JP2013544860A - Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または状態の処置における使用のためのピリミジノン化合物 - Google Patents

Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または状態の処置における使用のためのピリミジノン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を阻害する新規化合物、その製造プロセス、それらを含む組成物、ならびにＬｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、および／または糖尿病性黄斑浮腫の処置におけるその使用に関する。

Description

関連出願
本願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、中国国家知識産権局に２０１０年１２月６日付で提出されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７９４６５号に基づく優先権を主張する。
技術分野
本発明は、新規ピリミジノン化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体、それらを含む医薬組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ２に媒介される疾患または状態を処置するための治療法におけるその使用に関する。
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）は、以前には血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）として知られており、リポタンパク脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素である。Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と移動し、ＬＤＬの酸化に由来する酸化ホスファチジルコリン分子を急速に切断する（例えば、Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)参照）。Ｌｐ−ＰＬＡ２は、酸化ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して、脂質メディエーター、リゾホスファチジルコリン（リゾＰＣ）、および酸化された非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）を生じる。リゾＰＣおよびＮＥＦＡは炎症反応を惹起することが観察されている（例えば、Zalewski A, et al. (2005)参照）。
複数のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用が過去に報告されている（例えば、国際公開第９６／１３４８４号、同第９６／１９４５１号、同第９７／０２２４２号、同第９７／１２９６３号、同第９７／２１６７５号、同第９７／２１６７６号、同第９７／４１０９８号、同第９７／４１０９９号、同第９９／２４４２０号、同第００／１０９８０号、同第００／６６５６６号、同第００／６６５６７号、同第００／６８２０８号、同第０１／６０８０５号、同第０２／３０９０４号、同第０２／３０９１１号、同第０３／０１５７８６号、同第０３／０１６２８７号、同第０３／０４１７１２号、同第０３／０４２１７９号、同第０３／０４２２０６号、同第０３／０４２２１８号、同第０３／０８６４００号、同第０３／８７０８８号、同第０８／０４８８６７号、米国特許出願公開第２００８／０１０３１５６号、同第２００８／００９０８５１号、同第２００８／００９０８５２号、および国際公開第０８／０４８８６６号参照）。開示されている使用には、内皮障害に関与もしくは関連する疾患、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連する脂質酸化に関連する（例えば、リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成に関連する）疾患、および活性化された単球、マクロファージ、もしくはリンパ球に関わるまたは単球、マクロファージ、もしくはリンパ球の関与（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）増大に関連する疾患を処置することが挙げられる。具体的な疾患または状態の例としては、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧、狭心症、虚血・再灌流後、関節リウマチ、脳卒中、脳の炎症性状態（例えばアルツハイマー病）、種々の精神神経障害（例えば統合失調症）、心筋梗塞、虚血、再灌流障害、敗血症、急性および慢性の炎症、ならびに乾癬が挙げられる。
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用は、例えば国際公開第０５／００３１１８号（およびそのカナダファミリーメンバーであるカナダ特許出願公開第２５３０８１６（Ａ１）号）；国際公開第０６／０６３８１１号；同第０６／０６３８１３号および同第２００８／１４１１７６号；特開２００１８８８４７号公報；ならびに米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６（Ａ１）号、同第２０１０／０２３９５６５（Ａ１）号、および同第２００８／０２８０８２９（Ａ１）号にも報告されている。
他の研究者らによって、Ｌｐ−ＰＬＡ２およびその阻害剤に関連する効果が研究されている。例えば、研究データは、リゾＰＣがアテローム斑の発生を促進し、これが最終的に壊死性コアの形成につながり得ることも示している（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。更に、アテローム斑組成物に対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の効果が進行性冠状動脈アテローム性硬化症の糖尿病および高コレステロール血症ブタモデルにおいて実証されている（例えば、Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)）参照）。これらの研究結果は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤がアテローム性動脈硬化症の処置に用いられ得ることの更なる証拠である。
別の研究で、高Ｌｐ−ＰＬＡ２活性がアルツハイマー病（ＡＤ）を含む認知症の高リスクに関連することが見出された（例えば、Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)参照）。ＡＤ患者において酸化ＬＤＬレベルが高くなっていることも観察された（例えば、Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008)；Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010)；Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)参照）。更に、研究データは、ＡＤ患者において神経炎症が存在することおよびＡＤ患者において複数の細胞毒性炎症性サイトカインがアップレギュレートされていることを示している（例えば、Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002)；Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)参照）。研究は、リゾＰＣが炎症促進因子として機能して複数の細胞毒性炎症性サイトカインの放出を誘導することを示している（Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）。したがって、これらの最近の研究は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害しリゾＰＣ産生を低減することによりＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤をＡＤの処置に用いることができることの更なる証拠である。
更に、糖尿病および高コレステロール血症のブタモデルに対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤処置により、アルツハイマー病の病理学的特徴である血液脳関門の漏出および脳アミロイドベータタンパク質（Ａβ）蓄積の低減が示された（米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６参照）。この刊行物は、例えばアルツハイマー病および血管性認知症を初めとする血液脳関門の漏出に関連する疾患を処置するためのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の複数の使用を記載している。
更に、複数の細胞毒性サイトカイン放出を含む神経炎症が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病等を含む全ての神経変性疾患の共通する特徴である（例えば、Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)参照）。前述したように、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は炎症を軽減することができ、例えばリゾＰＣ産生を抑制することにより複数のサイトカイン放出を低減する（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)参照）。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病等を含む神経変性疾患の治療的処置となり得る。
炎症性の影響に加えて、リゾＰＣは、白血球活性化、アポトーシス誘導、および内皮障害の仲介に関係づけられている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、血管炎症および活性酸素種（ＲＯＳ）産生増大の連続サイクルを生じさせ得るリゾＰＣの産生を低減することにより糖尿病に関連する組織損傷を処置するために使用できると考えられる。Ｌｐ−ＰＬＡ２の炎症における役割および局所的炎症プロセスと糖尿病性網膜症との関連を考慮して、Ｌｐ−ＰＬＡ２を糖尿病性眼疾患の処置に用いることができるという仮説が立てられる。
緑内障および加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は網膜神経変性疾患である。研究により、ＴＮＦαシグナル伝達を含む炎症が緑内障およびＡＭＤの発病に重要な役割を果たし得ることが示唆されている（例えば、Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011)；Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28参照）。したがって、炎症性サイトカイン放出をブロックするＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の機能（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）を考慮すると、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は緑内障およびＡＭＤ両方への治療的応用が可能であり得ると考えられる。
Ｌｐ−ＰＬＡ２に仲介される病理学的反応の数に鑑み、その活性を阻害する化合物の製造を試みた。複数のそのような化合物が当該技術分野で開示されているが、種々の状態の処置に用いることができるＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤に対するニーズが依然として存在する。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2013544860
 ［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒａは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、いずれも、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、いずれも、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
但し、ＸがＳでありかつＺがＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ａｒ’は非置換フェニルではない］に関する。
本発明は更に、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明は更に、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤でそれを必要とする対象を処置することを含んでなる方法を提供する。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与増大（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）；リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化；または内皮障害に関連し得る。
本発明は更に、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を阻害することにより疾患を処置する方法を提供する。例示的な疾患としては、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨疾患（例えば、骨髄異常）、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型疾患、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、および副甲状腺機能亢進症、糖尿病性視覚障害（例えば、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、および後部ブドウ膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および多発性硬化症が挙げられる。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。本発明は疾患の如何なる特定の段階（例えば初期または進行した段階）にも限定されないことが意図される。
本発明は更に、アルツハイマー病を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。
本発明は更に、対象の脳におけるベータアミロイド（「Ａβ」ともいう）蓄積を低減する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、ベータアミロイドはＡベータ−４２である。
本発明は更に、本発明の化合物を投与することにより眼の疾患および障害を処置する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる、黄斑浮腫を処置する方法を提供する。特定の実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患（例えば糖尿病性網膜症）に関連する。一実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。
本発明は更に、本明細書に記載の疾患を処置するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は更に、本明細書に記載の処置方法の実施に使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。
発明の詳細な説明
本明細書に記載の記述および方法論に関して以下に本発明の上記および他の態様をより具体的に説明する。本発明は異なる形態で具体化でき、本明細書に記載の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではないと理解することができる。逆に、これらの実施形態は、本開示が詳細かつ完全となるようにおよび当業者に本発明の範囲を完全に伝えるために提供されるものである。
本明細書中で本発明の説明に使用する用語法は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の実施形態の説明および添付の特許請求の範囲において、文脈で明らかに単数であることが示されない限り、単数形は複数形も包含することが意図される。また、本発明において、「および／または」は、関連する列挙された項目の１または複数のあらゆる可能な組合せを意味し、これを包含する。更に、「を含んでなる」という用語は、本明細書中で使用される場合、述べられている構成、整数、工程、操作、要素、および／または構成要素の存在を特定するが、１または複数の他の構成、整数、工程、操作、要素、構成要素、および／またはそのグループの存在または追加を除外するものではないと理解される。
一般的に、本明細書中で使用される命名法および本明細書中に記載される有機化学、医薬品化学、生物学、およびウイルス学における実験手法は当該技術分野で周知でありかつ一般的に使用されているものである。特に断りのない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は一般的に、本開示が属する分野の通常の技術を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で使用される用語に複数の定義がある場合、特に断りのない限り、本セクションでの定義が優先される。
本明細書中で参照されている全ての特許、特許出願、および刊行物の全体を参照により援用する。用語法に矛盾がある場合、本明細書が優先される。
Ａ．定義
本発明において、「疾患」という用語は、罹患した人または人と接触した人に、機能のパフォーマンスを妨げるもしくは邪魔しかつ／または不快感、機能障害、苦痛、更には死亡等の症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態の何らかの変化を意味する。疾患には更に、異常、慢性的な病的状態、軽い病気、疾病、障害、病、病気、病気の訴え、自然な状態からのずれ、および／または詐病が含まれ得る。
本発明において、「神経変性疾患」という用語は、神経組織および／または神経組織機能の徐々なまたは進行性の喪失を特徴とする種々の分類の中枢神経系障害を意味する。神経変性疾患は、神経組織の徐々な進行性の喪失ならびに／または神経学的機能の変化、典型的には神経組織の徐々な進行性の喪失による神経学的機能の低下を特徴とする神経障害または神経疾患のクラスである。一実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門、例えば透過性の血液脳関門がある、神経変性疾患または障害である。欠損した血液脳関門がある神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、血管性認知症等が挙げられる。
「血管性認知症」という用語は、「多発脳梗塞性認知症」ともいい、脳の血管病変を起こす種々の機構によって生じる一群の症候群を意味する。血管性認知症の主なサブタイプとしては、例えば、血管性軽度認知機能障害、多発脳梗塞性認知症、（視床、前大脳動脈、頭頂葉、または帯状回に影響を与える）戦略的部位の単一梗塞（ｓｔｒａｔｅｇｉｃ ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｆａｒｃｔ）による血管性認知症、出血性病変による血管性認知症、小血管疾患（例えばラクナ病変およびビンスワンガー病による血管性認知症を含む）、および血管性認知症との混合型アルツハイマー病が挙げられる。
「血液脳関門」または「ＢＢＢ」という用語は本明細書中において交換可能であり、脳組織中を移動する際に血液と脳組織の間で交換されるものを厳密に制限しかつしっかりと制御する、血管中に存在する透過性の関門を指して使用される。血液脳関門の構成要素には、全血管の最内側の裏層（ｌｉｎｉｎｇ）を形成する内皮細胞、ＢＢＢに構造的関連のある隣接内皮細胞間の密着結合、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外側表面のほぼ全てをカバーする近傍のアストロサイトの延びた足突起が挙げられる。
本発明において、「代謝性骨疾患」という用語は、骨組織の徐々な進行性の喪失を特徴とする種々の分類の骨疾患および障害を意味する。本明細書に記載の謝性骨疾患は、びまん性の低下した骨密度および／または減弱した骨強度の状態がある代謝性骨疾患である。そのような疾患は、組織学的外見を特徴とする。例示的な代謝性骨疾患としては、限定されるものではないが、ミネラルおよび骨基質の減少を特徴とする骨粗しょう症およびミネラルは減少しているが骨基質は無傷であることを特徴とする骨軟化症が挙げられる。
「骨減少性疾患」または「骨減少症」という用語は本明細書中において交換可能に使用されており、石灰化および／または骨密度が低減した状態を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が観察される全ての骨格系を指して使用される記述的用語である。骨減少症は、不適切な類骨合成による骨質量の減少も意味する。
「骨粗しょう症」という用語は、ミネラルおよび／または骨基質が減少した、および／または、骨質量が減少した状態を意味する。
「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。更に別の実施形態では、アルキル基は１〜２、３、４、または５個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書中で定義される１または複数の置換基で置換されていてよい。アルキル基は直鎖状であっても分岐状であってもよい。一実施形態では、分岐アルキル基は１、２、または３個の分岐を有し得る。例示的なアルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、メチルプロピル、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルが挙げられる。
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を意味する。一実施形態では、アルコキシル基は１〜２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む。例示的なアルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが挙げられる。「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０の飽和単環式炭化水素環を意味する。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３〜６個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」とは、ハロゲンラジカル、すなわちフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を意味する。
「ハロアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子に置き換わることによってアルキル基の炭素原子のいずれかまたは全てを置換する、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される１または複数のハロゲン原子を有する上記で定義したアルキル基を意味する。例示的なハロアルキル基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、環中の構成原子として１〜４個の異種原子を含む飽和または不飽和の環を意味する。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。２個以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキル基は異なる異種原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書中で定義される１または複数の置換基で置換されていてよい。ヘテロシクロアルキル基は単環系であるか、縮合しているか、スピロ、または架橋二環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は４〜８個の構成原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は７〜１１個の構成原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは単環式である。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルは構成原子として１または２個の窒素原子を含む。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは飽和している。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが芳香族でない。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、およびチアゾリジニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、環中の構成原子として１〜４個の異種原子を含む単環式または二環式の芳香族環を意味する。２個以上の異種原子を含むヘテロアリール基は異なる異種原子を含んでよい。ヘテロアリール基は、本明細書中で定義される１または複数の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール基は、５、６、もしくは７個の構成原子を有する単環系または７、８、９、１０、もしくは１１個の構成原子を有する二環系である。一実施形態では、ヘテロアリール基は６個の構成原子を有する単環系である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は構成原子として１または２個の窒素原子を有する。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ピリミジノニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジニル、２−ピリドニルが挙げられる。
「置換されていてよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール（例えばフェニル）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール等の基が非置換であってもよく、定義されるように１または複数の置換基でこれらの基が置換されてもよいことを意味する。
本発明において、基に関連して、「置換（された）」とは、基内の構成原子（例えば、炭素原子）に結合している１または複数の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（された）」という用語は、置換される原子および置換基の可能な原子価に従っていることならびに置換によって安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離等によるそのような変換が自発的に起こらず、反応混合物からの単離に耐えるのに十分強固な化合物）が得られることを暗黙の条件を含むと理解することができる。基が１または複数の置換基を含んでよいと記載されている場合、基内の１または複数（適切であるなら）の構成原子が置換されていてよい。更に、原子価的に可能であれば、基内の１つの構成原子が２つ以上の置換基で置換されていてもよい。例示的な置換基としては、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、置換アミン、アミド、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、チオアルキル、カルボン酸、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが含まれ、このうち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、チオアルキル、およびヘテロシクロアルキルは更に置換されていてもよい。好適な置換基は、置換された基または置換されていてよい基のそれぞれについて本明細書中で定義される。
本発明において、状態に関して「処置する」、「処置すること」または「処置」とは、（１）状態をまたは状態の生物学的発現の１もしくは複数を軽減または防止すること、（２）（ａ）状態につながるまたは状態の原因である生物学的カスケードの１もしくは複数のポイントまたは（ｂ）状態の生物学的発現の１もしくは複数、に干渉すること、（３）状態に関連する症状もしくは影響の１もしくは複数を軽減すること、および／または（４）状態の進行または状態の生物学的発現の１もしくは複数の進行を遅らせること、を意味する。
本発明において、「溶媒和物」とは、溶質および溶媒によって形成される種々の化学量論の複合体を意味する。本発明において、そのような溶媒は溶質の生物学的活性に干渉しないものであり得る。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。一実施形態では、使用される溶媒は薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、エタノール、および酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、使用される溶媒は水である。本発明において、「対象」とは、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サル等）およびヒト対象を意味し、ヒト対象には、男性および女性両方の対象が含まれ、新生児、乳児、年少者、青年、成人、および老齢期対象が含まれ、更に種々の人種および民族、例えば、限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアン、およびヒスパニックが含まれる。
本発明において、「薬学的に許容される塩」とは、対象化合物の所望の生物学的活性を保持しており、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）製造されてもよく、遊離酸または遊離塩基の形態である精製化合物を別個にそれぞれ好適な塩基または酸と反応させることにより製造されてもよい。
本発明において、本発明の化合物または他の薬学的活性薬剤に関連して、「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の状態を処置するのに十分であるが、（妥当な利益／危険比で）重度の副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される具体的な化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮して選択）；選択される投与経路；処置されている状態；処置されている状態の重症度；処置されている患者の年齢、大きさ、体重、および健康状態；処置対象患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望される治療効果等の因子によって異なるが、それでも当業者はルーチンに決定することができる。
Ｂ．化合物
第１の態様で、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩：
Figure 2013544860
 ［式中：
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒａは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａｒは、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基でいずれも置換されていてよい、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ’は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基でいずれも置換されていてよい、フェニルまたはヘテロアリールであり、但し、ＸがＳでありかつＺがＣ１−Ｃ６−アルキルである場合、Ａｒ’は非置換フェニルではない］を提供する。
一実施形態では、本発明は、
ｎが、１または２であり；
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ３であり；
Ｙが、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒａが、水素またはＣＨ３であり；
Ａｒが、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルであり；
Ａｒ’が、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基でいずれも置換されていてよい、フェニルまたはヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、
ｎが、１、２、または３であり；
Ｘが、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、若しくはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｙが、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒａが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａｒが、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルであり；
Ａｒ’が、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１または複数の置換基でいずれも置換されていてよい、フェニルまたはヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は更に、ｎが１である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ｎが２である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、ＸがＯである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＸがＣＨ２である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＸがＮＨまたはＮＣＨ３である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＸがＳである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、ＹがＨまたはＣＨ３である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＹがＨである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＹがＣＨ３である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＹがＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、Ｚが、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであって、ヘテロアリールが、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、ピリミジノニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、および２−ピリドニルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルが、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルからなる群から選択される、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２−フェニルであって、フェニルが、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２−ピリミジニルであって、ピリミジニルが、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２−ピリミジニルであって、ピリミジニルが非置換である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが、ＣＨ３またはＯＣＨ３から選択される１個の置換基で置換された−ＣＨ２−ピリミジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２−フェニルであって、フェニルが非置換である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換された−ＣＨ２−フェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが、ＣＨ３で置換されていてよい−ＣＨ２−ピラゾリルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、Ｚが、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルが、ハロおよびＣＨ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、ＺがＣ１−Ｃ３アルキルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚがエチルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２−チオアゾリルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２−ピリミジン−２（１Ｈ）−だけである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２−２−ピリドニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが、ＣＨ３で置換されていてよい−ＣＨ２−インドリルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２ＣＯＯＨである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２ＣＦ３である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、Ｒａが水素である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＲａがＣＨ３である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、Ａｒが、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒが非置換フェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒが、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒが、１個のＣＮで置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒが、１または複数のＦで置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒが、１個のＯＣＨ３で置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒが、１個のＣＦ３で置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒが、１個のハロおよび１個のＣＨ３で置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒが、１個の−ＯＣＦ３および１個のＣｌで置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒが、１または複数のハロで置換されたフェニルであり、各置換基が同じであっても異なっていてもよい、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、ＣｌおよびＣＦ３で置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１個のＣＦ３で置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１または複数のＦで置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１個のＦおよび１個のＣＦ３で置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１個のハロおよび１個のＣＨ３で置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１個のＣｌおよび１個の−ＯＣＦ３で置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１または複数のハロで置換されたフェニルであり、各置換基が同じであっても異なってもよい、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルからなる群から選択される、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、ＣＦ３で置換されたピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、Ｃｌで置換されたピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１個のＣｌおよび１個のＣＦ３で置換されたピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１個のＣＨ３で置換されたピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１個のＣＦ３で置換されたピリダジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１個のＣｌで置換されたピリダジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１個のＣＦ３および１個のＣｌで置換されたピリミジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、１個のＣｌで置換されたピリミジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ａｒ’が、非置換ピリミジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：
Figure 2013544860
 （式中、
Ｚ、Ｘ、およびＹは、式（Ｉ）で定義される通りであり；
ＲｃおよびＲｂは、Ｈ、ハロ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される）またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
一実施形態では、
Ｚが、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＨ３であり；
Ｙが、ＨまたはＣＨ３であり、かつ
ＲｃおよびＲｂが、Ｈ、ハロ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される、
式（ＩＡ）の化合物。
一実施形態では、Ｚが−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルが、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい、式（ＩＡ）の化合物。一実施形態では、Ｚが−ＣＨ２−ピリミジニルであり、ピリミジニルが、ＣＨ３またはＯＣＨ３から選択される１個の置換基で置換されていてよい、式（ＩＡ）の化合物。一実施形態では、Ｚが−ＣＨ２−非置換ピリミジニルである、式（ＩＡ）の化合物。一実施形態では、Ｚが、ＣＨ３またはＯＣＨ３から選択される１個の置換基で置換された−ＣＨ２−ピリミジニルである、式（ＩＡ）の化合物。一実施形態では、Ｚが、１個のＯＣＨ３で置換されていてよい−ＣＨ２−ピリミジニルである、式（ＩＡ）の化合物。一実施形態では、Ｚが−ＣＨ２−非置換フェニルである、式（ＩＡ）の化合物。一実施形態では、Ｚが、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい−ＣＨ２−フェニルである、式（ＩＡ）の化合物。
一実施形態では、本発明は更に、ＸがＯである、式（ＩＡ）に関連する上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｘが存在しない、式（ＩＡ）に関連する上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＸがＮＨまたはＮＣＨ３である、式（ＩＡ）に関連する上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、ＹがＨである、式（ＩＡ）に関連する上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＹがＣＨ３である、式（ＩＡ）に関連する上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、ＲｃおよびＲｂが独立してハロまたはＣＦ３である、式（ＩＡ）に関連する上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＲｃおよびＲｂが独立してＣｌまたはＣＦ３である、式（ＩＡ）に関連する上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の構造またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、Ｚは、−ＣＨ２−ピリミジニルであり、ピリミジニルは１個のＯＣＨ３で置換されていてよく；ＸはＯであり；ＹはＨであり；ＲｃおよびＲｂは独立してハロまたはＣＦ３である。
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物は、
Figure 2013544860
 またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物は、
Figure 2013544860
 またはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される溶媒和物は、立体異性体の形態で存在し得る（例えば、１または複数の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は更に、１または複数のキラル中心が反転したその異性体との混合物としての、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の個々の異性体を含む。同様に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物は、式に示される以外の互変異性型で存在してもよく、これらも本発明の範囲に含まれると理解される。本発明は上記で定義した特定の群の全ての組合せおよび亜集合を含むと理解することができる。本発明の範囲には、立体異性体の混合物および精製されたエナンチオマーまたは鏡像異性的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。更に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の個々の異性体およびその全体的または部分的平衡化混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は更に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の個々の異性体および１または複数のキラル中心が反転したその異性体の混合物を含む。本発明は上記で定義した特定の群の全ての組合せおよび亜集合を含むと理解することができる。
本明細書に記載の特定の化合物は、１または複数のキラル原子を含み得るか、エナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物には、エナンチオマーの混合物および精製されたエナンチオマーまたは鏡像異性的に濃縮された混合物が含まれる。また、本発明の化合物の個々の異性体およびそのあらゆる全体的または部分的平衡化混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は更に、１または複数のキラル中心が反転したその異性体との混合物としての、特許請求されている化合物の個々の異性体を包含する。また、本明細書中に記載されている化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲に含まれると理解される。種々の異性体形態は定法により互いに分割または分離され得るか、従来の合成方法によりまたは立体特異的合成もしくは不斉合成により任意の所定の異性体を得ることができる。
本発明は更に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される溶媒和物の、種々の重水素化形態を含む。炭素原子に結合している利用可能な各水素原子が独立して重水素原子で置換されていてよい。式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される溶媒和物の重水素化形態の合成方法は当業者に公知である。市販の重水素化された出発材料を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される溶媒和物の重水素化形態の製造に用いることができ、あるいは、重水素化試薬（例えば重水素化リチウムアルミニウム）を用いる従来技術を利用してこれらを合成してもよい。
本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態に加えて、化合物の塩形態も本発明の範囲に含まれる。薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で製造されてもよく、精製した遊離酸または遊離塩基形態の化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と別個に反応させることにより製造されてもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、塩を形成するのに十分な酸性の酸性官能基を含み得る。代表的な塩としては、薬学的に許容される金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の薬学的に許容される金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン等の薬学的に許容される有機第一級、第二級、および第三級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、塩基性の基を含み得、したがって、好適な酸を用いた処理により薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容される無機酸および薬学的に許容される有機酸が含まれる。これらの塩は結晶性であってもよく、アモルファスであってもよい。例示的な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチルニトラート、スルファート、ビスルファート、スルファマート、ホスファート、アセタート、ヒドロキシアセタート、フェニルアセタート、プロピオナート、ブチラート、イソブチラート、バレラート、マレアート、ヒドロキシマレアート、アクリラート、フマラート、マラート、タルトラート、シトラート、サリチラート、ｐ−アミノサリチクラート、グリコラート、ラクタート、ヘプタノアート、フタラート、オキサラート、スクシナート、ベンゾアート、ｏ−アセトキシベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、マンデラート、タンナート、ホルマート、ステアラート、アスコルバート、パルミタート、オレアート、ピルバート、パモアート、マロナート、ラウラート、グルタラート、グルタマート、エストラート、メタンスルホナート（メシラート）、エタンスルホナート（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ベンゼンスルホナート（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、およびナフタレン−２−スルホナートが含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩には、Ｌ−タルトラート、エタンジスルホナート（エジシラート）、スルファート、ホスファート、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、塩酸塩、メタンスルホナート、シトラート、フマラート、ベンゼンスルホナート、マレアート、ヒドロブロマート、Ｌ−ラクタート、マロナート、およびＳ−カンフル−１０−スルホナートが含まれる。これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し、いくつかは結晶性である。
本発明において、「本発明の化合物」という用語（複数）は、式Ｉ、式（ＩＡ）両方の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容される溶媒和物を意味する。「本発明の化合物」という用語（単数）も表われ、式Ｉ、式（ＩＡ）両方の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容される溶媒和物を意味する。
本発明の化合物は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形態、非結晶形態、またはその混合物として存在し得る。結晶形態である本発明の化合物について、当業者には、結晶化中に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容される溶媒和物が形成され得ると理解される。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、酢酸エチル等の非水系溶媒を含み得、あるいは結晶格子中に組み込まれた溶媒として水を含み得る。結晶格子中に組み込まれた溶媒が水である溶媒和物は通常「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物および種々の量の水を含む組成物が含まれる。全てのそのような溶媒和物が本発明に含まれる。
更に、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が多形（すなわち、異なる結晶構造で生じ得る能力）を示し得ることが当業者には理解される。これらの異なる結晶形態は一般的に「多形体」として知られる。多形体は、化学的組成は同じであるが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置、およびその他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、溶解特性等の物理的性質が異なり得る。多形体は通常、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらは同定に用いることができる。当業者には、例えば化合物の製造に用いる反応条件または試薬を変更または調整することにより、異なる多形体を製造できることが理解される。例えば、温度、圧力、または溶媒を変えることにより多形が生じ得る。更に、１つの多形体が特定の条件下で別の多形体に自然発生的に変換し得る。本発明は全てのそのような多形体を包含する。
Ｃ．化合物の合成
本明細書に記載されている化合物の製造に利用されるプロセスは、所望する化合物によって変わる。具体的な置換基の選択および具体的な置換基の種々の可能な位置等の因子が全て、本発明の具体的化合物の製造で用いられる経路において役割を果たし得る。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
一般的に、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の標準的方法およびそれに類似した公知のプロセスによって製造され得る。本発明の化合物を製造する一般的方法を以下に記載する。
当業者には、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護できることが理解される。保護基を反応順序の好適な点で除去して所望の中間体または標的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を使って種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例は T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に記載されている。場合によっては、置換基は、用いられる反応条件下で反応性であるように特に選択され得る。これらの状況下で、反応条件により、選択された置換基が、中間体化合物として有用であるか標的化合物中の所望される置換基である別の置換基に変換される。
スキームＡ〜Ｃに、一部の本発明の化合物を製造するための例示的合成プロセスを提供する。
スキームＡ
Figure 2013544860
全体的実験スキームＡに、中間体３および４を製造する例示的合成を示す。Ｚが芳香族環を含んでなる場合、工程（ｉ）は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の好適な溶媒中でＰｄ（ＯＡｃ）／トリ−ｏ−トリルホスフィン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の適切なパラジウム触媒系を用いて約１３０℃等の好適な温度で１をアクリル酸メチルと反応させることにより中間体を得るヘック反応であり、次いで、この中間体を、アルコール溶媒中でパラジウム／炭素、ラネーニッケル等の触媒を用いてＨ２で還元して（工程（ｉｉ））２を得る。
ＺがＨ、アルキル鎖、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨである場合、２は通常市販されている。
工程（ｉｉｉ）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の好適な溶媒中で水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基を用いて２をギ酸メチルと反応させることにより行われ、３が得られる。イソプロパノール、エタノール等の適切なアルコール溶媒中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム等の好適な塩基を用いて３を更にチオ尿素と反応させて４を得る。
スキームＢ
Figure 2013544860
スキームＢは、Ｘが式（Ｉ）で定義される通りである、化合物８、１０、１２、１４、および１６を製造するための例示的合成を示している。工程（ｖ）は、温度８０〜１４０℃の範囲の好適な温度でＤＭＦ等の極性溶媒中で炭酸カリウム等の好適な無機塩基を用いてＡｒ’ＯＨおよび５を反応させることにより行われ、中間体６を生じる。
中間体６は、エタノール等の好適なアルコール溶媒中でＮａＢＨ４等の適切な還元試薬により工程（ｘ）で還元されて、中間体アルコールを生じ、これは次いで工程（ｘｉ）で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中でスルフィニルジクロリド（sulfurous dichloride）等の好適な塩素化試薬によって塩素化されて９を生じる。工程（ｘｉｉ）は、室温〜６０℃の範囲の好適な温度下、クロロホルム、ジクロロメタン等の好適な溶媒中でジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｋ２ＣＯ３等の好適な塩基で９を４と反応させることにより行われて、Ａｒ’、Ａｒ、Ｚが式（Ｉ）で定義される通りである１０を生じる。
工程（ｘｖ）は、０℃〜室温の範囲の好適な温度でジクロロメタン、ＴＨＦ等の好適な溶媒中でＮａＯＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ＢｕＬｉ等の適切な塩基を用いて２−（トリフェニルホスファニリデン）アセトニトリルを６と反応させることによりアルケンを生成するウィティッヒ反応であり、これは上記工程（ｉｉ）同様にＨ２で還元されて１３を生成し得る。工程（ｘｖｉｉ）は、アセタートクロリド／メタノール等の酸性条件で１３をメタノールと反応させ、次いで、メタノール中のアンモニアのと反応させることにより行うことができ、イミドアミド中間体を生成し、これを工程（ｘｖｉｉｉ）でトルエン等の好適な溶媒中で酢酸カリウム等の好適な塩基で一晩還流して３を用いて環化させ、Ａｒ’、Ａｒ、Ｚが式（Ｉ）で定義される通りである１４を生成することができる。
工程（ｖｉ）はウィティッヒ反応であり、６をメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させてアルケンを得、これをＴＨＦ等の好適な溶媒中で９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）等の適切な塩基、次いでＨ２Ｏ２と反応させてアルコール７を生成することができる。工程（ｖｉｉｉ）は、０℃等の適切な温度でＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸、ＨＣｌ等の好適な強酸性試薬により７をシアナミドと反応させることにより行われ、カルバミミダート中間体を生成する。工程（ｉｘ）は、１２０〜１６０℃の範囲の適切な温度下でＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中でＫ２ＣＯ３等の適切な塩基を用いてカルバミミダート中間体を３と反応させることにより行われ、Ａｒ’、Ａｒ、Ｚが式（Ｉ）で定義される通りである８を生成する。
工程（ｘｉｉｉ）は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中でＰｈ３Ｐ／ヨウ素等の適切な試薬と７を反応させることにより行われ、１１を生成する。工程（ｘｉｖ）は、ＤＭＦ等の好適な極性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３等の好適な塩基性試薬下で１１を４と反応させることにより行われ、Ａｒ’、Ａｒ、Ｚが式（Ｉ）で定義される通りである１２を生成する。
工程（ｘｉｘ）は、酢酸等の好適な溶媒中、酢酸アンモニウム存在下で６をニトロメタンと反応させることにより行われ、ニトロビニル中間体を生成し、これは工程（ｘｘ）で工程（ｉｉ）と同様にＨ２で還元される。次いで、得られたニトロエチルを、工程（ｘｘｉ）で、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物等の好適な試薬の存在下、メタノール等の適切な溶媒中でＮａＢＨ４等の好適な還元試薬と反応させて、アミン１５を得る。工程（ｘｘｉｉ）は、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の好適な塩基の存在下で１５を１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミドと反応させることにより行われ、グアニジン中間体を生成し、これは次いで工程（ｘｘｉｉｉ）で１００℃等の適切な温度でエタノール等の好適な溶媒中で３と反応させることにより環化され、Ａｒ’、Ａｒ、Ｚが式（Ｉ）で定義される通りである１６を生成する。
スキームＣ
Figure 2013544860
スキームＣに化合物１８を製造するための例示的合成を示す。工程（ｘｘｉｖ）は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で出発材料８、１０、１２、１４、または１６を１７と反応させることにより行われ、Ａｒ’、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚが式（Ｉ）で定義される通りである１８を生成する。
スキームＤ
Figure 2013544860
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキームＤに示す手法で製造することができる。３は、スキームＡに記載されているように製造することができる。工程（ｘｘｖ）は、ＤＭＦ、エタノール、トルエン、ＮＭＰ等の好適な溶媒中、８０〜１６０℃等の適切な温度で、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＫＯＡｃ、ｔＢｕＯＫ、ＥｔＯＮａ等の好適な塩基および３と１９とを反応させることにより行われ、２０を生成する。工程（ｘｘｖｉ）は、スキームＣに示される工程（ｘｘｉｖ）と同様に行うことができ、Ａｒ’、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｚが式（Ｉ）で定義される通りである２１を生成する。
スキームＥ
Figure 2013544860
あるいは、式（Ｉ）の化合物はスキームＥに示すプロセスを用いて製造することもできる。工程（ｘｘｖｉｉ）は、ＤＭＦ、エタノール、トルエン、ＮＭＰ等の好適な溶媒中、８０〜１６０℃等の適切な温度で、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＫＯＡｃ、ｔＢｕＯＫ、ＥｔＯＮａ等の好適な塩基および２２と３とを反応させることにより行うことができ、２３を生成する。工程（ｘｘｖｉｉｉ）はアルキル化反応であり、２５〜８０℃等の適切な温度で、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で２３を２４と反応させることにより２５を生成する。工程（ｘｘｉｘ）は、工程（ｘｘｉｖ）と同様に行うことができ、Ａｒ’、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｚが式（Ｉ）で定義される通りである２６を生成する。
全般的実験手法
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（現在はＢｉｏｔａｇｅ社が所有するＦｏｒｂｏｒｏ／ＭＡのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社から購入）、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社から購入）、またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣのＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ社製）マイクロ波を用いて行った。
実施例の生成物の反応および精製のワークアップに本明細書で従来技術が用いられ得る。
有機層または相の乾燥に関する以下の実施例中の参照は、従来技術に従って硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させ、乾燥剤をろ別することを指し得る。生成物は通常、減圧留去によって溶媒を除去することによって得られ得る。
実施例中の化合物の精製は、好適な溶媒を用いたクロマトグラフィーおよび／または再結晶等の従来の方法によって行われ得る。クロマトグラフィー法は当業者に公知であり、例えばカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ、ＬＣＭＳ−ＭＳ精製ともいう）が含まれる。ＭＤＡＰは例えばW. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーはどちらもＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。分取ＨＰＬＣは、１０〜８０グラジエント（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液）または１０〜８０グラジエント（アセトニトリル／水）で溶出してＬｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ逆相カラムを用いるＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。この応用における精製で用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムはイスコ社（Ｉｓｃｏ）から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、プレパックＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長での検出器、および混合溶媒を用いて行った。
「ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ」、「Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）」、「Ｂｉｏｔａｇｅ ７５」、および「Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４（商標）」という用語は、本明細書中で使用された場合、プレパックシリカゲルカートリッジを用いた市販の自動精製システムを指す。
最終化合物はＬＣＭＳ（後述する条件）またはＮＭＲで特徴解析した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ブルカー社製Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重水素化ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤ（またはＭｅＯＤ）はテトラ重水素化メタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から低磁場側への百万分の一部（δ）単位で記録される。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明白（ａｐｐａｒｅｎｔ）、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて機器上で質量スペクトルを取った。温度は全てセルシウス温度で記載する。他の全ての略語は、ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ(American Chemical Society, Washington, DC, 1986)に記載されている通りである。
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡ／０．０５％アセトニトリルを含む水
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ−１．８ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリルを含む水
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ−３．５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含む水。
２）塩基性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア／アセトニトリルを含む水。
略語およびリソース源
以下の略語およびリソースを以下で使用する：
ＩＳＣＯシステム：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ（http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html）
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ：室温；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＡｃＣｌ：塩化アセチル
Ａｑ．：水性
ＣＶ：カラム体積
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファー トリフルオリド；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＣＥ：ジクロロエタン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジホルマート；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＥＡ：酢酸エチル；
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム；
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンアミド；
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド；
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオライド；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＰＥ：石油エーテル；
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウム水素化物；
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン；
命名法
ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ ＵｌｔｒａまたはＭＤＬ ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ ２．５ ＳＰ１
以下の合成プロセスおよび実施例は、本発明をより具体的に説明するために提供するものである。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法の製造および使用の指針を当業者に提供することが意図される。本発明の特定の実施形態を説明するが、当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずに種々の変更および改変を施すことができることが理解されよう。
中間体
Ｄ１： メチル（２Ｅ）−３−（５−ピリミジニル）−２−プロペノアート
Figure 2013544860
５−ブロモピリミジン（２２．８２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）と、２−プロペン酸メチル（１４．８３ｇ、１７２ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３２２ｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）と、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．８７４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（３２．０ｇ、３１６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液をＮ２下で１３０℃にて７時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を回収し、水（２００ｍＬ×４）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗表題化合物を淡黄色固体として得た（１８．４ｇ、９５ｍｍｏｌ、６６．４％）。LCMS: rt =1.01 min, [M+H+]=165
Ｄ２： メチル３−（５−ピリミジニル）プロパノアート
Figure 2013544860
メチル（２Ｅ）−３−（５−ピリミジニル）−２−プロペノアート（１９．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）とのメタノール（１００ｍＬ）溶液をＨ２下で５０℃にて一晩撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、濃縮して、粗表題化合物を黄色油状物として得た（１８ｇ、収率５５．６％）。LCMS: rt =1.11 min, [M+H+] =167
Ｄ３： メチル２−ホルミル−３−（５−ピリミジニル）プロパノアート
Figure 2013544860
窒素下で撹拌氷冷したＫＯｔＢｕ（４３．０ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液にギ酸メチル（１８．４３ｇ、３０７ｍｍｏｌ）およびメチル３−（ピリミジン−５−イル）プロパノアート（２５．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。混合物を３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解した。水相をエーテル（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、水溶液にＡｃＯＨを加えてｐＨ＝５に調整した。固体を回収し、乾燥して、標的化合物を得た。ろ液をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。２つの回収物を合わせて、表題生成物を黄色固体として得た（１８ｇ、収率５７．４％）。LCMS: rt =0.96 min, [M+H+] =195
Ｄ４： メチル（２Ｅ）−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−２−プロペノアート
Figure 2013544860
５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ピリミジン（２５．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）と、２−プロペン酸メチル（１３．７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２９７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．８０５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２９．４ｇ、２９１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（７５ｍＬ）混合物をＮ２下で１３０℃にて３時間加熱した後、水（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、水（２００ｍＬ×４）および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を淡黄色固体として得（２４ｇ、８１％）、これを更なる精製を行わずに用いた。
Ｄ５： メチル３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート
Figure 2013544860
メチル（２Ｅ）−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−２−プロペノアート（２４．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）とのメタノール（２５０ｍＬ）混合物をＨ２下で５０℃にて２日間撹拌し、セライトパッドでろ過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得（２０ｇ、６８％）、これをそれ以上精製せずに用いた。LCMS: rt =1.17 min, [M+H+] =196
Ｄ６： （２Ｅ）メチル−３−ヒドロキシ−２−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−プロペノアート
Figure 2013544860
ＮａＨ（１４．７ｇ、３６７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２１６ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２下０℃でメチル３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（１８ｇ、９２ｍｍｏｌ）とギ酸メチル（３３．１ｇ、５５０ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（２１６ｍＬ）混合物を滴下した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した後、セライトパッドでろ過した。ろ液をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、約２時間置き、再度ろ過した。ろ過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得（１４ｇ、５１．７％）、これを更なる精製を行わずに次の工程に用いた。
Ｄ７： １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
Figure 2013544860
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を９０℃に加熱した後、ＰＯＣｌ３（２３．８４ｍｌ、２５６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、その間、内部温度を９５〜１００℃に維持した。更に２時間加熱した後、混合物を冷却し、氷（５００ｇ）上に注いだ。これをＤＣＭで抽出し（３００ｍｌ×２）、回収した有機部分を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た（１８ｇ）。LCMS: rt =0.90 min, [M+H+] =111
Ｄ８： （Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸
Figure 2013544860
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）と、マロン酸（１２．２９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）と、ピリジン（６５ｍｌ）と、ピペリジン（０．２３４ｍｌ、２．３６１ｍｍｏｌ）との混合物をアルゴン下で１１０℃にて４時間加熱した。冷却後、水（１００ｍｌ）を加え、次いでアンモニア水溶液（１２ｍｌ）を加えて、透明な溶液を得、これを塩酸でｐＨ約１に酸性化した。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（７．５ｇ、収率４０．５％）。LCMS: rt =0.92 min, [M+H+] =153
Ｄ９： （Ｅ）−メチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリラート
Figure 2013544860
（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸（７．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１．７６０ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を４時間還流した。これを室温に冷却した後、氷に注いだ。酸を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した（８０ｍｌ×２）。有機相を回収して合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た（７ｇ、収率７１．８％）。LCMS: rt =1.13 min, [M+H+] =167
Ｄ１０： メチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート
Figure 2013544860
メチル（（Ｅ）−メチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリラート（１８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を水素下で４０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、固体をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（１７．８ｇ、収率８０％）。LCMS: rt =1.27 min, [M+H+] =169
Ｄ１１： メチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート
Figure 2013544860
メチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（１８．７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）とギ酸メチル（１４．０２ｇ、２３３ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、撹拌氷冷したｔ−ＢｕＯＫ（３１．２ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６０ｍｌ）懸濁液にアルゴン下で２時間かけて滴下した。次いで、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約５に中和した。固体を回収した。ろ液を酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。固体を合わせて、表題化合物を白色固体として得た（９．１ｇ、収率３９．８％）。LCMS: rt =1.05 min, [M+H+] =197
Ｄ１２： ２−（トリフェニルホスファニリデン）アセトニトリル
Figure 2013544860
ブロモアセトニトリル（２６．２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（５２．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）との酢酸エチル（２４０ｍＬ）溶液を８５℃で一晩撹拌し、ろ過し、石油エーテルで洗浄した。ろ過ケーキを風乾して、表題化合物を白色固体（７５ｇ）として得、これを更なる精製を行わずに用いた。LCMS: rt =0.95 min, [M+H+] =302
Ｄ１３： （Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリロニトリル
Figure 2013544860
（シアノメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（７０．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（７．３９ｇ、１８５ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（３００．００ｍＬ）の０℃の混合物に３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温に温め、２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで洗浄した。残渣を精製して、表題化合物を白色固体を得た（３５ｇ、収率８８％）。LCMS: rt =1.50 min, [M+H+] =226
Ｄ１４： ３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパンニトリル
Figure 2013544860
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリロニトリル（３５．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１６．４０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に温め、４時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得た（２０ｇ、収率６４．７％）。LCMS: rt =1.45 min, [M+H+] =228
Ｄ１５： ３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパンイミドアミド塩酸塩
Figure 2013544860
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパンニトリル（５．０ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）およびメタノール（６．３２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化アセチル（７．５１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を氷浴で０℃に冷却し、これにアンモニア（３０．１ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。トルエン／メタノール（１：１）から再結晶して、表題化合物を白色固体として得た（５．２ｇ、収率９３％）。LCMS: rt =1.18 min, [M+H+] =245
Ｄ１６： ２−（３−ブロモ−４−フルオロフェネチル）−５−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパンイミドアミド塩酸塩（５．０ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（９．３７ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）と、エチル２−ホルミル−３−（５−ピリミジニル）プロパノアート（４．０３ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）とのトルエン（１００ｍＬ）混合物を１１５℃で２．５時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗表題化合物を薄黄色固体として得た（６．０ｇ、収率７７％）。このクルードを更なる精製を行わずに用いた。LCMS: rt =1.20 min, [M+H+] =389
Ｄ１７： ２−フルオロ−５−（２−（４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−（３−ブロモ−４−フルオロフェネチル）−５−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と、シアン化銅（Ｉ）（３９９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）とを含むＮＭＰ（５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で２００℃に１．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を回収し、水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を灰色固体として得（１．０ｇ、収率５５％）、これを更なる精製なしに用いた。LCMS: rt =1.31 min, [M+H+] =336
Ｄ１８： ２−（３−ブロモ−４−フルオロフェネチル）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパンイミドアミド（３．２８ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）と、メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−プロペノアート（１．５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．７７ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）とを含むＮＭＰ（２０ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて２時間加熱した。混合物を逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を得た（１．２ｇ、収率４０．６％）。LCMS: rt =2.52 min, [M+H+] =419
Ｄ１９： ２−フルオロ−５−（２−（５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル］−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（７７ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で２００℃にて２時間加熱した。次いでＢｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を得た（８０ｍｇ、収率３０．６％）。LCMS: rt =2.21min, [M+H+] =366
Ｄ２０： ４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（３．２ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）と、４−フルオロベンズアルデヒド（２．４２５ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３．３８ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１２０℃にて２０分間加熱した。次いでＩＳＣＯシステムで精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４．９ｇ、収率１００％）。LCMS: rt =3.78 min, [M+H+] =300.9
Ｄ２１： １−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン
Figure 2013544860
（ａ）ＮａＨ（１６．７６ｇ、４１９ｍｍｏｌ）を、４−｛［４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（２０ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）とエチルトリフェニルホスホニウムヨージド（２５．７ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和食塩水（８０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチした。有機相を回収し、飽和食塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いで、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１５．７５ｇ、収率７８％）。
（ｂ）Ｄ２１の化合物を製造するための代替的合成を示す。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６４．７ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（１１３ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分にわたって滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（３６．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗サンプルを、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を用いてシリカゲルカラム（２２０ｇ）で精製して、表題化合物を得た（２８ｇ、９４ｍｍｏｌ、収率７８％）。LCMS: rt =4.29 min.
Ｄ２２： ２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
９−ＢＢＮ（１５８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン（１５．７５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、水（１６ｍＬ）、３Ｍ ＮａＯＨ溶液（８０ｍＬ）、および３０％過酸化水素（８０ｍＬ）を加えた。これを５０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を回収し、水（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いでカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１２．１３ｇ、収率７１．７％）。LCMS: rt =2.08 min, [M+H+] =299
Ｄ２３： （２Ｅ）−３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）−２−プロペンニトリル
Figure 2013544860
（トリフェニルホスファニリデン）アセトニトリル（１９．８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２．５９ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物に、４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（１３．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ））を０℃で加えた。これを室温で４時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２ｇ）。
Ｄ２４： ３−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンニトリル
Figure 2013544860
（２Ｅ）−３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）−２−プロペンニトリル（１８．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２．００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５０ｍＬ）混合物をＨ２下２５℃で一晩撹拌し、セライトパッドでろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５ｇ）。
Ｄ２５： ３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）プロパンイミドアミド塩酸塩
Figure 2013544860
３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）プロパンニトリル（２０．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の溶液にＮ２下０℃で５分間かけて塩化アセチル（１８．８ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した後、濃縮した。これをトルエン（５ｍＬ）で溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、アンモニア（３０．０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）とゆっくり混合し、２５℃で一晩撹拌し、ろ過し、トルエン／メタノール（１／１）で洗浄し、濃縮した。次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いた再結晶による精製により、表題化合物を白色固体として得た（５．４ｇ、２５．７％）。
Ｄ２６： ［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］メチルアミン
Figure 2013544860
４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（３ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）をメチルアミン（１．５４９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）アルコール溶液と混合した。反応混合物を２３℃で一晩撹拌した。ＮａＢＨ４（１．１３２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間撹拌した。次いでＩＳＣＯシステムで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。LCMS: rt =2.53 min, [M+H+] =316.1
Ｄ２７： （Ｅ）−１−クロロ−４−（４−（２−ニトロビニル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013544860
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ、１．９９６ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（７７ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）とのＡｃＯＨ（５ｍＬ）混合物にニトロメタン（０．３２３ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１２０℃で３時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ×２）および飽和食塩水で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得（６８０ｍｇ、収率６６．４％）、これを更に精製することなく用いた。LCMS: rt =4.17 min, [M+H+] =344.1
Ｄ２８： クロロ−４−（４−（２−ニトロエチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013544860
（Ｅ）−１−クロロ−４−（４−（２−ニトロビニル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６４０ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）を含む２−ペンタノール（５ｍＬ）およびクロロホルム（１５．００ｍＬ）の溶液にシリカゲル（２ｇ）、次いでＮａＢＨ４（２８２ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をフラッシュカラムで精製して、表題化合物を得た（３３０ｍｇ、収率４９．２％）。LCMS: rt =4.62 min, [M+H+] =NA
Ｄ２９： ２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタンアミン
Figure 2013544860
１−クロロ−４−（４−（２−ニトロエチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４６．６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）とのメタノール（３００ｍＬ）混合物に、０℃で、ＮａＢＨ４（３．７２ｇ、９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（８．８６ｇ、収率５１．４％）。LCMS: rt =2.51 min, [M+H+] =316.1
Ｄ３０： Ｎ−ニトログアニジン
Figure 2013544860
予め冷やしたＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）に硝酸グアニジン（２０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加中、内部温度が２０℃を超えないようにした。全て加え終わった後、乳状の（ｍｉｌｋｙ）混合物を、時々撹拌しながら、均質になりかつ結晶がなくなるまで（一晩）、室温で置いた。次いでこれを、砕いた氷と水５００ｍｌ中に撹拌しながら注いだ。沈殿したニトログアニジンをろ過した。次いで、４００ｍＬの沸騰水から再結晶することにより、表題化合物を針状結晶として得た（１７ｇ、収率１００％）。
Ｄ３１： ５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（ニトロアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｎ−ニトログアニジン（９１２ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液にメチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（８５８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。これを７０℃で一晩撹拌した。溶媒除去後、１０ｍＬの水を加えた。次いで、ＨＣｌ（濃）を加えてｐＨ約３に調整し、溶液を０℃で１時間撹拌した。ろ過後に固体を回収した。５０℃で一晩乾燥して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（６７４ｍｇ、収率６１．５％）。LCMS : rt=1.17 min, [M+H+]=251.1
Ｄ３２： ５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−（ニトロアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
メチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）とのエタノール（１５ｍＬ）溶液に未希釈（ｎｅａｔ）Ｎ−ニトログアニジン（１．８５７ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。溶媒除去後、５ｍＬの水を加えて固体を溶解し、ＨＣｌ（濃）でｐＨ約３に調整した。沈殿を回収して、表題化合物を得た（１．８ｇ、収率７２．５％）。LCMS : rt=0.96 min, [M+H+]=279.1
Ｄ３３： １−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−（ニトロアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−（ニトロアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液をヨウ化メチル（０．０５４ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２３℃で一晩撹拌した。次いで逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を得た（３５ｍｇ、収率１６．６６％）。LCMS: rt =1.62 min, [M+H+] =293.1
Ｄ３４： １−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（ニトロアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（ニトロアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（５００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．７４５ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（５ｍＬ）溶液をヨウ化メチル（０．１５０ｍＬ、２．３９８ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２３℃で一晩撹拌した。次いでＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１０３ｍｇ、収率１９．５１％）を得た。LCMS: rt =1.46 min, [M+H+] =265.1
Ｄ３５： Ｎ−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグアニジン
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（３００ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４７７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（１５０ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物（３１５ｍｇ、収率９３％）を白色粉末として得た。LCMS: rt =2.88 min, [M+H+] =371.9
Ｄ３６： エチル（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）−２−プロペノアート
Figure 2013544860
４−ブロモベンゾニトリル（２．６ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６４ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）と、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２６１ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）との乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に２−プロペン酸エチル（２．２８２ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．９８ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１時間加熱した。次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．７ｇ、収率９２％）。LCMS: rt = 3.03 Min, [M+H+] =202.0
Ｄ３７： エチル３−（４−シアノフェニル）プロパノアート
Figure 2013544860
Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、１０％、５０％水ｗｅｔ）をエチル（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）−２−プロペノアート（２．７ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。これをＴＥＡ（３．７４ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）およびギ酸（２．５７ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物をアルゴン下９０℃で１時間還流した。これをセライトパッドでろ過した。次いで、ろ液を水、５％ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（２．６５ｇ、収率９７％）。LCMS: rt = 2.94 min, [M+H+] =204.0
Ｄ３８： エチル（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−プロペノアート
Figure 2013544860
エチル［ビス（メチルオキシ）ホスホリル］アセタート（１．９８０ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＤＭＦ（６０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５：１）溶液に０℃でｔ−ＢｕＯＫ（１．４５８ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（１．６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液と０℃で混合した。これを室温に温め、混合物を４５分間撹拌した。これを塩化アンモニウム水溶液と混合し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（２．０ｇ、収率８７％）。LCMS: rt = 3.52 min, [M+H+] = 231.1
Ｄ３９： エチル３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパノアート
Figure 2013544860
Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％、５０％水ｗｅｔ）をエチル（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−プロペノアート（２．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で加え、次いでＴＥＡ（２．４０９ｍＬ、１７．３８ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．６６６ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下９０℃で１時間還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、次いで、ろ液を水、５％ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を留去して表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．８ｇ、収率８９％）。LCMS: 3.41 min, [M+H+] =232.9
Ｄ４０： エチル３−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルプロパノアート
Figure 2013544860
ＮａＨ（１．１０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）懸濁液にエチル３−（４−シアノフェニル）プロパノアート（１．４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（２．７７ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを酢酸（１．７ｍＬ）で中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を回収し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．３ｇ、収率８２％）。LCMS: rt = 2.47 and 3.13 min（ケトンおよびエノール異性体の混合物）、[M+H+] =232.2
Ｄ４１： エチル２−ホルミル−３−フェニルプロパノアート
Figure 2013544860
ＮａＨ（２．３３８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）懸濁液に、３−フェニルプロパン酸エチル（３．２ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（６．２８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。これを酢酸（４ｍＬ）で中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を回収し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗表題化合物を得た（４．０２ｇ、収率１００％）。LCMS: rt = 2.82 and 3.51 min（ケトンおよびエノール異性体の混合物）、[M+H+] =207.1
Ｄ４２： エチル２−ホルミル−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパノアート
Figure 2013544860
ＮａＨ（１．２４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）懸濁液にエチル３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパノアート（１．８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（３．１２ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液を室温で滴下した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。これを酢酸（１．８ｍＬ）で中和した後、ＥＡで抽出した。有機層を回収し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（２．０１７ｇ、収率１００％）。LCMS: rt=2.98 and 3.67 min, [M+H+] =261.0、ケトン（ＲＴ＝２．９８ｍｉｎ）およびエノール（ＲＴ＝３．６７ｍｉｎ）異性体の混合物として。
Ｄ４３： ２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート トリフラート
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール（２．６３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．４１９ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にアルゴン下でトリフルオロメタンスルホン酸（０．８８５ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５で３時間加熱した。次いで、ＴＦＡを用いて逆相ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を得た（２．６５ｇ、収率６２．８％）。LCMS: rt = 2.906 min, [M+H+] =359
Ｄ４４： ４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
Ｋ２ＣＯ３（２３．４５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を、３−（トリフルオロメチル）フェノール（２５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（１９．１４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１４０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（２５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出し、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（３５ｇ、収率６６．９％）LCMS: rt = 1.62 min, [M+H+] =267
Ｄ４５： １−（トリフルオロメチル）−３−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン
Figure 2013544860
ＮａＨ（２３．６６ｇ、５９２ｍｍｏｌ）を、４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−ベンズアルデヒド（２５ｇ、９４ｍｍｏｌ）とメチルトリフェニルホスホニウムヨージド（３６．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た（２４．４ｇ、収率９８％）。
Ｄ４６： ２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
９−ＢＢＮ（２７７ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を、１−（トリフルオロメチル）−３−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン（２４．４ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に３Ｍ ＮａＯＨ溶液（１４０ｍＬ）および３０％過酸化水素（１２３ｍＬ）をゆっくりと０℃で加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いでカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１７ｇ、収率６３．８％）。LCMS: rt = 1.79 min, [M-OH]+ =265
Ｄ４７： ２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート トリフラート
Figure 2013544860
２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノール（１．３９５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．２４９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にアルゴン下でトリフリン酸（０．５２７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で３時間加熱した。混合物を、ＴＦＡを用いた逆相ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を得た（１．４ｇ、収率５９．８％）。LCMS: rt = 1.23 min, [M+H+] =325
Ｄ４８： （Ｅ）−エチル２−（ヒドロキシメチレン）ブタノアート
Figure 2013544860
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、窒素下、室温で、ブタン酸エチル（２．２７５ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をクエンチし、濃縮して、表題化合物を得た。LCMS: rt = 2.34 min, [M+H+] =143
Ｄ４９： ４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（３．４ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）と、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２．７ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．８０ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ混合物をマイクロ波反応装置で６０℃にて１時間加熱した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（４．５ｇ、収率７９％）。LCMS: rt = 3.88 min, [M+H+] =337
Ｄ５０： ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−４−エテニル−２，６−ジフルオロフェニルエーテル
Figure 2013544860
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．７３ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に−７８℃で３０分かけてｎ−ブチルリチウム（１０．０３ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。これを１時間撹拌した後、４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（４．５ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。これをゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３．２ｇ、収率７１．５％）。LCMS: rt = 5.73 min, [M+H+] =334
Ｄ５１： ２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エタノール
Figure 2013544860
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル４−エテニル−２，６−ジフルオロフェニルエーテル（３．２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（３８．２ｍＬ、１９．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。これをＮａＯＨ（１９．１２ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（５．８６ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を５５℃で４時間撹拌した。これをＮａ２ＳＯ３でクエンチし、ＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を回収し、合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た（３．１０ｇ、収率９２％）。LCMS: rt = 4.72 min, [M+H+] =352
Ｄ５２： ２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル イミドカルバマート トリフラート
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エタノール（３．１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．４４３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（１．８７３ｍＬ、２１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。次いで逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ、収率３１．３％）。LCMS: rt = 3.64 min, [M+H+] =395
Ｄ５３： ４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（７．６１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）と、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）と、ＣＳ２ＣＯ３（１１．４６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波反応装置で８０℃にて１時間加熱した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（９．０ｇ、収率８０％）。LCMS: rt = 3.80 min, [M+H+] =319
Ｄ５４： ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル４−エテニル−２−フルオロフェニルエーテル
Figure 2013544860
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．７３ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液にｎ−ブチルリチウム（１１．７７ｍＬ、１８．８３ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分かけて滴下した。これを１時間撹拌した後、４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。これをゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（４．０ｇ、収率８０％）。LCMS: rt = 5.7 min, [M+H+] =316
Ｄ５５： ２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エタノール
Figure 2013544860
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル４−エテニル−２−フルオロフェニルエーテル（４．０ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（５０．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＮａＯＨ（２５．３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（７．７４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を５５℃で４時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を回収し、合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た（４．０２ｇ、収率９５％）。LCMS: rt = 4.6 min, [M+H+] =334
Ｄ５６： ２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル イミドカルバマート トリフラート
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エタノール（４．０ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．６０３ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（２．５５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。次いで逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ、収率２３．８２％）。LCMS: rt = 3.68 min, [M+H+] =377
Ｄ５７： ４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．１０９ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）と、４−フルオロベンゾニトリル（１．２３２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍｌ）混合物を１２０℃で一晩加熱した。これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を回収し、水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 3.81 min, [M+H+] =298
Ｄ５８： ［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミン トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
ＬｉＡｌＨ４（２８０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液にＮ２下０℃で４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。溶液を室温で２．５時間撹拌した。次いで逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 2.55 min, [M+H+] =285
Ｄ５９： Ｎ−［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］グアニジン トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミン（８００ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３３７ｍｌ、１．９２９ｍｍｏｌ）との乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（２８５ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、室温で一晩撹拌した。次いで逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。LCMS: rt = 2.78 min, [M+H+] =344
Ｄ６０： １−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）−１−メチルグアニジン トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］メチルアミン（３７４ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２０７ｍｌ、１．１８５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（１７５ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを密封し、室温で一晩撹拌した。次いで逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を白色固体として得た。LCMS: rt = 2.88 min, [M+H+] =358
Ｄ６１： ４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−フルオロフェノール（１０ｇ、８９ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（１１．０７ｇ、８９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１３．３３ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、一晩置いた。固体をろ過により回収し、水洗し、ＥＡ（２００ｍＬ）に再度溶解し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１７ｇ、７５ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.52 min, [M+H+] = 217
Ｄ６２： ３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）アクリロニトリル
Figure 2013544860
（シアノメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１０．６１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．３８７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）とを含む水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を混合物に加え、有機相を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５．１ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 1.60 min, [M+H+] = 240
Ｄ６３： ３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンニトリル
Figure 2013544860
３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）アクリロニトリル（５ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（５．４４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、エタノールを減圧下で除去した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４．７ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 1.55 min, [M+H+] = 242
Ｄ６４： ３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド
Figure 2013544860
３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンニトリル（４．４ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２５ｍＬ）およびメタノール（５．９４ｍＬ）の溶液にＡｃＣｌ（６．４８ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷浴で０℃に冷却し、アンモニア（２６．１ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を５分間かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過して固体を除去し、固体をトルエン（４０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた白色固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（５．４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 1.03 min, [M+H+] = 259
Ｄ６５： ３−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド
Figure 2013544860
３−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンニトリル（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の溶液にＡｃＣｌ（１．０９１ｍＬ、１５．３５ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷浴で０℃に冷却し、アンモニア（４．３９ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を５分間かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過して固体を除去し、固体をトルエン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた白色固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（０．８５ｇ、２．２４２ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 1.17 min, [M+H+] = 343
Ｄ６６： ３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アクリロニトリル
Figure 2013544860
（シアノメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（８．６１ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．１２７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）とを含む水（２４ｍＬ）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）の溶液に４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を混合物に加え、有機相を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５．０７ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡黄色油状物として得た（ゆっくりと白色固体へと固化した）。LCMS: rt = 1.67 min, [M+H+] = 290
Ｄ６７： ３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンニトリル
Figure 2013544860
３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アクリロニトリル（５ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（４．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、エタノールを減圧下で除去した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４．３ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ、ＭＳシグナルなし。
Ｄ６８： ３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド
Figure 2013544860
３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンニトリル（４ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１８ｍＬ）およびメタノール（４．４７ｍＬ）の溶液にＡｃＣｌ（４．８８ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、アンモニア（１９．６２ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を５分間かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過して固体を除去し、固体をトルエン（４０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、微量の白色固体（０．３ｇ）だけが得られた。ろ液を減圧濃縮して、表題化合物（３．１３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を淡黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.07 min, [M+H+] = 309
Ｄ６９： （４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013544860
４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１．７５０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、懸濁液をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物（７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を灰色固体として得た。LCMS: rt = 1.49 min, [M+H+] = 219
Ｄ７０： １−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン
Figure 2013544860
（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール（７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）とピリジン（５．１９ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）溶液にスルフィニルジクロリド（７．６３ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ×２）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出）で精製して、純粋な１−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン（２．２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率２７．５％）を薄黄色油状物として得た。LCMS: rt = 1.56 min, [M+H+] = 237
Ｄ７１： （４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013544860
４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（２１ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液にゆっくりとＮａＢＨ４（２．６４ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭで希釈した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物（１７．６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.71 min, [M+H+] = 303, 305
Ｄ７２： ４−（４−（ブロモメチル）フェノキシ）−１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013544860
（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（４．５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液にＰＢｒ３（１．４０２ｍＬ、１４．８７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ約７に中和した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、収率５３．０％）を薄黄色固体として得た。LCMS: rt = 2.01 min, [M+H+] = 365, 367.
Ｄ７３： １−クロロ−４−｛［４−（クロロメチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013544860
（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール（３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（７．５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭに溶解し、次いで水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して、表題化合物（２．８ｇ、収率８８％）を薄茶色油状物として得た。LCMS: rt = 4.14 min
Ｄ７４： ５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
エチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニルメチル）−２−プロペノアート（３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍｌ）溶液にチオ尿素（１．１ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、エーテルで２回抽出して不純物を除去した。水相をＡｃＯＨでＰＨ４に酸性化し、白色沈殿が形成された。混合物をろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
Ｄ７５： ５−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．０８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に酪酸エチル（５．６９ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（６．９３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０．０ｍＬ）溶液を窒素下で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、油状残渣をイソプロパノール（３５０ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（６．５５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流しながら撹拌した後、減圧濃縮して、固体を得た。固体を水に溶解し、ＡｃＯＨでｐＨ４に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（５．５ｇ、収率８２％）をピンク色固体として得た。
Ｄ７６： メチル３−（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）プロパノアート
Figure 2013544860
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２９ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）懸濁液にジメチルペンタンジオアート（５．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）とギ酸メチル（１．９５０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）とのｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮して乾燥させ、黄色油状物を得た。油状物をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、これにチオ尿素（２．７２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。得られた混合物を濃縮し、水に溶解し、ＡｃＯＨでｐＨ３に調整した。溶液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を得た。
Ｄ７７： エチル２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
Figure 2013544860
エチル４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート（１．０１６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）と、１−クロロ−４−｛［４−（クロロメチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．７９３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．７７１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で８０℃にて０．５時間加熱した。混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（２．４６１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率１００％）。LCMS: rt = 3.64 min, [M+H+] = 485
Ｄ７８： ２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−（ヒドロキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
エチル２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート（２．３６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にボラン−硫化メチル錯体（トルエン中２．０Ｍ）（７．３０ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で１時間温めた後、アセトンでクエンチした。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（９２１ｍｇ、２．０８０ｍｍｏｌ、収率４２．７％）。LCMS: rt = 3.28 min, [M+H+] = 443
Ｄ７９： １−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノン
Figure 2013544860
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）と、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．４０６ｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１８ｍＬ）混合物をマイクロ波条件で１４５℃にて４時間加熱した。溶液をＥＡで希釈し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（３．１２ｇ、収率９７％）を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 3.83 min, [M+H+] =315
Ｄ８０： １−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール
Figure 2013544860
１−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノン（３．１２ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液にＮａＢＨ４（０．４５０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭに溶解し、次いで水で２回洗浄した。溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、収率７３．２％）を薄黄色油状物として得た。LCMS: rt = 3.63 min, [M+H+] = 299
Ｄ８１： １−クロロ−４−｛［４−（１−クロロエチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013544860
１−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭに溶解し、次いで水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、収率９５％）。LCMS: rt = 3.63 min, [M+H+] = 299
Ｄ８２： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−ホルミルベンゾニトリル
Figure 2013544860
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（０．７５９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．８４４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物をマイクロ波条件で１３０℃にて４時間加熱した。溶液をＥＡで希釈し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（１．５９ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 3.54 min, [M+H+] =326
Ｄ８３： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−ホルミルベンゾニトリル（１．５９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液にＮａＢＨ４（０．２０３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭに溶解し、次いで水で２回洗浄した。溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題化合物（１．４３ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 3.31 min, [M+H+] = 328
Ｄ８４： ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（クロロメチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．６７１ｍＬ、２２．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭに溶解し、次いで水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４７９ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 3.45 min
Ｄ８５： ２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−ホルミルベンゾニトリル
Figure 2013544860
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（０．８２８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．９２１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物をマイクロ波条件で１３０℃にて２時間加熱した。溶液をＥＡで希釈し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（１．７４ｇ、収率１０１％）を褐色油状物として得た。CMS: rt = 3.38 min, [M+H+] =310
Ｄ８６： ２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−ホルミルベンゾニトリル（１．７４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液にＮａＢＨ４（０．２５５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭに溶解し、次いで水で２回洗浄した。溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（１．２３ｇ、収率７０％）を緑色固体として得た。LCMS: rt = 3.06 min
Ｄ８７： ５−（クロロメチル）−２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（７００ｍｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．４６２ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭに溶解し、次いで水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（６６５ｍｇ、収率９０％）を薄黄色固体として得た。LCMS: rt = 3.71 min
Ｄ８８： ５−ホルミル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）と、３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．０８７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２０ｍＬ）混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（８２０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率４１．６％）。LCMS: rt = 3.33 min, [M+H+] = 292
Ｄ８９： ５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（０．１５６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）とのエタノール（２０ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、表題化合物（０．９ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 3.71 min
Ｄ９０： ５−（クロロメチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（ヒドロキシメチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．１２４ｍＬ、１．７０５ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ｐＨ約７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、濃縮して表題化合物を得た（２５０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、収率９４％）。
Ｄ９１： ３−メトキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（１．０７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．２３８ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２．８８ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を９０℃で０．５時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１．７３５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、収率８４％）。LCMS: rt = 3.53 min, [M+H+] = 297
Ｄ９２： （３−メトキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013544860
３−（メチルオキシ）−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（７２０ｍｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１１０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温に温め、撹拌を２時間続けた。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、表題化合物を得た（７１５ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ、収率９９％）。LCMS: rt = 3.12 min, [M+H+-H2O] = 281
Ｄ９３： ３−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３５５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）と、３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．２８９ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０７９ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を１００℃で一晩加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（９８９ｍｇ、２．３６８ｍｍｏｌ、収率９１．０％）。LCMS: rt = 3.84 min, [M+H+] = 335
Ｄ９４： （３−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013544860
３−（トリフルオロメチル）−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４７．５ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物をアセトンでクエンチし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３５０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、収率８３％）。
Ｄ９５： ４−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゼン
Figure 2013544860
（３−（トリフルオロメチル）−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール（３００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．１３０ｍＬ、１．７８４ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ｐＨ約７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、粗表題化合物（４３０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、収率１０９％）を得、これは次の工程に直接用いることができた。
Ｄ９６： メチル３−シアノ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾアート
Figure 2013544860
５−ヨード−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１１０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）およびＤＭＦ（４００ｍＬ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｇ）を加えた。混合物をオートクレーブ（１０Ｌ）中ＣＯ（１ＭＰａ）下１００℃で７２時間撹拌した。ＭｅＯＨおよびＤＭＦを減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）で精製して、３−シアノ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステルを黄色油状物として得た（４５ｇ、４８．２％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H),3.94 (s, 3H).
Ｄ９７： （４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノール
Figure 2013544860
３−シアノ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２３ｇ、０．０７０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（４．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で少量ずつ加えた。反応混合物を−５５℃にゆっくりと温め、２０分間撹拌し、水で希釈し（３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、ゆっくりと添加）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製して、表題生成物（１２．５ｇ）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 2.81 min, [M+H+] = 295.
Ｄ９８： ２−｛［４−（クロロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2013544860
（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノール（２６９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．７ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭに溶解し、次いで水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（２７５ｍｇ、収率９６％）を薄緑色固体として得た。LCMS: rt = 3.54 min, [M+H+] = 313
Ｄ９９： ５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．４３５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（１．２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．３４ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を９０℃で０．５時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、ＥＡ中で再結晶して、表題化合物を得た（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、収率１０７％）。LCMS: rt = 3.34 min, [M+H+] = 292
Ｄ１００： ５−エテニル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．７８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＮａＨ（４．７９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を窒素下で０．５時間滴下した。次いで、５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物にゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温に温め、撹拌を２時間続けた。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（４ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、収率５０．３％）。
Ｄ１０１： ５−（２−ヒドロキシエチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
撹拌した９−ＢＢＮ（１０．３７ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に５−エテニル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を窒素下０℃で０．５時間かけて滴下した。次いで、混合物を室温に温め、撹拌を２時間続けた。Ｎａ２ＳＯ３を反応液に加えてクエンチした。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（５４６ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ、収率５１．４％）。
Ｄ１０２： ５−（２−ヨードエチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
０℃で撹拌した５−（２−ヒドロキシエチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１．３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．２１９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．１４８ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．５７６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。混合物をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１．３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率７３．７％）。
Ｄ１０３： １−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン
Figure 2013544860
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．９９ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）とＮａＨ（１．３９７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（４．２ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を窒素下０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３．６ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、収率８６％）。
Ｄ１０４： ２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール
Figure 2013544860
１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン（３ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（２４．１１ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで温度を室温まで昇温させた。ＮａＯＨ（１３．３９ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１４．３６ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却後にＮａ２ＳＯ３を加えて反応をクエンチした。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（２．２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、収率６９．２％）。LCMS: rt = 3.55 min, [M+H+-H2O] = 299
Ｄ１０５： １−クロロ−４−｛［４−（２−ヨードエチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール（８０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１３３ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３４．４ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化物（１２８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応液を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチした。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率４６．４％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 4.47 min
Ｄ１０６： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−エテニルベンゾニトリル
Figure 2013544860
ＮａＨ（０．７９８ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．１３ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−ホルミルベンゾニトリル（５．０ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１．５時間続け、混合物を氷水でクエンチした。ＴＨＦを蒸発により除去し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１．８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、収率３６．２％）。
Ｄ１０７： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−エテニルベンゾニトリル（２．０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（１８ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水（１．１１３ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）、ａｑ．ＮａＯＨ（１２．３６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（３．１６ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率４７．４％）。
Ｄ１０８： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（２−ヨードエチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
室温で１０分間撹拌したＰｈ３Ｐ（１０３６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）とヨウ素（１００３ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にイミダゾール（４４８ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。更に１０分間撹拌した後、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．０ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、収率８４％）。
Ｄ１０９： ４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチルカルバミミダート
Figure 2013544860
２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝エタノール（７５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）とシアナミド（１４９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．３４４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２９０ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ、収率３２．７％）。
Ｄ１１０： ４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−（トリフルオロメチル）フェノール（３ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（２．３ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（７．２４ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件で１２０℃にて４時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（４．６８ｇ、収率９５％）を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 3.58 min, [M+H+] = 267
Ｄ１１１： １−エテニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゼン
Figure 2013544860
撹拌した４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（４．６８ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（６．２８ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液にＮａＨ（３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８９０ｍｇ、収率１９％）を薄緑色油状物として得た。LCMS: rt = 4.19 min, [M+H+] = 265
Ｄ１１２： ２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール
Figure 2013544860
１−エテニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゼン（８９０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（１０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物に水（３ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（３Ｍ、４．５ｍＬ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ）を加えてクエンチした。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、ＴＨＦおよび幾分の水を減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（９１４ｍｇ、収率９６％）。LCMS: rt = 3.38 min, [M+H+] = 265
Ｄ１１３： ２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール（５００ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）とシアンミド（８９ｍｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．１８９ｍＬ、２．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（２４０ｍｇ、収率３１．０％）。LCMS: rt = 2.63 min, [M+H+] = 265
Ｄ１１４： メチル（２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）アセタート
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（４３７ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）とジメチル２−ホルミルブタンジオアート（４５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３５７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１．５時間加熱した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をエチルエステルと共に得た（１０２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率２４．５５％）。
Ｄ１１５： Ｎ’−アセチル−２−（２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）アセトヒドラジド
Figure 2013544860
（２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）酢酸（９１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＥＤＣ（１４９ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８９ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、アセトヒドラジド（２１．５７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２７．５％）。LCMS: rt = 3.04 min, [M+H+] = 525
Ｄ１１６： ４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．７１３ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で５時間加熱した後、密封チューブに移し、マイクロ波条件で１３５℃にて３時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ）を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 3.25 min, [M+H+] = 268
Ｄ１１７： ２−（トリフルオロメチル）−６−（４−ビニルフェノキシ）ピリジン
Figure 2013544860
撹拌した４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（５．３５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液にＮａＨ（２．０９６ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を薄緑色油状物として得た。LCMS: rt = 3.80 min, [M+H+] = 266
Ｄ１１８： ２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
２−（トリフルオロメチル）−６−（４−ビニルフェノキシ）ピリジン（２．４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（３０ｍｌ、１５．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（２ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（１２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（１２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３．６８ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色油状物として得た。LCMS: rt = 3.00 min, [M+H+] = 284
Ｄ１１９： ４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール（１．６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．３５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．７１０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（８３０ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 2.55 min, [M+H+] = 326
Ｄ１２０： ２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）と４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（３０６ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た（７２０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率１１５％）。LCMS: rt = 2.93 min, [M+H+] = 284
Ｄ１２１： ４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール（７２０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とシアナミド（４２７ｍｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．９０３ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で一晩加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（８００ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ、収率７１．８％）。LCMS: rt = 2.51 min, [M+H+] = 326
Ｄ１２２： ４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジノール（２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（１．３１５ｍｌ、１２．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２．５４ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（３．２８ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 3.16 min, [M+H+] = 268
Ｄ１２３： ５−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2013544860
撹拌した４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（３．２８ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（４．３９ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液にＮａＨ（１．７１８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．８３ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を薄緑色油状物として得た。LCMS: rt = 3.77 min, [M+H+] = 266
Ｄ１２４： ２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エタノール
Figure 2013544860
５−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８３ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（２０．７０ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（２ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（３Ｍ、９ｍＬ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（８ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．６７ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、収率１３７％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 2.97 min, [M+H+] = 284
Ｄ１２５： ２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート
Figure 2013544860
２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エタノール（１．９５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（１ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で４時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．７２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 2.42 min, [M+H+] = 326
Ｄ１２６： ２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ピリミジノール
Figure 2013544860
トリフルオロ酢酸エチル（５．８０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のｐ−キシレン（３０ｍＬ）溶液に１，３−ジアミノ−２−プロパノール（３．６０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６０℃で４時間撹拌した。次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た（６．５５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、収率９７％）。
Ｄ１２７： ２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジノール
Figure 2013544860
２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ピリミジノール（６．５０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）とニトロベンゼン（３０ｍＬ）との混合物を９０℃に加熱して均質な溶液を形成させた。この温度で、ナトリウムメトキシド（８．５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を少量ずつ加え、次の添加の前にメタノールを留去した（全プロセスに約３時間かかった）。次いで、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機相を分離した。水相を６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４．０に調整し、次いでＥＡで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た（５３３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、収率８．４％）。LCMS: rt = 1.78 min, [M+H+] = 165
Ｄ１２８： ４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−フルオロベンズアルデヒド（０．１９６ｍＬ、１．８２８ｍｍｏｌ）と、２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジノール（３００ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５０５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３５１ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ、収率７１．６％）。LCMS: rt = 2.97 min, [M+H+] = 269
Ｄ１２９： ５−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
Figure 2013544860
０℃で１時間撹拌したＮａＨ（３７３ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）とメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７９９ｍｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３００ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ、収率６０．４％）。
Ｄ１３０： ２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］オキシ｝フェニル）エタノール
Figure 2013544860
一晩撹拌した５−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）と９−ＢＢＮ（１．５０３ｍＬ、０．７５１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に窒素下でＮａＯＨ（０．５０１ｍＬ、１．５０３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．４６０ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、その後冷却した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ３溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで濃縮して、表題化合物を得た（８０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率７４．９％）。LCMS: rt = 2.82 min, [M+H+] = 285
Ｄ１３１： ２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート
Figure 2013544860
２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（１４３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）とシアナミド（２５．４ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．１３４ｍＬ、１．５０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率３６．６％）。LCMS: rt = 2.33 min, [M+H+] = 327
Ｄ１３２： ５−エチル−２−（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と、２−ホルミルブタン酸メチル（４７．９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率１９．２７％）。LCMS: rt = 3.16 min, [M+H+] = 407
Ｄ１３３： ２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール（クルード）
Figure 2013544860
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（０．７９５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９０９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３時間加熱した。混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、ＥＡで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た（１．５５７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、収率１００％）。LCMS: rt = 2.66 min, [M+H+] = 285
Ｄ１３４： ４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホナート
Figure 2013544860
２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール（クルード）（１．５６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．２７７ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴｆＯＨ（１．２１８ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（７７７ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ、収率２９．８％）。LCMS: rt = 2.17 min, [M+H+] = 327
Ｄ１３５： ２−（４−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（５５５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に２，５−ジクロロピリミジン（５７０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３５ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩加熱した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（８６１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率９０％）。LCMS: rt = 2.38 min, [M+H+] = 251
Ｄ１３６： ４−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホナート
Figure 2013544860
２−（４−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール（８６１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）とシアナミド（１７３ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃でＴｆＯＨ（０．４５８ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（７００ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ、収率４６．１％）。LCMS: rt = 1.98 min, [M+H+] = 293
Ｄ１３７： ２−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（９５０ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に２−クロロピリミジン（７５０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０８６ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１．３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率９２％）。LCMS: rt = 1.85 min, [M+H+] = 218
Ｄ１３８： ４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェネチルカルバミミダート、トリフルオロメタンスルホナート
Figure 2013544860
２−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノール（１．２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．３５０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＴｆＯＨ（１．４７８ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１．５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率６６．４％）。LCMS: rt = 1.55 min, [M+H+] = 259
Ｄ１３９： ２−（４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１．５３３ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に３、６−ジクロロピリダジン（１．５７４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７５２ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１．５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率５６．６％）。LCMS: rt = 2.23 min, [M+H+] = 251
Ｄ１４０： ４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホナート
Figure 2013544860
２−（４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタノール（１．１４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．２２９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＴｆＯＨ（１．２１２ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１５分間撹拌し、ＮＨ４ＯＨでクエンチした。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１ｇ、２．２６４ｍｍｏｌ、収率４９．８％）。LCMS: rt = 1.90 min, [M+H+] = 293
Ｄ１４１： ４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
３−クロロ−４−メチルフェノール（２．５ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（２．２ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（２．９１ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た（５．５ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ、収率８９％）。LCMS: rt = 3.80 min, [M+H+] = 247
Ｄ１４２： ２−クロロ−４−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−１−メチルベンゼン
Figure 2013544860
撹拌した４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］ベンズアルデヒド（５．５ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（７．９６ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液にＮａＨ（３．１２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（２．８ｇ、収率５１．３％）。LCMS: rt = 4.37 min, [M+H+] = 323
Ｄ１４３： ２−｛４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エタノール
Figure 2013544860
２−クロロ−４−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−１−メチルベンゼン（２．８ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（３０ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物に水（３ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（３Ｍ、１５ｍＬ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（１５ｍＬ）を加えてクエンチした。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。次いで、ＴＨＦおよび幾分の水を減圧下で除去し、残渣をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（２ｇ、収率６６．５％）。LCMS: rt = 3.51 min, [M+H+] = 245
Ｄ１４４： ２−｛４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート
Figure 2013544860
２−｛４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エタノール（１．７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）とシアンミド（０．３２６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．６９０ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（６８０ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ、収率２５．２％）。LCMS: rt = 2.76 min, [M+H+] = 245
Ｄ１４５： ４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−クロロ−３−メチルフェノール（２．５ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（２．２ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（２．９１ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件で１３０℃にて４時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た（４．２ｇ、収率９７％）。LCMS: rt = 3.79 min, [M+H+] = 247
Ｄ１４６： １−クロロ−４−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−２−メチルベンゼン
Figure 2013544860
撹拌した４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］ベンズアルデヒド（４．２ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（６ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液にＮａＨ（３．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．４６ｇ、収率５９％）を薄緑色油状物として得た。LCMS: rt = 4.34 min, [M+H+] = 280
Ｄ１４７： ２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エタノール
Figure 2013544860
１−クロロ−４−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−２−メチルベンゼン（２．４６ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（３０．２ｍＬ、１５．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（３ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（１３．００ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（１３．００ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．１３ｇ、収率４２．８％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 3.49 min, [M+H+] = 245
Ｄ１４８： ２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート
Figure 2013544860
２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エタノール（５００ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）とシアンミド（９６ｍｇ、２．２８４ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．２０３ｍＬ、２．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、収率３４．０％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 2.76 min, [M+H+] = 245
Ｄ１４９： ４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
３−フルオロ−ｐ−クレゾール（２．５ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（２．４６０ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４．１１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件で１３０℃にて１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．７４１ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を黄色油状物として得た。LCMS: rt = 3.57 min, [M+H+] = 231
Ｄ１５０： ４−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−２−フルオロ−１−メチルベンゼン ４−エテニルフェニル ３−フルオロ−４−メチルフェニルエーテル
Figure 2013544860
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．７２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）とＮａＨ（１．７３７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］ベンズアルデヒド（２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を窒素下０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で２時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９８２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を薄緑色油状物として得た。LCMS: rt = 4.17 min, [M+H+] = 229
Ｄ１５１： ２−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エタノール
Figure 2013544860
４−エテニルフェニル３−フルオロ−４−メチルフェニルエーテル（９００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（９．４６ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（１．２ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（５．２６ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（４．０３ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．０２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率１０５％）を黄色油状物として得た。LCMS: rt = 3.29 min, [M+H+] = 229
Ｄ１５２： ２−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート
Figure 2013544860
２−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エタノール（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．２０５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．４３３ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ、収率２５．８％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 2.61 min, [M+H+] = 229
Ｄ１５３： ４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（２ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（２ｍｌ、１８．６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．８０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（３．２４ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、収率８３％）を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 2.77 min, [M+H+] = 214
Ｄ１５４： ２−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−６−メチルピリジン
Figure 2013544860
撹拌した４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］ベンズアルデヒド（２．４３ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（４．０７ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液にＮａＨ（１．５９５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．２３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を薄緑色油状物を得た。LCMS: rt = 3.27 min, [M+H+] = 212
Ｄ１５５： ２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝エタノール
Figure 2013544860
２−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−６−メチルピリジン（１．２３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（１７ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（２ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（３Ｍ、７ｍＬ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（７．２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．７１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、収率１２８％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 2.07 min, [M+H+] = 230
Ｄ１５６： ２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート
Figure 2013544860
２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝エタノール（１．７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．４０５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．８５６ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で４時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 1.87 min, [M+H+] = 272
Ｄ１５７： ２−（４−（（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
６−ブロモ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）と４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１．０６１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．５９２ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率８．２％）を褐色固体として得た。LCMS: rt = 3.14 min, [M+H+] = 318
Ｄ１５８： ４−（（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
２−（４−（（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール（０．２ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．０５３ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．１１２ｍＬ、１．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 2.77 min, [M+H+] = 360
Ｄ１５９： ４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（１．２０１ｍｌ、１１．１９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２．１０９ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（３．３ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、収率１０８％）を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 3.89 min, [M+H+] = 301
Ｄ１６０： １−クロロ−３−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013544860
撹拌した４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（３．３ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（３．９２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液にＮａＨ（１．５３６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．６３ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、収率８０％）を薄緑色油状物として得た。LCMS: rt = 4.45 min, [M+H+] = 324
Ｄ１６１： ２−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール
Figure 2013544860
１−クロロ−３−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．６３ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（３０ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（２ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（１１ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 3.70 min, [M+H+] = 299
Ｄ１６２： ２−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート
Figure 2013544860
２−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール（２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．４ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．８ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で４時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 2.95 min, [M+H+] = 359
Ｄ１６３： ３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（１．２０５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．７７６ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１６７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件で１５０℃にて１時間加熱した。冷却後、混合物をＥＡで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８９０ｍｇ、収率４４．３％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 2.62 min, [M+H+] = 286
Ｄ１６４： ２−（２−フルオロ−４−ビニルフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2013544860
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２２６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．１４５ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（０．６９１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間、次いで室温で更に２時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４４９ｍｇ、収率４９．８％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 3.13 min
Ｄ１６５： ２−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
２−（２−フルオロ−４−ビニルフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３４２ｍＬ、１．５５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（４．６６ｍＬ、２．３３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（２ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（３Ｍ、４ｍＬ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦおよびいくらかの水を減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１８３ｍｇ、収率３９．１％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 2.45 min
Ｄ１６６： ２−（３−フルオロ−４−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート
Figure 2013544860
２−（３−フルオロ−４−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エタノール（７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）とシアナミド（１１．７２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にトリフリン酸（０．０２５ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を５５℃で３時間加熱した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率４３．７％）。LCMS: rt = 2.53 min, [M+H+] = 344
Ｄ１６７： ３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール（１．５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．２９９ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．６４２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件で１３０℃にて１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（２．１８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、収率８３％）を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 3.08 min, [M+H+] = 287
Ｄ１６８： ５−（２−フルオロ−４−ビニルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
Figure 2013544860
撹拌した３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）とメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．４９６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液にＮａＨ（０．９７８ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（５４０ｍｇ、１．９００ｍｍｏｌ、収率２７．２％）。LCMS: rt = 3.65 min, [M+H+] = 285
Ｄ１６９： ２−（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
５−（２−フルオロ−４−ビニルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５４０ｍｇ、１．９００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（５．７０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（１ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（２．５８５ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（７５６ｍｇ、２．５０１ｍｍｏｌ、収率１３２％）を白色油状物として得た。LCMS: rt = 3.63 min, [M+H+] = 285
Ｄ１７０： ３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
２−（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）エタノール（７５６ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）とシアナミド（１０５ｍｇ、２．５０１ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．２２２ｍＬ、２．５０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で３時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１ｇ、２．１０４ｍｍｏｌ、収率２４．９５％）。LCMS: rt = 2.41 min, [M+H+] = 345
Ｄ１７１： ３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール（１．５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）と３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１．４６４ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．６４２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件で１３０℃にて１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（２．７３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色油状物として得た。LCMS: rt = 3.16 min, [M+H+] = 305
Ｄ１７２： ５−（２，６−ジフルオロ−４−ビニルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
Figure 2013544860
撹拌したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．８５ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）とＫＯｔ−Ｂｕ（１．３０９ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液を室温で１時間窒素下で撹拌し、３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（２．７３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．４７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を黄色油状物として得た。LCMS: rt = 3.72 min, [M+H+] = 303
Ｄ１７３： ２−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
５−（２，６−ジフルオロ−４−ビニルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．６７ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（２０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（２ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＯＨ（７ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、収率１５３％）を白色油状物として得た。LCMS: rt = 2.97 min, [M+H+] = 321
Ｄ１７４： ３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）エタノール（２．７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．７０９ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（１．４ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で一晩加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１ｇ、２．１０４ｍｍｏｌ、収率２４．９５％）。LCMS: rt = 2.47 min, [M+H+] = 363
Ｄ１７５： ４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１．５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（０．７６ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件で１００℃にて１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、収率９４％）を黄色油状物として得た。LCMS: rt = 3.90 min, [M+H+] = 317
Ｄ１７６： １−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）−４−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン
Figure 2013544860
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．９ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液にｎ−ブチルリチウム（６．８ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃で０．５時間かけて滴下し、混合物を１時間撹拌した後、４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアルデヒド（２．８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、水でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１．２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率４３．１％）。LCMS: rt = 4.42 min, [M+H+] = 315
Ｄ１７７： ２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
１−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）−４−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン（１．２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（１５．２５ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ａｑ．ＮａＯＨ（６．５ｍＬ、１９．５０ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（２．０ｍＬ、１９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ、収率３５．５％）を白色油状物として得た。
Ｄ１７８： ４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）エタノール（４５０ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）とシアナミド（１４０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（０．３ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３８０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、収率５７．５％）。LCMS: rt = 3.00 min, [M+H+] = 381
Ｄ１７９： ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノール（５．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（３．１ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５．４ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 3.52 min, [M+H+] = 269
Ｄ１８０： ５−クロロ−１，３−ジフルオロ−２−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン
Figure 2013544860
窒素下、室温で１時間撹拌したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．７ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）とＫＯｔ−Ｂｕ（３．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（５．４ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチした。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（２．６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、収率４８．５％）。LCMS: rt = 4.06 min, [M+H+] = 267
Ｄ１８１： ２−（４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544860
５−クロロ−１，３−ジフルオロ−２−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン（２．６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（３９．０ｍＬ、１９．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ａｑ．ＮａＯＨ（７．０ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（２．０ｍＬ、１９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥＡで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を白色油状物として得た。
Ｄ１８２： ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェネチルカルバミミダート
Figure 2013544860
２−（４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）エタノール（１．６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）とシアナミド（０．６００ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素下でトリフリン酸（１．３ｍＬ、１４．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１．７４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率６４．９％）。LCMS: rt = 2.66 min, [M+H+] = 327
Ｄ１８３： （ｚ）−メチル３−アミノ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アクリラート
Figure 2013544860
撹拌したＫＯｔＢｕ（３１．２ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６０ｍＬ）氷冷懸濁液にメチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（１８．７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）とギ酸メチル（１４．０２ｇ、２３３ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をアルゴン下で２時間かけて滴下した。次いで、混合物を室温に温め、１６時間撹拌を続けた。溶媒を減圧留去し、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＥＡで２回洗浄した後、水相を１Ｍ ＨＣｌで中和してｐＨを５に調整し、沈殿を回収した。ろ液を更にＥＡで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、別のバッチの生成物を固体として得、固体を合わせて表題化合物（９．１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 1.05 min, [M+H+] = 197
Ｄ１８４： ５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
撹拌したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．４１ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）氷冷溶液にアルゴン下でメチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（４．２ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）とギ酸メチル（４．５０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、混合物を室温に温め、撹拌を一晩続けた。溶媒を除去した後、チオ尿素（１．９０１ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を除去した後、水（１０ｍＬ）を加え、ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を氷浴中で１時間撹拌した。ろ過し、次いで５０℃で一晩減圧乾燥した後、表題化合物が得られた（２．８ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ、収率５０．４％）。LCMS: rt = 0.99 min, [M+H+] = 223
Ｄ１８５： ４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2013544860
エチル３−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルプロパノアート（１．３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液にチオ尿素（１．７１２ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を９０℃で３時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水（８０ｍＬ）に溶解し、エーテルで２回洗浄した。水溶液を酢酸でｐＨ４〜５に酸性化し、生じた沈殿をろ過により回収し、洗浄水が中性になるまで水で洗浄して、表題化合物を得た（０．９５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率６９．５％）。LCMS: rt = 1.86 min, [M+H+] = 224
Ｄ１８６： （ｚ）−メチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチレン）ブタノアート
Figure 2013544860
ＮａＨ（０．５１２ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）懸濁液にメチル４，４，４−トリフルオロブタノアート（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）とギ酸メチル（０．５９４ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテルで１回抽出し、ＡｃＯＨでｐＨ＜７に中和した。水層を分離し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．８７５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率７４．２％）。LCMS: rt = 2.23 min, [M+H+] = 185
Ｄ１８７： （ｚ）−メチル２−（ヒドロキシメチレン）ブタノアート
Figure 2013544860
ＮａＨ（７．９９ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）懸濁液に酪酸メチル（５．１ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）とギ酸メチル（１７．９９ｇ、３００ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（１００ｍＬ）混合物を窒素下０℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、セライトパッドでろ過した。ろ液にエーテル（２００ｍＬ）を加え、懸濁液を４時間置いた。固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を得た（３ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）。LCMS: rt = 1.108 min, [M+H+] = 130
Ｄ１８８： １−インドール−３−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2013544860
インドール−３−プロピオン酸（６．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）と、炭酸ジメチル（８．０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６０ｍＬ）混合物を１３０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（５．７７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、収率８１％）。LCMS: rt = 2.80 min, [M+H+] = 204
Ｄ１８９： １−メチルインドール−３−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2013544860
１−インドール−３−プロピオン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．４６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分間後、ヨードメタン（０．３０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（４８０ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ、収率８１％）。LCMS: rt = 3.29 min, [M+H+] = 218
Ｄ１９０： メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−プロペノアート
Figure 2013544860
１−メチルインドール−３−プロピオン酸メチルエステル（７００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とギ酸メチル（０．３９７ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２３ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た。LCMS: rt = 2.81 min, [M+H+] = 246
Ｄ１９１： ５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−プロペノアート（０．７９０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にチオ尿素（０．２５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、収率１８．３１％）。LCMS: rt = 2.36 min, [M+H+] = 272
Ｄ１９２： メチル３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノアート
Figure 2013544860
インドール（１．２０ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）とアクリル酸メチル（１．３８４ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（０．７７２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、９０％純度、収率４３．２％）。LCMS: rt = 3.04 min, [M+H+] = 204
Ｄ１９３： メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−プロペノアート
Figure 2013544860
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液にギ酸メチル（１．０ｍｌ、１６．２２ｍｍｏｌ）とメチル３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノアート（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ溶液を３０分間かけて滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで減圧濃縮して、粗表題化合物を得た（１．３ｇ）。LCMS: rt = 2.59 min, [M+H+] = 232
Ｄ１９４： ５−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−プロペノアート（１．１３８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にチオ尿素（１．０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（０．９３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率７０．５％）。LCMS: rt = 2.28 min, [M+H+] = 258
Ｄ１９５： １−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル２−（２−ニトロフェニル）−３−オキソヘキサンジオアート
Figure 2013544860
ＮａＨ（２．３ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（４．０４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および１−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル３−オキソヘキサンジオアート（６．６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（６．０ｇ、収率４５．３％）。LCMS: rt = 4.15 min, [M+H+] = 350
Ｄ１９６： メチル５−（２−ニトロフェニル）−４−オキソペンタノアート
Figure 2013544860
１−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル２−（２−ニトロフェニル）−３−オキソヘキサンジオアート（６．０ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、２８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（８ｍｌ、５０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た（８．７ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、収率９９％）。LCMS: rt = 2.55 min, [M+H+] = 252.
Ｄ１９７： メチル３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート
Figure 2013544860
メチル５−（２−ニトロフェニル）−４−オキソペンタノアート（４．２９ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）と鉄粉末（６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）とのＡｃＯＨ（７５ｍＬ）混合物を３時間加熱還流した。粗混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液をＮａＯＨ溶液、飽和食塩水、硫酸ナトリウムで洗浄し、ろ過し、濃縮した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３．１ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ、収率８５％）。LCMS: rt = 2.86 min, [M+H+] = 204.
Ｄ１９８： メチル３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート
Figure 2013544860
メチル３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート（８００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、ＭｅＩ（０．４０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３３２ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ、８５％純度、収率３３％）。LCMS: rt = 3.17 min, [M+H+] = 218.
Ｄ１９９： メチル３−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−プロペノアート
Figure 2013544860
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液にメチル３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート（３２２ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）とギ酸メチル（０．３０ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た（４００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、収率３５．２％）。LCMS: rt = 2.82 min, [M+H+] = 246
Ｄ２００： ５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
メチル３−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−プロペノアート（０．３６３ｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にチオ尿素（０．３０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で６時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２４０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、収率５６．７％）。LCMS: rt = 2.40 min, [M+H+] = 272
Ｄ２０１： ２−（４−ヒドロキシフェネトキシ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
４−ヒドロキシフェネチルカルバミミダート トリフルオロ酢酸塩（２５５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）と（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（２１４ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件で１００℃にて１．５時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２３３ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、収率７６％）。
Ｄ２０２： ５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）とチオ尿素（６．３９ｇ、８４ｍｍｏｌ）とのイソプロパノール（２００ｍＬ）混合物を８３℃で一晩加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、ＡｃＯＨでｐＨ＝４．５に酸性化した。生じた固体をろ過し、減圧濃縮して、表題化合物（４．４ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.31 min, [M+H+] = 251
Ｄ２０３： メチル（２Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−２−プロペノアート
Figure 2013544860
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）と、メチル２−プロペノアート（０．５３３ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）と、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２４１ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１．１０５ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６ｍＬ）混合物をアルゴン下１３０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、水（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧留去して、表題化合物（９００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 2.67 min, [M+H+] = 233
Ｄ２０４： メチル３−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］プロパノアート
Figure 2013544860
メチル（２Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−２−プロペノアート（８７０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３９．９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）とのメタノール（４ｍＬ）混合物を室温、水素下で１時間撹拌した。冷却後、混合物をシリカゲルでろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た（５７７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率６５．８％）。LCMS: rt = 2.47 min, [M+H+] = 235
Ｄ２０５： メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−プロペノアート
Figure 2013544860
ＮａＨ（３６０ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液にギ酸メチル（０．２５４ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）とメチル３−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］プロパノアート（８００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（７３０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 2.03 min, [M+H+] = 263.
Ｄ２０６： ２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
撹拌したナトリウムエトキシド（１５７．７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＥｔＯＨ（５．２ｍｌ）溶液に５−ピリミジン−５−イルメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（２７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で加えた。３０分後、反応混合物をヨウ化メチル（１９０．７μｌ、３．０５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（１ｍｌ）を加えた。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを約４に調整し、沈殿を形成させて、２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（１９６ｍｇ、収率＝６２．４％、純度＝９１％）[M+H]+=235.28. 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.45 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 9.00 (s, 1H)
Ｄ２０７： ｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
４Åのモレキュラーシーブを、撹拌した３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．４ｇ、１２．６４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）と［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．３２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）との乾燥ＤＣＭ（６８．７ｍｌ）溶液に、周囲温度で、乾燥した空気をフラッシュした褐色フラスコ（ｄａｒｋ ｆｌａｓｋ）中で加えた。乾燥チューブを付けて反応混合物を１０分間撹拌した。酢酸銅（ＩＩ）（１．１６ｇ、６．３８５ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）、ＴＥＡ（４．４ｍｌ、３１．６０９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、およびピリジン（２．５５ｍｌ、３１．６０９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのＥｔ２Ｏで希釈し、セライトでろ過し、０．５Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１ Ｓｎａｐ Ｓｉ ５０ｇ（４０ｍｉｌ／ｍｉｎ；ＥｔＯＡｃのＣｙ溶液のグラジエント：３％で１．５ＣＶ、３〜２５％で１２ＣＶ；２５〜４０％で８ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（７１０ｍｇ、収率＝２２．４％、純度＝７６％）。[M+H]+=382.40 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 1.43 (s, 9H), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 7.06 - 7.22 (m, 5H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 1H)
Ｄ２０８： ２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン
Figure 2013544860
｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５４ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）にアルゴン雰囲気で溶解し、ＴＦＡ（３５５μｌ、５ｅｑ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物に更にＤＣＭ（１５ｍｌ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍｌ）および飽和食塩水で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、生成物２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミンを得た（２０６ｍｇ、収率＝６４．７％、純度＝６５％）。[M+H]+=282.28 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.76-2.80 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 2H), 6.92 - 6.98 (m, 2H), 7.02 - 7.35 (m, 5H), 7.37 - 7.45 (m, 1H)
Ｄ２０９： メチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３３ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（４．５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ、６０％（１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ）を加えた。３０分後、反応混合物をヨウ化メチル（５４５μｌ、８．７３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）で処理し、一晩撹拌した。一晩後、余分なＮａＨを、水をゆっくりと加えることによりクエンチし、飽和食塩水（３０ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、生成物メチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３０６ｍｇ、収率＝７８％、純度＝８８％）。[M+H]+=396.431H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 1.43 (s, 9H), 2.74 -2.93(m, 5H), 3.44 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 7.09 - 7.24 (m, 4H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 1H)
Ｄ２１０： メチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−アミン
Figure 2013544860
メチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解し、ＴＦＡ（２９０．６μｌ、５ｅｑ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物に更なるＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍｌ）および飽和食塩水で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、生成物メチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−アミンを得た（２１１．５ｍｇ、収率＝８２．１％、純度＝８７％）。[M+H]+=296.31 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.44 (s, 3H), 2.74 -2.89 (m, 4H), 6.90 - 6.98 (m, 2H), 7.09 - 7.22 (m, 4H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.35 - 7.45 (m, 1H)
Ｄ２１１：｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術（ｓｙｒｉｎｇｅ ｓｅｐｔａ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いて反応全体を乾燥空気下で行った。撹拌したパラ−４−フルオルベンゼンボロン酸（０．０２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．０５１ｍｏｌ、２ｅｑ）との乾燥ＤＣＭ（２７５ｍｌ）溶液に、周囲温度で、乾燥空気をフラッシュした火炎乾燥フラスコ（ｆｌａｍｅ ｄｒｉｅｄ ｆｌａｓｋ）中で、４Åのモレキュラーシーブを加えた。反応液を１５分間撹拌した。その後、酢酸銅（ＩＩ）（０．０３３ｍｏｌ、１．３ｅｑ）、トリエチルアミン（０．１２６ｍｏｌ、５ｅｑ）、およびピリジン（０．１２６ｍｏｌ、５ｅｑ）を順次加え、反応液を５０時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（４×２５０ｍｌ）、水（３×１５０ｍｌ）、および飽和食塩水（１×１５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗精製物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １００（４０ｍｌ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液のグラジエント：０〜３０％で２５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−スチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．０１４ｍｏｌ、収率＝５４％、純度＝８９％）。[M+H]+=276.26 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 1.42 (s, 9 H), 2.69 - 2.80 (m, 2 H), 3.27 - 3.40 (m, 2 H), 4.37 - 4.64 (m, 1 H), 6.84 - 7.04 (m, 5 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H)
Ｄ２１２：２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］エチルアミン
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。（｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した。ＴＦＡ（１５．０８８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を５０ｍｌのＮａＨＣＯ３（飽和）で希釈した後、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧留去して２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］エチルアミンを得た（３．０２７ｍｍｏｌ、収率＝９４％、純度＝９４％）。[M+H]+=265.25 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 2.86 (s, 2 H), 3.09 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 5 H), 7.24 (s, 2 H), 7.37 (s, 1 H)
Ｄ２１３：１−メチル−２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（０．７ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（６０％、２４．７ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ）を加えた。３０分後、反応混合物をヨウ化メチル（１３３μｌ、２．１３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）で処理し、一晩撹拌した。一晩後、過剰のＮａＨを、水をゆっくりと加えることによりクエンチし、飽和食塩水（３０ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗残渣を得た。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０ｇ（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅｏＨのＤＣＭ溶液のグラジエント：１％で１ＣＶ、次いで１〜５％で２０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して所望の生成物１−メチル−２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（２５．５ｍｇ、収率＝４７．４％、純度＝９８％）。[M+H]+=249.31 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.49 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 9.03 (s, 1H)
Ｄ２１４：｛２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
４−クロロベンゼンボロン酸（２．０５ｅｑ、２．０５ｇ）、Ｎ−ｂｏｃチラミン（１ｅｑ、６．５５ｍｍｏｌ、１．６０ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０１ｅｑ、１．２０ｇ）、およびピリジン（５ｅｑ、２．６４ｍｌ）を７０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解した。溶液に４Åのモレキュラーシーブ（３ｇ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドでろ過し、これを１５０ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、１５０ｍｌの０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液、１５０ｍｌの水、および１５０ｍｌの飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、５０ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系（ＥｔＯＡｃの５〜３０％グラジエントを２０カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、｛２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．７ｇ、収率＝６８．１４％、純度＝９４％）。MS: [M-H]-=346.13 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 1.42 (s, 9H), 2.75(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.35(m, 2H), 6.87-6.95(m, 4H), 7.14 (d, J=8.45 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H)
Ｄ２１５：２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン
Figure 2013544860
｛２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＦＡ（６５８μｌ）を５０ｍｌの乾燥ＤＣＭにアルゴン雰囲気下で溶解した。混合物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたクルードを１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、２０ｇ ＳＣＸカラムで精製した。１Ｎ ＮＨ３／エタノール溶液を用いてカラムから遊離塩基をすすいだ。溶媒を蒸発させて、２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（４０４ｍｇ、収率＝９０．８％、純度＝９６％）を黄色がかった油状物の形態で得た。[M+H]+=248.21 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 1.22 (s, 2H), 2.71(t, J=6.62 Hz, 2H), 2.95(t, J=6.62 Hz, 2H), 6.85-6.96(m, 4H), 7.16 (d, J=7.60 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.60 Hz, 2H)
Ｄ２１６：｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体を乾燥空気下で行った。撹拌した４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．００ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．６４ｇ、０．０５１ｍｏｌ、２ｅｑ）との乾燥ＤＣＭ（１２０ｍｌ）溶液に、周囲温度で、乾燥空気をフラッシュした火炎乾燥フラスコ中で、４Åのモレキュラーシーブを加えた。反応液を１５分間撹拌した。その後、酢酸銅（ＩＩ）（５．３３ｇ、０．０１０ｍｏｌ、１．３ｅｑ）、トリエチルアミン（７．３４ｍｌ、０．０５２ｍｏｌ、５ｅｑ）、およびピリジン（４．２５ｍｌ、０．０５２ｍｏｌ、５ｅｑ）を順次添加し、反応液を５０時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（４×２５０ｍｌ）、水（３×１５０ｍｌ）、および飽和食塩水（１×１５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗精製物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １００（４０ｍｌ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液のグラジエント：０〜３０％で２５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２．２１ｇ、収率＝２４％、純度＝８２％）。[M+H]+=416.84 [M+H-56]+=360.27 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 1.50 (s, 9H), 2.85 (t, J=6.97 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 4.63 (br. S., 1H), 7.01 (d, J=8.57 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.77, J=2.79 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.57 Hz, 2H), 7.36 (d, J=2.79 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.77 Hz, 1H)
Ｄ２１７：｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ、６０％（３１６ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。３０分後、反応混合物をヨウ化メチル（１．６５ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）で処理し、３．５時間撹拌した。余分なＮａＨを、水をゆっくりと加えることによりクエンチし、飽和食塩水（４０ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、更なる精製なしに生成物｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．０８ｇ、収率＝５６．１％、純度＝５９％）。[M+H]+=430.87 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 1.38-1.48 (s, 9H), 2.74-2.90 (m, 4H), 3.38-3.50 (m, 2H), 6.93-7.08 (m, 3H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.41 (t, J=8.43 Hz, 1H)
Ｄ２１８：｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
Figure 2013544860
｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で溶解し、ＴＦＡ（９６１μｌ、５ｅｑ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物に更なるＤＣＭ（１５ｍｌ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍｌ）および飽和食塩水で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗精製物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１ Ｓｎａｐ Ｓｉ ２５ｇ（２５ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：２５４ｎｍ；Ｍｏｎｉｔｏｒ：２９０ｎｍ）、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエント：２％で１．５ＣＶ、２〜１０％で２０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせて、生成物２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミンを得た（５０１ｍｇ、収率＝５８．１％、純度９６％）。[M+H]+=330.75 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.47 (s, 3H), 2.78-2.92 (m, 4H), 6.91-7.10 (m, 3H), 7.19-7.33 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.99 Hz, 1H)
Ｄ２１９：５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
撹拌したナトリウムエトキシド（１．３５８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液に５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．６７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で加えた。３０分後、反応混合物をヨウ化メチル（１．３５８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液のグラジエント：０〜１０％で３０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．５６８ｍｍｏｌ、収率＝８３％、純度＝４６％）。[M+H]+=265.25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 2.39 (s, 1 H), 3.82 - 3.87 (m, 3 H), 7.75 (s, 1 H), 8.47 (s, 2 H)
Ｄ２２０：４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
Figure 2013544860
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および炭酸カリウム（６．１４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に懸濁した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて反応混合物にマイクロ波を１３０℃で３０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、次いで水（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを得た（３．４４３ｍｍｏｌ、収率＝８４％、純度＝９４％）。[M+H]+=268.25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.26 - 8.33 (m, 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 1 H)
Ｄ２２１：２−［４−（２−ニトロ−ビニル）−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体をアルゴン下で行った。４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（２．１７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および酢酸アンモニウム（１．７３６ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）をニトロメタン（３ｍｌ）に溶解し、反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２−［４−（２−ニトロ−ビニル）−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジンを得た（１．２２５ｍｍｏｌ、収率＝５６％、純度＝９５％）。[M+H]+=311.23 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.27 - 7.36 (m, 3 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 8.24 - 8.30 (m, 1 H), 8.55 - 8.62 (m, 1 H)
Ｄ２２２：２−［４−［５−トリフルオロメチル−ピリジン−２イルオキシ）フェニル］−エチルアミン
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。撹拌したＬｉＡｌＨ４（３．０６２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、２−［４−（２−ニトロ−ビニル）−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１．２２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解した乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｌの水でクエンチした。セライトおよびＮａＯＨ（３ｍｌ、５Ｎ）を加え、混合物をセライトでろ過し、エーテルおよびＤＣＭでろ過ケーキを十分にすすいだ。乾燥するまで溶媒を蒸発させた。粗精製物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ ２５（２５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエント：０〜５％で３ＣＶ、次いで５〜４０％で３０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物２−［４−［５−トリフルオロメチル−ピリジン−２イルオキシ）フェニル］−エチルアミンを黄色油状物として得た（０．４４３ｍｍｏｌ、収率＝３６％、純度＝９１％）。[M+H]+=283.30 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 2.68 (d, 2 H), 2.79 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 8.17 - 8.20 (m, 1 H), 8.20 - 8.23 (m, 1 H), 8.51 - 8.57 (m, 2 H)
Ｄ２２３：｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。乾燥空気をフラッシュした火炎乾燥フラスコ中の撹拌したパラ−４−フルオルベンゼンボロン酸（０．０２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．０５１ｍｏｌ、２ｅｑ）との乾燥ＤＣＭ（２７５ｍｌ）溶液に周囲温度で４Åのモレキュラーシーブを加えた。反応液を１５分間撹拌した。その後、酢酸銅（ＩＩ）（０．０３３ｍｏｌ、１．３ｅｑ）、トリエチルアミン（０．１２６ｍｏｌ、５ｅｑ）、およびピリジン（０．１２６ｍｏｌ、５ｅｑ）を順次加え、反応液を５０時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（４×２５０ｍｌ）、水（３×１５０ｍｌ）、および飽和食塩水（１×１５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗精製物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １００（４０ｍｌ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液のグラジエント：０〜３０％で２５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−スチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．０１４ｍｏｌ、収率＝５４％、純度＝８９％）。[M+H]+=276.26 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 1.42 (s, 9 H), 2.69 - 2.80 (m, 2 H), 3.27 - 3.40 (m, 2 H), 4.37 - 4.64 (m, 1 H), 6.84 - 7.04 (m, 5 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H)
Ｄ２２４：２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］エチルアミン
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。（｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した。ＴＦＡ（１５．０８８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を５０ｍｌのＮａＨＣＯ３（飽和）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、減圧留去して２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］エチルアミンを得た（３．０２７ｍｍｏｌ、収率＝９４％、純度＝９４％）。[M+H]+=265.25 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 2.86 (s, 2 H), 3.09 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 5 H), 7.24 (s, 2 H), 7.37 (s, 1 H)
Ｄ２２５：｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（３．６２１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。３０分後、反応混合物をヨウ化メチル（３０．１７６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）で処理し、一晩撹拌した。一晩後、余分なＮａＨを、水をゆっくりと加えることによりクエンチし、飽和食塩水（３０ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、それ以上精製せずに生成物｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．５９２ｍｍｏｌ、収率＝５３％、純度＝９７％）。[M+H]+=272.28 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 1.55 (s, 9 H), 7.24 (m, 5 H), 3.39 (br. s., 2 H), 6.83 - 7.03 (m, 5 H), 7.06 - 7.17 (m, 2 H), 7.24 (s, 2 H)
Ｄ２２６：｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］エチル｝−メチル−アミン
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した。ＴＦＡ（１５．７７８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、撹拌を５０時間続けた。反応混合物を５０ｍｌのＮａＨＣＯ３（飽和）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させた。粗精製物を、予めコンディショニングしたＳＣＸカラム（５ｇ）にかけた。カラムをＭｅＯＨ（２×１０ｍｌ）で、次いで２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄して、生成物｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］エチル｝−メチル−アミンを得た（１．４６８ｍｍｏｌ、収率＝９３％、純度＝９４％）。[M+H]+=246.22 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 2.43 (s, 3 H), 2.72 - 2.86 (m, 4 H), 6.84 - 7.03 (m, 5 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H)
Ｄ２２７：２−［３−ブロモ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２．２１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および炭酸カリウム（５．５３１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（７×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、｛２−［３−ブロモ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．７３４ｍｍｏｌ、収率＝７８％、純度＝９３％）。[M+H]+=461.29 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 1.43 (s, 9 H), 2.74 - 2.84 (m, 2 H), 3.29 - 3.45 (m, 2 H), 4.51 - 4.65 (m, 1 H), 7.02 - 7.15 (m, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 1 H)
Ｄ２２８：｛２−［３−シアノ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
｛２−［３−ブロモ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シアン化亜鉛（１．７３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（トリ−ｔブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．５６１ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）、および亜鉛（０．１７３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８ｍｌ）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いてマイクロ波で１２０℃にて３分間加熱した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７×１５ｍｌ）で抽出した。粗精製物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ ２５（２５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエント：０〜３０％で３０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物｛２−［３−シアノ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．４４２ｍｍｏｌ、収率＝２５％、純度＝９１％）。[M+H]+=408.35 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 1.38 (s, 9 H), 2.84 (s, 2 H), 3.31 - 3.46 (m, 2 H), 4.53 - 4.70 (m, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.91 - 8.00 (m, 1 H), 8.34 - 8.41 (m, 1 H)
Ｄ２２９：５−（２−アミノ−エチル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。｛２−［３−シアノ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した。ＴＦＡ（２．２１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を１０ｍｌのＮａＨＣＯ３（飽和）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧留去して、５−（２−アミノ−エチル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た（０．３９１ｍｍｏｌ、収率＝９２％、純度＝８０％）。[M+H]+=308.29 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 2.79 (br. s., 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 2 H), 7.21 (br. s., 2 H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.54 (br. s., 1 H), 7.90 - 8.05 (m, 1 H), 8.38 (br. s., 1 H)
Ｄ２３０：｛２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体を乾燥空気下で行った。撹拌した３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．０２１ｍｏｌ、２ｅｑ）と［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．０１１ｍｏｌ、１ｅｑ）との乾燥ＤＣＭ（１０５ｍｌ）溶液に、周囲温度で、乾燥空気をフラッシュした火炎乾燥フラスコ中で、４Åのモレキュラーシーブを加えた。反応液を１５分間撹拌した。その後、酢酸銅（ＩＩ）（０．０１１ｍｏｌ、１．０１ｅｑ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍｏｌ、５ｅｑ）、およびピリジン（０．０５３ｍｏｌ、５ｅｑ）を順次加え、反応液を５０時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（４×２５０ｍｌ）、水（３×１５０ｍｌ）、および飽和食塩水（１×１５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗精製物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １００（４０ｍｌ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液のグラジエント：０〜３０％で２５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して所望の生成物｛２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３．７０３ｍｍｏｌ、収率＝３４％、純度＝８９％）。[M+H]+= 360.22 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 1.42 (s, 9 H), 2.75 - 2.84 (m, 2 H), 3.31 - 3.43 (m, 2 H), 4.55 (br. s., 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.02 - 7.06 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 3 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H)
Ｄ２３１：２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。｛２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した。ＴＦＡ（１８．５１７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を１０ｍｌのＮａＨＣＯ３（飽和）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧留去して、２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミンを得た（２．６６１ｍｍｏｌ、収率＝７２％、純度＝９９％）。[M+H]+=316.21 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 2.68 - 2.82 (m, 2 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 6.81 - 6.91 (m, 1 H), 6.93 - 7.07 (m, 4 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 1 H)
Ｄ２３２：５−ブロモ−２−メチル−ピリミジン
Figure 2013544860
１０ｍｌの乾燥１，４−ジオキサンに溶解した１ｇの５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（８ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ、２８４．８８ｇｍｏｌ−１、１ｅｑ）と、４１ｍｇのＰｄ（０）テトラキス（０．０１ｅｑ、３２５ｍｇ）および２．６４ｍｌのトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液（２Ｎ、１．５ｅｑ、２１．０６ｍｌ）とを含む８チャージを、アルゴン雰囲気下、マイクロ波合成用の１０〜２０ｍｌバイアル中でマイクロ波合成装置を用いて１１５℃で１時間加熱した。次いで、チャージを４００ｍｌの水に注いだ。混合物に５０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出した（３回、合計６００ｍｌのＥｔＯＡｃを用いた）。集めたＥｔＯＡｃ層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られたクルードを、１００ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系（グラジエント、３〜１５％のＥｔＯＡｃを２０カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンを得た（２．６ｇ、収率＝５３．５％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=173.01 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.67 (s, 3H), 8.66 (s, 2H)
Ｄ２３３：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
密封した５−ブロモ−２−メチル−ピリミジン（２．６ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、アクリル酸メチル（１．４０ｅｑ、１．８９ｍｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｅｑ、４４ｍｇ）と、トリフェニルホスフィン（０．０２４ｅｑ、９５ｍｇ）と、トリエチルアミン（１．２１ｅｑ、２．５４ｍｌ）との混合物を１５０℃（加熱装置のディスプレイ上の温度）で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、２００ｍｌの水に注いだ。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出した（２回、合計２００ｍｌ使用）。集めたＥｔＯＡｃ層をセライトパッドでろ過し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られたクルードを、５０ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン溶媒系（ＥｔＯＡｃの３０〜８０％グラジエントを２０カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸メチルエステルを得た（４５０ｍｇ、収率＝１６．８０％、純度＝９５％）。[M+H]+=179.13 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.74 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.52 (d, J=16.60 Hz, 1H), 7.58 (d, J=16.60 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H)
Ｄ２３４：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2013544860
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（４５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ、１０％（０．０５ｅｑ、１３５ｍｇ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）／エタノール（４ｍｌ）混合物中、水素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトパッドでろ別し、溶媒を蒸発させて、３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た（４５０ｍｇ、収率＝９０％、純度＝８８％）。MS: [M+H]+=181.14 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.60 (t, d, J=7.66 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.87 (t, J=7.66 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 8.47 (s, 2H)
Ｄ２３５：５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
ＮａＨ（６０％、１．３ｅｑ、１３０ｍｇ）を含む６００μｌの乾燥１，２−ジメトキシエタン懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、シリンジを用いて注意深く、３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とギ酸メチル（４ｅｑ、６１６μｌ）とを含む３ｍｌの乾燥１，２−ジメトキシエタン溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩（１６時間）撹拌した。次いで、反応混合物に３ｍｌの乾燥ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を回収し、これを３ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。これを４ｍｌの無水エタノールに溶解し、チオ尿素（１．５ｅｑ、２８５ｍｇ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で還流しながら８時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残りを３ｍｌの水に溶解し、溶液のｐＨ値を３Ｎ ＨＣｌ水溶液で４．５〜５に調整した。得られた沈殿を回収し、これを水洗し、乾燥して、５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（２１０ｍｇ、収率＝３５．９％、純度＝９５％）を白色粉末の形態で得た。MS: [M+H]+=235.17 1H NMR (300 MHz;DMSO-d6) δ/ppm 2.54 (s,3H), 3.50 (s,2H), 7.48 (s, 1H), 8.55 (s,2H), 12.38 (br.s.,2H)
Ｄ２３６：５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（ＭＳ１０９７０２−０７９Ｋ１）
Figure 2013544860
５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（２１０ｍｇ、２３４．２８ｇｍｏｌ−１、０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮａＯＥｔ（２ｅｑ、１２８ｍｇ）を５ｍｌの無水エタノール中で室温にて３０分間撹拌した。次いで、懸濁液にヨウ化メチル（２．５ｅｑ、１４０μｌ）を加え、混合物を３５時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させた。混合物に３ｍｌの水を加え、３Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを５〜６に調整した。生じた沈殿を回収し、乾燥して、５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（８５ｍｇ、収率＝３６．６％、純度＝９６％）を白色粉末の形態で得た。MS: [M+H]+=249.22 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.45 (s,3H), 2.54 (s,3H), 3.57 (s, 2H), 7.87 (br.s., 1H), 8.56 (s, 2H), 12.79 (br.s.,1H).
Ｄ２３７：｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013544860
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３０００ｍｇ、１３．２７４ｍｍｏｌ）、［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１５０ｍｇ、１３．２７４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム無水物（２７５２ｍｇ、１９．９１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、反応液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水（３×）で洗浄した。有機層を合わせ、フェーズセパレーターフィルターチューブで乾燥して粗生成物を得、これを、５０ｇ Ｓｉ ＳＮＡＰカラムを用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１システムで精製した。サンプルを含むカラムをＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘグラジエント（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／３０ＣＶ）で溶出した。所望の生成物の画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（２２００ｍｇ、収率＝４２．９％、純度９９％）。[M+H]+=383.39
Ｄ２３８：２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミン
Figure 2013544860
｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２００ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した。ＴＦＡ（３０８４ｍｌ、４０．２７３ｍｍｏｌ、７ｅｑ）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて、２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミンを白色固体として得た（１．６ｇ、収率＝９９％、純度９９％）。[M+H]+=283.26 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 2.83-2.91 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 7.13-7.19 (d, 2H), 7.20-7.24 (d, 1H), 7.30-7.36 (d, 2H), 7.86 (bs, 2H), 8.19-8.25 (m, 1H), 8.53 (s, 1H)
Ｄ２３９：２−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
シリンジ・セプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．９８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥容器に加えた。三臭化ホウ素（２．０６６ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌した。３０分後、反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を水（２ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿、２−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２６０ｍｍｏｌ、収率＝２６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 2.45 (s, 3 H), 7.75 - 7.88 (m, 2 H), 7.97 - 8.33 (m, 3 H), 11.29 - 13.09 (m, 4 H)
Ｄ２４０：２−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシメチル］アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）／水（５０ｍｌ）溶媒混合物に溶解した６−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（７．０６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、ＤＡＢＣＯ（７．０６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、アクリル酸メチル（３５．３２０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）との混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２００ｍｌの飽和食塩水に注ぎ、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗２−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシメチル］アクリル酸メチルエステルを得た。粗精製物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ ２５（２５ｍｌ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液のグラジエント：１０〜４５％で１５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物２−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシメチル］アクリル酸メチルエステルを得た（４．７８８ｍｍｏｌ、収率＝６８％、純度＝９９％）。[M+H]+=228.14 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 3.66 (s, 3 H), 5.45 - 5.57 (m, 1 H), 5.80 - 5.92 (m, 1 H), 6.26 - 6.36 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.56 - 7.68 (m, 1 H), 8.20 - 8.33 (m, 1 H)
Ｄ２４１：２−（アセトキシ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシメチル］アクリル酸メチルエステル（４．７８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ４Åおよび４−ＤＭＡＰ（１．９１５ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、無水酢酸（７．１８２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、次いでＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて、粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ ２５（２５ｍｌ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液のグラジエント：１０〜４５％で１５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物２−（アセトキシ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステルを得た（２．０９９ｍｍｏｌ、収率＝４４％、純度＝１００％）。[M+H]+=270.19 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 2.10 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 5.97 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 1 H), 8.35 - 8.44 (m, 1 H)
Ｄ２４２：５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−（アセトキシ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル（２．０７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、カルバミミドチオン酸−メチルエステル−一ヨウ化水素酸塩（３．１１５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とトリエチルアミン（４．５６８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）とのエタノール（２ｍｌ）懸濁液に８０℃で少量ずつ加えた。反応混合物をその温度で６時間加熱した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ ２５（２５ｍｌ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液のグラジエント：４０〜８０％で２０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して所望の生成物５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．３４４ｍｍｏｌ、収率＝１６％、純度＝８５％）。[M+H]+=268.15 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 1.55 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H)
Ｄ２４３：３−ピリダジン−４−イル−アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
ピリダジン−４−カルボキサルデヒド（３．６４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（５，５５０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、次いでＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、フェーズセパレーターカートリッジで乾燥して、粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １００（４０ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエント：０〜１０％で３０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物３−ピリダジン−４−イル−アクリル酸メチルエステルを得た（４．１４２ｍｍｏｌ、収率＝８９％、純度＝９６％）。[M+H]+=165.11 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 3.82 (s, 3 H), 6.64 - 6.68 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 9.22 (dd, J = 5.3, 1.0 Hz, 1 H), 9.27 (s, 2 H)
Ｄ２４４：３−ピリダジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2013544860
３−ピリダジン−４−イル−アクリル酸メチルエステル（３．９５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解したジクロロメタン（９ｍｌ）およびエタノール（９ｍｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．１９８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。得られた黒色懸濁液を、パール社製装置を用いて、Ｈ２雰囲気（０．５バール）、室温で４５分間振盪した。懸濁液をセライトでろ過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ ２５（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエント：０〜４％で１５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物３−ピリダジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルを得た（１．７１５ｍｍｏｌ、収率＝４３％、純度＝９８％）。[M+H]+=167.09 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 2.68 (s, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 9.02 - 9.12 (m, 2 H)
Ｄ２４５：２−メチルスルファニル−５ピリダジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
３−ピリダジン−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．６８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とギ酸メチル（５．０５５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とを溶解した乾燥１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）混合物を、ＮａＨ（３．３７０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の乾燥１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、得られたクルードを、カルバミミドチオン酸−メチルエステル−一ヨウ化水素酸塩（１．６８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．６８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール懸濁液に８０℃で少量ずつ加えた。反応混合物をその温度で６時間加熱した。反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ ＮＨ １０（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエント：５〜３０％で１５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物２−メチルスルファニル−５ピリダジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．３４１ｍｍｏｌ、収率＝２０％、純度＝９８％）。[M+H]+=235.17 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 2.49 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H), 7.90 - 8.01 (m, 1 H), 9.04 - 9.12 (m, 1 H), 9.16 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 12.69 - 13.03 (m, 1 H)
Ｄ２４６：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（７０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．４１ｅｑ）および２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（１１０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を密封バイアル中の乾燥ピリジン４００μｌ中で１５０℃にて１６時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、１０ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびＤＣＭ／３０％ＭＥＯＨを含むＤＣＭ溶媒系（３０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２〜２０％グラジエントで２０カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、得られたクルードをジイソプロピルエーテルおよびシクロヘキサンでトリチュレートして、２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１１１ｍｇ、収率＝７３．８％、純度＝９５％）を白色粉末として得た。MS: [M+H]+=410.33 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.92 (t, J=6.95 Hz, 2H), 3.61-3.72 (m, 2H), 5.59 (d, J=6.38 Hz, 1H), 6.18 (br.s, 1H), 6.95 (d, J=8.51Hz, 2H), 7.03 (dd, J=9.07 Hz, J=2.69 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.69 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.38 Hz, 1H), 11.77 (br.s, 1H)
Ｄ２４７：５−メチル−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
５−メチル−２−チオウラシル（２ｇ、９８％、１３．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＫＯＨ（８５％、１．０５ｅｑ、９９５ｍｇ）を２５ｍｌの無水エタノールに懸濁し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、懸濁液にＭｅＩ（１．０５ｅｑ、９０５μｌ）を滴下し、懸濁液を６５℃（加熱装置のディスプレイ上の温度）で２時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させた。残りに１００ｍｌの水 を加え、超音波を用いて懸濁した。得られた沈殿をろ過により回収し、これを乾燥し、５−メチル−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．７ｇ、収率＝７１．９％、純度＝９３％）を白色粉末の形態で得た。[M+H]+=157.08 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 1.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.78 (s, 1H)
Ｄ２４８：２−［３−ブロモ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミン
Figure 2013544860
｛２−［３−ブロモ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、２．８１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した。ＴＦＡ（１．０８ｍｌ、１４．０９１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を１０ｍｌのＮａＨＣＯ３（飽和）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧留去して、２−［３−ブロモ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミンを得た（１．０１ｇ、２．７９６ｍｍｏｌ、収率＝９９％、純度＝１００％）。[M+H]+=361.17
Ｄ２４９：５−（２−アミノ−エチル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−［３−ブロモ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミン（９５０ｍｇ、２．０５９ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（２３９．７８ｍｇ、２．６７７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）との混合物をＮ−メチルピロリドン（２．１ｍｌ）に懸濁し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて２００℃で２０分間マイクロ波を照射した。冷却後、水（２０ｍｌ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ別し、減圧留去して、粗５−（２−アミノ−エチル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリルを得た。粗精製物を、予めコンディショニングしたＳＣＸカラム（５ｇ）にかけた。カラムをＭｅＯＨ（２×１０ｍｌ）で、次いで２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄して、生成物５−（２−アミノ−エチル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリルを得た（２４５ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、収率＝３８％、純度＝９１％）。[M+H]+=308.23 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 2.79 (br. s., 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 2 H), 7.21 (br. s., 2 H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.54 (br. s., 1 H), 7.90 - 8.05 (m, 1 H), 8.38 (br. s., 1 H)
Ｄ２５０：２−［ヒドロキシ−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
１，４−ジオキサン（４０ｍｌ／Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）混合物に溶解した２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、ＤＡＢＣＯ（１ｅｑ、９３５ｍｇ）と、アクリル酸メチル（５ｅｑ、３ ６８ｍｌ）との混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を３００ｍｌの飽和食塩水に注ぎ、有機物質をＤＣＭで抽出した（３回、合計３００ｍｌ使用）。集めたＤＣＭ層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られた粗油状物をジエチルエーテルでトリチュレートして、２−［ヒドロキシ−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル（１．５８ｇ、収率＝８３．４０％、純度＝９０％）を白色粉末の形態で得た。MS: [M+H]+=209.18 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.72 (s, 3H), 3.61 (br.s., 1H), 3.75 (s, 3H), 5.58 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.43 (s, 1H) 8.64 (s, 2H)
Ｄ２５１：２−［アセトキシ−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
２−［ヒドロキシ−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル（１．５８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および４−ＤＭＡＰ（０．４ｅｑ、３７０ｍｇ）を３０ｍｌの乾燥ＤＣＭにアルゴン雰囲気下で溶解した。０℃に冷却した混合物に、無水酢酸（１．５ｅｑ、１．０７ｍｌ）を２分間滴下した。混合物を室温に温め、一晩（１６時間）撹拌した。次いで、混合物を１５０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、有機物質をＤＣＭで抽出した（３回、合計１５０ｍｌのＤＣＭを使用）。集めたＤＣＭ層を乾燥し、溶媒を蒸発させて、２−［アセトキシ−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル（１．１６ｇ、収率＝６１．１％、純度＝９０％）を橙色の透明油状物の形態で得た。MS: [M+H]+=251.25 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.73 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.61 (s, 1H) 8.65 (s, 2H)
Ｄ２５２：５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
９０℃（加熱装置のディスプレイ上の温度）に加熱し、セプタムで密封された、カルバミミドチオン酸，メチルエステル一ヨウ化水素酸塩（１．１ｅｑ、８７８ｍｇ）と乾燥トリエチルアミン（２．２ｅｑ、１．２２ｍｌ）とを含む５ｍｌの乾燥エタノール溶液に、２−［アセトキシ−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル（１．０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む２ｍｌの乾燥エタノール溶液を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を１５ｍｌの水に溶解し、溶液のｐＨ値を４．５〜５．５に調整した。有機物質をＤＣＭで抽出した（５回、合計１００ｍｌのＤＣＭを使用）。集めたＤＣＭ層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、２５ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶媒系（２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の５〜３５％グラジエントで２０カラム体積）を用いたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（４００ｍｇ、収率＝４０．３％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=249.22 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.54(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.64(s, 2H), 7.76(s, 1H), 8.58(s, 2H), 11.85(br. s., 1H)
Ｄ２５３：５−（２−アミノ−エチル）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（５９２ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．６ｍｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（１７５μｌ、２．２５２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を氷冷条件下で滴下し、反応液を室温で２時間撹拌した。混合物を氷水（３ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、１％ＨＣｌ水溶液、および飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層をフェーズセパレーターチューブで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解し、これをＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍｌ）に加えた。反応混合物を室温で週末の間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、反応液を更に４８時間撹拌した。次いで、ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍｌ）を加え、反応液を更に４８時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させて、生成物５−（２−アミノ−エチル）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを得た。未精製生成物をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）で精製した。カートリッジを最初にＭｅＯＨで平衡化した。未精製生成物をＭｅＯＨに溶解した。所望の生成物を２Ｍ ＮＨ３を含むＭｅＯＨでカラムから溶出した。ＭｅＯＨ画分を減圧下で濃縮して、粗生成物および幾分の不純物を得た。これを、１０ｇ Ｓｉ ＳＮＡＰカラムを用いたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１システムで精製した。サンプルを含むカラムをＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエント（０〜１０％のＭｅＯＨ／２０ＣＶ）で溶出した。所望の生成物の画分を集め、溶媒を蒸発させた。生成物５−（２−アミノ−エチル）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを黄色油状物として得た（２５０ｍｇ、収率＝４０．２４％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=341.74 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.26 (d, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 9.99 (s, 1H)
Ｄ２５４：２−［ヒドロキシ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
６−メチルピリジン−３−カルボキサルデヒド（９７％、５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、ＤＡＢＣＯ（４５８ｍｇ、１ｅｑ）と、アクリル酸メチル（１．８０ｍｌ、５ｅｑ）とを含む１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）／水（２０ｍｌ）溶媒混合物の混合物を室温で４日間撹拌した。得られた混合物を１５０ｍｌの飽和食塩水に注ぎ、有機物をＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。集めたＤＣＭ層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、２５ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶媒系（ＭｅＯＨの１〜６％グラジエントで２０ＣＶ）を用いたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、得られたクルードをシクロヘキサンでトリチュレートして、２−［ヒドロキシ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステルを白色粉末の形態で得た（３７５ｍｇ、収率＝４３．８％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=208.17 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.55 (s, 3H), 3.11 (d, J=5.86 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 5.58 (d, J=5.58 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.13 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.13 Hz, J=2.45 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.45 Hz, 1H)
Ｄ２５５：２−［アセトキシ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
アルゴン雰囲気下０℃に冷却した２−［ヒドロキシ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル（３７５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と４−ＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）との乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．２５５ｍｌ、１．５ｅｑ）を２分間滴下した。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液に注いだ。有機物質をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。集めたＤＣＭ層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、１０ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系（ＥｔＯＡｃの５０〜８０％グラジエントで２０ＣＶ）を用いてＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製デバイスで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、２−［アセトキシ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステルを透明な橙色油状物として得た（２８０ｍｇ、収率＝６２．２１％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=250.24 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.11 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.98 Hz, J=2.23 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.23 Hz, 1H)
Ｄ２５６：５−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
９０℃（加熱装置のディスプレイ上の温度）に加熱し、セプタムで密封した、カルバミミドチオン酸，メチルエステル一ヨウ化水素酸塩（１．１ｅｑ、２７０ｍｇ）と乾燥トリエチルアミン（２．２ｅｑ、０．３４２ｍｌ）とを含む２ｍｌの乾燥エタノール溶液に、２−［アセトキシ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アクリル酸メチルエステル（２８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む１ｍｌの乾燥エタノール溶液を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残りを１０ｍｌの水に溶解した。溶液のｐＨ値を６．５〜７に調整し、有機物質をＤＣＭで抽出した（５回、合計５０ｍｌのＤＣＭを使用）。集めたＤＣＭ層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、１０ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびＤＣＭ／３０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶媒系（３０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭの３〜３２％グラジエントで２０ＣＶ）を用いたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、残りをジエチルエーテルおよびヘキサンでトリチュレートして、５−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（７６ｍｇ、収率＝２７．３６％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=248.20 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.52 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.08 (d, J=7.97 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.97 Hz, J=2.15 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.15 Hz, 1H)
Ｄ２５７：６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド
Figure 2013544860
Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１．０５ｅｑ、７．０ｍｌ）を５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（アクロス社（Ａｃｒｏｓ）製、２５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下した。添加終了後、混合物を−７８℃で更に９０分撹拌し、この時点でＤＭＦ（アクロス社製、乾燥、２ｅｑ、１．６５ｍｌ）を滴下した。次いで、混合物を−７８℃で更に９０分撹拌した。次いで、混合物を室温に昇温し、１５０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注いだ。有機物を３×７０ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。集めたエーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、２５ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系（ＥｔＯＡｃの１〜１０％グラジエントを２０カラム体積）を用いてＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．０４ｇ、収率＝７１．２％、純度＝９５％）を白色結晶の形態で得た。MS: [M+H]+=138.09 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 4.04(s, 3H), 6.85 (d, J=8.70 Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.70 Hz, J=2.34 Hz, 1H), 8.64(d, J=2.34 Hz, 1H), 9.96(s, 1H)
Ｄ２５８：３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む５０ｍｌの乾燥ＤＣＭ溶液に（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．０５ｅｑ、２．５６ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１６時間（一晩）撹拌した。次いで、混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、有機物質をＤＣＭで抽出した（２回、合計１５０ｍｌのＤＣＭを使用）。集めたＤＣＭ層を乾燥し、得られたクルードを、１００ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系（ＥｔＯＡｃの３〜２２％グラジエントで２０カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸メチルエステルを得た（１．０４ｇ、収率＝７３．８％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=194.17 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 3.81(s, 3H), 3.97(s,3H), 6.34 (d, J=16.02 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.65(d, J=16.02 Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.70 Hz, J=2.40 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.40 Hz, 1H)
Ｄ２５９：３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2013544860
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸メチルエステル（１．２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＰｄ／Ｃ（１０％、３３０ｍｇ、０．０５ｅｑ、１０％）との懸濁液をＤＣＭ（１５ｍｌ）／無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）溶媒混合物中、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。パラジウムをセライトパッドでろ別し、溶媒を蒸発させて、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．１８ｇ、収率＝９３％、純度＝９５％）を黄色がかった油状物の形態で得た。MS: [M+H]+=196.15 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.59(t, J=7.75 Hz, 2H), 2.88 (t, J=7.75 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.68(d, J=8.46 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.42 Hz, J=2.40 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.40 Hz, 1H)
Ｄ２６０：５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
ＮａＨ（ミネラルオイルに６０％分散、１．３ｅｑ、１１０ｍｇ、６０％）を含む７００μｌの乾燥１，２−ジメトキシエタン懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とギ酸メチル（２ｅｑ、３８０μｌ）とを含む４ｍｌの乾燥１，２−ジメトキシエタン溶液を加えた。密封した混合物を室温で１６時間（一晩）撹拌した。次いで、混合物から溶媒を蒸発させた。残りに、１５ｍｌのジエチルエーテルを加え、超音波バスを用いて沈殿を形成させた。液体を除去し、残りをジエチルエーテルでもう一度トリチュレートした。沈殿を乾燥し、５ｍｌの無水エタノールに溶解し、チオ尿素（１．５ｅｑ、３４５ｍｇ）を加え、得られた混合物を９０℃（加熱装置のディスプレイ上の温度）で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残りを５ｍｌの水に溶解した。溶液のｐＨを６〜７に調整し、形成された沈殿をろ過により回収し、乾燥して、５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（３９５ｍｇ、収率＝４９．８％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=250.18 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 3.45 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.70 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.36 Hz, J=2.40 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.40 Hz, 1H), 12.10-12.60 (m, 2H)
Ｄ２６１：５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（３９５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、氷酢酸（５ｍｌ）／濃ＨＣｌ（５ｍｌ）混合物中で１６時間環流した（加熱装置のディスプレイ上で１５０℃）。混合物の溶媒を可能な限り蒸発させた。混合物に１０ｍｌの水を加えた。混合物のｐＨを４〜５に調整した。得られた沈殿を回収し、乾燥して、５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（２８５ｍｇ、収率＝６１．３％、純度＝９０％）を灰色粉末形態で得た。MS: [M+H]+=236.20 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 3.24 (s, 2H), 6.25 (d, J=9.36 Hz, 1H), 7.28-7-36 (m, 2H), 11.39 (br.s, 1H), 12.23 (br.s, 1H), 12.46 (br.s, 1H)
Ｄ２６２：２−メチルスルファニル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＫＯＨ（８５％、１．２ｅｑ、４４ｍｇ）とを含む５ｍｌの無水エタノール懸濁液を超音波バスを用いて室温で１時間撹拌した。次いで、懸濁液にＭｅＩ（１．２ｅｑ、４２μｌ）を滴下し、混合物を密封バイアル中で７０℃（加熱装置のディスプレイ上の温度）で２０時間（一晩）撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。クルードに１０ｍｌの水を加え、溶液のｐＨを７〜７．５に調整した。得られた懸濁液をろ紙でろ過した。ろ液をクロロホルムで洗浄した（３回、合計３０ｍｌ使用）。水層のｐＨを５〜５．５に調整し、超音波バスを用いて沈殿を形成させた。沈殿を回収し、乾燥して、２−メチルスルファニル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（２２ｍｇ、収率＝１５．９％、純度＝９５％）を白色粉末の形態で得た。MS: [M+H]+=250.18 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.46 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 6.25 (d, J=9.37 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.06 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.37 Hz, J=2.45 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H)
Ｄ２６３：３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む５０ｍｌの乾燥ＤＣＭ溶液に（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．０５ｅｑ、２．５６ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、有機物質をＤＣＭで抽出した（２回、合計１５０ｍｌのＤＣＭを使用）。集めたＤＣＭ層を乾燥し、得られたクルードを、５０ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系（ＥｔＯＡｃの２〜２０％グラジエントで２０カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製装置によるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸させて、３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸メチルエステルを得た（１．３ｇ、収率＝８７．６％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=194.14 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 3.82(s, 3H), 3.95(s,3H), 6.54 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97(dd, J=5.38 Hz, J=1.31 Hz, 1H),7.55(d, J=16.0 Hz, 1H), 8.18(d, J=5.38 Hz, 1H)
Ｄ２６４：３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2013544860
３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸メチルエステル（１．３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＰｄ／Ｃ（１０％、３５７ｍｇ、０．０５ｅｑ、１０％）との懸濁液をＤＣＭ（１５ｍｌ）／無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）溶媒混合物中、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。パラジウムをセライトパッドでろ別し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、２５ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系（ＥｔＯＡｃの３〜３０％グラジエントを２０カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．２２ｇ、収率＝８８．２％、純度＝９５％）を透明無色油状物の形態で得た。MS: [M+H]+=196.14 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.63(t, J=7.91 Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.91 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.57(s, 1H), 6.72 (dd, J=5.33 Hz, J=1.29 Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.33 Hz, 1H)
Ｄ２６５：５−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％分散、１．３ｅｑ、３２０ｍｇ、６０％）を含む１．５ｍｌの乾燥１，２−ジメトキシエタン懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とギ酸メチル（２ｅｑ、７６０μｌ）とを含む８ｍｌの乾燥１，２−ジメトキシエタン溶液を加えた。密封した混合物を室温で１６時間（一晩）撹拌した。次いで、混合物から溶媒を蒸発させた。残りに１５ｍｌのジエチルエーテルを加え、超音波バスを用いて沈殿を形成させた。母液を除去し、残りをジエチルエーテルでもう一度トリチュレートした。沈殿を乾燥し、１０ｍｌの無水エタノールに溶解し、チオ尿素（１．５ｅｑ、７００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．１ｅｑ、９３６μｌ）を加え、得られた混合物を９０℃（加熱装置のディスプレイ上の温度）で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残りを１０ｍｌの水に溶解した。溶液のｐＨを６〜７に調整し、形成された沈殿をろ過により回収し、乾燥して、５−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（９００ｍｇ、収率＝５８．７％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=250.15 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 3.51 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.65(s, 1H), 6.85 (dd, J=5.42 Hz, J=1.03 Hz 1H), 7.42 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.42 Hz, 1H), 12.02-12.76 (m, 2H)
Ｄ２６６：５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
５−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を氷酢酸（１２ｍｌ）／濃ＨＣｌ（１２ｍｌ）混合物中で７時間環流した（加熱装置のディスプレイ上で１５０℃）。混合物から溶媒をできるだけ蒸発させた。混合物に２０ｍｌの水を加えた。混合物のｐＨを４〜５に調整した。得られた沈殿を回収し、乾燥して、５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（６４５ｍｇ、収率＝７２．１％、純度＝９５％）を白色粉末の形態で得た。MS: [M+H]+=236.15 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 3.36 (s, 2H), 6.06 (dd, J=6.81 Hz, J=1.60 Hz, 1H), 6.11(s, 1H), 7.24 (d, J=6.81 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.66 Hz, 1H), 11.36 (br.s, 1H), 12.30 (d, J=4.89 Hz, 1H), 12.52 (br.s, 1H)
Ｄ２６７：２−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（６４０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＫＯＨ（８５％、１．０５ｅｑ、１９０ｍｇ）とを含む１５ｍｌの無水エタノール懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。次いで、懸濁液にＭｅＩ（１．１ｅｑ、１８７μｌ）を滴下し、混合物を更に２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。クルードに１０ｍｌの水を加え、溶液のｐＨを５．５〜６．５に調整した。沈殿を回収し、乾燥して、２−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（３９４ｍｇ、収率＝４８．２％、純度＝８３％）を白色粉末の形態で得た。MS: [M+H]+=250.15 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.46 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 6.05-6.10 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H)
Ｄ２６８：２−（アセトキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−アクリル酸メチルエステル
Figure 2013544860
チアゾール−２−カルバルデヒド（１ｇ、９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を４５ｍｌの水および４５ｍｌのジオキサンに溶解した。アクリル酸メチル（２．３２ｇ、２７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＤＡＢＣＯ（１ｇ、９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これをＮａＣｌの飽和溶液（８００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（７×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、１．６６ｇの油状残渣を得た。油状残渣を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。モレキュラーシーブおよびＤＭＡＰ（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃で冷却し、無水酢酸（１．３８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これをＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ ２５ｇ（２５ｍｌ／ｍｉｎ；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン系中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで５０ＣＶ）で精製して、１．３ｇの所望の生成物２−（アセトキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−アクリル酸メチルエステルを得、更なる分析は行わなかった。
Ｄ２６９：２−メチルスルファニル−５−チアゾール−２−イルメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
メチルチオ尿素（０．４９２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＥｔＯＨ（モレキュラーシーブで乾燥）（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６３３ｍｌ、２．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、ＥｔＯＨ（モレキュラーシーブで乾燥）（２ｍｌ）に溶解した２−（アセトキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−アクリル酸メチルエステル（０．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。これを７０℃で８時間加熱した後、冷却し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ ２５ｇ（２５ｍｌ／ｍｉｎ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ系中１〜３０％ＭｅＯＨで３０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、２５０ｍｇの褐色粉末を得た。
Ｅ１：２−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）プロパンイミドアミド（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）と、メチル２−ホルミル−３−（５−ピリミジニル）プロパノアート（１８８ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１．５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１２０℃にて２時間加熱した。次いで、逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を白色固体として得た。LCMS: rt =3.13 min, [M+H+] =487
Ｅ２：２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
３−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド塩酸塩（５．９ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）と、メチル３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（３．４９ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（４．５８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）とのトルエン（１００ｍＬ）懸濁液を一晩加熱還流した。ディーン・スターク装置を用いて、反応中に形成された水を除去した。残渣を酢酸エチル中で再結晶し、エーテルで洗浄して、表題化合物を得た（３．４ｇ、４２％）。LCMS: rt =1.71 min, [M+H+] =517
Ｅ３：２−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３０８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（８ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２０８ｍＬ、１．１９２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０４５ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、濃縮し、ＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、収率１５．８１％）。LCMS: rt =3.09 min, [M+H+] =531
Ｅ４：２−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−メチル−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍｌ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍｌ、０．８２２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．０３１ｍｌ、０．４９３ｍｍｏｌ）を滴下しながら混合した後、室温で一晩撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１６ｍｇ、７．８％）。LCMS: rt =3.04 min, [M+H+] =501
Ｅ５：２−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）プロパンイミドアミド（６９９ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）と、３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）プロパンイミドアミド（６９９ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１２０℃にて２時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（２１５ｍｇ、収率２４．９９％）LCMS: rt =3.13 min, [M+H+] =489
Ｅ６：２−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
２−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．２２７ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）の溶液にＭｅＩ（０．０２８ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。これを６０℃で４時間撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率７．９２％）。LCMS: rt =3.07 min, [M+H+] =503
Ｅ７：２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−［２−（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）エチル］ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−フルオロ−５−［２−（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）エチル］ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（６４．６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６０．５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、室温で１０分間撹拌し、マイクロ波で１５０℃にて２時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率２５．３％）。LCMS: rt =3.19 min, [M+H+] =542
Ｅ８：２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（２−（４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−フルオロ−５−（２−（４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．６３３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．５５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１５０℃にて１．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（２１０ｍｇ、収率１５％）。LCMS: rt =1.65 min, [M+H+] =512
Ｅ９：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−（ニトロアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に未希釈（ｎｅａｔ）２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］オキシ｝フェニル）エタンアミン（１８９ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加えた。これをマイクロ波反応装置で１００℃にて一晩加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（９２ｍｇ、収率３５．６％）。LCMS: rt =3.04 min, [M+H+] =532.2
Ｅ１０：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（ニトロアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に未希釈［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］アミン２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−フェニル）エタンアミン（１８９ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で１００℃にて一晩加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（８７ｍｇ、収率３５．２％）。LCMS: rt =2.95 min, [M+H+] =504.2
Ｅ１１：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］アミン２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタンアミン（１９１ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に未希釈２−（ニトロアミノ）−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で１２０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、収率１２．４％）。LCMS: rt =2.96 min, [M+H+] =502.1
Ｅ１２：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−（ニトロアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１８．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に未希釈［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］アミン２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−フェニル）エタンアミン（２９．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波で１００℃にて一晩加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０．２ｍｇ、収率２４．５％）。LCMS: rt =3.03 min, [M+H+] =546.0
Ｅ１３：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］アミン２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタンアミン（１７９ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に未希釈１−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（ニトロアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で１２０℃にて一晩加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、収率９．６％）。LCMS: rt =3.26 min, [M+H+] =518.2
Ｅ１４：２−［［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］（メチル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
メチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（６８．６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（５ｍＬ）混合物に未希釈Ｎ−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグアニジン（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で２００℃にて２時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率２０．５％）。LCMS: rt =3.00 min, [M+H+] =518.0
Ｅ１５：２−［［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］（メチル）アミノ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｎ−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグアニジン（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）と、メチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（７８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に未希釈Ｎ−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグアニジン（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で２００℃にて２時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１８．５％）。LCMS: rt =3.14 min, [M+H+] =545.9
Ｅ１６：２−［［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］（メチル）アミノ］−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
メチル２−ホルミル−３−（５−ピリミジニル）プロパノアート（６７．９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍＬ）混合物に未希釈Ｎ−［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグアニジン（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で２００℃にて３時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ、収率２２．４％）。LCMS: rt =3.02 min, [M+H+] =516.0
Ｅ１７：４−［（２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート トリフラート（１２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）と、エチル３−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルプロパノアート（１３７ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１６０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３８ｍｇ、収率２９．０％）。LCMS: rt = 3.90 min, [M+H+] =526.2
Ｅ１８：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−（フェニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート トリフラート（１２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）と、エチル２−ホルミル−３−フェニルプロパノアート（１２２ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１６０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（４７ｍｇ、収率３９．７％）。LCMS: rt=4.08 min, [M+H+] =501.2
Ｅ１９：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［（２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート トリフラート（１２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）と、エチル２−ホルミル−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパノアート（１５４ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１６０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（４４ｍｇ、収率３２．０％）。LCMS: rt=4.14 min, [M+H+] =553.2
Ｅ２０：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
（ａ）メチル（２Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニルメチル）−２−プロペノアート（３０２ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）と２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート トリフラート（５２７ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１２ｍＬ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１６０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、収率２４．９１％）。LCMS: rt=3.43 min, [M+H+] =503
（ｂ）実施例２０の化合物を製造するための代替的合成を示す。２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート トリフラート（１７．２９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）と、メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニルメチル）−２−プロペノアート（５．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（５．５６ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）とのトルエン（２００ｍＬ）懸濁液を室温で２分間撹拌した後、３時間加熱還流した。混合物をろ別し、濃縮乾固し、次いでこれをＤＭＦに溶解し、ＴＦＡを用いてＭＤＡＰで精製した。精製画分を合わせ、アンモニアで中和した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固体を得た。固体をＭｅＣＮ中で再結晶して、表題化合物を得た（３．０ｇ、収率２１．０６％）。LCMS: rt=3.43 min, [M+H+] =503
Ｅ２１：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−メチル−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（８．３９μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を逆相ｂｉｏｔａｇｅで精製して、２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−メチル−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノンを得た（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率４３．２％）。LCMS: rt=3.37 min, [M+H+] =517
Ｅ２２：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−プロペノアート（１２５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）と２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−フェニル）エチル イミドカルバマート（１９０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）とのトルエン（４ｍＬ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（５５ｍｇ、収率１６．７８％）。LCMS: rt=3.45 min, [M+H+] =505
Ｅ２３：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（７１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１０．１８μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３４ｍｇ、収率６０．３％）。LCMS: rt=3.35 min, [M+H+] =519
Ｅ２４：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
メチル（２Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−プロペノアート（１７７ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）と２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−フェニル）エチル イミドカルバマート トリフラート（２６７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１６０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、収率２１．４１％）。LCMS: rt=3.58 min, [M+H+] =532.9
Ｅ２５：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン（クルード）（４１０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２６９ｍＬ、１．５３９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０７２ｍＬ、１．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率２８．５％）。LCMS: rt =3.48 min, [M+H+] =547
Ｅ２６：５−［（４−メチリデン−２−｛［２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）メチル］ピリミジン
Figure 2013544860
メチル（２Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニルメチル）−２−プロペノアート（１０５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）と２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（１７１ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（４ｍＬ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１６０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（４８ｍｇ、収率２８．４％）。LCMS: rt=3.258 min, [M+H+] =469
Ｅ２７：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
エチル（２Ｚ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−２−プロペノアート（２８１ｍｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１０ｍＬ）懸濁液に２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（３５０ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で１６０℃にて１．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１６５ｍｇ、収率３８．５％）。LCMS: rt = 3.89 min, [M+H+] =439
Ｅ２８：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−１−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１２３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４９０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．１７５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、収率２９．９％）。LCMS: rt = 3.60 min, [M+H+] =453
Ｅ２９：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル イミドカルバマート（４５０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）と、メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニルメチル）−２−プロペノアート（３２１ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１６０℃にて１．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率２２．２５％）。LCMS: rt = 3.46 min, [M+H+] =539
Ｅ３０：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］オキシ｝−１−メチル−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（８０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．０１９ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を部屋の２５℃で３時間撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ、９．０４μｍｏｌ、収率６．０％）。LCMS: rt = 3.46 min, [M+H+] =553
Ｅ３１：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル イミドカルバマート（２００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）と、メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニルメチル）−２−プロペノアート（１４７ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１６０℃にて１．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率４１．５％）。LCMS: rt = 3.42 min, [M+H+] =521
Ｅ３２：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
Ｎ−［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］グアニジン（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と、メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニルメチル）−２−プロペノアート（３３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ、収率７．６０％）。LCMS: rt = 2.93 min, [M+H+] =488
Ｅ３３：２−［［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
Ｎ−［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−メチルグアニジン（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１ｍＬ）混合物に、メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−プロペノアート（４０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。これをマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、収率１５．１％）。LCMS: rt = 3.03 min, [M+H+] =504
Ｅ３４：２−［［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ］−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
Ｎ−［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−メチルグアニジン（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１ｍＬ）混合物にメチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニルメチル）−２−プロペノアート（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。これをマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、収率７．６％）。LCMS: rt = 3.12 min, [M+H+] =502
Ｅ３５：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
Ｎ−［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］グアニジン（１５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４２８ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１．５ｍＬ）混合物にメチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−プロペノアート（７７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。これをマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（５４ｍｇ、収率２７．３％）。LCMS: rt = 2.88 min, [M+H+] =490
Ｅ３６：２−［［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｎ−［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−メチルグアニジン（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とメチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−プロペノアート（５７．２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を加えた。これをマイクロ波反応装置で１３０℃にて１．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率８．８％）。LCMS: rt = 3.14 min, [M+H+] =532
Ｅ３７：５−エチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にメチル２−（ヒドロキシメチレン）ブタノアート（１５１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７１ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件で窒素下にて１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をＭＤＡＰで精製して、表題化合物（３６．７ｍｇ、収率１６．２９％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 1.67 min, [M+H+] = 389.
Ｅ３８：５−（ピリミジン−５−イルメチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にメチル３−ヒドロキシ−２−（ピリミジン−５−イルメチル）アクリラート（１１３ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７１ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩加熱した。混合物を高温でろ過し、固体をトルエンで洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た（１４４ｍｇ、収率５３．９％）。LCMS: rt = 8.51 min, [M+H+] = 453.
Ｅ３９：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチル）−５−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ３８と同じ手法で、（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（ピリミジン−５−イルメチル）アクリラート（１９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド（２５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）溶液から、表題化合物（２５０ｍｇ、収率６２．１％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.528 min, [M+H+] = 403.
Ｅ４０：１−メチル−５−（ピリミジン−５−イルメチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
５−（ピリミジン−５−イルメチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＭｅＩ（４．４２ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中１．０Ｍ）およびＤＩＰＥＡ（０．７７２ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧除去した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物（８７．６ｍｇ、収率４０．８％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 1.59 min, [M+H+] = 467.
Ｅ４１：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチル）−１−メチル−５−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ４０と同じ手法で、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチル）−５−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（４５９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４１８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液から表題化合物（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.496 min, [M+H+] = 417.
Ｅ４２：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチル）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ３８と同じ手法で、（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド（２５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）溶液から表題化合物（２５０ｍｇ、収率５７．８％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.584 min, [M+H+] = 433.
Ｅ４３：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチル）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−１−メチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ４０と同じ手法で、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチル）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１４１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（４６３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液から表題化合物（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.540 min, [M+H+] = 447.
Ｅ４４：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ３８と同じ手法で、（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アクリラート（１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド（２５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）溶液から表題化合物（３２ｍｇ、収率７．９１％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.580 min, [M+H+] = 405.
Ｅ４５：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチル）−１−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ４０と同じ手法で、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（１３３４ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１２１４ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液から表題化合物（１２ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.491 min, [M+H+] = 419.
Ｅ４６：５−エチル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ３８と同じ手法で、（ｚ）−メチル２−（ヒドロキシメチレン）ブタノアート（１９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド（３８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（４４２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）溶液から表題化合物（１００ｍｇ、収率１９．７％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.570 min, [M+H+] = 339.
Ｅ４７：２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）−５−エチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ３８と同じ手法で、（ｚ）−メチル２−（ヒドロキシメチレン）ブタノアート（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、３−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド（３４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とのトルエン（２０ｍＬ）溶液から表題化合物（４０ｍｇ、収率９．４６％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 1.728 mins, [M+H+] = 423, 425.
Ｅ４８：５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ３８と同じ手法で、３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）と、メチル３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（１３０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１７１ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）混合物から表題化合物（１８０ｍｇ、収率６１．１％）を黄色固体として得た。LCMS: rt = 8.88 min, [M+H+] = 483.
Ｅ４９：５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−１−メチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ４０と同じ手法で、５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（６．２２ｍＬ、１．２４４ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中０．２Ｍ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液から表題化合物（１３．２ｍｇ、収率１０．４１％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 1.63 min, [M+H+] = 497.
Ｅ５０：５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ３８と同じ手法で、３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパンイミドアミド（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）と、メチル （２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−プロペノアート（１２６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１７１ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）とのトルエン（８ｍＬ）溶液から表題化合物（１８．３ｍｇ、収率６．６６％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 1.65 min, [M+H+] = 455.
Ｅ５１：１−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ４０と同じ手法で、５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（７．０４ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中０．５Ｍ）と、ＤＩＰＥＡ（０．６１５ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（８ｍＬ）溶液から、表題化合物（１３．８ｍｇ、収率６．４６％）を無色油状物として得た。LCMS: rt = 1.57 min, [M+H+] = 469.
Ｅ５２：２−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）チオ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２．７５ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）と、１−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン（２．６ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（３．３４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和食塩水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをＥＡ（２０ｍＬ）に１０分間懸濁し、ろ過し、ＥＡで洗浄し、減圧濃縮して、表題化合物（２．７５ｇ、収率５１．４％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 1.47 min, [M+H+] = 451.0
Ｅ５３：２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）チオ］−１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルチオ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．０５８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．０２１ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率２９．１％）。LCMS: rt = 3.05 min, [M+H+] =465.
Ｅ５４：１−エチル−２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）チオ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）チオ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１６７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（０．１９４ｍＬ、１．１１２ｍｍｏｌ）およびＥｔＩ（０．０４５ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２日間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率５．６４％）。LCMS: rt = 3.24 min, [M+H+] = 479
Ｅ５５：２−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）チオ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−１−プロピル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
時間を３日間に延ばしたこと以外はＥ５４と同じ手法で、２−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）チオ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１４６．６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（０．１７１ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）と、１−ブロモプロパン（８０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（５ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率３１．２％）。LCMS: rt = 3.41 min, [M+H+] = 493
Ｅ５６：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（７５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１６３ｍｌ、０．９３４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液に１−クロロ−４−｛［４−（クロロメチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で一晩加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（４２ｍｇ、収率２６．７％）。LCMS: rt = 3.49 min, [M+H+] = 505
Ｅ５７：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−１−メチル−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（７０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に１−クロロ−４−｛［４−（クロロメチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。窒素で溶媒を除去した後、残渣をＭｅＣＮ（４ｍｌ）およびＮＭＰ（１．５ｍｌ）に溶解し、ＺｎＢｒ２（１０７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃で１０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．０２０ｍｌ、０．３１８ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で１．５時間撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、収率５．９７％）。LCMS: rt = 3.38 min, [M+H+] = 519
Ｅ５８：２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１０４ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）と２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（クロロメチル）ベンゾニトリル（１８０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．４５４ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（８９ｍｇ、収率２６．５％）。LCMS: rt = 3.33 min, [M+H+] = 532
Ｅ５９：２−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）チオ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
Ｅ５８と同じ手法で、５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１０４ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）と１−クロロ−４−｛［４−（クロロメチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１６７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．４５４ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率２８．５％）。LCMS: rt = 3.54 min, [M+H+] = 507
Ｅ６０：２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−［（｛５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル｝チオ）メチル］ベンゾニトリル（１２３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）とを含むＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）の溶液にＭｅＩ（０．０１８ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率１１．７２％）。LCMS: rt = 3.06 min, [M+H+] = 530
Ｅ６１：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−１−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
Ｅ６０と同じ手法で、２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（８９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０１３ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率２１．５３％）。LCMS: rt = 3.37 min, [M+H+] = 521
Ｅ６２：４−［（２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2013544860
室温で５分間撹拌した４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）メチル］ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４１．３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）とのアセトン（６ｍＬ）懸濁液に１−クロロ−４−｛［４−（クロロメチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を６０℃で３時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率３１．４％）。LCMS: rt = 3.98 min, [M+H+] = 528
Ｅ６３：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
１−クロロ−４−｛［４−（クロロメチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）と、５−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（４７．４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１６３ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（３．０ｍＬ）混合物を容器中に密封し、室温で５分間撹拌した後、マイクロ波条件で８０℃にて３０分間加熱した。冷却後、反応液を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（４１ｍｇ、収率４５．９％）。LCMS: rt = 3.94 min, [M+H+] =441
Ｅ６４：２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（５−エチル−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（５−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍｌ、０．５１５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液にＭｅＩ（０．０２４１６ｍｌ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応液を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、収率３２．４％）。LCMS: rt = 3.44 min, [M+H+] = 480
Ｅ６５：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−エチル−１−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｅ６４と同じ手法で、２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０１３ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（３５ｍｇ、収率５６．５％）。LCMS: rt = 3.62min, [M+H+] =455
Ｅ６６：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
１−クロロ−４−（４−（クロロメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）と、５−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１６０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を８０℃で３時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率８．４４％）。LCMS: rt = 4.19 min, [M+H+] = 542
Ｅ６７：２−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）チオ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ６６と同じ手法で、５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（８４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）と、１−クロロ−４−（４−（クロロメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（２３ｍｇ、収率１２．８９％）。LCMS: rt = 4.27 min, [M+H+] = 556
Ｅ６８：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（９５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）と、１−クロロ−４−（４−（クロロメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１２ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカパッドでろ過して固体懸濁液を除去した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、収率２４．７５％）。LCMS: rt = 4.79 min, [M+H+] = 556
Ｅ６９：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−（１−ピペリジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−（ヒドロキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（５１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（０．０３４ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４５．３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（１９．６１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波反応装置で４５℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２８ｍｇ、収率４７．７％）。LCMS: rt = 3.02 min, [M+H+] = 510
Ｅ７０：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン トリフルオロアセタート，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
Ｅ６９と同じ手法で、２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−（ヒドロキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（５６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４９．８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルピペラジン（２５．３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＡＤ（０．０３７ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）との乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（２６ｍｇ、収率２７．３％）。LCMS: rt = 2.71 min, [M+H+] = 525
Ｅ７１：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−（１−ピロリジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
温度を５０℃に上げたこと以外はＥ６９と同じ手法で、２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−（ヒドロキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（５３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＡＤ（０．０３５ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４７．１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（２５．５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（８ｍｇ、収率１３．４８％）。LCMS: rt = 3.06 min, [M+H+] = 496
Ｅ７２：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−｛［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｅ６９と同じ手法で、２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−（ヒドロキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１０９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＡＤ（０．０７２ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（９７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（０．１２９ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）と、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（９３ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）との乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（２０ｍｇ、収率１５．８１％）。LCMS: rt = 3.07 min, [M+H+] = 514
Ｅ７３：５−（｛［４−オキソ−５−（５−ピリミジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］チオ｝メチル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（４０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１ｍＬ）懸濁液に５−（クロロメチル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で一晩加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３３ｍｇ、収率４１．６％）。LCMS: rt = 2.92 min, [M+H+] = 497
Ｅ７４：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｅ７３と同じ手法で、５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）と、４−（４−（ブロモメチル）フェノキシ）−１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．９２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（２．４２６ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液から表題化合物（２．６ｇ、収率５８．５％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 1.624 min, [M+H+] = 535, 537.
Ｅ７５：２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２９４ｍＬ、１．６８２ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．０５３ｍｌ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率３２．５％）。LCMS: rt = 3.49 min, [M+H+] = 549
Ｅ７６：５−［（２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノンとＢ−ブロモカテコールボラン（３５７ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を室温で２４時間撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、収率２５．３％）。LCMS: rt = 3.01 min, [M+H+] = 521
Ｅ７７：２−｛［１−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
１−クロロ−４−｛［４−（１−クロロエチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（９９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１５分間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーおよびＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、収率５．５８％）。LCMS: rt = 3.65 min, [M+H+] = 521
Ｅ７８：２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（｛［４−オキソ−５−（５−ピリミジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］チオ｝メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３５．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１ｍＬ）懸濁液に２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（クロロメチル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で一晩加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３３ｍｇ、収率４３．１％）。LCMS: rt = 3.28 min, [M+H+] = 531
Ｅ７９：２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（｛［１−メチル−４−オキソ−５−（５−ピリミジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］チオ｝メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（７０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、５−（クロロメチル）−２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。窒素で溶媒を除去した後、残渣をＭｅＣＮ（４ｍｌ）およびＮＭＰ（１．５ｍｌ）に溶解し、ＺｎＢｒ２（１０７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６０℃で１０分間加熱し、ＭｅＩ（０．０２０ｍｌ、０．３１８ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で１．５時間撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、収率１１．４９％）。LCMS: rt = 3.20 min, [M+H+] = 544
Ｅ８０：５−（（（５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（クロロメチル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル（９７ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）と５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（７６ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１６３ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（６５ｍｇ、収率４２．０％）。LCMS: rt = 2.98 min, [M+H+] = 499
Ｅ８１：２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（５−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
Ｅ８０と同じ手法で、５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（クロロメチル）ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（７６ｍｇ、収率７１．０％）。LCMS: rt = 3.99 min, [M+H+] = 581
Ｅ８２：２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−［（｛５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル｝チオ）メチル］ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）と、臭化亜鉛（２３．２６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．０１３ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（８．３ｍｇ、収率１３．５１％）。LCMS: rt = 3.78 min, [M+H+] = 595
Ｅ８３：２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（５−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
Ｅ６３と同じ手法で、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（クロロメチル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）と、５−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３０５ｍｇ、１．９５０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３０３ｍＬ、１．７３５ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（３ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１４０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、収率２３．１１％）。LCMS: rt = 3.68 min, [M+H+] =466
Ｅ８４：２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
反応時間を１．５時間に延ばしたこと以外はＥ６３と同じ手法で、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（クロロメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）と、５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１７４ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３０３ｍＬ、１．７３３ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（３．０ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（７０ｍｇ、収率２１．６４％）。LCMS: rt = 3.44min, [M+H+] =560
Ｅ８５：２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．０６２ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．０１３ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水でクエンチした。ＭＤＡＰで精製して表題化合物を得た（８ｍｇ、収率７．８０％）。LCMS: rt = 3.29 min, [M+H+] =575
Ｅ８６：２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
Ｅ５８と同じ手法で、５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２３４ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）と、５−（クロロメチル）−２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（３８６ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．０２２ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１５２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率２０．６２％）。LCMS: rt = 3.19 min, [M+H+] = 516
Ｅ８７：２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（｛［４−オキソ−５−（５−ピリミジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］チオ｝メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１ｍＬ）懸濁液に５−（クロロメチル）−２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で一晩加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率３８．５％）。LCMS: rt = 3.14 min, [M+H+] = 514
Ｅ８８：２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（｛［１−メチル−４−オキソ−５−（５−ピリミジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］チオ｝メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（７０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に５−（クロロメチル）−２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１０５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。窒素で溶媒を除去した後、残渣をＭｅＣＮ（４ｍｌ）およびＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＺｎＢｒ２（１０７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６０℃で１０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．０２０ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で１．５時間撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、収率１２．２８％）。LCMS: rt = 3.07 min, [M+H+] = 528
Ｅ８９：２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
反応時間を１．５時間に延ばしたこと以外はＥ６３と同じ手法で、５−（クロロメチル）−２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１９８ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）と、５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１０８ｍｇ、収率３３．２％）。LCMS: rt = 3.32min, [M+H+] = 544
Ｅ９０：２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
Ｅ８５と同じ手法で、２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（０．０６４ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０１４ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（８ｍｇ、収率７．８０％）。LCMS: rt = 3.29min, [M+H+] = 575
Ｅ９１：２−［（｛４−［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝メチル）チオ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
４−［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］ベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）（国際公開第１９９８４７８６９号に記載の手法に従って製造することができる）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（２３．３２ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁した溶液が透明になった後、これを水でクエンチした。混合物をＥＡで抽出し、濃縮した。溶媒を除去した後、塩化チオニル（０．１８７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、撹拌を一晩続けた。次いで、５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１１４ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１３２ｍｇ、収率５８．４％）。LCMS: rt = 2.84 min, [M+H+] = 440
Ｅ９２：５−［２−（｛１−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル｝チオ）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
５−［２−（｛５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル｝チオ）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（８１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．０１２ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１２．８ｍｇ、収率１２．６４％）。LCMS: rt = 3.09 min, [M+H+] = 526
Ｅ９３：２−［（｛４−［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝メチル）チオ］−１−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｅ９２と同じ手法で、２−［（｛４−［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝メチル）チオ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１９９ｍＬ、１．１３７ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０１７ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１７．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率１６．５７％）。LCMS: rt = 2.66 min, [M+H+] = 454
Ｅ９４：５−（（（１−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
Ｅ５８と同じ手法で、５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１２８ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）と、５−（クロロメチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３３６ｍＬ、１．９２５ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１０４ｍｇ、収率２６．５％）。LCMS: rt = 3.17 min, [M+H+] = 498
Ｅ９５：５−（（（１−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
５−［（｛５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル｝チオ）メチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．０２１ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３５ｍｇ、収率３２．７％）。LCMS: rt = 3.03 min, [M+H+] = 512
Ｅ９６：５−（｛［４−オキソ−５−（５−ピリミジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］チオ｝メチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３８．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１ｍＬ）懸濁液に５−（クロロメチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で一晩加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３６ｍｇ、収率４５．３％）。LCMS: rt = 3.11 min, [M+H+] = 496
Ｅ９７：５−（｛［１−メチル−４−オキソ−５−（５−ピリミジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］チオ｝メチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（７０．７ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．４８１ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に５−（クロロメチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。窒素で溶媒を除去した後、残渣をＭｅＣＮ（４ｍｌ）およびＮＭＰ（１．５ｍｌ）に溶解し、ＺｎＢｒ２（１０７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６０℃で１０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．０２２ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で１．５時間撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１６ｍｇ、収率８．０１％）。LCMS: rt = 2.96 min, [M+H+] = 510
Ｅ９８：５−｛［（５−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
Ｅ６３と同じ手法で、５−（クロロメチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）と、５−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１５０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２８０ｍＬ、１．６０３ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（３．０ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１４０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率５０．６％）。LCMS: rt = 3.51min, [M+H+] =432
Ｅ９９：５−｛［（５−エチル−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
Ｅ６４と同じ手法で、５−｛［（５−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２０２ｍＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０５４ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率３８．７％）。LCMS: rt = 3.25min, [M+H+] =446
Ｅ１００：５−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］メチル｝−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
反応時間を１．５時間に延ばしたこと以外はＥ６３と同じ手法で、５−（クロロメチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２２４ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）と、５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２０９ｍＬ、１．１９９ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（３．０ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（３５ｍｇ、収率１１．１１％）。LCMS: rt = 3.30min, [M+H+] =526
Ｅ１０１：メチル３−（２−｛［（３−シアノ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）プロパノアート
Figure 2013544860
５−（クロロメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（２８６ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）と、メチル３−（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）プロパノアート（１６４ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２６７ｍＬ、１．５３１ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（２ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で８０℃にて０．５時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３５ｍｇ、収率９．３４％）。LCMS: rt = 3.38 min, [M+H+] = 490
Ｅ１０２：２−（（３−メトキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）チオ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
（３−（メチルオキシ）−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．６５７ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒、余分な塩化チオニルを除去した後、５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３９３ｍＬ、２．２５０ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）溶液を混合物に加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１０３ｍｇ、収率４５．６％）。LCMS: rt = 3.29 min, [M+H+] = 503
Ｅ１０３：２−（（３−メトキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）チオ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
２−｛［（３−（メチルオキシ）−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（７２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）と、ＺｎＢｒ２（３２．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．０１８ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２８．８％）。LCMS: rt = 3.16 min, [M+H+] =517
Ｅ１０４：５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−｛［（３−（トリフルオロメチル）−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］チオ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
反応時間を１．５時間に延ばしたこと以外はＥ６３と同じ手法で、４−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゼン（４２５ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）と、５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．５９８ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（３．０ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（２０ｍｇ、収率４．４０％）。LCMS: rt = 3.66min, [M+H+] =569
Ｅ１０５：５−（｛［１−メチル−４−オキソ−５−（５−ピリミジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］チオ｝メチル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（４０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に５−（クロロメチル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で一晩加熱した。溶液にＭｅＩ（０．０１７ｍｌ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（７ｍｇ、収率６．１８％。LCMS: rt = 2.80 min, [M+H+] = 511
Ｅ１０６：５−［２−（｛５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル｝チオ）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１２８ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）と５−（２−ヨードエチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２５１ｍＬ、１．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で０．５時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１０５ｍｇ、収率４２．８％）。LCMS: rt = 3.24 min, [M+H+] = 512
Ｅ１０７：５−（２−｛［４−オキソ−５−（５−ピリミジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］チオ｝エチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（２−ヨードエチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）と、５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１１６ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１０分間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１３４ｍｇ、収率５４．９％）。LCMS: rt = 3.19 min, [M+H+] = 510
Ｅ１０８：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
１−クロロ−４−｛［４−（２−ヨードエチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）と、５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２５８ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で５０℃にて１５分間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（４４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率８．５５％）。LCMS: rt = 3.76min, [M+H+] = 549
Ｅ１０９：５−｛２−［（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］エチル｝−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
Ｅ１０８と同じ手法で、５−（２−ヨードエチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）と、５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１４４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率４６．４％）。LCMS: rt = 3.35min, [M+H+] = 540
Ｅ１１０：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１３５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．０８６ｍｌ、０．４９２ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３ｍＬ）懸濁液にＭｅＩ（０．０２０ｍｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水でクエンチした。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、収率１２．０１％）。LCMS: rt = 3.60min, [M+H+] = 563
Ｅ１１１：５−｛２−［（１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］エチル｝−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
Ｅ１１０と同じ手法で、５−｛２−［（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］エチル｝−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（０．０８４ｍｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０１９５９ｍｌ、０．３１３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１８ｍｇ、収率１１．１９％）。LCMS: rt = 3.22min, [M+H+] = 554
Ｅ１１２：２−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）チオ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（９８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル４−（２−ヨードエチル）フェニルエーテル（１５７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１９３ｍＬ、１．１０４ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１２０℃にて０．５時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（４２ｍｇ、収率２１．９１％）。LCMS: rt = 3.63 min, [M+H+] = 521
Ｅ１１３：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−１−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−１−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１０２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（０．２６２ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３０．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率３６．３％）。LCMS: rt = 3.49 min, [M+H+] = 535
Ｅ１１４：４−［（２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2013544860
室温で５分間撹拌した４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）メチル］ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）とのアセトン（５ｍＬ）懸濁液に１−クロロ−４−｛［４−（２−ヨードエチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波反応装置で８０℃にて４５分間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３２１ｍｇ、収率３７．４％）。LCMS: rt = 4.07 min, [M+H+] = 542
Ｅ１１５：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
１−クロロ−４−｛［４−（２−ヨードエチル）フェニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３２．４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）と、５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で６０℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、収率２４．６６％）。LCMS: rt = 3.62 min, [M+H+] = 519
Ｅ１１６：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−１−メチル−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（７５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍｌ）溶液にＭｅＩ（０．０１４ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、収率１６．８８％）。LCMS: rt = 3.45 min, [M+H+] = 533
Ｅ１１７：２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（２−（（５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオ）エチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
Ｅ１１２と同じ手法で、５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（８０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）と、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（２−ヨードエチル）ベンゾニトリル（１６３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（６３ｍｇ、収率３２．１％）。LCMS: rt = 3.38 min, [M+H+] = 546
Ｅ１１８：２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（２−｛［４−オキソ−５−（５−ピリミジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル］チオ｝エチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（２−ヨードエチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）と、５−（５−ピリミジニルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１０７ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で６０℃にて１５分間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１４８ｍｇ、収率６１．４％）。LCMS: rt = 3.34 min, [M+H+] = 544
Ｅ１１９：２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛２−［（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］エチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
Ｅ１０８と同じ手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（２−ヨードエチル）ベンゾニトリル（６２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）と、５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３７．８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３７．９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（３２ｍｇ、収率４０．６％）。LCMS: rt = 3.50min, [M+H+] = 574
Ｅ１２０：２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛２−［（１−メチル−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］エチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544860
Ｅ１１０と同じ手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛２−［（５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリミジニル）チオ］エチル｝ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（０．０７９ｍｌ、０．４５３ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０１８４１ｍｌ、０．２９４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（３２ｍｇ、収率２０．１３％）。LCMS: rt = 3.38min, [M+H+] = 588
Ｅ１２１：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェネトキシ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチルカルバミミダート（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）と、メチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（４９．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１３５℃にて２時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、収率１８．３５％）。LCMS: rt = 3.14 min, [M+H+] = 449
Ｅ１２２：２−［（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
Ｅ１２１と同じ手法で、４−（４−フルオロフェノキシ）フェネチルカルバミミダート（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）と、メチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（７１．５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１７ｍｇ、収率８．７２％）。LCMS: rt = 3.02 min, [M+H+] = 421
Ｅ１２３：５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−｛［２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（６１．５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１１５℃にて４時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率８．７７％）。LCMS: rt = 3.44 min, [M+H+] = 499
Ｅ１２４：５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−｛［２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（２７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１１０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（６．８ｍｇ、収率１０．１９％）。LCMS: rt = 3.30 min, [M+H+] = 471
Ｅ１２５：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル イミドカルバマート（２５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）と、エチル（２Ｚ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−２−プロペノアート（１３２ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）混合物をマイクロ波条件で１１０℃にて１．５時間加熱した。ＭＤＡＰで精製して表題化合物を得た（６０ｍｇ、収率２７．５％）。LCMS: rt = 3.83 min, [M+H+] = 475
Ｅ１２６：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
反応温度が１５０℃であること以外はＥ１２５と同じ手法で、２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（４６０ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）と、メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−プロペノアート（２８０ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２９５ｍｇ、２．１３６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液から表題化合物（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３．２８％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 3.89 min, [M+H+] = 571
Ｅ１２７：２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
（Ｅ）−メチル４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチレン）ブタノアート（４００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホナート（５５２ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）とのトルエン（２５ｍＬ）懸濁液にＫＯＡｃ（２１３ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間加熱還流した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（９５ｍｇ、収率１７．７５％）。LCMS: rt = 3.87 min, [M+H+] = 493
Ｅ１２８：２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（６６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０１３ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２８ｍｇ、収率４１．３％）。LCMS: rt = 3.73 min, [M+H+] = 507
Ｅ１２９：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（１３０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と、エチル２−ホルミル−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパノアート（１３０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）とのトルエン（６０ｍＬ）混合物をディーン・スターク装置で１２時間加熱還流した。冷却後、混合物をセライトパッドでろ過し、ＥＡで洗浄した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（９．５ｍｇ、収率６．２３％）。LCMS: rt = 4.13 min, [M+H+] = 555
Ｅ１３０：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１，５−ジエチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にＥｔＩ（０．０１３ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率３９．２％）。LCMS: rt = 3.80 min, [M+H+] = 467
Ｅ１３１：（２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）酢酸
Figure 2013544860
メチル（２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）アセタート（１０２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（８ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液にＮａＯＨ（水中３Ｍ）（２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌで中和して、溶媒を除去した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（６６ｍｇ、収率６６．６％）。LCMS: rt = 3.29 min, [M+H+] = 469
Ｅ１３２：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
（２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）酢酸（４４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１７．６８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続けた。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、収率３２．６％）。LCMS: rt = 3.39 min, [M+H+] = 540
Ｅ１３３：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
（２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）酢酸（８１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＥＤＣ（９９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５２．９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、アセトアミドオキシム（１９．２０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を更に２０分間続けた後、ＴＢＡＦ（１８１ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１２０℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１６ｍｇ、収率１８．２７％）。LCMS: rt = 3.59 min, [M+H+] = 507
Ｅ１３４：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｎ’−アセチル−２−（２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジニル）アセトヒドラジド（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にバージェス試薬（１７．７１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率９．８％）。LCMS: rt = 3.38 min, [M+H+] = 507
Ｅ１３５：５−（ピリミジン−５−イルメチル）−２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン，トリフルオロアセタート
Figure 2013544860
４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロアセタート（２００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（ピリミジン−５−イル）プロパノアート（１７７ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて２時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１４．６ｍｇ、収率５．４９％）。LCMS: rt = 2.93 min, [M+H+] = 470
Ｅ１３６：５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロアセタート（２００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（２０５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１４ｍｇ、収率６．１４％）。LCMS: rt = 3.11 min, [M+H+] = 500
Ｅ１３７：５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロアセタート（６００ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロパノアート（２４６ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（７５７ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で８０℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２ｍｇ、収率０．２９３）。LCMS: rt = 3.09 min, [M+H+] = 500
Ｅ１３８：５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−｛［２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（２００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（１０７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（５３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率２４．６４％）。LCMS: rt = 2.92 min, [M+H+] = 472
Ｅ１３９：５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−｛［２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（４００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（２４６ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５０５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（４４ｍｇ、収率９．６５％）。LCMS: rt = 3.10 min, [M+H+] = 500
Ｅ１４０：５−エチル−２−｛［２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
反応温度を１６０℃にしたこと以外はＥ１２５と同じ手法で、２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（３００ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）と、エチル（２Ｚ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−２−プロペノアート（１９９ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３１９ｍｇ、２．３０６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液から表題化合物（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 3.28 min, [M+H+] = 406
Ｅ１４１：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−１−メチル−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．０４０ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．０１９ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１５ｍｇ、収率１８．２６％）。LCMS: rt = 3.32 min, [M+H+] = 535
Ｅ１４２：５−エチル−１−メチル−２−｛［２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
反応時間が３時間であること以外はＥ１４１と同じ手法で、５−エチル−２−｛［２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン（９０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０２８ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液から表題化合物（５０ｍｇ、収率５３．７％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 3.09 min, [M+H+] = 420
Ｅ１４３：５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−｛［２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
温度を１３０℃、反応時間を１時間にしたこと以外はＥ１２１と同じ手法で、２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と、メチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（４９．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（２．８ｍｇ、５．６０μｍｏｌ、収率３．０４％）。LCMS: rt = 1.29 min, [M+H+] = 501
Ｅ１４４：５−エチル−１−メチル−２−（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
５−エチル−２−（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＭｅＩ（６．００μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３．２ｍｇ、５．９９μｍｏｌ、収率８．１１％）。LCMS: rt = 3.00 min, [M+H+] = 421
Ｅ１４５：２−（４−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
４−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホナート（１３６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（１３８ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０１ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１１．１８％）。LCMS: rt = 2.66 min, [M+H+] = 467
Ｅ１４６：５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ１４５と同じ手法で、４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホナート（２７５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）と、（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（２５９ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（５６５ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液から、表題化合物を得た（２０ｍｇ、収率６．９１％）。LCMS: rt = 2.85 min, [M+H+] = 501
Ｅ１４７：５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−２−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェネトキシ）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ１４５と同じ手法で、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホナート（３０７ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）と、（ｚ）−メチル ３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（３３８ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（７３７ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１５ｍｇ、収率４．６０％）。LCMS: rt = 2.28 min, [M+H+] = 433
Ｅ１４８：２−（４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ）フェネトキシ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ１４５と同じ手法で、４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホナート（８７．８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）と、（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（８９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１５ｍｇ、収率１６．１７％）。LCMS: rt = 2.55 min, [M+H+] = 467
Ｅ１４９：２−［（２−｛４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（８５ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、収率１４．８２％）。LCMS: rt = 3.35 min, [M+H+] = 451
Ｅ１５０：２−［（２−｛４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｅ１４９に記載したのと同様な方法で、２−｛４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（５−ピリミジニル）プロパノアート（８４ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍｌ）溶液を用いて製造して、表題化合物を得た（１１ｍｇ、収率６．８３％）。LCMS: rt = 3.33 min, [M+H+] = 449
Ｅ１５１：２−［（２−｛４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（８９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（４ｍｇ、収率２．３３％）。LCMS: rt = 3.54 min, [M+H+] = 479
Ｅ１５２：２−［（２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（３０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３ｍｇ、収率５．５６％）。LCMS: rt = 3.39 min, [M+H+] = 451
Ｅ１５３：２−［（２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544860
２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（５−ピリミジニル）プロパノアート（２７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３．７ｍｇ、収率５．５０％）。LCMS: rt = 3.35 min, [M+H+] = 449
Ｅ１５４：２−［（２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（６４．４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（９ｍｇ、収率７．８５％）。LCMS: rt = 3.54 min, [M+H+] = 479
Ｅ１５５：２−［（２−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（１５０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（８８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２．５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１１５℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、収率８．０１％）。LCMS: rt = 3.24 min, [M+H+] = 435
Ｅ１５６：２−［（２−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−（５−ピリミジニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（５−ピリミジニル）プロパノアート（５８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１１５℃にて２時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（４ｍｇ、収率３．７１％）。LCMS: rt = 3.19 min, [M+H+] = 433
Ｅ１５７：２−［（２−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（９３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１１５℃にて２時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率６．２３％）。LCMS: rt = 3.30 min, [M+H+] = 463
Ｅ１５８：５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−［（２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（２００ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（１７４ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、収率７．１５％）。LCMS: rt = 2.38 min, [M+H+] = 418
Ｅ１５９：５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−［（２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（２００ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（１８２ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、収率４．５７％）。LCMS: rt = 2.54 min, [M+H+] = 447
Ｅ１６０：５−エチル−２−［（２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｅ１２５と同じ手法で、２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（１２０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）と、エチル（２Ｚ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−２−プロペノアート（６３．８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液から表題化合物（２６ｍｇ、収率１２．６３％）を白色固体として得た。CMS: rt = 2.66 min, [M+H+] = 466
Ｅ１６１：２−（４−（（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
４−（（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロアセタート（２５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロパノアート（７１．１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で８０℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３．６ｍｇ、６．７４μｍｏｌ、収率２．５５％）。LCMS: rt = 3.31 min, [M+H+] = 534
Ｅ１６２：２−｛［２−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（２００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（１００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（５４ｍｇ、収率２５．２％％）。LCMS: rt = 3.57 min, [M+H+] = 505
Ｅ１６３：２−｛［２−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
反応温度を１３０℃にしたこと以外はＥ１２５と同じ手法で、２−（４−｛［３−クロロ−５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（３００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）と、エチル（２Ｚ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−２−プロペノアート（１８１ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液から表題化合物（１１０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 3.93 min, [M+H+] = 439
Ｅ１６４：２−｛［２−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−１−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
反応時間を３時間にしたこと以外はＥ１４１と同じ手法で、２−｛［２−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０２８ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１３．９３％）。LCMS: rt = 3.68 min, [M+H+] = 453
Ｅ１６５：２−｛［２−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（２３０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］プロパノアート（１３１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率１４．６３％）。LCMS: rt = 3.68 min, [M+H+] = 533
Ｅ１６６：２−｛［２−（３−フルオロ−４−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（３−フルオロ−４−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝フェニル）エチル イミドカルバマート（４４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）と、メチル（２Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−プロペノアート（３０．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３７．１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１５ｍＬ）混合物をマイクロ波反応装置で１６０℃にて１時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率２１．６３％）。LCMS: rt = 3.13 min, [M+H+] = 518
Ｅ１６７：２−（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネトキシ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロアセタート（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロパノアート（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１００℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（１３．５ｍｇ、収率２３．８２）。LCMS: rt = 2.97 min, [M+H+] = 519
Ｅ１６８：２−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネトキシ）−５−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート トリフルオロアセタート（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（ピリミジン−５−イル）プロパノアート（６０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で８０℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３３．８％）。LCMS: rt = 2.82 min, [M+H+] = 507
Ｅ１６９：２−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネトキシ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート トリフルオロアセタート（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミル−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロパノアート（１１３ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で８０℃にて０．５時間加熱した。次いでＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（６５ｍｇ、収率２８．８％）。LCMS: rt = 3.05 min, [M+H+] = 537
Ｅ１７０：２−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネトキシ）−５−エチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネチルカルバミミダート トリフルオロアセタート（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミルブタノアート（１７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５８．２ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で８０℃にて１時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１４．６ｍｇ、収率３１．４％）。LCMS: rt = 3.15 min, [M+H+] = 443
Ｅ１７１：２−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネトキシ）−５−エチル−１−メチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェネトキシ）−５−エチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０３ｍｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１．５ｍｌ）溶液にＭｅＩ（０．０２５ｍｌ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３８．８％）。LCMS: rt = 3.10 min, [M+H+] = 457
Ｅ１７２：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル イミドカルバマート（２００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）と、メチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−プロペノアート（１７０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（５ｍＬ）混合物をマイクロ波条件で１６０℃にて１．５時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率１４．５４％）。LCMS: rt = 3.53 min, [M+H+] = 551
Ｅ１７３：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
Ｅ１２５と同じ手法で、２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル イミドカルバマート（２５０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）と、エチル（２Ｚ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−２−プロペノアート（１９１ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液から表題化合物（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率１９．７９％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 3.80 min, [M+H+] = 457
Ｅ１７４：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−１−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
反応時間を３時間にしたこと以外はＥ１４１と同じ手法で、２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０１２ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１６．９２％）。LCMS: rt = 3.59 min, [M+H+] = 471
Ｅ１７５：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−１−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
反応時間を３時間にしたこと以外はＥ１４１と同じ手法で、２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．０１２ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１４．４４％）。LCMS: rt = 3.62 min, [M+H+] = 489
Ｅ１７６：２−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
反応温度を１３０℃にしたこと以外はＥ１２５と同じ手法で、２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）エチル イミドカルバマート（１４３ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、エチル（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］メチル｝−２−プロペノアート（１２９ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液から表題化合物（３１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率１５．０４％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 3.61 min, [M+H+] = 569
Ｅ１７７：２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェネトキシ）−５−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェネチルカルバミミダート（８０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）と、（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（ピリミジン−５−イルメチル）アクリラート（１２４ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）混合物をマイクロ波条件で１１０℃にて２時間加熱した。冷却後、混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（４８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率４３．３％）。LCMS: rt = 3.48 min, [M+H+] = 519
Ｅ１７８：２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェネトキシ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
反応温度を１２０℃、時間を４時間にしたこと以外はＥ１７７と同じ手法で、４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェネチルカルバミミダート（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）と、（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（１８０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率１５．８３％）。LCMS: rt = 3.63 min, [M+H+] = 549
Ｅ１７９：２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェネトキシ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
反応温度を１００℃、時間を１．５時間にしたこと以外はＥ１７７と同じ手法で、４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェネチルカルバミミダート（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）と、（ｚ）−メチル２−（ヒドロキシメチレン）ブタノアート（２４．３１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６０．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（２２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率４１．４％）。LCMS: rt = 3.85 min, [M+H+] = 455
Ｅ１８０：２−（４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェネトキシ）−５−エチルピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
反応温度を１００℃にしたこと以外はＥ１７７と同じ手法で、４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホン酸塩（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と、（ｚ）−メチル２−（ヒドロキシメチレン）ブタノアート（１１０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（５６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率３２．８％）。LCMS: rt = 3.61 min, [M+H+] = 407
Ｅ１８１：２−（４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェネトキシ）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ１７７と同じ手法で、４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホン酸塩（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と、（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アクリラート（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率５７．１％）。LCMS: rt = 3.39 min, [M+H+] = 501
Ｅ１８２：２−（４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェネトキシ）−５−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013544860
Ｅ１７７と同じ手法で、４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェネチルカルバミミダート，トリフルオロメタンスルホン酸塩（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と、（ｚ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（ピリミジン−５−イルメチル）アクリラート（８５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液から表題化合物を得た（４８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率４８．６％）。LCMS: rt = 3.20 min, [M+H+] = 471
Ｅ１８３：２−［（２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル イミドカルバマート（１３０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）と、エチル（２Ｚ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−２−プロペノアート（１２３ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）混合物をマイクロ波条件で１１０℃にて１．５時間加熱した。冷却後、混合物をろ過し、ＭＤＡＰで精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率３０．５％）を白色固体として得た。LCMS: rt = 3.80 min, [M+H+] = 385
Ｅ１８４：２−［（２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−エチル−１−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544860
２−［（２−｛４−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）混合溶液にＭｅＩ（９．７５μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ＭＤＡＰで精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率２５．７％）を油状物として得た。LCMS: rt = 3.56 min, [M+H+] = 399
Ｅ１８５：５−ピリミジン−５−イルメチル−２−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（４０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（５３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１２０℃で６時間撹拌した。反応中にエタノールを蒸発させ、混合物にピリジン（３００μｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、０．５ｍｌのＥｔＯＨを加えた。沈殿が形成され、これは出発材料であった。母液を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０ｇ（ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：１％で１ＣＶ、１〜５％で１８ＣＶ；５〜１０％で２０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物を得、これは十分な純度でなかったので、ＨＰＬＣ／ＭＳ精製を行った。ＨＰＬＣ／ＭＳ精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、５−ピリミジン−５−イルメチル−２−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．００８７ｍｍｏｌ；収率５．１％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=468.45; rt: 10.90 min；純度９４．９％）。1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.78 (t, J=7.17 Hz, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.44 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.56 (s, J=7.92 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)
Ｅ１８６：５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］エチルアミン（０．２４６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μＬ）に溶解し、１２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＷａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで精製して、５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０９０ｍｍｏｌ；収率３６％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=499.34; rt: 10.40 min；純度９４％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.93 (t, J=7.05, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.58-3.74 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 5.31 (br.s., 1H), 6.98- 7.13 (m, 3H), 7.22- 7.32 (m, 2H), 7.61- 7.67 (m, 1H), 7.89 (dd, J=8.50, J=2.64, 1H), 8.38 (m, 1H)
Ｅ１８７：２−（メチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびメチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−アミン（５６．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をＨＰＬＣ／ＭＳ精製にかけた。ＨＰＬＣ／ＭＳ精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、２−（メチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０６９ｍｍｏｌ；収率５４％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=482.48; rt: 11.27 min；純度９６％）。1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.80 (t, J=6.68 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.69 (t, J=7.09 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.76 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.10 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.45 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.10 Hz,1H), 7.66 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.95 (s, 1H)
Ｅ１８８：２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（４４．４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をＨＰＬＣ／ＭＳ精製に供した。ＨＰＬＣ／ＭＳ精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０６８ｍｍｏｌ；収率５３．１％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=418.45; rt: 9.78 min；純度９８％）。1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.75 (t, J=7.50 Hz, 2H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 6.46 (br.s, 1H), 6.90 (d, J=8.57 Hz, 2H), 6.97-7.05 (m 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 10.92 (br.s., 1H)
Ｅ１８９：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−メチル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１８．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（３９．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０ｇ（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：１％で１ＣＶ、次いで１〜５％で２０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物を得、これは十分な純度でなかったので、ＨＰＬＣ／ＭＳ精製に供した。ＨＰＬＣ／ＭＳ精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−メチル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．００９５ｍｍｏｌ；収率１０％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=516.93; rt: 11.49 min；純度９６％）。1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.82 (t, J=8.17 Hz, 2H), 3.40-3.52 (m, 4H), 6.92 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=9.11, J=2.72, 1H), 7.28 (d, J=8.29, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.84, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.97 (s, 1H)
Ｅ１９０：２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］エチルアミン（０．２１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１０８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＷａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで精製して、２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０９０ｍｍｏｌ；収率１８％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=448.34; rt: 10.25 min；純度９４％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.88 (t, J=7.17, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.11 (br.s., 1H), 6.87- 7.05 (m, 5H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H)
Ｅ１９１：２−（｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル］−エチル｝−メチル−アミノ）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］エチルアミン（０．２０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０８２ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を乾燥エタノール（２００μＬ）に溶解し、１２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＷａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで精製して、２−（｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル］−エチル｝−メチル−アミノ）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０３９ｍｍｏｌ、収率１９％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=462.24; rt: 10.59 min；純度９９％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.85 (t, J=7.17, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.73 (t, J=6.72, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.85- 7.05 (m, 5H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.09 (br.s., 1H)
Ｅ１９２：２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル］−エチル−メチル−アミノ｝−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル−メチルアミン（０．２０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０８２ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を乾燥エタノール（２００μＬ）に溶解し、１２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ ２５（２５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０〜１０％で３０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル］−エチル−メチル−アミノ｝−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０４２ｍｍｏｌ、収率２０％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=432.14; rt: 10.14 mins；純度９７％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.89 (t, J=7.17, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.69-3.77 (m, 2H), 6.86-7.05 (m, 5H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.02-9.05 (m, 1H), 9.95 (br.s., 1H)
Ｅ１９３：５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（３−フルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］エチルアミン（０．１７８ｍｍｏ、１ｅｑ）および５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０８９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＷａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで精製して、５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０３０ｍｍｏｌ、収率１７％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=498.13; rt: 11.19 min；純度９４％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.91 (t, J=7.56, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.28 (br.s., 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.29-7.45 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 12.07 (br.s., 1H)
Ｅ１９４：２−｛２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（４７．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０ｇ（１５ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：２５４ｎｍ；Ｍｏｎｉｔｏｒ：２９０ｎｍ）、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０％で１ＣＶ、０〜８％で１５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、生成物をシクロヘキサンでトリチュレートして、２−｛２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０７７ｍｍｏｌ；収率６０．２％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=434.90; rt: 10.52 min；純度９５％）。1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.77 (t, J=7.12 Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 6.34 (br.s., 1H), 6.90-7.03 (m, 4H), 7.25 (d, J=7.63, 2H), 7.40 (d, J=8.65, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 10.85 (br.s., 1H)
Ｅ１９５：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、２４８．３１ｇｍｏｌ−１、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（５７ｍｇ、３１５．７３ｇｍｏｌ−１、０．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を３００μｌの無水エタノール中１２５℃で５０時間撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られたクルードを分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。集めた適切な組成物の画分を凍結乾燥して、得られた油状生成物をＤＣＭおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（４３ｍｇ、収率＝６５．５％、純度＝９５％）MS: [M+H]+=516.38. 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.64(s,3H), 2.89(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.52(s,2H), 3.57-3.66(m, 2H), 5.20(br.s., 1H), 6.94(d, J=7.75 Hz, 2H), 7.02(d, J=9.26 Hz, 1H), 7.17-7.30(m, 3H), 7.39(d, J=8.70 Hz, 1H), 7.67(s,1H), 8.49(s,2H), 12.18(br.s.,1H).
Ｅ１９６：２−（｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミノ）−１−メチル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
１−メチル−２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（９９．４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１３０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０ｇ（１５ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：２５４ｎｍ；Ｍｏｎｉｔｏｒ：２９０ｎｍ）、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０％で１ＣＶ、０〜８％で２５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、生成物が十分な純度でなかったので、ＨＰＬＣ／ＭＳ精製に供した。ＨＰＬＣ／ＭＳ精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、２−（｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミノ）−１−メチル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０５８ｍｍｏｌ；収率２８．９％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=530.95; rt: 12.13 min；純度：９９％）。1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 1.38 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.87 (t, J=6.73 Hz, 2H), 3.38 (t, J=7.20 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.02 (d, J=7.20, 2H), 7.18 (d, J=8.17, 1H), 7.31 (d, J=8.17, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.65, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.97 (s, 1H)
Ｅ１９７：２−｛２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（４２．６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣（７２ｍｇ）をＨＰＬＣ／ＭＳ精製に供した。ＨＰＬＣ／ＭＳ精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、２−｛２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０２０ｍｍｏｌ；収率１７．５％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=464.93; rt: 10.93 min；純度９５％）。1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.77 (t, J=7.02 Hz, 2H), 3.39-3.52 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.49 (br.s., 1H), 6.88-7.03 (m, 4H), 7.24 (d, J=7.72 Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.02, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 10.92 (br.s., 1H)
Ｅ１９８：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
５−メチル−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（６０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を３００μｌ無水エタノール中で５０時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、１１ｇ順相シリカＫＰ−ＮＨカラムおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶媒系（ＭｅＯＨの０〜７％グラジエントで２０カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物画分の溶媒を蒸発させ、クルードをシクロヘキサンでトリチュレートして、２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（２４ｍｇ、収率＝３３．９％、純度＝９６％）を白色粉末の形態で得た。MS: [M+H]+=424.31. 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 1.79(s,3H), 2.90(t, J=6.24 Hz, 2H), 3.52(s,2H), 3.56-3.67(m, 2H), 6.23(br.s., 1H), 6.92(d, J=7.56 Hz, 2H), 7.00(d, J=7.95 Hz, 1H), 7.21(d, J=7.56 Hz, 2H), 7.28(s,1H) 7.38(d, J=8.32 Hz, 1H), 7.63(s,1H), 11.62(br.s.,1H).
Ｅ１９９：２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−５−チアゾール−２−イルメチル−１Ｈピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−チアゾール−２−イルメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（４４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアル中、エタノール（０．３ｍＬ）中１２５℃で一晩加熱した。
反応混合物をＵＰＬＣ−ＭＳでチェックし、所望生成物が示された[M+H]+=423.36。混合物を１５ｍＬのＤＣＭおよび１５ｍＬの水に注ぎ、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターでろ過し、溶媒を減圧留去した。次いで、粗精製物をＳｏｌｉｄＰｒｅｐ精製システム（５ｇシリカゲルカラム、溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（均一濃度））で精製した。溶媒を蒸発させた後、１２ｍｇの生成物が単離された。[M+H]+=423.15（収率＝２３％、純度＝９３％）。1H NMR (600 MHz; DMSO) δ/ppm 2.78(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.48(q, J=6.7 Hz 2H), 3.87(s,2H), 6.40(br.s.,1H), 6.92(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01(m, 2H), 7.20(m, J=8.7 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.63(d, J=3.3 Hz 1H), 7.67 (s, 1H), 10.91(br.s., 1H)
Ｅ２００：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−５−チアゾール−２−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−チアゾール−２−イルメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（５９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）との混合物を密封バイアル中、エタノール（０．３ｍＬ）中で１２５℃で一晩加熱した。
反応混合物をＵＰＬＣ−ＭＳでチェックし、所望の生成物が示された[M+H]+= 507.32。混合物を１５ｍＬのＤＣＭおよび１５ｍＬの水に注ぎ、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターでろ過し、溶媒を減圧留去した。次いで、粗精製物を５ｇシリカゲルカラム（溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（均一濃度））で精製した。溶媒を蒸発させた後、１３．５ｍｇの生成物が単離された。[M+H]+=507.04（収率＝２０％、純度＝９３％）。1H NMR (600 MHz; DMSO) δ/ppm 2.83(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.49(q, J=6.7 Hz 2H), 3.87(s,2H), 6.43(br.s.,1H), 7.06(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.22(dd, J=8.9, 3.1 Hz 1H), 7.30(d, J=8.5 Hz, 2H) 7.40(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.48(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.63(d, J=3.1 Hz 1H), 7.67-7.69(m, 2H), 10.93(br.s., 1H)
Ｅ２０１：５−チアゾール−２−イルメチル−２−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−チアゾール−２−イルメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（５３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）との混合物を、振盪機中で、エタノール（０．３ｍＬ）中１２５℃で一晩加熱した。
混合物を１５ｍＬのＤＣＭおよび１５ｍＬの水に注ぎ、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターでろ過し、溶媒を減圧留去した。次いで、粗精製物をＳｏｌｉｄ Ｐｒｅｐ精製システム（５ｇシリカゲルカラム、溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（均一濃度））で精製した。溶媒を蒸発させた後、１２ｍｇの生成物が単離された。[M+H]+=473.35（収率＝２０％、純度＝９３％）。1H NMR (600 MHz; DMSO) δ/ppm 2.83(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.50(q, J=6.7 Hz, 2H), 3.87(s,2H),. 6.43(br.s.,1H), 7.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.20 Hz, 1H), 7.26(s, 1H) 7.30(d, J=8.40 Hz, 2H), 7.45(d, J=7.50 Hz, 1H), 7.48(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.59(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.63(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 10.93(br.s., 1H)
Ｅ２０２：５−｛２−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−エチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（２−アミノ−エチル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．１６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ））および５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０６５ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を乾燥エタノール（２００μＬ）に溶解し、１２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＷａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで精製して、５−｛２−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−４−オキソ−１．４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−エチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た（９．５５１μｍｏｌ、収率５％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=524.09; rt: 10.36 min；純度：９７％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.98 (t, J=7.56, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.61-3.73 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.41 (br.s., 1H), 7.14-7.31 (m, 2H), 7.50-7.71 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.77, 1H), 8.32-8.46 (m, 3H), 12.07 (br.s., 1H)
Ｅ２０３：５−｛２−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および５−（２−アミノ−エチル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を５００μｌの無水エタノール中１３０℃（密封ボトル）で２４時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、１１ｇ順相シリカＫＰ−ＮＨカラムおよびＤＣＭ／１０％ＭＥＯＨを含むＤＣＭ溶媒系（１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭの１０〜８０％グラジエントで２０カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させ、得られた油状物をヘキサンでトリチュレートして、５−｛２−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３６ｍｇ、収率＝３２．４％、純度＝９２％）を錫箔色（ｔａｉｎ ｃｏｌｏｕｒｅｄ）粉末の形態で得た。MS: [M+H]+=508.40. 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.64(s,3H), 2.94(t, J=7.23 Hz, 2H), 3.53(s,2H), 3.57-3.66(m, 2H), 7.14-7.23(m, 2H), 7.51(d, J=8.37 Hz, 2H), 7.55-7.64(m, 2H), 7.96(d, J=8.60 Hz, 1H), 8.34(s,1H), 8.50(s,2H).
Ｅ２０４：５−［２−（４−オキソ−５−ピリミジン−５−イルメチル−１．４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（５０．００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１３．３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を乾燥エタノール（２００μＬ）に溶解し、１２５℃で５０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０〜１０％で３０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物５−ピリミジン−５−イルメチル−２−｛［２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミニン−４−オン（０．０４１ｍｍｏｌ、収率２８％、UPLC-MS/UV: [M+H+=468.37; rt: 1.05 mins；純度：９８％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.91 (t, J=6.72, 2H), 3.53-3.70 (m, 4H), 5.14 (br.s., 1H), 6.95-7.07 (m, 4H), 7.17-7.31 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.01 (br.s., 1H)
Ｅ２０５：５−［２−（４−オキソ−５−ピリミジン−５−イルメチル−１．４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（２−アミノ−エチル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．１６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−メチルスルファニル−５−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０６５ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を乾燥エタノール（２００μＬ）に溶解し、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０〜１５％で２０ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物５−［２−（４−オキソ−５−ピリミジン−５−イルメチル−１．４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た（０．０２８ｍｍｏｌ、収率１７％、HPLC-MS/UV: [M+H]+= 494.17; rt: 9.91 mins；純度：９１％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.98 (t, J=6.57, 2H), 3.52-3.75 (m, 4H), 5.31 (br.s., 1H), 7.12-7.30(m, 3H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 8.40, J=2.55, 1H), 8.57-5.69 (m, 2H), 9.04(s, 1H),11.80 (br.s., 1H)
Ｅ２０６：２−｛２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（０．３１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３２２ｍｍｏｌ、０．９５ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１２５℃で５０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ ２５（２５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０〜１０％で２５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物２−｛２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０６４ｍｍｏｌ、収率２０％、UPLC-MS/UV: [M+H]+=517.97; rt: 11.53 mins；純度：９０％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.92 (t, J=7.76, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.59-3.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.33 (br.s., 1H), 6.86 (dd, J= 9.07, J=2.01, 1H), 6.96- 7.03 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.82, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.39 (s, 2H)
Ｅ２０７：２−｛２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（０．３１７ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）および５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１２５℃で５０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０〜１０％で２５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物２−｛２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．１４５ｍｍｏｌ、収率４４％、HPLC-MS/UV: [M+H]+=517.97; rt: 11.53 mins；純度９０％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.65 (s, 3H), 2.92 (t, J=6.57, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 5.39 (br.s., 1H), 7.01 (d, J=8.69, 1H), 7.08 (d, J=8.50 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.89 (dd, J=9.58, J=2.73, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 11.21 (br.s., 1H)
Ｅ２０８：５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチルアミン（０．３５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３２２ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１２５℃で５０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０（１５ｍＬ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０〜１０％で２５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０６４ｍｍｏｌ、収率１８％、HPLC-MS/UV: [M+H]+= 483.37; rt: 0.89 mins；純度９３％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.66 (s, 3H), 2.93 (t, J=7.39, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 5.39 (br.s., 1H), 7.01 (d, J=8.69, 1H), 7.08 (d, J=8.50 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.89 (dd, J=9.58, J=2.73, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 11.21 (br.s., 1H)
Ｅ２０９：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（０．３８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および２−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２４０ｍｍｏｌ、０．６３ｅｑ）を乾燥ピリジン（３００μＬ）に溶解し、１５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０〜１０％で２５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０４１ｍｍｏｌ、収率１１％、HPLC-MS/UV: [M+H]+= 518.047; rt: 10.97 mins；純度８５％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.80 (t, J=6.50, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 5.39 (br.s., 1H), 6.33-6.64 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.22 (dd, J=9.24, J=3.42, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.58-7.72 (m, 2H), 8.11 (br.s., 1H), 10.93 (br.s., 1H)
Ｅ２１０：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
５−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．５７ｅｑ）を密封バイアル中で、３００μｌの無水エタノール中にて１３０℃で２０時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、１０ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびＤＣＭ／２０％ＭＥＯＨを含むＤＣＭ溶媒系（２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭの５〜４０％グラジエントで２５カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させ、得られたクルードを同じ条件下でもう一度精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシクロヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（５１ｍｇ、収率＝４６．５４％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=515.34. 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.48(s,3H), 2.87(t, J=7.23 Hz, 2H), 3.57(s,2H), 3.52-3.62(m, 4H), 5.55(br.s., 1H), 6.93(d, J=8.23 Hz, 2H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.21(d, J=8.23 Hz, 1H), 7.28(d, J=2.84 Hz, 1H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.60(br.s.,1H), 8.39(s,1H).
Ｅ２１１：２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−５−｛２−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゾニトリル
Figure 2013544860
５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および５−（２−アミノ−エチル）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、１．６ｅｑ）を密封バイアル中１３０℃で２０時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、１０ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびＤＣＭ／２０％ＭＥＯＨを含むＤＣＭ溶媒系（２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭの５〜５０％グラジエントで２５カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシクロヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−５−｛２−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−ベンゾニトリル（３６ｍｇ、収率＝２９．７％、純度＝９０％）を錫箔色粉末の形態で得た。MS: [M+H]+=541.34. 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.65(s,3H), 2.94(t, J=7.02 Hz, 2H), 3.57(s,2H), 3.59-3.68(m, 2H), 5.49(br.s., 1H), 6.89(d, J=8.61 Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.30 Hz, J=2.98 Hz, 1H), 7.38(d, J=2.76 Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.82 Hz, J=1.91 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.51 Hz, 1H), 7.60(d, J=2.02 Hz, 1H), 7.71(s,1H), 8.53(s,2H).
Ｅ２１２：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．５８ｅｑ）を３００μｌの乾燥ピリジン中１５０℃で１６時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、１０ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびＤＣＭ／３０％ＭＥＯＨを含むＤＣＭ溶媒系（３０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭの５〜１００％グラジエントで２５カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（５．４ｍｇ、収率＝１１．７％、純度＝９０％）。MS: [M+H]+=517.34. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.81(t, J=7.032 Hz, 2H), 3.23(s,2H), 3.43-3.53(m, 2H), 6.24(d, J=9.45 Hz, 1H), 6.36(br.s., 1H), 7.03-7.14(m, 3H), 7.20-7.37(m, 4H), 7.41(d, J=2.55 Hz, 1H), 7.54(s,1H), 7.70(d, J=8.82 Hz, 1H).
Ｅ２１３：５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（０．３１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１９０ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１３０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０〜７％で１５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０８４ｍｍｏｌ、収率２６％、HPLC-MS/UV: [M+H]+= 536.33; rt: 1.24 mins；純度９５％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 2.89 (t, J=7.17, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 5.23 (br.s., 1H), 6.95 (dd, J=8.51, J =9.86, 2H), 7.03 (dd, J=9.41 J=2.24, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.39 (dd, J=9.07, J=8.31, 1H), 7.47 (dd, J=8.06, J=2.51, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.26, 1H), 12.01(br.s., 1H)
Ｅ２１４：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−５−ピリダジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（０．３１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および２−メチルスルファニル−５−ピリダジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３４１ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を乾燥エタノール（３００μｌ）に溶解し、１５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ Ｓｎａｐ Ｓｉ １０（１５ｍｌ／ｍｉｎ、ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント：０〜７％で１５ＣＶ）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝−５−ピリダジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．１３５ｍｍｏｌ、収率４３％、UPLC-MS/UV: [M+H]+= 502.30; rt: 1.07 mins；純度：９５％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 1.42 (s, 1H), 2.89 (t, J=7.33, 2H), 3.55-3.60 (m,2H), 3.62 (s, 2H), 6.99 (dd, J=8.40, J =10.08, 2H), 7.01 (dd, J=9.07 J=3.02, 1H), 7.16-7.28 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 1H), 8.94 (dd, J=5.42, J=0.95, 1H), 9.09-9.12 (m, 1H)
Ｅ２１５：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、パラホルムアルデヒド（３．６６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、およびピロリジン（１０μｌ、０．１１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を９０分間還流した。溶媒を減圧留去して、２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（０．０８９ｍｍｏｌ、収率７３％、UPLC-MS/UV: [M+H]+=493.39; rt: 0.98 min；純度８５％）。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ/ppm 1.88-1.91 (m, 4H), 2.68-2.76 (m, 4H), 2.90 (t, J=7.51, 2H), 3.60 (s,2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 6.89- 6.96 (m, 2H), 7.02 (dd, J=8.93 J=3.12, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.30 (d, J=2.97, 1H), 7.40 (d, J=9.07, 1H), 7.74 (s, 1H)。
Ｅ２１６：２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Figure 2013544860
２−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５８ｅｑ）を密封バイアル中で、５００μｌの乾燥ピリジン中１５０℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、１０ｇ順相シリカＳＮＡＰカラムおよびＤＣＭ／３０％ＭＥＯＨを含むＤＣＭ溶媒系（３０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭの５〜１００％グラジエントで２０カラム体積）を用いたＢＩＯＴＡＧＥ ＳＰ１精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、２−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た（９２ｍｇ、収率＝４２．１５％、純度＝９５％）。MS: [M+H]+=517.32. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ/ppm 2.83(t, J=7.23 Hz, 2H), 3.31(s,2H), 3.45-3.55(m, 2H), 6.02-6.08(m, 2H), 6.37(br.s., 1H), 7.41(d, J=8.46 Hz, 2H) 7.19-7.26(m, 2H), 7.32(d, J=8.46 Hz, 2H), 7.42(d, J=2.87 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.70(d, J=8.85 Hz, 1H), 10.39(br.s., 1H), 11.27(br.s., 1H).
Ｄ．生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤であり、Ｌｐ−ＰＬＡ２か仲介する疾患の処置に有用である。本発明の化合物の生物学的活性は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤としての化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイならびに組織モデルおよびインビボモデルを用いて決定することができる。
各化合物の生物学的活性データは、少なくとも１回の実験としてまたは複数回の実験の平均として示した。本明細書に記載のデータは、実験実施者が用いた具体的な条件および手法による妥当なばらつきを有し得ると理解される。
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ ２ ）生化学アッセイ
（１）組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ ２ アッセイ（ｒｈＬｐ−ＰＬＡ ２ ）（「ＰＥＤ６」アッセイともいう）
Ｎ−（（６−（２，４−ジニトロフェニル）アミノ）−ヘキサノイル）−２−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）−１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、市販の蛍光標識リン脂質であり、モレキュラー・プローブ社から市販されている。ｓｎ３位にクエンチングのパラ−ニトロフェニル（ＰＮＰ）基があり、ｓｎ２位にＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基がある。Ｌｐ−ＰＬＡ２で切断されると、Ｂｏｄｉｐｙ Ｆｌ基が遊離して、その結果、蛍光が増加し得る。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤はこの切断を妨げるので、蛍光の増加が観察されない。
ＰＥＤ６アッセイは、クエンチしない１０μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なＤＭＳＯに１：３（体積）で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。次いで、化合物源プレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーで３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）プレートに移した。化合物を含むプレートの各ウェルに、５μＬの組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２酵素（２ｎＭ ｒｈＬｐ−ＰＬＡ２を含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー）を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。３０分プレインキュベートした後、５μＬの基質（４μＭ ＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯストックから］を含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー）を、３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）プレートに加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。プレートにカバーをして光から保護し、室温で２０分間インキュベートした。ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャーを用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０でプレートの蛍光強度を読み取った。ＥｘｃｅｌのＸＬ ｆｉｔモジュールを用いて、ＰＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析を行った。
例示した全ての本発明の化合物を、上記アッセイおよび上記と同様なアッセイで試験し、Ｌｐ−ＰＬＡ２に対する阻害活性を示すことが見出された。以下に示す化合物を上記ＰＥＤ６アッセイに全般的に従って試験した。各化合物のｐＩＣ５０値は少なくとも１回の実験または複数回の実験の平均として示した。上記ＰＥＤ６アッセイで得られるｐＩＣ５０の上限は９．３であることに留意されたい。精密なアッセイを用いた場合、上記ＰＥＤ６アッセイで９．３に等しいｐＩＣ５０を示す化合物は９．３より高いｐＩＣ５０を示し得る。
実施例３７、４６、１４７、１８０を除く全化合物のＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値が少なくとも５．０であった。
実施例２〜１８、２０〜３２、３４〜３６、５２、５３、５６〜６１、６４、７３〜８０、８３〜９７、１００、１０５〜１１３、１１５〜１２０、１２３〜１２６、１２９〜１３０、１３３、１３４、１３７、１４１、１４３、１４９〜１５７、１６１、１６２、１６４〜１６９、１７２〜１７８、１８１、１８８、１９５、１９６、２０２、２０４〜２０６、２１０、２１２、２１４、および２１６のＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも８．０であった。
実施例１１、２０〜２２、２４、２５、２９、３０、３１、５８、６０、７４、７５、７７〜７９、８４、８５、８７、８９、９０、９３、９５、９６、９７、１００、１０７〜１１３、１１６、１１８、１１９、１４１、１５０、１５１、および１７２のＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも９．０であった。
例示化合物の一部のｐＩＣ５０を以下の表１に示す。
Figure 2013544860
（２）ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイ
ＰＬＡ２ ＶＩＩＢ（新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）としても知られる）は、ヒトＬｐ−ＰＬＡ２に４０％のアミノ酸同一性を有するセリン加水分解酵素である。配列比較は、ＰＬＡ ＶＩＩＢ活性部位の触媒三残基位がＬｐ−ＰＬＡ２のものと類似していることを示している。これは、Ｌｐ−ＰＬＡ２同様、酸化的に修飾されたリン脂質を加水分解することができ、公知のＬｐ−ＰＬＡ２基質を用いてアッセイされ得る。
これはホホリパーゼにより切断されると蛍光Ｂｏｄｉｐｙ基を遊離する。組換えヒトＰＬＡ２ ＶＩＩＢをこのアッセイのホスホリパーゼ源として用い、このアッセイで化合物を阻害の程度について調べてスクリーニングする。アッセイを用いて、ＰＬＡ２ ＶＩＩＢとＬｐ−ＰＬＡ２の間で被験化合物の選択性の程度を決定する。
ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイを非クエンチ１０μＬアッセイとして適用した。３８４ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なＤＭＳＯに１：３（体積）で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。化合物源プレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーで３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）プレートに移した。化合物の各ウェルに、５μＬの新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）酵素（５ｎＭ ＮＳＤＬを含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー）を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。３０分プレインキュベートした後、５μＬの基質（５μＭ ＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯストックから］を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー）を、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーションで３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）低容量プレートに加えた。ＰＥＤ６添加後すぐに、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートリーダーを用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０で読み取りを開始して、プレートの動態を読み取った。ＥｘｃｅｌのＸＬｆｉｔモジュールを用いてｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析を行った。
本発明の全ての例示化合物をＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイまたは上記と同様なアッセイで試験した。実施例３７、３９、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、５０、６７、６９、７１、１０２、１０３、１３１、１４０、１４４、１４７、１５８、１６０、１７１、１８０、１８９、１９０、１９２、１９４、２０１、および２０８以外の全ての被験化合物が、ヒト組換えＬｐ−ＰＬＡ２とＰＬＡ２ ＶＩＩＢとの間で１００倍を超える選択性を有した。
（３）リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ ２ ）ヒト血漿アッセイ（「チオ−ＰＡＦアッセイ」ともいう）
ヒト血漿アッセイは、加水分解により遊離チオール基を含むリン脂質を形成するＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステルアナログを用いる。チオールのマイケル付加後の蛍光を増大させるマレイミドであるＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン）と反応させることによりチオールの量が連続的に定量される。このアッセイは、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤による特異的阻害によって決定されるように、血漿Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を検出することができる。
チオ−ＰＡＦアッセイを、クエンチする１５μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なＤＭＳＯに１：３（体積）で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。化合物源プレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーで３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）低容量プレートに移した。予め分注および凍結した８μＬのプールされたヒト血漿を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。３０分間プレインキュベートした後、２μＬの基質（２．５ｍＭ チオ−ＰＡＦ、３．２ｍＭ ＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中に毎日新鮮なものを作製］、および３２μＭ ＣＰＭ［ＤＭＳＯストックから］を含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー）を、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーションにより、３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）低容量プレートに加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。プレートにカバーをして光から保護し、室温で２分間インキュベートした。５μＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液で反応をクエンチした。プレートにカバーをして光から保護し、室温で４０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いてｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５でプレートを読み取った。ＥｘｃｅｌのＸＬＦｉｔモジュールを用いてＰＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析を行った。
本発明の全例示化合物をチオ−ＰＡＦアッセイまたは上記と同様なアッセイで試験した。
実施例１９、２７、３７、３９、４１〜４８、５０、５２、６２、６３、６６〜７２、８１、８３、８９、９８、１０１〜１０４、１１４、１２５、１２７〜１２９、１３１、１４０、１４２、１４４、１４５、１４７、１５８、１６０、１６３、１７０、１７１、１７３、１７９、１８０、１８３、１８４、１９２、１９８、２１５以外の全化合物で、チオ−ＰＡＦアッセイのｐＩＣ５０値は少なくとも５．０であった。
実施例３、４、６〜１７、２０〜２６、２８〜３２、３４〜３６、５６〜６１、７３〜７５、７８〜８０、８４、８５、８７、８８、９０、９２、９３、９５、９７、１０５〜１１３、１１５〜１２０、１２３〜１２４、１２６、１３０、１３３、１３４、１３７〜１３９、１４１、１４３、１４９〜１５４、１５７、１６１、１６２、１６５、１６７〜１６９、１７２、１７４〜１７８、１８５〜１８８、１９３〜１９５、１９６、２０２〜２１２、２１４、および２１６で、チオ−ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも６．０であった。
実施例９、１１〜１６、２０〜２６、２９〜３１、６０〜６１、７３、７５、７９、８５、８８、９０、９２、９３、９５、９７、１０５、１０７〜１１１、１１３、１１５〜１１６、１１８〜１２０、１３４、１４１、１５０、１５１、１６２、１６５、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４〜１７８、１８８、１９５、２０２〜２０４、２１０、２１２、および２１４で、チオ−ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも７．０であった。
Ｅ．使用方法
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤である。したがって、これらの化合物は、治療、例えばＬｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する障害の処置に用いられ得る。したがって、本発明の別の面は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する状態を処置する方法に関する。当業者に理解されるように、特定の状態またはその処置には、本明細書中に記載の機構の１または複数を含むＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連する１または複数の基礎となる機構が関係し得る。
いくつかの実施形態では、本発明に係るＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、以下の公開された特許出願に開示されている障害のいずれかの処置に用いられ得る：国際公開第９６／１３４８４号、同第９６／１９４５１号、同第９７／０２２４２号、同第９７／１２９６３号、同第９７／２１６７５号、同第９７／２１６７６号、同第９７／４１０９８号、同第９７／４１０９９号、同第９９／２４４２０号、同第００／１０９８０号、同第００／６６５６６号、同第００／６６５６７号、同第００／６８２０８号、同第０１／６０８０５号、同第０２／３０９０４号、同第０２／３０９１１号、同第０３／０１５７８６号、同第０３／０１６２８７号、同第０３／０４１７１２号、同第０３／０４２１７９号、同第０３／０４２２０６号、同第０３／０４２２１８号、同第０３／０８６４００号、同第０３／８７０８８号、同第０８／０４８８６７号、米国特許出願公開第２００８／０１０３１５６号、同第２００８／００９０８５１号、同第２００８／００９０８５２号、国際公開第０８／０４８８６６号、同第０５／００３１１８号、カナダ特許出願公開第２５３０８１６（Ａ１）号、国際公開第０６／０６３８１１号、同第０６／０６３８１３号、同第２００８／１４１１７６号、特開２００１８８８４７号、米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６（Ａ１）号、同第２０１０／０２３９５６５（Ａ１）号、および同第２００８／０２８０８２９（Ａ１）号。
一実施形態では、本発明化合物は、内皮障害に関係する任意の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、（例えば末梢血管性アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧、狭心症、ならびに虚血および再灌流の後を処置するために用いられ得る。
一実施形態では、本発明の化合物は、酵素活性に関連する脂質酸化に関係する任意の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および糖尿病等の状態に加えて、他の状態、例えば関節リウマチ、脳卒中；アルツハイマー病等の脳の炎症性状態；統合失調症等の種々の精神神経障害；心筋梗塞、虚血、再灌流障害、敗血症、ならびに急性および慢性の炎症を処置するために用いられ得る。
一実施形態では、本発明の化合物は、それらの細胞型が全てＬｐ−ＰＬＡ２を発現する、活性化された単球、マクロファージ、またはリンパ球が関係する疾患、例えば、酸化ストレスを生み出すＭ１マクロファージ、樹技状マクロファージ、および／または他のマクロファージ等の活性化マクロファージが関係する疾患の処置に用いられ得る。例示的な障害としては、限定されるものではないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ） 肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および自己免疫疾患、例えば狼瘡が含まれる。
一実施形態では、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤でそれを必要とする対象を処置することを含んでなる、方法を提供する。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与増大；リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化；または内皮障害に関連し得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、例えばアテローム性動脈硬化症により生じる急性冠動脈イベントの一次および二次予防；再狭窄の防止における補助的療法；または糖尿病性もしくは高血圧性の腎不全の進行を遅らせるために使用され得る。防止は、そのような状態を有するリスクがある対象を処置することを含む。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗高脂血症薬、抗アテローム硬化薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、もしくは抗高血圧薬またはリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を低減する薬剤と組み合わせて、本明細書中に記載の疾患を処置するために用いられ得る。上記の例としては、限定されるものではないが、スタチン等のコレステロール合成阻害剤、プロブコール等の抗酸化薬、インスリン感受性改善薬（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、カルシウムチャネル拮抗薬、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）等の抗炎症薬が挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低減する薬剤の例としては、国際公開第９７／０２０３７号、同第９８／２８３１０号、同第９８／２８３１１号、および同第９８／２８３１２号に記載されているアミノホスホナートが含まれる。
一実施形態では、本発明の化合物はスタチンと使用され得る。スタチンは、周知のクラスのコレステロール低下薬であり、アトルバスタチン、シンバルスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられる。２つの薬剤は、医師の裁量で、実質的に同時に投与してもよく、異なる時点で投与してもよい。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬またはインスリン感受性改善薬と使用され得る。一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えばＧＩ２６２５７０（グラクソ・スミスクライン社製）およびグリタゾンクラスの化合物、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンと使用され得る。
一実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患を処置するために用いられ得る。方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害する薬剤を含んでなる医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。例示的な神経変性疾患としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患は異常な血液脳関門に関連する。一実施形態では、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害する薬剤を投与される対象はヒトである。
一実施形態では、本発明は、血管性認知症に罹患しているまたは血管性認知症のリスクがある対象を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、血管性認知症はアルツハイマー病に関連する。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／またはミクログリア活性化に関連する神経障害を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、異常な血液脳関門は透過性の血液脳関門である。一実施形態では、疾患は神経変性疾患である。そのような神経変性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病が挙げられる。特定の実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）の漏出がある対象に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的な疾患としては、限定されるものではないが、脳出血、脳アミロイドアンギオパチーが挙げられる。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は血管性認知症である。一実施形態では、神経変性疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。
一実施形態では、本発明は、対象の脳において「Ａβ」と呼ばれるベータアミロイドの蓄積を低減する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、ベータアミロイドはＡベータ−４２である。
特定の実施形態では、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与する場合、方法は、処置される対象の処置対象である神経変性疾患または共存症であり得る神経変性疾患の処置に有用であり得る別の治療剤を対象に投与することを更に含んでなってよい。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病に類似している場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）またはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（商標）またはタクリン、ＥＸＥＬＯＮ（商標）またはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（商標）またはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａベータ−低下療法薬、頭の体操または刺激等のアルツハイマー病を標的とするその他の薬剤と一緒に処置されてよい。
一実施形態では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することにより代謝性骨疾患を処置する方法に関する。例示的な代謝性骨疾患としては、骨質量および密度の減少に関連する疾患、例えば、限定されるものではないが、骨粗しょう症および骨減少関連疾患が挙げられる。例示的な骨粗しょう症および骨減少関連疾患としては、限定されるものではないが、骨髄異常、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型疾患、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症、および関連疾患が挙げられる。特定の実施形態では、それを必要とする対象はヒトである。
本明細書に記載の骨粗しょう症および／または骨減少性疾患を防止する方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２発現の阻害および／またはＬｐ−ＰＬＡ２のタンパク質活性の阻害の影響を受け得ると考えられる。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、酵素活性をブロックすることによりＬｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法を提供する。一実施形態では、Ｌｐ−ＰＬＡ２ＲＮＡの発現を低減および／またはダウンレギュレートすることによりＬｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法が提供される。特定の実施形態では、骨質量減少および／または骨密度低下を防止および／または低減することにより、骨粗しょう症および／または骨減少性疾患等の代謝性骨疾患に関連する症状が防止または低減される。
一実施形態では、方法は更に、代謝性骨疾患の処置に使用される追加的治療剤をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。例えば、代謝性骨疾患が骨粗しょう症である場合、ビスホスホナート（例えば、アレンドロナート、イバンドロマート、リセドロナート、カルシトニン、ラロキシフェン、選択的エストロゲン調節薬（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン置換療法（ＥＴ／ＨＲＴ）、およびテリパラチド）等の追加的治療剤が用いられ得る。
本発明の一側面は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を処置する方法を提供する。本発明が適用可能な眼疾患は、内側血液網膜関門（ｉＢＲＢ）の破綻に関連し得る。例示的な眼疾患は糖尿病性眼疾患に関し、障害には黄斑浮腫、糖尿病性網膜症等が挙げられる。更に、一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与してＬｐ−ＰＬＡ２を阻害することにより眼疾患を処置する方法に関する。例示的な眼疾患としては、限定されるものではないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン−ガス症候群（白内障後および手術後）、色素性網膜炎、毛様体扁平部炎、バードショット脈絡網膜炎（ｂｉｒｄｓｈｏｔ ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症（ｐａｒａｆｏｖｅａｌ ｔｅｌｅｎｇｉｅｃｔａｓｉｓ）、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫等が挙げられる。
更に、本発明のいくつかの実施形態は、対象において糖尿病性黄斑浮腫を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。
一実施形態では、本発明は、黄斑浮腫に罹患しているまたは黄斑浮腫のリスクを有する対象を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、黄斑浮腫は糖尿病性眼疾患に関連し、例えば糖尿病性網膜症に関連する。一実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。
一実施形態では、本発明は緑内障または黄斑変性を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。
一実施形態では、全身性炎症疾患、例えば若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、フォークト・小柳・原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、付着部炎が、網膜に影響する後部ブドウ膜炎の原因であり得、これにより黄斑浮腫が生じ得る。本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することによりこれらの全身性炎症疾患のいずれかまたは後部ブドウ膜炎を処置する方法に関する。
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージの極性化に関連する適応に有益な効果を有し得ると考えられる。この考えは以下の研究に基づく。ＧＳＫにより、Ｍ１／Ｍ２マクロファージの極性化と種々の疾患の関係を調査する研究が行われた。Martinez FO et al.に記載されているＭ１およびＭ２の表現型を識別する９４個のヒトマーカーを、ＧＳＫが購読しているＧｅｎｅＬｏｇｉｃデータベースに対して用いた（Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311. 参照）。Lamb J et al.に記載されているＣｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ Ｍａｐ法を用いて、Ｍ１優先的またはＭ２優先的なマクロファージ集団に一致する発現特徴を有する各疾患状態におけるサンプル部分を同定した（Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935) (PMID 17008526)参照）。この研究により、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤でＭ１／Ｍ１の不均衡があること示された。
Ｍ１／Ｍ２不均衡の調節に対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の影響を調べるために更なる研究が行われた。この研究では、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）抗原を用いた免疫化によりラットに実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症を誘導し、既知のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤：５−（（９−メトキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−２−イル）オキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルで処置した（国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／００１５９７号参照）。防止的処置では化合物投与を０日目に開始し、治療処置では化合物投与を７日目に開始した。その後、ラットをＥＡＥの症状についてモニタリングした。ラットをＭＢＰで免疫化してＥＡＥを発症させ、症状を毎日モニタリングした。ＥＡＥ経過中の種々の時点で血漿Ｌｐ−ＰＬＡ２活性およびリゾＰＣ濃度を測定した。
対称および化合物処置ＥＡＥマウスにおける炎症促進性（Ｍ１）および抗炎症性（Ｍ２）マーカーの生体外（Ｅｘ ｖｉｖｏ）分析。ＭＢＰ免疫化後１３日目に脾臓マクロファージを回収し、リアルタイムＰＣＲにより種々のマーカーの発現についてアッセイした。ＣＮＳ浸潤細胞を回収し、リアルタイムＰＣＲでＭ１およびＭ２マーカーの発現についてマクロファージを分析した。化合物処置では、Ｍ１マーカーが減少し、Ｍ２マーカーが増加し、このことは抗炎症および組織修復の可能性を潜在的に示している。
したがって、一実施形態では、本発明は、マクロファージ極性化に関連する疾患、特にＭ１／Ｍ２極性化に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的なマクロファージ極性化に関連する疾患としては、限定されるものではないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、およびマクロファージ極性化に関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。
本発明の一態様は、本明細書に記載の方法を行うための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書に記載の処置方法の実施において使用するための本発明の化合物を提供する。
Ｆ．組成物
本発明の化合物は、対象に投与される前に医薬組成物へと処方され得る。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物と１または複数の薬学的に許容される補形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とを含んでなる医薬組成物に関する。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその塩、その溶媒和物等を１または複数の薬学的に許容される補形剤と混合することを含む医薬組成物の製造プロセス。
医薬組成物は、単位投与量当たり所定の量の活性成分を含む単位投与量形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）で提示され得る。そのような単位は、処置されている状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、より好ましくは５〜１００ｍｇの式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物等を含み得、あるいは、医薬組成物は、単位投与量当たり所定の量の活性成分を含む単位投与量形態で提示され得る。一実施形態では、単位用量組成物は、上に挙げた一日量もしくは亜用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはその適切な分割量の活性成分を含むものである。更に、そのような医薬組成物は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。
医薬組成物は、任意の好適な経路による投与、例えば経口（頬側および舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、腟、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路による投与に適応させることができる。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法、例えば式（Ｉ）の化合物を担体または補形剤と接触させることによって、製造され得る。
経口投与に適応させた医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水系もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁剤；食べられる発泡体（ｅｄｉｂｌｅ ｆｏａｍ）もしくはホイップ；または水中油滴型液体エマルションもしくは油中水滴型液体エマルション等の別々の単位で提示され得る。
本発明の化合物の治療有効量は、複数の因子、例えば意図されるレシピエントの年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、および投与経路によって変わり、究極的には医薬を処方する主治医の裁量による。しかし、貧血処置のための式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物等の有効量は通常、レシピエントの体重１ｋｇ当たり１日０．１〜１００ｍｇ、より一般的には体重１ｋｇ当たり１日１〜１０ｍｇである。したがって、７０ｋｇの大人の哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常、７０〜７００ｍｇであり、この量は１日１回投与で与えられてもよく、１日当たり２、３、４、５、または６回投与量のように１日当たり複数回投与量で与えられてもよい。あるいは投薬は、２日に１回、週１回、または月１回のように断続的になされてもよい。塩または溶媒和物等の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の比率として求めることができる。同様な用量が、前述したその他の状態の処置にも適切であると予想される。
本発明の医薬組成物は１つの本発明の化合物を含み得る。一実施形態では、医薬組成物は２つ以上の本発明の化合物を含み得る。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は２つの本発明の化合物を含み得る。更に、医薬組成物は、１または複数の追加的な医薬活性化合物を更に含んでなってよい。
本発明において、「薬学的に許容される補形剤」とは、医薬組成物への形態または粘稠性（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）の付与に関わる薬学的に許容される材料、組成物、または賦形剤を意味する。各補形剤は、対象に投与された時に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容されない医薬組成物にする相互作用が回避されるように、混合された際に医薬組成物の他の成分と共存可能（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）であり得る。
本発明の化合物および薬学的に許容される補形剤は、所望の投与経路での対象への投与に適応した剤形に製剤化される。例えば、剤形には、以下の投与に適応したものが含まれる：（１）経口投与（頬側または舌下を含む）、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳濁剤、サシェ、およびカシェー剤；（２）非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）、例えば無菌液剤、懸濁剤、および再構成用の散剤；（３）経皮投与、例えば経皮パッチ；（４）直腸投与、例えば坐剤；（５）経鼻吸入、例えば乾燥散剤、エアゾール剤、懸濁剤、および液剤；および（６）局所投与（頬側、舌下、または経皮を含む）、例えばクリーム剤、軟膏、ローション剤、液剤、ペースト剤、噴霧剤、発泡薬（ｆｏａｍ）、およびゲル剤。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法で、例えば式（Ｉ）の化合物を担体または補形剤と接触させることにより、製造され得る。
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水系もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁剤；食べられる発泡体もしくはホイップ；または水中油滴型液体エマルションもしくは油中水滴型液体エマルション等の別々の単位として提示され得る。
好適な薬学的に許容される補形剤は、選択される特定の剤形に応じて変わり得る。更に、好適な薬学的に許容される補形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能によって選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容される補形剤は、均一な製剤の生産を容易にする能力のために選択され得る。特定の薬学的に許容される補形剤は、安定な製剤の生産を容易にする能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される補形剤は、対象に投与された後に本発明の化合物が臓器または体の一部から別の臓器または体の一部に運搬または輸送されるのを容易にする能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される補形剤は、患者の服薬遵守を高める能力によって選択され得る。
好適な薬学的に許容される補形剤としては以下の種類の補形剤が含まれる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固結防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者には、特定の薬学的に許容される補形剤が、２つ以上の機能を果たし得、製剤中に補形剤がどれだけ存在するかおよび製剤中に他にどの成分が存在するかによって別の機能を果たし得ることが理解される。
当業者は、本発明の使用に適した量の好適な薬学的に許容される補形剤を選択できる、当該技術分野の知識および技術を有する。更に、薬学的に許容される補形剤を記載しており、好適な薬学的に許容される補形剤の選択に有用であり得る、複数の情報源が当業者に利用可能である。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が含まれる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当該技術分野で一般的に用いられる方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
一態様では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または充填剤とを含んでなる錠剤またはカプセル剤等の固形経口製剤に関する。好適な希釈剤および充填剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固形製剤は、結合剤を更に含んでなってよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば微結晶性セルロース）が含まれる。経口固形製剤は更に崩壊剤を含んでなってよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが含まれる。経口固形製剤は更に滑沢剤を含んでなってよい。好適な滑沢剤としてはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2013544860
     ［式中、
    ｎは０、１、２、または３であり；
    Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
    Ｒａは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ａｒは、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基でいずれも置換されていてよい、フェニルまたはヘテロアリールであり；
    Ａｒ’は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基でいずれも置換されていてよい、フェニルまたはヘテロアリールであり；
    ＸがＳでありかつＺがＣ１−Ｃ６−アルキルである場合、Ａｒ’は非置換フェニルではない］。
  2. ｎが、１または２であり；
    Ｘが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ３であり；
    Ｙが、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｚが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
    Ｒａが、水素またはＣＨ３であり；
    Ａｒが、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルであり；
    Ａｒ’が、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基でいずれも置換されていてよい、フェニルまたはヘテロアリールである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが２である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＸがＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＹがＨまたはＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｚが、ＣＨ３またはＯＣＨ３から選択される１個の置換基で選択された−ＣＨ２−ピリミジニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒａが水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａｒが非置換フェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａｒ’が、ＣｌおよびＣＦ３で置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式（ＩＡ）：
    Figure 2013544860
     （式中、
    Ｚは、ピリミジニルが１個のＯＣＨ３で置換されていてよい−ＣＨ２−ピリミジニルであり；
    Ｘは、Ｏであり；
    Ｙは、Ｈであり；
    ＲｃおよびＲｂは、独立して、ハロまたはＣＦ３である）
    の構造またはその薬学的に許容される塩の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、
    Figure 2013544860
     の構造またはその薬学的に許容される塩の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、
    Figure 2013544860
     の構造またはその薬学的に許容される塩の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
  14. 安全かつ有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象においてアルツハイマー病を処置する方法。
  15. 安全かつ有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象においてアテローム性動脈硬化症を処置する方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016002918A1 (ja) * 2014-07-04 2016-01-07 日本たばこ産業株式会社 インドール化合物の製造方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8349577B2 (en) * 2009-04-23 2013-01-08 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Method for evaluating blood-neural barrier permeability
EP2649053B1 (en) * 2010-12-06 2015-11-04 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp-pla2
US8859573B2 (en) * 2010-12-06 2014-10-14 Glaxo Group Limited Pyrimidinone and pyridinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by Lp-PLA2
MY172885A (en) 2011-09-01 2019-12-13 Glaxo Group Ltd Novel crystal form
JP6037277B2 (ja) * 2012-12-19 2016-12-07 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 オーキシン生合成阻害剤
RU2015135806A (ru) * 2013-01-25 2017-03-03 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Соединения
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP3036222A2 (en) * 2013-08-23 2016-06-29 Virginia Commonwealth University Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease
GB201322602D0 (en) * 2013-12-19 2014-02-05 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
CN103896906A (zh) * 2014-02-28 2014-07-02 苏州维泰生物技术有限公司 一种农药咯菌腈中间体的新合成方法
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
CN106188063A (zh) * 2015-05-08 2016-12-07 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的双环类化合物、其制备方法及医药用途
CN106085984B (zh) * 2016-06-02 2019-07-19 天津科技大学 一种新型磷脂酶d及其制备磷脂酸、磷脂酰丝氨酸的方法
PT3668513T (pt) 2017-08-15 2022-01-21 Agios Pharmaceuticals Inc Ativadores da piruvato quinase para uso no tratamento de distúrbios do sangue
CN111533699B (zh) * 2020-05-27 2023-12-01 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2-（三氟甲基）嘧啶-5-醇的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001522844A (ja) * 1997-11-06 2001-11-20 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ピリミジノン化合物およびそれを含有する医薬組成物
JP2002523402A (ja) * 1998-08-21 2002-07-30 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療用ピリミジノン
JP2003524628A (ja) * 1999-05-05 2003-08-19 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のためのピリミジノン誘導体
JP2005511575A (ja) * 2001-11-02 2005-04-28 ファイザー インコーポレイテッド 心臓血管障害を治療するためのｐｄｅ９阻害剤

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AP9701007A0 (en) 1994-12-22 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis.
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
CA2225627A1 (en) 1995-07-01 1997-01-23 Deirdre Mary Bernadette Hickey Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
JP2002515728A (ja) 1995-09-29 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 新規用途
JP2000505063A (ja) 1995-12-08 2000-04-25 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
EP0869943A1 (en) 1995-12-08 1998-10-14 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
HUP9901359A3 (en) 1996-04-26 2000-03-28 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis, process for their producing and pharmaceutical compositions containing them
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
JP2001526648A (ja) 1997-04-22 2001-12-18 コセンシス・インコーポレイテッド 炭素環及びヘテロ環で置換されたセミカルバゾン及びチオセミカルバゾン、及びその使用
TR200103216T2 (tr) * 1999-05-01 2002-04-22 Smithkline Beecham P.L.C. Pirimidinon bileşimleri
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP3757703B2 (ja) 1999-09-22 2006-03-22 凸版印刷株式会社 再封可能な開口維持部材付パウチ
AU2001235466B2 (en) 2000-02-16 2004-04-22 Glaxo Group Limited Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0024807D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2002228922A1 (en) * 2000-12-12 2002-06-24 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE60219292T2 (de) * 2001-04-10 2008-04-10 Pfizer Inc. Pyrazolderivate zur behandlung von hiv
GB0119793D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0119795D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB0127143D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127141D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127140D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127139D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0208280D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208279D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1644353A1 (de) 2003-07-02 2006-04-12 Bayer HealthCare AG Amid-substituierte 1, 2, 4-triazin-5 (2h) - one zur behandlung von chronisch inflammatorischen krankheiten
DE102004061008A1 (de) 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Arylalkyl- und 3-Heteroarylalkyl-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one
DE102004061009A1 (de) 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag Substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one
US7705005B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090851A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
JP2010506852A (ja) 2006-10-13 2010-03-04 グラクソ グループ リミテッド 二環式ヘテロ芳香族化合物
US20080090852A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
US20080279846A1 (en) 2007-05-11 2008-11-13 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of neurodegenerative diseases and disorders
CA2687079A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treatment of skin ulcers
US8859573B2 (en) * 2010-12-06 2014-10-14 Glaxo Group Limited Pyrimidinone and pyridinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by Lp-PLA2
EP2649053B1 (en) * 2010-12-06 2015-11-04 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp-pla2

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001522844A (ja) * 1997-11-06 2001-11-20 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ピリミジノン化合物およびそれを含有する医薬組成物
JP2002523402A (ja) * 1998-08-21 2002-07-30 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療用ピリミジノン
JP2003524628A (ja) * 1999-05-05 2003-08-19 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のためのピリミジノン誘導体
JP2005511575A (ja) * 2001-11-02 2005-04-28 ファイザー インコーポレイテッド 心臓血管障害を治療するためのｐｄｅ９阻害剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7015002178; ＤＡＴＡＢＡＳＥ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ , 20080404 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016002918A1 (ja) * 2014-07-04 2016-01-07 日本たばこ産業株式会社 インドール化合物の製造方法
JPWO2016002918A1 (ja) * 2014-07-04 2017-05-25 日本たばこ産業株式会社 インドール化合物の製造方法
CN110845482A (zh) * 2014-07-04 2020-02-28 日本烟草产业株式会社 制备吲哚化合物的方法
US11104667B2 (en) 2014-07-04 2021-08-31 Japan Tobacco Inc. Method for producing indole compound
CN110845482B (zh) * 2014-07-04 2024-01-19 日本烟草产业株式会社 制备吲哚化合物的方法

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