-karboxylat
	fluormethylbenzamidinu

Následující meziprodukt se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A7:

Č.	Prekurzor	Název
A53	A52	ethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-chlorpyrimidin-5-karboxylát

Následující meziprodukt se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A16:

Č.	Prekurzor	Název
A55	A24	(4 -t r i f luormethylbifenyl-4-yloxy)acetaldehyd

Následující meziprodukty se připraví způsobem popsaným pro meziprodukt A18, za použití meziproduktu A17 a příslušně substituovaného 1-alkyM—piperidonu:

Č.	Název
A60	N- (1-methylpiperid -4-yl)-(4'-trtifluormethylfenyl)benzylaniin
A61	N-(1-isopropylpiperid benzylamin
A62	N-(1-(2-methoxyethyl)-piperidin-4-yl)-(4'-trifluormethylfenyl)- benzylamin

Následující vyčtené sloučeniny jsou komerčně dostupné:

-23CZ 304450 B6 meziprodukt B1 - 2-thiouracil;

meziprodukt B2 - 5-methyl-2-thiouracil;

meziprodukt B3 - 5-ethyl-2-thiouracil;

meziprodukt B4 - 5-propyl-2-thiouracil;

meziprodukt B5 - 5,6-dimethyl-2-thiouracil;

Následující sloučeniny se dají připravit způsoby popsanými v literatuře:

meziprodukt B6 - 5-karbethoxy-2-thiouracil (J. Amer. Chem. Soc., 64, 794 (1942)); meziprodukt B7 - 5,6-trimethylen-2-thiouracil (J. Amer. Chem. Soc., 81, 3108 (1959)); meziprodukt B8 - 5,6-tetramethylen-2-thiouracil (J. Org. Chem., 18, 133 (1953)); meziprodukt B9 - 5-methoxy-2-thiouracil (J. Chem. Soc., 4590 (1960)).

Meziprodukt BIO - 5-(2-Hydroxyethyl)-2-thiouracil

Roztok 33,1 ml (2,1 ekvivalentu) ethylformiátu a 15 ml (1 ekvivalent) γ-butyrolaktonu ve 400 ml etheru se za míchání po kapkách přidá k roztoku 52,5 g (2,4 ekvivalenty) terc-butoxidu draselného ve 400 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přidá se 600 ml 2-propanolu a 29,7 g (2 ekvivalenty) thiomočoviny a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje, rozpustí se v 500 ml vody a dvakrát se promyje etherem. Vodný roztok se okyselí na pH 5,5 kyselinou octovou a výsledná sraženina se odfiltruje, důkladně promyje vodou a vysuší ve vakuu; výtěžek je 23,85 g.

’Η-NMR (DMSO-d₆) δ 2,36 (2H, t), 3,47 (2H, m), 4,57 (1H, m), 7,24 (1H, s), 12,2 a 12,4 (každý 1H, široký s);

MS (APCI-) nalezeno (Μ - H) = 171, C₆H₈N₂O₂S vyžaduje 172.

Meziprodukt Β111 -Ethyl-(2,4-dioxo-4H-benzo[d][l,3]oxazin-l-yl)acetát cooet g (1 ekvivalent) anhydridu kyseliny isatoové ve 30 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti po kapkách přidá k suspenzi 2,45 g (1 ekvivalent) hydridu sodného v 60% minerálním oleji v 70 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, než se přidá 6,8 ml (1 ekvivalent) ethylbromacetátu a výsledná směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se suspenduje ve vodě a pevná látka se zachytá. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane krystalizací z ethylacetátu ve výtěžku 10,5 g.

'H-NMR (CDC1₃) δ 1,29 (3H, t), 4,27 (2H, q), 4,82 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,74 (1H, dvojitý t); 8,19 (1H, dvojitý d).

Meziprodukt B112 - Ethyl-(4-oxo-2-thioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl)acetát

C0061

-24CZ 304450 B6

2,64 g (1 ekvivalent) meziproduktu Blil a 2,42 g (4 ekvivalenty) thiomočoviny ve 40 ml 1methyl-2-pyrrolidonu se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs zpracuje s vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací. Tato pevná látka se vloží do chromatogra5 fického sloupce s oxidem křemičitým, eluuje se směsí 2% ethanolu a dichlormethanu, čímž se dostane 0,169 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvé pevné látky.

