PL209824B1 - 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylo-fenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on, jego zastosowania i zawierająca go farmaceutyczna kompozycja - Google Patents
1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylo-fenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on, jego zastosowania i zawierająca go farmaceutyczna kompozycjaInfo
- Publication number
- PL209824B1 PL209824B1 PL357382A PL35738201A PL209824B1 PL 209824 B1 PL209824 B1 PL 209824B1 PL 357382 A PL357382 A PL 357382A PL 35738201 A PL35738201 A PL 35738201A PL 209824 B1 PL209824 B1 PL 209824B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- thio
- pyrimidin
- fluorobenzyl
- benzyl
- Prior art date
Links
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 102000016752 1-Alkyl-2-acetylglycerophosphocholine Esterase Human genes 0.000 claims description 28
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 5
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 9
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 266
- -1 1-piperidinoethyl Chemical group 0.000 description 149
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 19
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 7
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(O)=C1 OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- RXAOGVQDNBYURA-UHFFFAOYSA-N (4-chlorobenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(Cl)C=C1 RXAOGVQDNBYURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLWBYURQFNYMIW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,3,4-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C(F)=C1F RLWBYURQFNYMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUKQQRPTLPXTD-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1F OVUKQQRPTLPXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDEPNINYBJWZNX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDEPNINYBJWZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDVKAMAALQXGLM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-4-one Chemical compound CCN1CCC(=O)CC1 BDVKAMAALQXGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QYIOGYCRGNHDNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C(Br)C=C1 QYIOGYCRGNHDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGWBANLAMFQAX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC=C(C=O)C=N1 BUGWBANLAMFQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYDQSQHDDIDBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CSC(N1)=NC(=O)C2=C1C=CS2 VCYDQSQHDDIDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRCAGFFMKTXHX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)=C(C)NC(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 CSRCAGFFMKTXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQASAWZLLHYZFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-(2-hydroxyethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(CCO)=CN=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 XQASAWZLLHYZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRWDGEVPQPRACG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-methoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(OC)=CN=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 IRWDGEVPQPRACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGXNJKXGSASSSM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=CN=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 JGXNJKXGSASSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRZDGWGIRGPBN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(SC)=CN=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 ISRZDGWGIRGPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLAKWNRAOCBGH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxo-5-propylpyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C(CCC)=CN(CC(O)=O)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 OCLAKWNRAOCBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAGBLJYZVYISL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5,6-dimethyl-4-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(C)=C(C)C(=O)N=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 PAAGBLJYZVYISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARTCBUDXIPWNHA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C(CCO)=CN(CC(O)=O)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ARTCBUDXIPWNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZIQUTYQTOMQFV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-(hydroxymethyl)-4-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C(CO)=CN(CC(O)=O)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 BZIQUTYQTOMQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCIFXLZNMMHMI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-methoxy-4-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C(OC)=CN(CC(O)=O)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 CDCIFXLZNMMHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONSCTEZSSAGJJT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-methylsulfanyl-4-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C(SC)=CN(CC(O)=O)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ONSCTEZSSAGJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEKPUYCCFYYBO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-methylsulfinyl-4-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)C)=CN(CC(O)=O)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 MSEKPUYCCFYYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEOMFOIVPDDEBK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-phenyl-1-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]oxyacetaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)(OCC=O)CC=C1C1=CC=CC=C1 GEOMFOIVPDDEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGSNILSUDCHDGY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=C(Br)C(=O)N=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 PGSNILSUDCHDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZFYKPHJZCIOL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=C(Cl)C(=O)N=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 DYZFYKPHJZCIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKZYRQIHIIYBW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-ethoxy-2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C(OCC)=CN(CC(O)=O)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 JFKZYRQIHIIYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHIVDWHYCIUQTB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-ethyl-2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C(CC)=CN(CC(O)=O)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 VHIVDWHYCIUQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BKZNWILEYOKDSL-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)NC2=C1CCC2 BKZNWILEYOKDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRCPOVNFTXLBPI-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-5,6,7,8-tetrahydro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1CCCC2=C1NC(=S)NC2=O BRCPOVNFTXLBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PFQFYJONXOMEHW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1=CC=CC(C=O)=C1 PFQFYJONXOMEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFJMJSJYQBMMU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-phenyl-1-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(CCCO)(C(F)(F)F)CC=C1C1=CC=CC=C1 VMFJMJSJYQBMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRKKENVSFUIDKL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-phenyl-1-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]propanal Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)(CCC=O)CC=C1C1=CC=CC=C1 WRKKENVSFUIDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HOCPDSKONPQIQM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O HOCPDSKONPQIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGRVYJPIVZZGS-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1F VTGRVYJPIVZZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPORHXEHBGCCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1=CC=C(C=O)C=C1 RFPORHXEHBGCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIFDFFFGPJHPQC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonanehydrazide Chemical compound CCCCCC(O)CCC(=O)NN BIFDFFFGPJHPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAKRQUSGACTFV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC=1NC(=S)NC(=O)C=1C MEAKRQUSGACTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHOFBQMOMPQKCN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OCCC1=CNC(=S)NC1=O BHOFBQMOMPQKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSVBXDKVVPCCX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(OCC)=CN=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 AGSVBXDKVVPCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYBWJPAOAQCXAX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=CNC(=S)NC1=O JYBWJPAOAQCXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDFYFTSELDPCJA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CNC(=S)NC1=O CDFYFTSELDPCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJRFPUNLXBCML-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCC1=CNC(=S)NC1=O RWJRFPUNLXBCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORGBUOFMDHPPIX-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=N1 ORGBUOFMDHPPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZUDISTTVFGLV-UHFFFAOYSA-N 7a-[2-(tert-butylamino)ethyl]-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2C(=O)NC(=O)C21CCNC(C)(C)C SOZUDISTTVFGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGKFPHZBRYZMRZ-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)CC=1C(NC(NC1)=S)=O.C(CCC(=O)O)(=O)OCC Chemical compound C(=O)(O)CC=1C(NC(NC1)=S)=O.C(CCC(=O)O)(=O)OCC YGKFPHZBRYZMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTBTBSQVUJYCZ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC=1C(NC(NC1)=S)=O.C(C)OCC(=O)OCC Chemical compound C(C)OC=1C(NC(NC1)=S)=O.C(C)OCC(=O)OCC NTTBTBSQVUJYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound CCOC(=O)CSC MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001097889 Homo sapiens Platelet-activating factor acetylhydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical class [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100037518 Platelet-activating factor acetylhydrolase Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHGHFYIMQNLWIE-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenyl)pyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound N1=CC(CO)=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HHGHFYIMQNLWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJWRKAAPSNPJHP-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound N1=CC(CO)=CN=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YJWRKAAPSNPJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKOWFFANRSIFID-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 QKOWFFANRSIFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNFCJGQVWHMKN-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RVNFCJGQVWHMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTGQYTUMCMETOJ-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound N1=C(Cl)C(CO)=CN=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LTGQYTUMCMETOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITNSMKHTGNOHP-UHFFFAOYSA-N [6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound N1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CITNSMKHTGNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIWYGMNGVBLCH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethoxypropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)C(=O)OCC PMIWYGMNGVBLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DOUCORPAKHZFHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dioxo-3,1-benzoxazin-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)N(CC(=O)OCC)C2=C1 DOUCORPAKHZFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCGEXTZQXTKPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)-6-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QRCGEXTZQXTKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFMBVSYMEJYSOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RFMBVSYMEJYSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHONAIPDFLOROR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-fluorophenyl)methyl]-6-oxo-1H-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 UHONAIPDFLOROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKPKFRVOWWFTJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZKPKFRVOWWFTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULGVMCLFUBXPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OULGVMCLFUBXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PCHMYYLDEPUVQL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(benzoylcarbamothioylamino)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(NC(=S)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OC PCHMYYLDEPUVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1N TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQBYREFQWDUSJY-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(CNCCN(CC)CC)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CQBYREFQWDUSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQXCLZYXIYITKH-UHFFFAOYSA-N n'-tert-butyl-n-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(CNCCNC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CQXCLZYXIYITKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXKYKIDIKVWNY-UHFFFAOYSA-N n'-tert-butylethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)(C)NCCN JYXKYKIDIKVWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDQULSSXAJMJV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CWDQULSSXAJMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPRIIMDXOVLXEM-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]-n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(CNCCN(CC)CC)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPRIIMDXOVLXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQNJYKJLSUWQJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(2-methoxyethyl)-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(CCOC)CCC1N(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 GAQNJYKJLSUWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOIAFPITNXMJGX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-ethyl-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(CC)CCC1N(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 WOIAFPITNXMJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPQXWBYWORJLH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-methyl-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 XYPQXWBYWORJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTRDLSHKXCPTPC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-propan-2-yl-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1N(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 JTRDLSHKXCPTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- QVISFWPJULRSAO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QVISFWPJULRSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- NUVCVDVQYQXATN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-5-yl]acetate Chemical compound N1C(=O)C(CC(=O)OC(C)C)=CN=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 NUVCVDVQYQXATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical group N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- GYJZWKZJXQFQBD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxo-5-propylpyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C(CCC)=CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GYJZWKZJXQFQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJLDGOVWCSSDE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1C=CC(=O)N=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 NVJLDGOVWCSSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMGONOYGUYEBY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5,6-dimethyl-4-oxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1C(C)=C(C)C(=O)N=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 GNMGONOYGUYEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOABMQZBFTUPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-methoxy-4-oxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C(OC)=CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 KWOABMQZBFTUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIIAVTTYVWALI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-methyl-4-oxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C(C)=CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 DNIIAVTTYVWALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFQMBVVYPWGJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-methylsulfanyl-4-oxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C(SC)=CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 AOFQMBVVYPWGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDHVXYBRKYMUFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-methylsulfinyl-4-oxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C(S(=O)C)=CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 HDHVXYBRKYMUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUSQYXAMAHLGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-bromo-2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1C=C(Br)C(=O)N=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 VBUSQYXAMAHLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHGCKRDLNWNPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-chloro-2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1C=C(Cl)C(=O)N=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 JEHGCKRDLNWNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKVSPOYYGGXBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-ethoxy-2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C(OCC)=CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 WVKVSPOYYGGXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHLDBZDEBCPMSE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-ethyl-2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C(CC)=CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 QHLDBZDEBCPMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPDJIDQEZDFLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-iodoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CI QYPDJIDQEZDFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)-aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-onu, jego zastosowania i zawierają cej go farmaceutycznej kompozycji. Ujawniono pochodne pirymidynonu, sposoby ich wytwarzania, związki pośrednie, użyteczne do ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowania w terapii, w szczególności do leczenia stwardnienia tętnic.
W WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) opisano enzym fosfolipazy A2, fosfolipazę A2 zasocjowaną z lipoproteiną (Lp-PLA2) sekwencję, sposób jego wyodrębniania i oczyszczania, odrębne kwasy nukleinowe kodujące enzym i rekombinant komórek gospodarza przekształcony za pomocą DNA kodującego enzym. Sugerowane stosowania lecznicze dla inhibitorów enzymu obejmowały stwardnienie tętnic, cukrzycę, reumatoidalne zapalenie stawów, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenia z reperfuzji oraz ostre i przewlekłe stany zapalne. Dalsza publikacja tej samej grupy opisuje dodatkowo sam enzym (Tew D. i inni, Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. 1966: 16; 591-9), gdzie jest on powoływany jako LDL-PLA2. Późniejsze zgłoszenie (WO 95/09921, Icos Corporation) i publikacja w Nature (Tjoelker i in., tom 374, z 6 kwietnia 1995, 549) opisują enzym PAF-AH, który ma zasadniczo takie same sekwencje jak Lp-PLA2 i sugeruje, że może on mieć zastosowanie, jako lecznicza proteina, do kontrolowania przypadków patologicznych zapaleń.
Pokazano, że Lp-PLA2 jest odpowiedzialny za konwersję fosfatydylocholiny do lizofosfatydylocholiny podczas konwersji lipoprotein o małej gęstości (LDL) do ich utlenionej postaci. Wiadomo, że enzym hydrolizuje ester sn-2 utlenionej fosfatydylocholiny dając lizofosfatydylocholinę i utleniająco zmodyfikowany kwas tłuszczowy. Oba produkty działania Lp-PLA2 są biologicznie czynne w stosunku do lizofosfatydylocholiny, a o składniku utlenionego LDL wiadomo, że jest silnym czynnikiem chemotaktycznym dla monocytów z układu krążenia. O samej lizofosfatydylocholinie sądzi się, że pełni istotną rolę w stwardnieniu tętnic, będąc odpowiedzialną za akumulację komórek obciążonych estrem cholesterolu w tętnicach. Oczekiwano, że hamowanie enzymu Lp-PLA2, będzie zatrzymywać tworzenie tych zmian chorobowych wzbogaconych w makrofagi (przez hamowanie tworzenia lizofosfatydylocholiny i utlenionych wolnych kwasów tłuszczowych), a więc będzie użyteczne także w leczeniu stwardnienia tętnic.
Ostatnio opublikowane badania (WOSCOPS - Packard i in., N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155) wykazały, że poziom enzymu Lp-PLA2, stanowi niezależny czynnik ryzyka w chorobach tętnic wieńcowych.
Sądzi się, że zwiększona zawartość fosfatydylocholiny utleniająco zmodyfikowanego LDL jest także odpowiedzialna za zaburzenia czynności śródbłonka, obserwowane u pacjentów ze stwardnieniem tętnic. Inhibitory Lp-PLA2, powinny więc okazać się korzystne w leczeniu tego zjawiska. Inhibitor Lp-PLA2 powinien znaleźć zastosowanie także w innych stanach chorobowych, które wykazują zaburzenia czynności śródbłonka, obejmujących cukrzycę, nadciśnienie, dusznicę bolesną oraz stany po niedotlenieniach i reperfuzji.
Dodatkowo, ogólnie inhibitory Lp-PLA2 mogą także znaleźć zastosowanie w dowolnych zaburzeniach związanych z aktywowaniem monocytów, makrofagów lub limfocytów, ponieważ wszystkie te typy komórek wyrażają Lp-PLA2. Przykłady takich zaburzeń obejmują łuszczycę.
Ponadto, ogólnie inhibitory Lp-PLA2,mogą także znaleźć zastosowanie w dowolnych zaburzeniach związanych z utlenianiem lipidów w powiązaniu z aktywnością Lp-PLA2, w celu wytworzenia dwóch uszkadzających produktów, lizofosfatydylocholiny i utleniająco zmodyfikowanych kwasów tłuszczowych. Takie stany obejmują wyżej wspomniane stwardnienie tętnic, cukrzycę, reumatoidalne zapalenie stawów, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenia z reperfuzji oraz ostry i przewlekły stan zapalny.
W WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 97/41098 i WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) ujawniono, między innymi, różne serie zwią zków 4-tionylo/-/sulfinylo/sulfonyloacetydinonu, będące inhibitorami enzymu Lp-PLA2. Są to nieodwracalne inhibitory acylujące (Tew i in., Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Obecnie zidentyfikowano dalszą klasę związków będących nieacylującymi inhibitorami enzymu Lp-PLA2. W WO 99/24420 (Smithkline Beecham plc) ujawniono klasę związków pirymidonu. WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 i WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc, opublikowane po dacie pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia) ujawniają inne klasy związków pirymidonu. Obecnie
PL 209 824 B1 znaleziono dalszą klasę związków pirymidonu, które odróżniają się podstawieniem w pozycjach 5 i 6 pierścienia pirymidonowego i wykazują dobrą aktywność, jako inhibitory enzymu Lp-PLA2.
Przedmiotem wynalazku jest 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)-aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on o wzorze
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, związek według wynalazku jest w postaci wolnej zasady.
Także korzystnie, związek według wynalazku jest w postaci chlorowodorku.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania lub zapobiegania stanom chorobowym związanym z aktywnością enzymu Lp-PLA2, w szczególności cukrzycy, nadciśnieniu, dusznicy bolesnej, reperfuzji, niedokrwieniu, reumatoidalnemu zapaleniu stawów, udarowi, chorobie Alzheimera, zawałowi mięśnia sercowego, sepsie, ostremu i chronicznemu zapaleniu i łuszczycy.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie powyższego związku do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych związanych z aktywnością enzymu Lp-PLA2, w szczególności pierwotnego i wtórnego zapobiegania ostrym atakom wieńcowym i miażdżycy tętnic.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja zawierająca aktywny składnik i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która jako aktywny składnik zawiera powyższy związek.
Korzystnie, taka farmaceutyczna kompozycja jest w postaci dostosowanej do podawania doustnego.
Korzystnie, farmaceutyczna kompozycja według wynalazku ponadto zawiera terapeutycznie skuteczną ilość środka obniżającego cholesterol, zwłaszcza jako środek obniżający cholesterol zawiera statynę.
Związek według wynalazku jest objęty ujawnioną tutaj szerszą grupą związków o wzorze (I):
w którym:
Ra oznacza H, fluorowiec, C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkoksyl, hydroksy-C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkilotiol, C(1-3)-alkilosulfinyl, amino-C(1-3)-alkil, mono- lub di- C(1-3)-alkiloamino-C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkilokarbonyloamino-C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkoksy-C(1-3)-alkilokarbonyloamino-C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkilosulfonyloamino-C(1-3)-alkil, C(1-3)-alkilokarboksyl lub C(1-3)-alkilokarboksylo-C(1-3)-alkil;
Rb oznacza H, fluorowiec, C(1-3)-alkil lub hydroksy-C(1-3)-alkil, z tym zastrzeżeniem, że każdy z Ra i Rb nie stanowi równocześ nie wodoru; lub ab
Ra i Rb razem oznaczają (CH2)n, gdzie n wynosi 3 lub 4, tworząc z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, z którymi są połączone, skondensowany 5 lub 6 członowy pierścień karbocykliczny; lub
Ra i Rb razem z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, z którymi są połączone, tworzą skondensowany 5 lub 6 członowy pierścień benzo- lub heteroaromatyczny, ewentualnie podstawiony
PL 209 824 B1
1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne i wybrane są spośród fluorowca, C(1-4)-alkilu, grupy cyjano, C(1-4)-alkoksylu, C(1-4)-alkilotiolu lub mono- do perfluoro-C(1-4)-alkilu;
Rc oznacza wodór lub C(1-3)-alkil;
R2 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, ewentualnie podstawioną 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne i wybrane są spośród C(1-18)-alkilu (korzystnie C(1-6)-alkilu), C(1-18)-alkoksylu (korzystnie C(1-6)-alkoksylu), grupy C(1-18)-alkilotio (korzystnie C(1-6)-alkilotio), arylo-C(1-18)-alkoksylu (korzystnie arylo-C(1-6)-alkoksylu), grupy hydroksy, fluorowca, CN, COR6, karboksylu, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- do perfluoro-C(1-4)-alkilu, mono- do perfluoro-C(1-4)-alkoksyarylu; i arylo C(1-4)-alkilu;
R3 oznacza H, C(1-6)-alkil, który może nie być podstawiony lub podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, wybranymi spośród grupy hydroksy, fluorowca, OR6, COR6, karboksylu, COOR6, CONR8R9,
NR8R9, NR8COR9 (1-6)-alkilo-N-C(1-6)-alkilomono- lub di-(hydroksy-C(1-6)-alkilo)amino i N-hydroksy-C amino, na przykład 1-piperydynoetyl; lub R3 oznacza het-C(0-4)-alkil, w którym het oznacza 5- do 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający N i ewentualnie O lub S związane przez atom węgla pierścienia, w którym N może być podstawiony przez COR6, COOR6, CONR8R9 lub C(1-6)-alkil, ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, wybranymi spośród grupy hydroksy, fluorowca, OR6, COR COR6, karboksylu, COOR6, CONR8R9 lub NR8R9, na przykład piperydyn-4-yl lub pirolidyn-3-yl;
R4 oznacza pierścień arylowy lub heteroarylowy, ewentualnie podstawiony 1, 2 3 lub 4 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne i wybrane są spośród C(1-18)-alkilu (korzystnie C(1-6)-alkilu), C(1-18)-alkoksylu (korzystnie C(1-6)-alkoksylu), grupy C(1-18)-alkilotio (korzystnie C(1-6)-alkilotio), arylo-C(1-18)-alkoksylu (korzystnie arylo-C(1-6)-alkoksylu), grupy hydroksy, fluorowca, CN, COR6, karboksylu, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- do perfluoro-C(1-4)-alkilu, mono- do perfluoro- C(1-4)-alkoksylu;
R5 oznacza pierścień arylowy lub heteroarylowy, dalej ewentualnie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne i wybrane są spośród C(1-18)-alkilu (korzystnie C(1-6)-alkilu), C(1-18)-alkoksylu (korzystnie C(1-6)-alkoksylu), grupy C(1-18)-alkilotio (korzystnie C(1-6)-alkilotio), arylo-C(1-18)-alkoksylu (korzystnie arylo-C(1-6)-alkoksylu), grupy hydroksy, fluorowca, CN, COR6, karboksylu, COOR6, CONR8R9, NR6COR7, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- do perfluoro-C(1-4)-alkilu, mono- do perfluoro-C(1-4)-alkoksylu;
R6 i R7 niezależnie oznaczają wodór lub C(1-20)-alkil, na przykład C(1-4)-alkil (na przykład metyl lub etyl);
R8 i R9, które mogą być takie same lub różne, każde wybrane są spośród wodoru, C(1-12)-alkilu, (korzystnie C(1-6)-alkilu); lub 89
R8 i R9 razem z azotem, do którego są przyłączone tworzą pierścień 5- do 7-członowy, ewentualnie zawierający jeden lub więcej dalszych heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu i siarki i ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spoś ród grup hydroksy, okso, C(1-4)-alkilu, C(1-4)-alkilo-CO, arylu, np. fenylu lub aryloalkilu, np. benzylu, np. morfoliny lub piperazyny; lub
R8 i R9, które mogą być takie same lub różne, a każdy jest wybrany spośród CH2R10, CHR11CO2H lub ich soli, w których:
R10 oznacza COOH lub jego sól, COOR12, CONR6R7, CN, CH2OH lub CH2OR6;
R11 jest bocznym łańcuchem aminokwasu, takim jak CH2OH z seryny;
R12 oznacza C(1-4)-alkil lub akceptowalną farmaceutycznie grupę estrową zdolną do hydrolizy in vivo;
n oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 4, korzystnie 1 lub 3, bardziej korzystnie 1;
X oznacza O lub S;
Y oznacza (CH2)p(O)q, w której p wynosi 1, 2 lub 3, a q wynosi 0 lub p wynosi 2 lub 3, a q wynosi 1 i
Z oznacza O lub wiązanie.
Reprezentatywne przykłady Ra obejmują grupy chloro, bromo, metyl, etyl, n-propyl, metoksyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, metylotio, metylosulfinyl, aminoetyl, dimetyloaminometyl, acetyloaminoetyl, 2-(metoksyacetamido)etyl, mesyloaminoetyl, etylokarboksyl, metanosulfonamidoetyl, (metoksacetamido) etyl i izopropylokarboksymetyl.
Reprezentatywne przykłady Rb obejmują H i metyl.
PL 209 824 B1 ab
Reprezentatywne przykłady R i R tworzące razem z atomami węgła pierścienia pirymidynowego, do którego są połączone, skondensowany pierścień benzo- lub heteroarylowy obejmują odpowiednio ugrupowanie benzo- (dając pierścień chinazolinowy), pirydo i tieno.
Korzystnie, Ra oznacza metyl lub etyl, a Rb oznacza wodór lub metyl, lub Ra i Rb razem z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, do których są przyłączone tworzą skondensowany 5 lub 6-członowy pierścień karbocykliczny.
Bardziej korzystnie, Ra i Rb razem z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, do których są przyłączone tworzą skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny.
Reprezentatywne przykłady Rc obejmują H lub metyl.
Korzystnie, Rc oznacza H.
Korzystnie, X oznacza S.
Korzystnie, Y oznacza CH2.
Korzystnie, Z jest wiązaniem bezpośrednim.
Reprezentatywne przykłady R2 dla grupy arylowej obejmują fenyl lub naftyl.
2
Reprezentatywne przykłady R dla grupy heteroarylowej obejmują pirydyl, pirymidynyl, pirazolil, furanyl, tienyl, tiazolil, chinolil, benzotiazolil, pirydazolil i pirazynyl.
Korzystnie, R2 jest grupą arylową, ewentualnie podstawioną przez 1, 2, 3 lub 4 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane spośród C(1-6)-alkilu, C(1-6)-alkoksylu, C(1-6)-alkilotio, hydroksylu, fluorowca, CN, mono- do perfluoro-C(1-6)-alkilu, mono- do perfluoro-C(1-6)-alkoksyarylu i arylo-C(1-4)-alkilu.
Bardziej korzystnie, R2 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony fluorowcem, korzystnie 1 do trzema atomami fluoru, najbardziej korzystnie 4-fluoro.
Korzystnie, R2CH2X oznacza 4-fluorobenzylotio.
Reprezentatywne przykłady R2 obejmują wodór, metyl, 2-(etyloamino)etyl, 2-(dietyloamino)etyl,
2-(etyloamino)-2-metylopropyl, 2-(t-butyloamino)etyl, 1-piperydynoetyl, 1-etylopiperydyn-4-yl.
8 9
Korzystnie, R oznacza C(1-3)-alkil podstawiony podstawnikiem wybranym spośród NRR lub też R3 oznacza het-C(0-2)-alkil, w którym het oznacza 5 do 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający N, w którym N może być podstawiony przez C(1-6)-alkil.
Bardziej korzystnie, R3 oznacza 2-(dietyloamino)etyl.
Reprezentatywne przykłady R4 obejmują fenyl, pirydynę i pirymidynę.
Korzystnie, R4 oznacza fenyl.
Reprezentatywne przykłady R5 obejmują fenyl lub tienyl, ewentualnie podstawione przez fluorowiec lub trifluorometyl, korzystnie w pozycji 4.
Korzystnie, R5 oznacza fenyl podstawiony przez trifluorometyl, korzystnie w pozycji 4.
Korzystnie, R4 i R5 tworzą razem podstawnik 4-(fenylo)fenylowy, 2-(fenylo)pirymidynylowy lub 2-(fenylo)pirydynylowy, w którym osobny pierścień fenylowy może być ewentualnie podstawiony przez fluorowiec lub trifluorometyl, korzystnie w pozycji 4.
Bardziej korzystnie, R4 i R5 tworzą razem grupę 4-(4-trifluorometylofenylo)fenylową.
W obrębie związków o wzorze (I) występuje podgrupa związków o wzorze (lA):
w którym Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5 i X mają znaczenie podane wyżej i dalsza podgrupa związków o wzorze (IB):
PL 209 824 B1
w którym Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5 i X mają znaczenie podane wyż ej, a w szczególnoś ci:
Ra i Rb, razem z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, do którego są połączone tworzą skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny;
R2CH2X oznacza 4-fluorobenzylotio;
R3 jest C(1-3)-alkilem podstawionym przez NR8R9 lub
R3 jest het-C(0-2)-alkilem, w którym het oznacza 5- do 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający N, w którym N może być podstawiony C(1-6)-alkilem;
R4 i R5 tworzą jednostkę 4-(4-trifluorometylofenylo)fenylową;
R8 i R9, które mogą być takie same lub różne, każdy wybrany jest spośród wodoru lub C(1-6)-alkilu i X oznacza S.
Farmaceutycznie akceptowalne grupy estrowe ulegające hydrolizie in vivo dla R12 obejmują grupy szybko rozkładające w ciele ludzkim pozostawiając macierzysty kwas lub jego sól. Farmaceutycznie akceptowalne grupy estrowe ulegające hydrolizie in vivo są dobrze znane w dziedzinie, a przykłady grup do stosowania jako R12 zostały opisane w WO 00/68208 (SmithKline Beecham).
Należy zauważyć, że gdy Rc oznacza C(1-3)-alkil, to atom węgla, do którego jest on przyłączony, staje się centrum chiralnym, więc mogą się tworzyć diastereoizomery. Przy nieobecności dalszych centrów chiralnych, będą one enancjomerami. Ujawnienie obejmuje wszystkie takie diastereoizomery i enancjomery, włącznie z mieszaninami.
Należy zauważyć, że w niektórych wypadkach, takie związki mogą jako podstawnik mieć zasadową grupę funkcyjną, jak grupa aminowa. Taka zasadowa grupa funkcyjna może być wykorzystana do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami, w szczególności dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole opisane przez Berge, Bighley i Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Takie sole można wytwarzać z kwasów nieorganicznych i organicznych. Reprezentatywne przykłady kwasów obejmują kwasy: maleinowy, fumarowy, benzoesowy, askorbinowy, pamoinowy, bursztynowy, bismetylenosalicylowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, octowy, propionowy, winowy, salicylowy, cytrynowy, glukonowy, asparaginowy, stearynowy, palmitynowy, itakonowy, glikolowy, p-aminobenzoesowy, glutaminowy, taurocholowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, cykloheksyloamidosulfonowy, fosforowy i azotowy.
Należy zauważyć, że w pewnych wypadkach ujawnione związki mogą zawierać grupę karboksylową jako podstawnik. Taka grupa karboksylowa może być wykorzystana do wytworzenia soli, w szczególności dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole opisane przez Berge, Bighley i Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Korzystne sole obejmują sole metali alkalicznych, jak sodowe i potasowe.
Określenie „alkil” i jemu podobne, jak „alkoksyl”, stosowane w opisie obejmują wszystkie izomery o łańcuchu prostym i rozgałęzionym. Reprezentatywne przykłady obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl i n-heksyl.
Określenie „aryl” stosowane w opisie, o ile inaczej nie podano, odnosi się do mono- lub bicyklicznego układu pierścieni aromatycznych zawierającego do 10 atomów węgla w układzie pierścieniowym, na przykład fenylu lub naftylu.
Określenie „heteroaryl” stosowane w opisie odnosi się do mono- lub bicyklicznego układu pierścieni aromatycznych, zawierającego do czterech, korzystnie 1 lub 2 heteroatomy, każdy wybrany spośród tlenu, azotu i siarki. Każdy pierścień może zawierać od 4 do 7, korzystnie 5 lub 6 atomów w pierś cieniu. Bicykliczny heterocykliczny układ pierś cieniowy moż e zawierać pierścień karbocykliczny.
Określenia „fluorowiec” i „halo” stosowane w opisie obejmują odpowiednio fluor, chlor, brom i jod oraz grupy fluoro, chloro, bromo i jodo.
PL 209 824 B1
Ponieważ ujawnione związki, w szczególności o wzorze (I), są przeznaczone do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych, jest zrozumiał e, ż e każ dy z nich dostarczany jest w zasadniczo czystej postaci, na przykład o czystości przynajmniej 50%, bardziej odpowiednio o czystości przynajmniej 75%, a korzystnie o czystości przynajmniej 95% (% liczone w stosunku wagowym). Zanieczyszczone preparaty związków o wzorze (I) mogą być stosowane do wytwarzania bardziej czystych postaci stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych. Chociaż czystość związków pośrednich jest mniej krytyczna, jest wyraźnie zrozumiałe, że zasadniczo czysta postać jest bardziej korzystna dla związków o wzorze (I). Korzystnie, gdy to możliwe, związki otrzymuje się w postaci krystalicznej.
Gdy niektórym z ujawnionych związków umożliwia się krystalizację lub przekrystalizowywuje się je z rozpuszczalników organicznych, to w produkcie krystalicznym może znajdować się rozpuszczalnik stosowany do krystalizacji. Ujawnione związki obejmują takie solwaty. Podobnie, niektóre ze związków mogą być krystalizowane lub przekrystalizowywane, z rozpuszczalników zawierających wodę. W takich przypadkach może powstawać woda hydratacyjna. Ujawnione związki obejmują stechiometryczne hydraty i związki zawierające zmienne ilości wody, jakie mogą tworzyć się w sposobie, takim jak liofilizacja. Dodatkowo, różne warunki krystalizacji mogą prowadzić do tworzenia różnych polimorficznych postaci produktów krystalicznych. Ujawnione związki obejmują wszystkie polimorficzne postaci związków o wzorze (I).
Ujawnione związki są inhibitorami enzymu fosfolipazy A2 zasocjowanego z lipoproteiną (Lp-PLA2) i oczekuje się, że będą one, jako takie, nadawały się do stosowania do leczenia, w szczególności zapobiegania w pierwszym i drugim rzucie ostrym przypadkom wieńcowym, spowodowanym na przykład, przez stwardnienie tętnic, obejmujące stwardnienie tętnic obwodowych i stwardnienie tętnic naczyniowe mózgowych. Ujawnione tutaj związki o wzorze (I) nadają się do stosowania w leczeniu.
Związki o wzorze (I) są inhibitorami wytwarzania lizofosfatydylocholiny przez Lp-PLA2 i ogólnie mogą mieć także zastosowanie w dowolnych zaburzeniach obejmujących dysfunkcję śródbłonka, na przykład stwardnieniu tętnic, cukrzycy, nadciśnieniu, dusznicy bolesnej i reperfuzji. Dodatkowo, ogólnie związki o wzorze (I) mogą mieć zastosowanie w dowolnych zaburzeniach obejmujących utlenianie lipidów w powiązaniu z aktywnością enzymatyczną, na przykład obok stanów, takich jak stwardnienie tętnic i cukrzyca, w innych stanach, jak niedokrwienie, reumatoidalne zapalenie stawów, udar, stany zapalne mózgu, takie jak choroba Alzheimera, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie reperfuzyjne, posocznica oraz ostry i przewlekły stan zapalny.
Dalsze zastosowania obejmują dowolne zaburzenia związane z aktywowaniem monocytów, makrofagów lub limfocytów, ponieważ wszystkie te typy komórek wyrażają Lp-PLA2. Przykłady takich zaburzeń obejmują łuszczycę.
Ujawnione związki mają zastosowanie w sposobie leczenia stanów chorobowych związanych z aktywnoś cią enzymu Lp-PLA2, który to sposób obejmuje podawanie pacjentowi, wymagają cemu leczenia, skutecznej leczniczo dawki inhibitora enzymu. Stan chorobowy może być związany ze zwiększonym zaangażowaniem monocytów, makrofagów lub limfocytów, z tworzeniem się lizofosfatydylocholiny i utlenionych wolnych kwasów tłuszczowych; z utlenianiem lipidów w połączeniu z aktywnością Lp-PLA2 lub z dysfunkcją śródbłonka.
Ujawnione związki mogą być stosowane także do leczenia wyżej wymienionych stanów chorobowych w połączeniu ze środkiem przeciwhiperlipidemicznym, przeciwmiażdżycowym, przeciwcukrzycowym, przeciwdusznicowym, przeciwzapalnym lub przeciwko nadciśnieniu lub środkiem do obniżenia Lp(a). Przykłady takich środków obejmują inhibitory syntezy cholesterolu, jak statyny, antyoksydanty, jak probukol, uczulacze insuliny, antagonistów kanału wapniowego i leki przeciwzapalne, jak NSADI. Przykłady środków do obniżenia Lp(a) obejmują aminofosfoniany opisane w WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 i WO 98/28312 (Symphar SA i SmithKline Beecham).
Oczekuje się, że ujawnione związki mogą być stosowane w połączeniu ze środkami obniżającymi poziom cholesterolu, na przykład łącznie ze statyną. Statyny są dobrze znaną klasą środków obniżających poziom cholesterolu (inhibitory reduktazy HMG-CoA/betahydroksy-beta-metyloglutarowy koenzym A) i obejmują atorwastatynę, symwarstatynę, prawastatynę, ceriwastatynę, fluwastatynę, lowastatynę i ZD 4522 (powoływany także jako S-4522, Astra Zeneca). Te dwa środki mogą być podawane w zasadniczo tym samym czasie lub w różnych, zgodnie z zaleceniem lekarza. Stwierdzono, że mniejszość pacjentów (około 30%) z podwyższonym poziomem cholesterolu nie reaguje na leczenie statyną. W dalszym zastosowaniu, ujawniony związek podaje się pacjentom, którzy nie reagują na leczenie statyną. Ponadto, w korzystnym leczeniu skojarzonym stosuje się ujawniony związek i środek przeciwcukrzycowy lub uczulacz insuliny, ponieważ choroba wieńcowa serca jest główną przyczyną
PL 209 824 B1 śmierci diabetyków. W obrębie tej klasy, korzystne związki do stosowania z ujawnionym związkiem obejmują aktywatory PPAR gamma, na przykład GI62570 (Glaxo Wellcome) i klasę związków glitazonowych, jak roziglitazon (Avandia, SmithKline Beecham), troglitazon i pioglitazon.
Zalecane wskazania obejmują zapobieganie w pierwszym i drugim rzucie ostrym przypadkom wieńcowym, jak spowodowanym przez stwardnienie tętnic, obejmując chorobę wieńcową naczyń obwodowych i stwardnienie tętnic mózgowo-naczyniowych; terapię wspomagającą w zapobieganiu przed restenozą i opóźnienie postępu niewydolności nerek pochodzenia cukrzycowego lub spowodowane nadciśnieniem. W zastosowaniu leczniczym, ujawnione związki podaje się zwykle w standartowej kompozycji farmaceutycznej. Taka kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze (I) i farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Odpowiednie kompozycje farmaceutyczne obejmują kompozycje przystosowane do podawania doustnego lub pozajelitowego, albo w postaci czopków. Ujawnione związki o wzorze (I), czynne przy podawaniu doustnym, mogą być przygotowane w postaci cieczy, na przykład syropów, zawiesin lub emulsji, tabletek, kapsułek i tabletek do ssania. Ciekłe preparaty będą generalnie składać się z zawiesiny lub roztworu związku lub farmaceutycznie akceptowalnej soli w odpowiednim ciekłym nośniku (ach), na przykład etanolu, glicerynie, rozpuszczalniku nie wodnym, na przykład glikolu poli(oksy)etylenowym, olejach lub wodzie ze środkiem dyspergującym, środkiem konserwującym, środkiem smakowym lub barwiącym. Kompozycja w postaci tabletki może być wytwarzana z zastosowaniem dowolnego odpowiedniego farmaceutycznego nośnika(ów) stosowanego rutynowo do wytwarzania preparatów stałych. Przykłady takich nośników obejmują stearynian magnezu, skrobię, laktozę, sacharozę i celulozę. Kompozycja w postaci kapsułki może być przygotowana z zastosowaniem rutynowych procedur kapsułkowania. Na przykład, można przygotować granulki, zawierające składnik czynny z zastosowaniem standartowych nośników, a następnie napełnić nimi kapsułki z twardej żelatyny; alternatywnie można przygotować dyspersję lub zawiesinę z zastosowaniem dowolnego odpowiedniego farmaceutycznie nośnika(ów) na przykład wodnych żywic, celuloz, krzemianów lub olejów i dyspersją lub zawiesiną napełniając kapsułki z miękkiej żelatyny. Typowa kompozycja do podawania pozajelitowego składa się z roztworu lub zawiesiny związku o wzorze (I) w sterylnym nośniku wodnym lub oleju akceptowalnym pozajelitowe, na przykład glikolu po(li(oksy)etylenowym, poliwinylopirolidonie, lecytynie, oleju arachidowym lub oleju sezamowym. Alternatywnie, roztwór można liofilizować, a następnie odtwarzać w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed podawaniem. Typowa kompozycja w czopku obejmuje związek o wzorze (I), aktywny przy podawaniu w ten sposób, ze środkiem wiążącym i/lub środkiem smarnym, takim jak polimeryczne glikole, żelatyna lub masło kakaowe lub inny nisko-topliwy olej lub tłuszcz roślinny czy syntetyczny. Korzystnie, kompozycja występuje w postaci dawki jednostkowej, jak tabletka lub kapsułka. Każda jednostka dozowania do podawania doustnego zawiera korzystnie od 1 do 500 mg (a dla podawania pozajelitowego zawiera korzystnie od 0,1 do 25 mg) związku o wzorze (I). Dzienny tryb dozowania dla dorosł ych pacjentów może stanowić , na przykład, dawka doustna między 1 mg a 1000 mg, korzystnie między 1 mg a 500 mg lub w przypadku dawki dożylnej, podskórnej lub domięśniowej między 0,1 mg a 100 mg, korzystnie między 0,1 mg a 25 mg związku o wzorze (I), przy czym zwi ązek podaje się 1 do 4 razy na dzień . Zwią zek odpowiednio podaje się przez okres ciągłego leczenia, na przykład przez tydzień lub dłużej.
Ujawniony związek o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (II):
w którym X, n, Ra, Rb i R2 mają znaczenia jak to określono wyżej, ze związkiem o wzorze (III):
R5ZR4-YRcNHR3 (III), w którym Rc, R3, R4, R5, Y i Z mają znaczenia podane wyżej, w warunkach wytwarzania amidów.
PL 209 824 B1
Warunki wytwarzania amidów są dobrze znane, patrz np. Comprehensive Organic Synthesis, 6, 382-399 i obejmują poddawanie reakcji kwasowego związku o wzorze (II) i aminowego związku o wzorze (III) w oboj ę tnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan, w temperaturze otoczenia, w obecności środka sprzęgającego. Korzystne środki sprzęgające obejmują środki opracowane do stosowania w chemii białek, jak chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu („EDC”), korzystnie w obecności dodatkowego składnika, jak 1-hydroksybenzotriazol lub heksafluorofosforan O-(7-aza-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy („HATU”), korzystnie w obecności diizopropyloetyloaminy.
Związki o wzorze (I) można także wytwarzać wieloma innymi sposobami, na przykład:
(a) poddając reakcji związek o wzorze (IV):
w którym X, Ra, Rb i R2 mają znaczenie okreś lone wyż ej, ze zwią zkiem o wzorze (V):
R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1 (V), w którym n, R3, R4, R5, Rc, Y i Z mają znaczenia okreś lone wyż ej, a L1 jest grupą opuszczają c ą , jak fluorowiec, np. jodo, bromo lub triflat; w obecności zasady, jak drugorzędowa lub trzeciorzędowa amina, np. di-izopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan;
(b) gdy X oznacza S, poddając reakcji związek o wzorze (VI):
abc345 w którym n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y i Z maja znaczenia jak to okreś lono wyżej, ze związkiem o wzorze (VII):
R2-CH2-L1 (VII), 2 w którym R2 i L są takie, jak to określono wyżej, w obecności zasady, jak drugorzędowa lub trzeciorzędowa amina, np. di-izopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan; lub (c) gdy X oznacza O, poddając reakcji związek o wzorze (VIII):
PL 209 824 B1 w którym n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y i Z mają znaczenia jak określono wyżej, zaś L1 jest grupą opuszczającą, jak fluorowiec, lub alkilotio, np. metylotiolowa, ze związkiem o wzorze (IX):
R2-CH2-OH (IX), w którym R2 ma znaczenie określone powyżej, w obecności zasady, jak 4-dimetyloaminopirydyna w obojętnym rozpuszczalniku, jak pirydyna.
Należy zauważyć, że początkowo wytworzony związek o wzorze (I) można przekształcić w inny związek o wzorze (I), przez modyfikację grupy funkcyjnej, za pomocą sposobów dobrze znanych specjalistom, np. przez przekształcenie związku o wzorze (I), w którym Ra oznacza aminoalkil w związek o wzorze (I), w którym Ra oznacza alkilokarbonyloaminoalkil, w reakcji ze środkiem acylującym, jak np. bezwodnik octowy.
Związki o wzorach (II), (IV), (VI) i (VIII) do stosowania w powyższych sposobach można wytworzyć sposobami pokazanymi na poniższym schemacie (I):
w którym:
L3 jest grupą C(1-6)-alkilową, np. metyl,
R15 jest grupą C(1-6)-alkilową, np. etyl lub t-butyl;
L1, L2, Ra, Rb, Rc, R2, R3, R4, R5, n, X, Y i z mają znaczenia określono powyżej.
PL 209 824 B1
W odniesieniu do schematu (I)
Warunki tworzenia amidów w etapie (a) są dobrze znane w dziedzinie. Korzystnie, kwas o wzorze (II) poddaje się reakcji z aminą o wzorze (III) w obojętnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan, w temperaturze otoczenia i w obecności środka sprzę gającego, jak heksafluorofosforan O-(7-azabenzo-triazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy i di-izo-propyloetyloamina lub chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w obecności 1-hydroksybenzotriazolu.
Warunki alkilowania w etapie (b) obejmują reakcję w obecności zasady, jak drugorzędowa lub trzeciorzędowa amina, np. di-izopropyloetyloamina, w obecności obojętnego rozpuszczalnika, jak dichlorometen.
Warunki w etapie (c) obejmują hydrolizę, np. z wodnym wodorotlenkiem sodu w rozpuszczalniku, jak dioksan lub, gdy R15 oznacza t-butyl, odalkilowanie za pomocą kwasu, jak trifluorooctowy, w rozpuszczalniku, jak dichlorometan.
Warunki w etapie (d) obejmują warunki tworzenia tioeterów. Korzystnie, reakcję prowadzi się w obecnoś ci zasady, jak etoksylan sodu lub węglan potasu, korzystnie w rozpuszczalniku, jak etanol, dimetyloformamid lub aceton, lub drugorzędowej, lub trzeciorzędowej zasady, jak diizopropyloetyloamina, w rozpuszczalniku, jak dichlorometan.
W etapie (e) zwią zek o wzorze (XVII) poddaje się reakcji z tiomocznikiem w obecnoś ci etoksylanu sodowego (korzystnie wytwarzanego in situ z sodu i etanolu).
W etapie (f) zwią zek o wzorze (XVIII) poddaje się reakcji z mrówczanem etylu w obecno ś ci zasady, jak wodorek sodu lub izopropylan potasu.
W etapie (g) związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V) w obecności zasady, jak trzeciorzędowa amina, jak diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan.
W etapie (h) zwią zek o wzorze (XIII) poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze (XIV) w rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid, dla wytworzenia pośredniego tiomocznika, który zadaje się zasadą, jak metoksylan sodu.
W etapie (i) zwią zek o wzorze (XVI) poddaje się reakcji z tiocyjanianem metalu, np. tiocyjanianem potasu w rozpuszczalniku, jak acetonitryl.
W etapie (j) zwią zek o wzorze (XVII) poddaje się reakcji ze ś rodkiem metylują cym, jak siarczan dimetylu, w obecności zasady, jak węglan potasu, z następną hydrolizą pośredniego estru w konwencjonalny sposób, np. przez hydrolizę zasadową z wodorotlenkiem sodu, otrzymując odpowiedni kwas karboksylowy, który można przekształcić w chlorek acylowy, np. przez obróbkę chlorkiem oksalilu.
W etapie (k) stosuje się katalizator, jak 4-dimetyloaminopirydyna i rozpuszczalnik, jak pirydyna.
W etapie (l) związek o wzorze (XIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XV) w rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid, dla utworzenia pośredniego tiomocznika, który obrabia się zasadą, jak metoksylan sodu.
W etapie (m) zwią zek o wzorze (XX) przekształ ca się w związek o wzorze (XIX), w którym R8 oznacza fluorowiec, przez traktowanie N-fluorowcoimidem kwasu bursztynowego, np. N-chlorosukcynimidem lub N-bromosukcynimidem w rozpuszczalniku, jak czterochlorek węgla.
Związki o wzorze (II) i (IV), w szczególności, te w których Ra i Rb razem z atomami węgla pierścienia pirymidynowego, do których są połączone, tworzą skondensowany 5-członowy pierścień karbocykliczny, są nowe.
W poniższych przykładach ujawniono wytwarzanie związków pośrednich dla związków o wzorze (I). Związek według wynalazku jest przedstawiony w przykładzie 3.
P r z y k ł a d y
Budowa i czystość związków pośrednich i związków z przykładów zostały potwierdzone analizą 1H-NMR i (prawie we wszystkich wypadkach) spektroskopią masową, nawet gdy wyraźnie tego poniżej nie podano.
Związek pośredni A1: 4-(4-chlorofenylo)benzaldehyd
PL 209 824 B1 (a) Mieszaninę kwasu 4-formylobenzenoborowego (2,50 g, 2 równoważniki), 4-chlorojodobenzenu (1,98 g, 1 równoważnik), terakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,50 g, 0,05 równoważnika), wodnego węglanu sodu (18 ml, roztwór 2 molowy, 2 równoważniki) i dimetoksyetanu (50 ml) mieszano, ogrzewając pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez noc, następnie schładzano i rozcieńczano octanem etylu. Mieszaninę odsączano, gdy to było konieczne, w celu usunięcia pozostałości nieorganicznych, następnie warstwę organiczną wymywano kolejno wodnym roztworem kwasu cytrynowego i solanki, suszono i odparowywano. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię (krzemionka, 5% octanu etylu w heksanie); frakcje produktu odparowywano do uzyskania białego ciała stałego (1,32 g, 72%).
(b) Mieszaninę kwasu 4-chlorobenzenoborowego (19,4 g, 1 równoważnik), 4-bromobenzaldehydu (22,9 g, 1 równoważnik), octanu palladu (II) (1,4 g, 0,05 równoważnika), wodnego węglanu sodu (30,3 g w 144 ml roztworu, 2 równoważniki) i dimetoksyetanu (500 ml) mieszano, ogrzewając pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 2,5 godziny, następnie odparowywano do małej objętości i rozcieńczano octanem etylu. Przeróbkę kontynuowano jak w punkcie (a) uzyskując identyczny materiał (25,2 g, 94%).
1H-NMR (CDCI3) δ 10,05 (1H, s), 7,96 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,46 (2H, d);
MS (AP+) znalezione (M + 1) = 217, C13H935ClO, wymagane 216.
Związek pośredni A2: N-metylo-4-(4-chlorofenylo)benzyloamina
Η
Mieszaninę związku pośredniego A1 (3,5 g, 1 równoważnik), metyloaminy (32,3 ml roztworu 2 molowego w THF, 4 równoważniki) i bezwodnego siarczanu magnezu (4,47 g, 2 równoważniki) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie odsączano i ciało stałe przemywano dokładnie octanem etylu, a połączone przesącze odparowywano do uzyskania ciała stałego (3,7 g). Z tego iminowego związku pośredniego sporządzano dyspersję w etanolu (100 ml), chłodzono na lodzie i porcjami dodano borowodorek sodu (0,61 g, 1 równoważnik). Usuwano łaźnię lodową i mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej, a następnie w 50°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usuwano w próżni, do pozostałości dodawano wody i ekstrahowano produkt dichlorometanem. Suszenie i odparowywanie rozpuszczalnika dało białe ciało stałe (3,56 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 7,51 (4H, d), 7,40 (4H, d), 3,79 (2H, s), 2,48 (3H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 232, C14H1435ClN, wymagane 231.
Związek pośredni A3: N-(2-dietyloaminoetylo)-4-(4-chlorofenylo)benzyloamina
Η
Mieszaninę związku pośredniego A1 (55,0 g), N,N-dietyloetylenodiaminy (35,6 ml), sita molekularnego 4A (37 g) i dichlorometanu (1100 ml) poddawano reakcji w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 16 godzin, mieszając od czasu do czasu. Ciało stałe odsączono i przemyto dichlorometanem, a połączone przesącze odparowano do postaci żółtej pianki (72,4 g). Ten iminowy związek pośredni redukowano borowodorkiem sodu (8,7 g) w etanolu (850 ml), jak to opisano dla związku pośredniego A2, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (72,7 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,70 (2H, t), 2,22 (6H, s), 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, br, m), 3,83 (2H, s), 7,37-7,43 (4H, m), 7,52-7,56 (4H, m).
Związek pośredni A4: 5-hydroksymetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)pirydyna
Roztwór związku pośredniego A20 (4,63 g) w suchym dichlorometanie (100 ml) schłodzono do -78°C w atmosferze argonu, a następnie w ciągu 20 minut dodawano kroplami DIBAL-H (26,7 ml
PL 209 824 B1
1,5 molowy roztwór w toluenie). Kontynuowano mieszanie przez 40 minut w -78°C, następnie kroplami dodawano 2 molowy kwas chlorowodorowy (52 ml) w ciągu 15 minut. Pozostawiono roztwór do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej, następnie oddzielono warstwę organiczną, wymyto wodą, suszono i odparowano. Chromatografia (krzemionka, octan etylu/heksan 1:1) dała produkt w postaci białego ciała stałego (3,03 g, 75%).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,85 (1H, t), 4,81 (2H, d), 7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,72 (1H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 254, C13H10F3NO, wymagane 253.
Związek pośredni A5: 5-formylo-2-(4-trifluorometylofenylo)pirydyna
Aktywowany dwutlenek magnezu (3,19 g) dodawano do roztworu pośredniego związku A4 (0,75 g) w dichlorometanie (50 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Ciało stałe odsączono i przesącz odparowano z uzyskaniem jasno żółtego ciała stałego (0,57 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 7,7 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,21 (2H, d), 8,27 (1H, dd), 9,17 (1H, d), 10,19 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 252, C13H18F3NO, wymagany 251.
Związek pośredni A6: 2-(4-chlorofenylo)-4-oksopirymidyno-5-karboksylan etylu
Etoksylan sodu (11,12 ml, 2 równoważniki) w postaci 21%-owego masowo roztworu w etanolu dodawano kroplami do zawiesiny etoksymalonianu dietylowego (3,03 ml, 1 równoważnik) i chlorowodorku 4-chlorobenzamidyny (4,23 g, 1 równoważnik) w etanolu (30 ml), następnie mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po schłodzeniu usuwano rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość rozcierano w eterze. Odsączono ciało stałe następnie ponownie zawieszano w wodzie i zakwaszano do pH 2. Produkt odsączano, wymywano wodą i suszono; wydajność 2,94 g.
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,29 (3H, t), 4,26 (2H, q), 7,65 (2H, m), 8,18 (2H, m), 8,65 (1H, s);
MS (APCl-) znalezione (M - 1) = 277/279, C13H11CIN2O3, wymagane 278/280.
Związek pośredni A7: 2-(4-chlorofenylo)-4-chloropiryinidyno-5-karboksylan etylu
Chlorek oksalilu (0,31 ml, 2 równoważniki) dodawano do związku pośredniego A6 (0,49 g) w dichlorometanie (20 ml) chłodząc lodem, następnie mieszaninę mieszano przez 3 godziny ogrzewając do temperatury pokojowej. Odparowanie składników lotnych dało produkt w postaci białego ciała stałego (2,94 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (3H,t), 4,48 (2H, q), 7,50 (2H, m), 8,45 (2H, m), 9,17 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 297, C13H10CI2N2O2, wymagane 296.
Związek pośredni A8: 2-(4-chlorofenylo)pirymidyno-5-karboksylan etylu
PL 209 824 B1
Mieszaninę związku pośredniego A7 (6,8 g, 1 równoważnik), proszku cynku (1,79 g, 1,2 równoważnika), kwasu octowego 1,57 ml, 1,2 równoważnika) i THF (100 ml) mieszano w 60°C w atmosferze argonu przez 18 godzin a następnie dodano dalszą porcję kwasu octowego (1 ml) i cynku (1,0 g) i reakcję pozostawiono do dalszego przebiegu przez dalsze 24 godziny. Rozpuszczalnik usuwano w próżni, pozostałość przeniesiono do mieszaniny dichlorometanu i metanolu i usuwano nie rozpuszczony proszek cynku przez odsączenie. Po odparowaniu rozpuszczalnika krystalizowano produkt z etanolu; wydajność 2,02 g.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (3H, t), 4,46 (2H, q), 7,48 (2H, m), 8,48 (2H, m), 9,30 (2H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 263, C13H11CIN2O2, wymagane 262.
Produkt pośredni A9: 5-hydroksymetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)pirymidyna
Produkt pośredni A41 (0,96 g) uwodorniano nad palladem na węglu (96 mg) w mieszaninie trietyloaminy (2 ml) i etanolu (20 ml) przez 90 minut pod ciśnieniem 1 atmosfery. Katalizator usuwano przez odsączenie, odparowano rozpuszczalnik i pozostałość przeniesiono do octanu etylu i wymywano kolejno wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Suszenie i odparowanie da ł o tytuł owy zwią zek (0,77 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 4,82 (2H, s), 7,75 (2H, m), 8,57 (2H, m), 8,85 (2H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 255, C12H9F3N2O, wymagany 254.
Związek pośredni A10: alkohol 3-(4-trifluorometylofenoksy)benzylowy
Mieszaninę 4-chlorobenzotrifluorku (27,1 g, 1,5 równoważnika), alkoholu 3-hydroksybenzylowego (12,4 g, 1 równoważnik), chlorku miedzi (I) (0,2 g, 0,02 równoważnika), węglanu potasu (8,3 g, 0,6 równoważnika), 8-chinolinolu (0,29 g, 0,02 równoważnika) i 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonu (50 ml) mieszano w 150°C w atmosferze argonu przez 3 dni. Po ochłodzeniu, pozostałość wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Suszenie i odparowanie rozpuszczalnika z dalszą chromatografią (krzemionka, dichlorometan) dało związek tytułowy w postaci jasnej cieczy (11,3 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,88 (1H, t), 4,69 (2H, d), 6,97 (1H, m), 7,04 (3H, m), 7,17 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,57 (2H, m);
MS (APCl-) znalezione (M - 1) = 267, C14H11F3O2, wymagane 268.
Związek pośredni A11: 4-(4-trifluorometylofenoksy)benzaldehyd
Mieszaninę 4-(trifluorometylo)fenolu (4,86 g, 1 równoważnik), 4-fluorobenzaldehydu (3,22 ml, 1 równoważ nik), węglanu potasu (4,15 g, 1 równoważnik) i dimetyloformamidu (60 ml) mieszano w 150°C w atmosferze argonu przez 3 godziny, a nastę pnie wylewano na mieszaninę wody z lodem. Strącony osad odsączono, wymyto wodą a następnie ekstrahowano gorącym etanolem. Nie rozpuszczone ciało stałe usuwano przez sączenie, a przesącz odparowywano i oczyszczano metodą chromatografii na krzemionce.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,14 (4H, m), 7,66 (2H, m), 7,90 (2H, m), 9,97 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 267, C14H9F3O2, wymagane 266.
PL 209 824 B1
Związek pośredni A12: (2-hydroksyetylo)karbaminian t-butylu
EL
Diwęglan di-t-butylu (15,5 g, 1 równoważnik) dodawano w ciągu 1 godziny do roztworu 2-(etyloamino)etanolu (7,5 g, 1 równoważnik) w dichlorometanie (30 ml) w temperaturze 0°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin odparowywano rozpuszczalnik, a pozostał o ść destylowano (115°C, 0,6 mm Hg) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (13,42 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,1 (3H, t), 1,47 (9H, s), 3,27 (2H, q), 3,38 (2H, t), 3,75 (2H, t).
Związek pośredni A13: [2-(ftalimidylo)etylo]etylokarbaminian t-butylu
Dietyloazodiwęglan (12,35 g, 1 równoważnik) dodawano kroplami do mieszaniny związku pośredniego A12 (13,42 g, 1 równoważnik), ftalimidu (10,43 g, 1 równoważnik) i trifenylofosfiny (18,6 g, 1 równoważnik) w THF (200 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Odparowano rozpuszczalnik i dodano eteru dietylowego. Roztwór schłodzono do 0°C i produkty nie rozpuszczone usuwano przez sączenie. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość podawano na kolumnę (krzemionka, heksan/octan etylu 9:1) uzyskując tytułowy związek, jako bezbarwny olej.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,13 (3H, m), 1,29 (9H, s), 3,26 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,84 (2H, t), 7,71 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Związek pośredni A14: (2-aminoetylo)etylokarbaminian t-butylu
Monohydrat hydrazyny (5,2 ml, 2 równoważniki) dodawano do roztworu związku pośredniego A13 (17 g, 1 równoważnik) w etanolu (300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Odsą czano uzyskane ciał o stał e i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielano między eter dietylowy i wodorotlenek sodu (1 molowy, 150 ml) i fazę organiczną suszono (K2CO3) i usuwano rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (9,05 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,10 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,65 (2H, m), 2,73 (2H, t), 3,23 (2H, m).
Związek pośredni A15: 3-(4-trifluorometylobifenyl-4-ylo)-propan1l-ol
Wodorek boru w tetrahydrofuranie (1,0 molowy, 44,5 ml, 2,5 równoważnika) dodawano kroplami do roztworu pośredniego związku A23 (5,23g, 1 równoważnik) w terahydrofuranie (65 ml) w temperaturze 0°C. Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez 16 godzin. Reakcję gaszono przez dodanie wody i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Fazę organiczną wymywano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszono (MgSO4) i odparowywano rozpuszczalnik uzyskując pozostałość, którą podawano na kolumnę (krzemionka, dichlorometan) w celu uzyskania tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego (4,31 g).
PL 209 824 B1 1H-NMR (CDCI3) δ 1,76 (2H, m), 2,67 (2H, t), 3,45 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,86 (2H, d).
Związek pośredni A16: aldehyd 3-(4-trifluorometylo-bifenyl-4-ylo)propionowy
Dimetylosulfotlenek (2,36 ml, 2,4 równoważnika) dodawano kroplami do roztworu chlorku oksalilu (1,46 ml, 1,1 równoważnika) w dichlorometanie (34 ml) w temperaturze -55°C i roztwór mieszano przez 2 minuty. Do tego roztworu dodawano powoli roztwór związku pośredniego A15 (4,28 g, 1 równoważnik) w dichlorometanie (40 ml) w temperaturze -55°C i roztwór mieszano przez dalsze 10 minut przed dodaniem trietyloaminy (9,7 ml, 5 równoważników). Po mieszaniu przez dalsze 5 minut mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczono wodą. Oddzielono fazę organiczną, suszono (MgSO4) i usunięto rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek (3,48 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 2,83 (2H, m), 3,02 (2H, t), 7,29 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,67 (4H, s), 9,85 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 279, C16H13F3O, wymagane 278.
Związek pośredni A17: C-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ylo)metyloamina
Roztwór związku pośredniego A130 (31 g, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (300 ml) dodawano kroplami do roztworu wodorku litowoglinowego (1,0 molowy w tetrahydrofuranie, 188 ml, 1,5 równoważnika) w temperaturze pokojowej, mieszając. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin, po czym dodano wodny roztwór chlorku amonu (200 ml), a następnie wodę (200 ml). Uzyskaną mieszaninę przesączono przez celit, a następnie ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną suszono (MgSO4) i usunięto rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek (26,7 g).
1H-NMR (DMSO) δ 3,89 (2H, s), 7,52 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,98 (2H, d).
Związek pośredni A18: N-(1-etylopiperydyn-4-ylo)-(4'-trifluorometylofenylo)benzyloamina
Roztwór związku pośredniego A17 (9,3 g, 1 równoważnik) i 1-etylo-4-piperydon (5,0 ml, 1,05 równoważnika) w 1,2-dichloroetanie (135 ml) zadawano triacetoksyborowodorkiem sodu (11 g, 1,4 równoważnika) w kwasie octowym (2,23 g, 1,05 równoważnika) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Reakcję gaszono przez dodatek wodorotlenku sodu (2 molowy, 125 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną suszono (MgSO4) i odparowywano rozpuszczalnik do uzyskania pozostałości, którą rozcierano z heksanem, uzyskując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (8,2 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, m), 2,01 (4H, m), 2,38 (2H, q), 2,55 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,88 (2H, s), 7,43 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,68 (4H, s).
Związek pośredni A120: (2-amino-2-metylopropylo)karbaminian t-butylu
PL 209 824 B1
Diwęglan di-t-butylowy (6,58 g, 1 równoważnik) w terahydrofuranie (100 ml) dodawano kroplami do roztworu 1,2-tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze 0°C. Roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Odparowywano rozpuszczalnik a pozostałość rozdzielano między wodny roztwór chlorku sodu i octan etylu. Suszono fazę organiczną (K2CO3) i odparowywano rozpuszczalnik, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (5,45 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,09 (6H, s), 1,45 (9H, s), 3,00 (2H, d);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 189, C9H20N2O2, wymagane 188.
Związek pośredni A121: (2-etyloamino-2-metylopropylo)karbaminian t-butylu bBuO
NHEt
Pośredni związek A120 (5,45 g, 1 równoważnik), jodoetan (2,32 ml, 1 równoważnik) i węglan potasu (4 g, 1 równoważnik) w dimetyloformamidzie (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Odparowywano rozpuszczalnik, a pozostałość rozdzielano między dichlorometan i wodę . Suszono fazę organiczną (K2CO3), odparowywano rozpuszczalnik, a pozostał o ść podawano na kolumnę (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1) uzyskując tytułowy związek w postaci jasno brązowego oleju (3,89 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,05 (6H, s), 1,08 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,54 (2H, q), 3,03 (2H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 217, C11H24N2O2, wymagane 216.
Związek pośredni A122: Dichlorowodorek N-etylo-2-metylopropano-1,2-diaminy
K2N
NHEt
Chlorowodór (4 molowy w dioksanie, 70 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego A121 (3,89 g) w dioksanie (100 ml) i uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Odparowywano rozpuszczalnik i z pozostałości sporządzano zawiesinę w eterze dietylowym, odsączano uzyskane ciało stałe i zbierano, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (2,99 g).
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,26 (3H, t), 1,39 (6H, s), 2,97 (2H, q), 3,19 (2H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 117, C6H16N2, wymagane 116.
Związek pośredni A123: 2-(2-t-butyloaminoetylo)ftalimid
Mieszaninę 2-bromoetyloftalimidu (20 g, 2 równoważniki), t-butyloaminy (41 ml, 1 równoważnik) i wę glanu potasu (10,86 g, 2 równoważ niki) w dimetyloformamidzie (200 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 48 godzin. Odparowywano rozpuszczalnik i pozostałość rozdzielano między dichlorometan i wodę. Fazę organiczną suszono (K2CO3) i usuwano rozpuszczalnik, uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowego ciała stałego (18,93 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,05 (9H, s), 2,85 (2H, t), 3,77 (2H, t), 7,72 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Związek pośredni A124: N-t-butyloetano-1,2-diamina
PL 209 824 B1
Mieszaninę związku pośredniego A123 (4 g, 1 równoważnik) i hydratu hydrazyny (1,58 ml, 2 równoważniki) w spirytusie skażonym metanolem (100 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Odsączano ciało stałe i roztwór stosowano bezpośrednio w następnych etapach.
Sposobem podanym dla związku pośredniego A1 wytworzono następujące związki pośrednie:
Nr | Pre kursory | Nazwa |
A20 | 6-chloronikotynian metylu kwas 4-trifluorometylobenzenoborowy | 6-(4-trifluorometylofenylo)nikotynian metylu |
A21 | 4-bromobenzaldehyd kwas 4-trifluorometylobenzenoborowy | 4-(4-tnfluorometylofenylo)benzaldehyd |
A22 | 4-bromoacetofenon kwas 4-chlorobenzenoborowy | 4-acetylo-4'-chloroblfenyl |
A23 | 4-(trifluorometylo)bromobenzen kwas 4-(2-karboksyetylo)fenyloborowy | kwas 3-(4-trifluorometylobifenyl-4-ylo)propionowy |
A24 | 2-(4-bromofenoksy)etanol kwas 4-tnfluoronnetylobenzenoborowy | 2-(4-trifluorometylobifenyloksy)etanol |
A130 | 4-bromobenzonitryl kwas 4-trifluorometylobenzenoborowy | 4'-trifluorometylobifenylo-4-karbonitryl |
Sposobem podanym dla związku pośredniego A2 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr | Prekursor | Budowa | Nazwa |
A25 | Z. pośr. A21 | N-metylo-4-(4-trifluoro- metylofenylo)- benzyloamina | |
A26 | Z. pośr. A5 | N-metylo-2-(4-trifluoro- metylofenylo)piryd-5-ylo- metyloamina |
Sposobem podanym dla związku pośredniego A3 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr | Prekursor | Budowa | Nazwa |
A30 | Z.pośr. A21 | ZKKHb | N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 4-(4-trifluorometylofenylo)- benzyloamina |
PL 209 824 B1 cd tabeli
A 31 | Z.pośr. A5 | Ocf· | N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 4-(4-trifluoromety- lofenylo)piryd-5-yloamina |
A32 | Z.pośr. A50 | N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 4- (4-chlorofeny-lo)pirymid- 5- yloamina | |
A33 | Z.pośr. A51 | N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 4-(4-trifluoro-me- tylofenylo)pirymid-5- ylometyloamina | |
A34 | Z pośr. A21 | N-(2-(1-piperydyno)ety-lo)- 4-(4-trifluoromety- lofenylo)benzyloamina | |
A 35 | Z.pośr. A22 | 3- | ±-N-(2-(dietyloam ino)e- tylo)-1-(4-( 4-chlorofe- nylo)fenylo)etyloamina |
A36 | Z.pośr. A54 | N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 3-(4-trifluorome- tylofenoksy)benzyloamina | |
A37 | Z.pośr. A11 | 'νπζθΛ | N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 4-(4-trifluorome- tylofenoksy)benzyloamina |
A 38 | Z.pośr. A14 Z.pośr. A21 | Et | {2-(4-(4- trifluorometylofenylo)- benzyloamino]etylo}karbam inian t-butylu |
PL 209 824 B1 cd. tabeli
Α39 | Z.pośr. A16 | ε,ύίΓΗΧΗ | N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 3- (4-trifluoromety-lobifenyl- 4- ylo)propylo-amina |
Α140 | Z.pośr. A55 | N-(2-(dietyloamino)ety-lo)- 2-(4-trifluoromety-lobifenyl- 4-oksy)etylo-am ina | |
Α141 | Z.pośr. A21 Z.pośr. A122 | EIHN-J\~ CF3 | N-[(2-(dietyloamino)-2- etylo)propylo]-4-(4-tri- fluorometylofenylo)benzylo amina |
Α142 | Z.pośr. A21 Z.pośr. A124 | H t-BuHN-CF3 | N-t-butyloaminoetylo-4-(4- trifluorometylo- fenylo)benzyloamina |
Sposobem podanym dla związku pośredniego A4 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr | Prekursor | Nazwa |
A40 | Związek pośredni A8 | 5-hydroksymetylo-2-(4-chlorofenylo)pirymidyna |
A41 | Związek pośredni A53 | 4-chloro-5-hydroksymetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)pirymidyna |
Sposobem podanym dla związku pośredniego A5 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr | Prekursor | Nazwa |
A50 | Związek pośredni A40 | 5-formylo-2-(4-chlorofenylo)pirymidyna |
A51 | Związek pośredni A9 | 5-formylo-2-(4-trifluorofenylo)pirymidyna |
A54 | Związek pośredni A10 | 3-(4-trifluorometylofenoksy)benzaldehyd |
Sposobem podanym dla związku pośredniego A6 wytworzono następujący związek pośredni:
Nr | Prekursor | Nazwa |
A52 | Etoksymalonian dietylowy 4-trifluorometylobenzamidyna · HCI | 2-(4-trifluorometylofenylo)-4-oksopirymidyno-5-karboksylan etylu |
PL 209 824 B1
Sposobem podanym dla związku pośredniego A7 wytworzono następujący związek pośredni:
Nr | Prekursor | Nazwa |
A53 | Związek pośredni A52 | 2-(4-trifluorometylofenylo)-4-chloropirymidyno-5-karboksylan etylu |
Sposobem podanym dla związku pośredniego A16 wytworzono następujący związek pośredni:
Nr | Prekursor | Nazwa |
A53 | Związek pośredni A24 | (4-trifluorometylobifenyl-4-oksy)acetaldehyd |
Sposobem podanym dla związku pośredniego A18, ze związku pośredniego A17 i odpowiednio podstawionego 1-alkilo-4-piperydonu wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr | Nazwa |
A60 | N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-(4'-trifluorometylofenylo)benzyloamina |
A61 | N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)-(4'-trifluorometylofenylo)benzyloamina |
A62 | N-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-(4'-trifluorometylofenylo)benzyloamina |
W handlu dostępne są następujące związki: związek pośredni B1, 2-tiouracyl, związek pośredni B2, 5-metylo-2-tiouracyl, związek pośredni B3, 5-etylo-2-tiouracyl, związek pośredni B4, 5-propylo-2-tiouracyl, związek pośredni B5, 5,6-dimetylo-2-tiouracyl.
Następujące związki są dostępne z wykorzystaniem sposobów znanych z literatury: związek pośredni B6, 5-karbetoksy-2-tiouracyl, (J. Am. Chem. Soc., 794, 64 (1942)); związek pośredni B7, 5,6-trimetyleno-2-tiouracyl, (J. Am. Chem. Soc, 3108, 81 (1959)); związek pośredni B8, 5,6-tetrametyleno-2-tiouracyl, (J. Org. Chem., 133, 18 (1953)); związek pośredni B9, 5-metoksy-2-tiouracyl, (J. Chem. Soc, 4590 (1960)).
Związek pośredni B10: 5-(2-hydroksyetylo)-2-tiouracyl
Roztwór mrówczanu etylu (33,1 ml, 2,1 równoważnik) i γ-laktonu kwasu masłowego (15 ml, równoważnik) w eterze (400 ml) dodawano kroplami, mieszając, do roztworu t-butoksylanu potasu (52,5 g, 2,4 równoważnika) w tetrahydrofuranie (400 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Usuwano rozpuszczalnik w próżni, dodano 2-propanol (600 ml) i tiomocznik (29,7 g, 2 równoważniki) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, strącony osad odsączono, rozpuszczono w wodzie (500 ml) i wymywano dwukrotnie eterem. Wodny roztwór zakwaszono do pH 5,5 kwasem octowym i odsączono strącony osad, wymyto dokładnie wodą i wysuszono w próżni; wydajność 23,85 g.
1H-NMR (DMSO) δ 2,36 (2H, t), 3,47 (2H, m), 4,57 (1H, m), 7,24 (1H, S), 12,2 i 12,4 (każdy 1H, br s);
MS (APCl-) znalezione (M - H) = 171; C6H8N2O2S, wymagane 172.
Związek pośredni B111: (2,4-diokso-4H-benzo[d][1,3]oksazyn-1-ylo)octan etylu
Bezwodnik izatonowy (10 g, 1 równoważnik) w dimetyloformamidzie (30 ml) dodawano kroplami do zawiesiny wodorku sodu (2,5 g, 60% w oleju mineralnym, 1 równoważnik) w dimetyloformamidzie (70 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę przed dodaniem
PL 209 824 B1 bromooctanu etylu (6,8 ml, 1 równoważnik) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Odparowano rozpuszczalnik, z pozostałości sporządzono zawiesinę w wodzie i zbierano ciało stałe. Tytułowy związek otrzymywano przez krystalizację z octanu etylu (10,5 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,29 (3H, t), 4,27 (2H, q), 4,82 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,74 (1H, dt), 8,19 (1H, dd).
Związek pośredni B112: (4-okso-2-tiookso-3,4-dihydro-2H-chinazolin-1-ylo)octan etylu
Związek pośredni B111 (2,64 g, 1 równoważnik) i tiomocznik (2,42 g, 4 równoważniki) w 1-metylo-2-pirolidynonie (40 ml) ogrzewano w 180°C przez 2 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę zadano wodą i uzyskane ciało stałe zbierano przez sączenie. Ciało stałe podawano na kolumnę (krzemionka, 2% metanol/dichlorometan), w celu uzyskania tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego (0,169 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,22 (3H, t), 4,21 (2H, q), 5,53 (2H, br s), 7,46 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,81 (1H, dt), 8,07 (1H, dd).
Związek pośredni B113: 3-[3-(1-fenylometanoilo)tioureido]tiofeno-2-karboksylan metylu
3-amino-2-tiofeno-karboksylan metylu (30 g, 1 równoważnik) i izotiocyjanian benzoilu (46 ml, 1,8 równoważnika) w acetonie (250 ml) ogrzewano w 65°C przez 30 minut. Po schłodzeniu roztwór zatężano i uzyskane ciało stałe odsączono i wysuszono (40,54 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 3,98 (3H, s), 7,54 (4H, m), 7,94 (2H, m), 8,81 (1H, d), 9,15 (1H, br);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 321; C14H12N2O3S2, wymagane 320.
Związek pośredni B114: 2-tiookso-2,3-dihydro-1H-tieno[3,2-d]piryinidyn-4-on
Wodorotlenek potasu (13,82 g, 2 równoważniki) rozpuszczono w etanolu (1000 ml), a następnie wylewano na związek pośredni B113 (40,54g, 1 równoważnik) mieszając. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i po oziębieniu otrzymano tytułowy związek przez sączenie (17,32 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 6.87 (1H, d), 7,77 (1H, d), 10,46 (2H, br.s);
MS (APCl-) znalezione (M - H) = 183; C6H4N2OS2, wymagane 184.
PL 209 824 B1
Sposobem podanym dla związku pośredniego B10 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr | Prekursor | Nazwa |
B11 | bursztynian monoetylu | 5-karboksymetylo-2-tiouracyl |
812 | etoksyoctan etylu | 5-etoksy-2-tiouracyl |
B13 | (metylotio)octan etylu | 5-metylotlo-2-tiouracyl |
Związek pośredni B20: 2-(4-fluorobenzylotio)-5-metylopirymidyn-4-on
Mieszaninę związku pośredniego B2 (9,45 g, 1 równoważnik), chlorku 4-fluorobenzylowego (7,96 ml, 1 równoważnik), węglanu potasu (18,4 g, 2 równoważniki) i dimetyloformamidu (100 ml) mieszano w temperaturze 90°C w atmosferze argonu przez 16 godzin. DMF usuwano w próżni, dodano wody i produkt wyekstrahowano do octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano, a pozostał o ść roztarto z eterem naftowym, w celu otrzymania tytuł owego związku w postaci biał ego ciała stałego (8,76 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 2,02 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,97 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,74 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 251; C12H11FN2OS, wymagane 250.
Sposobem podanym dla związku pośredniego B20 wytworzono następujące związki pośrednie:
Nr | Prekursor | Nazwa |
B21 | Związek pośredni B1 | 2-(4-fluorobenzylotlo)pirymidyn-4-on |
B22 | Związek pośredni B3 | 2-(4-fluorobenzylotlo)-5-etyIopirymidyn-4-on |
B23 | Związek pośredni B4 | 2-(4-fluorobenzylotlo)-5-propylopirymldyn-4-on |
B24 | Związek pośredni B6 | 2-(4-fiuorobenzylotlo)-5-etoksykarbonylo-pirymidyn-4-on |
B25 | Związek pośredni B10 | 2-(4-fluorobenzylotio)-5-(2-hydroksyetylo)pirymldyn-4-on |
B26 | Związek pośredni B5 | 2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-dimetylopirymidyn-4-on |
B27 | Związek pośredni B7 | 2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-tnmetylenopirymidyn-4-on |
B28 | Związek pośredni B8 | 2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-tetrametylenopirymidyn-4-on |
B29 | Związek pośredni B9 | 2-(4-fluorobenzylotio)-5-metoksypirymidyn-4-on |
B30 | Związek pośredni B12 | 2-(4-fluorobenzylotio)-5-etoksypirymidyn-4-on |
B31 | Związek pośredni B13 | 2-(4-fluorobenzylotio)-5-metylotiopirymidyn-4-on |
B32 | Związek pośredni B114 | 2-(4-fluorobenzylotio)-1H-tieno[3,2-d]pirymidyn-4-on |
Sposobem podanym dla związku pośredniego B20 i z odpowiedniego chlorku benzylowego wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr | Prekursor | Nazwa |
B133 | Związek pośredni B7 chlorek 2,3-dlfluorobenzylu | 2-(2,3-difluorobenzylotlo)-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on |
B134 | Związek pośredni B7 chlorek 3,4-difluorobenzylu | 2-(3,4-difiuorobenzylotio)-5,6-trimetylenoplrymidyn-4-on |
B135 | Związek pośredni B7 chlorek 2,3,4-trlfluorobenzylu | 2-(2,3,4-trlfluorobenzyiotio)-5,6-trimetylenopirymldyn-4-on |
B136 | Związek pośredni B7 chlorek 2-fluorobenzylu | 2-(2-fluorobenzylotio)-5,6-trimetylenopirymldyn-4-on |
PL 209 824 B1
Związek pośredni B37: 2-(4-fluorobenzylotio)-S-hydroksymetylopirymidyn-4-on
Kompleks wodorek boru-tetrahydrofuran (143 ml, 2,2 równoważnika, 1,0 molowy w THF) dodawano kroplami do roztworu związku pośredniego B24 (20 g, 1 równoważnik) w suchym THF (700 ml), chłodzonego na lodzie, w atmosferze azotu, mieszając. Po dalszych 30 minutach w 0°C, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez noc. Odparowano rozpuszczalnik, mieszając dodano 50%-owy wodny roztwór kwasu octowego (500 ml) i mieszaninę odparowano do suchości. Pozostałość ługowano gorącą wodą (500 ml) przez 5 minut, następnie odsączano ciało stałe. Oba te ciała stałe i przesącz ekstrahowano dichlorometanem, a ekstrakty organiczne połączono i oczyszczano przez chromatografię (krzemionka, 2-8% metanol w dichlorometanie). Frakcje produktu odparowywano do postaci białego ciała stałego (6,14 g).
1H-NMR (d6-DMSO) δ 4,25 (2H, s), 4,39 (2H, s), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,82 (1H, br s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 267; C12H11FN2O2S, wymagane 266.
Związek pośredni B38: 2-(4-fluorobenzylotio)-5-izopropoksykarbonylometylopirymidyn-4-on
Mieszaninę związku pośredniego B11 (2,60 g, 1 równoważnik), bromku 4-fluorobenzylowego (1,74 ml, 1 równoważnik) i 2-propanolu (50 ml) mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, następnie zatężano do postaci papki pod próżnią i rozcieńczano eterem. Ciało stałe odsączono, wymywano eterem i suszono; wydajność 2,87 g.
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,17 (6H, d), 3,31 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,89 (1H, m), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,84 (1H, s);
MS) (APCl+) znalezione (M + H) = 325; C15H17FN2O3S, wymagane 324.
Związek pośredni B40: 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-metylopirymidyn-4-on
Mieszaninę związku pośredniego B20 (6,30 g, 1 równoważnik), jodooctanu t-butylu (6,1 g, 1 równoważ nik), diizopropyloetyloaminy (5,27 ml, 1,2 równoważ nika) i dichlorometanu (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej pod argonem przez 16 godzin. Roztwór następnie wymywano wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszono i odparowywano. Chromatografia (krzemionka, octan etylu + 0,5%-owy obj. wodny roztwór amoniaku) i następująca dalej krystalizacja z octanu etylu dały związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (3,36 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (9H, s), 2,01 (3H, d), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, s), 6,98 (3H, m), 7,36 (2H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 3 65; C18H21FN2O3S, wymagane 364.
Sposobem podanym dla związku pośredniego B40 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr | Prekursor | Nazwa |
1 | 2 | 3 |
B41 | Związek pośredni B21 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)pirymidyn-4-on |
B42 | Związek pośredni B22 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-etylopirymidyn-4-on |
B43 | Związek pośredni B23 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-propylopirymidyn-4-on |
B44 | Związek pośredni B24 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluoro-benzylotio)-5-etoksykarbonylopiry- midyn-4-on |
B45 | Związek pośredni B38 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-izopropoksykarbonylo- metylopirymidyn-4-on |
B46 | Związek pośredni B37 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-hydroksymetylopirymi- dyn-4-on |
B47 | Związek pośredni B25 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-(2-hydroksyetylo)piry- midyn-4-on |
B48 | Związek pośredni B26 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-dimetylopirymidyn-4-on |
B49 | Związek pośredni B27 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-trimetylenopirymidyn- -4-on |
B50 | Związek pośredni B28 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5,6-tetrametylenopirymi- dyn-4-on |
PL 209 824 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 |
B51 | Związek pośredni B29 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-metoksypirymidyn-4-on |
B52 | Związek pośredni B30 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-etoksypirymidyn-4-on |
B53 | Związek pośredni B31 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-metylotiopirymidyn-4-on |
B154 | Związek pośredni B133 | 1-(t-butoksykarbonyiometylo)-2-(2,3-difluorobenzylotio)-5,6-tetrametyleno- pirymidyn-4-on |
B155 | Związek pośredni B134 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(3,4-difluorobenzylotio)-5,6-tetrametylenopi- rymidyn-4-on |
B156 | Związek pośredni B135 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(2,3,4-trifluorobenzylotio)-5,6-tetrametyleno- pirymidyn-4-on |
B157 | Związek pośredni B136 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(2-fluorobenzylotio)-5,6-tetrametylenopirymi- dyn-4-on |
B158 | Związek pośredni B137 | 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-4H-tieno[3,2-d]pi- rymidyn-4-on |
Sposobem podanym dla związku pośredniego B20 wytworzono następujący związek pośredni:
Nr | Prekursor | Nazwa |
B159 | Związek pośredni B112 | [2-(4-fluorobenzylotio)-4-okso-4H-chinazolin-1-ylo]octan etylu |
Związek pośredni B56: 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-chloropirymidyn-4-on
Mieszaninę związku pośredniego B41 (7,45 g, 1 równoważnik), N-chlorosukcynimidu (2,84 g, 1 równoważ nik) i czterochlorku wę gla (150 ml) mieszano pod chł odnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 24 godziny a następnie odparowywano roztwór. Chromatografia (krzemionka, octan etylu) z następującym dalej rozcieraniem z eterem dała związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (4,45 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,40 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 385/387; C17H18CIFN2O3S, wymagane 384/386.
Związek pośredni B57: 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-bromopirymidyn-4-on
Wytwarzano jak związek pośredni B56, lecz z zastosowaniem N-bromosukcynimidu zamiast N-chlorosukcynimidu.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,53 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 429/431; C17H18BrFN2O3S, wymagane 428/430.
Związek pośredni B58: 1-(t-butoksykarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylotio)-5-metylosulfinylopirymidyn-4-on
Kwas m-chloroperbenzoesowy (0,93 g) dodawano do zawiesiny związku pośredniego B53 (1,50 g) w dichlorometanie (20 ml), chłodzonej lodem. Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut, a następnie wymyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Chromatografia (krzemionka, 3-8% metanol w octanie etylu) dała związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (1,15 g).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,46 (9H, s), 2,94 (3H, s), 4,51 (4H, m), 7,01 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,60 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 413; C18H21FN2O4S2, wymagany 412.
PL 209 824 B1
Związek pośredni B60: 1-(karboksymetylo)-2-(fluorobenzylotio)-5-metylopirymidyn-4-on
Związek pośredni B40 (3,88 g) dodawano do roztworu kwasu trifluorooctowego (10 ml) w dichlorometanie (20 ml) w atmosferze argonu i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Odparowanie rozpuszczalnika i rozcieranie z eterem dało związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (3,04 g).
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,81 (3H, d), 4,42 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7,14 (2H, m), 7,47 (2H, m), 7,63 (1H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 309; C14H13FN2O3S, wymagane 308,
PL 209 824 B1
Sposobem wytwarzania jak dla związku pośredniego B60 wytworzono następujące dalsze związki pośrednie:
Nr | Prekur sor | Budowa | Nazwa |
B61 | Z.pośr. B41 | JÓ F^^ ^COOH | 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-pirymidyn-4- on |
B62 | Z.pośr. B42 | Αρ jCPs i* TOOH | 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5-etylo- pirymidyn-4-on |
B63 | Z.pośr. B43 | F-iP '-COOH | 1 -(karboksymetylo )-2-(4- fluorobenzylotio)-5- propylopirymidyn-4-on |
B64 | Z.pośr. B44 | X- COOH | 1 -(karboksymetylo)-2-(4fluorobenzylotio)-5- etoksykarbonylopirymidyn-4- on |
B65 | Z.pośr. B45 | F'^·^ COOH | 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5- izopropoksykarbonylometylopir ymidyn-4-on |
B66 | Z.pośr. B46 | χΧί F*^^ COOH | 1 -(karboksymetylo )-2-(4fluorobenzylotio)-5- hydroksymetylopirymidyn-4-on |
B67 | Z.pośr. B47 | kCOOH | 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5-(2- hydroksyetylo)pirymidyn-4-on |
PL 209 824 B1 cd. tabeli
Β68 | Z.pośr. B48 | ΧΟΟΗ | 1 -(karboksymetylo )-2-(4fluorobenzylotio)-5,6- dimetylopirymidyn-4-on |
Β69 | Z.pośr. B49 | F'''^'^ ΧΟΟΗ | 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5,6- trimetylenopirymidyn-4-on |
Β70 | Z.pośr . B50 | rrXo ^COOH | 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5,6- tetrametylenopirymidyn-4-on |
Β71 | Z.pośr . B56 | rr,X ^COOH | 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5- chloropirymidyn-4-on |
Β72 | Z.pośr . B57 | ,Ο'-χ, | 1 -(karboksymetylo)-2-(4fluorobenzylotio)-5- bromopirymidyn-4-on |
Β73 | Z.pośr . B51 | JUcMe χχγ F'<x^ ΧΟΟΗ | 1 -(karboksymetylo)-2-(4fluorobenzylotio)-5- metoksypirymidyn-4-on |
Β74 | Z.pośr . B52 | A jGT-ύ F^^ ΧΟΟΗ | 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5- etoksypirymidyn-4-on |
Β75 | Z.pośr . B53 | NJX.SMe X. | 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5- metylotiopirymidyn-4-on |
PL 209 824 B1 cd. tabeli
Β76 | Z.pośr . B58 | 10 | 1 -(karboksymetylo)-2-(4- fluorobenzylotio)-5- metylosulfinylopirymidyn-4-on |
Β177 | Z.pośr . B154 | ęo4° I F | ·,' -(karboksymetylo)-2-(2,3difluorobenzylotio)-5- metoksypirymidyn-4-on |
Β178 | Z.pośr . B155 | „0O ij s Ύ r* ηρ xoon F | 1 -(karboksymetylo)-2-(3,4difluorobenzylo-tio)-5,6- trimetyleno-pirymidyn-4-on |
Β179 | Z.pośr . B156 | ^COOH F | 1-(karboksymetylo)-2-(2,3,4- trifluorobenzylo-tio)-5,6- trimetyleno-pirymidyn-4-on |
Β180 | Z.pośr . B157 | ^COOH | 1 -(karboksymetylo)-2-(2- fluorobenzylotio)-5,6- trimetylenopirymidyn-4-on |
Β181 | Z.pośr . B158 | ^COOH | kwas [2-(4-fluorobenzylo-tio)-4okso-4H-tieno[3,2-d]pirymidyn1 -yl o] octowy |
Β182 | Z.pośr . B159 | Λπ F^5^ ^COOH | kwas [2-(4-fluorobenzylo-tio)-4- okso-4H-chinazolin-1 - yl o] octowy |
PL 209 824 B1
Związek pośredni B80: 1-(N-metylo-N-(4-(4-chlorofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(2-azydoetylo)pirymidyn-4-on
Mieszaninę substancji z przykładu 39 (1,88 g, 1 równoważnik), bezwodnika metanosulfonowego (0,713 g, 1,2 równoważnika), trietyloaminy (0,665 ml) i dichlorometanu (20 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny. Roztwór wymywano wodą, suszono i odparowywano do postaci jasnej pianki (2,4 g). Rozpuszczano ją w dimetyloformamidzie (20 ml), dodano azydku sodu (0,266 g, 1,2 równoważnika) i mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez noc. Odparowywano rozpuszczalnik, pozostałość rozdzielano między wodę i dichlorometan i fazę organiczną suszono i odparowywano. Chromatografia (krzemionka, octan etylu) dała związek tytułowy w postaci białego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3) δ 2,66 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,60 (2H, m), 4,46-4,64 (6H, m), 6,84-7,50 (12H, m), 8,02 (1H, s);
MS (APCl+) znalezione (M + H) = 577/579; C29H26CIFN6O2S, wymagane 576/578.
Sposobem wytwarzania jak dla związku pośredniego B80 wytworzono następujący związek pośredni:
Nr | Prekursor | Nazwa |
B81 | Przykład 42 | 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylomety- lo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(2-azydoetylo)pirymidyn-4-on |
P r z y k ł a d 1
Biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-etylopirymidyn-4-onu
Mieszaninę związku pośredniego A30 (0,403 g, 1 równoważnik), związku pośredniego B62 (0,371 g, 1 równoważnik) HATU (0,426 g, 1,2 równoważnika), diizopropyloetyloaminy (0,482 ml, 2,4 równoważnika) i dichlorometanu (15 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie wymywano wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszono i odparowywano, a produkt oczyszczano przez chromatografię (krzemionka, 5% metanolu w dichlorometanie). Frakcje produktu odparowywano do postaci białej pianki (0,627 g). Tę wolną zasadę (0,612 g) rozpuszczano w metanolu (10 ml), dodawano kwas winowy (0,14 g) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, a następnie odparowywano. Rozcieranie z eterem dało sól biwinową w postaci białego ciał a stałego (0,622 g).
PL 209 824 B1 1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 1:1) δ 0,96 (3H, m), 1,07 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,37/3,50 (4H,m), 4,26 (2H, s), 4,39/4,43 (2H, 2xs), 4,64/4,72 (2H, 2xs), 4,94/5,09 (2H, 2xs), 7,11/7,14 (2H, 2xm), 7,36-7,49 (5H, m), 7,63/7,72 (2H, 2xd), 7,84 (4H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 655; C35H38F4N4O2S, wymagane 654.
P r z y k ł a d 2
Biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(2-(4-trifluorometylofenylo)piryd-5-ylometylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-etylopirymidyn-4-onu
Wytwarzano ze związków pośrednich A31 i B62 sposobem według przykładu 1.
1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 2:1) δ 0,93 (6H, m), 1,08 (3H, m), 2,27 (2H,
m), 2,66 (4H, m), 3,39/3,45 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,39/4,42 (2H, 2xs), 4,66/4,77 (2H, 2xs), 4,97/5,10 (2H, 2xs), 7,09/7,12 (2H, 2xt), 7,42/7,49 (2H, 2xt), 7,79/7,86 (1H, 2xdd), 7,87 (2H, d), 7,97/8,06 (1H, 2x2dd), 8,28 (2H, d), 8,62/8,71 (2H, 2xs);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 656; C34H37F4N5O2S, wymagane 655.
P r z y k ł a d 3(a)
1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on
Ze związku pośredniego B69 (87,1 g, 0,26 mola) sporządzono zawiesinę w dichlorometanie (2,9 litra). Do zawiesiny dodano hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (35,2 g, 0,26 mola) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (99,7 g, 0,52 mola) i zawiesinę mieszano przez 45 minut, w którym to czasie uzyskano roztwór zupełny. Dodano związek pośredni A30 (91,2 g, 0,26 mola) w postaci roztworu w dichlorometanie (100 ml) w ciągu 5 minut i roztwór mieszano przez 4 godziny. Dodano mieszaninę : nasyconego roztworu chlorku amonu: wody (1:1,1 litra) i roztwór mieszano przez 10 minut. Oddzielano fazę organiczną i ekstrahowano ją mieszaniną: nasyconego roztworu chlorku amonu: wody (1:1,1 litra), przy czym pH ekstraktu wynosiło 6. Oddzielono fazę organiczną i ekstrahowano wodą (1 litr) zawierającą kwas octowy (10 ml), pH ekstraktu 5. Oddzielano warstwę dichlorometanu i ekstrahowano mieszaniną nasyconego roztworu węglanu sodu: wody: nasyconej solanki (1:3:0,2, 1 litr), pH 10,5, a następnie mieszaniną nasycona solanka: woda (1:1, 1 litr). Brązowy roztwór suszono nad bezwodnym siarczanem sodu w obecności węgla odbarwiającego (35 g) sączono i rozpuszczalnik usuwano w próżni, otrzymując ciemnobrązową piankę. Piankę rozpuszczano w octanie izopropylu (100 ml) i usuwano rozpuszczalnik w próż ni. Ciemnobrą zową ż ywicowatą pozostałość rozpuszczano we wrzącym octanie izopropylu (500 ml), schłodzono do temperatury pokojowej, zaszczepiano kryształami i mieszano przez noc. Wytworzone jasno kremowe ciało stałe odsączono i wymyto octanem izopropylu (100 ml). Ciało stałe odsysano do suchości na spieku przez 1 godzinę, a następnie przekrystalizowywano z octanu izopropylu (400 ml). Mieszano przez noc, utworzone ciał o stałe odsączono, wymyto octanem izopropylu (80 ml) i suszono w próżni otrzymując tytułowy związek, 110 g, 63,5% wydajności.
PL 209 824 B1 1H-NMR (CDCI3, mieszanina rotamerów około 1.9:1) δ 0,99 (6H, t), 2,10 (2H, m), 2,50 (4H, q), 2,58/2,62 (2H, 2xt), 2,70/2,82 (2H, 2xt), 2,86 (2H, t), 3,28/3,58 (2H, 2xt) 4,45/4,52 (2H, 2xs), 4,68/4,70 (2H, 2Xs), 4,93 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,31 (2H, d) 7,31/7,37 (2H, 2xm), 7,48/7,52 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,72 (2H, m);
MS (APCl+) (M + 1)+ = 667; t. t. 125°C (metodą asymetrycznej endotermii DSC).
P r z y k ł a d 3(b)
Biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-onu
Wytwarzano ze związków pośrednich A30 i B69 sposobem według przykładu 1.
1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 1:1) δ 0,92/0,99 (6H, 2xt), 1,99 (2H, m), 2,54 (6H, m), 2,68/2,74 (4H, m), 3,36 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,37/4,44 (2H, 2xs), 4,63/4,74 (2H, 2xs), 4,89/5,13 (2H, 2xs), 7,08/7,14 (2H, 2xm), 7,36-7,50 (4H, m), 7,64/7,70 (2H, 2xd), 7,83 (4H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 667; C36H38F4N4O2S, wymagane 666.
P r z y k ł a d 3(c)
Chlorowodorek 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-onu
Wolną zasadę z przykładu 3(a) (3,00 g, 0,0045 mola) zdyspergowano, mieszając w izopropanolu (30 ml) i ogrzewano do 45°C otrzymując przezroczysty roztwór. Roztwór schłodzono następnie do temperatury pokojowej i dodano stężonego kwasu chlorowodorowego (0,40 ml, 0,045 mola). Uzyskaną zawiesinę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 35 minut, przed jej schłodzeniem do temperatury 0°C przez 35 minut. Zawiesinę następnie odsączono i wymyto izopropanolem (10 ml), potem heptanem (30 ml), a następnie suszono w próżni otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (3,00 g, 95%).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,38 (6H, t), 2,08 (2H, m), 2,82 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,19 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,81 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,87 (2H, t), 7,26 (2H, t), 7,33 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,71 (2H, d), 11,91 (1H, s).
P r z y k ł a d 4
Biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(2-(4-trifluorometylofenylo)piryd-5-ylometylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-onu
Wytwarzano ze związków pośrednich A31 i B69 sposobem według przykładu 1.
1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 3:1) δ 0,92/0,98 (6H, t), 1,99 (2H, m), 2,53 (6H, m), 2,68/2,75 (4H, m), 3,41 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,37/4,42 (2H, 2xs), 4,66/4,79 (2H, 2xs), 4,93/5,13 (2H, 2xs), 7,07/7,12 (2H, 2xt), 7,39/7,47 (2H, 2xt), 7,77/7,86 (1H, dd), 7,87 (2H, d), 7,98/8,05 (1H, 2xdd), 8,28 (2H, d), 8,61/8,69 (1H, 2xs);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 668; C35H37F4N5O2S, wymagane 667.
P r z y k ł a d 5
Biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(2-(4-trifluorometylofenylo)pirymid-5-ylometylo)-aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-onu
PL 209 824 B1
Wytwarzano ze związków pośrednich A33 i B69 sposobem z przykładu 1.
1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 3:1) δ 0,92/1,09 (6H, t), 1,96 (2H, m), 2,60 (6H, m), 2,75 (4H, m), 3,48 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,38/4,40 (2H, 2xs), 4,65/4,81 (2H, 2xs), 4,97/5,11 (2H, 2xs), 7,07/7,10 (2H, 2xt), 7,38/7,44 (2H, 2xt), 7,91 (2H, d), 8,57 (2H, d), 8,84/8,93 (2H, 2xs);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 669; C34H36F4N6O2S, wymagany 668.
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek 1-(N-metylo-N-(2-(4-chlorofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(2-aminoetylo)pirymidyn-4-onu
Roztwór związku pośredniego B80 (0,228 g) w etanolu (20 ml) uwodorniano nad 10%-owym palladem na węglu (0,09 g) pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2 dni. Odsączano katalizator, usuwano w próżni rozpuszczalnik i uzyskany olej oczyszczano metodą chromatografii (krzemionka, 10% metanolowy roztwór amoniaku w dichlorometanie). Wolną zasadę rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml) i dodano równomolową ilość chlorowodoru w eterze. Usuwano rozpuszczalnik w próżni i pozostałość rozcierano z eterem; wydajność 0,132 g).
1H-NMR (d6-DMSO, mieszanina rotamerów około 2:1) δ 2,58 (2H, m), 2,87/2,99 (3H, 2xs), 2,99 (2H, m), 4,40/4,45 (2H, 2xs), 4,57/4,66 (2H, 2xs), 4,97/5,00 (2H, 2xs), 7,16 (2H, m), 7,33/7,38 (2H, 2xd), 7,4-7,7 (9H,m), 8,0 (2H, br m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 551/553; C29H28CIFN4O2S, wymagany 550/552.
P r z y k ł a d 7
1-(N-metylo-N-(2-(4-chlorofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(2-acetamidoetylo)pirymidyn-4-on
Roztwór związku z przykładu 6 (0,173 g, 1 równoważnik), bezwodnik octowy (0,033 ml, 1,1 równoważnika) i diizopropyloaminę (0,066 ml, 1,2 równoważnika) w dichlorometanie (10 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór wymywano wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie warstwę organiczną suszono i odparowywano. Pozostałość rozcierano z eterem, w celu otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (0,156 g).
1H-NMR (CDCI3, mieszanina rotamerów około 2:1) δ 1,96 (3H, s), 2,64 (2H, m), 2,96/3,10 (3H, 2xs), 3,49 (2H, m), 4,46-4,64 (6H, m), 6,77 (1H, br t), 6,97-7,16 (3H, m), 7,26-7,49 (10H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 593/5 95; C31H30CIFN4O3S, wymagane 592/594.
PL 209 824 B1
P r z y k ł a d 8
1-(N-(2-(dietyloamino)etylo)-N-(2-(4-chlorofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(dimetyloaminometylo)piryinidyn-4-on
Bezwodnik metanosulfonowy (0,134 g, 1,2 równoważnika) dodano do roztworu związku z przykładu 37 (0,40 g, 1 równoważnik) i trietyloaminy (0,124 ml, 1,4 równoważnika) w dichlorometanie (5 ml) w temperaturze 0°C, a następnie mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny.
Mieszaninę wymyto wodą, wysuszono i odparowano otrzymując mezylan, jako jasnożółte ciało stałe.
Rozpuszczono go w 2-molowym roztworze dimetyloaminy w HF (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin.
Usunięto rozpuszczalnik i nadmiar dimetyloaminy w próżni i produkt oczyszczono metoda chromatografii (krzemionka, 5-20% metanol w octanie etylu, następnie 1-10% roztwór amoniaku w dichlorometanie) w celu otrzymania tytułowego związku.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,98 (6H,t), 2,28/2,30 (każde 3H, s), 2,46-2,65 (6H, m), 3,26/3,56 (2H, 2xt), 3,33/3,36 (2H, 2xs), 4,46/4,53/5,54/4,90 (4H, 4xs), 4,67 (2H, s), 6,98 (2H, m), 7,21-7,50 (11H, m);
MS (APCl+) znalezione (M + 1) = 650/652; C35H41CIFN5O2S, wymagane 649/651.
Następujące dalej przykłady wytworzono sposobem z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że w niektórych wypadkach zamiast HATU i diizopropyloaminy stosowano EDC (2 równoważniki) i 1-hydroksybenzotriazol (1 równoważnik) z wykorzystaniem zasadniczo takiej samej procedury. Gdzie to podano, wytwarzane były następnie sole, odpowiednio sposobami z przykładu 1 lub 6.
Przy- kład | Pre- kurso- ry | Budowa | Nazwa |
20 | Z.pośr . A3 i B60 | tV | chlorowodorek 1-(N-(2- (dietyloamino)etylo-N-(4- (4-chlorofenylo)-benzylo)- amino-karbonylometylo)- 2-(4-fluorobenzylo)tio-5- metylopirymidyn-4-onu |
PL 209 824 B1
21 | Z.pośr .A26 i B60 | lV cf ^ν·^Λ^ν | biwinian 1-(N-metylo-N- (2-(4-trifluorome- tylofenylo)piryd-5- ylometylo)-aminokar- bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- rnetylopirymidyn-4-onu |
22 | Z.pośr .A30 i B60 | lV FjxsXęo rYo'cF· ΕςΝ^— | biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)benzylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylopirymidyn-4-onu |
23 | Z.pośr .A31 i B60 | -V ,ΧΤ·ΑΦ | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(2-(4- trifiuorometylofe- nylo)piryd-5-ylomety-lo)- aminokarbonylome-tylo)- 2-(4-fluoroben-zylo)tio-5- metylo-pirymidyn-4-onu |
24 | Z.pośr ,A32 i B60 | χτ^ς. ψο“ | biwinian 1 -(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(2-(4- chlorofenylo)piry-mid-5- ylometylo)-ami- nokarbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylo-pirymidyn-4-onu |
PL 209 824 B1
25 | Z.pośr .A33 i B60 | ΧΓ’Χ | Cr | O | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(2-(4- trifluorometylo- fenylo)pirymidyn-5- ylometylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylopirymidyn-4-onu | |
26 | Z.pośr .A35 i B60 | aV xxs ę Ε(2Ν~'^Νγ' | O | JC | ,ci J | biwinian ±-1-(N-(2- (dietyloamino)etylo-N-(l (4-(4-chlorofenylo)fenylo)etylo)aminokarbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylopirymidyn-4-onu |
27 | Z.pośr .A34 i B60 | ,ίχ· t. | y | o | XFS | biwinian 1-(N-(2-(1- piperydyno)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)benzylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylopirymidyn-4-onu |
28 | Z.pośr .A25 i B62 | FXJ| ly“ | o | 1 -(N-metylo-N-(4-(4trif I u o ro m ety lofe n y- lo)benzylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- etylopirymidyn-4-onu |
PL 209 824 B1
29 | Z.pośr ,A3 i B62 | JU JOY G^ | o | ^ci | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- chlorofenylolo)- benzylo)aminokarbony- lometylo)-2-(4-fluoro benzylo)tio-5- etylopirymidyn-4-onu | |
r I fi | ||||||
30 | Z.pośr .A26 i B62 | ,jX'Y . .x-«xX* | o | <CF, | 1- (N-metylo-N-(2-(4- trifluorometylofeny- lo)piryd-5-ylometylo)- aminokarbonylomety-lo)- 2- (4-fluorobenzy-lo)tio-5- etylo-pirymidyn-4-onu | |
31 | Z.pośr A32 i B62 | Λ χγę f | o | x-a | biwinian 1-(N-(2-(die-tylo- amino)etylo-N-(2-(4- chlorofenylo)pi-ry-mid-5- ylometylo)-ami- nokarbonylo-metylo)-2-(4- fluorobenzylo)-tio-5- etylopirymidyn-4-onu | |
32 | Z.pośr .A33 i B62 | Λυ XX'rof ei3Y\^nG | o | biwinian 1-(N-(2-(die-tylo- amino)etylo-N-(2-(4-tri- fluorometylofe- nylo)pirymid-5-ylome- tylo)-aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluoro- benzylo)tio-5-etylo- pirymidyn-4-onu | ||
33 | Z.pośr ,A3 i B63 | .jcr^ę | X' o | fi?''· | ,CI IJ | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- chlorofenylo)benzy-lo)- aminokarbonylo-metylo)- 2-(4-fluoro-benzylo)tio-5- propylo-pirymidyn-4-onu |
PL 209 824 B1
34 | Z.pośr. A30 i B63 | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)benzylo)aminokar- bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- propylo-pirymidyn-4-onu | |||||
,ΧΧ-χ | .O | α | 0 | ^CFa | |||
35 | Z.pośr. | biwinian 1-(N-(2-(die- | |||||
A30 i | O | tyloamino)etylo-N-(4-(4- | |||||
B64 | o | „COOEt | trifluorometylofeny- | ||||
,χτ· Λς | 5Ο | [ΓΎ | jO | /CF3 | lo)benzylo)aminokarbonyl ometylo)-2-(4-flu- | ||
EtJN'\^N | orobenzylo)tio-5-eto- ksyka rbo nylometylo- pirymidyn-4-onu | ||||||
36 | Z.pośr. | biwinian 1-(N-(2-(die- | |||||
A30 i | tyloamino)etylo-N-(4-(4- | ||||||
B65 | Ą XT‘\ EttNX'>^N' | η | A Q | jO | cf3 | trifluorometylofe- nylo)benzylo)aminokar- bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- izopropoksykarbo- nylometylopirymidyn-4- | |
onu | |||||||
37 | Z.pośr. | biwinian 1-(N-(2-(die- | |||||
A30 i | fi | tyloamino)etylo-N-(4-(4- | |||||
B66 | XJ | ^OH | „Cl | chlorofenylo)benzy- | |||
lo)aminokarbonylome- | |||||||
faa y | .0 | A | tylo)-2-(4-fluoroben- | ||||
zylo)tio-5-hydroksyme- tylopirymidyn-4-onu |
PL 209 824 B1
38 | Z.pośr. A30 i B66 | OH | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)benzylo)aminokar- bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- hydroksymetylo- pirymidyn-4-onu | |||
V | o | <CF’ | ||||
39 | Z.pośr. | biwinian 1-(N-metylo-N- | ||||
A2 i | X- | ^-OH | (4-(4-chlorofenylo)- | |||
B67 | benzylo)-aminokarbony- | |||||
ΑΧ χ | o | lometylo)-2-(4-fluoro- | ||||
V | benzylo)tio-5-(2-hyd- roksyetylo)pirymidyn-4- | |||||
onu | ||||||
40 | Z.pośr. | o | biwinian 1-(N-(2-(die- | |||
A3 i | X | ^OH | tyloamino)etylo-N-(4-(4- | |||
B67 | ji Γ ,jO~· ¢. | .ci | chloro-fenylo)ben-zylo)- | |||
o | aminokarbonylo-metylo)- | |||||
o | 2-(4-fluoro-benzylo)tio-5- (2-hydroksyetylo)- pirymidyn-4-onu | |||||
41 | Z.pośr. | biwinian 1-(N-(2-(die- | ||||
A31 i | i | ^OH | tyloamino)etylo-N-(2-(4- | |||
B67 | jf y XX3 φ | ^cf3 r | trifluorometylofe- | |||
jPT | c | nylo)piryd-5-ylomety- lo)aminokarbonylomety- | ||||
ΕςΝ^'—-Nx^ | lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-(2-hydroksye-tylo)- pirymidyn-4-onu |
PL 209 824 B1
42 | Z.pośr. A30 i B67 | o A— | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofen- ylo)benzylo)aminokarbo- nylometylo)-2-(4-flu- orobenzylo)tio-5-(2- hydroksyetylo)-pirymidyn- 4-onu |
43 | Z.pośr. A30 i B68 | O II | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofen- ylo)benzylo)aminokarbony lometylo)-2-(4-fluo- robenzylo)tio-5,6-di- metylopirymidyn-4-onu |
44 | Z.pośr. A3 i B69 | X rXrcl | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4- (4-chlorofenylo)-ben-zylo)- a m i no ka rbo n ylo- m etyl o)- 2-(4-fluoro-benzylo)tio- 5,6-trime-tylenopirymidyn- 4-onu |
45 | Z.pośr. A3 i B70 | ρΧ· Et/l | biwinian 1-(N-(2-(die-tylo- amino)etylo-N-(4-(4- chlorofenylo)benzy- lo)aminokarbonylo-me- tylo)-2-(4-fluoro-ben- zylo)tio-5,6-tetra-me- tylenopirymidyn-4-onu |
PL 209 824 B1
46 | Z.pośr | biwinian 1-(N-(2-(die- | |||||
.A30 i | fi | tyloamino)etylo-N-(4-(4-tri- | |||||
B70 | fluorometylofe- | ||||||
1 | ^CF, 0 | nylo)benzylo)aminokar- | |||||
ίίΧ | -X | bonylometylo)-2-(4- | |||||
Μ | fluorobenzylo)tio-5,6- tetrametyleno-pirymidyn- 4-onu | ||||||
47 | Z.pośr | biwinian 1-(N-(2-(die-tylo- | |||||
.A31 i | 0 | amino)etylo-N-(2-(4-tri- | |||||
B70 | fluorometylofe-nylo)piryd- | ||||||
XX ΑΧ | 5-ylomety- lo)aminokarbonylometylo)- | ||||||
2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5,6-tetramety-leno- pirymidyn-4-onu | |||||||
49 | Z.pośr | biwinian 1-(N-(2-(die- | |||||
,A30 i | tyloamino)etylo-N-(4-(4- | ||||||
B71 | Λ ίΤ | .CF, | trifluorometylofe- | ||||
JU s X. | <0 | nylo)benzylo)aminokar- | |||||
Ε«3Ν'Χν^Ν'χΧ | U | bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- chloropirymidyn-4-onu | |||||
50 | Z.pośr | 0 | biwinian 1-(N-(2-(die- | ||||
,A3 i | tyloamino)etylo-N-(4-(4- | ||||||
B71 | X | ΧΊι | ^.d | chlorofenylo)benzy- | |||
L^O Η | Μ | lo)aminokarbonylomety- | |||||
. Λ II | lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-chloro-pirymidyn-4-onu |
PL 209 824 B1
51 | Z.pośr .A31 i B71 | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)piryd-5-ylomety- lo)aminokarbonylomety- lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-chloro-pirymidyn-4-onu | ||||
JL j £Τ·χ, | O | .CFS | ||||
52 | Z.pośr | biwinian 1-(N-(2-(die- | ||||
.A30 i | 1 Br | tyloamino)etylo-N-(4-(4- | ||||
B72 | fxx ę EyP\-'N^n· | X | o | xf3 | trifluorometylofe- nylo)benzylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- bromopirymidyn-4-onu | |
53 | Z.pośr ,A3 i | XX s | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- | |||
B72 | c | XI j | chlorofenylo)benzy- lo)aminokarbonylomety- | |||
i, li ΕΙ,Μ' | lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-bromo-pirymidyn-4-onu | |||||
54 | Z.pośr | biwinian 1-(N-(2-(die- | ||||
.A30 i | t JL ,OMo | tyloamino)etylo-N-(4-(4- | ||||
B73 | χΧΧ T i | o | .CF, | trifluorometylofe- nylo)benzylo)aminokar- bonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metoksypirymidyn-4-onu | ||
55 | Z.pośr | biwinian 1-(N-(2-(die- | ||||
.A31 i | JL^-OMe | tyloamino)etylo-N-(2-(4- | ||||
B73 | ,-γ-Α/ Λ7 po | o | trifluorometylofe- nylo)piryd-5-ylomety-lo)- aminokarbonylome-tylo)- 2-(4-fluoroben-zylo)tio-5- metoksy-pirymidyn-4-onu |
PL 209 824 B1
56 | Z.pośr.A30 i B74 | O | -.A EtjN ΎΥχΑ- | V | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nlo)benzylo)aminokarbony lometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- etoksypirymidyn-4-onu | |
57 | Z.pośr.A31 | biwinian 1-(N-(2-(die- | ||||
i B74 | Αυοε’ | tyloamino)etylo-N-(2-(4- trifluorometylofe- | ||||
xr· Y. „ | u | nylo)piryd-5-ylomety- | ||||
JJ | lo)aminokarbonylomety- | |||||
lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-etoksy-pirymidyn-4-oni) | ||||||
58 | Z.pośr.A31 | biwinian 1-(N-(2-(die- | ||||
i B75 | tyloamino)etylo-N-(4-(4- | |||||
_ ίΤ | λ nr | trifluorometylofe- | ||||
AA U. | Cr | nylo)piryd-5-ylomety- | ||||
Et3N'''x^-N-\X | lo)aminokarbonylomety- lo)-2-(4-fluorobenzy-lo)tio- 5-metylotio-pirymidyn-4- | |||||
onu | ||||||
59 | Z.pośr.A30 | biwinian 1-(N-(2-(die- | ||||
i B75 | MJL,SMa | tyloamino)etylo-N-(4-(4- | ||||
. Π | trifluorometylo- | |||||
AA 5 U. | fenylo)benzylo)- | |||||
ElłN'^\^N'^X | <X | aminokarbonylo-metylo)- | ||||
2-(4-fluorobenzylo)tio-5- metylotiopirymidyn-4-onu |
PL 209 824 B1
60 | Z.pośr .A30 i B76 | AA F Ay AT’ | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylofe- nylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- metylosulfinylopirymidyn- 4-o nu |
61 | Z.pośr .A31 i B76 | AA | biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylo- fenylo)piryd-5-ylome- tylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluoro- benzylo)tio-5-metylo- sulfinylo-pirymidyn-4-onu |
62 | Z.pośr .A30 i B177 | biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylo- fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(2,3- difluorobenzy-lo)tio-5,6- trimetyle-nopirymidyn-4- onu | |
63 | Z.pośr .A30 i B178 | n Fy^Y^s^Ó^ AVcf’ | biwinian 1-(N-(2-(dietyloamino)etylo-N-(4-(4-tri- fluorometylo- fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(3,4- difluorobenzy-lo)tio-5,6- trimetyle-nopirymidyn-4- onu |
PL 209 824 B1
64 | Z.pośr. A30 i B179 | f ΛοοΧ | biwinian 1-(N-(2-(die-tylo- amino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylo- fenylo)benzylo)-amino- karbonylometylo)-2-(2,3,4- trifluorobenzy-lo)tio-5,6- trimety-lenopirymidyn-4- onu |
65 | Z.pośr. A30 i B180 | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- trifluorometylo- fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo )-2-(2- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu | |
66 | Z.pośr. A25 i B69 | biwinian 1-(N-metylo-N-(4(4-trifluoromety- lofeny- lo)benzylo)aminokarbonyl ometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu | |
67 | Z.pośr. A34 i B69 | pp-sAX) nr' XX >γ> γ,ΧΧ | biwinian 1-(N-(2-(1 - piperydyno )etylo-N-(4-(4- tri-fluorometylo- fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu |
PL 209 824 B1
䣫 | Z.pośr. A36 i B69 | AC fi χγ· | 1-(N-(2-(dietyloami- no)etylo-N-(3-(4-tri- f I u o ro m ety lofe no k- sy)benzylo)aminokarbon ylo-metylo)-2-(4-fluoro- benzylo)tio-5,6-tri- metylenopirymidyn-4- onu |
69 | Z.pośr. A37 i B69 | ,JX · ę Ey,/\/NxA/ | biwinian 1-(N-(2-(die- tyloamino)etylo-N-(4-(4- tri-fluorometylo- fenoksy)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu |
70 | Z.pośr. A39 i B69 | p° γΑΑ | 1-(N-(2-(dietyloami- no)etylo-N-(4-(4-tri- fluorometylo-bifenyl-4- ylo)propylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluoro-benzylo)tio-5,6- trimetyleno-pirymidyn-4- on |
71 | Z.pośr. A39 i B62 | 1-(N-(2-(dietyloami- no)etylo-N-(4-(4-tri- fluorometylo-bifenyl-4- lo)propylo)-amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- etylopirymidyn-4-on |
PL 209 824 B1
72 | Z.pośr .A140 i B62 | o | 1-(N-(2-(dietyloami- no)etylo-N-(4-(4-tri- fluorometylo-bifenyl-4- oksy)etylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5- etylopirymidyn-4-on |
73 | Z.pośr .A18 i B69 | biwinian 1-(N-(1-ety- lopiperydyn-4-ylo)-N-(4- (4-trifluorometylo- fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetyleno-pirymidyn-4- onu | |
74 | Z.pośr .A141 i B69 | biwinian 1-(N-(2-ety- loamino-2-metylopro-pylo- N-(4-(4-trifluo- rometylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetyleno-pirymidyn-4- onu | |
75 | Z.pośr .A142 i B69 | Η | biwinian 1-(N-(2-t-butylo- aminoetylo)-N-(4-(4- trifluoromety-lo)benzylo)- amino-karbonylometylo)- 2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu |
PL 209 824 B1
76 | Z.pośr ,A30 i B181 | jcrk/L | Ό | biwinian 1-(N-(2-dietyloaminoetylo)-2-[(4- fluoro-benzylotio)-4-okso- 4H-tieno[3,2-d]pirymidyn- 1 -ylo]-N-(4'trifluorometylo- bifenyl-4-ylometylo)a- cetamidu | ||
r r | U | |||||
77 | Z.pośr | R | biwinian 1-(N-(2-die-tylo- | |||
.A30 i | jfi | aminoetylo)-2-[(4-fluoro- | ||||
B182 | a Π | jO | XF, | benzylo-tio)-4-okso-4H- chinazolin-1-ylo]-N- | ||
(4’trifluorometylo-bifenyl- 4-ylometylo)a-cetamidu | ||||||
78 | Z.pośr | ester t-butylowy kwasu | ||||
.A38 i | R | etylo-{2-[{2-(4-fluo- | ||||
B69 | i o r | > | C | ,CF, | robenzylotio)-4-okso- 4,5,6,7-tetrahydro- | |
cyklopentapirymidyn-1 - | ||||||
Et | ylo]-etanoilo}-{4’- trifluorometylo-bife-nyl-4- ylometylo)ami- no]etylo}karbaminowego | |||||
79 | Z.pośr | biwinian 1-(N-(1-mety-lo- | ||||
.A60 i | s | piperydyn-4-ylo)-N-(4-(4- | ||||
B69 | ijO | Ό | XF, | trifluorometylo- | ||
O | fenylo)benzylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- | |||||
fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- | ||||||
onu |
PL 209 824 B1
80 | Z.pośr ,A61 i B69 | χΓ | biwinian 1-(N-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)- N-(4-(4-triflu-orometylo- fenylo)ben-zylo)amino- karbonylometylo)-2-(4- fluorobenzy-lo)tio-5,6- trimety-leno-pirymidyn-4- onu | |
81 | Z.pośr .A62 i B69 | Λο V ΥΊ ry^ | χ<Γ | biwinian 1-(N-(1-(2- metoksyetylo-pipery-dyn- 4-ylo)-N-(4-(4-tri- fluorometylofenylo)ben- zylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluo-robenz- ylo)tio-5,6-trimetyleno- pirymidyn-4-onu |
Sposobem z przykładu 6 wytworzono następujący związek:
Nr | Prekur- sor | Budowa | Nazwa |
85 | Z.pośr. B81 | A V EtjN | biwinian 1-(N-(2-(dietylo- amino)etylo)-N-(4-(4-tri- fluorometylo-fenylo)ben- zylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluoro- benzylo)tio-5-(2-amino- etylo)piry-midyn-4-onu |
PL 209 824 B1
Sposobem z przykładu 7 wytworzono następujące związki:
Nr | Pre kursory | Budowa | Nazwa |
90 | Przyk ład 85; bezwod nik octowy | AAA' | biv\/inian 1-(N-(2-(dietylo- amino)etylo)-N-(4-(4- trifluorometylofenylo)- benzylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluoroben- zylo)tio-5-(2-acetamido- etylo)pirymidyn-4-onu |
91 | Przyk ład 85; bezwod nik meta no- sulfo- nowy | biwinian 1-(N-(2-(dietylo- amino)etylo)-N-(4-(4- trifluorometylofenylo)- benzylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4-fluoroben- zylo)tio-5-(2-metanosul- fonamidoetylo)pirymidyn-4- onu | |
92 | Przyk ład 85; chlorek metok- syace- tylu | ΧρΛροΜ. ,JX· ę / o- | biwinian 1-(N-(2-(dietylo- amino)etylo)-N-(4-(4- trifluorometylofenylo)benz- ylo)aminokarbonylometylo) -2-(4-fluorobenzylo)tio-5-(2- metoksyacetamido- etylo)pirymidyn-4-onu |
Sposobem jak dla związku pośredniego B60 wytworzono następujący przykład. Sól wytworzono metodą z przykładu 1.
Nr | Prekursor | Budowa | Nazwa | |
93 | Przykład 78 | Af> | biwinian 1-(N-(2-(etylo- amino)etylo)-N-(4-(4- trifluorometylofenylo)- benzylo)aminokarbonylo- metylo)-2-(4- fluorobenzylo)tio-5,6- trimetylenopirymidyn-4- onu |
PL 209 824 B1
Dane biologiczne
1. Sprawdzanie inhibicji Lp-PLA2
Aktywność enzymu oznaczano przez pomiar szybkości przekształcania sztucznego substratu (A) w 37°C w 50 mmolach buforu HEPES (kwas N-2-hydroksyetylopiperazyno-N'-2-etanosulfonowy) zawierającego 150 mmoli NaCl, pH 7,4.
Oznaczenia prowadzono w 96-komórkowych płytkach do oznaczania.
Rekombinant Lp-PLA2 z komórek Sf9 zarażonych bakulowirusem, oczyszczano do uzyskania jednorodności wykorzystując kolumnę chelatującą cynk, chromatografię z powinowactwem do niebieskiej sefarozy i kolumnę anionowymienną.
Po oczyszczaniu i ultrafiltracji enzym przechowywano w ilościach 6 mg/ml w 4°C. Płytki do oznaczeń związku lub nośnika z buforem były sporządzane za pomocą zautomatyzowanego robota w objętości 170 pi.
Reakcje rozpoczynano przez dodawanie 20 μl 10 x substratu (A), w celu otrzymania końcowego stężenia substratu wynoszącego 20 μmoli i 10 μl rozcieńczonego enzymu do końcowego stężenia 0,2 nmoli Lp-PLA2.
Reakcję kontrolowano przy 405 nm i w 37°C przez 20 minut z zastosowaniem czytnika płytek z automatycznym mieszaniem. Szybkość reakcji mierzono jako zmianę absorbancji.
Wyniki
Związki opisane w przykładach badano jak to opisano wyżej i miały one wielkości IC50 w zakresie < 0,1 nmoli do 10 μmoli.
Claims (9)
1. 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylofenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, w postaci wolnej zasady.
3. Związek według zastrz. 1, w postaci chlorowodorku.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3 do stosowania lub zapobiegania stanom chorobowym związanym z aktywnością enzymu Lp-PLA2, w szczególności cukrzycy, nadciśnieniu, dusznicy
PL 209 824 B1 bolesnej, reperfuzji, niedokrwieniu, reumatoidalnemu zapaleniu stawów, udarowi, chorobie Alzheimera, zawałowi mięśnia sercowego, sepsie, ostremu i chronicznemu zapaleniu i łuszczycy.
5. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2, albo 3, do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych związanych z aktywnością enzymu Lp-PLA2, w szczególności pierwotnego i wtórnego zapobiegania ostrym atakom wieńcowym i miażdżycy tętnic.
6. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca aktywny składnik i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera związek jak określony w zastrz. 1-3.
7. Farmaceutyczna kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jest w postaci dostosowanej do podawania doustnego.
8. Farmaceutyczna kompozycja według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, że ponadto zawiera terapeutycznie skuteczną ilość środka obniżającego cholesterol.
9. Farmaceutyczna kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako środek obniżający cholesterol zawiera statynę.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0003636A GB0003636D0 (en) | 2000-02-16 | 2000-02-16 | Novel compounds |
GB0101437A GB0101437D0 (en) | 2001-01-19 | 2001-01-19 | Novel Compounds |
PCT/EP2001/001515 WO2001060805A1 (en) | 2000-02-16 | 2001-02-13 | Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL357382A1 PL357382A1 (pl) | 2004-07-26 |
PL209824B1 true PL209824B1 (pl) | 2011-10-31 |
Family
ID=26243663
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL357382A PL209824B1 (pl) | 2000-02-16 | 2001-02-13 | 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylo-fenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on, jego zastosowania i zawierająca go farmaceutyczna kompozycja |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US20020103213A1 (pl) |
EP (2) | EP1686119B1 (pl) |
JP (1) | JP4095804B2 (pl) |
KR (1) | KR100781425B1 (pl) |
CN (1) | CN1179952C (pl) |
AR (1) | AR030190A1 (pl) |
AT (2) | ATE333446T1 (pl) |
AU (2) | AU3546601A (pl) |
BG (1) | BG66014B1 (pl) |
BR (1) | BRPI0108396B1 (pl) |
CA (1) | CA2400554C (pl) |
CO (1) | CO5271661A1 (pl) |
CY (2) | CY1105649T1 (pl) |
CZ (1) | CZ304450B6 (pl) |
DE (2) | DE60139429D1 (pl) |
DK (2) | DK1686119T3 (pl) |
ES (2) | ES2330552T3 (pl) |
GC (1) | GC0000221A (pl) |
HK (1) | HK1053466A1 (pl) |
HU (1) | HU229479B1 (pl) |
IL (2) | IL151236A (pl) |
MX (1) | MXPA02008062A (pl) |
MY (1) | MY135732A (pl) |
NO (1) | NO324691B1 (pl) |
NZ (1) | NZ520752A (pl) |
PL (1) | PL209824B1 (pl) |
PT (2) | PT1686119E (pl) |
SI (2) | SI1263740T1 (pl) |
SK (1) | SK287296B6 (pl) |
TW (1) | TW550259B (pl) |
UA (1) | UA73762C2 (pl) |
WO (1) | WO2001060805A1 (pl) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4095804B2 (ja) | 2000-02-16 | 2008-06-04 | スミスクライン ビーチャム ピー エル シー | Ldl−pla2阻害剤としてのピリミジン−4−オン誘導体 |
GB0024807D0 (en) * | 2000-10-10 | 2000-11-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
IL154685A0 (en) * | 2000-10-20 | 2003-09-17 | Biovitrum Ab | 2-,3-,4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl) indoles and their use in therapy |
GB0119795D0 (en) | 2001-08-14 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB0119793D0 (en) * | 2001-08-14 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB0127140D0 (en) * | 2001-11-10 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham | Novel compounds |
GB0127143D0 (en) * | 2001-11-10 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham | Novel compounds |
GB0127141D0 (en) * | 2001-11-10 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB0127139D0 (en) * | 2001-11-10 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham | Novel compounds |
WO2003057671A1 (fr) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compose biaryle et son utilisation |
US6939863B2 (en) | 2002-01-04 | 2005-09-06 | Wei-Jan Chen | Prevention of atherosclerosis and restenosis |
GB0208279D0 (en) * | 2002-04-10 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0208280D0 (en) * | 2002-04-10 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20050227974A9 (en) * | 2002-08-01 | 2005-10-13 | Euro-Celtique S.A. | Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers |
JP4366122B2 (ja) * | 2003-06-24 | 2009-11-18 | 日立オムロンターミナルソリューションズ株式会社 | 紙葉類搬送装置 |
GB0320522D0 (en) * | 2003-09-02 | 2003-10-01 | Glaxo Group Ltd | Formulation |
WO2005049573A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl derivatives as ppar agonists |
US20150017671A1 (en) | 2004-04-16 | 2015-01-15 | Yaping Shou | Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity |
US7741020B2 (en) | 2004-04-16 | 2010-06-22 | Glaxo Group Limited | Methods for detecting Lp-PLA2 activity and inhibition of Lp-PLA2 activity |
AU2005244104B2 (en) | 2004-05-08 | 2012-03-15 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines |
DE102004061005A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Bayer Healthcare Ag | 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one |
US7705005B2 (en) * | 2006-10-13 | 2010-04-27 | Glaxo Group Limited | Bicyclic heteroaromatic compounds |
US20080090851A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Colin Andrew Leach | Bicyclic Heteroaromatic Compounds |
US20080090852A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Colin Andrew Leach | Bicyclic Heteroaromatic Compounds |
EA200971050A1 (ru) | 2007-05-11 | 2010-06-30 | Томас Джефферсон Юниверсити | Способы лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний и нарушений |
US8962633B2 (en) | 2007-05-11 | 2015-02-24 | Thomas Jefferson University | Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders |
EP2155225B1 (en) * | 2007-05-11 | 2015-07-08 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Methods of treatment of skin ulcers |
US8637524B2 (en) | 2009-07-28 | 2014-01-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc | Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2 |
AR081399A1 (es) | 2010-05-17 | 2012-08-29 | Glaxo Group Ltd | Proceso para preparar un compuesto de pirimidinona, compuestos intermediarios en dicho proceso y procesos para repararlos. |
JP6053675B2 (ja) | 2010-06-18 | 2016-12-27 | ホワイトヘッド・インスティチュート・フォア・バイオメディカル・リサーチ | 抗ウイルス化合物のためのターゲットとしてのpla2g16 |
US20130252963A1 (en) | 2010-12-06 | 2013-09-26 | Yun Jin | Pyrimidinone compounds for use in the treatment of disease or conditions mediated by lp-pla2 |
EP2649050A4 (en) * | 2010-12-06 | 2014-04-23 | Glaxo Group Ltd | LINKS |
CN104478812A (zh) * | 2010-12-06 | 2015-04-01 | 葛兰素集团有限公司 | 用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物 |
US20130267544A1 (en) | 2010-12-17 | 2013-10-10 | Peter Adamson | Use of LP-PLA2 Inhibitors in the Treatment and Prevention of Eye Diseases |
CN102643269B (zh) * | 2011-02-21 | 2014-07-23 | 天津药物研究院 | 一类含吡唑结构的磷脂酶a2抑制剂及用途 |
WO2012122707A1 (zh) * | 2011-03-16 | 2012-09-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
WO2012129792A1 (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途 |
US20140171431A1 (en) * | 2011-06-27 | 2014-06-19 | Jianhua Shen | Azole heterocyclic compound, preparation method, pharmaceutical composition and use |
AU2012288865B2 (en) | 2011-07-27 | 2015-10-01 | Glaxo Group Limited | Bicyclic pyrimidone compounds |
CN103827116B (zh) * | 2011-07-27 | 2016-08-31 | 葛兰素集团有限公司 | 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物 |
EP2739627A4 (en) | 2011-07-27 | 2015-01-21 | Glaxo Group Ltd | 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-C] PYRIMIDIN-5 (1H) -ONE COMPOUNDS AND USE AS INHIBITORS OF LP-PLA2 |
BR112015017759B1 (pt) | 2013-01-25 | 2022-05-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compostos inibidores de fosfolipase a2 associada à lipoproteína (lp-pla2) à base de 2,3-dihidroimidazol[1,2-c]pirimidin5(1h)-ona, e composição farmacêutica compreendendo tais compostos |
AU2014210259B2 (en) | 2013-01-25 | 2016-11-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds |
JP2016505053A (ja) | 2013-01-25 | 2016-02-18 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Lp‐PLA2の阻害剤としての二環式ピリミドン化合物 |
US20140283157A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Diadexus, Inc. | Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use |
WO2015087239A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of darapladib and its intermediates |
WO2015092687A2 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the purification of darapladib |
WO2015114479A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of darapladib oxalate, adipate, succinate, phosphate, sulphate, fumaratetartrate, nitrate and borate |
WO2016012917A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
WO2016012916A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
CA2959208C (en) | 2014-08-29 | 2023-09-19 | Tes Pharma S.R.L. | Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase |
CN105777653A (zh) * | 2014-12-26 | 2016-07-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物 |
CN104840963B (zh) * | 2015-05-26 | 2018-02-16 | 河北东康生物科技有限公司 | 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用 |
CN107709314A (zh) * | 2015-06-11 | 2018-02-16 | 巴斯利尔药物国际股份公司 | 外排泵抑制剂及其治疗性用途 |
PE20181487A1 (es) * | 2015-12-16 | 2018-09-18 | Bristol Myers Squibb Co | Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor de apelina (apj) |
US10878307B2 (en) * | 2016-12-23 | 2020-12-29 | Microsoft Technology Licensing, Llc | EQ-digital conversation assistant |
WO2019063634A1 (en) * | 2017-09-26 | 2019-04-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | DARAPLADIB RADIOMARQUÉ, ITS ANALOGUES AND THEIR USE AS IMAGING COMPOUNDS |
CN110746445B (zh) * | 2019-10-16 | 2021-03-16 | 深圳海关食品检验检疫技术中心 | 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法 |
PE20230092A1 (es) | 2019-11-09 | 2023-01-16 | Shanghai Simr Biotechnology Co Ltd | Derivado triciclico de dihidroimidazopirimidona, metodo de preparacion del mismo, composicion farmaceuticas y uso del mismo |
CN115304620A (zh) | 2021-05-07 | 2022-11-08 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
EP4257133A1 (en) | 2022-04-05 | 2023-10-11 | Institut Pasteur | Oxo-azaheterocyclic derivatives for use in the treatment of malaria |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69423436T2 (de) | 1993-06-25 | 2000-09-07 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | An lipoprotein gebundene phospholipase a2, inhibitoren davon und deren verwendung für diagnose und therapie |
ATE201905T1 (de) * | 1993-10-06 | 2001-06-15 | Icos Corp | Acethylhydrolase des plättchen aktivierenden faktors |
GB9421816D0 (en) | 1994-10-29 | 1994-12-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
BR9510420A (pt) | 1994-12-22 | 2004-04-20 | Smithkline Beecham Plc | Azetidin-2-onas substituìdas para o tratamento de aterosclerose |
CH690264A5 (fr) | 1995-06-30 | 2000-06-30 | Symphar Sa | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques. |
TR199701762T1 (xx) | 1995-07-01 | 1998-05-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | Damar t�kanmas� tedavisi i�in azetidinon t�revleri. |
AU7216996A (en) | 1995-09-29 | 1997-04-28 | Smithkline Beecham Plc | A paf-acetylhydrolase and use in therapy |
WO1997021676A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis |
JP2000502079A (ja) | 1995-12-08 | 2000-02-22 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | アテローム性動脈硬化症の治療のための単環β―ラクタム誘導体 |
GB9608649D0 (en) | 1996-04-26 | 1996-07-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
TR199802160T2 (xx) | 1996-04-26 | 1999-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Ateroskleroz tedavisi i�in azetidinon t�revleri. |
GB9626615D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Symphar Sa | Novel compounds |
GB9626616D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Symphar Sa | Novel compounds |
GB9626536D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Symphar Sa | Novel compounds |
CA2309177A1 (en) * | 1997-11-06 | 1999-05-20 | Stephen Allan Smith | Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US6559155B1 (en) | 1998-08-21 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis |
GB9910079D0 (en) | 1999-05-01 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CN1286822C (zh) * | 1999-05-01 | 2006-11-29 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 嘧啶酮化合物 |
GB9910378D0 (en) | 1999-05-05 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JP4095804B2 (ja) * | 2000-02-16 | 2008-06-04 | スミスクライン ビーチャム ピー エル シー | Ldl−pla2阻害剤としてのピリミジン−4−オン誘導体 |
GB0024807D0 (en) * | 2000-10-10 | 2000-11-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB0024808D0 (en) * | 2000-10-10 | 2000-11-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
2001
- 2001-02-13 JP JP2001560190A patent/JP4095804B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-13 CN CNB01806521XA patent/CN1179952C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-13 DE DE60139429T patent/DE60139429D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-13 PT PT06075890T patent/PT1686119E/pt unknown
- 2001-02-13 DE DE60121550T patent/DE60121550T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-13 HU HU0204410A patent/HU229479B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 DK DK06075890T patent/DK1686119T3/da active
- 2001-02-13 UA UA2002097389A patent/UA73762C2/uk unknown
- 2001-02-13 CA CA002400554A patent/CA2400554C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-13 EP EP06075890A patent/EP1686119B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-13 PT PT01907522T patent/PT1263740E/pt unknown
- 2001-02-13 AT AT01907522T patent/ATE333446T1/de active
- 2001-02-13 WO PCT/EP2001/001515 patent/WO2001060805A1/en active Application Filing
- 2001-02-13 BR BRPI0108396-1A patent/BRPI0108396B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 MX MXPA02008062A patent/MXPA02008062A/es active IP Right Grant
- 2001-02-13 KR KR1020027010662A patent/KR100781425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 EP EP01907522A patent/EP1263740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-13 AT AT06075890T patent/ATE437862T1/de active
- 2001-02-13 DK DK01907522T patent/DK1263740T3/da active
- 2001-02-13 PL PL357382A patent/PL209824B1/pl unknown
- 2001-02-13 NZ NZ520752A patent/NZ520752A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 ES ES06075890T patent/ES2330552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-13 AU AU3546601A patent/AU3546601A/xx active Pending
- 2001-02-13 AU AU2001235466A patent/AU2001235466B2/en not_active Ceased
- 2001-02-13 SI SI200130614T patent/SI1263740T1/sl unknown
- 2001-02-13 ES ES01907522T patent/ES2267714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-13 CZ CZ2002-2768A patent/CZ304450B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 SI SI200130941T patent/SI1686119T1/sl unknown
- 2001-02-13 SK SK1177-2002A patent/SK287296B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-14 AR ARP010100659A patent/AR030190A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-14 MY MYPI20010671A patent/MY135732A/en unknown
- 2001-02-14 GC GCP20011178 patent/GC0000221A/en active
- 2001-02-14 US US09/782,930 patent/US20020103213A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 TW TW090103332A patent/TW550259B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 CO CO01011957A patent/CO5271661A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-08-13 NO NO20023828A patent/NO324691B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-13 IL IL151236A patent/IL151236A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 BG BG107034A patent/BG66014B1/bg unknown
-
2003
- 2003-02-03 US US10/357,238 patent/US6649619B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-09 HK HK03104052A patent/HK1053466A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-27 US US10/694,561 patent/US7153861B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-06 CY CY20061101441T patent/CY1105649T1/el unknown
- 2006-11-17 US US11/561,035 patent/US7470694B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-21 US US11/561,926 patent/US7638520B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-15 IL IL181957A patent/IL181957A0/en unknown
-
2009
- 2009-01-06 US US12/349,086 patent/US7652019B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-18 US US12/372,837 patent/US20090170877A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-12 CY CY20091101045T patent/CY1109484T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-18 US US12/707,838 patent/US20100144765A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-12-02 US US13/309,941 patent/US8871775B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-10-24 US US14/522,870 patent/US9266841B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL209824B1 (pl) | 1-(N-2-(dietyloamino)etylo)-N-(4-(4-trifluorometylo-fenylo)benzylo)aminokarbonylometylo)-2-(4-fluorobenzylo)tio-5,6-trimetylenopirymidyn-4-on, jego zastosowania i zawierająca go farmaceutyczna kompozycja | |
ES2317949T3 (es) | Derivados de pirimidina y su uso en el tratamimento de aterosclerosis. | |
AU2001235466A1 (en) | Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors | |
EP1175408A1 (en) | Pyrimidinone compounds | |
RU2235722C2 (ru) | 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция |