PL209824B1 - 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylo-fenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on, jego zastosowania i zawierająca go farmaceutyczna kompozycja - Google Patents

1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylo-fenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on, jego zastosowania i zawierająca go farmaceutyczna kompozycja

Info

Publication number
PL209824B1
PL209824B1 PL357382A PL35738201A PL209824B1 PL 209824 B1 PL209824 B1 PL 209824B1 PL 357382 A PL357382 A PL 357382A PL 35738201 A PL35738201 A PL 35738201A PL 209824 B1 PL209824 B1 PL 209824B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
thio
pyrimidin
fluorobenzyl
benzyl
Prior art date
Application number
PL357382A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357382A1 (pl
Inventor
Deirdre Mary Bernadette Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
Ivan Leo Pinto
Stephen Allan Smith
Steven James Stanway
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0003636A external-priority patent/GB0003636D0/en
Priority claimed from GB0101437A external-priority patent/GB0101437D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PL357382A1 publication Critical patent/PL357382A1/pl
Publication of PL209824B1 publication Critical patent/PL209824B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)-aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-onu, jego zastosowania i zawierają cej go farmaceutycznej kompozycji. Ujawniono pochodne pirymidynonu, sposoby ich wytwarzania, związki pośrednie, użyteczne do ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowania w terapii, w szczególności do leczenia stwardnienia tętnic.
W WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) opisano enzym fosfolipazy A2, fosfolipazę A2 zasocjowaną z lipoproteiną (Lp-PLA2) sekwencję, sposób jego wyodrębniania i oczyszczania, odrębne kwasy nukleinowe kodujące enzym i rekombinant komórek gospodarza przekształcony za pomocą DNA kodującego enzym. Sugerowane stosowania lecznicze dla inhibitorów enzymu obejmowały stwardnienie tętnic, cukrzycę, reumatoidalne zapalenie stawów, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenia z reperfuzji oraz ostre i przewlekłe stany zapalne. Dalsza publikacja tej samej grupy opisuje dodatkowo sam enzym (Tew D. i inni, Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. 1966: 16; 591-9), gdzie jest on powoływany jako LDL-PLA2. Późniejsze zgłoszenie (WO 95/09921, Icos Corporation) i publikacja w Nature (Tjoelker i in., tom 374, z 6 kwietnia 1995, 549) opisują enzym PAF-AH, który ma zasadniczo takie same sekwencje jak Lp-PLA2 i sugeruje, że może on mieć zastosowanie, jako lecznicza proteina, do kontrolowania przypadków patologicznych zapaleń.
Pokazano, że Lp-PLA2 jest odpowiedzialny za konwersję fosfatydylocholiny do lizofosfatydylocholiny podczas konwersji lipoprotein o małej gęstości (LDL) do ich utlenionej postaci. Wiadomo, że enzym hydrolizuje ester sn-2 utlenionej fosfatydylocholiny dając lizofosfatydylocholinę i utleniająco zmodyfikowany kwas tłuszczowy. Oba produkty działania Lp-PLA2 są biologicznie czynne w stosunku do lizofosfatydylocholiny, a o składniku utlenionego LDL wiadomo, że jest silnym czynnikiem chemotaktycznym dla monocytów z układu krążenia. O samej lizofosfatydylocholinie sądzi się, że pełni istotną rolę w stwardnieniu tętnic, będąc odpowiedzialną za akumulację komórek obciążonych estrem cholesterolu w tętnicach. Oczekiwano, że hamowanie enzymu Lp-PLA2, będzie zatrzymywać tworzenie tych zmian chorobowych wzbogaconych w makrofagi (przez hamowanie tworzenia lizofosfatydylocholiny i utlenionych wolnych kwasów tłuszczowych), a więc będzie użyteczne także w leczeniu stwardnienia tętnic.
Ostatnio opublikowane badania (WOSCOPS - Packard i in., N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155) wykazały, że poziom enzymu Lp-PLA2, stanowi niezależny czynnik ryzyka w chorobach tętnic wieńcowych.
Sądzi się, że zwiększona zawartość fosfatydylocholiny utleniająco zmodyfikowanego LDL jest także odpowiedzialna za zaburzenia czynności śródbłonka, obserwowane u pacjentów ze stwardnieniem tętnic. Inhibitory Lp-PLA2, powinny więc okazać się korzystne w leczeniu tego zjawiska. Inhibitor Lp-PLA2 powinien znaleźć zastosowanie także w innych stanach chorobowych, które wykazują zaburzenia czynności śródbłonka, obejmujących cukrzycę, nadciśnienie, dusznicę bolesną oraz stany po niedotlenieniach i reperfuzji.
Dodatkowo, ogólnie inhibitory Lp-PLA2 mogą także znaleźć zastosowanie w dowolnych zaburzeniach związanych z aktywowaniem monocytów, makrofagów lub limfocytów, ponieważ wszystkie te typy komórek wyrażają Lp-PLA2. Przykłady takich zaburzeń obejmują łuszczycę.
Ponadto, ogólnie inhibitory Lp-PLA2,mogą także znaleźć zastosowanie w dowolnych zaburzeniach związanych z utlenianiem lipidów w powiązaniu z aktywnością Lp-PLA2, w celu wytworzenia dwóch uszkadzających produktów, lizofosfatydylocholiny i utleniająco zmodyfikowanych kwasów tłuszczowych. Takie stany obejmują wyżej wspomniane stwardnienie tętnic, cukrzycę, reumatoidalne zapalenie stawów, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenia z reperfuzji oraz ostry i przewlekły stan zapalny.
W WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 97/41098 i WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) ujawniono, między innymi, różne serie zwią zków 4-tionylo/-/sulfinylo/sulfonyloacetydinonu, będące inhibitorami enzymu Lp-PLA2. Są to nieodwracalne inhibitory acylujące (Tew i in., Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Obecnie zidentyfikowano dalszą klasę związków będących nieacylującymi inhibitorami enzymu Lp-PLA2. W WO 99/24420 (Smithkline Beecham plc) ujawniono klasę związków pirymidonu. WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 i WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc, opublikowane po dacie pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia) ujawniają inne klasy związków pirymidonu. Obecnie
PL 209 824 B1 znaleziono dalszą klasę związków pirymidonu, które odróżniają się podstawieniem w pozycjach 5 i 6 pierścienia pirymidonowego i wykazują dobrą aktywność, jako inhibitory enzymu Lp-PLA2.
Przedmiotem wynalazku jest 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)-aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on o wzorze
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, związek według wynalazku jest w postaci wolnej zasady.
Także korzystnie, związek według wynalazku jest w postaci chlorowodorku.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania lub zapobiegania stanom chorobowym związanym z aktywnością enzymu Lp-PLA2, w szczególności cukrzycy, nadciśnieniu, dusznicy bolesnej, reperfuzji, niedokrwieniu, reumatoidalnemu zapaleniu stawów, udarowi, chorobie Alzheimera, zawałowi mięśnia sercowego, sepsie, ostremu i chronicznemu zapaleniu i łuszczycy.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie powyższego związku do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych związanych z aktywnością enzymu Lp-PLA2, w szczególności pierwotnego i wtórnego zapobiegania ostrym atakom wieńcowym i miażdżycy tętnic.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja zawierająca aktywny składnik i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która jako aktywny składnik zawiera powyższy związek.
Korzystnie, taka farmaceutyczna kompozycja jest w postaci dostosowanej do podawania doustnego.
Korzystnie, farmaceutyczna kompozycja według wynalazku ponadto zawiera terapeutycznie skuteczną ilość środka obniżającego cholesterol, zwłaszcza jako środek obniżający cholesterol zawiera statynę.
Związek według wynalazku jest objęty ujawnioną tutaj szerszą grupą związków o wzorze (I):
w którym:
Ra oznacza H, fluorowiec, C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkoksyl, hydroksy-C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkilotiol, C(1-3)-alkilosulfinyl, amino-C(1-3)-alkil, mono- lub di- C(1-3)-alkiloamino-C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkilokarbonyloamino-C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkoksy-C(1-3)-alkilokarbonyloamino-C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkilosulfonyloamino-C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkilokarboksyl lub C(1-3)-alkilokarboksylo-C(1-3)-alkil;
Rb oznacza H, fluorowiec, C(1-3)-alkil lub hydroksy-C(1-3)-alkil, z tym zastrzeżeniem, że każdy z Ra i Rb nie stanowi równocześ nie wodoru; lub ab
Ra i Rb razem oznaczają (CH2)n, gdzie n wynosi 3 lub 4, tworząc z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, z którymi są połączone, skondensowany 5 lub 6 członowy pierścień karbocykliczny; lub
Ra i Rb razem z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, z którymi są połączone, tworzą skondensowany 5 lub 6 członowy pierścień benzo- lub heteroaromatyczny, ewentualnie podstawiony
PL 209 824 B1
1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne i wybrane są spośród fluorowca, C(1-4)-alkilu, grupy cyjano, C(1-4)-alkoksylu, C(1-4)-alkilotiolu lub mono- do perfluoro-C(1-4)-alkilu;
Rc oznacza wodór lub C(1-3)-alkil;
R2 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, ewentualnie podstawioną 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne i wybrane są spośród C(1-18)-alkilu (korzystnie C(1-6)-alkilu), C(1-18)-alkoksylu (korzystnie C(1-6)-alkoksylu), grupy C(1-18)-alkilotio (korzystnie C(1-6)-alkilotio), arylo-C(1-18)-alkoksylu (korzystnie arylo-C(1-6)-alkoksylu), grupy hydroksy, fluorowca, CN, COR6, karboksylu, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- do perfluoro-C(1-4)-alkilu, mono- do perfluoro-C(1-4)-alkoksyarylu; i arylo C(1-4)-alkilu;
R3 oznacza H, C(1-6)-alkil, który może nie być podstawiony lub podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, wybranymi spośród grupy hydroksy, fluorowca, OR6, COR6, karboksylu, COOR6, CONR8R9,
NR8R9, NR8COR9 (1-6)-alkilo-N-C(1-6)-alkilomono- lub di-(hydroksy-C(1-6)-alkilo)amino i N-hydroksy-C amino, na przykład 1-piperydynoetyl; lub R3 oznacza het-C(0-4)-alkil, w którym het oznacza 5- do 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający N i ewentualnie O lub S związane przez atom węgla pierścienia, w którym N może być podstawiony przez COR6, COOR6, CONR8R9 lub C(1-6)-alkil, ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, wybranymi spośród grupy hydroksy, fluorowca, OR6, COR COR6, karboksylu, COOR6, CONR8R9 lub NR8R9, na przykład piperydyn-4-yl lub pirolidyn-3-yl;
R4 oznacza pierścień arylowy lub heteroarylowy, ewentualnie podstawiony 1, 2 3 lub 4 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne i wybrane są spośród C(1-18)-alkilu (korzystnie C(1-6)-alkilu), C(1-18)-alkoksylu (korzystnie C(1-6)-alkoksylu), grupy C(1-18)-alkilotio (korzystnie C(1-6)-alkilotio), arylo-C(1-18)-alkoksylu (korzystnie arylo-C(1-6)-alkoksylu), grupy hydroksy, fluorowca, CN, COR6, karboksylu, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- do perfluoro-C(1-4)-alkilu, mono- do perfluoro- C(1-4)-alkoksylu;
R5 oznacza pierścień arylowy lub heteroarylowy, dalej ewentualnie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne i wybrane są spośród C(1-18)-alkilu (korzystnie C(1-6)-alkilu), C(1-18)-alkoksylu (korzystnie C(1-6)-alkoksylu), grupy C(1-18)-alkilotio (korzystnie C(1-6)-alkilotio), arylo-C(1-18)-alkoksylu (korzystnie arylo-C(1-6)-alkoksylu), grupy hydroksy, fluorowca, CN, COR6, karboksylu, COOR6, CONR8R9, NR6COR7, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- do perfluoro-C(1-4)-alkilu, mono- do perfluoro-C(1-4)-alkoksylu;
R6 i R7 niezależnie oznaczają wodór lub C(1-20)-alkil, na przykład C(1-4)-alkil (na przykład metyl lub etyl);
R8 i R9, które mogą być takie same lub różne, każde wybrane są spośród wodoru, C(1-12)-alkilu, (korzystnie C(1-6)-alkilu); lub 89
R8 i R9 razem z azotem, do którego są przyłączone tworzą pierścień 5- do 7-członowy, ewentualnie zawierający jeden lub więcej dalszych heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu i siarki i ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spoś ród grup hydroksy, okso, C(1-4)-alkilu, C(1-4)-alkilo-CO, arylu, np. fenylu lub aryloalkilu, np. benzylu, np. morfoliny lub piperazyny; lub
R8 i R9, które mogą być takie same lub różne, a każdy jest wybrany spośród CH2R10, CHR11CO2H lub ich soli, w których:
R10 oznacza COOH lub jego sól, COOR12, CONR6R7, CN, CH2OH lub CH2OR6;
R11 jest bocznym łańcuchem aminokwasu, takim jak CH2OH z seryny;
R12 oznacza C(1-4)-alkil lub akceptowalną farmaceutycznie grupę estrową zdolną do hydrolizy in vivo;
n oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 4, korzystnie 1 lub 3, bardziej korzystnie 1;
X oznacza O lub S;
Y oznacza (CH2)p(O)q, w której p wynosi 1, 2 lub 3, a q wynosi 0 lub p wynosi 2 lub 3, a q wynosi 1 i
Z oznacza O lub wiązanie.
Reprezentatywne przykłady Ra obejmują grupy chloro, bromo, metyl, etyl, n-propyl, metoksyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, metylotio, metylosulfinyl, aminoetyl, dimetyloaminometyl, acetyloaminoetyl, 2-(metoksyacetamido)etyl, mesyloaminoetyl, etylokarboksyl, metanosulfonamidoetyl, (metoksacetamido) etyl i izopropylokarboksymetyl.
Reprezentatywne przykłady Rb obejmują H i metyl.
PL 209 824 B1 ab
Reprezentatywne przykłady R i R tworzące razem z atomami węgła pierścienia pirymidynowego, do którego są połączone, skondensowany pierścień benzo- lub heteroarylowy obejmują odpowiednio ugrupowanie benzo- (dając pierścień chinazolinowy), pirydo i tieno.
Korzystnie, Ra oznacza metyl lub etyl, a Rb oznacza wodór lub metyl, lub Ra i Rb razem z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, do których są przyłączone tworzą skondensowany 5 lub 6-członowy pierścień karbocykliczny.
Bardziej korzystnie, Ra i Rb razem z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, do których są przyłączone tworzą skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny.
Reprezentatywne przykłady Rc obejmują H lub metyl.
Korzystnie, Rc oznacza H.
Korzystnie, X oznacza S.
Korzystnie, Y oznacza CH2.
Korzystnie, Z jest wiązaniem bezpośrednim.
Reprezentatywne przykłady R2 dla grupy arylowej obejmują fenyl lub naftyl.
2
Reprezentatywne przykłady R dla grupy heteroarylowej obejmują pirydyl, pirymidynyl, pirazolil, furanyl, tienyl, tiazolil, chinolil, benzotiazolil, pirydazolil i pirazynyl.
Korzystnie, R2 jest grupą arylową, ewentualnie podstawioną przez 1, 2, 3 lub 4 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane spośród C(1-6)-alkilu, C(1-6)-alkoksylu, C(1-6)-alkilotio, hydroksylu, fluorowca, CN, mono- do perfluoro-C(1-6)-alkilu, mono- do perfluoro-C(1-6)-alkoksyarylu i arylo-C(1-4)-alkilu.
Bardziej korzystnie, R2 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony fluorowcem, korzystnie 1 do trzema atomami fluoru, najbardziej korzystnie 4-fluoro.
Korzystnie, R2CH2X oznacza 4-fluorobenzylotio.