'H-NMR (CDC1₃) 8 1,22 (3H, t), 4,21 (2H, q), 5,53 (2H, široký s), 7,46 (1H, t), 7,53 (1H, t); 7,81 (1H, dvojitý t), 8,07 (1H, dvojitý d).

o

Meziprodukt B113 - Methyl-3-[3-( 1 -fenylmethanoyl)thioureido]thiofen-2-karboxylát

30 g (1 ekvivalent) methyl-3-amino-2-thiofenkarboxylátu a 46 ml (1,8 ekvivalentu) benzoylisothiokyanátu ve 250 ml acetonu se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení se roztok odpaří a výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší; výtěžek 40,54 g.

’Η-NMR (CDCls) δ 3,98 (3H, s), 7,54 (4H, m), 7,94 (2H, m), 8,81 (1H, d), 9,15 (1H, široký s).

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 321, Ci₄H₁₂N₂O₃S₂ vyžaduje 320.

Meziprodukt B114 - 2-Thioxo-2,3-dihydro-lH-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on

13,83 g (2 ekvivalenty) hydroxidu draselného se rozpustí v 1000 ml ethanolu a poté se za míchání vlije do 40,54 g (1 ekvivalent) meziproduktu B113. Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny a po ochlazení se filtrací dostane 17,32 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

'H-NMR (CDC1₃) δ 6,87 (1H, d), 7,77 (1H, d), 10,46 (2H, široký s).

MS (APCI-) nalezeno (M-H) = 183, C₆H4N₂OS₂ vyžaduje 184.

Následující meziprodukty se připravují stejným způsobem, jako meziprodukt BIO:

č.	Prekurzor	Název
Bil	monoethylsukcinát	5-karboxymethyl-2-thiouracil
B12	ethylethoxyacetát	5-ethoxy-2-thiouracil
B13	ethyl(methylthio)acetát	5-methylthio-2-thiouracil

Meziprodukt B20 - 2-(4-Fluorbenzylthio)-5-methylpyrimidin-4-on

Směs 9,45 g (1 ekvivalent) meziproduktu B2, 7,96 ml (1 ekvivalent) 4-fluorbenzylchloridu, 18,4 40 g (2 ekvivalenty) uhličitanu draselného a 100 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 90 °C pod argonem po dobu 16 hodin. Dimethylformamidu (dále též DMFS se odpaří ve vakuu, přidá se voda a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší a odpaří a odparek se

-25CZ 304450 B6 rozetře s petroletherem, čímž se dostane 8,76 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.

'H-NMR (CDC1₃) δ 2,02 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,97 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,74 (1H, s).

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 251, Ci₂H_uFN₂OS vyžaduje 250.

Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B20:

č.	Prekurzor	Název
B21	B1	2-(4-fluorbenzylthio)-pyrimidin-4-on
B22	B3	2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethylpyrimidin-4-on
B23	B4	2-(4-fluorbenzylthio)-5-propylpyrimidin-4-on
B24	B6	2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethoxykarbonylpyrimidin-4-on
B25	BIO	2-(4-fluorbenzylthio)-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidín-4-- -on
B26	B5	2-(4-fluorbenzylthio)-5,6-dimethylpyrimidin-4-on
B27	B7	2-(4-fluorbenzylthio)-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
B28	B8	2-(4-fluorbenzylthio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4- -on
B29	B9	2-(4-fluorbenzylthio)-5-methoxypyrimidin-4-on
B30	B12	2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethoxypyrimidin-4-on
B31	B13	2-(4-fluorbenzylthio)-S-methylthiopyrimidin^-on
B132	B114	2-(4-fluorbenzylthio)-lH-thieno[3,2 —d]pyrimidin-4-on

Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B20:

Č.	Prekurzor	Název
B133	B7 2,3-difluor- benzylchlorid	2-(2,3-difluorbenzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B134	B7 3,4-dífluor- benzylchlorid	2- (3,4-difluorbenzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B135	B7 2,3,4-trifluor- benzylchlorid	2-(2,3,4-trifluorbenzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B136	B7 fluorbenzyl- chlorid	2- (2-fluorbenzylthio)-5, 6-trimethylen- pyrimidin-4-on

i o Meziprodukt B3 7 - 2-(4-Fluorbenzylthio)-5-hydroxymethylpyrimidin-4-on

143 ml (2,2 ekvivalentu) l,0M boritan-tetrahydrofuranového komplexu v THF se za míchání pod argonem po kapkách přidá do ledově vychlazeného roztoku 20 g (1 ekvivalent) meziproduktu B24 v 700 ml suchého THF. Po dalších 30 minut při teplotě 0 °C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, za míchání se přidá 500 ml 50% vodné kyseliny octové a směs se odpaří do sucha. Přidá se 500 ml horké vody a nechá se 5 minut, poté se pevná látka odfiltruje. Jak tato pevná látka, tak filtrát se extrahují dichlormethanem a organické extrakty se spojí a čistí se chromatografií na oxidu křemičitém za eluování smě-26CZ 304450 B6 sí 2 až 8% ethanolu v dichlormethanu. Frakce produktu se odpaří na 6,14g pevné látky bílé barvy.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,25 (2H, s), 4,39 (2H, s), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,82 (1H, široký s).

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 267, C12H11FN2O2S vyžaduje 266.

Meziprodukt B38 - 2-(4-Fluorbenzylthio)-5-isopropoxykarbonylmethylpyrimidinM-on

Směs 2,60 g (1 ekvivalent) meziproduktu Bil, 1,74ml (1 ekvivalent) 4-fluorbenzylbromidu a 50 ml 2-propanolu se míchá při zpětném toku po dobu 3 hodin, potom se odpaří ve vakuu na suspenzi a zředí se etherem. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší se, čímž se dostane 2,87 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,17 (6H, s), 3,31 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,89 (1H, m), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,84 (1H, s);

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 325, Ci₅Hi₇FN2O₃S vyžaduje 324.

Meziprodukt B40 - l-(terc-Butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbezylthio)-5-methylpyrimidin4-on

Směs 6,30 g (1 ekvivalent) meziproduktu B20, 6,1 g (1 ekvivalent) terc-butyljodacetátu, 5,27 ml (1,2 ekvivalentu) diisopropylethylaminu a 100 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti pod argonem po dobu 16 hodin, potom se roztok promyje vodným chloridem amonným a vodným dihydrogenuhličitanem sodným, vysuší se a odpaří. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a 0,5% objem/objem vodného amoniaku následovanou krystalizaci z ethylacetátu se dostane 3,36 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.

‘H-NMR (CDC1₃) δ 1,44 (9H, s), 2,01 (3H, d), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, s), 6,98 (3H, m), 7,35 (2H,m).

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 365, C18H21FN2O3S vyžaduje 364.

Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B40:

č.	Prekurzor	Název
B41	B21	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-pyrimidin-4-on
B42	B22	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethylpyrimidin-4-on
B43	B23	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl-

-27CZ 304450 B6

		thio)-5-propylpyrimid-4-on
B44	B24	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-ethoxykarbonylpyrimidin-4-on
B45	B38	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-isopropoxykarbonylmethylpyrimidin-4-on
B46	B37	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-hydroxymethylpyrimidin-4-on
B47	B25	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidin-4-on
B48	B26	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-dimethylpyrimidin-4-on
B4 9	B27	1-(terc-butoxykarbonylmethyl·)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
B50	B28	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B51	B29	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thío)-5-methoxypyrimidin-4-on
B52	B30	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-ethoxypyrimidin-4-on
B53	B31	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-methylthiopyrimidin-4-on
B154	B133	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(2,3-difluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B155	B134	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(3,4-difluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B156	B135	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(2,3,4-trifluorbenzylthio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B157	B136	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(2-fluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B158	B132	1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-4-oxo-4H~thieno[3,2-d]pyrimidin-l-on

Následující meziprodukt se připraví způsobem jako meziprodukt B20:

Č.	Prekurzor	Název
B159	B112	ethyl[2-(4-fluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinazolin-l- -yl] aceta't

Meziprodukt B56 - l-(terc-Butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-chlorpyrimidin4-on

Směs 7,45 g (1 ekvivalent) meziproduktu B41, 2,84 g (1 ekvivalent) N-chlorsukcinimidu a 150 ml tetrachlormethanu se míchá pod argonem při zpětném toku po dobu 2 hodin, potom se

-28CZ 304450 B6 roztok odpaří. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem a následným rozetřením produktu s etherem se dostane 4,45 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.

'H-NMR (CDC1₃) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H,m), 7,40 (1H, s).

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 365/387, Ci₇H,₈C1FN₂O₃ vyžaduje 384/386.

Meziprodukt B57 - l-(terc-Butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-brompyrimidin4-on

Připraví se jako meziprodukt B56, s rozdílem, že místo N-chlorsukcinimidu se použije Nbromsukcinimid.

‘H-NMR (CDC1₃) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,53 (1H, s).

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 429/431, C₁₇H₁₈BrFN₂O₃S vyžaduje 428/430.

Meziprodukt B58 - l-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-methylsulfinylpyrimidin-4-on

0,93 g kyseliny meta-chlorperbenzoové se přidá k ledově vychlazené suspenzi 1,50 g meziproduktu B53 ve 20 ml dichlormethanu. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut, potom se promyje vodným dihydrogenuhličitanem sodným. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování 3 až 8% methanolem v ethylacetátu se dostane 1,15 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1,46 (9H, s), 2,94 (3H, s), 4,51 (4H, m), 7,01 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,60 (1H, s).

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 413, C₁₈H_2]FN₂O₄S vyžaduje 412.

Meziprodukt B60 - l-(Karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-methylpyrimidin-4-on χτ·

COOH

3,88 g meziproduktu B40 se pod argonem přidá do roztoku 10 ml kyseliny trifluoroctové ve 20 ml dichlormethanu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla a rozetřením s etherem se dostane 3,04 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.

‘H-NMR (DMSO-dé) δ 1,81 (3H, d), 4,42 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7,14 (2H, m), 7,47 (2H, m), 7,63 (lH,m).

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 309, C₁₄H₁₃FN₂O₃S vyžaduje 308.

Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B60:

-29CZ 304450 B6

č.	Pre- kurzor	Struktura	Název
B69	B49		1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5, 6-trimethylenpyrimidin-4-on
B70	B50		1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4- -on
B177	B154	pA-U γΑ Ϋ™ F	1-(karboxymethyl)-2-(2,3-difluor- benzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B178	B155	F	1-(karboxymethyl)-2-(3,4-difluor- benzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B179	B156	J h COOH	1-(karboxymethyl)-2-(2,3,4-tri- fluorbenzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidín-4-on
B180	B157	XOOH	1-(karboxymethyl)-2-(2-fluorbenzylthio) -5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
B181	B158	XOOH	kyselina {2-(4-fluorbenzylthio)-4- -oxo-4H-thieno[3,2-d]pyrimidin-1- -yl} octová
B182	B159	rr,A	kyselina [2-(4-fluorbenzylthio)-4- -oxo-4H-chínazolin-l-yl]octová

Příklad 1 5

Hydrogentartarát 1—{N—[2—(diethylamino)ethyl]—N—[4-{4—trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-onu

Směs 0,403 g (1 ekvivalent) meziproduktu A30, 0,371 g (1 ekvivalent) meziproduktu B62, 0,426 g (1,2 ekvivalentu) HATU, 0,428 ml (2,4 ekvivalentu) diisopropylethylaminu a 15 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti přes noc, potom se promyje vodným chloridem amonným a vodným dihydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší a odpaří a produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Frakce

-30CZ 304450 B6 produktu se odpaří, čímž se dostane 0,627 g bílé pěny. Tato volná báze v množství 0,612 g se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 0,14 g kyseliny vinné, směs se míchá po dobu 5 minut a potom se odpaří. Rozetřením s etherem se dostane 0,622 g soli bitartaratu jako pevná látka bílé barvy.

'H-NMR (DMSO-d₆, směs rotamerů v poměru cca 1:1) delta 0,96 (3H, m), 1,07 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,37/3,50 (4H, m), 4,26 (2H, s), 4,39/4,43 (2H, 2 x s), 4,64/4,72 (2H, 2x s), 4,94/5,09 (2H, 2 x s), 7,11/7,14 (2H, 2x m), 7,36 až 7,49 (5H, m), 7,63/7,72 (2H, 2 x d), 7,84 (4H, m).

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 655; C35H38F4N4O2S vyžaduje 654.

Příklad 3 (a) l-{N-[2-(Diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on

87,1 g (0,26 mol) meziproduktu B69 se suspenduje v 2,9 litru dichlormethanu. Přidá se 35,2 g (0,26 mol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 99,7 g (0,52 mol) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a suspenze se míchá po dobu 45 minut, během tohoto času se získá kompletní roztok. Během 5 minut se přidá 91,2 g (0,26 mol) meziproduktu A30 jako roztok v 100 ml dichlormethanu a roztok se míchá po dobu 4 hodin. Přidá se 1 litr nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě (poměr 1:1) a roztok se míchá 10 minut. Organická fáze se oddělí a extrahuje se 1 litrem směsi nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě (poměr 1:1), extrakty mají pH 6. Organická fáze se oddělí a extrahuje se 1 litrem vody obsahujícím 10 ml kyseliny octové, extrakty mají pH 5. Dichlormethanová vrstva se oddělí a extrahuje se 1 litrem nasyceného roztoku uhličitanu sodného, vody a nasyceného roztoku chloridu sodného v poměru 1:3:2; pH je 10,5, potom se extrahuje 1 litrem směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1. Roztok hnědé barvy se vysuší bezvodým síranem sodným za přítomnosti 35 g odbarvujícího uhlí, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se dostane pěna tmavě hnědé barvy. Tato pěna se rozpustí ve 100 ml isopropylacetátu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Gumovitý odparek tmavě hnědé barvy se rozpustí v 500 ml vroucího isopropylacetátu, ochladí se na teplotu místnosti, naočkuje se a míchá se přes noc. Vyprodukovaná pevná látka krémové konzistence se odfiltruje a promyje se 100 ml isopropylacetátu. Pevná látka se nechá schnout za zisku slinuté látky po dobu 1 hodiny, potom se rekrystalizuje ze 400 ml ethylacetátu. Po míchání přes noc se vytvořená pevná látka odfiltruje, promyje 80 ml isopropylacetátu a vysuší se ve vakuu, čímž dostane 110 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve výtěžku 63,5 %.

'H-NMR (CDCI3, směs rotamerů v poměru asi 1,9:1) δ 0,96 (6H, t), 2,10 (2H, m), 2,50 (4H, q), 2,58/2,62 (2H, 2 x t), 2,70/2,82 (2H, 2 x t), 2,86 (2H, t), 3,28/3,58 (2H, 2 x t), 4,45/4,52 (2H, 2 x s), 4,68/4,70 (2H, 2 x s), 4,93 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,31 (2H, d), 7,31/7,37 (2H, 2 x m), 7,48/7,52 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,72 (2H, m).

MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 667;

-31 CZ 304450 B6

Příklad 3(b)

Hydrogentartarát l-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu

Připraví se z meziproduktů A30 a B69 způsobem popsaným v příkladu 1.

’Η-NMR (DMSO-dé, směs rotamerů v poměru cca 1:1) δ 0,92/0,99 (6H, 2 x t), 1,99 (2H, m), 2,54 (6H, m), 2,68/2,74 (4H, m), 3,36 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,37/4,44 (2H, 2 x s), 4,63/4,74 (2H, 2 x s), 4,89/5,13 (2H, 2 x s), 7,08/7,14 (2H, 2 x m), 7,36 až 7,50 (4H m), 7,64/7,70 (2H, 2 x d), 7,83 (4H, m).

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 667; C₃6H₃8F₄N₄O₂S vyžaduje 666.

Příklad 3(c)

Hydrochlorid l-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl} -2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu

3,00 g (0,0045 mol) volné báze z příkladu 3(a) se za míchání suspenduje ve 30 ml isopropanolu a zahřívá se na teplotu 45 °C, za účelem zisku čirého roztoku. Tento roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se 0,40 ml (0,045 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 35 minut, potom se chladí na 0 °C po dobu 35 minut. Suspenze se potom přefiltruje a promyje 10 ml isopropanolu, potom 30 ml heptanu a potom se vysuší ve vakuu, čímž dostane 3,00 g 95% sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.

'H-NMR (CDCb) δ 1,38 (6H, t), 2,08 (2H, m), 2,82 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,19 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,81 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,87 (2H, t), 7,26 (2H, t), 7,33 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,71 (2H, d), 11,91 (1H, s).

Příklad 4

Hydrogentartarát 1 - {N-[2-(d iethylam i no)ethy 1 ]-N-[4~/4-tr ifluormethy I fenyl )pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu

Připraví se z meziproduktů A31 a B69 způsobem popsaným v příkladu 1.

¹ H-NMR (DMSO-d₆, směs rotamerů v poměru cca 3:1) δ 0,92/0,98 (6H, t), 1,99 (2H, m), 2,53 (6H, m), 2,68/2,75 (4H, m), 3,41 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,37/4,42 (2H, 2 x s), 4,66/4,79 (2H, 2 x s), 4,93/5,13 (2H, 2 x s), 7,07/7,12 (2H, 2 x t), 7,39/7,47 (2H 2 x t), 7,70 až 7,86 (1H, 2 x dvojitý d), 7,87 (2H, d), 7,98/8,05 (1H, 2 x dvojitý d), 8,28 (2H, d), 8/61/8,69 (1H, 2 x s).

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 668; C₃5H₃7F₄N5O2S vyžaduje 667.

-32CZ 304450 B6

Příklad 5

Hydrogentartarát l-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu

Připraví se z meziproduktů A33 a B69 způsobem popsaným v příkladu 1.

'H-NMR (DMSO-d₆, směs rotamerů v poměru cca 3:1) δ 0,92/1,09 (6H, t), 1,96 (2H, m), 2,60 (6H, m), 2,75 (4H, m), 3,48 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,38/4,40 (2H, 2 x s), 4,65/4,81 (2H, 2 x s), 4,97/5,11 (2H, 2 x s), 7,07/7,10 (2H, 2 x t), 7,38/7,44 (2H2 x t), 7,91 (2H, d), 8,57 (2H, d), 8,84/8,93 (2H, 2 x s).

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 669; C34H36F4N6O2S vyžaduje 668.

Příklad 6

Hydrochlorid l-{N-methyl-N-[2-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-aminoethyl)pyrimidin-4-onu

Roztok 0,228 g meziproduktu B80 ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje na 0,09 g 10% palladia na uhlí při atmosférickém tlaku po dobu 2 dnů. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný olej se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí 10% methanolového roztoku amoniaku a dichlormethanu. Volná báze se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se ekvimolámího množství chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s etherem, čímž se dostane 0,132 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

'H-NMR (DMSO-d₆, směs rotamerů v poměru cca 2:1) delta 2,58 (2H, m), 2,87/2,99 (3H, 2 x s), 2,99 (2H, m), 4,40/4,45 (2H, 2 x s), 4,57/4,66 (2H, 2 x s), 4,97/5,00 (2H, 2 x s), 7,16 (2H, m), 7,33/7,38 (2H, 2 x d), 7,4 až 7,7 (9H, m), 8,02 (2H, široký m).

MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 551/553; C29H28F4CIFN4O2S vyžaduje 550/552.

Sloučeniny z následujících příkladů se připravují způsobem popsaným v příkladu 1, s výjimkou, že v několika případech se místo HATU a diisopropylaminu použije EDC (2 ekvivalenty) a 1hydroxybenzotriazol (1 ekvivalent), v podstatě stejným postupem. Tam, kde je vyznačeno, se následně připraví soli, a to příslušnými postupy z příkladů 1 nebo 6.

-33 CZ 304450 B6

Př. č.	Pre- kurzor	Struktura	Název
44	A3 B69		hydrogentartara't l-{N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[4—(4— -chlorfenyl) benzyl] - aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-onu
45	A3 B70		hydrogentartarát l-{N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- -chlorfenyl)benzyl]- aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluor- benzyl)thio-5,6-tetramethylen- pyrimidin-4-onu
46	A30 B70	,>aX?r,/r -	hydrogentartarát l-{N-[2- (diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- •trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6- -tetramethylenpyrimidin-4-onu
47	A31 B70	j5o /r vrrr	hydrogentartarát l-{N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4- -trifluormethyl-fenyl)pyrid-5- -ylmethyl]amino-karbonylmethyl}-2- -( 4-fluorbenzyl) -thio-5, 6- tetramethylenpyrimidin-4-onu
62	A30 B177	A-\	hydrogentartarát 1—{N—[2— -(diethylamino) -ethyl] -N- [4- (4- -trif luormethyl- fenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(2,3-difluorbenzyl)thio-5,6- -trimethylenpyrimidin-4-onu
63	A30 B178	Xry <r·	hydrogentartarát 1-[N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- .trif luormethyl- fenyl )benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(3,4-dif luorbenzyl) thio-5, 6- -trimethylenpyrimidin-4-onu
64	A30 B179		hydrogentartarát l-{N-[2.(diethylamino)-ethyl]-N-[4- (4- .trifluormethyl-

Et

-34CZ 304450 B6

			fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2- (2,3, 4-trifluorbenzyl) thio-5, 6- -trimethylenpyrimidin-4-onu
65	A30 B18O		hydrogentartarát l-{N-[2- -(díethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trí f luormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(2-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
66	A25 B69		1-(N-(methyl]-N-[4 - (4- -trif luormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2- (4-fluorbenzyl) thio-5, 6- -fcrimethylenpyrimidin-4-on
67	A34 B69	Λτ\ ΑΤ'γ^Γ	hydrogentartarát 1—{N—[2—(1— .piperidino)ethyl]-N-[4-(4- _frif luormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
68	A36 B69	‘XJm/r	1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[3- -( 4-trifluormethylfenoxy)benzyl ] - aminokarbonylmethyl}-2-(4- -fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
69	A37 B69	rrXo	hydrogentartarát l-{N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- -trifluormethyl- fenoxy)benzyl]aminokarbonyl-methyl- '2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
70	A39 B69		1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4- -(4-trifluormethylbifenyl-4-yl) -

-35CZ 304450 B6

		Eyť''''--	σ	OČ	propyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4- -f luorbenzyl)thio-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
73	A18 B69	-°¾		r	hydrogentartarát 1-{N-[1- _ethylpiperidin-4-yl] -N- [4 - (4- -trif luormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(4—fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
74	A141 B69			γ·	hydrogentartarát 1-{N-[1- -ethylamino-2-methylpropyl]-N-[4—(4— -trifluor- methylfenyl)benzyl]aminokarbonyl- methyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6- -trimethylenpyrimidin-4-onu
75	A142 B69	H	y	X	hydrogentartarát l-(2-terc- -butylamino-ethyl)-N-[4- (4- -trif luormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tri- methylenpyrimidin-4-onu
76	A30 B181			xCF.	hydrogentartarát N-(2- rdiethylaminoethyl)-2-[2-(4- -f luorbenzylthio)-4-oxo-4H- -thieno[3,2-d]pyrimid-l-yl]-N-(4' - .trifluorbifenyl-4-ylmethyl)- acetamidu
77	A30 B182	n^° JxLC		J	hydrogentartarát N-(2- diethylaminoethyl)-2-[2-(4- fluorbenzylthio)-4-oxo-4H- chinazolin-l-yl]-N-(4- -trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamidu

-36CZ 304450 B6

78	A38 B69		terc-butylester kyseliny ethyl-(2- -{2 - {2- (4-fluorbenzylthio) -4-oxo- -4,5,6,7-tetrahydrocyklopentan- pyrimidin-l-yl]ethanoyl}-4-{4'-tri- fluormethylbifenyl-4-ylmethyl) - amino]ethyl}karbamové
79	A60 B69	JtjO	hydrogentartarát 1-{N-(1- methylpiperid-4-yl)-N- [4-(4- -t rif luormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tri- methylenpyrimidin-4-onu
80	A61 B69		hydrogentartarát 1-{N-(1isopropylpiperid-4-yl)-N-[4-(4-t rif luormethyl- fenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tri- methylenpyrimidin-4-onu
81	A62 B69		hydrogentartarát l—{N—[l—(2— .methoxy-ethyl) piperid-4-yl)-N-[4- -(4-trifluormethylfenyl) benzyl] aminokarbonylmethyl }-2-(4-fluorbenzyl)- thio-5, 6-tri-methylenpyrimidin-4- -onu

Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným pro meziprodukt B60. Její sůl se připraví způsobem popsaným v příkladu 1.

Č.	Pre- kurzor	Struktura	Název
93	slouč. z příkladu 78		hydrogentartarát l-{N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- -trif luormethylfenyl )benzyl]aminokarbonylmethyl-2- -(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu

Biologické údaje

1. Screening inhibice Lp-PLA₂

Aktivita enzymu se stanoví měřením rychlosti metabolismu umělého substrátu A při teplotě 37 °C v 50 mM HEPES (kyselina N-2-hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethansulfbnová) pufru obsahujícího 150 mM NaCl o pH = 7,4.

-37CZ 304450 B6

(A)

Stanovení se provedou na titrační plotně o 96 jamkách. Rekombinantní Lp-PLA₂ se čistí do homogenity z buněk Sf9 infikovaných baculovirem za použití zinkového chelatačního sloupce, afiniční chromatografií se sefarózovou modří a aniontového výměnného sloupce. Po čištění a ultrafiltraci se enzym skladuje v koncentraci 6 mg/ml při teplotě 4 °C. Zkoumané plotny se sloučeninou nebo vehikulem v pufru se nastaví za použití automatického robota na objem 170 μΐ. Reakce se zahájí přidáním 20 μΐ lOx substrátu A na konečnou koncentraci substrátu 20 μΜ a 10 μΐ zředěného enzymu na konečnou koncentraci 0,2 nM Lp-PLA₂.

Reakce se nechá běžet při 405 nm a 37 °C po dobu 20 minut za použití čítače ploten s automatickým míšením. Rychlost reakce se stanoví jako rychlost změny absorbance.

Výsledky

Sloučeniny popsané v příkladech provedení vynálezu se testují postupem popsaným výše a mají hodnoty IC₅o v rozmezí < 0,1 nM až 10 μΜ.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pyrimidinový derivát obecného vzorce I ω, ve kterém

   R^a a R^b jsou společně skupina (CH₂)_n, kde n je 3 nebo 4, za formování kondenzovaného pěti— nebo šestičlenného karbocyklického kruhu s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány; nebo

   R^a a R^b vytvářejí společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, kondenzovaný benzo- nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty,

   -38CZ 304450 B6 které mohou být stejné nebo odlišné, ajsou vybrány z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R^c je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;

   R² je arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné ajsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, CN a monoaž perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R³ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, OR⁶, COR⁶, karboxyskupiny, COOR⁶, CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, mononebo di(hydroxyalkyl)-aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-hydroxyalkylN-alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v kterékoli alkylové části; nebo

   R³ je Het-alkylová skupina s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a popřípadě atom kyslíku nebo atom síry navázaný prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu a kde atom dusíku může být substituován skupinou COR⁶, COOR⁶, CONR⁸R⁹ nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z hydroxyskupiny, halogenu, OR⁶, COR⁶, karboxyskupiny, COOR⁶, CONR⁸R⁹ a NR⁸R⁹;

   R⁴ je aiylový nebo heteroaiylový kruh;

   R⁵ je arylový nebo heteroarylový kruh, který je popřípadě dále substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, ajsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a mono- až perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku,

   R⁸ a R⁹ mohou být stejné či odlišné a každá je vybrána z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; n je celé číslo od 1 do 4,

   X je atom síry;

   Y je (CH2)_p(O)_q, kde p je 1,2 nebo 3 a q je 0 nebo p je 2 nebo 3 a q je 1; a

   Z je atom kyslíku nebo vazba, přičemž „aryl“ se vztahuje k monocyklickému nebo bicyklickému aromatickému kruhového systému, který obsahuje až 10 atomů uhlíku v kruhovém systému a kde „heteroaryl“ se vztahuje k monocyklickému nebo bicyklickému heteroaromatickému kruhovému systému, obsahujícímu až čtyři heteroatomy, z nichž každý je vybrán z kyslíku, dusíku a síry, a má od 4 do 7 atomů v kruhu.
2. 2. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R^a a R^b společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány, formují kondenzovaný kruh, kterým je benzo-, pyrido- nebo thieno-.
3. 3. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R^c je atom vodíku nebo methyl.

   -39CZ 304450 B6
4. 4. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Y je CH₂.
5. 5. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z je přímá vazba.
6. 6. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R² je arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, a jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu a mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
7. 7. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R² je fenylová skupina popřípadě substituovaná halogenem.
8. 8. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R² je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním až třemi atomy fluoru.
9. 9. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R³ je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná NR⁸R⁹ nebo R³ je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
10. 10. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R³ je 2-(diethylamino)ethylová skupina.
11. 11. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R⁴ je fenylová skupina.
12. 12. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R⁵ je fenylová skupina popřípadě substituovaná trifluormethylem.
13. 13. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Y(R^C)-R⁴-Z-R⁵ je 4-(4-trifluormethylfenyl)benzylová skupina.
14. 14. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, který je vybrán ze skupiny zahrnující:

    l-(N-(2-diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifIuormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin—4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrochlorid;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimid-5-ylmethyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzy l)thio—5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(2,3-difluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(3,4-difluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin—4-on hydrogentartarát;

    -40CZ 304450 B6 l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(2,3,4-trifluorbenzyl)thio-5,6-trimethy lenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(2-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-methyl-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-{4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;

    1 -(N-(2-( 1 -piperidino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethy lfeny l)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(3-(4-trifluormethylfenoxy)benzyl)ammokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenoxy)benzyl)ammokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylbifenyl-4-yl)propyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;

    l-(N-(l-ethylpiperidin-4-yl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin—t-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-ethylamino-2-methylpropyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    N-(2-terc-butylaminoethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    N-(2-diethylaminoethyl)-2-[2-(4-fluorbenzylthio)-4-oxo-4H-thieno[3,2-d]pyrimidin-l-yl]N-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamid hydrogentartarát;

    N-(2-diethylaminoethyl)-2-[2-(4-fluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinazolin-l-yl]-N-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamid hydrogentartarát;

    terc-butylester ethyl-{2-[2-(4-fluorbenzylthio)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocykIopentapyrimidinl-yl]ethanoyl}-{[(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)amino]ethyl}karbamové kyseliny;

    1 -(N-( 1 -methyl pí peridA-y l)-N-(4-(4-trifluormethy lfeny l)benzyl)am inokarbonyl methy l)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(l-isopropylpiperid-4-yl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(l-(2-methoxyethyl)piperid-4-yl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;

    l-(N-(2-(ethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)amÍnokarbonylmethyl)-2-(4— fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
15. 15. Derivát podle nároku 1 vzorce I, kterým je l-(N-(2-diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
16. 16. Derivát podle nároku 1 vzorce 1, kterým je l-(N-(2-diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4on.