Reprezentatywne przykłady R2 obejmują wodór, metyl, 2-(etyloamino)etyl, 2-(dietyloamino)etyl,
2-(etyloamino)-2-metylopropyl, 2-(t-butyloamino)etyl, 1-piperydynoetyl, 1-etylopiperydyn-4-yl.
8 9
Korzystnie, R oznacza C(1-3)-alkil podstawiony podstawnikiem wybranym spośród NRR lub też R3 oznacza het-C(0-2)-alkil, w którym het oznacza 5 do 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający N, w którym N może być podstawiony przez C(1-6)-alkil.
Bardziej korzystnie, R3 oznacza 2-(dietyloamino)etyl.
Reprezentatywne przykłady R4 obejmują fenyl, pirydynę i pirymidynę.
Korzystnie, R4 oznacza fenyl.
Reprezentatywne przykłady R5 obejmują fenyl lub tienyl, ewentualnie podstawione przez fluorowiec lub trifluorometyl, korzystnie w pozycji 4.
Korzystnie, R5 oznacza fenyl podstawiony przez trifluorometyl, korzystnie w pozycji 4.
Korzystnie, R4 i R5 tworzą razem podstawnik 4-(fenylo)fenylowy, 2-(fenylo)pirymidynylowy lub 2-(fenylo)pirydynylowy, w którym osobny pierścień fenylowy może być ewentualnie podstawiony przez fluorowiec lub trifluorometyl, korzystnie w pozycji 4.
Bardziej korzystnie, R4 i R5 tworzą razem grupę 4-(4-trifluorometylofenylo)fenylową.
W obrębie związków o wzorze (I) występuje podgrupa związków o wzorze (lA):
w którym Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5 i X mają znaczenie podane wyżej i dalsza podgrupa związków o wzorze (IB):
PL 209 824 B1
w którym Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5 i X mają znaczenie podane wyż ej, a w szczególnoś ci:
Ra i Rb, razem z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, do którego są połączone tworzą skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny;
R2CH2X oznacza 4-fluorobenzylotio;
R3 jest C(1-3)-alkilem podstawionym przez NR8R9 lub
R3 jest het-C(0-2)-alkilem, w którym het oznacza 5- do 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający N, w którym N może być podstawiony C(1-6)-alkilem;
R4 i R5 tworzą jednostkę 4-(4-trifluorometylofenylo)fenylową;
R8 i R9, które mogą być takie same lub różne, każdy wybrany jest spośród wodoru lub C(1-6)-alkilu i X oznacza S.
Farmaceutycznie akceptowalne grupy estrowe ulegające hydrolizie in vivo dla R12 obejmują grupy szybko rozkładające w ciele ludzkim pozostawiając macierzysty kwas lub jego sól. Farmaceutycznie akceptowalne grupy estrowe ulegające hydrolizie in vivo są dobrze znane w dziedzinie, a przykłady grup do stosowania jako R12 zostały opisane w WO 00/68208 (SmithKline Beecham).
Należy zauważyć, że gdy Rc oznacza C(1-3)-alkil, to atom węgla, do którego jest on przyłączony, staje się centrum chiralnym, więc mogą się tworzyć diastereoizomery. Przy nieobecności dalszych centrów chiralnych, będą one enancjomerami. Ujawnienie obejmuje wszystkie takie diastereoizomery i enancjomery, włącznie z mieszaninami.
Należy zauważyć, że w niektórych wypadkach, takie związki mogą jako podstawnik mieć zasadową grupę funkcyjną, jak grupa aminowa. Taka zasadowa grupa funkcyjna może być wykorzystana do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami, w szczególności dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole opisane przez Berge, Bighley i Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Takie sole można wytwarzać z kwasów nieorganicznych i organicznych. Reprezentatywne przykłady kwasów obejmują kwasy: maleinowy, fumarowy, benzoesowy, askorbinowy, pamoinowy, bursztynowy, bismetylenosalicylowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, octowy, propionowy, winowy, salicylowy, cytrynowy, glukonowy, asparaginowy, stearynowy, palmitynowy, itakonowy, glikolowy, p-aminobenzoesowy, glutaminowy, taurocholowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, cykloheksyloamidosulfonowy, fosforowy i azotowy.
Należy zauważyć, że w pewnych wypadkach ujawnione związki mogą zawierać grupę karboksylową jako podstawnik. Taka grupa karboksylowa może być wykorzystana do wytworzenia soli, w szczególności dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole opisane przez Berge, Bighley i Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Korzystne sole obejmują sole metali alkalicznych, jak sodowe i potasowe.
Określenie „alkil” i jemu podobne, jak „alkoksyl”, stosowane w opisie obejmują wszystkie izomery o łańcuchu prostym i rozgałęzionym. Reprezentatywne przykłady obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl i n-heksyl.
Określenie „aryl” stosowane w opisie, o ile inaczej nie podano, odnosi się do mono- lub bicyklicznego układu pierścieni aromatycznych zawierającego do 10 atomów węgla w układzie pierścieniowym, na przykład fenylu lub naftylu.
Określenie „heteroaryl” stosowane w opisie odnosi się do mono- lub bicyklicznego układu pierścieni aromatycznych, zawierającego do czterech, korzystnie 1 lub 2 heteroatomy, każdy wybrany spośród tlenu, azotu i siarki. Każdy pierścień może zawierać od 4 do 7, korzystnie 5 lub 6 atomów w pierś cieniu. Bicykliczny heterocykliczny układ pierś cieniowy moż e zawierać pierścień karbocykliczny.
Określenia „fluorowiec” i „halo” stosowane w opisie obejmują odpowiednio fluor, chlor, brom i jod oraz grupy fluoro, chloro, bromo i jodo.
PL 209 824 B1
Ponieważ ujawnione związki, w szczególności o wzorze (I), są przeznaczone do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych, jest zrozumiał e, ż e każ dy z nich dostarczany jest w zasadniczo czystej postaci, na przykład o czystości przynajmniej 50%, bardziej odpowiednio o czystości przynajmniej 75%, a korzystnie o czystości przynajmniej 95% (% liczone w stosunku wagowym). Zanieczyszczone preparaty związków o wzorze (I) mogą być stosowane do wytwarzania bardziej czystych postaci stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych. Chociaż czystość związków pośrednich jest mniej krytyczna, jest wyraźnie zrozumiałe, że zasadniczo czysta postać jest bardziej korzystna dla związków o wzorze (I). Korzystnie, gdy to możliwe, związki otrzymuje się w postaci krystalicznej.
Gdy niektórym z ujawnionych związków umożliwia się krystalizację lub przekrystalizowywuje się je z rozpuszczalników organicznych, to w produkcie krystalicznym może znajdować się rozpuszczalnik stosowany do krystalizacji. Ujawnione związki obejmują takie solwaty. Podobnie, niektóre ze związków mogą być krystalizowane lub przekrystalizowywane, z rozpuszczalników zawierających wodę. W takich przypadkach może powstawać woda hydratacyjna. Ujawnione związki obejmują stechiometryczne hydraty i związki zawierające zmienne ilości wody, jakie mogą tworzyć się w sposobie, takim jak liofilizacja. Dodatkowo, różne warunki krystalizacji mogą prowadzić do tworzenia różnych polimorficznych postaci produktów krystalicznych. Ujawnione związki obejmują wszystkie polimorficzne postaci związków o wzorze (I).
Ujawnione związki są inhibitorami enzymu fosfolipazy A2 zasocjowanego z lipoproteiną (Lp-PLA2) i oczekuje się, że będą one, jako takie, nadawały się do stosowania do leczenia, w szczególności zapobiegania w pierwszym i drugim rzucie ostrym przypadkom wieńcowym, spowodowanym na przykład, przez stwardnienie tętnic, obejmujące stwardnienie tętnic obwodowych i stwardnienie tętnic naczyniowe mózgowych. Ujawnione tutaj związki o wzorze (I) nadają się do stosowania w leczeniu.
Związki o wzorze (I) są inhibitorami wytwarzania lizofosfatydylocholiny przez Lp-PLA2 i ogólnie mogą mieć także zastosowanie w dowolnych zaburzeniach obejmujących dysfunkcję śródbłonka, na przykład stwardnieniu tętnic, cukrzycy, nadciśnieniu, dusznicy bolesnej i reperfuzji. Dodatkowo, ogólnie związki o wzorze (I) mogą mieć zastosowanie w dowolnych zaburzeniach obejmujących utlenianie lipidów w powiązaniu z aktywnością enzymatyczną, na przykład obok stanów, takich jak stwardnienie tętnic i cukrzyca, w innych stanach, jak niedokrwienie, reumatoidalne zapalenie stawów, udar, stany zapalne mózgu, takie jak choroba Alzheimera, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie reperfuzyjne, posocznica oraz ostry i przewlekły stan zapalny.
Dalsze zastosowania obejmują dowolne zaburzenia związane z aktywowaniem monocytów, makrofagów lub limfocytów, ponieważ wszystkie te typy komórek wyrażają Lp-PLA2. Przykłady takich zaburzeń obejmują łuszczycę.
Ujawnione związki mają zastosowanie w sposobie leczenia stanów chorobowych związanych z aktywnoś cią enzymu Lp-PLA2, który to sposób obejmuje podawanie pacjentowi, wymagają cemu leczenia, skutecznej leczniczo dawki inhibitora enzymu. Stan chorobowy może być związany ze zwiększonym zaangażowaniem monocytów, makrofagów lub limfocytów, z tworzeniem się lizofosfatydylocholiny i utlenionych wolnych kwasów tłuszczowych; z utlenianiem lipidów w połączeniu z aktywnością Lp-PLA2 lub z dysfunkcją śródbłonka.
Ujawnione związki mogą być stosowane także do leczenia wyżej wymienionych stanów chorobowych w połączeniu ze środkiem przeciwhiperlipidemicznym, przeciwmiażdżycowym, przeciwcukrzycowym, przeciwdusznicowym, przeciwzapalnym lub przeciwko nadciśnieniu lub środkiem do obniżenia Lp(a). Przykłady takich środków obejmują inhibitory syntezy cholesterolu, jak statyny, antyoksydanty, jak probukol, uczulacze insuliny, antagonistów kanału wapniowego i leki przeciwzapalne, jak NSADI. Przykłady środków do obniżenia Lp(a) obejmują aminofosfoniany opisane w WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 i WO 98/28312 (Symphar SA i SmithKline Beecham).
Oczekuje się, że ujawnione związki mogą być stosowane w połączeniu ze środkami obniżającymi poziom cholesterolu, na przykład łącznie ze statyną. Statyny są dobrze znaną klasą środków obniżających poziom cholesterolu (inhibitory reduktazy HMG-CoA/betahydroksy-beta-metyloglutarowy koenzym A) i obejmują atorwastatynę, symwarstatynę, prawastatynę, ceriwastatynę, fluwastatynę, lowastatynę i ZD 4522 (powoływany także jako S-4522, Astra Zeneca). Te dwa środki mogą być podawane w zasadniczo tym samym czasie lub w różnych, zgodnie z zaleceniem lekarza. Stwierdzono, że mniejszość pacjentów (około 30%) z podwyższonym poziomem cholesterolu nie reaguje na leczenie statyną. W dalszym zastosowaniu, ujawniony związek podaje się pacjentom, którzy nie reagują na leczenie statyną. Ponadto, w korzystnym leczeniu skojarzonym stosuje się ujawniony związek i środek przeciwcukrzycowy lub uczulacz insuliny, ponieważ choroba wieńcowa serca jest główną przyczyną
PL 209 824 B1 śmierci diabetyków. W obrębie tej klasy, korzystne związki do stosowania z ujawnionym związkiem obejmują aktywatory PPAR gamma, na przykład GI62570 (Glaxo Wellcome) i klasę związków glitazonowych, jak roziglitazon (Avandia, SmithKline Beecham), troglitazon i pioglitazon.
Zalecane wskazania obejmują zapobieganie w pierwszym i drugim rzucie ostrym przypadkom wieńcowym, jak spowodowanym przez stwardnienie tętnic, obejmując chorobę wieńcową naczyń obwodowych i stwardnienie tętnic mózgowo-naczyniowych; terapię wspomagającą w zapobieganiu przed restenozą i opóźnienie postępu niewydolności nerek pochodzenia cukrzycowego lub spowodowane nadciśnieniem. W zastosowaniu leczniczym, ujawnione związki podaje się zwykle w standartowej kompozycji farmaceutycznej. Taka kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze (I) i farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Odpowiednie kompozycje farmaceutyczne obejmują kompozycje przystosowane do podawania doustnego lub pozajelitowego, albo w postaci czopków. Ujawnione związki o wzorze (I), czynne przy podawaniu doustnym, mogą być przygotowane w postaci cieczy, na przykład syropów, zawiesin lub emulsji, tabletek, kapsułek i tabletek do ssania. Ciekłe preparaty będą generalnie składać się z zawiesiny lub roztworu związku lub farmaceutycznie akceptowalnej soli w odpowiednim ciekłym nośniku (ach), na przykład etanolu, glicerynie, rozpuszczalniku nie wodnym, na przykład glikolu poli(oksy)etylenowym, olejach lub wodzie ze środkiem dyspergującym, środkiem konserwującym, środkiem smakowym lub barwiącym. Kompozycja w postaci tabletki może być wytwarzana z zastosowaniem dowolnego odpowiedniego farmaceutycznego nośnika(ów) stosowanego rutynowo do wytwarzania preparatów stałych. Przykłady takich nośników obejmują stearynian magnezu, skrobię, laktozę, sacharozę i celulozę. Kompozycja w postaci kapsułki może być przygotowana z zastosowaniem rutynowych procedur kapsułkowania. Na przykład, można przygotować granulki, zawierające składnik czynny z zastosowaniem standartowych nośników, a następnie napełnić nimi kapsułki z twardej żelatyny; alternatywnie można przygotować dyspersję lub zawiesinę z zastosowaniem dowolnego odpowiedniego farmaceutycznie nośnika(ów) na przykład wodnych żywic, celuloz, krzemianów lub olejów i dyspersją lub zawiesiną napełniając kapsułki z miękkiej żelatyny. Typowa kompozycja do podawania pozajelitowego składa się z roztworu lub zawiesiny związku o wzorze (I) w sterylnym nośniku wodnym lub oleju akceptowalnym pozajelitowe, na przykład glikolu po(li(oksy)etylenowym, poliwinylopirolidonie, lecytynie, oleju arachidowym lub oleju sezamowym. Alternatywnie, roztwór można liofilizować, a następnie odtwarzać w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed podawaniem. Typowa kompozycja w czopku obejmuje związek o wzorze (I), aktywny przy podawaniu w ten sposób, ze środkiem wiążącym i/lub środkiem smarnym, takim jak polimeryczne glikole, żelatyna lub masło kakaowe lub inny nisko-topliwy olej lub tłuszcz roślinny czy syntetyczny. Korzystnie, kompozycja występuje w postaci dawki jednostkowej, jak tabletka lub kapsułka. Każda jednostka dozowania do podawania doustnego zawiera korzystnie od 1 do 500 mg (a dla podawania pozajelitowego zawiera korzystnie od 0,1 do 25 mg) związku o wzorze (I). Dzienny tryb dozowania dla dorosł ych pacjentów może stanowić , na przykład, dawka doustna między 1 mg a 1000 mg, korzystnie między 1 mg a 500 mg lub w przypadku dawki dożylnej, podskórnej lub domięśniowej między 0,1 mg a 100 mg, korzystnie między 0,1 mg a 25 mg związku o wzorze (I), przy czym zwi ązek podaje się 1 do 4 razy na dzień . Zwią zek odpowiednio podaje się przez okres ciągłego leczenia, na przykład przez tydzień lub dłużej.
Ujawniony związek o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (II):
w którym X, n, Ra, Rb i R2 mają znaczenia jak to określono wyżej, ze związkiem o wzorze (III):
R5ZR4-YRcNHR3 (III), w którym Rc, R3, R4, R5, Y i Z mają znaczenia podane wyżej, w warunkach wytwarzania amidów.
PL 209 824 B1
Warunki wytwarzania amidów są dobrze znane, patrz np. Comprehensive Organic Synthesis, 6, 382-399 i obejmują poddawanie reakcji kwasowego związku o wzorze (II) i aminowego związku o wzorze (III) w oboj ę tnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan, w temperaturze otoczenia, w obecności środka sprzęgającego. Korzystne środki sprzęgające obejmują środki opracowane do stosowania w chemii białek, jak chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu („EDC”), korzystnie w obecności dodatkowego składnika, jak 1-hydroksybenzotriazol lub heksafluorofosforan O-(7-aza-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy („HATU”), korzystnie w obecności diizopropyloetyloaminy.
Związki o wzorze (I) można także wytwarzać wieloma innymi sposobami, na przykład:
(a) poddając reakcji związek o wzorze (IV):
w którym X, Ra, Rb i R2 mają znaczenie okreś lone wyż ej, ze zwią zkiem o wzorze (V):
R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1 (V), w którym n, R3, R4, R5, Rc, Y i Z mają znaczenia okreś lone wyż ej, a L1 jest grupą opuszczają c ą , jak fluorowiec, np. jodo, bromo lub triflat; w obecności zasady, jak drugorzędowa lub trzeciorzędowa amina, np. di-izopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan;
(b) gdy X oznacza S, poddając reakcji związek o wzorze (VI):
abc345 w którym n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y i Z maja znaczenia jak to okreś lono wyżej, ze związkiem o wzorze (VII):
R2-CH2-L1 (VII), 2 w którym R2 i L są takie, jak to określono wyżej, w obecności zasady, jak drugorzędowa lub trzeciorzędowa amina, np. di-izopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan; lub (c) gdy X oznacza O, poddając reakcji związek o wzorze (VIII):
PL 209 824 B1 w którym n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y i Z mają znaczenia jak określono wyżej, zaś L1 jest grupą opuszczającą, jak fluorowiec, lub alkilotio, np. metylotiolowa, ze związkiem o wzorze (IX):
R2-CH2-OH (IX), w którym R2 ma znaczenie określone powyżej, w obecności zasady, jak 4-dimetyloaminopirydyna w obojętnym rozpuszczalniku, jak pirydyna.
Należy zauważyć, że początkowo wytworzony związek o wzorze (I) można przekształcić w inny związek o wzorze (I), przez modyfikację grupy funkcyjnej, za pomocą sposobów dobrze znanych specjalistom, np. przez przekształcenie związku o wzorze (I), w którym Ra oznacza aminoalkil w związek o wzorze (I), w którym Ra oznacza alkilokarbonyloaminoalkil, w reakcji ze środkiem acylującym, jak np. bezwodnik octowy.
Związki o wzorach (II), (IV), (VI) i (VIII) do stosowania w powyższych sposobach można wytworzyć sposobami pokazanymi na poniższym schemacie (I):
w którym:
L3 jest grupą C(1-6)-alkilową, np. metyl,
R15 jest grupą C(1-6)-alkilową, np. etyl lub t-butyl;
L1, L2, Ra, Rb, Rc, R2, R3, R4, R5, n, X, Y i z mają znaczenia określono powyżej.
PL 209 824 B1
W odniesieniu do schematu (I)
Warunki tworzenia amidów w etapie (a) są dobrze znane w dziedzinie. Korzystnie, kwas o wzorze (II) poddaje się reakcji z aminą o wzorze (III) w obojętnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan, w temperaturze otoczenia i w obecności środka sprzę gającego, jak heksafluorofosforan O-(7-azabenzo-triazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy i di-izo-propyloetyloamina lub chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w obecności 1-hydroksybenzotriazolu.
Warunki alkilowania w etapie (b) obejmują reakcję w obecności zasady, jak drugorzędowa lub trzeciorzędowa amina, np. di-izopropyloetyloamina, w obecności obojętnego rozpuszczalnika, jak dichlorometen.
Warunki w etapie (c) obejmują hydrolizę, np. z wodnym wodorotlenkiem sodu w rozpuszczalniku, jak dioksan lub, gdy R15 oznacza t-butyl, odalkilowanie za pomocą kwasu, jak trifluorooctowy, w rozpuszczalniku, jak dichlorometan.
Warunki w etapie (d) obejmują warunki tworzenia tioeterów. Korzystnie, reakcję prowadzi się w obecnoś ci zasady, jak etoksylan sodu lub węglan potasu, korzystnie w rozpuszczalniku, jak etanol, dimetyloformamid lub aceton, lub drugorzędowej, lub trzeciorzędowej zasady, jak diizopropyloetyloamina, w rozpuszczalniku, jak dichlorometan.
W etapie (e) zwią zek o wzorze (XVII) poddaje się reakcji z tiomocznikiem w obecnoś ci etoksylanu sodowego (korzystnie wytwarzanego in situ z sodu i etanolu).
W etapie (f) zwią zek o wzorze (XVIII) poddaje się reakcji z mrówczanem etylu w obecno ś ci zasady, jak wodorek sodu lub izopropylan potasu.
W etapie (g) związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V) w obecności zasady, jak trzeciorzędowa amina, jak diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan.
W etapie (h) zwią zek o wzorze (XIII) poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze (XIV) w rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid, dla wytworzenia pośredniego tiomocznika, który zadaje się zasadą, jak metoksylan sodu.
W etapie (i) zwią zek o wzorze (XVI) poddaje się reakcji z tiocyjanianem metalu, np. tiocyjanianem potasu w rozpuszczalniku, jak acetonitryl.
W etapie (j) zwią zek o wzorze (XVII) poddaje się reakcji ze ś rodkiem metylują cym, jak siarczan dimetylu, w obecności zasady, jak węglan potasu, z następną hydrolizą pośredniego estru w konwencjonalny sposób, np. przez hydrolizę zasadową z wodorotlenkiem sodu, otrzymując odpowiedni kwas karboksylowy, który można przekształcić w chlorek acylowy, np. przez obróbkę chlorkiem oksalilu.
W etapie (k) stosuje się katalizator, jak 4-dimetyloaminopirydyna i rozpuszczalnik, jak pirydyna.
W etapie (l) związek o wzorze (XIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XV) w rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid, dla utworzenia pośredniego tiomocznika, który obrabia się zasadą, jak metoksylan sodu.
W etapie (m) zwią zek o wzorze (XX) przekształ ca się w związek o wzorze (XIX), w którym R8 oznacza fluorowiec, przez traktowanie N-fluorowcoimidem kwasu bursztynowego, np. N-chlorosukcynimidem lub N-bromosukcynimidem w rozpuszczalniku, jak czterochlorek węgla.
Związki o wzorze (II) i (IV), w szczególności, te w których Ra i Rb razem z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, do których są połączone, tworzą skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny, są nowe.
W poniższych przykładach ujawniono wytwarzanie związków pośrednich dla związków o wzorze (I). Związek według wynalazku jest przedstawiony w przykładzie 3.
P r z y k ł a d y
Budowa i czystość związków pośrednich i związków z przykładów zostały potwierdzone analizą 1H-NMR i (prawie we wszystkich wypadkach) spektroskopią masową, nawet gdy wyraźnie tego poniżej nie podano.
Związek pośredni A1: 4-(4-chlorofenylo)benzaldehyd
PL 209 824 B1 (a) Mieszaninę kwasu 4-formylobenzenoborowego (2,50 g, 2 równoważniki), 4-chlorojodobenzenu (1,98 g, 1 równoważnik), terakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,50 g, 0,05 równoważnika), wodnego węglanu sodu (18 ml, roztwór 2 molowy, 2 równoważniki) i dimetoksyetanu (50 ml) mieszano, ogrzewając pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez noc, następnie schładzano i rozcieńczano octanem etylu. Mieszaninę odsączano, gdy to było konieczne, w celu usunięcia pozostałości nieorganicznych, następnie warstwę organiczną wymywano kolejno wodnym roztworem kwasu cytrynowego i solanki, suszono i odparowywano. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię (krzemionka, 5% octanu etylu w heksanie); frakcje produktu odparowywano do uzyskania białego ciała stałego (1,32 g, 72%).
(b) Mieszaninę kwasu 4-chlorobenzenoborowego (19,4 g, 1 równoważnik), 4-bromobenzaldehydu (22,9 g, 1 równoważnik), octanu palladu (II) (1,4 g, 0,05 równoważnika), wodnego węglanu sodu (30,3 g w 144 ml roztworu, 2 równoważniki) i dimetoksyetanu (500 ml) mieszano, ogrzewając pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 2,5 godziny, następnie odparowywano do małej objętości i rozcieńczano octanem etylu. Przeróbkę kontynuowano jak w punkcie (a) uzyskując identyczny materiał (25,2 g, 94%).
1H-NMR (CDCI3) δ 10,05 (1H, s), 7,96 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,46 (2H, d);
MS (AP+) znalezione (M + 1) = 217, C13H935ClO, wymagane 216.
Związek pośredni A2: N-metylo-4-(4-chlorofenylo)benzyloamina
Η
Mieszaninę związku pośredniego A1 (3,5 g, 1 równoważnik), metyloaminy (32,3 ml roztworu 2 molowego w THF, 4 równoważniki) i bezwodnego siarczanu magnezu (4,47 g, 2 równoważniki) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie odsączano i ciało stałe przemywano dokładnie octanem etylu, a połączone przesącze odparowywano do uzyskania ciała stałego (3,7 g). Z tego iminowego związku pośredniego sporządzano dyspersję w etanolu (100 ml), chłodzono na lodzie i porcjami dodano borowodorek sodu (0,61 g, 1 równoważnik). Usuwano łaźnię lodową i mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej, a następnie w 50°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usuwano w próżni, do pozostałości dodawano wody i ekstrahowano produkt dichlorometanem. Suszenie i odparowywanie rozpuszczalnika dało białe ciało stałe (3,56 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 7,51 (4H, d), 7,40 (4H, d), 3,79 (2H, s), 2,48 (3H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 232, C14H1435ClN, wymagane 231.
Związek pośredni A3: N-(2-dietyloaminoetylo)-4-(4-chlorofenylo)benzyloamina
Η
Mieszaninę związku pośredniego A1 (55,0 g), N,N-dietyloetylenodiaminy (35,6 ml), sita molekularnego 4A (37 g) i dichlorometanu (1100 ml) poddawano reakcji w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 16 godzin, mieszając od czasu do czasu. Ciało stałe odsączono i przemyto dichlorometanem, a połączone przesącze odparowano do postaci żółtej pianki (72,4 g). Ten iminowy związek pośredni redukowano borowodorkiem sodu (8,7 g) w etanolu (850 ml), jak to opisano dla związku pośredniego A2, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (72,7 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,70 (2H, t), 2,22 (6H, s), 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, br, m), 3,83 (2H, s), 7,37-7,43 (4H, m), 7,52-7,56 (4H, m).
Związek pośredni A4: 5-hydroksymetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)pirydyna
Roztwór związku pośredniego A20 (4,63 g) w suchym dichlorometanie (100 ml) schłodzono do -78°C w atmosferze argonu, a następnie w ciągu 20 minut dodawano kroplami DIBAL-H (26,7 ml
PL 209 824 B1
1,5 molowy roztwór w toluenie). Kontynuowano mieszanie przez 40 minut w -78°C, następnie kroplami dodawano 2 molowy kwas chlorowodorowy (52 ml) w ciągu 15 minut. Pozostawiono roztwór do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej, następnie oddzielono warstwę organiczną, wymyto wodą, suszono i odparowano. Chromatografia (krzemionka, octan etylu/heksan 1:1) dała produkt w postaci białego ciała stałego (3,03 g, 75%).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,85 (1H, t), 4,81 (2H, d), 7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,72 (1H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 254, C13H10F3NO, wymagane 253.
Związek pośredni A5: 5-formylo-2-(4-trifluorometylofenylo)pirydyna
Aktywowany dwutlenek magnezu (3,19 g) dodawano do roztworu pośredniego związku A4 (0,75 g) w dichlorometanie (50 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Ciało stałe odsączono i przesącz odparowano z uzyskaniem jasno żółtego ciała stałego (0,57 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 7,7 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,21 (2H, d), 8,27 (1H, dd), 9,17 (1H, d), 10,19 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 252, C13H18F3NO, wymagany 251.
Związek pośredni A6: 2-(4-chlorofenylo)-4-oksopirymidyno-5-karboksylan etylu
Etoksylan sodu (11,12 ml, 2 równoważniki) w postaci 21%-owego masowo roztworu w etanolu dodawano kroplami do zawiesiny etoksymalonianu dietylowego (3,03 ml, 1 równoważnik) i chlorowodorku 4-chlorobenzamidyny (4,23 g, 1 równoważnik) w etanolu (30 ml), następnie mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po schłodzeniu usuwano rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość rozcierano w eterze. Odsączono ciało stałe następnie ponownie zawieszano w wodzie i zakwaszano do pH 2. Produkt odsączano, wymywano wodą i suszono; wydajność 2,94 g.
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,29 (3H, t), 4,26 (2H, q), 7,65 (2H, m), 8,18 (2H, m), 8,65 (1H, s);
MS (APCl-) znalezione (M - 1) = 277/279, C13H11CIN2O3, wymagane 278/280.
Związek pośredni A7: 2-(4-chlorofenylo)-4-chloropiryinidyno-5-karboksylan etylu
Chlorek oksalilu (0,31 ml, 2 równoważniki) dodawano do związku pośredniego A6 (0,49 g) w dichlorometanie (20 ml) chłodząc lodem, następnie mieszaninę mieszano przez 3 godziny ogrzewając do temperatury pokojowej. Odparowanie składników lotnych dało produkt w postaci białego ciała stałego (2,94 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (3H,t), 4,48 (2H, q), 7,50 (2H, m), 8,45 (2H, m), 9,17 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 297, C13H10CI2N2O2, wymagane 296.
Związek pośredni A8: 2-(4-chlorofenylo)pirymidyno-5-karboksylan etylu
PL 209 824 B1
Mieszaninę związku pośredniego A7 (6,8 g, 1 równoważnik), proszku cynku (1,79 g, 1,2 równoważnika), kwasu octowego 1,57 ml, 1,2 równoważnika) i THF (100 ml) mieszano w 60°C w atmosferze argonu przez 18 godzin a następnie dodano dalszą porcję kwasu octowego (1 ml) i cynku (1,0 g) i reakcję pozostawiono do dalszego przebiegu przez dalsze 24 godziny. Rozpuszczalnik usuwano w próżni, pozostałość przeniesiono do mieszaniny dichlorometanu i metanolu i usuwano nie rozpuszczony proszek cynku przez odsączenie. Po odparowaniu rozpuszczalnika krystalizowano produkt z etanolu; wydajność 2,02 g.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (3H, t), 4,46 (2H, q), 7,48 (2H, m), 8,48 (2H, m), 9,30 (2H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 263, C13H11CIN2O2, wymagane 262.
Produkt pośredni A9: 5-hydroksymetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)pirymidyna
Produkt pośredni A41 (0,96 g) uwodorniano nad palladem na węglu (96 mg) w mieszaninie trietyloaminy (2 ml) i etanolu (20 ml) przez 90 minut pod ciśnieniem 1 atmosfery. Katalizator usuwano przez odsączenie, odparowano rozpuszczalnik i pozostałość przeniesiono do octanu etylu i wymywano kolejno wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Suszenie i odparowanie da ł o tytuł owy zwią zek (0,77 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 4,82 (2H, s), 7,75 (2H, m), 8,57 (2H, m), 8,85 (2H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 255, C12H9F3N2O, wymagany 254.
Związek pośredni A10: alkohol 3-(4-trifluorometylofenoksy)benzylowy
Mieszaninę 4-chlorobenzotrifluorku (27,1 g, 1,5 równoważnika), alkoholu 3-hydroksybenzylowego (12,4 g, 1 równoważnik), chlorku miedzi (I) (0,2 g, 0,02 równoważnika), węglanu potasu (8,3 g, 0,6 równoważnika), 8-chinolinolu (0,29 g, 0,02 równoważnika) i 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonu (50 ml) mieszano w 150°C w atmosferze argonu przez 3 dni. Po ochłodzeniu, pozostałość wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Suszenie i odparowanie rozpuszczalnika z dalszą chromatografią (krzemionka, dichlorometan) dało związek tytułowy w postaci jasnej cieczy (11,3 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,88 (1H, t), 4,69 (2H, d), 6,97 (1H, m), 7,04 (3H, m), 7,17 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,57 (2H, m);
MS (APCl-) znalezione (M - 1) = 267, C14H11F3O2, wymagane 268.
Związek pośredni A11: 4-(4-trifluorometylofenoksy)benzaldehyd
Mieszaninę 4-(trifluorometylo)fenolu (4,86 g, 1 równoważnik), 4-fluorobenzaldehydu (3,22 ml, 1 równoważ nik), węglanu potasu (4,15 g, 1 równoważnik) i dimetyloformamidu (60 ml) mieszano w 150°C w atmosferze argonu przez 3 godziny, a nastę pnie wylewano na mieszaninę wody z lodem. Strącony osad odsączono, wymyto wodą a następnie ekstrahowano gorącym etanolem. Nie rozpuszczone ciało stałe usuwano przez sączenie, a przesącz odparowywano i oczyszczano metodą chromatografii na krzemionce.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,14 (4H, m), 7,66 (2H, m), 7,90 (2H, m), 9,97 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 267, C14H9F3O2, wymagane 266.
PL 209 824 B1
Związek pośredni A12: (2-hydroksyetylo)karbaminian t-butylu
EL
Diwęglan di-t-butylu (15,5 g, 1 równoważnik) dodawano w ciągu 1 godziny do roztworu 2-(etyloamino)etanolu (7,5 g, 1 równoważnik) w dichlorometanie (30 ml) w temperaturze 0°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin odparowywano rozpuszczalnik, a pozostał o ść destylowano (115°C, 0,6 mm Hg) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (13,42 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,1 (3H, t), 1,47 (9H, s), 3,27 (2H, q), 3,38 (2H, t), 3,75 (2H, t).
Związek pośredni A13: [2-(ftalimidylo)etylo]etylokarbaminian t-butylu
Dietyloazodiwęglan (12,35 g, 1 równoważnik) dodawano kroplami do mieszaniny związku pośredniego A12 (13,42 g, 1 równoważnik), ftalimidu (10,43 g, 1 równoważnik) i trifenylofosfiny (18,6 g, 1 równoważnik) w THF (200 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Odparowano rozpuszczalnik i dodano eteru dietylowego. Roztwór schłodzono do 0°C i produkty nie rozpuszczone usuwano przez sączenie. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość podawano na kolumnę (krzemionka, heksan/octan etylu 9:1) uzyskując tytułowy związek, jako bezbarwny olej.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,13 (3H, m), 1,29 (9H, s), 3,26 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,84 (2H, t), 7,71 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Związek pośredni A14: (2-aminoetylo)etylokarbaminian t-butylu
Monohydrat hydrazyny (5,2 ml, 2 równoważniki) dodawano do roztworu związku pośredniego A13 (17 g, 1 równoważnik) w etanolu (300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Odsą czano uzyskane ciał o stał e i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielano między eter dietylowy i wodorotlenek sodu (1 molowy, 150 ml) i fazę organiczną suszono (K2CO3) i usuwano rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (9,05 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,10 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,65 (2H, m), 2,73 (2H, t), 3,23 (2H, m).
Związek pośredni A15: 3-(4-trifluorometylobifenyl-4-ylo)-propan1l-ol
Wodorek boru w tetrahydrofuranie (1,0 molowy, 44,5 ml, 2,5 równoważnika) dodawano kroplami do roztworu pośredniego związku A23 (5,23g, 1 równoważnik) w terahydrofuranie (65 ml) w temperaturze 0°C. Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez 16 godzin. Reakcję gaszono przez dodanie wody i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Fazę organiczną wymywano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszono (MgSO4) i odparowywano rozpuszczalnik uzyskując pozostałość, którą podawano na kolumnę (krzemionka, dichlorometan) w celu uzyskania tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego (4,31 g).
PL 209 824 B1 1H-NMR (CDCI3) δ 1,76 (2H, m), 2,67 (2H, t), 3,45 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,86 (2H, d).
Związek pośredni A16: aldehyd 3-(4-trifluorometylo-bifenyl-4-ylo)propionowy
Dimetylosulfotlenek (2,36 ml, 2,4 równoważnika) dodawano kroplami do roztworu chlorku oksalilu (1,46 ml, 1,1 równoważnika) w dichlorometanie (34 ml) w temperaturze -55°C i roztwór mieszano przez 2 minuty. Do tego roztworu dodawano powoli roztwór związku pośredniego A15 (4,28 g, 1 równoważnik) w dichlorometanie (40 ml) w temperaturze -55°C i roztwór mieszano przez dalsze 10 minut przed dodaniem trietyloaminy (9,7 ml, 5 równoważników). Po mieszaniu przez dalsze 5 minut mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczono wodą. Oddzielono fazę organiczną, suszono (MgSO4) i usunięto rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek (3,48 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 2,83 (2H, m), 3,02 (2H, t), 7,29 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,67 (4H, s), 9,85 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 279, C16H13F3O, wymagane 278.
Związek pośredni A17: C-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ylo)metyloamina
Roztwór związku pośredniego A130 (31 g, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (300 ml) dodawano kroplami do roztworu wodorku litowoglinowego (1,0 molowy w tetrahydrofuranie, 188 ml, 1,5 równoważnika) w temperaturze pokojowej, mieszając. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin, po czym dodano wodny roztwór chlorku amonu (200 ml), a następnie wodę (200 ml). Uzyskaną mieszaninę przesączono przez celit, a następnie ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną suszono (MgSO4) i usunięto rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek (26,7 g).
1H-NMR (DMSO) δ 3,89 (2H, s), 7,52 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,98 (2H, d).
Związek pośredni A18: N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-(4'-trifluorometylofenylo)benzyloamina
Roztwór związku pośredniego A17 (9,3 g, 1 równoważnik) i 1-etylo-4-piperydon (5,0 ml, 1,05 równoważnika) w 1,2-dichloroetanie (135 ml) zadawano triacetoksyborowodorkiem sodu (11 g, 1,4 równoważnika) w kwasie octowym (2,23 g, 1,05 równoważnika) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Reakcję gaszono przez dodatek wodorotlenku sodu (2 molowy, 125 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną suszono (MgSO4) i odparowywano rozpuszczalnik do uzyskania pozostałości, którą rozcierano z heksanem, uzyskując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (8,2 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, m), 2,01 (4H, m), 2,38 (2H, q), 2,55 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,88 (2H, s), 7,43 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,68 (4H, s).
Związek pośredni A120: (2-amino-2-metylopropylo)karbaminian t-butylu
PL 209 824 B1
Diwęglan di-t-butylowy (6,58 g, 1 równoważnik) w terahydrofuranie (100 ml) dodawano kroplami do roztworu 1,2-tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze 0°C. Roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Odparowywano rozpuszczalnik a pozostałość rozdzielano między wodny roztwór chlorku sodu i octan etylu. Suszono fazę organiczną (K2CO3) i odparowywano rozpuszczalnik, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (5,45 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,09 (6H, s), 1,45 (9H, s), 3,00 (2H, d);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 189, C9H20N2O2, wymagane 188.
Związek pośredni A121: (2-etyloamino-2-metylopropylo)karbaminian t-butylu bBuO
NHEt
Pośredni związek A120 (5,45 g, 1 równoważnik), jodoetan (2,32 ml, 1 równoważnik) i węglan potasu (4 g, 1 równoważnik) w dimetyloformamidzie (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Odparowywano rozpuszczalnik, a pozostałość rozdzielano między dichlorometan i wodę . Suszono fazę organiczną (K2CO3), odparowywano rozpuszczalnik, a pozostał o ść podawano na kolumnę (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1) uzyskując tytułowy związek w postaci jasno brązowego oleju (3,89 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,05 (6H, s), 1,08 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,54 (2H, q), 3,03 (2H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 217, C11H24N2O2, wymagane 216.
Związek pośredni A122: Dichlorowodorek N-etylo-2-metylopropano-1,2-diaminy
K2N
NHEt
Chlorowodór (4 molowy w dioksanie, 70 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego A121 (3,89 g) w dioksanie (100 ml) i uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Odparowywano rozpuszczalnik i z pozostałości sporządzano zawiesinę w eterze dietylowym, odsączano uzyskane ciało stałe i zbierano, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (2,99 g).
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,26 (3H, t), 1,39 (6H, s), 2,97 (2H, q), 3,19 (2H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 117, C6H16N2, wymagane 116.
Związek pośredni A123: 2-(2-t-butyloaminoetylo)ftalimid
Mieszaninę 2-bromoetyloftalimidu (20 g, 2 równoważniki), t-butyloaminy (41 ml, 1 równoważnik) i wę glanu potasu (10,86 g, 2 równoważ niki) w dimetyloformamidzie (200 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 48 godzin. Odparowywano rozpuszczalnik i pozostałość rozdzielano między dichlorometan i wodę. Fazę organiczną suszono (K2CO3) i usuwano rozpuszczalnik, uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowego ciała stałego (18,93 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,05 (9H, s), 2,85 (2H, t), 3,77 (2H, t), 7,72 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Związek pośredni A124: N-t-butyloetano-1,2-diamina
PL 209 824 B1
Mieszaninę związku pośredniego A123 (4 g, 1 równoważnik) i hydratu hydrazyny (1,58 ml, 2 równoważniki) w spirytusie skażonym metanolem (100 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Odsączano ciało stałe i roztwór stosowano bezpośrednio w następnych etapach.
Sposobem podanym dla związku pośredniego A1 wytworzono następujące związki pośrednie:
Nr Pre kursory Nazwa
A20 6-chloronikotynian metylu kwas 4-trifluorometylobenzenoborowy 6-(4-trifluorometylofenylo)nikotynian metylu
A21 4-bromobenzaldehyd kwas 4-trifluorometylobenzenoborowy 4-(4-tnfluorometylofenylo)benzaldehyd
A22 4-bromoacetofenon kwas 4-chlorobenzenoborowy 4-acetylo-4'-chloroblfenyl
A23 4-(trifluorometylo)bromobenzen kwas 4-(2-karboksyetylo)fenyloborowy kwas 3-(4-trifluorometylobifenyl-4-ylo)propionowy
A24 2-(4-bromofenoksy)etanol kwas 4-tnfluoronnetylobenzenoborowy 2-(4-trifluorometylobifenyloksy)etanol
A130 4-bromobenzonitryl kwas 4-trifluorometylobenzenoborowy 4'-trifluorometylobifenylo-4-karbonitryl
Sposobem podanym dla związku pośredniego A2 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr Prekursor Budowa Nazwa
A25 Z. pośr. A21 N-metylo-4-(4-trifluoro- metylofenylo)- benzyloamina
A26 Z. pośr. A5 N-metylo-2-(4-trifluoro- metylofenylo)piryd-5-ylo- metyloamina
Sposobem podanym dla związku pośredniego A3 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr Prekursor Budowa Nazwa
A30 Z.pośr. A21 ZKKHb N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 4-(4-trifluorometylofenylo)- benzyloamina
PL 209 824 B1 cd tabeli
A 31 Z.pośr. A5 Ocf· N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 4-(4-trifluoromety- lofenylo)piryd-5-yloamina
A32 Z.pośr. A50 N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 4- (4-chlorofeny-lo)pirymid- 5- yloamina
A33 Z.pośr. A51 N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 4-(4-trifluoro-me- tylofenylo)pirymid-5- ylometyloamina
A34 Z pośr. A21 N-(2-(1-piperydyno)ety-lo)- 4-(4-trifluoromety- lofenylo)benzyloamina
A 35 Z.pośr. A22 3- ±-N-(2-(dietyloam ino)e- tylo)-1-(4-( 4-chlorofe- nylo)fenylo)etyloamina
A36 Z.pośr. A54 N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 3-(4-trifluorome- tylofenoksy)benzyloamina
A37 Z.pośr. A11 'νπζθΛ N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 4-(4-trifluorome- tylofenoksy)benzyloamina
A 38 Z.pośr. A14 Z.pośr. A21 Et {2-(4-(4- trifluorometylofenylo)- benzyloamino]etylo}karbam inian t-butylu
PL 209 824 B1 cd. tabeli
Α39 Z.pośr. A16 ε,ύίΓΗΧΗ N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 3- (4-trifluoromety-lobifenyl- 4- ylo)propylo-amina
Α140 Z.pośr. A55 N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 2-(4-trifluoromety-lobifenyl- 4-oksy)etylo-am ina
Α141 Z.pośr. A21 Z.pośr. A122 EIHN-J\~ CF3 N-[(2-(dietyloamino)-2- etylo)propylo]-4-(4-tri- fluorometylofenylo)benzylo amina
Α142 Z.pośr. A21 Z.pośr. A124 H t-BuHN-CF3 N-t-butyloaminoetylo-4-(4- trifluorometylo- fenylo)benzyloamina
Sposobem podanym dla związku pośredniego A4 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr Prekursor Nazwa
A40 Związek pośredni A8 5-hydroksymetylo-2-(4-chlorofenylo)pirymidyna
A41 Związek pośredni A53 4-chloro-5-hydroksymetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)pirymidyna
Sposobem podanym dla związku pośredniego A5 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr Prekursor Nazwa
A50 Związek pośredni A40 5-formylo-2-(4-chlorofenylo)pirymidyna
A51 Związek pośredni A9 5-formylo-2-(4-trifluorofenylo)pirymidyna
A54 Związek pośredni A10 3-(4-trifluorometylofenoksy)benzaldehyd
Sposobem podanym dla związku pośredniego A6 wytworzono następujący związek pośredni:
Nr Prekursor Nazwa
A52 Etoksymalonian dietylowy 4-trifluorometylobenzamidyna · HCI 2-(4-trifluorometylofenylo)-4-oksopirymidyno-5-karboksylan etylu
PL 209 824 B1
Sposobem podanym dla związku pośredniego A7 wytworzono następujący związek pośredni:
Nr Prekursor Nazwa
A53 Związek pośredni A52 2-(4-trifluorometylofenylo)-4-chloropirymidyno-5-karboksylan etylu
Sposobem podanym dla związku pośredniego A16 wytworzono następujący związek pośredni:
Nr Prekursor Nazwa
A53 Związek pośredni A24 (4-trifluorometylobifenyl-4-oksy)acetaldehyd
Sposobem podanym dla związku pośredniego A18, ze związku pośredniego A17 i odpowiednio podstawionego 1-alkilo-4-piperydonu wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr Nazwa
A60 N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-(4'-trifluorometylofenylo)benzyloamina
A61 N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-(4'-trifluorometylofenylo)benzyloamina
A62 N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-(4'-trifluorometylofenylo)benzyloamina
W handlu dostępne są następujące związki: związek pośredni B1, 2-tiouracyl, związek pośredni B2, 5-metylo-2-tiouracyl, związek pośredni B3, 5-etylo-2-tiouracyl, związek pośredni B4, 5-propylo-2-tiouracyl, związek pośredni B5, 5,6-dimetylo-2-tiouracyl.
Następujące związki są dostępne z wykorzystaniem sposobów znanych z literatury: związek pośredni B6, 5-karbetoksy-2-tiouracyl, (J. Am. Chem. Soc., 794, 64 (1942)); związek pośredni B7, 5,6-trimetyleno-2-tiouracyl, (J. Am. Chem. Soc, 3108, 81 (1959)); związek pośredni B8, 5,6-tetrametyleno-2-tiouracyl, (J. Org. Chem., 133, 18 (1953)); związek pośredni B9, 5-metoksy-2-tiouracyl, (J. Chem. Soc, 4590 (1960)).
Związek pośredni B10: 5-(2-hydroksyetylo)-2-tiouracyl
Roztwór mrówczanu etylu (33,1 ml, 2,1 równoważnik) i γ-laktonu kwasu masłowego (15 ml, równoważnik) w eterze (400 ml) dodawano kroplami, mieszając, do roztworu t-butoksylanu potasu (52,5 g, 2,4 równoważnika) w tetrahydrofuranie (400 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Usuwano rozpuszczalnik w próżni, dodano 2-propanol (600 ml) i tiomocznik (29,7 g, 2 równoważniki) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, strącony osad odsączono, rozpuszczono w wodzie (500 ml) i wymywano dwukrotnie eterem. Wodny roztwór zakwaszono do pH 5,5 kwasem octowym i odsączono strącony osad, wymyto dokładnie wodą i wysuszono w próżni; wydajność 23,85 g.
1H-NMR (DMSO) δ 2,36 (2H, t), 3,47 (2H, m), 4,57 (1H, m), 7,24 (1H, S), 12,2 i 12,4 (każdy 1H, br s);
MS (APCl-) znalezione (M - H) = 171; C6H8N2O2S, wymagane 172.
Związek pośredni B111: (2,4-diokso-4H-benzo[d][1,3]oksazyn-1-ylo)octan etylu
Bezwodnik izatonowy (10 g, 1 równoważnik) w dimetyloformamidzie (30 ml) dodawano kroplami do zawiesiny wodorku sodu (2,5 g, 60% w oleju mineralnym, 1 równoważnik) w dimetyloformamidzie (70 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę przed dodaniem
PL 209 824 B1 bromooctanu etylu (6,8 ml, 1 równoważnik) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Odparowano rozpuszczalnik, z pozostałości sporządzono zawiesinę w wodzie i zbierano ciało stałe. Tytułowy związek otrzymywano przez krystalizację z octanu etylu (10,5 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,29 (3H, t), 4,27 (2H, q), 4,82 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,74 (1H, dt), 8,19 (1H, dd).
Związek pośredni B112: (4-okso-2-tiookso-3,4-dihydro-2H-chinazolin-1-ylo)octan etylu
Związek pośredni B111 (2,64 g, 1 równoważnik) i tiomocznik (2,42 g, 4 równoważniki) w 1-metylo-2-pirolidynonie (40 ml) ogrzewano w 180°C przez 2 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę zadano wodą i uzyskane ciało stałe zbierano przez sączenie. Ciało stałe podawano na kolumnę (krzemionka, 2% metanol/dichlorometan), w celu uzyskania tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego (0,169 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,22 (3H, t), 4,21 (2H, q), 5,53 (2H, br s), 7,46 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,81 (1H, dt), 8,07 (1H, dd).
Związek pośredni B113: 3-[3-(1-fenylometanoilo)tioureido]tiofeno-2-karboksylan metylu
3-amino-2-tiofeno-karboksylan metylu (30 g, 1 równoważnik) i izotiocyjanian benzoilu (46 ml, 1,8 równoważnika) w acetonie (250 ml) ogrzewano w 65°C przez 30 minut. Po schłodzeniu roztwór zatężano i uzyskane ciało stałe odsączono i wysuszono (40,54 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 3,98 (3H, s), 7,54 (4H, m), 7,94 (2H, m), 8,81 (1H, d), 9,15 (1H, br);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 321; C14H12N2O3S2, wymagane 320.
Związek pośredni B114: 2-tiookso-2,3-dihydro-1H-tieno[3,2-d]piryinidyn-4-on
Wodorotlenek potasu (13,82 g, 2 równoważniki) rozpuszczono w etanolu (1000 ml), a następnie wylewano na związek pośredni B113 (40,54g, 1 równoważnik) mieszając. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i po oziębieniu otrzymano tytułowy związek przez sączenie (17,32 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 6.87 (1H, d), 7,77 (1H, d), 10,46 (2H, br.s);
MS (APCl-) znalezione (M - H) = 183; C6H4N2OS2, wymagane 184.
PL 209 824 B1
Sposobem podanym dla związku pośredniego B10 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr Prekursor Nazwa
B11 bursztynian monoetylu 5-karboksymetylo-2-tiouracyl
812 etoksyoctan etylu 5-etoksy-2-tiouracyl
B13 (metylotio)octan etylu 5-metylotlo-2-tiouracyl
Związek pośredni B20: 2-(4-fluorobenzylotio)-5-metylopirymidyn-4-on
Mieszaninę związku pośredniego B2 (9,45 g, 1 równoważnik), chlorku 4-fluorobenzylowego (7,96 ml, 1 równoważnik), węglanu potasu (18,4 g, 2 równoważniki) i dimetyloformamidu (100 ml) mieszano w temperaturze 90°C w atmosferze argonu przez 16 godzin. DMF usuwano w próżni, dodano wody i produkt wyekstrahowano do octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano, a pozostał o ść roztarto z eterem naftowym, w celu otrzymania tytuł owego związku w postaci biał ego ciała stałego (8,76 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 2,02 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,97 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,74 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 251; C12H11FN2OS, wymagane 250.
Sposobem podanym dla związku pośredniego B20 wytworzono następujące związki pośrednie:
Nr Prekursor Nazwa
B21 Związek pośredni B1 2-(4-fluorobenzylotlo)pirymidyn-4-on
B22 Związek pośredni B3 2-(4-fluorobenzylotlo)-5-etyIopirymidyn-4-on
B23 Związek pośredni B4 2-(4-fluorobenzylotlo)-5-propylopirymldyn-4-on
B24 Związek pośredni B6 2-(4-fiuorobenzylotlo)-5-etoksykarbonylo-pirymidyn-4-on
B25 Związek pośredni B10 2-(4-fluorobenzylotio)-5-(2-hydroksyetylo)pirymldyn-4-on
B26 Związek pośredni B5 2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-dimetylopirymidyn-4-on
B27 Związek pośredni B7 2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-tnmetylenopirymidyn-4-on
B28 Związek pośredni B8 2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-tetrametylenopirymidyn-4-on
B29 Związek pośredni B9 2-(4-fluorobenzylotio)-5-metoksypirymidyn-4-on
B30 Związek pośredni B12 2-(4-fluorobenzylotio)-5-etoksypirymidyn-4-on
B31 Związek pośredni B13 2-(4-fluorobenzylotio)-5-metylotiopirymidyn-4-on
B32 Związek pośredni B114 2-(4-fluorobenzylotio)-1H-tieno[3,2-d]pirymidyn-4-on
Sposobem podanym dla związku pośredniego B20 i z odpowiedniego chlorku benzylowego wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr Prekursor Nazwa
B133 Związek pośredni B7 chlorek 2,3-dlfluorobenzylu 2-(2,3-difluorobenzylotlo)-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on
B134 Związek pośredni B7 chlorek 3,4-difluorobenzylu 2-(3,4-difiuorobenzylotio)-5,6-trimetylenoplrymidyn-4-on
B135 Związek pośredni B7 chlorek 2,3,4-trlfluorobenzylu 2-(2,3,4-trlfluorobenzyiotio)-5,6-trimetylenopirymldyn-4-on
B136 Związek pośredni B7 chlorek 2-fluorobenzylu 2-(2-fluorobenzylotio)-5,6-trimetylenopirymldyn-4-on
PL 209 824 B1
Związek pośredni B37: 2-(4-fluorobenzylotio)-S-hydroksymetylopirymidyn-4-on
Kompleks wodorek boru-tetrahydrofuran (143 ml, 2,2 równoważnika, 1,0 molowy w THF) dodawano kroplami do roztworu związku pośredniego B24 (20 g, 1 równoważnik) w suchym THF (700 ml), chłodzonego na lodzie, w atmosferze azotu, mieszając. Po dalszych 30 minutach w 0°C, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez noc. Odparowano rozpuszczalnik, mieszając dodano 50%-owy wodny roztwór kwasu octowego (500 ml) i mieszaninę odparowano do suchości. Pozostałość ługowano gorącą wodą (500 ml) przez 5 minut, następnie odsączano ciało stałe. Oba te ciała stałe i przesącz ekstrahowano dichlorometanem, a ekstrakty organiczne połączono i oczyszczano przez chromatografię (krzemionka, 2-8% metanol w dichlorometanie). Frakcje produktu odparowywano do postaci białego ciała stałego (6,14 g).
1H-NMR (d6-DMSO) δ 4,25 (2H, s), 4,39 (2H, s), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,82 (1H, br s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 267; C12H11FN2O2S, wymagane 266.
Związek pośredni B38: 2-(4-fluorobenzylotio)-5-izopropoksykarbonylometylopirymidyn-4-on
Mieszaninę związku pośredniego B11 (2,60 g, 1 równoważnik), bromku 4-fluorobenzylowego (1,74 ml, 1 równoważnik) i 2-propanolu (50 ml) mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, następnie zatężano do postaci papki pod próżnią i rozcieńczano eterem. Ciało stałe odsączono, wymywano eterem i suszono; wydajność 2,87 g.
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,17 (6H, d), 3,31 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,89 (1H, m), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,84 (1H, s);
MS) (APCl+) znalezione (M + H) = 325; C15H17FN2O3S, wymagane 324.
Związek pośredni B40: 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-metylopirymidyn-4-on
Mieszaninę związku pośredniego B20 (6,30 g, 1 równoważnik), jodooctanu t-butylu (6,1 g, 1 równoważ nik), diizopropyloetyloaminy (5,27 ml, 1,2 równoważ nika) i dichlorometanu (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej pod argonem przez 16 godzin. Roztwór następnie wymywano wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszono i odparowywano. Chromatografia (krzemionka, octan etylu + 0,5%-owy obj. wodny roztwór amoniaku) i następująca dalej krystalizacja z octanu etylu dały związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (3,36 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (9H, s), 2,01 (3H, d), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, s), 6,98 (3H, m), 7,36 (2H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 3 65; C18H21FN2O3S, wymagane 364.
Sposobem podanym dla związku pośredniego B40 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr Prekursor Nazwa
1 2 3
B41 Związek pośredni B21 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)pirymidyn-4-on
B42 Związek pośredni B22 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-etylopirymidyn-4-on
B43 Związek pośredni B23 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-propylopirymidyn-4-on
B44 Związek pośredni B24 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluoro-benzylotio)-5-etoksykarbonylopiry- midyn-4-on
B45 Związek pośredni B38 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-izopropoksykarbonylo- metylopirymidyn-4-on
B46 Związek pośredni B37 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-hydroksymetylopirymi- dyn-4-on
B47 Związek pośredni B25 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-(2-hydroksyetylo)piry- midyn-4-on
B48 Związek pośredni B26 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-dimetylopirymidyn-4-on
B49 Związek pośredni B27 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-trimetylenopirymidyn- -4-on
B50 Związek pośredni B28 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-tetrametylenopirymi- dyn-4-on
PL 209 824 B1 cd. tabeli
1 2 3
B51 Związek pośredni B29 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-metoksypirymidyn-4-on
B52 Związek pośredni B30 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-etoksypirymidyn-4-on
B53 Związek pośredni B31 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-metylotiopirymidyn-4-on
B154 Związek pośredni B133 1-(t-butoksykarbonyiometylo)-2-(2,3-difluorobenzylotio)-5,6-tetrametyleno- pirymidyn-4-on
B155 Związek pośredni B134 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(3,4-difluorobenzylotio)-5,6-tetrametylenopi- rymidyn-4-on
B156 Związek pośredni B135 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(2,3,4-trifluorobenzylotio)-5,6-tetrametyleno- pirymidyn-4-on
B157 Związek pośredni B136 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(2-fluorobenzylotio)-5,6-tetrametylenopirymi- dyn-4-on
B158 Związek pośredni B137 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-4H-tieno[3,2-d]pi- rymidyn-4-on
Sposobem podanym dla związku pośredniego B20 wytworzono następujący związek pośredni:
Nr Prekursor Nazwa
B159 Związek pośredni B112 [2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinazolin-1-ylo]octan etylu
Związek pośredni B56: 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-chloropirymidyn-4-on
Mieszaninę związku pośredniego B41 (7,45 g, 1 równoważnik), N-chlorosukcynimidu (2,84 g, 1 równoważ nik) i czterochlorku wę gla (150 ml) mieszano pod chł odnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 24 godziny a następnie odparowywano roztwór. Chromatografia (krzemionka, octan etylu) z następującym dalej rozcieraniem z eterem dała związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (4,45 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,40 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 385/387; C17H18CIFN2O3S, wymagane 384/386.
Związek pośredni B57: 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-bromopirymidyn-4-on
Wytwarzano jak związek pośredni B56, lecz z zastosowaniem N-bromosukcynimidu zamiast N-chlorosukcynimidu.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,53 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 429/431; C17H18BrFN2O3S, wymagane 428/430.
Związek pośredni B58: 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-metylosulfinylopirymidyn-4-on
Kwas m-chloroperbenzoesowy (0,93 g) dodawano do zawiesiny związku pośredniego B53 (1,50 g) w dichlorometanie (20 ml), chłodzonej lodem. Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut, a następnie wymyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Chromatografia (krzemionka, 3-8% metanol w octanie etylu) dała związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (1,15 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,46 (9H, s), 2,94 (3H, s), 4,51 (4H, m), 7,01 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,60 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 413; C18H21FN2O4S2, wymagany 412.
PL 209 824 B1
Związek pośredni B60: 1-(karboksymetylo)-2-(fluorobenzylotio)-5-metylopirymidyn-4-on
Związek pośredni B40 (3,88 g) dodawano do roztworu kwasu trifluorooctowego (10 ml) w dichlorometanie (20 ml) w atmosferze argonu i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Odparowanie rozpuszczalnika i rozcieranie z eterem dało związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (3,04 g).
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,81 (3H, d), 4,42 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7,14 (2H, m), 7,47 (2H, m), 7,63 (1H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 309; C14H13FN2O3S, wymagane 308,
PL 209 824 B1
Sposobem wytwarzania jak dla związku pośredniego B60 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr Prekur sor Budowa Nazwa
B61 Z.pośr. B41 JÓ F^^ ^COOH 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-pirymidyn-4- on
B62 Z.pośr. B42 Αρ jCPs i* TOOH 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5-etylo- pirymidyn-4-on
B63 Z.pośr. B43 F-iP '-COOH 1 -(karboksymetylo )-2-(4- fluorobenzylotio)-5- propylopirymidyn-4-on
B64 Z.pośr. B44 X- COOH 1 -(karboksymetylo)-2-(4fluorobenzylotio)-5- etoksykarbonylopirymidyn-4- on
B65 Z.pośr. B45 F'^·^ COOH 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5- izopropoksykarbonylometylopir ymidyn-4-on
B66 Z.pośr. B46 χΧί F*^^ COOH 1 -(karboksymetylo )-2-(4fluorobenzylotio)-5- hydroksymetylopirymidyn-4-on
B67 Z.pośr. B47 kCOOH 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5-(2- hydroksyetylo)pirymidyn-4-on
PL 209 824 B1 cd. tabeli
Β68 Z.pośr. B48 ΧΟΟΗ 1 -(karboksymetylo )-2-(4fluorobenzylotio)-5,6- dimetylopirymidyn-4-on
Β69 Z.pośr. B49 F'''^'^ ΧΟΟΗ 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5,6- trimetylenopirymidyn-4-on
Β70 Z.pośr . B50 rrXo ^COOH 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5,6- tetrametylenopirymidyn-4-on
Β71 Z.pośr . B56 rr,X ^COOH 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5- chloropirymidyn-4-on
Β72 Z.pośr . B57 ,Ο'-χ, 1 -(karboksymetylo)-2-(4fluorobenzylotio)-5- bromopirymidyn-4-on
Β73 Z.pośr . B51 JUcMe χχγ F'<x^ ΧΟΟΗ 1 -(karboksymetylo)-2-(4fluorobenzylotio)-5- metoksypirymidyn-4-on
Β74 Z.pośr . B52 A jGT-ύ F^^ ΧΟΟΗ 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5- etoksypirymidyn-4-on
Β75 Z.pośr . B53 NJX.SMe X. 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5- metylotiopirymidyn-4-on
PL 209 824 B1 cd. tabeli
Β76 Z.pośr . B58 10 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5- metylosulfinylopirymidyn-4-on
Β177 Z.pośr . B154 ęo4° I F ·,' -(karboksymetylo)-2-(2,3difluorobenzylotio)-5- metoksypirymidyn-4-on
Β178 Z.pośr . B155 „0O ij s Ύ r* ηρ xoon F 1 -(karboksymetylo)-2-(3,4difluorobenzylo-tio)-5,6- trimetyleno-pirymidyn-4-on
Β179 Z.pośr . B156 ^COOH F 1-(karboksymetylo)-2-(2,3,4- trifluorobenzylo-tio)-5,6- trimetyleno-pirymidyn-4-on
Β180 Z.pośr . B157 ^COOH 1 -(karboksymetylo)-2-(2- fluorobenzylotio)-5,6- trimetylenopirymidyn-4-on
Β181 Z.pośr . B158 ^COOH kwas [2-(4-fluorobenzylo-tio)-4okso-4H-tieno[3,2-d]pirymidyn1 -yl o] octowy
Β182 Z.pośr . B159 Λπ F^5^ ^COOH kwas [2-(4-fluorobenzylo-tio)-4- okso-4H-chinazolin-1 - yl o] octowy
PL 209 824 B1
Związek pośredni B80: 1-(N-metylo-N-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(2-azydoetylo)pirymidyn-4-on
Mieszaninę substancji z przykładu 39 (1,88 g, 1 równoważnik), bezwodnika metanosulfonowego (0,713 g, 1,2 równoważnika), trietyloaminy (0,665 ml) i dichlorometanu (20 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny. Roztwór wymywano wodą, suszono i odparowywano do postaci jasnej pianki (2,4 g). Rozpuszczano ją w dimetyloformamidzie (20 ml), dodano azydku sodu (0,266 g, 1,2 równoważnika) i mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez noc. Odparowywano rozpuszczalnik, pozostałość rozdzielano między wodę i dichlorometan i fazę organiczną suszono i odparowywano. Chromatografia (krzemionka, octan etylu) dała związek tytułowy w postaci białego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3) δ 2,66 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,60 (2H, m), 4,46-4,64 (6H, m), 6,84-7,50 (12H, m), 8,02 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 577/579; C29H26CIFN6O2S, wymagane 576/578.
Sposobem wytwarzania jak dla związku pośredniego B80 wytworzono następujący związek pośredni:
Nr Prekursor Nazwa
B81 Przykład 42 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylomety- lo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(2-azydoetylo)pirymidyn-4-on
P r z y k ł a d 1
Biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-etylopirymidyn-4-onu
Mieszaninę związku pośredniego A30 (0,403 g, 1 równoważnik), związku pośredniego B62 (0,371 g, 1 równoważnik) HATU (0,426 g, 1,2 równoważnika), diizopropyloetyloaminy (0,482 ml, 2,4 równoważnika) i dichlorometanu (15 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie wymywano wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszono i odparowywano, a produkt oczyszczano przez chromatografię (krzemionka, 5% metanolu w dichlorometanie). Frakcje produktu odparowywano do postaci białej pianki (0,627 g). Tę wolną zasadę (0,612 g) rozpuszczano w metanolu (10 ml), dodawano kwas winowy (0,14 g) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, a następnie odparowywano. Rozcieranie z eterem dało sól biwinową w postaci białego ciał a stałego (0,622 g).
PL 209 824 B1 1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 1:1) δ 0,96 (3H, m), 1,07 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,37/3,50 (4H,m), 4,26 (2H, s), 4,39/4,43 (2H, 2xs), 4,64/4,72 (2H, 2xs), 4,94/5,09 (2H, 2xs), 7,11/7,14 (2H, 2xm), 7,36-7,49 (5H, m), 7,63/7,72 (2H, 2xd), 7,84 (4H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 655; C35H38F4N4O2S, wymagane 654.
P r z y k ł a d 2
Biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(2-(4-trifluorometylofenylo)piryd-5-ylometylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-etylopirymidyn-4-onu
Wytwarzano ze związków pośrednich A31 i B62 sposobem według przykładu 1.
1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 2:1) δ 0,93 (6H, m), 1,08 (3H, m), 2,27 (2H,
m), 2,66 (4H, m), 3,39/3,45 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,39/4,42 (2H, 2xs), 4,66/4,77 (2H, 2xs), 4,97/5,10 (2H, 2xs), 7,09/7,12 (2H, 2xt), 7,42/7,49 (2H, 2xt), 7,79/7,86 (1H, 2xdd), 7,87 (2H, d), 7,97/8,06 (1H, 2x2dd), 8,28 (2H, d), 8,62/8,71 (2H, 2xs);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 656; C34H37F4N5O2S, wymagane 655.
P r z y k ł a d 3(a)
1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on
Ze związku pośredniego B69 (87,1 g, 0,26 mola) sporządzono zawiesinę w dichlorometanie (2,9 litra). Do zawiesiny dodano hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (35,2 g, 0,26 mola) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (99,7 g, 0,52 mola) i zawiesinę mieszano przez 45 minut, w którym to czasie uzyskano roztwór zupełny. Dodano związek pośredni A30 (91,2 g, 0,26 mola) w postaci roztworu w dichlorometanie (100 ml) w ciągu 5 minut i roztwór mieszano przez 4 godziny. Dodano mieszaninę : nasyconego roztworu chlorku amonu: wody (1:1,1 litra) i roztwór mieszano przez 10 minut. Oddzielano fazę organiczną i ekstrahowano ją mieszaniną: nasyconego roztworu chlorku amonu: wody (1:1,1 litra), przy czym pH ekstraktu wynosiło 6. Oddzielono fazę organiczną i ekstrahowano wodą (1 litr) zawierającą kwas octowy (10 ml), pH ekstraktu 5. Oddzielano warstwę dichlorometanu i ekstrahowano mieszaniną nasyconego roztworu węglanu sodu: wody: nasyconej solanki (1:3:0,2, 1 litr), pH 10,5, a następnie mieszaniną nasycona solanka: woda (1:1, 1 litr). Brązowy roztwór suszono nad bezwodnym siarczanem sodu w obecności węgla odbarwiającego (35 g) sączono i rozpuszczalnik usuwano w próżni, otrzymując ciemnobrązową piankę. Piankę rozpuszczano w octanie izopropylu (100 ml) i usuwano rozpuszczalnik w próż ni. Ciemnobrą zową ż ywicowatą pozostałość rozpuszczano we wrzącym octanie izopropylu (500 ml), schłodzono do temperatury pokojowej, zaszczepiano kryształami i mieszano przez noc. Wytworzone jasno kremowe ciało stałe odsączono i wymyto octanem izopropylu (100 ml). Ciało stałe odsysano do suchości na spieku przez 1 godzinę, a następnie przekrystalizowywano z octanu izopropylu (400 ml). Mieszano przez noc, utworzone ciał o stałe odsączono, wymyto octanem izopropylu (80 ml) i suszono w próżni otrzymując tytułowy związek, 110 g, 63,5% wydajności.
PL 209 824 B1 1H-NMR (CDCI3, mieszanina rotamerów około 1.9:1) δ 0,99 (6H, t), 2,10 (2H, m), 2,50 (4H, q), 2,58/2,62 (2H, 2xt), 2,70/2,82 (2H, 2xt), 2,86 (2H, t), 3,28/3,58 (2H, 2xt) 4,45/4,52 (2H, 2xs), 4,68/4,70 (2H, 2Xs), 4,93 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,31 (2H, d) 7,31/7,37 (2H, 2xm), 7,48/7,52 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,72 (2H, m);
MS (APCl+) (M + 1)+ = 667; t. t. 125°C (metodą asymetrycznej endotermii DSC).
P r z y k ł a d 3(b)
Biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-onu
Wytwarzano ze związków pośrednich A30 i B69 sposobem według przykładu 1.
1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 1:1) δ 0,92/0,99 (6H, 2xt), 1,99 (2H, m), 2,54 (6H, m), 2,68/2,74 (4H, m), 3,36 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,37/4,44 (2H, 2xs), 4,63/4,74 (2H, 2xs), 4,89/5,13 (2H, 2xs), 7,08/7,14 (2H, 2xm), 7,36-7,50 (4H, m), 7,64/7,70 (2H, 2xd), 7,83 (4H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 667; C36H38F4N4O2S, wymagane 666.
P r z y k ł a d 3(c)
Chlorowodorek 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-onu
Wolną zasadę z przykładu 3(a) (3,00 g, 0,0045 mola) zdyspergowano, mieszając w izopropanolu (30 ml) i ogrzewano do 45°C otrzymując przezroczysty roztwór. Roztwór schłodzono następnie do temperatury pokojowej i dodano stężonego kwasu chlorowodorowego (0,40 ml, 0,045 mola). Uzyskaną zawiesinę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 35 minut, przed jej schłodzeniem do temperatury 0°C przez 35 minut. Zawiesinę następnie odsączono i wymyto izopropanolem (10 ml), potem heptanem (30 ml), a następnie suszono w próżni otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (3,00 g, 95%).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,38 (6H, t), 2,08 (2H, m), 2,82 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,19 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,81 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,87 (2H, t), 7,26 (2H, t), 7,33 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,71 (2H, d), 11,91 (1H, s).
P r z y k ł a d 4
Biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(2-(4-trifluorometylofenylo)piryd-5-ylometylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-onu
Wytwarzano ze związków pośrednich A31 i B69 sposobem według przykładu 1.
1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 3:1) δ 0,92/0,98 (6H, t), 1,99 (2H, m), 2,53 (6H, m), 2,68/2,75 (4H, m), 3,41 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,37/4,42 (2H, 2xs), 4,66/4,79 (2H, 2xs), 4,93/5,13 (2H, 2xs), 7,07/7,12 (2H, 2xt), 7,39/7,47 (2H, 2xt), 7,77/7,86 (1H, dd), 7,87 (2H, d), 7,98/8,05 (1H, 2xdd), 8,28 (2H, d), 8,61/8,69 (1H, 2xs);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 668; C35H37F4N5O2S, wymagane 667.
P r z y k ł a d 5
Biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(2-(4-trifluorometylofenylo)pirymid-5-ylometylo)-aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
Wytwarzano ze związków pośrednich A33 i B69 sposobem z przykładu 1.
1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 3:1) δ 0,92/1,09 (6H, t), 1,96 (2H, m), 2,60 (6H, m), 2,75 (4H, m), 3,48 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,38/4,40 (2H, 2xs), 4,65/4,81 (2H, 2xs), 4,97/5,11 (2H, 2xs), 7,07/7,10 (2H, 2xt), 7,38/7,44 (2H, 2xt), 7,91 (2H, d), 8,57 (2H, d), 8,84/8,93 (2H, 2xs);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 669; C34H36F4N6O2S, wymagany 668.
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek 1-(N-metylo-N-(2-(4-chlorofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(2-aminoetylo)pirymidyn-4-onu
Roztwór związku pośredniego B80 (0,228 g) w etanolu (20 ml) uwodorniano nad 10%-owym palladem na węglu (0,09 g) pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2 dni. Odsączano katalizator, usuwano w próżni rozpuszczalnik i uzyskany olej oczyszczano metodą chromatografii (krzemionka, 10% metanolowy roztwór amoniaku w dichlorometanie). Wolną zasadę rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml) i dodano równomolową ilość chlorowodoru w eterze. Usuwano rozpuszczalnik w próżni i pozostałość rozcierano z eterem; wydajność 0,132 g).
1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 2:1) δ 2,58 (2H, m), 2,87/2,99 (3H, 2xs), 2,99 (2H, m), 4,40/4,45 (2H, 2xs), 4,57/4,66 (2H, 2xs), 4,97/5,00 (2H, 2xs), 7,16 (2H, m), 7,33/7,38 (2H, 2xd), 7,4-7,7 (9H,m), 8,0 (2H, br m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 551/553; C29H28CIFN4O2S, wymagany 550/552.
P r z y k ł a d 7
1-(N-metylo-N-(2-(4-chlorofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(2-acetamidoetylo)pirymidyn-4-on
Roztwór związku z przykładu 6 (0,173 g, 1 równoważnik), bezwodnik octowy (0,033 ml, 1,1 równoważnika) i diizopropyloaminę (0,066 ml, 1,2 równoważnika) w dichlorometanie (10 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór wymywano wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie warstwę organiczną suszono i odparowywano. Pozostałość rozcierano z eterem, w celu otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (0,156 g).
1H-NMR (CDCI3, mieszanina rotamerów około 2:1) δ 1,96 (3H, s), 2,64 (2H, m), 2,96/3,10 (3H, 2xs), 3,49 (2H, m), 4,46-4,64 (6H, m), 6,77 (1H, br t), 6,97-7,16 (3H, m), 7,26-7,49 (10H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 593/5 95; C31H30CIFN4O3S, wymagane 592/594.
PL 209 824 B1
P r z y k ł a d 8
1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(2-(4-chlorofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(dimetyloaminometylo)piryinidyn-4-on
Bezwodnik metanosulfonowy (0,134 g, 1,2 równoważnika) dodano do roztworu związku z przykładu 37 (0,40 g, 1 równoważnik) i trietyloaminy (0,124 ml, 1,4 równoważnika) w dichlorometanie (5 ml) w temperaturze 0°C, a następnie mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny.
Mieszaninę wymyto wodą, wysuszono i odparowano otrzymując mezylan, jako jasnożółte ciało stałe.
Rozpuszczono go w 2-molowym roztworze dimetyloaminy w HF (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin.
Usunięto rozpuszczalnik i nadmiar dimetyloaminy w próżni i produkt oczyszczono metoda chromatografii (krzemionka, 5-20% metanol w octanie etylu, następnie 1-10% roztwór amoniaku w dichlorometanie) w celu otrzymania tytułowego związku.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,98 (6H,t), 2,28/2,30 (każde 3H, s), 2,46-2,65 (6H, m), 3,26/3,56 (2H, 2xt), 3,33/3,36 (2H, 2xs), 4,46/4,53/5,54/4,90 (4H, 4xs), 4,67 (2H, s), 6,98 (2H, m), 7,21-7,50 (11H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 650/652; C35H41CIFN5O2S, wymagane 649/651.
Następujące dalej przykłady wytworzono sposobem z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że w niektórych wypadkach zamiast HATU i diizopropyloaminy stosowano EDC (2 równoważniki) i 1-hydroksybenzotriazol (1 równoważnik) z wykorzystaniem zasadniczo takiej samej procedury. Gdzie to podano, wytwarzane były następnie sole, odpowiednio sposobami z przykładu 1 lub 6.
Przy- kład Pre- kurso- ry Budowa Nazwa
20 Z.pośr . A3 i B60 tV chlorowodorek 1-(N-(2- (dietyloamino)etylo-N-(4- (4-chlorofenylo)-benzylo)- amino-karbonylometylo)- 2-(4-fluorobenzylo)tio-5- metylopirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
21 Z.pośr .A26 i B60 lV cf ^ν·^Λ^ν biwinian 1-(N-metylo-N- (2-(4-trifluorome- tylofenylo)piryd-5- ylometylo)-aminokar- bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- rnetylopirymidyn-4-onu
22 Z.pośr .A30 i B60 lV FjxsXęo rYo'cF· ΕςΝ^— biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)benzylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylopirymidyn-4-onu
23 Z.pośr .A31 i B60 -V ,ΧΤ·ΑΦ biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(2-(4- trifiuorometylofe- nylo)piryd-5-ylomety-lo)- aminokarbonylome-tylo)- 2-(4-fluoroben-zylo)tio-5- metylo-pirymidyn-4-onu
24 Z.pośr ,A32 i B60 χτ^ς. ψο“ biwinian 1 -(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(2-(4- chlorofenylo)piry-mid-5- ylometylo)-ami- nokarbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylo-pirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
25 Z.pośr .A33 i B60 ΧΓ’Χ Cr O biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(2-(4- trifluorometylo- fenylo)pirymidyn-5- ylometylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylopirymidyn-4-onu
26 Z.pośr .A35 i B60 aV xxs ę Ε(2Ν~'^Νγ' O JC ,ci J biwinian ±-1-(N-(2- (dietyloamino)etylo-N-(l (4-(4-chlorofenylo)fenylo)etylo)aminokarbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylopirymidyn-4-onu
27 Z.pośr .A34 i B60 ,ίχ· t. y o XFS biwinian 1-(N-(2-(1- piperydyno)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)benzylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylopirymidyn-4-onu
28 Z.pośr .A25 i B62 FXJ| ly“ o 1 -(N-metylo-N-(4-(4trif I u o ro m ety lofe n y- lo)benzylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- etylopirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
29 Z.pośr ,A3 i B62 JU JOY G^ o ^ci biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- chlorofenylolo)- benzylo)aminokarbony- lometylo)-2-(4-fluoro benzylo)tio-5- etylopirymidyn-4-onu
r I fi
30 Z.pośr .A26 i B62 ,jX'Y . .x-«xX* o <CF, 1- (N-metylo-N-(2-(4- trifluorometylofeny- lo)piryd-5-ylometylo)- aminokarbonylomety-lo)- 2- (4-fluorobenzy-lo)tio-5- etylo-pirymidyn-4-onu
31 Z.pośr A32 i B62 Λ χγę f o x-a biwinian 1-(N-(2-(die-tylo- amino)etylo-N-(2-(4- chlorofenylo)pi-ry-mid-5- ylometylo)-ami- nokarbonylo-metylo)-2-(4- fluorobenzylo)-tio-5- etylopirymidyn-4-onu
32 Z.pośr .A33 i B62 Λυ XX'rof ei3Y\^nG o biwinian 1-(N-(2-(die-tylo- amino)etylo-N-(2-(4-tri- fluorometylofe- nylo)pirymid-5-ylome- tylo)-aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluoro- benzylo)tio-5-etylo- pirymidyn-4-onu
33 Z.pośr ,A3 i B63 .jcr^ę X' o fi?''· ,CI IJ biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- chlorofenylo)benzy-lo)- aminokarbonylo-metylo)- 2-(4-fluoro-benzylo)tio-5- propylo-pirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
34 Z.pośr. A30 i B63 biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)benzylo)aminokar- bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- propylo-pirymidyn-4-onu
,ΧΧ-χ .O α 0 ^CFa
35 Z.pośr. biwinian 1-(N-(2-(die-
A30 i O tyloamino)etylo-N-(4-(4-
B64 o „COOEt trifluorometylofeny-
,χτ· Λς 5Ο [ΓΎ jO /CF3 lo)benzylo)aminokarbonyl ometylo)-2-(4-flu-
EtJN'\^N orobenzylo)tio-5-eto- ksyka rbo nylometylo- pirymidyn-4-onu
36 Z.pośr. biwinian 1-(N-(2-(die-
A30 i tyloamino)etylo-N-(4-(4-
B65 Ą XT‘\ EttNX'>^N' η A Q jO cf3 trifluorometylofe- nylo)benzylo)aminokar- bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- izopropoksykarbo- nylometylopirymidyn-4-
onu
37 Z.pośr. biwinian 1-(N-(2-(die-
A30 i fi tyloamino)etylo-N-(4-(4-
B66 XJ ^OH „Cl chlorofenylo)benzy-
lo)aminokarbonylome-
faa y .0 A tylo)-2-(4-fluoroben-
zylo)tio-5-hydroksyme- tylopirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
38 Z.pośr. A30 i B66 OH biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)benzylo)aminokar- bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- hydroksymetylo- pirymidyn-4-onu
V o <CF’
39 Z.pośr. biwinian 1-(N-metylo-N-
A2 i X- ^-OH (4-(4-chlorofenylo)-
B67 benzylo)-aminokarbony-
ΑΧ χ o lometylo)-2-(4-fluoro-
V benzylo)tio-5-(2-hyd- roksyetylo)pirymidyn-4-
onu
40 Z.pośr. o biwinian 1-(N-(2-(die-
A3 i X ^OH tyloamino)etylo-N-(4-(4-
B67 ji Γ ,jO~· ¢. .ci chloro-fenylo)ben-zylo)-
o aminokarbonylo-metylo)-
o 2-(4-fluoro-benzylo)tio-5- (2-hydroksyetylo)- pirymidyn-4-onu
41 Z.pośr. biwinian 1-(N-(2-(die-
A31 i i ^OH tyloamino)etylo-N-(2-(4-
B67 jf y XX3 φ ^cf3 r trifluorometylofe-
jPT c nylo)piryd-5-ylomety- lo)aminokarbonylomety-
ΕςΝ^'—-Nx^ lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-(2-hydroksye-tylo)- pirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
42 Z.pośr. A30 i B67 o A— biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofen- ylo)benzylo)aminokarbo- nylometylo)-2-(4-flu- orobenzylo)tio-5-(2- hydroksyetylo)-pirymidyn- 4-onu
43 Z.pośr. A30 i B68 O II biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofen- ylo)benzylo)aminokarbony lometylo)-2-(4-fluo- robenzylo)tio-5,6-di- metylopirymidyn-4-onu
44 Z.pośr. A3 i B69 X rXrcl biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4- (4-chlorofenylo)-ben-zylo)- a m i no ka rbo n ylo- m etyl o)- 2-(4-fluoro-benzylo)tio- 5,6-trime-tylenopirymidyn- 4-onu
45 Z.pośr. A3 i B70 ρΧ· Et/l biwinian 1-(N-(2-(die-tylo- amino)etylo-N-(4-(4- chlorofenylo)benzy- lo)aminokarbonylo-me- tylo)-2-(4-fluoro-ben- zylo)tio-5,6-tetra-me- tylenopirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
46 Z.pośr biwinian 1-(N-(2-(die-
.A30 i fi tyloamino)etylo-N-(4-(4-tri-
B70 fluorometylofe-
1 ^CF, 0 nylo)benzylo)aminokar-
ίίΧ -X bonylometylo)-2-(4-
Μ fluorobenzylo)tio-5,6- tetrametyleno-pirymidyn- 4-onu
47 Z.pośr biwinian 1-(N-(2-(die-tylo-
.A31 i 0 amino)etylo-N-(2-(4-tri-
B70 fluorometylofe-nylo)piryd-
XX ΑΧ 5-ylomety- lo)aminokarbonylometylo)-
2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5,6-tetramety-leno- pirymidyn-4-onu
49 Z.pośr biwinian 1-(N-(2-(die-
,A30 i tyloamino)etylo-N-(4-(4-
B71 Λ ίΤ .CF, trifluorometylofe-
JU s X. <0 nylo)benzylo)aminokar-
Ε«3Ν'Χν^Ν'χΧ U bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- chloropirymidyn-4-onu
50 Z.pośr 0 biwinian 1-(N-(2-(die-
,A3 i tyloamino)etylo-N-(4-(4-
B71 X ΧΊι ^.d chlorofenylo)benzy-
L^O Η Μ lo)aminokarbonylomety-
. Λ II lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-chloro-pirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
51 Z.pośr .A31 i B71 biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)piryd-5-ylomety- lo)aminokarbonylomety- lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-chloro-pirymidyn-4-onu
JL j £Τ·χ, O .CFS
52 Z.pośr biwinian 1-(N-(2-(die-
.A30 i 1 Br tyloamino)etylo-N-(4-(4-
B72 fxx ę EyP\-'N^n· X o xf3 trifluorometylofe- nylo)benzylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- bromopirymidyn-4-onu
53 Z.pośr ,A3 i XX s biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4-
B72 c XI j chlorofenylo)benzy- lo)aminokarbonylomety-
i, li ΕΙ,Μ' lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-bromo-pirymidyn-4-onu
54 Z.pośr biwinian 1-(N-(2-(die-
.A30 i t JL ,OMo tyloamino)etylo-N-(4-(4-
B73 χΧΧ T i o .CF, trifluorometylofe- nylo)benzylo)aminokar- bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metoksypirymidyn-4-onu
55 Z.pośr biwinian 1-(N-(2-(die-
.A31 i JL^-OMe tyloamino)etylo-N-(2-(4-
B73 ,-γ-Α/ Λ7 po o trifluorometylofe- nylo)piryd-5-ylomety-lo)- aminokarbonylome-tylo)- 2-(4-fluoroben-zylo)tio-5- metoksy-pirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
56 Z.pośr.A30 i B74 O -.A EtjN ΎΥχΑ- V biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nlo)benzylo)aminokarbony lometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- etoksypirymidyn-4-onu
57 Z.pośr.A31 biwinian 1-(N-(2-(die-
i B74 Αυοε’ tyloamino)etylo-N-(2-(4- trifluorometylofe-
xr· Y. „ u nylo)piryd-5-ylomety-
JJ lo)aminokarbonylomety-
lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-etoksy-pirymidyn-4-oni)
58 Z.pośr.A31 biwinian 1-(N-(2-(die-
i B75 tyloamino)etylo-N-(4-(4-
_ ίΤ λ nr trifluorometylofe-
AA U. Cr nylo)piryd-5-ylomety-
Et3N'''x^-N-\X lo)aminokarbonylomety- lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-metylotio-pirymidyn-4-
onu
59 Z.pośr.A30 biwinian 1-(N-(2-(die-
i B75 MJL,SMa tyloamino)etylo-N-(4-(4-
. Π trifluorometylo-
AA 5 U. fenylo)benzylo)-
ElłN'^\^N'^X <X aminokarbonylo-metylo)-
2-(4-fluorobenzylo)tio-5- metylotiopirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
60 Z.pośr .A30 i B76 AA F Ay AT’ biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylosulfinylopirymidyn- 4-o nu
61 Z.pośr .A31 i B76 AA biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylo- fenylo)piryd-5-ylome- tylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluoro- benzylo)tio-5-metylo- sulfinylo-pirymidyn-4-onu
62 Z.pośr .A30 i B177 biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylo- fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(2,3- difluorobenzy-lo)tio-5,6- trimetyle-nopirymidyn-4- onu
63 Z.pośr .A30 i B178 n Fy^Y^s^Ó^ AVcf’ biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo-N-(4-(4-tri- fluorometylo- fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(3,4- difluorobenzy-lo)tio-5,6- trimetyle-nopirymidyn-4- onu
PL 209 824 B1
64 Z.pośr. A30 i B179 f ΛοοΧ biwinian 1-(N-(2-(die-tylo- amino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylo- fenylo)benzylo)-amino- karbonylometylo)-2-(2,3,4- trifluorobenzy-lo)tio-5,6- trimety-lenopirymidyn-4- onu
65 Z.pośr. A30 i B180 biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylo- fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo )-2-(2- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu
66 Z.pośr. A25 i B69 biwinian 1-(N-metylo-N-(4(4-trifluoromety- lofeny- lo)benzylo)aminokarbonyl ometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu
67 Z.pośr. A34 i B69 pp-sAX) nr' XX >γ> γ,ΧΧ biwinian 1-(N-(2-(1 - piperydyno )etylo-N-(4-(4- tri-fluorometylo- fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu
PL 209 824 B1
䣫 Z.pośr. A36 i B69 AC fi χγ· 1-(N-(2-(dietyloami- no)etylo-N-(3-(4-tri- f I u o ro m ety lofe no k- sy)benzylo)aminokarbon ylo-metylo)-2-(4-fluoro- benzylo)tio-5,6-tri- metylenopirymidyn-4- onu
69 Z.pośr. A37 i B69 ,JX · ę Ey,/\/NxA/ biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- tri-fluorometylo- fenoksy)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu
70 Z.pośr. A39 i B69 p° γΑΑ 1-(N-(2-(dietyloami- no)etylo-N-(4-(4-tri- fluorometylo-bifenyl-4- ylo)propylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluoro-benzylo)tio-5,6- trimetyleno-pirymidyn-4- on
71 Z.pośr. A39 i B62 1-(N-(2-(dietyloami- no)etylo-N-(4-(4-tri- fluorometylo-bifenyl-4- lo)propylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- etylopirymidyn-4-on
PL 209 824 B1
72 Z.pośr .A140 i B62 o 1-(N-(2-(dietyloami- no)etylo-N-(4-(4-tri- fluorometylo-bifenyl-4- oksy)etylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- etylopirymidyn-4-on
73 Z.pośr .A18 i B69 biwinian 1-(N-(1-ety- lopiperydyn-4-ylo)-N-(4- (4-trifluorometylo- fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetyleno-pirymidyn-4- onu
74 Z.pośr .A141 i B69 biwinian 1-(N-(2-ety- loamino-2-metylopro-pylo- N-(4-(4-trifluo- rometylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetyleno-pirymidyn-4- onu
75 Z.pośr .A142 i B69 Η biwinian 1-(N-(2-t-butylo- aminoetylo)-N-(4-(4- trifluoromety-lo)benzylo)- amino-karbonylometylo)- 2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu
PL 209 824 B1
76 Z.pośr ,A30 i B181 jcrk/L Ό biwinian 1-(N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[(4- fluoro-benzylotio)-4-okso- 4H-tieno[3,2-d]pirymidyn- 1 -ylo]-N-(4'trifluorometylo- bifenyl-4-ylometylo)a- cetamidu
r r U
77 Z.pośr R biwinian 1-(N-(2-die-tylo-
.A30 i jfi aminoetylo)-2-[(4-fluoro-
B182 a Π jO XF, benzylo-tio)-4-okso-4H- chinazolin-1-ylo]-N-
(4’trifluorometylo-bifenyl- 4-ylometylo)a-cetamidu
78 Z.pośr ester t-butylowy kwasu
.A38 i R etylo-{2-[{2-(4-fluo-
B69 i o r > C ,CF, robenzylotio)-4-okso- 4,5,6,7-tetrahydro-
cyklopentapirymidyn-1 -
Et ylo]-etanoilo}-{4’- trifluorometylo-bife-nyl-4- ylometylo)ami- no]etylo}karbaminowego
79 Z.pośr biwinian 1-(N-(1-mety-lo-
.A60 i s piperydyn-4-ylo)-N-(4-(4-
B69 ijO Ό XF, trifluorometylo-
O fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4-
fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4-
onu
PL 209 824 B1
80 Z.pośr ,A61 i B69 χΓ biwinian 1-(N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)- N-(4-(4-triflu-orometylo- fenylo)ben-zylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzy-lo)tio-5,6- trimety-leno-pirymidyn-4- onu
81 Z.pośr .A62 i B69 Λο V ΥΊ ry^ χ<Γ biwinian 1-(N-(1-(2- metoksyetylo-pipery-dyn- 4-ylo)-N-(4-(4-tri- fluorometylofenylo)ben- zylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluo-robenz- ylo)tio-5,6-trimetyleno- pirymidyn-4-onu
Sposobem z przykładu 6 wytworzono następujący związek:
Nr Prekur- sor Budowa Nazwa
85 Z.pośr. B81 A V EtjN biwinian 1-(N-(2-(dietylo- amino)etylo)-N-(4-(4-tri- fluorometylo-fenylo)ben- zylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluoro- benzylo)tio-5-(2-amino- etylo)piry-midyn-4-onu
PL 209 824 B1
Sposobem z przykładu 7 wytworzono następujące związki:
Nr Pre kursory Budowa Nazwa
90 Przyk ład 85; bezwod nik octowy AAA' biv\/inian 1-(N-(2-(dietylo- amino)etylo)-N-(4-(4- trifluorometylofenylo)- benzylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluoroben- zylo)tio-5-(2-acetamido- etylo)pirymidyn-4-onu
91 Przyk ład 85; bezwod nik meta no- sulfo- nowy biwinian 1-(N-(2-(dietylo- amino)etylo)-N-(4-(4- trifluorometylofenylo)- benzylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluoroben- zylo)tio-5-(2-metanosul- fonamidoetylo)pirymidyn-4- onu
92 Przyk ład 85; chlorek metok- syace- tylu ΧρΛροΜ. ,JX· ę / o- biwinian 1-(N-(2-(dietylo- amino)etylo)-N-(4-(4- trifluorometylofenylo)benz- ylo)aminokarbonylometylo) -2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(2- metoksyacetamido- etylo)pirymidyn-4-onu
Sposobem jak dla związku pośredniego B60 wytworzono następujący przykład. Sól wytworzono metodą z przykładu 1.
Nr Prekursor Budowa Nazwa
93 Przykład 78 Af> biwinian 1-(N-(2-(etylo- amino)etylo)-N-(4-(4- trifluorometylofenylo)- benzylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu
PL 209 824 B1
Dane biologiczne
1. Sprawdzanie inhibicji Lp-PLA2
Aktywność enzymu oznaczano przez pomiar szybkości przekształcania sztucznego substratu (A) w 37°C w 50 mmolach buforu HEPES (kwas N-2-hydroksyetylopiperazyno-N'-2-etanosulfonowy) zawierającego 150 mmoli NaCl, pH 7,4.
Oznaczenia prowadzono w 96-komórkowych płytkach do oznaczania.
Rekombinant Lp-PLA2 z komórek Sf9 zarażonych bakulowirusem, oczyszczano do uzyskania jednorodności wykorzystując kolumnę chelatującą cynk, chromatografię z powinowactwem do niebieskiej sefarozy i kolumnę anionowymienną.
Po oczyszczaniu i ultrafiltracji enzym przechowywano w ilościach 6 mg/ml w 4°C. Płytki do oznaczeń związku lub nośnika z buforem były sporządzane za pomocą zautomatyzowanego robota w objętości 170 pi.
Reakcje rozpoczynano przez dodawanie 20 μl 10 x substratu (A), w celu otrzymania końcowego stężenia substratu wynoszącego 20 μmoli i 10 μl rozcieńczonego enzymu do końcowego stężenia 0,2 nmoli Lp-PLA2.
Reakcję kontrolowano przy 405 nm i w 37°C przez 20 minut z zastosowaniem czytnika płytek z automatycznym mieszaniem. Szybkość reakcji mierzono jako zmianę absorbancji.
Wyniki
Związki opisane w przykładach badano jak to opisano wyżej i miały one wielkości IC50 w zakresie < 0,1 nmoli do 10 μmoli.

Claims (9)

1. 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, w postaci wolnej zasady.
3. Związek według zastrz. 1, w postaci chlorowodorku.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3 do stosowania lub zapobiegania stanom chorobowym związanym z aktywnością enzymu Lp-PLA2, w szczególności cukrzycy, nadciśnieniu, dusznicy
PL 209 824 B1 bolesnej, reperfuzji, niedokrwieniu, reumatoidalnemu zapaleniu stawów, udarowi, chorobie Alzheimera, zawałowi mięśnia sercowego, sepsie, ostremu i chronicznemu zapaleniu i łuszczycy.
5. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2, albo 3, do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych związanych z aktywnością enzymu Lp-PLA2, w szczególności pierwotnego i wtórnego zapobiegania ostrym atakom wieńcowym i miażdżycy tętnic.
6. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca aktywny składnik i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera związek jak określony w zastrz. 1-3.
7. Farmaceutyczna kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jest w postaci dostosowanej do podawania doustnego.
8. Farmaceutyczna kompozycja według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, że ponadto zawiera terapeutycznie skuteczną ilość środka obniżającego cholesterol.
9. Farmaceutyczna kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako środek obniżający cholesterol zawiera statynę.
PL357382A 2000-02-16 2001-02-13 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylo-fenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on, jego zastosowania i zawierająca go farmaceutyczna kompozycja PL209824B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003636A GB0003636D0 (en) 2000-02-16 2000-02-16 Novel compounds
GB0101437A GB0101437D0 (en) 2001-01-19 2001-01-19 Novel Compounds
PCT/EP2001/001515 WO2001060805A1 (en) 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357382A1 PL357382A1 (pl) 2004-07-26
PL209824B1 true PL209824B1 (pl) 2011-10-31

Family

ID=26243663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357382A PL209824B1 (pl) 2000-02-16 2001-02-13 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylo-fenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on, jego zastosowania i zawierająca go farmaceutyczna kompozycja

Country Status (32)

Country Link
US (10) US20020103213A1 (pl)
EP (2) EP1686119B1 (pl)
JP (1) JP4095804B2 (pl)
KR (1) KR100781425B1 (pl)
CN (1) CN1179952C (pl)
AR (1) AR030190A1 (pl)
AT (2) ATE437862T1 (pl)
AU (2) AU3546601A (pl)
BG (1) BG66014B1 (pl)
BR (1) BRPI0108396B1 (pl)
CA (1) CA2400554C (pl)
CO (1) CO5271661A1 (pl)
CY (2) CY1105649T1 (pl)
CZ (1) CZ304450B6 (pl)
DE (2) DE60139429D1 (pl)
DK (2) DK1263740T3 (pl)
ES (2) ES2330552T3 (pl)
GC (1) GC0000221A (pl)
HK (1) HK1053466A1 (pl)
HU (1) HU229479B1 (pl)
IL (2) IL151236A (pl)
MX (1) MXPA02008062A (pl)
MY (1) MY135732A (pl)
NO (1) NO324691B1 (pl)
NZ (1) NZ520752A (pl)
PL (1) PL209824B1 (pl)
PT (2) PT1263740E (pl)
SI (2) SI1686119T1 (pl)
SK (1) SK287296B6 (pl)
TW (1) TW550259B (pl)
UA (1) UA73762C2 (pl)
WO (1) WO2001060805A1 (pl)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ304450B6 (cs) * 2000-02-16 2014-05-14 Smithkline Beecham P. L. C. Pyrimidinový derivát
GB0024807D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU9619301A (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
GB0119795D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127141D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127143D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
EP1466904A4 (en) * 2001-12-28 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical BIARYL CONNECTION AND ITS USE
US6939863B2 (en) 2002-01-04 2005-09-06 Wei-Jan Chen Prevention of atherosclerosis and restenosis
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
JP4366122B2 (ja) * 2003-06-24 2009-11-18 日立オムロンターミナルソリューションズ株式会社 紙葉類搬送装置
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
EP2314576A1 (en) 2003-11-05 2011-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
EP1735457A4 (en) 2004-04-16 2007-08-29 Glaxo Group Ltd METHODS FOR DETECTING Lp-PLA2 ACTIVITY AND INHIBITION OF Lp-PLA2 ACTIVITY
AU2005244104B2 (en) 2004-05-08 2012-03-15 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
DE102004061005A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
EP2977452A3 (en) 2007-05-11 2016-05-25 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of neurodegenerative diseases and disorders
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
CN105748480A (zh) * 2007-05-11 2016-07-13 宾夕法尼亚大学理事会 治疗皮肤溃疡的方法
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
TW201209043A (en) * 2010-05-17 2012-03-01 Glaxo Group Ltd Novel processes
EP2583099B1 (en) 2010-06-18 2016-11-02 Whitehead Institute for Biomedical Research Pla2g16 as a target for antiviral compounds
CN104478812A (zh) * 2010-12-06 2015-04-01 葛兰素集团有限公司 用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物
EA023796B1 (ru) * 2010-12-06 2016-07-29 Глэксо Груп Лимитед ПИРИМИДИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ Lp-PLA
WO2012075917A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Glaxo Group Limited Compounds
JP2013545792A (ja) 2010-12-17 2013-12-26 グラクソ グループ リミテッド 眼疾患の処置および防止方法
CN102643269B (zh) * 2011-02-21 2014-07-23 天津药物研究院 一类含吡唑结构的磷脂酶a2抑制剂及用途
CN103476414B (zh) * 2011-03-16 2015-07-08 中国科学院上海药物研究所 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2012129792A1 (zh) * 2011-03-30 2012-10-04 中国科学院上海药物研究所 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途
US20140171431A1 (en) 2011-06-27 2014-06-19 Jianhua Shen Azole heterocyclic compound, preparation method, pharmaceutical composition and use
WO2013013503A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors
WO2013014185A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited Bicyclic pyrimidone compounds
CN103827116B (zh) * 2011-07-27 2016-08-31 葛兰素集团有限公司 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物
AU2014210260B2 (en) 2013-01-25 2016-08-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic pyrimidone compounds as inhibitors of Lp-PLA2
AU2014210259B2 (en) 2013-01-25 2016-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
ES2642762T3 (es) 2013-01-25 2017-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Inhibidores de fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (LP-PLA2) basados en 2,3-dihidroimidazol[1,2-c]pirimidin-5(1H)-ona
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2015087239A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of darapladib and its intermediates
WO2015092687A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of darapladib
WO2015114479A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of darapladib oxalate, adipate, succinate, phosphate, sulphate, fumaratetartrate, nitrate and borate
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
CN105777653A (zh) * 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
EP3307725A1 (en) * 2015-06-11 2018-04-18 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
MX2018007155A (es) * 2015-12-16 2018-08-15 Squibb Bristol Myers Co Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor de apelina (apj).
US10878307B2 (en) * 2016-12-23 2020-12-29 Microsoft Technology Licensing, Llc EQ-digital conversation assistant
US11583596B2 (en) 2017-09-26 2023-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Radiolabeled Darapladib and analogs thereof and their use as imaging compounds
CN110746445B (zh) * 2019-10-16 2021-03-16 深圳海关食品检验检疫技术中心 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法
CN114805389B (zh) 2019-11-09 2023-08-29 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP4257133A1 (en) 2022-04-05 2023-10-11 Institut Pasteur Oxo-azaheterocyclic derivatives for use in the treatment of malaria

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0658205B1 (en) 1993-06-25 2000-03-15 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase a2, inhibitors thereof and use of the same in diagnosis and therapy
ES2159573T3 (es) * 1993-10-06 2001-10-16 Icos Corp Acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas.
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU704407B2 (en) 1994-12-22 1999-04-22 Smithkline Beecham Plc Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
TR199701762T1 (xx) 1995-07-01 1998-05-21 Smithkline Beecham P.L.C. Damar t�kanmas� tedavisi i�in azetidinon t�revleri.
EP0859834A2 (en) 1995-09-29 1998-08-26 Smithkline Beecham Plc A paf-acetylhydrolase and use in therapy
JP2000502079A (ja) 1995-12-08 2000-02-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のための単環β―ラクタム誘導体
WO1997021676A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2698697A (en) 1996-04-26 1997-11-19 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
AU1157599A (en) 1997-11-06 1999-05-31 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE69911980T2 (de) * 1998-08-21 2004-09-09 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Pyrimidinonderivate zur behandlung von atheroscleros
CN1286822C (zh) 1999-05-01 2006-11-29 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 嘧啶酮化合物
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CZ304450B6 (cs) * 2000-02-16 2014-05-14 Smithkline Beecham P. L. C. Pyrimidinový derivát
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE333446T1 (de) 2006-08-15
EP1263740B1 (en) 2006-07-19
US20020103213A1 (en) 2002-08-01
HU229479B1 (en) 2014-01-28
IL181957A0 (en) 2009-02-11
US7638520B2 (en) 2009-12-29
CZ304450B6 (cs) 2014-05-14
CA2400554C (en) 2009-04-07
BG66014B1 (bg) 2010-10-29
US7652019B2 (en) 2010-01-26
ES2330552T3 (es) 2009-12-11
CN1418199A (zh) 2003-05-14
US20120172378A1 (en) 2012-07-05
US20040097525A1 (en) 2004-05-20
SI1263740T1 (sl) 2006-12-31
DK1686119T3 (da) 2009-11-09
PT1686119E (pt) 2009-10-06
US20090118313A1 (en) 2009-05-07
CN1179952C (zh) 2004-12-15
CZ20022768A3 (cs) 2003-05-14
AU2001235466B2 (en) 2004-04-22
HUP0204410A3 (en) 2003-07-28
UA73762C2 (uk) 2005-09-15
EP1686119A1 (en) 2006-08-02
EP1263740A1 (en) 2002-12-11
US20070123549A1 (en) 2007-05-31
MY135732A (en) 2008-06-30
US8871775B2 (en) 2014-10-28
CA2400554A1 (en) 2001-08-23
KR100781425B1 (ko) 2007-12-03
BG107034A (bg) 2003-04-30
DE60139429D1 (de) 2009-09-10
NO20023828L (no) 2002-09-30
US20070155762A1 (en) 2007-07-05
NZ520752A (en) 2004-03-26
AU3546601A (en) 2001-08-27
CY1105649T1 (el) 2010-12-22
SI1686119T1 (sl) 2009-12-31
CO5271661A1 (es) 2003-04-30
WO2001060805A1 (en) 2001-08-23
TW550259B (en) 2003-09-01
BRPI0108396B1 (pt) 2015-05-19
NO324691B1 (no) 2007-12-03
NO20023828D0 (no) 2002-08-13
ES2267714T3 (es) 2007-03-16
BR0108396A (pt) 2003-03-11
US20150045375A1 (en) 2015-02-12
JP4095804B2 (ja) 2008-06-04
US20100144765A1 (en) 2010-06-10
US7153861B2 (en) 2006-12-26
US9266841B2 (en) 2016-02-23
SK287296B6 (sk) 2010-06-07
JP2003523335A (ja) 2003-08-05
US7470694B2 (en) 2008-12-30
DE60121550D1 (de) 2006-08-31
IL151236A (en) 2009-02-11
HK1053466A1 (en) 2003-10-24
EP1686119B1 (en) 2009-07-29
MXPA02008062A (es) 2002-11-29
CY1109484T1 (el) 2014-08-13
HUP0204410A2 (en) 2003-05-28
SK11772002A3 (sk) 2003-02-04
PT1263740E (pt) 2006-11-30
GC0000221A (en) 2006-03-29
DE60121550T2 (de) 2007-06-21
US6649619B1 (en) 2003-11-18
PL357382A1 (pl) 2004-07-26
AR030190A1 (es) 2003-08-13
DK1263740T3 (da) 2006-11-13
US20090170877A1 (en) 2009-07-02
ATE437862T1 (de) 2009-08-15
KR20030011772A (ko) 2003-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209824B1 (pl) 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylo-fenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on, jego zastosowania i zawierająca go farmaceutyczna kompozycja
ES2317949T3 (es) Derivados de pirimidina y su uso en el tratamimento de aterosclerosis.
AU2001235466A1 (en) Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
EP1175408A1 (en) Pyrimidinone compounds
RU2235722C2 (ru) 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция