KR101861883B1 - Lp-PLA₂에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 피리미디논 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Lp-PLA2 활성을 억제하는 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물, 및 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병 및/또는 당뇨병성 황반 부종의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

Lp-PLA₂에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 피리미디논 화합물 {PYRIMIDINONE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS MEDIATED BY LP-PLA2}
관련 출원
본 출원은 중국의 국가 지식 재산권국에 2010년 12월 6일에 출원된 PCT 국제 출원 번호 PCT/CN2010/079465의 우선권을 주장하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 신규 피리미디논 화합물, 그의 제조 방법, 그의 제조에서 유용한 중간체, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 Lp-PLA2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
이전에 혈소판-활성화 인자 아세틸히드롤라제 (PAF-AH)로 공지된 지단백질-연관 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2)는 지단백질 지질 또는 인지질의 가수분해에 관련된 포스포리파제 A2 효소이다. Lp-PLA2는 저밀도 지단백질 (LDL)과 함께 이동하고, LDL의 산화로부터 유래된 산화된 포스파티딜콜린 분자를 신속하게 절단한다. (예를 들어, 문헌 [Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005))] 참조). Lp-PLA2는 산화된 포스파티딜콜린의 sn-2 에스테르를 가수분해하여 지질 매개자인 리소-포스파티딜콜린 (lysoPC) 및 산화된 비에스테르화 지방산 (NEFA)을 제공한다. lysoPC 및 NEFA가 염증 반응을 도출한다는 것이 관찰된 바 있다. (예를 들어, 문헌 [Zalewski A, et al. (2005)] 참조).
수많은 Lp-PLA2 억제제 및/또는 그의 용도는 이전에 기재된 바 있다. (예를 들어, 공개 특허 출원 번호 WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852 및 WO08/048866 참조). 개시된 용도는 내피 기능장애와 관련되거나 또는 이와 연관된 질환, (예를 들어, 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성과 연관된) Lp-PLA2 활성과 함께 지질 산화와 관련된 질환, 및 활성화된 단핵구, 대식세포 또는 림프구와 관련되거나 또는 단핵구, 대식세포 또는 림프구의 상승된 개입과 연관된 질환을 치료하는 것을 포함한다. 특정한 질환 또는 상태의 예는 아테롬성동맥경화증 (예를 들어, 말초 혈관 아테롬성동맥경화증 및 뇌혈관 아테롬성동맥경화증), 당뇨병, 고혈압, 협심증, 허혈 및 재관류 후, 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 상태, 예컨대 알츠하이머병, 다양한 신경정신과적 장애, 예컨대 정신분열증, 심근경색, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 급성 및 만성 염증, 및 건선을 포함한다.
Lp-PLA2 억제제 및/또는 그의 용도는 또한, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO05/003118 (및 그의 캐나다 패밀리 구성원 CA 2530816A1); WO06/063811; WO06/063813 및 WO 2008/141176; JP 200188847; 및 US 공개 특허 출원 번호 US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1 및 US 2008/0280829 A1에 보고되어 있다.
다른 연구자들이 Lp-PLA2 및 그의 억제제와 관련된 효과를 연구한 바 있다. 예를 들어, 연구 데이터는 또한 LysoPC가 아테롬성동맥경화판 발생을 촉진하고, 이것이 궁극적으로 괴사성 코어의 형성으로 이어질 수 있다는 것을 나타내었다. (예를 들어, 문헌 [Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)] 참조). 또한, 아테롬성동맥경화판 조성물에 대한 Lp-PLA2 억제제의 효과는 가속화된 관상동맥 아테롬성동맥경화증의 당뇨병 및 고콜레스테롤혈증 돼지 모델에 입증되었다. (예를 들어, 문헌 [Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)] 참조). 이러한 연구 결과는 Lp-PLA2 억제제가 아테롬성동맥경화증을 치료하는데 사용될 수 있다는 추가의 증거를 제공하였다.
추가의 연구는 높은 Lp-PLA2 활성이 알츠하이머병 (AD)을 비롯한 치매의 높은 위험성과 연관된다는 것을 밝혀냈다 (예를 들어, 문헌 [Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)] 참조). 더 높은 수준의 산화된 LDL이 또한 AD 환자에서 관찰되었다 (예를 들어, 문헌 [Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)] 참조). 또한, 연구 데이터는 신경염증이 AD 환자에서 존재하고, 다중 세포독성 염증성 시토카인이 AD 환자에서 상향조절된다는 것을 나타내었다. (예를 들어, 문헌 [Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)]). 연구는 LysoPC가 다중 세포독성 염증성 시토카인 방출을 유도하는 염증유발 인자로서 작용한다는 것을 나타내었다 (예를 들어, 문헌 [Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)] 참조). 따라서, 이러한 최근 연구는 Lp-PLA2 억제제가 Lp-PLA2의 활성을 억제하고 lysoPC 생성을 감소시킴으로써 AD를 치료하는데 사용될 수 있다는 추가의 증거를 제공하였다.
또한, 당뇨병 및 고콜레스테롤혈증 돼지 모델에 대한 Lp-PLA2 억제제의 치료는 혈액-뇌-장벽 누출 및 뇌 아밀로이드 베타 단백질 (Aβ) 부하, 알츠하이머병의 병리학적 특징이 감소되었음을 증명하였다. (미국 특허 출원 공개 번호 2008/0279846 참조). 이 공개는 예를 들어 알츠하이머병 및 혈관성 치매를 비롯한 혈액-뇌-장벽 누출과 연관된 질환을 치료하기 위한 Lp-PLA2 억제제의 여러 용도를 기재하고 있다.
또한, 다중 세포독성 시토카인 방출을 포함하는 신경염증은 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 등을 비롯한 모든 신경변성 질환의 공통 특징이다 (예를 들어, 문헌 [Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)]). 상기 논의된 바와 같이, Lp-PLA2 억제제는 예를 들어, lysoPC 생성을 억제함으로써 다중 시토카인 방출을 감소시켜 염증을 감소시킬 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)] 참조). 따라서, Lp-PLA2를 억제하는 것은 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병 등을 비롯한 신경변성 질환에 대한 잠재적 치유적 치료이다.
염증 영향 외에도, LysoPC는 백혈구 활성화, 아폽토시스의 유도 및 내피 기능장애의 매개와 관련되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)] 참조). 따라서, Lp-PLA2 억제제가, 혈관 염증의 계속적인 순환의 원인이 되고 반응성 산소 종 (ROS) 생성을 증가시킬 수 있는 lysoPC의 생성을 감소시킴으로써 당뇨병과 연관된 조직 손상을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. Lp-PLA2의 염증 작용, 및 국부화된 염증 과정과 당뇨병성 망막병증 사이에 연관성의 관점에서, Lp-PLA2가 당뇨병성 안질환을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 가정된다.
녹내장 및 연령-관련 황반 변성 (AMD)은 망막 신경변성 질환이다. 연구는 TNF-알파 신호전달을 포함하는 염증이 녹내장 및 AMD의 발병기전에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하였다 (예를 들어, 문헌 [Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28] 참조). 따라서, 염증성 시토카인 방출을 차단하는 Lp-PLA2 억제제의 기능을 고려하여 (예를 들어, 문헌 [Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)]), Lp-PLA2 억제제가 녹내장 및 AMD 둘 다에 대해 잠재적 치료적 적용을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
Lp-PLA2에 의해 매개되는 병리학적 반응의 수를 고려하여, 그의 활성을 억제하는 화합물을 제조하려는 시도가 이루어진 바 있다. 이러한 많은 화합물이 당업계에 개시되어 있지만, 다양한 상태의 치료에 사용될 수 있는 Lp-PLA2 억제제에 대한 계속적인 필요가 남아있다.
발명의 개요
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013060570118-pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 CH2, O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
Y는 H, C1-C6알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
Z는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -CH2-페닐, -CH2-헤테로아릴, -(CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2COOH, -CH2C(=O)-헤테로시클로알킬이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C3할로알킬, CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나는 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ar'는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나는 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬 및 -O-C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
단, X가 S이고 Z가 C1-C6알킬인 경우에, Ar'는 비치환된 페닐이 아니다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체를 치료 유효량의 Lp-PLA2 억제제로 치료하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 질환은 단핵구, 대식세포 또는 림프구의 상승된 개입; 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성; Lp-PLA2 활성과 함께 지질 산화; 또는 내피 기능장애와 연관될 수 있다.
본 발명은 또한 Lp-PLA2 활성을 억제함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 질환은 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 혈관성 치매), 아테롬성동맥경화증, 졸중, 대사 골 장애 (예를 들어, 골수 이상), 이상지혈증, 파제트병, 제II형 질환, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 및 부갑상선기능항진증, 당뇨병성 안구 장애 (예를 들어, 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 후방 포도막염), 황반 부종, 상처 치유, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 다발성 경화증을 포함한다. 방법은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이는 본 발명이 질환의 임의의 특정한 병기 (예를 들어, 조기 또는 진행성)에 제한되는 것을 의도하지 않는다.
본 발명은 또한 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 대상체의 뇌에서 베타 아밀로이드 (또한 "Aβ"로 지칭됨) 축적을 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 베타 아밀로이드는 A베타-42이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 투여함으로써 안질환 및 안장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 황반 부종을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 황반 부종은 당뇨병성 안질환, 예를 들어, 당뇨병성 망막병증과 연관된 것이다. 한 실시양태에서, 황반 부종은 후방 포도막염과 연관된 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 치료 방법을 수행하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 상기 및 다른 측면은 이제 본원에 제공된 기재 및 방법에 대해 보다 상세하게 기재될 것이다. 본 발명은 상이한 형태로 실시될 수 있으며 본원에 설명된 실시양태로만 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 인지하여야 한다. 오히려, 이들 실시양태가 제공됨으로써, 본 개시내용이 철저하고 완벽해지며, 본 발명의 범주가 당업자에게 완전하게 전달될 것이다.
본원에서 본 발명의 기재에 사용되는 용어는 단지 특정한 실시양태만을 기재하려는 목적을 위한 것이고, 발명을 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 실시양태의 기재 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같은 "및/또는"은 관련된 열거 항목 중 하나 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합을 지칭하며 포괄한다. 추가로, 본 명세서에서 사용된 용어 "포함한다" 및/또는 "포함하는"은 언급된 특징, 정수, 단계, 작업, 요소 및/또는 성분의 존재를 명시하는 것이지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분 및/또는 그의 군의 존재 또는 추가를 배제하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법, 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학, 생물학 및 바이러스학의 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어에 대해 복수개의 정의가 있는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 이 섹션에서의 정의가 적용된다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전문이 참조로 포함된다. 용어에서의 상충의 경우에, 본 명세서가 조정하고 있다.
A. 정의
본원에 사용된 용어 "질환"은, 앓는 사람 또는 그 사람과 접촉하는 사람들에게서 기능 수행을 중단하거나 또는 방해하고/거나 증상, 예컨대 불편, 기능장애, 곤란 또는 심지어 사망을 유발하는, 신체 또는 일부 기관의 상태에서의 임의의 변경을 지칭한다. 질환은 또한 디스템퍼, 병약, 괴로움, 병, 장애, 아픔, 질병, 증상호소, 상호소인 및/또는 증상을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "신경변성 질환" 또는 "신경변성적 질환"은 신경 조직 및/또는 신경 조직 기능의 점진적 및 진행성 손실을 특징으로 하는 중추 신경계 장애의 다양한 조합을 지칭한다. 신경변성 질환은 한 부류의 신경계 장애 또는 질환이며, 여기서 신경계 질환은 신경 조직의 점진적 및 진행성 손실 및/또는 변경된 신경계 기능, 전형적으로 신경 조직의 점진적 및 진행성 손실의 결과로서 감소된 신경계 기능을 특징으로 하는 질환이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 신경변성 질환은 비정상적 혈액 뇌 장벽, 예를 들어 투과가능한 혈액 뇌 장벽이 존재하는 신경변성 질환 또는 장애이다. 결함성 혈액 뇌 장벽이 있는 신경변성 질환의 예는 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 혈관성 치매 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "혈관성 치매"는 또한 뇌에서 혈관 병변을 생성하는 모든 다양한 메카니즘에 의해 초래되는 일군의 증후군을 지칭하는 "다발경색 치매"로서 지칭된다. 혈관성 치매의 주요 하위유형은 예를 들어 혈관 경도 인지 장애, 다발경색 치매, 전략적 단일 경색으로 인한 혈관성 치매, (시상, 전대뇌 동맥, 두정엽 또는 대상회에 영향을 미침), 출혈성 병변으로 인한 혈관성 치매, 소혈관 질환 (예를 들어, 열공성 병변으로 인한 혈관성 치매 및 빈스방거병 포함), 및 혈관성 치매를 동반한 혼합형 알츠하이머병이다.
어구 "혈액-뇌 장벽" 또는 "BBB"는 본원에서 교환가능하게 이용되고, 뇌 조직을 통해 이동할 때 혈액과 뇌 조직 사이에 교환되는 것들이 엄격하게 제한되고 치밀하게 조절되도록 혈관에 존재하는 투과성 장벽을 지칭하기 위해 사용된다. 혈액 뇌 장벽 성분은 모든 혈관의 최내각 라이닝을 형성하는 내피 세포, BBB와 구조적으로 상호연관된 인접 내피 세포 사이의 치밀 이음부, 내피 세포의 기저막, 및 혈관의 노출된 외측 표면의 거의 전체를 덮는 가까운 성상세포의 팽창된 족돌기를 포함한다.
본원에 사용된 어구 "대사성 골 질환"은 골 조직의 점진적 및 진행성 손실을 특징으로 하는 다양한 조합의 골 질환 및 장애를 지칭한다. 본원에 기재된 대사성 골 질환은 광범위하게 감소된 골 밀도 및/또는 약화된 골 강도의 상태가 존재하는 대사성 골 질환이다. 이러한 질환은 조직학적 외관을 특징으로 한다. 예시적인 대사성 골 질환은 감소된 미네랄 및 골 기질을 특징으로 하는 골다공증, 및 감소된 미네랄 그러나 무손상 골 기질을 특징으로 하는 골연화증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "골감소 질환" 또는 "골감소증"은 본원에서 교환가능하게 이용되고, 감소된 석회화 및/또는 골 밀도를 갖는 상태를 지칭하고, 감소된 석회화 및/또는 골 밀도가 관찰되는 모든 골격계를 지칭하는데 사용되는 서술적 용어이다. 골감소증은 또한 부적절한 유골 합성으로 인한 감소된 골 질량을 지칭한다.
용어 "골다공증"은 미네랄 및/또는 골 기질이 감소되고/거나 골 질량이 감소된 상태를 지칭한다.
"알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 1가, 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 한 실시양태에서, 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 가질 수 있다. 예시적인 알킬은 메틸, 메틸에틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 메틸프로필, 부틸 (n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸), 펜틸 (n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸) 및 헥실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭한다. 한 실시양태에서, 알콕실 기는 1 내지 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"할로겐"은 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br) 또는 아이오딘 (I)을 지칭한다. "할로"는 할로겐 라디칼: 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 아이오도 (-I)를 지칭한다.
"할로알킬"은, 알킬 기의 임의의 또는 모든 탄소 원자 상에서 탄소 원자에 부착되어 있는 수소 원자를 대체함으로써 치환되는 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 할로알킬 기는 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, -CH2CF3을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클로알킬"은 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 내에 구성원 원자로서 함유하는 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 그러나, 헤테로시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭 고리계이거나, 또는 융합, 스피로 또는 가교 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 4 내지 8개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 7 내지 11개의 구성원 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 모노시클릭이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 구성원 원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 포화된 것이다. 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 불포화된 것이지만, 방향족은 아니다. 헤테로시클로알킬의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐 및 티아졸리디닐을 포함한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1 내지 4개의 헤테로원자 구성원 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5, 6 또는 7개의 구성원 원자를 갖는 모노시클릭 고리계, 또는 7, 8, 9, 10 또는 11개의 구성원 원자를 갖는 비시클릭 고리계이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6원 원자를 갖는 모노시클릭 고리계이다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 구성원 원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 피리미디노닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피리다지닐, 2-피리도닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"임의로 치환된"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은 기가 비치환될 수 있거나, 또는 상기 기가 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 기와 관련하여 사용된 "치환된"은 해당 기 내의 구성원 원자에 부착되어 있는 1개 이상의 수소 원자가, 정의된 치환기의 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물 (즉, 예컨대 재배열, 고리화 또는 제거에 의한 변환이 자발적으로 일어나지 않으며, 반응 혼합물로부터의 단리를 견딜 만큼 충분히 강건한 화합물)을 생성한다는 내포된 의미를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 기가 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다고 언급되는 경우에, 기 내의 1개 이상 (적절한 경우)의 구성원 원자가 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 구성원 원자는, 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 한, 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 할로, 히드록실, 아미노, 치환된 아민, 아미드, -SH, 시아노, 니트로, 티오알킬, 카르복실산, -NH-C(=NH)-NH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬을 포함하지만, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 티오알킬 및 헤테로시클로알킬은 추가로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 각각 치환된 기 또는 임의로 치환된 기에 대해 본원에 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상태에 대한 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 상태 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 증상의 완화 또는 예방, (2) (a) 상태를 유도하거나 또는 상태의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드 중 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 하나 이상의 생물학적 증상의 방해, (3) 상태와 연관된 하나 이상의 증상 또는 작용의 완화, 및/또는 (4) 상태 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 증상 진행의 저속화를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변 화학량론의 착체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 사용된 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 사용된 용매는 물이다. 본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 포유동물 대상체 (예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 원숭이 등), 및 인간 대상체, 예컨대 남성 및 여성 대상체 둘 다, 및 예컨대 신생아, 유아, 아동, 청소년, 성인 및 노인 대상체, 및 추가로 예컨대 다양한 인종 및 민족, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 백인, 흑인, 아시아인, 아메리카 인디언 및 히스패닉을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은, 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 최소의 원치않는 독성 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 다른 제약상 활성 제제와 관련한 "안전하고 유효한 양"은 환자의 상태를 치료하기에 충분하지만 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 (합리적인 이익/위험 비로) 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물은 선택된 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능 및 반감기 고려); 선택된 투여 경로; 치료하려는 상태; 치료하려는 상태의 중증도; 치료하려는 환자의 연령, 체구, 체중 및 물리적 상태; 치료하려는 환자의 병력; 치료 지속기간; 현행 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
B. 화합물
본 발명은 제1 측면에서 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112013060570118-pct00002
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 CH2, O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
Y는 H C1-C6알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
Z는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -CH2-페닐, -CH2-헤테로아릴, -(CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2COOH, -CH2C(=O)-헤테로시클로알킬이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C3알로알킬, CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나는 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ar'는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나는 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, -O-C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
단, X가 S이고 Z가 C1-C6-알킬인 경우에, Ar'는 비치환된 페닐이 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은
n이 1 또는 2이고;
X가 CH2, O, S, NH 또는 NCH3이고;
Y가 H 또는 C1-C3알킬이고;
Z가 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, -CH2-페닐, -CH2-헤테로아릴, (CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2COOH, -CH2C(=O)-헤테로시클로알킬이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C3할로알킬, CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra가 수소 또는 CH3이고;
Ar이 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar'가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나가 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 -O-C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
n이 1, 2 또는 3이고;
X가 부재하거나, O, S, NH 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
Y가 H 또는 C1-C6알킬이고;
Z가 H, C1-C6-알킬, -CH2-헤테로아릴, -(CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2COOH이고, 여기서 헤테로아릴이 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C3할로알킬, CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Ra가 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Ar이 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar'가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나가 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 n이 1인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 n이 2인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 X가 O인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 X가 CH2인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 X가 NH 또는 NCH3인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 X가 S인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Y가 H 또는 CH3인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Y가 H인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Y가 CH3인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Y가 C3-C6 시클로알킬인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2-헤테로아릴, -CH2-헤테로시클로알킬 또는 -CH2C(=O)-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로아릴이 피리미디닐, 피라졸릴, 인돌릴, 피리미디노닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤리디닐 및 2-피리도닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬이 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2-페닐이고, 여기서 페닐이 CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2-피리미디닐이고, 여기서 피리미디닐이 CH3, CF3 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2-피리미디닐이고, 여기서 피리미디닐이 비치환된 것인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 CH3 또는 OCH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -CH2-피리미디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2-페닐이고, 여기서 페닐이 비치환된 것인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 -CH2-페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 CH3으로 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2C(=O)-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬이 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬이 할로 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 C1-C3알킬인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 에틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2-티오아졸릴인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2-피리미딘-2(1H)-온인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2-2-피리도닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 CH3으로 임의로 치환된 -CH2-인돌릴인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -(CH2)2C(=O)-OCH3인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2COOH인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Z가 -CH2CF3인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ra가 수소인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ra가 CH3인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar이 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar이 비치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar이 CN, F, CF3 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar이 1개의 CN으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar이 1개 이상의 F로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar이 1개의 OCH3으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar이 1개의 CF3으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar이 1개의 할로 및 1개의 CH3으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar이 1개의 -OCF3 및 1개의 Cl로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar이 1개 이상의 할로로 치환된 페닐이고, 각각의 치환기가 동일하거나 상이할 수 있는 것인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 Cl 및 CF3으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개의 CF3으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개 이상의 F로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개의 F 및 1개의 CF3으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개의 할로 및 1개의 CH3으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개의 Cl 및 1개의 -OCF3으로 치환된 페닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개 이상의 할로로 치환된 페닐이고, 각각의 치환기가 동일하거나 상이할 수 있는 것인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴이 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 CF3으로 치환된 피리디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 Cl로 치환된 피리디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개의 Cl 및 1개의 CF3으로 치환된 피리디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개의 CH3으로 치환된 피리디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개의 CF3으로 치환된 피리다지닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개의 Cl로 치환된 피리다지닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개의 CF3 및 1개의 Cl로 치환된 피리미디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 1개의 Cl로 치환된 피리미디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Ar'가 비치환된 피리미디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IA의 구조를 갖는다.
<화학식 IA>
Figure 112013060570118-pct00003
상기 식에서,
Z, X 및 Y는 화학식 I에서와 같이 정의되고,
Rc 및 Rb는 독립적으로 H, 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은
Z가 -CH2-페닐 또는 -CH2-헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴이 H, C1-C6알킬, C1-C6알콜실, C1-C3할로알킬, CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
X가 O, S, NH 또는 N-CH3이고;
Y가 H 또는 CH3이고,
Rc 및 Rb가 독립적으로 H, 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은, Z가 -CH2-페닐이고, 여기서 페닐이 CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은, Z가 -CH2-피리미디닐이고, 여기서 피리미디닐이 CH3 또는 OCH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은, Z가 -CH2-비치환된 피리미디닐인 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은, Z가 CH3 또는 OCH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -CH2-피리미디닐인 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은, Z가 1개의 OCH3으로 임의로 치환된 -CH2-피리미디닐인 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은, Z가 -CH2-비치환된 페닐인 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은, Z가 CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -CH2-페닐인 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 X가 O인 화학식 IA와 관련된 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 X가 부재하는 것인 화학식 IA와 관련된 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 X가 NH 또는 NCH3인 화학식 IA와 관련된 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Y가 H인 화학식 IA와 관련된 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Y가 CH3인 화학식 IA와 관련된 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Rc 및 Rb가 독립적으로 할로 또는 CF3인 화학식 IA와 관련된 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 Rc 및 Rb가 독립적으로 Cl 또는 CF3인 화학식 IA와 관련된 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Z가 -CH2-피리미디닐이고, 여기서 피리미디닐이 1개의 OCH3으로 임의로 치환되고; X가 O이고; Y가 H이고; Rc 및 Rb가 독립적으로 할로 또는 CF3인 화학식 IA의 구조를 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 IA에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은
Figure 112013060570118-pct00004
의 구조를 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 IA에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은
Figure 112013060570118-pct00005
의 구조를 갖는다.
화학식 I, 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 입체이성질체 형태 (예를 들어, 이는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유함)로 존재할 수 있다. 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 용매화물의 개별 이성질체를 1개 이상의 키랄 중심이 반전된 그의 이성질체와의 혼합물로서 포함한다. 마찬가지로, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화학식에 나타낸 것 이외의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명은 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범주는 입체이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위 내에는 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물의 개별 이성질체 뿐만 아니라 전적으로 또는 부분적으로 평형화된 이들의 임의의 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물의 개별 이성질체, 뿐만 아니라 1개 이상의 키랄 중심이 반전된 그의 이성질체와의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있거나, 또는 다르게는 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울이성질체 또는 거울이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물의 개별 이성질체 뿐만 아니라 임의의 전적으로 또는 부분적으로 평형화된 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 청구된 화합물의 개별 이성질체를 1개 이상의 키랄 중심이 반전된 그의 이성질체와의 혼합물로서 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물의 임의의 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물이 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다는 것으로 이해된다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 합성 방법, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착되어 있는 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 치환될 수 있다. 당업자는 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 상업적으로 입수가능한 중수소화 출발 물질이 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물의 중수소화 형태의 제조에 사용될 수 있거나, 또는 이들은 중수소화 시약 (예를 들어, 중수소화알루미늄리튬)을 사용하는 통상의 기술을 이용하여 합성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 유리 염기 형태 외에도, 화합물의 염 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 염을 형성하기에 충분히 산성인 산성 관능기를 함유할 수 있다. 대표적인 염은 제약상 허용되는 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연 염; 제약상 허용되는 금속 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연의 탄산염 및 중탄산염; 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민 및 히드록시 알킬아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 시클로헥실아민을 비롯한 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 및 3급 아민을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 염기성 기를 함유할 수 있고, 따라서 적합한 산으로 처리하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 제약상 허용되는 무기 산 및 제약상 허용되는 유기 산을 포함한다. 이들 염은 결정질 또는 무정형일 수 있다. 예시적인 제약상 허용되는 산 부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 히드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-아미노벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트) 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 L-타르트레이트, 에탄디술포네이트 (에디실레이트), 술페이트, 포스페이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 히드로클로라이드 염, 메탄술포네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 벤젠술포네이트, 말레에이트, 히드로브로메이트, L-락테이트, 말로네이트 및 S-캄포르-10-술포네이트를 포함한다. 이들 염들 중 일부는 용매화물을 형성하고, 일부는 결정질이다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I, 화학식 IA에 따른 화합물 둘 다, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약상 허용되는 용매화물을 의미한다. 용어 "본 발명의 화합물"은 또한 본원에서 나타내고, 화학식 I, 화학식 IA에 따른 화합물 둘 다, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약상 허용되는 용매화물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정질 형태의 본 발명의 화합물의 경우에, 당업자는 결정화 동안 용매 분자가 결정질 격자 내로 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자 내로 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 혼입되는 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
당업자는 또한 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물 (그의 다양한 용매화물 포함)이 다형성 (즉, 다양한 결정질 구조로 존재하는 능력)을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 설명적 특성이 상이한 것이다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용될 수 있는, 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당업자는, 예를 들어 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 조절함으로써 상이한 다형체를 제조할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매의 변화는 다형체를 생성할 수 있다. 추가로, 특정 조건 하에서 하나의 다형체는 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 다형체를 포함한다.
C. 화합물의 합성
본원에 기재된 화합물의 제조에 이용되는 방법은 목적 화합물에 따라 좌우된다. 구체적인 치환기의 선택 및 구체적인 치환기의 다양한 가능한 위치 모두와 같은 이러한 인자들은 본 발명의 구체적인 화합물의 제조법에 따른 경로에서 역할을 수행한다. 이러한 인자들은 당업자에 의해 용이하게 인지된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 기술 및 이와 유사한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일반적인 제조 방법은 하기에 설명된다.
당업자는, 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법에 상용성이 아닌 경우에, 상기 치환기가 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 시점에서 제거되어 목적 중간체 또는 목적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 이용하여 다양한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 그 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 이용된 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이러한 상황 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용한 치환기 또는 목적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
반응식 A-C는 본 발명의 일부 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법을 제공한다.
<반응식 A>
Figure 112013060570118-pct00006
일반적 실험 반응식 A는 중간체 3 및 4를 제조하기 위한 예시적인 합성을 제공한다. Z가 방향족 고리를 포함하는 경우에, 단계 (i)은 헤크(Heck) 반응으로서, 적합한 온도, 예컨대 약 130℃에서 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중 적절한 팔라듐 촉매계, 예컨대 Pd(OAc)/트리-o-톨릴포스핀, Pd(dppf)Cl2를 사용하여 1을 메틸 아크릴레이트와 반응시킴으로써 중간체를 제공하고, 이어서 이를 알콜 용매 중 촉매, 예컨대 팔라듐/탄소, 라니-니켈(Raney-Nickel)을 사용하여 H2에 의해 환원시켜 (단계 (ii)) 2를 제공한다.
Z가 H, 알킬 쇄, -(CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2COOH인 경우에, 2는 일반적으로 상업적으로 입수가능하다.
단계 (iii)은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드를 사용하여 2를 메틸 포르메이트와 반응시킴으로써 수행되어 3을 제공한다. 추가로 적절한 알콜 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올 중 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨을 사용하여 3을 티오우레아와 반응시켜 4를 제공한다.
<반응식 B>
Figure 112013060570118-pct00007
반응식 B는 화합물 8, 10, 12, 14 및 16 (여기서, X는 화학식 I에 정의되어 있음)의 제조를 위한 예시적인 합성을 제공한다. 단계 (v)는 적합한 온도, 예컨대 80-140℃ 범위의 온도에서 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 Ar'OH 및 5를 적합한 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨과 반응시킴으로써 수행되어 중간체 6을 제공한다.
중간체 6을 단계 (x)에서 적합한 알콜 용매, 예컨대 에탄올 중 적합한 환원 시약, 예컨대 NaBH4에 의해 환원시켜 중간체 알콜을 제공하고, 이어서 이를 단계 (xi)에서 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 염소화 시약, 예컨대 아황산 디클로라이드에 의해 염소화시켜 9를 제공한다. 단계 (xii)는 적합한 온도, 예컨대 실온 내지 60℃ 범위의 온도 하에 적합한 용매, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 중 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 트리에틸아민 (TEA), K2CO3에 의해 9를 4와 반응시킴으로써 수행되어 10 (여기서, Ar', Ar, Z는 화학식 I에 정의되어 있음)을 제공한다.
단계 (xv)는 비티히(Wittig) 반응으로서, 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, THF 중 적절한 염기, 예컨대 NaOH, 칼륨 tert-부톡시드, n-BuLi를 사용하여 2-(트리페닐포스파닐리덴) 아세토니트릴을 6과 반응시킴으로써 알켄을 제공하고, 이를 상기 기재된 단계 (ii)와 같이 H2에 의해 환원시켜 13을 제공할 수 있다. 단계 (xvii)은 산성 조건, 예컨대 아세테이트 클로라이드/메탄올 중에서 13을 메탄올과 반응시키고, 이어서 메탄올 중 암모니아와 반응시킴으로써 수행되어 이미드아미드를 제공할 수 있고, 이를 밤새 환류되는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨을 사용하여 단계 (xviii)에서 3과 고리화시켜 14 (여기서, Ar', Ar, Z는 화학식 I에 정의되어 있음)를 제공할 수 있다.
단계 (vi)은 비티히 반응으로서, 6을 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킴으로써 알켄을 제공하고, 이를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적절한 염기, 예컨대 9-보라비시클로[3,3,1]노난 (9-BBN)에 이어서 H2O2와 반응시켜 알콜 7을 제공할 수 있다. 단계 (viii)은 적절한 온도, 예컨대 0℃에서 적합한 용매, 예컨대 THF, 1,4-디옥산 중 적합한 강산성 시약, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산, HCl에 의해 7을 시안아미드와 반응시킴으로써 수행되어 카르밤이미데이트 중간체를 제공한다. 단계 (ix)는 적절한 온도 범위, 예컨대 120-160℃ 하에 적합한 용매, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 1,4-디옥산 중에서 적절한 염기, 예컨대 K2CO3을 사용하여 카르밤이미데이트 중간체를 3과 반응시킴으로써 수행되어 8 (여기서, Ar', Ar, Z는 화학식 I에 정의되어 있음)을 제공한다.
단계 (xiii)은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 7을 적절한 시약, 예컨대 Ph3P/아이오딘과 반응시킴으로써 수행되어 11을 제공한다. 단계 (xiv)는 적합한 극성 용매, 예컨대 DMF 중 적합한 염기성 시약, 예컨대 K2CO3 하에 11을 4와 반응시킴으로써 수행되어 12 (여기서, Ar', Ar, Z는 화학식 I에 정의되어 있음)를 제공한다.
단계 (xix)는 적합한 용매, 예컨대 아세트산 중에서 아세트산암모늄의 존재 하에 6을 니트로메탄과 반응시킴으로써 수행되어 니트로비닐 중간체를 제공하고, 이를 단계 (ii)와 같이 단계 (xx)에서 H2에 의해 환원시킨다. 이어서, 생성된 니트로에틸을 단계 (xxi)에서 적합한 시약, 예컨대 염화니켈(II) 6수화물의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 환원 시약, 예컨대 NaBH4와 반응시켜 아민 15를 제공한다. 단계 (xxii)는 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 15를 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드와 반응시킴으로써 수행되어 구아니딘 중간체를 제공하고, 이어서 이를 단계 (xxiii)에서 적절한 온도, 예컨대 100℃에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 3과 반응시킴으로써 고리화시켜 16 (여기서, Ar', Ar, Z는 화학식 I에 정의되어 있음)을 제공한다.
<반응식 C>
Figure 112013060570118-pct00008
반응식 C는 화합물 18을 제조하기 위한 예시적인 합성을 제공한다. 단계 (xxiv)는 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예컨대 DIPEA, K2CO3의 존재 하에 출발 물질 8, 10, 12, 14 또는 16을 17과 반응시킴으로써 수행되어 18 (여기서, Ar', Ar, X, Y, Z는 화학식 I에 정의되어 있음)을 제공한다.
<반응식 D>
Figure 112013060570118-pct00009
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 D에 기재된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 3을 반응식 A에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 단계 (xxv)는 적합한 용매, 예컨대 DMF, 에탄올, 톨루엔, NMP 중에서 적절한 온도, 예컨대 80-160℃에서 19를 3 및 적합한 염기, 예컨대 K2CO3, DIPEA, KOAc, tBuOK, EtONa와 반응시킴으로써 수행되어 20을 제공할 수 있다. 단계 (xxvi)은 반응식 C에 기재된 바와 같은 단계 (xxiv)와 유사하게 수행되어 21 (여기서, Ar', Ar, X, Y, Ra, Z는 화학식 I에 정의되어 있음)을 제공할 수 있다.
<반응식 E>
Figure 112013060570118-pct00010
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 E에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 단계 (xxvii)은 적합한 용매, 예컨대 DMF, 에탄올, 톨루엔, NMP 중 온도 범위, 예컨대 80-160℃의 적절한 온도에서 3을 22 및 적합한 염기, 예컨대 K2CO3, DIPEA, KOAc, tBuOK, EtONa와 반응시킴으로써 수행되어 23을 제공할 수 있다. 단계 (xxviii)은 적절한 온도, 예컨대 25-80℃에서 적합한 용매, 예컨대 DMF, NMP 중 적합한 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 23을 24와 반응시킴으로써 25를 제공하는 알킬화 반응이다. 단계 (xxix)를 단계 (xxiv)와 같이 수행하여 26 (여기서, Ar', Ar, X, Y, Ra, Z는 반응식 I에 정의되어 있음)을 제공할 수 있다.
일반적 실험 절차
마이크로웨이브 조사를 이용한 반응 혼합물의 가열을 스미스 크리에이터(Smith Creator) (퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry, 매사추세츠주 포르보로, 현재 바이오타지(Biotage) 소유)로부터 구매), 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) (퍼스널 케미스트리로부터 구매) 또는 익스플로러(Explorer) (CEM 디스커버(CEM Discover, 노스캐롤라이나주 매튜스)에 의해 제공됨) 마이크로웨이브 상에서 수행하였다.
통상의 기술은 반응물의 후처리 및 실시예 생성물의 정제를 위해 본원에 이용될 수 있다.
유기 층 또는 상의 건조에 관한 하기 실시예에서의 언급은 통상의 기술에 따라 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 용액을 건조시키고 건조제를 여과하는 것을 지칭할 수 있다. 생성물은 일반적으로 감압 하에 증발에 의해 용매를 제거함으로써 수득될 수 있다.
실시예에서의 화합물의 정제는 적합한 용매를 이용하여 통상의 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 수행될 수 있다. 크로마토그래피 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피, 플래쉬 크로마토그래피, HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 및 MDAP (질량 지정 LCMS 정제로도 지칭되는 질량 지정 자동정제)를 포함한다. MDAP는 예를 들어 문헌 [W. Goetzinger et al., Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162]에 기재되어 있다.
아날테크(Analtech) 실리카 겔 GF 및 E. 머크(E. Merck) 실리카 겔 60 F-254 박층 플레이트를 박층 크로마토그래피에 사용하였다. 플래쉬 및 중력 크로마토그래피를 둘 다 E. 머크 키젤겔 60 (230-400 메쉬) 실리카 겔 상에서 수행하였다. 정제용 HPLC를 10-80 구배 (아세토니트릴 중 0.1%TFA/0.1% 수성 TFA) 또는 10-80 구배 (아세토니트릴/물)로 용리하는 루나(Luna) 5u C18 (2) 100A 역상 칼럼을 이용하는 길슨(Gilson) 정제용 시스템을 사용하여 수행하였다. 본원에서 정제에 사용하기 위한 콤비플래쉬(CombiFlash) 시스템은 이스코, 인크.(Isco, Inc.)로부터 구입하였다. 콤비플래쉬 정제는 미리 패킹된 SiO2 칼럼, 254nm에서 UV 파장을 갖는 검출기 및 혼합 용매를 사용하여 수행하였다.
본원에 사용되는 경우에 용어 "콤비플래쉬", "바이오타지®", "바이오타지 75" 및 "바이오타지 SP4®"는 미리 패킹된 실리카 겔 카트리지를 이용하는 상업적으로 입수가능한 자동화 정제 시스템을 지칭한다.
최종 화합물은 LCMS (하기 열거된 조건) 또는 NMR로 특징규명하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 브루커 아반스(Bruker Avance) 400 MHz 분광계를 이용하여 기록되었다. CDCl3은 듀테리오클로로포름이며, DMSO-d6은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이며, CD3OD (또는 MeOD)는 테트라듀테리오메탄올이다. 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS) 또는 NMR 용매로부터 백만분율 (δ) 다운필드로 기록된다. NMR 데이터에 대한 약어는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, app = 명백한, br = 넓은. J는 헤르츠로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다. 질량 스펙트럼은 전기분무 (ES) 이온화 기술을 이용하여 기기 상에서 획득하였다. 모든 온도는 섭씨 온도로 기록된다. 다른 모든 약어는 ACS 스타일 가이드(ACS Style Guide) (문헌 [American Chemical Society, Washington, DC, 1986])에 기재된 바와 같다.
LCMS 조건:
1) 산성 조건:
이동상: 0.05% TFA / 0.05% 아세토니트릴을 함유한 물
칼럼: 애질런트 SB-C18 4.6 x 30 mm-1.8 마이크로미터
검출: MS 및 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA)
2) 염기성 조건:
이동상: 10 mmol NH4HCO3 / 아세토니트릴을 함유한 물
칼럼: 엑스브릿지(XBridge)TM C18 4.6 x 50 mm-3.5 마이크로미터
검출: MS 및 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA)
MDAP 조건:
1) 산성 조건:
기기: 워터스(Waters) 기기
칼럼: 선파이어(Sunfire) 정제용 C18 칼럼 (5 um, 19 x 50 mm)
이동상: 0.05% TFA / 아세토니트릴을 함유한 물
2) 염기성 조건:
기기: 워터스 기기
칼럼: 엑스브릿지 정제용 C18 칼럼 (5 um, 19 x 50 mm)
이동상: 0.04% 암모니아 / 아세토니트릴을 함유한 물
약어 및 자원 공급원
하기 약어 및 자원이 이하 본원에서 사용된다:
ISCO 시스템 - 텔레다인(Teledyne) ISCO (http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
r.t/rt/RT - 실온;
ACN - 아세토니트릴;
AcCl - 아세트산 클로라이드
Aq. - 수성
CV - 칼럼 부피
DABCO - 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DAST - 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DABCO -1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DBU - 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCE - 디클로로에텐
DCM - 디클로로메탄;
DIAD - 디이소프로필 아조디포르메이트
DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DMA - N,N-디메틸아세트아미드;
DMAP - 4-디메틸아미노피리딘
DME - 1,2-디메톡시에탄;
DMF - 디메틸포름아미드;
EA - 에틸 아세테이트;
EDC - 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
HATU - 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)--1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HOBT - 히드록시벤조트리아졸
NBS - N-브로모숙신아미드;
NIS - N-아이오도숙신이미드
NMP - N-메틸-2-피롤리돈;
TBAF - 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TEA - 트리에틸아민;
TFA - 트리플루오로 아세트산
TfOH - 트리플루오로메탄술폰산
THF - 테트라히드로푸란;
PE - 석유 에테르;
DIBAL-H - 디이소부틸알루미늄 히드라이드;
9-BBN - 9-보라비시클로[3,3,1]노난;
명명법
켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 또는 MDL ISIS/드로우 2.5 SP1
실시예
하기 합성 방법 및 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 예시하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니라, 오히려 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 사용하기 위한 지침을 제공하도록 의도된다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있는 경우에, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형될 수 있음을 인지할 것이다.
중간체
D1: 메틸 (2E)-3-(5-피리미디닐)-2-프로페노에이트
Figure 112013060570118-pct00011
DMF (100 mL) 중 5-브로모피리미딘 (22.82 g, 144 mmol), 메틸 2-프로페노에이트 (14.83 g, 172 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.322 g, 1.435 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.874 g, 2.87 mmol) 및 TEA (32.0 g, 316 mmol)의 용액을 N2 하에 130℃에서 7시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)과 DCM (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고, 물 (200 mL x 4), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (18.4g, 95mmol, 66.4%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00012
D2: 메틸 3-(5-피리미디닐)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00013
메탄올 (100 mL) 중 메틸 (2E)-3-(5-피리미디닐)-2-프로페노에이트 (19.2g, 117 mmol) 및 Pd/C (2g, 1.879 mmol)의 용액을 50℃에서 H2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물 (18 g, 55.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00014
D3: 메틸 2-포르밀-3-(5-피리미디닐)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00015
질소 하에 교반된 무수 THF (300ml) 중 KOtBu (43.0 g, 384 mmol)의 빙냉 용액에 무수 THF (10 mL) 중 메틸 포르메이트 (18.43 g, 307 mmol) 및 메틸 3-(피리미딘-5-일)프로파노에이트 (25.5 g, 153 mmol)를 1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (150 mL) 중에 용해시켰다. 수성 상을 에테르 (200 mLx3)로 세척한 다음, 수용액에 AcOH를 첨가하여 pH = 5를 조정하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다. 여과물을 DCM (200 mLx2)으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2개의 수확물을 합하여 표제 생성물 (18g, 57.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00016
D4: 메틸 (2E)-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]-2-프로페노에이트
Figure 112013060570118-pct00017
DMF (75 mL) 중 5-브로모-2-(메틸옥시)피리미딘 (25.0 g, 132 mmol), 메틸 2-프로페노에이트 (13.7 g, 159 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.297 g, 1.32 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.805 g, 2.65 mmol) 및 트리에틸아민 (29.4 g, 291 mmol)의 혼합물을 130℃에서 N2 하에 3시간 동안 가열한 다음, 물 (200 mL) 및 DCM (200 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 물 (200 mL x 4) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (24 g, 81%)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
D5: 메틸 3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00018
메탄올 (250 mL) 중 메틸 (2E)-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]-2-프로페노에이트 (24.0 g, 124 mmol) 및 Pd/C (300 mg)의 혼합물을 50℃에서 H2 하에 2일 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (20 g, 68%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013060570118-pct00019
D6: (2E) 메틸-3-히드록시-2-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-프로페노에이트
Figure 112013060570118-pct00020
DME (216 mL) 중 NaH (14.7 g, 367 mmol)의 현탁액에 DME (216 mL) 중 메틸 3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]프로파노에이트(18 g, 92 mmol) 및 메틸 포르메이트 (33.1 g, 550 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에테르 (500 mL)로 희석하고, 약 2시간 동안 그대로 유지하고, 재여과하였다. 여과된 케이크를 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (14 g, 51.7%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
D7: 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
Figure 112013060570118-pct00021
건조 DMF (50 ml) 중 1-메틸-1H-피라졸 (20 g, 244 mmol)의 용액을 90℃로 가열한 다음, POCl3 (23.84 ml, 256 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하면서, 내부 온도를 95-100℃에서 유지하였다. 추가로 2시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 얼음 (500g)에 부었다. 이것을 DCM (300 mlx 2)으로 추출하고, 수집된 유기 부분을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (18 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00022
D8: (E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴산
Figure 112013060570118-pct00023
1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (13 g, 118 mmol), 말론산 (12.29 g, 118 mmol), 피리딘 (65 ml) 및 피페리딘 (0.234 ml, 2.361 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 4시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 물(100ml)에 이어서 수성 암모니아 (12ml)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였고, 이를 염산을 사용하여 pH ~ 1로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (7.5 g, 40.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00024
D9: (E)-메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트
Figure 112013060570118-pct00025
(2E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-프로펜산 (7.5 g, 49.3 mmol)을 메탄올 (40 ml) 중 H2SO4 (1.760 ml, 33.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음에 부었다. 산을 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, DCM (80ml x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물 (7 g, 71.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00026
D10: 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00027
에탄올 (300 ml) 중 메틸 ((E)-메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트 (18 g, 108 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C (4g, 37.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하에 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (17.8 g, 80% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00028
D11: 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00029
건조 THF (20ml) 중 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (18.7 g, 111 mmol) 및 메틸 포르메이트 (14.02 g, 233 mmol)의 용액을 건조 THF (160 ml) 중 t-BuOK (31.2 g, 278 mmol)의 교반된 빙냉 현탁액에 아르곤 하에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (50ml) 중에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (30 ml x 2)로 추출하고, 수성 상을 1M HCl을 사용하여 pH ~ 5로 중화시켰다. 고체를 수집하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (40mlx2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 합하여 표제 화합물 (9.1 g, 39.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00030
D12: 2-(트리페닐포스파닐리덴)아세토니트릴
Figure 112013060570118-pct00031
에틸 아세테이트 (240 mL) 중 브로모아세토니트릴 (26.2 g, 218 mmol) 및 트리페닐포스핀 (52.0 g, 198 mmol)의 용액을 85℃에서 밤새 교반하고, 여과하고, 석유 에테르로 세척하였다. 여과된 케이크를 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 (75 g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013060570118-pct00032
D13: (E)-3-(3-브로모-4-플루오로페닐)아크릴로니트릴
Figure 112013060570118-pct00033
0℃에서 DCM (100 mL) 및 물 (300.00 mL) 중 (시아노메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (70.6 g, 185 mmol) 및 수산화나트륨 (7.39 g, 185 mmol)의 혼합물에 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (25.0 g, 123 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 세척하였다. 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (35 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00034
D14: 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판니트릴
Figure 112013060570118-pct00035
0℃에서 에탄올 (20 mL) 중 (E)-3-(3-브로모-4-플루오로페닐)아크릴로니트릴 (35.0 g, 108 mmol)의 용액에 나트륨 테트라히드로보레이트 (16.40 g, 434 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 유기 층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 g, 64.7% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00036
D15: 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판이미드아미드 히드로클로라이드
Figure 112013060570118-pct00037
0℃에서 톨루엔 (20 mL) 및 메탄올 (6.32 mL, 156 mmol) 중 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판니트릴 (5.0 g, 21.05 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (7.51 mL, 105 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에 의해 0℃로 냉각시키고, 여기에 암모니아 (30.1 mL, 210 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 톨루엔/메탄올 (1:1)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (5.2 g, 93% 수율)을 백색 고체로서로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00038
D16: 2-(3-브로모-4-플루오로페네틸)-5-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00039
톨루엔 (100 mL) 중 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판이미드아미드 히드로클로라이드 (5.0 g, 19.38 mmol), 탄산칼륨 (9.37 g, 67.8 mmol) 및 에틸 2-포르밀-3-(5-피리미디닐)프로파노에이트 (4.03 g, 20.35 mmol)의 혼합물을 115℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석한 다음, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 조 표제 화합물 (6.0 g, 77% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013060570118-pct00040
D17: 2-플루오로-5-(2-(4-옥소-5-(피리미딘-5-일메틸)-1,4-디히드로피리미딘-2-일)에틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00041
NMP (5 mL) 중 2-(3-브로모-4-플루오로페네틸)-5-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4(1H)-온 (1.5 g, 3.7 mmol), 시안화구리(I) (399 mg, 4.4 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 200℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고, 물 (30 mL x 2), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.0 g, 55% 수율)을 회색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013060570118-pct00042
D18: 2-(3-브로모-4-플루오로페네틸)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00043
NMP (20 mL) 중 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판이미드아미드 (3.28 g, 13.38 mmol), 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-프로페노에이트 (1.5 g, 6.69 mmol) 및 K2CO3 (2.77 g, 20.07 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 역상 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 40.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00044
D19: 2-플루오로-5-(2-(5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-2-일)에틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00045
NMP (2 mL) 중 2-[2-(3-브로모-4-플루오로페닐) 에틸]-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논 (300 mg, 0.716 mmol) 및 시안화구리(I) (77 mg, 0.859 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 30.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00046
D20: 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00047
DMF (25 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (3.2g, 16.28 mmol), 4-플루오로벤즈 알데히드 (2.425 g, 19.54 mmol) 및 K2CO3 (3.38 g, 24.42 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 120℃에서 20분 동안 가열하였다. ISCO 시스템을 통해 정제하여 표제 화합물 (4.9g, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00048
D21: 1-클로로-2-(트리플루오로메틸)-4-(4-비닐페녹시)벤젠
Figure 112013060570118-pct00049
(a) NaH (16.76 g, 419 mmol)를 0℃에서 THF (140 mL) 중 4-{[4-클로로-3- 트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (20g, 66.5 mmol) 및 에틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 (25.7 g, 71.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염수 (80 mL)를 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기 상을 수집하고, 염수 (80 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (15.75 g, 78% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
(b) D21의 화합물을 제조하기 위한 대안적 합성을 제공하였다: 무수 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (64.7 g, 181 mmol)의 현탁액에 n-부틸리튬 (113 mL, 181 mmol)을 -78℃ 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 무수 테트라히드로푸란 (15ml) 중 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (36.3 g, 121 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 실리카 겔 칼럼 (220g)에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (20:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (28g, 94 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00050
D22: 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00051
9-BBN (158 mL, 79 mmol)을 0℃에서 THF (160 mL) 중 1-클로로-2-(트리플루오로메틸)-4-(4-비닐페녹시)벤젠 (15.75g, 52.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 (16 mL), 3M NaOH 용액 (80 mL) 및 30% 과산화수소 (80 mL)를 첨가하였다. 이것을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 물 (100 mL x 2) & 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (12.13 g, 71.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00052
D23: (2E)-3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)-2-프로펜니트릴
Figure 112013060570118-pct00053
DCM (30 mL) 및 물 (60 mL) 중 (트리페닐포스파닐리덴)아세토니트릴 (19.8 g, 51.9 mmol) 및 NaOH (2.59 g, 64.9 mmol)의 혼합물에 0℃에서 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (13.0 g, 43.2 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (12 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
D24: 3-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판니트릴
Figure 112013060570118-pct00054
THF (150 mL) 중 (2E)-3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)-2-프로펜니트릴 (18.0 g, 55.6 mmol) 및 Pd/C (2.00 g, 1.88 mmol)의 혼합물을 25℃에서 H2 하에 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (15 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
D25: 3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)프로판이미드아미드 히드로클로라이드
Figure 112013060570118-pct00055
톨루엔 (30 mL) 및 메탄올 (30 mL) 중 3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)프로판니트릴 (20.0 g, 61.4 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (18.8 g, 239 mmol)를 N2 하에 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 이것을 톨루엔 (5 mL)으로 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 암모니아 (30.0 mL, 210 mmol)와 천천히 혼합하고, 25℃에서 밤새 교반하고, 여과하고, 톨루엔/메탄올 (1/1)로 세척하고, 농축시켰다. 이어서, 디에틸 에테르 (50 mL)를 사용한 재결정화를 통해 정제하여 표제 화합물 (5.4 g, 25.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
D26: [(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]메틸아민
Figure 112013060570118-pct00056
4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (3g, 9.98 mmol)를 메틸아민 (1.549 g, 49.9 mmol) 알콜 용액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (1.132 g, 29.9 mmol)를 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, ISCO 시스템을 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00057
D27: (E)-1-클로로-4-(4-(2-니트로비닐)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112013060570118-pct00058
AcOH (5 mL) 중 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드 (600 mg, 1.996 mmol), 아세트산암모늄 (77 mg, 0.998 mmol)의 혼합물에 니트로메탄 (0.323 mL, 5.99 mmol)을 첨가하였다. 이것을 120℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30ml) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (20mlx2) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (680 mg, 66.4% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013060570118-pct00059
D28: 클로로-4-(4-(2-니트로에틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112013060570118-pct00060
2-펜탄올 (5 mL) 및 클로로포름 (15.00 mL) 중 (E)-1-클로로-4-(4-(2-니트로비닐)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (640 mg, 1.862 mmol)의 용액에 실리카-겔 (2g)에 이어서 NaBH4 (282 mg, 7.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 칼럼을 통해 정제하여 표제 화합물 (330 mg, 49.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00061
D29: 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에탄아민
Figure 112013060570118-pct00062
0℃에서 메탄올 (300 mL) 중 1-클로로-4-(4-(2-니트로에틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (17g, 49.2 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물 (46.6 g, 197 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (3.72 g, 98 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (8.86g, 51.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00063
D30: N-니트로구아니딘
Figure 112013060570118-pct00064
사전 냉각된 H2SO4 (20 mL, 375 mmol)에 구아니딘 니트레이트 (20 g, 164 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 내부 온도를 첨가 동안 20℃ 초과로 상승되도록 하지 않았다. 모두 첨가했을 때, 우윳빛 혼합물을 이것이 균질해지고 결정이 없어질 때까지 (밤새) 비정기적으로 교반하면서 실온에서 정치되도록 하였다. 이어서, 이것을 500ml의 부서진 얼음 및 물 내로 교반하면서 부었다. 침전된 니트로구아니딘을 여과하였다. 이어서, 400 mL 비등수로부터 재결정화하여 표제 화합물 (17 g, 100% 수율)을 침상형 결정으로서 수득하였다.
D31: 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-(니트로아미노)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00065
에탄올 (50.0 mL) 중 N-니트로구아니딘 (912 mg, 8.76 mmol)의 용액에 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (858 mg, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 이것을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 물 10 mL를 첨가하였다. 이어서, HCl (진한)을 첨가하여 pH ~ 3으로 조정하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 후에 수집하였다. 이것을 밤새 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (674 mg, 61.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00066
D32: 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-(니트로아미노)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00067
에탄올 (15 mL) 중 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]프로파노에이트 (2 g, 8.92 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (3.00 g, 26.8 mmol)의 용액에 순수한 N-니트로구아니딘 (1.857 g, 17.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 물 5 mL를 첨가하여 고체를 용해시키고, HCl (진한)을 사용하여 pH ~ 3으로 조정하였다. 침전물을 수집하여 표제 화합물 (1.8 g, 72.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00068
D33: 1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-(니트로아미노)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00069
클로로포름 (5 mL) 중 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-(니트로아미노)-4(1H)-피리미디논 (200 mg, 0.719 mmol)의 용액을 메틸 아이오다이드 (0.054 mL, 0.863 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 역상 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 16.66% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00070
D34: 1-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-(니트로아미노)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00071
클로로포름 (5 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-(니트로아미노)-4(1H)-피리미디논 (500 mg, 1.998 mmol) 및 DIPEA (1.745 mL, 9.99 mmol)의 용액을 메틸 아이오다이드 (0.150 mL, 2.398 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (103mg, 19.51% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00072
D35: N-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]-N-메틸구아니딘
Figure 112013060570118-pct00073
DMF (5 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)-N-메틸에탄아민 (300 mg, 0.910 mmol) 및 DIPEA (0.477 mL, 2.73 mmol)의 용액에 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 (150 mg, 1.365 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 역상 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물 (315 mg, 93% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00074
D36: 에틸 (2E)-3-(4-시아노페닐)-2-프로페노에이트
Figure 112013060570118-pct00075
건조 DMF (20 mL) 중 4-브로모벤조니트릴 (2.6 g, 14.28 mmol), Pd(OAc)2 (0.064 g, 0.286 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.261 g, 0.857 mmol)의 혼합물에 에틸 2-프로페노에이트 (2.282 mL, 21.43 mmol) 및 TEA (3.98 mL, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 이것을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.7 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00076
D37: 에틸 3-(4-시아노페닐)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00077
Pd/C (0.6g, 10%, 50% 물 습윤)를 에틸 아세테이트 (40 mL) 중 에틸 (2E)-3-(4-시아노페닐)-2-프로페노에이트 (2.7 g, 13.42 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 이것을 TEA (3.74 mL, 26.8 mmol) 및 포름산 (2.57 mL, 67.1 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 1시간 동안 환류하였다. 이것을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 물, 5% NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.65 g, 97% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00078
D38: 에틸 (2E)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2-프로페노에이트
Figure 112013060570118-pct00079
0℃에서 THF-DMF (60 mL, v/v=5:1) 중 에틸 [비스(메틸옥시)포스포릴]아세테이트 (1.980 mL, 11.99 mmol)의 용액에 t-BuOK (1.458 g, 12.99 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드 (1.6 g, 9.99 mmol)의 용액과 0℃에서 혼합하였다. 이것을 실온으로 가온되도록 하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 이것을 수성 염화암모늄과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 87% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00080
D39: 에틸 3-(2,4,6-트리플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00081
Pd/C (0.5g, 10%, 50% 물 습윤)를 에틸 아세테이트 (40 mL) 중 에틸 (2E)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2-프로페노에이트 (2.0 g, 8.69 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가한 다음, TEA (2.409 mL, 17.38 mmol) 및 포름산 (1.666 mL, 43.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 물, 5% NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.8 g, 89% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00082
D40: 에틸 3-(4-시아노페닐)-2-포르밀프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00083
DME (15 mL) 중 NaH (1.102 g, 27.6 mmol)의 현탁액에 DME (15 mL) 중 에틸 3-(4-시아노페닐)프로파노에이트 (1.4 g, 6.89 mmol) 및 에틸 포르메이트 (2.77 mL, 34.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 아세트산 (1.7 mL)으로 중화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EA=2:1로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 82% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00084
D41: 에틸 2-포르밀-3-페닐프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00085
DME (20 mL) 중 NaH (2.338 g, 58.5 mmol)의 현탁액에 DME (20 mL) 중 에틸 3-페닐프로파노에이트 (3.2 g, 19.49 mmol) 및 에틸 포르메이트 (6.28 mL, 78 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이것을 아세트산 (4 mL)으로 중화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물 (4.02 g, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00086
D42: 에틸 2-포르밀-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00087
DME (15 mL) 중 NaH (1.240 g, 31.0 mmol)의 현탁액에 DME (15 mL) 중 에틸 3-(2,4,6-트리플루오로페닐)프로파노에이트 (1.8 g, 7.75 mmol) 및 에틸 포르메이트 (3.12 mL, 38.8 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이것을 아세트산 (1.8 mL)으로 중화시킨 다음, EA로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.017g, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00088
D43: 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 트리플레이트
Figure 112013060570118-pct00089
아르곤 하에 건조 THF (25 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄올 (2.63 g, 8.30 mmol) 및 시안아미드 (0.419 g, 9.97 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (0.885 mL, 9.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 55℃로 가열하였다. TFA를 사용하여 역상 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.65 g, 62.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00090
D44: 4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00091
K2CO3 (23.45 g, 170 mmol)을 DMF (300 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)페놀 (25 g, 154 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (19.14 g, 154 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 (2500 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (500 mlx2)로 추출하고, 염수 (200 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (35 g, 66.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00092
D45: 1-(트리플루오로메틸)-3-(4-비닐페녹시)벤젠
Figure 112013060570118-pct00093
NaH (23.66 g, 592 mmol)를 0℃에서 THF (180 mL) 중 4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-벤즈알데히드 (25 g, 94 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 (36.2 g, 101 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (24.4 g, 98% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
D46: 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00094
9-BBN (277 mL, 139 mmol)을 THF (200 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)-3-(4-비닐페녹시)벤젠 (24.4 g, 92 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 3M NaOH 용액 (140 mL) 및 30% 과산화수소 (123 mL)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (17 g, 63.8% 수율을 무색 오일로서 수득하였다).
Figure 112013060570118-pct00095
D47: 2-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 트리플레이트
Figure 112013060570118-pct00096
THF (15 mL) 중 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에탄올 (1.395 g, 4.94 mmol) 및 시안아미드 (0.249 g, 5.93 mmol)의 용액에 아르곤 하에 트리플산 (0.527 mL, 5.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 TFA를 사용하여 역상 바이오타지에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 59.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00097
D48: (E)-에틸 2-(히드록시메틸렌)부타노에이트
Figure 112013060570118-pct00098
실온에서 질소 하에 THF (20 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (3.86 g, 34.4 mmol)의 현탁액에 디에틸 에테르 (20.0 mL) 중 에틸 부타노에이트 (2.275 mL, 17.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00099
D49: 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00100
DMF 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (3.4 g, 17.30 mmol), 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 (2.7 g, 16.87 mmol) 및 K2CO3 (2.80 g, 20.24 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (4.5g, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00101
D50: 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-4-에테닐-2,6-디플루오로페닐 에테르
Figure 112013060570118-pct00102
무수 THF (20 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.73 g, 16.04 mmol)의 현탁액에 n-부틸리튬 (10.03 mL, 16.04 mmol)을 -78℃ 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. 이것을 1시간 동안 교반한 다음, 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로벤즈알데히드 (4.5 g, 13.37 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (3.2g, 71.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00103
D51: 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00104
THF (10 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 4-에테닐-2,6-디플루오로페닐 에테르 (3.2 g, 9.56 mmol)의 용액에 9-BBN (38.2 mL, 19.12 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 NaOH (19.12 mL, 57.4 mmol) 및 H2O2 (5.86 mL, 57.4 mmol)와 혼합하고, 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 Na2SO3에 의해 켄칭하고, EA (100ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.10 g, 92% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00105
D52: 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸 이미도카르바메이트 트리플레이트
Figure 112013060570118-pct00106
무수 THF (20 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에탄올 (3.1g, 8.79 mmol) 및 시안아미드 (0.443 g, 10.55 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 (1.873 mL, 21.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 역상 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.5g, 31.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00107
D53: 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00108
4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (7.61 g, 38.7 mmol), 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (5.0 g, 35.2 mmol) 및 CS2CO3 (11.46 g, 35.2 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (9.0g, 80% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00109
D54: 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 4-에테닐-2-플루오로페닐 에테르
Figure 112013060570118-pct00110
무수 THF (20 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (6.73 g, 18.83 mmol)의 현탁액에 n-부틸리튬 (11.77 mL, 18.83 mmol)을 -78℃ 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. 이것을 1시간 동안 교반한 다음, 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로벤즈알데히드 (5.0 g, 15.69 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 80% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00111
D55: 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00112
THF (13 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 4-에테닐-2-플루오로페닐 에테르 (4.0g, 12.63 mmol)의 용액에 9-BBN (50.5 mL, 25.3 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, NaOH (25.3 mL, 76 mmol) 및 H2O2 (7.74 mL, 76 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반하고, Na2SO3에 의해 켄칭하고, EA (100mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (4.02 g, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00113
D56: 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에틸 이미도카르바메이트 트리플레이트
Figure 112013060570118-pct00114
무수 THF (25 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에탄올 (4.0 g, 11.95 mmol) 및 시안아미드 (0.603 g, 14.34 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 (2.55 mL, 28.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 역상 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 23.82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00115
D57: 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00116
DMF (20 ml) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (2g, 10.18 mmol), K2CO3 (2.109 g, 15.26 mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴 (1.232 g, 10.18 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00117
D58: [(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00118
N2 하에 0℃에서 건조 THF (15ml) 중 LiAlH4 (280mg, 7.38 mmol)의 현탁액에 THF (10ml) 중 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (1.5g, 5.04 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 역상 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00119
D59: N-[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]구아니딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00120
건조 DMF (8ml) 중 [(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]아민 (800 mg, 1.929 mmol) 및 DIPEA (0.337 ml, 1.929 mmol)의 용액에 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 (285 mg, 1.929 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 역상 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00121
D60: 1-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)-1-메틸구아니딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00122
DMF (3.5ml) 중 [(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸] 메틸아민 (374 mg, 1.185 mmol) 및 DIPEA (0.207 ml, 1.185 mmol)의 용액에 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 (175 mg, 1.185 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 역상 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00123
D61: 4-(4-플루오로페녹시)벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00124
DMF (200 mL) 중 4-플루오로페놀 (10g, 89 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (11.07 g, 89 mmol)의 용액에 K2CO3 (13.33 g, 96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고, 밤새 그대로 두었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, EA (200 mL) 중에 재용해시키고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (17 g, 75 mmol, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00125
D62: 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)아크릴로니트릴
Figure 112013060570118-pct00126
물 (30 mL) 및 DCM (15 mL) 중 (시아노메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (10.61 g, 27.8 mmol) 및 NaOH (1.387 g, 34.7 mmol)의 용액에 0℃에서 4-(4-플루오로페녹시)벤즈알데히드 (5 g, 23.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (5.1 g, 21.09 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00127
D63: 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판니트릴
Figure 112013060570118-pct00128
에탄올 (80 mL) 중 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)아크릴로니트릴 (5g, 20.90 mmol)의 용액에 NaBH4 (5.44 g, 144 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액 (80 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (4.7g, 16.48 mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00129
D64: 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판이미드아미드
Figure 112013060570118-pct00130
톨루엔 (25 mL) 및 메탄올 (5.94 mL) 중 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판니트릴 (4.4 g, 18.24 mmol)의 용액에 0℃에서 5분 내에 AcCl (6.48 mL, 91 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (26.1 mL, 182 mmol)를 5분 내에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 고체를 톨루엔 (40 mL) 및 메탄올 (40 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.4 g, 16.12 mmol, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00131
D65: 3-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판이미드아미드
Figure 112013060570118-pct00132
톨루엔 (4 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 3-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판니트릴 (1 g, 3.07 mmol)의 용액에 0℃에서 5분 내에 AcCl (1.091 mL, 15.35 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (4.39 mL, 30.7 mmol)를 5분 내에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 고체를 톨루엔 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.85 g, 2.242 mmol, 73.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00133
D66: 3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아크릴로니트릴
Figure 112013060570118-pct00134
물 (24 mL) 및 DCM (12 mL) 중 (시아노메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (8.61 g, 22.54 mmol) 및 NaOH (1.127 g, 28.2 mmol)의 용액에 0℃에서 4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드 (5 g, 18.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (5.07 g, 17.26 mmol, 92% 수율)을 연황색 오일 (천천히 백색 고체로 고체화됨)로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00135
D67: 3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판니트릴
Figure 112013060570118-pct00136
에탄올 (80 mL) 중 3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아크릴로니트릴 (5 g, 17.29 mmol)의 용액에 NaBH4 (4.5 g, 119 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액 (80 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (4.3 g, 13.89 mmol, 80% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00137
D68: 3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판이미드아미드
Figure 112013060570118-pct00138
톨루엔 (18 mL) 및 메탄올 (4.47 mL) 중 3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판니트릴 (4 g, 13.73 mmol)의 용액에 0℃에서 5분 내에 AcCl (4.88 mL, 68.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (19.62 mL, 137 mmol)를 5분 내에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 고체를 톨루엔 (40 mL) 및 메탄올 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 단지 미량의 백색 고체 (0.3 g)를 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.13 g, 8.03 mmol, 58.5% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00139
D69: (4-(4-플루오로페녹시)페닐)메탄올
Figure 112013060570118-pct00140
메탄올 (50 mL) 중 4-(4-플루오로페녹시)벤즈알데히드 (10 g, 46.3 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.750 g, 46.3 mmol)를 조금씩 첨가하고, 첨가 후에 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (7 g, 30.5 mmol, 65.9% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00141
D70: 1-(클로로메틸)-4-(4-플루오로페녹시)벤젠
Figure 112013060570118-pct00142
디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 (4-(4-플루오로페녹시)페닐)메탄올 (7g, 32.1 mmol) 및 피리딘 (5.19 mL, 64.2 mmol)의 용액에 아황산 디클로라이드 (7.63 g, 64.2 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (40mLx2) 및 염수 (40mL)로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카-겔, PE:EtOAc = 6:1로 용리)에 의해 정제하여 순수한 1-(클로로메틸)-4-(4-플루오로페녹시)벤젠 (2.2g, 8.83 mmol, 27.5% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00143
D71: (4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올
Figure 112013060570118-pct00144
메탄올 (200 mL) 중 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (21 g, 69.8 mmol)의 용액에 NaBH4 (2.64 g, 69.8 mmol)를 조금씩 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (17.6 g, 55.2 mmol, 79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00145
D72: 4-(4-(브로모메틸)페녹시)-1-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112013060570118-pct00146
디에틸 에테르 (100 mL) 중 (4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 (4.5 g, 14.87 mmol)의 용액에 PBr3 (1.402 mL, 14.87 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH~7로 중화시킨 다음, Et2O로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.2 g, 7.88 mmol, 53.0% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00147
D73: 1-클로로-4-{[4-(클로로메틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112013060570118-pct00148
DCM (90 mL) 중 (4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메탄올 (3 g, 9.91 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (7.5 mL, 103 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 DCM 중 용해된 다음, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.8 g, 88% 수율)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00149
D74: 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00150
이소프로판올 (30 ml) 중 에틸 (2Z)-3-히드록시-2-(5-피리미디닐메틸)-2-프로페노에이트 (3 g, 7.20 mmol)의 용액에 티오우레아 (1.1 g, 14.45 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (1 g, 8.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 에테르로 2회 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성 상을 AcOH를 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
D75: 5-에틸-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00151
THF (40 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (12.08 g, 108 mmol)의 현탁액에 질소 하에 디에틸 에테르 (40.0 mL) 중 에틸 부티레이트 (5.69 mL, 43.0 mmol) 및 에틸 포르메이트 (6.93 mL, 86 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물 오일을 이소프로판올 (350 mL) 중에 용해시키고, 티오우레아 (6.55 g, 86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 물 중에 용해시키고, AcOH를 사용하여 pH 4로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (5.5 g, 82% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
D76: 메틸 3-(4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐)프로파노에이트
t-부틸메틸 에테르 (100 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (7.29 g, 64.9 mmol)의 현탁액에 t-부틸메틸 에테르 (50 mL) 중 디메틸 펜탄디오에이트 (5.2 g, 32.5 mmol) 및 메틸 포르메이트 (1.950 g, 32.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 농축 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올 (80 mL) 중에 용해시키고, 여기에 티오우레아 (2.72 g, 35.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류로 밤새 가열하였다. 결과 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, AcOH를 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 용액을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.1 g, 9.80 mmol, 30.2% 수율)을 수득하였다.
D77: 에틸 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미딘카르복실레이트
Figure 112013060570118-pct00153
DMF (15 mL) 중 에틸 4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트 (1.016 g, 5.07 mmol), 1-클로로-4-{[4-(클로로메틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.793 g, 5.58 mmol) 및 K2CO3 (0.771 g, 5.58 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 100 mL에 붓고, EA로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.461 g, 5.07 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00154
D78: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-(히드록시메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00155
건조 THF (20 mL) 중 에틸 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미딘카르복실레이트 (2.36 g, 4.87 mmol)의 용액에 아르곤 하에 0℃에서 보란-메틸 술피드 착체 (톨루엔) (7.30 mL 중 2.0M, 14.60 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 1시간 동안 실온으로 가온한 다음, 아세톤으로 켄칭하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (921 mg, 2.080 mmol, 42.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00156
D79: 1-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에타논
Figure 112013060570118-pct00157
DMF (18 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (2g, 10.18 mmol), 1-(4-플루오로페닐)에타논 (1.406 g) 및 K2CO3 (2.3 g, 16.64 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 145℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 EA로 희석하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.12 g, 97% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00158
D80: 1-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00159
에탄올 (60 ml) 중 1-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에타논 (3.12g, 9.91 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.450 g, 11.90 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 DCM 중 용해된 다음, 물로 2회 세척하였다. 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.3 g, 73.2% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00160
D81: 1-클로로-4-{[4-(1-클로로에틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112013060570118-pct00161
DCM (1.5 mL) 중 1-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄올 (50 mg, 0.158 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.1 mL, 1.378 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 DCM 중 용해된 다음, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00162
D82: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-포르밀벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00163
DMF (10 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (1 g, 5.09 mmol), 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (0.759 g, 5.09 mmol) 및 K2CO3 (0.844 g, 6.11 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 EA로 희석하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.59 g, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00164
D83: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00165
에탄올 (45 ml) 중 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-포르밀벤조니트릴 (1.59g, 4.88 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.203 g, 5.37 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 DCM 중 용해된 다음, 물로 2회 세척하였다. 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 (1.43 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00166
D84: 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(클로로메틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00167
DCM (30 mL) 중 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (500mg, 1.526 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.671 mL, 22.89 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 DCM 중 용해된 다음, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (479 mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00168
D85: 2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-포르밀벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00169
DMF (10 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (1 g, 5.55 mmol), 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (0.828 g, 5.55 mmol) 및 K2CO3 (0.921 g, 6.66 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 EA로 희석하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.74 g, 101% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00170
D86: 2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00171
에탄올 (40 ml) 중 2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-포르밀벤조니트릴 (1.74g, 5.63 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.255 g, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 DCM 중 용해된 다음, 물로 2회 세척하였다. 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.23 g, 70% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00172
D87: 5-(클로로메틸)-2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00173
DCM (40 mL) 중 2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-(히드록시메틸) 벤조니트릴 (700 mg, 2.249 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.462 mL, 33.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 DCM 중 용해된 다음, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (665 mg, 90% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00174
D88: 5-포르밀-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00175
DMSO (20 mL) 중 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (1.0 g, 6.71 mmol), 3-(트리플루오로메틸) 페놀 (1.087 g, 6.71 mmol), K2CO3 (2.78 g, 20.12 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EA (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 EA (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (820 mg, 2.79 mmol, 41.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00176
D89: 5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00177
에탄올 (20 mL) 중 5-포르밀-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (1 g, 3.43 mmol) 및 NaBH4 (0.156 g, 4.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.9 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00178
D90: 5-(클로로메틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00179
DCM (4 mL) 중 5-(히드록시메틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (250 mg, 0.853 mmol)의 현탁액에 질소 하에 티오닐 클로라이드 (0.124 mL, 1.705 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, pH 약 7로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물 (250 mg, 0.802 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
D91: 3-메톡시-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00180
DMF (25 mL) 중 4-플루오로-3-(메틸옥시)벤즈알데히드 (1.07 g, 6.94 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)페놀 (1.238 g, 7.64 mmol)의 용액에 아르곤 하에 K2CO3 (2.88 g, 20.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.735 g, 5.86 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00181
D92: (3-메톡시-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올
Figure 112013060570118-pct00182
에탄올 (20 mL) 중 3-(메틸옥시)-4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (720 mg, 2.430 mmol)의 용액에 NaBH4 (110 mg, 2.92 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물 (715 mg, 2.397 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00183
D93: 3-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00184
DMSO (10 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.355 mL, 2.60 mmol), 3-(트리플루오로메틸)페놀 (0.289 mL, 2.60 mmol) 및 K2CO3 (1079 mg, 7.81 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (989 mg, 2.368 mmol, 91.0% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00185
D94: (3-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올
Figure 112013060570118-pct00186
메탄올 (10 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)-4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (400 mg, 1.197 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (47.5 mg, 1.257 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 아세톤에 의해 켄칭하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 0.989 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
D95: 4-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤젠
Figure 112013060570118-pct00187
DCM (4 mL) 중 (3-(트리플루오로메틸)-4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐) 메탄올 (300 mg, 0.892 mmol)의 현탁액에 질소 하에 티오닐 클로라이드 (0.130 mL, 1.784 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, pH 약 7로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 조 표제 화합물 (430 mg, 0.970 mmol, 109% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용할 수 있다.
D96: 메틸 3-시아노-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조에이트
Figure 112013060570118-pct00188
MeOH (1500 mL) 및 DMF (400 mL) 중 5-아이오도-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴 (110 g, 0.29 mol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (20 g)를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브 (10L) 내에서 CO (1 MPa) 하에 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. MeOH 및 DMF를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1에서 10:1) 3-시아노-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르 (45 g, 48.2%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00189
D97: 5-(히드록시메틸)-2-((5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00190
무수 THF (200 mL) 중 3-시아노-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르 (23 g, 0.070 mol)의 용액에 -78℃에서 LiAlH4 (4.07 g, 0.11 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -55℃로 천천히 가온하고, 20분 동안 교반하고, 물 (3 mL 0.16 mmol, 느린 첨가)로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 5/1) 표제 생성물 (12.5 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00191
D98: 5-(클로로메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00192
DCM (20 mL) 중 5-(히드록시메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조니트릴 (269 mg, 0.999 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.7 mL, 9.59 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 DCM 중 용해된 다음, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (275 mg, 96% 수율)을 밝은 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00193
D99: 5-포르밀-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00194
DMF (25 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)페놀 (1.435 g, 8.85 mmol) 및 2-플루오로-5- 포르밀벤조니트릴 (1.2 g, 8.05 mmol)의 용액에 아르곤 하에 K2CO3 (3.34 g, 24.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, EA 중에서 재결정화하여 표제 화합물 (2.5 g, 8.58 mmol, 107% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00195
D100: 5-에테닐-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00196
건조 THF (100 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (11.78 g, 33.0 mmol)의 용액에 질소 하에 0.5시간 동안 THF (100 mL) 중 NaH (4.79 g, 110 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, THF (1 mL) 중 5-포르밀-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시} 벤조니트릴 (8 g, 27.5 mmol)의 용액을 천천히 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (4g, 13.83 mmol, 50.3% 수율)을 수득하였다.
D101: 5-(2-히드록시에틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00197
건조 THF (30 mL) 중 9-BBN (10.37 mL, 5.19 mmol)의 교반 용액에 THF (30 mL) 중 5-에테닐-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (1 g, 3.46 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃에서 0.5시간 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. Na2SO3을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (546 mg, 1.777 mmol, 51.4% 수율)을 수득하였다.
D102: 5-(2-아이오도에틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00198
0℃에서 교반된, DCM (2 mL) 중 5-(2-히드록시에틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (1.3 g, 4.23 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (2.219 g, 8.46 mmol), 아이오딘 (2.148 g, 8.46 mmol) 및 이미다졸 (0.576 g, 8.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, Na2SO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 3.12 mmol, 73.7% 수율)을 수득하였다.
D103: 1-클로로-2-(트리플루오로메틸)-4-(4-비닐페녹시)벤젠
Figure 112013060570118-pct00199
THF (50 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.99 g, 16.76 mmol) 및 NaH (1.397 g, 34.9 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 THF (50 mL) 중 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (4.2 g, 13.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (3.6 g, 12.05 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
D104: 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00200
THF (50 mL) 중 1-클로로-2-(트리플루오로메틸)-4-(4-비닐페녹시)벤젠 (3 g, 10.04 mmol)의 용액에 질소 하에 9-BBN (24.11 mL, 12.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 온도를 실온으로 가온되도록 하였다. NaOH (13.39 mL, 40.2 mmol) 및 H2O2 (14.36 mL, 141 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후에 Na2SO3을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 6.95 mmol, 69.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00201
D105: 1-클로로-4-{[4-(2-아이오도에틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112013060570118-pct00202
DCM (2.5ml) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄올 (80 mg, 0.253 mmol)의 용액에 Ph3P (133 mg, 0.505 mmol), 이미다졸 (34.4 mg, 0.505 mmol) 및 아이오다이드 (128 mg, 0.505 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 46.4% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00203
D106: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-에테닐벤조니트릴,
Figure 112013060570118-pct00204
건조 THF (15 mL) 중 NaH (0.798 g, 19.96 mmol)의 용액에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.13 g, 19.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-포르밀벤조니트릴 (5.0 g, 15.35 mmol)을 첨가하였다. 교반을 1.5시간 동안 계속하고, 혼합물을 빙수에 의해 켄칭하였다. THF를 증발에 의해 제거하고; 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g, 5.56 mmol, 36.2% 수율)을 수득하였다.
D107: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-(2-히드록시에틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00205
건조 THF (14 mL) 중 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-에테닐벤조니트릴 (2.0 g, 6.18 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (18 mL, 9.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물 (1.113 mL, 61.8 mmol), 수성 NaOH (12.36 mL, 37.1 mmol) 및 30% H2O2 (3.16 mL, 30.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 2.93 mmol, 47.4% 수율)을 수득하였다.
D108: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-(2-아이오도에틸)벤조니트릴.
Figure 112013060570118-pct00206
실온에서 10분 동안 교반된, DCM (5 mL) 중 Ph3P (1036 mg, 3.95 mmol) 및 아이오딘 (1003 mg, 3.95 mmol)의 용액에 이미다졸 (448 mg, 6.58 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-(2-히드록시에틸)벤조니트릴 (900 mg, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 2.214 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
D109: 4-(4-플루오로페녹시)페네틸 카르밤이미데이트
Figure 112013060570118-pct00207
THF (15mL) 중 2-{4-[(4-플루오로페닐)옥시]페닐}에탄올 (750 mg, 3.23 mmol) 및 시안아미드 (149 mg, 3.55 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 (0.344 mL, 3.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (290 mg, 1.057 mmol, 32.7% 수율)을 수득하였다.
D110: 4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00208
DMF (20 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)페놀 (3 g, 18.51 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (2.3 g, 18.53 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (7.24 g, 22.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (4.68 g, 95% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00209
D111: 1-에테닐-4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤젠
Figure 112013060570118-pct00210
건조 THF (50 mL) 중 4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (4.68 g, 17.58 mmol) 및 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (6.28 g, 17.58 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 0℃에서 NaH (3 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (890 mg, 19% 수율)을 밝은 녹색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00211
D112: 2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00212
건조 THF (10 mL) 중 1-에테닐-4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤젠 (890 mg, 3.37 mmol)의 용액에 9-BBN (10 mL, 5.00 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (3 mL)에 이어서 수성 NaOH (3M, 4.5 mL) 및 30% H2O2 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, THF 및 약간의 물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (914 mg, 96% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00213
D113: 2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트
Figure 112013060570118-pct00214
질소 하에 건조 THF (5 mL) 중 2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄올 (500 mg, 1.771 mmol) 및 시안아미드 (89 mg, 2.126 mmol)의 용액에 트리플산 (0.189 mL, 2.126 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 31.0% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00215
D114: 메틸 (2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)아세테이트
Figure 112013060570118-pct00216
NMP (5 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (437 mg, 0.861 mmol) 및 디메틸 2-포르밀부탄디오에이트 (450 mg, 2.58 mmol)의 용액에 K2CO3 (357 mg, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 에스테르와 함께 표제 화합물 (102 mg, 0.211 mmol, 24.55% 수율)을 수득하였다.
D115: N'-아세틸-2-(2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)아세토히드라지드
Figure 112013060570118-pct00217
THF (2 mL) 중 (2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸] 옥시}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)아세트산 (91 mg, 0.194 mmol)의 용액에 EDC (149 mg, 0.776 mmol) 및 HOBT (89 mg, 0.582 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 아세토히드라지드 (21.57 mg, 0.291 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 0.053 mmol, 27.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00218
D116: 4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00219
DMF (18 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.5 g, 8.26 mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드 (1.009 g, 8.26 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.713 g, 12.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 밀봉된 튜브로 옮기고, 마이크로웨이브 조건으로 135℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.10 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00220
D117: 2-(트리플루오로메틸)-6-(4-비닐페녹시)피리딘
Figure 112013060570118-pct00221
건조 THF (40 mL) 중 4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈알데히드 (4g, 14.97 mmol) 및 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (5.35 g, 14.97 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 0℃에서 NaH (2.096 g, 52.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.4g, 9.05 mmol, 60.4% 수율)을 밝은 녹색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00222
D118: 2-(4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00223
건조 THF (25 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)-6-(4-비닐페녹시)피리딘 (2.4 g, 9.05 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (30 ml, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (2 mL)에 이어서 수성 NaOH (12 mL, 36.0 mmol) 및 30% H2O2 (12 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.68 g, 8.44 mmol, 93% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00224
D119: 4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00225
질소 하에 건조 THF (15 mL) 중 2-(4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)에탄올 (1.6 g, 3.67 mmol) 및 시안아미드 (0.35 g, 8.33 mmol)의 용액에 트리플산 (0.710 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (830 mg, 1.894 mmol, 51.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00226
D120: 2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00227
DMF (10 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.212 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)페놀 (306 mg, 2.212 mmol)의 용액에 K2CO3 (459 mg, 3.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (720 mg, 2.54 mmol, 115% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00228
D121: 4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00229
질소 하에 건조 THF (10 mL) 중 2-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)에탄올 (720 mg, 2.54 mmol) 및 시안아미드 (427 mg, 10.17 mmol)의 용액에 트리플산 (0.903 mL, 10.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 1.825 mmol, 71.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00230
D122: 4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00231
DMF (50 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)-3-피리디놀 (2 g, 12.26 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (1.315 ml, 12.26 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.54 g, 18.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.28 g, 12.26 mmol, 100% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00232
D123: 5-[(4-에테닐페닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure 112013060570118-pct00233
건조 THF (60 mL) 중 4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}벤즈알데히드 (3.28 g, 12.28 mmol) 및 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (4.39 g, 12.28 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 0℃에서 NaH (1.718 g, 43.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.83 g, 6.90 mmol, 56.2% 수율)을 밝은 녹색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00234
D124: 2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00235
건조 THF (20 mL) 중 5-[(4-에테닐페닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.83 g, 6.90 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (20.70 mL, 10.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (2 mL)에 이어서 수성 NaOH (3M, 9 mL) 및 30% H2O2 (8 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.67 g, 9.43 mmol, 137% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00236
D125: 2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트
Figure 112013060570118-pct00237
질소 하에 건조 THF (20 mL) 중 2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}페닐)에탄올 (1.95 g, 6.88 mmol) 및 시안아미드 (0.5 g, 11.89 mmol)의 용액에 트리플산 (1 mL, 11.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.72 g, 3.92 mmol, 57.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00238
D126: 2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디놀
Figure 112013060570118-pct00239
p-크실렌 (30 mL) 중 에틸 트리플루오로아세테이트 (5.80 g, 40.8 mmol)의 용액에 1,3-디아미노-2-프로판올 (3.60 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.55 g, 39.0 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
D127: 2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디놀
Figure 112013060570118-pct00240
2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디놀 (6.50 g, 38.7 mmol) 및 니트로벤젠 (30 mL)의 혼합물을 90℃로 가열하여 균질 용액을 형성하였다. 이 온도에서, 메탄올 (30 mL) 중 나트륨 메톡시드 (8.5 g, 157 mmol)의 용액을 조금씩 첨가하면서, 메탄올을 증류되도록 한 후에, 추가로 첨가하였다 (전체 과정은 약 3시간 소요됨). 이어서, 반응 혼합물을 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 6M 수성 HCl을 사용하여 pH 4.0으로 조정하고, 이어서 EA로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (533 mg, 3.25 mmol, 8.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00241
D128: 4-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]옥시}벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00242
DMF (2 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (0.196 mL, 1.828 mmol), 2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디놀 (300 mg, 1.828 mmol) 및 K2CO3 (505 mg, 3.66 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (351 mg, 1.309 mmol, 71.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00243
D129: 5-[(4-에테닐페닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘
Figure 112013060570118-pct00244
0℃에서 1시간 동안 교반된 THF (5 mL) 중 NaH (373 mg, 9.32 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (799 mg, 2.237 mmol)의 현탁액에 4-{[2- (트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]옥시}벤즈알데히드 (500 mg, 1.864 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 1.127 mmol, 60.4% 수율)을 수득하였다.
D130: 2-(4-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]옥시}페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00245
밤새 교반된, 질소 하에 THF (5 mL) 중 5-[(4-에테닐페닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (100 mg, 0.376 mmol) 및 9-BBN (1.503 mL, 0.751 mmol)의 용액에 NaOH (0.501 mL, 1.503 mmol) 및 H2O2 (0.460 mL, 4.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 냉각 후에 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 이어서, 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 0.281 mmol, 74.9% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00246
D131: 2-(4-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트
Figure 112013060570118-pct00247
THF (1mL) 중 2-(4-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (143 mg, 0.503 mmol) 및 시안아미드 (25.4 mg, 0.604 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 (0.134 mL, 1.509 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 0.184 mmol, 36.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00248
D132: 5-에틸-2-(4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네톡시)피리미딘-4(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00249
NMP (1 mL) 중 2-(4-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (100 mg, 0.306 mmol), 메틸 2-포르밀부타노에이트 (47.9 mg, 0.368 mmol) 및 K2CO3 (169 mg, 1.226 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 0.059 mmol, 19.27% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00250
D133: 2-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)페닐)에탄올 (조 물질)
Figure 112013060570118-pct00251
DMF (15 mL) 중 4-(2-히드록시에틸)페놀 (0.795 g, 5.75 mmol)의 용액에 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1 g, 5.48 mmol) 및 K2CO3 (0.909 g, 6.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 100mL에 붓고, EA로 3회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.557 g, 5.48 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00252
D134: 4-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112013060570118-pct00253
THF (10 mL) 중 2-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)페닐)에탄올 (조 물질) (1.56 g, 5.49 mmol) 및 시안아미드 (0.277 g, 6.59 mmol)의 용액에 TfOH (1.218 mL, 13.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (777 mg, 1.635 mmol, 29.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00254
D135: 2-(4-((5-클로로피리미딘-2-일)옥시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00255
DMF (15 mL) 중 4-(2-히드록시에틸)페놀 (555 mg, 4.02 mmol)의 용액에 2,5-디클로로피리미딘 (570 mg, 3.83 mmol) 및 K2CO3 (635 mg, 4.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (861 mg, 3.43 mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00256
D136: 4-((5-클로로피리미딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112013060570118-pct00257
0℃에서 THF (10 mL) 중 2-(4-((5-클로로피리미딘-2-일)옥시)페닐)에탄올 (861 mg, 3.43 mmol) 및 시안아미드 (173 mg, 4.12 mmol)의 용액에 TfOH (0.458 mL, 5.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 1.584 mmol, 46.1% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00258
D137: 2-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00259
DMF (15 mL) 중 4-(2-히드록시에틸)페놀 (950 mg, 6.88 mmol)의 용액에 2-클로로피리미딘 (750 mg, 6.55 mmol) 및 K2CO3 (1086 mg, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 6.01 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00260
D138: 4-(피리미딘-2-일옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112013060570118-pct00261
THF (15 mL) 중 2-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)에탄올 (1.2 g, 5.55 mmol) 및 시안아미드 (0.350 g, 8.32 mmol)의 용액에 TfOH (1.478 mL, 16.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 3.68 mmol, 66.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00262
D139: 2-(4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00263
DMF (15 mL) 중 4-(2-히드록시에틸)페놀 (1.533 g, 11.09 mmol)의 용액에 3,6-디클로로피리다진 (1.574 g, 10.57 mmol) 및 K2CO3 (1.752 g, 12.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 5.98 mmol, 56.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00264
D140: 4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112013060570118-pct00265
THF (20 mL) 중 2-(4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)페닐)에탄올 (1.14 g, 4.55 mmol) 및 시안아미드 (0.229 g, 5.46 mmol)의 용액에 TfOH (1.212 mL, 13.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반하고, NH4OH로 켄칭하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1 g, 2.264 mmol, 49.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00266
D141: 4-[(3-클로로-4-메틸페닐)옥시]벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00267
DMF (40 ml) 중 3-클로로-4-메틸페놀 (2.5 g, 17.53 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (2.2 g, 17.73 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.91 g, 21.04 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 120℃에서 가열하였다: 반응 혼합물을 물 중에 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (5.5 g, 15.61 mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00268
D142: 2-클로로-4-[(4-에테닐페닐)옥시]-1-메틸벤젠
Figure 112013060570118-pct00269
THF (50 mL) 중 4-[(3-클로로-4-메틸페닐)옥시]벤즈알데히드 (5.5 g, 22.30 mmol) 및 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (7.96 g, 22.30 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 0℃에서 NaH (3.12 g, 78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 51.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00270
D143: 2-{4-[(3-클로로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에탄올
Figure 112013060570118-pct00271
건조 THF (20 mL) 중 2-클로로-4-[(4-에테닐페닐)옥시]-1-메틸벤젠 (2.8 g, 11.44 mmol)의 용액에 9-BBN (30 mL, 15.00 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (3 mL)에 이어서 수성 NaOH (3M, 15 mL) 및 30% H2O2 (15 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, THF 및 약간의 물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 g, 66.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00272
D144: 2-{4-[(3-클로로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트
Figure 112013060570118-pct00273
질소 하에 건조 THF (20 mL) 중 2-{4-[(3-클로로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에탄올 (1.7 g, 6.47 mmol) 및 시안아미드 (0.326 g, 7.76 mmol)의 용액에 트리플산 (0.690 mL, 7.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (680 mg, 1.628 mmol, 25.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00274
D145: 4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00275
DMF (20 ml) 중 4-클로로-3-메틸페놀 (2.5 g, 17.53 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (2.2 g, 17.73 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.91 g, 21.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (4.2 g, 97% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00276
D146: 1-클로로-4-[(4-에테닐페닐)옥시]-2-메틸벤젠
Figure 112013060570118-pct00277
건조 THF (50 mL) 중 4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]벤즈알데히드 (4.2 g, 17.03 mmol) 및 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (6 g, 16.80 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 0℃에서 NaH (3.4 g, 85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.46 g, 59% 수율)을 밝은 녹색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00278
D147: 2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에탄올
Figure 112013060570118-pct00279
건조 THF (30 mL) 중 1-클로로-4-[(4-에테닐페닐)옥시]-2-메틸벤젠 (2.46 g, 10.05 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (30.2 mL, 15.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (3 mL)에 이어서 수성 NaOH (13.00 mL, 39.0 mmol) 및 30% H2O2 (13.00 mL, 126 mmol)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.13 g, 42.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00280
D148: 2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트
Figure 112013060570118-pct00281
질소 하에 건조 THF (6 mL) 중 2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에탄올 (500 mg, 1.903 mmol) 및 시안아미드 (96 mg, 2.284 mmol)의 용액에 트리플산 (0.203 mL, 2.285 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 0.646 mmol, 34.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00282
D149: 4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00283
DMF (15 mL) 중 3-플루오로-p-크레졸 (2.5 g, 19.82 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (2.460 g, 19.82 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.11 g, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.741 g, 11.91 mmol, 60.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00284
D150: 4-[(4-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로-1-메틸벤젠 4-에테닐페닐 3-플루오로-4-메틸페닐 에테르
Figure 112013060570118-pct00285
건조 THF (50 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.72 g, 10.42 mmol) 및 NaH (1.737 g, 43.4 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 THF 중 4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]벤즈알데히드 (2 g, 8.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (982 mg, 4.30 mmol, 49.5% 수율)을 밝은 녹색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00286
D151: 2-{4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에탄올
Figure 112013060570118-pct00287
건조 THF (30 mL) 중 4-에테닐페닐 3-플루오로-4-메틸페닐 에테르 (900 mg, 3.94 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (9.46 mL, 4.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (1.2 mL)에 이어서 수성 NaOH (5.26 mL, 15.77 mmol) 및 30% H2O2 (4.03 mL, 39.4 mmol)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.02 g, 4.14 mmol, 105% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00288
D152: 2-{4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트
Figure 112013060570118-pct00289
질소 하에 건조 THF (15 mL) 중 2-{4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에탄올 (1 g, 4.06 mmol) 및 시안아미드 (0.205 g, 4.87 mmol)의 용액에 트리플산 (0.433 mL, 4.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 1.047 mmol, 25.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00290
D153: 4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00291
DMF (60 mL) 중 6-메틸-2(1H)-피리디논 (2 g, 18.33 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (2 ml, 18.64 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.80 g, 27.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 중에 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.24g, 15.19 mmol, 83% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00292
D154: 2-[(4-에테닐페닐)옥시]-6-메틸피리딘
Figure 112013060570118-pct00293
건조 THF (30 mL) 중 4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]벤즈알데히드 (2.43 g, 11.40 mmol) 및 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (4.07 g, 11.40 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 0℃에서 NaH (1.595 g, 39.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.23g, 5.82 mmol, 51.1% 수율)을 밝은 녹색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00294
D155: 2-{4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐}에탄올
Figure 112013060570118-pct00295
건조 THF (20 mL) 중 2-[(4-에테닐페닐)옥시]-6-메틸피리딘 (1.23 g, 5.82 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (17 mL, 8.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (2 mL)에 이어서 수성 NaOH (3M, 7 mL) 및 30% H2O2 (7.2 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.71g, 7.46 mmol, 128% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00296
D156: 2-{4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트
Figure 112013060570118-pct00297
질소 하에 건조 THF (20 mL) 중 2-{4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐}에탄올 (1.7 g, 7.41 mmol) 및 시안아미드 (0.405 g, 9.64 mmol)의 용액에 트리플산 (0.856 mL, 9.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 3.64 mmol, 49.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00298
D157: 2-(4-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00299
DMF (30 mL) 중 6-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (2 g, 7.68 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)페놀 (1.061 g, 7.68 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.592 g, 11.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 8.2% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00300
D158: 4-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00301
질소 하에 건조 THF (3 mL) 중 2-(4-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)에탄올 (0.2 g, 0.630 mmol) 및 시안아미드 (0.053 g, 1.259 mmol)의 용액에 트리플산 (0.112 mL, 1.259 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 0.529 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00302
D159: 4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00303
DMF (30 mL) 중 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페놀 (2 g, 10.18 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (1.201 ml, 11.19 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.109 g, 15.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.3 g, 10.98 mmol, 108% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00304
D160: 1-클로로-3-[(4-에테닐페닐)옥시]-5-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112013060570118-pct00305
건조 THF (30 mL) 중 4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (3.3 g, 10.98 mmol) 및 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (3.92 g, 10.98 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 0℃에서 NaH (1.536 g, 38.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.63g, 8.81 mmol, 80% 수율)을 밝은 녹색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00306
D161: 2-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00307
건조 THF (25 mL) 중 1-클로로-3-[(4-에테닐페닐)옥시]-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.63 g, 8.81 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (30 mL, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (2 mL)에 이어서 수성 NaOH (11 mL, 33.0 mmol) 및 30% H2O2 (10 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 8.84 mmol, 100% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00308
D162: 2-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트
Figure 112013060570118-pct00309
질소 하에 건조 THF (20 mL) 중 2-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄올 (2 g, 6.32 mmol) 및 시안아미드 (0.4 g, 9.51 mmol)의 용액에 트리플산 (0.8 mL, 9.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.1 g, 4.45 mmol, 70.5% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00310
D163: 3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00311
DMF (7 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (1.205 g, 7.39 mmol)의 용액에 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (0.776 mL, 7.04 mmol) 및 K2CO3 (1.167 g, 8.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EA로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (890 mg, 44.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00312
D164: 2-(2-플루오로-4-비닐페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure 112013060570118-pct00313
THF (15 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1226 mg, 3.43 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.145 mL, 3.43 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈알데히드 (0.691 mL, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물, 염수 (50 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (449 mg, 49.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00314
D165: 2-(3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00315
THF (10 mL) 중 2-(2-플루오로-4-비닐페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.342 mL, 1.554 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (4.66 mL, 2.330 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (2 mL)에 이어서 수성 NaOH (3 M, 4 mL) 및 30% H2O2 (5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 및 약간의 물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (183 mg, 39.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00316
D166: 2-(3-플루오로-4-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트
Figure 112013060570118-pct00317
THF (5 mL) 중 2-(3-플루오로-4-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)에탄올 (70 mg, 0.232 mmol) 및 시안아미드 (11.72 mg, 0.279 mmol)의 용액에 아르곤 하에 트리플산 (0.025 mL, 0.279 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 0.102 mmol, 43.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00318
D167: 3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00319
DMF (18 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-올 (1.5g, 9.14 mmol) 및 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (1.299 g, 9.14 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.642 g, 11.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.18 g, 7.62 mmol, 83% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00320
D168: 5-(2-플루오로-4-비닐페녹시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘
Figure 112013060570118-pct00321
건조 THF (40 mL) 중 3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시) 벤즈알데히드 (2g, 6.99 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.496 g, 6.99 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 0℃에서 NaH (0.978 g, 24.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (540mg, 1.900 mmol, 27.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00322
D169: 2-(3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00323
건조 THF (8 mL) 중 5-(2-플루오로-4-비닐페녹시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (540 mg, 1.900 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (5.70 mL, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (1 mL)에 이어서 수성 NaOH (2.5 mL, 7.50 mmol) 및 30% H2O2 (2.585 g, 22.80 mmol)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (756 mg, 2.501 mmol, 132% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00324
D170: 3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00325
질소 하에 건조 THF (6 mL) 중 2-(3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에탄올 (756 mg, 1.251 mmol) 및 시안아미드 (105 mg, 2.501 mmol)의 용액에 트리플산 (0.222 mL, 2.501 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1 g, 2.104 mmol, 24.95% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00326
D171: 3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00327
DMF (18 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-올 (1.5g, 9.14 mmol) 및 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 (1.464 g, 9.14 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.642 g, 11.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.73g, 8.98 mmol, 98% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00328
D172: 5-(2,6-디플루오로-4-비닐페녹시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘
Figure 112013060570118-pct00329
실온에서 질소 하에 1시간 동안 교반된, 건조 THF (50 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.85 g, 10.77 mmol) 및 KOt -Bu (1.309 g, 11.67 mmol)의 현탁액에 3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일)옥시)벤즈알데히드 (2.73 g, 8.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 중화시켰다. 수성 상을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.47g, 4.86 mmol, 54.2% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00330
D173: 2-(3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐)에탄올
Figure 112013060570118-pct00331
건조 THF (25 mL) 중 5-(2,6-디플루오로-4-비닐페녹시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.67 g, 5.53 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (20 ml, 10.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (2 mL)에 이어서 수성 NaOH (7 mL, 21.0 mmol) 및 30% H2O2 (7 mL, 5.53 mmol)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.7g, 8.43 mmol, 153% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00332
D174: 3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00333
질소 하에 건조 THF (20 mL) 중 2-(3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페닐) 에탄올 (2.7 g, 8.43 mmol) 및 시안아미드 (0.709 g, 16.86 mmol)의 용액에 트리플산 (1.4 mL, 15.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g, 2.104 mmol, 24.95% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00334
D175: 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤즈알데히드.
Figure 112013060570118-pct00335
DMF (3 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페놀 (1.5 g, 7.06 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (0.76 mL, 7.08 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.2 g, 8.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.10 g, 94% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00336
D176: 1-클로로-2-(트리플루오로메톡시)-4-(4-비닐페녹시)벤젠
Figure 112013060570118-pct00337
건조 THF (20 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.9 g, 10.92 mmol)의 현탁액에 n-부틸리튬 (6.8 mL, 10.88 mmol)을 0.5시간 동안 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤즈알데히드 (2.8 g, 8.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 3.81 mmol, 43.1% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00338
D177: 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)에탄올.
Figure 112013060570118-pct00339
건조 THF (10 mL) 중 1-클로로-2-(트리플루오로메톡시)-4-(4-비닐페녹시)벤젠 (1.2g, 3.81 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (15.25 mL, 7.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NaOH (6.5 mL, 19.50 mmol) 및 30% H2O2 (2.0 mL, 19.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 1.353 mmol, 35.5% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다.
D178: 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00340
질소 하에 건조 THF (10 mL) 중 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)에탄올 (450 mg, 1.353 mmol) 및 시안아미드 (140 mg, 3.33 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플산 (0.3 mL, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 0.777 mmol, 57.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00341
D179: 4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)벤즈알데히드.
Figure 112013060570118-pct00342
DMF (30 mL) 중 4-클로로-2,6-디플루오로페놀 (5.0 g, 30.4 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드 (3.1 mL, 28.9 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.0 g, 36.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 중에 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.4 g, 20.10 mmol, 66.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00343
D180: 5-클로로-1,3-디플루오로-2-(4-비닐페녹시)벤젠.
Figure 112013060570118-pct00344
실온에서 1시간 동안 질소 하에 교반된, 건조 THF (20 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (8.7 g, 24.35 mmol) 및 KOt -Bu (3.4 g, 30.3 mmol)의 교반 현탁액에 THF (8 mL) 중 4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시) 벤즈알데히드 (5.4g, 20.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.6 g, 9.75 mmol, 48.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00345
D181: 2-(4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)페닐)에탄올.
Figure 112013060570118-pct00346
건조 THF (10 mL) 중 5-클로로-1,3-디플루오로-2-(4-비닐페녹시)벤젠 (2.6 g, 9.75 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN (39.0 mL, 19.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수성 NaOH (7.0 mL, 21.00 mmol) 및 30% H2O2 (2.0 mL, 19.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.6g, 5.62 mmol, 57.6% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다.
D182: 4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)페네틸 카르밤이미데이트.
Figure 112013060570118-pct00347
질소 하에 건조 THF (10 mL) 중 2-(4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)페닐)에탄올 (1.6 g, 5.62 mmol) 및 시안아미드 (0.600 g, 14.27 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플산 (1.3 mL, 14.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.74 g, 3.65 mmol, 64.9% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00348
D183: (Z)-메틸 3-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아크릴레이트
Figure 112013060570118-pct00349
건조 THF (160 mL) 중 KOtBu (31.2 g, 278 mmol)의 교반된 빙냉 현탁액에 건조 THF (20 mL) 중 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (18.7 g, 111 mmol) 및 메틸 포르메이트 (14.02 g, 233 mmol)의 용액을 아르곤 하에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물(50 mL) 중에 용해시키고, EA로 2회 세척한 후에, 수성 상을 1M HCl을 사용하여 중화시켜 pH 5로 조정하고, 침전물을 수집하였다. 여과물을 추가로 EA로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체로서의 생성물의 또 다른 배치를 수득하고, 고체를 합하여 표제 화합물 (9.1 g, 44.3 mmol, 39.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00350
D184: 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00351
아르곤 하에 건조 THF (150 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (8.41 g, 74.9 mmol)의 교반된 빙냉 용액에 THF (150 mL) 중 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (4.2 g, 24.97 mmol) 및 메틸 포르메이트 (4.50 g, 74.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 밤새 계속하였다. 용매 제거 후, 티오우레아 (1.901 g, 24.97 mmol) 및 메탄올 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 용매 제거 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 빙조 중에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (2.8 g, 12.60 mmol, 50.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00352
D185: 4-[(4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐)메틸]벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00353
에탄올 (60 mL) 중 에틸 3-(4-시아노페닐)-2-포르밀프로파노에이트 (1.3 g, 5.62 mmol)의 용액에 아르곤 하에 티오우레아 (1.712 g, 22.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물 (80 mL) 중에 용해시키고, 에테르 2회로 세척하였다. 수용액을 아세트산을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 세척수가 중성이 될 때까지 물로 세척하여 표제 화합물 (0.95 g, 3.90 mmol, 69.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00354
D186: (Z)-메틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸렌)부타노에이트
Figure 112013060570118-pct00355
DME (15 mL) 중 NaH (0.512 g, 12.81 mmol)의 현탁액에 DME (10 mL) 중 메틸 4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (1 g, 6.41 mmol) 및 메틸 포르메이트 (0.594 mL, 9.61 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에테르로 1회 추출하고, AcOH에 의해 pH < 7로 중화시켰다. 수성 층을 분리하고, EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.875 g, 4.75 mmol, 74.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00356
D187: (Z)-메틸 2-(히드록시메틸렌)부타노에이트
Figure 112013060570118-pct00357
DME (100 mL) 중 NaH (7.99 g, 200 mmol)의 현탁액에 질소 하에 0℃에서 DME (100 mL) 중 메틸 부티레이트 (5.1 g,49.9 mmol) 및 메틸 포르메이트 (17.99 g, 300 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물에 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 4시간 동안 그대로 정치시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3 g, 23.05 mmol)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00358
D188: 1-인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00359
DMF (60 mL) 중 인돌-3-프로피온산 (6.0 g, 31.7 mmol), 탄산칼륨 (1.5 g, 10.85 mmol) 및 디메틸 카르보네이트 (8.0 mL, 95 mmol)의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (5.77 g, 25.6 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00360
D189: 1-메틸인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00361
건조 DMF (10 mL) 중 1-인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.460 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (200 mg, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 15 분 후, 아이오도메탄 (0.30 mL, 4.80 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)로 켄칭한 후, 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (480 mg, 1.988 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00362
D190: 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-2-프로페노에이트
Figure 112013060570118-pct00363
THF (20mL) 중 1-메틸인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르 (700 mg, 3.22 mmol) 및 메틸 포르메이트 (0.397 mL, 6.44 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (723 mg, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00364
D191: 5-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00365
메탄올 (10 mL) 중 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-2- 프로페노에이트 (0.790 g, 3.22 mmol)의 용액에 티오우레아 (0.25 g, 3.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이어서 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 0.590 mmol, 18.31% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00366
D192: 메틸 3-(1H-인돌-1-일)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00367
MeCN (20 mL) 중 인돌 (1.20 g, 10.24 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (1.384 mL, 15.37 mmol)의 용액에 DBU (0.772 mL, 5.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.0g, 4.43 mmol, 90% 순도, 43.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00368
D193: 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-(1H-인돌-1-일메틸)-2-프로페노에이트
Figure 112013060570118-pct00369
건조 THF (10 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (1.0 g, 8.91 mmol)의 현탁액에 건조 THF 중 메틸 포르메이트 (1.0 ml, 16.22 mmol) 및 메틸 3-(1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (1.0 g, 4.92 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (1.3g)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00370
D194: 5-(1H-인돌-1-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00371
MeOH (20 mL) 중 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-(1H-인돌-1-일메틸)-2-프로페노에이트 (1.138 g, 4.92 mmol)의 용액에 티오우레아 (1.0 g, 13.14 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.93 g, 3.47 mmol, 70.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00372
D195: 1-(1,1-디메틸에틸) 6-메틸 2-(2-니트로페닐)-3-옥소헥산디오에이트
Figure 112013060570118-pct00373
DMF (50 mL) 중 NaH (2.3 g, 57.5 mmol)의 현탁액에 2-플루오로-1-니트로벤젠 (4.04 g, 28.7 mmol) 및 1-(1,1-디메틸에틸) 6-메틸 3-옥소헥산디오에이트 (6.6 g, 28.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (6.0g, 45.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00374
D196: 메틸 5-(2-니트로페닐)-4-옥소펜타노에이트
Figure 112013060570118-pct00375
DCM (60 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 6-메틸 2-(2-니트로페닐)-3-옥소헥산디오에이트 (6.0 g, 17.08 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (22 ml, 286 mmol) 및 트리에틸실란 (8 ml, 50.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.7 g, 17.08 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00376
D197: 메틸 3-(1H-인돌-2-일)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00377
AcOH (75 mL) 중 메틸 5-(2-니트로페닐)-4-옥소펜타노에이트 (4.29 g, 17.08 mmol) 및 철 분말 (6.0 g, 107 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 NaOH 용액, 염수, 황산나트륨으로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (3.1 g, 14.49 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00378
D198: 메틸 3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00379
건조 DMF (10 mL) 중 메틸 3-(1H-인돌-2-일)프로파노에이트 (800 mg, 3.94 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (300 mg, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, MeI (0.40 mL, 6.40 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (332mg, 1.299mmol, 85% 순도, 33% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00380
D199: 메틸 3-히드록시-2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]-2-프로페노에이트
Figure 112013060570118-pct00381
건조 THF (5mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (300 mg, 2.67 mmol)의 현탁액에 건조 THF (5mL) 중 메틸 3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)프로파노에이트 (322 mg, 1.482 mmol) 및 메틸 포르메이트 (0.30 mL, 4.87 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (400 mg, 0.522 mmol, 35.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00382
D200: 5-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00383
MeOH (5 mL) 중 메틸 3-히드록시-2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]-2-프로페노에이트 (0.363 g, 1.482 mmol)의 용액에 티오우레아 (0.30 g, 3.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 0.840 mmol, 56.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00384
D201: 2-(4-히드록시페네톡시)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온.
Figure 112013060570118-pct00385
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4-히드록시페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세트산 염 (255 mg, 0.867 mmol), (Z)-메틸 3-히드록시-2-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아크릴레이트 (214 mg, 0.953 mmol)의 용액에 K2CO3 (264 mg, 1.907 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (233 mg, 0.658 mmol, 76% 수율)을 수득하였다.
D202: 5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00386
이소프로판올 (200 mL) 중 (Z)-메틸 3-히드록시-2-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아크릴레이트 (10 g, 42.0 mmol) 및 티오우레아 (6.39 g, 84 mmol)의 혼합물을 83℃에서 밤새 가열하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 2회로 세척하고, AcOH를 사용하여 pH=4.5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.4 g, 16.70 mmol, 39.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00387
D203: 메틸 (2E)-3-[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-2-프로페노에이트
Figure 112013060570118-pct00388
아르곤 하에 DMF (6 mL) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (900 mg, 3.97 mmol), 메틸 2-프로페노에이트 (0.533 mL, 5.95 mmol), Pd(OAc)2 (44.5 mg, 0.198 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (241 mg, 0.793 mmol) 및 TEA (1.105 mL, 7.93 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (40 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, EA (3x50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (900 mg, 3.88 mmol, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00389
D204: 메틸 3-[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]프로파노에이트.
Figure 112013060570118-pct00390
메탄올 (4 mL) 중 메틸 (2E)-3-[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-2-프로페노에이트 (870 mg, 3.75 mmol) 및 Pd/C (39.9 mg, 0.375 mmol)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (577 mg, 2.47 mmol, 65.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00391
D205: 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}-2-프로페노에이트
Figure 112013060570118-pct00392
DME (20 mL) 중 NaH (360 mg, 9.00 mmol)의 용액에 0℃에서 DME (20 mL) 중 메틸 포르메이트 (0.254 mL, 4.10 mmol) 및 메틸 3-[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐] 프로파노에이트 (800 mg, 3.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, MeOH로 켄칭하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (730 mg, 2.78 mmol, 82% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00393
D206: 2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00394
EtOH (5.2 ml) 중 나트륨 에톡시드 (157.7 mg, 2.32 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 5-피리미딘-5-일메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (270 mg, 1.22 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 메틸 아이오다이드 (190.7 μl, 3.05 mmol, 2.5 당량)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물 (1 ml)을 첨가하였다. pH를 1N HCl을 사용하여 ~4로 조정하고, 침전물이 형성되어 2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (196 mg, 수율 = 62.4%, 순도 = 91%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00395
D207: {2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00396
4 Å 분자체를 주위 온도에서 건조 공기로 플러슁된 암색 플라스크 내 건조 DCM (68.7 ml) 중 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (2.4 g, 12.643 mmol, 2 당량) 및 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 6.321 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 부착된 건조 튜브를 이용하여 10분 동안 교반하였다. 아세트산구리 (II) (1.16 g, 6.385 mmol, 1.01 당량), TEA (4.4 ml, 31.609 mmol, 5 당량) 및 피리딘 (2.55 ml, 31.609 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O 50 ml로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 0.5 M HCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 바이오타지 SP-1 스냅 Si 50 g을 통해; 40 mil/min; Cy 중 EtOAc의 구배: 1.5 CV에 대해 3%, 12 CV에 대해 3 - 25%; 8 CV에 대해 25 - 40%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 {2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (710 mg, 수율 = 22.4%, 순도 = 76%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00397
D208: 2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민
Figure 112013060570118-pct00398
{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (354 mg, 0.928 mmol, 1 당량)를 건조 DCM (3 ml) 중에 아르곤 분위기 하에 용해시키고, TFA (355 μl, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 DCM (15 ml)을 첨가하고, 포화 NaHCO3 (3 x 15 ml 포함) 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (206 mg, 수율 = 64.7%, 순도 = 65%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00399
D209: 메틸-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00400
{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (333 mg, 0.873 mmol, 1 당량)를 건조 THF (4.5 ml) 중에 용해시키고, NaH, 60% (101 mg, 2.53 mmol, 2.9 당량)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 메틸 아이오다이드 (545 μl, 8.73 mmol, 10 당량)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 밤샘 후, 과량의 NaH를 물의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 염수 (30 ml)로 희석하고, Et2O (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 메틸-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (306 mg, 수율 = 78%, 순도 = 88%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00401
D210: 메틸-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-아민
Figure 112013060570118-pct00402
메틸-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.759 mmol, 1 당량)를 건조 DCM (3 ml) 중에 아르곤 분위기 하에 용해시키고, TFA (290.6 μl, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 DCM (15 ml)을 첨가하고, 포화 NaHCO3 (3 x 15 ml 포함) 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 메틸-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-아민 (211.5 mg, 수율 = 82.1%, 순도 = 87%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00403
D211: {2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00404
전체 반응을 시린지 격막 기술을 이용하여 건조 공기 하에 수행하였다. 4 Å 분자체를 주위 온도에서 건조 공기로 플러슁된 불꽃 건조된 플라스크 내 건조 DCM (275 ml) 중 파라-4-플루오르벤젠 보론산 (0.025 mmol, 1 당량) 및 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.051 mol, 2 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. 그 후, 아세트산구리 (II) (0.033 mol, 1.3 당량), 트리에틸아민 (0.126 mol, 5 당량) 및 피리딘 (0.126 mol, 5 당량)을 순서대로 첨가하고, 반응물을 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M HCl (4x250 ml), 물 (3x150 ml) 및 염수 (1x150 ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4/MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 100 상에서; 40 ml/min, 시클로헥산 중 EtOAc의 구배: 25 CV에서 0-30%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 {2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.014 mol, 수율 = 54%, 순도 = 89%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00405
D212: 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]에틸아민
Figure 112013060570118-pct00406
전체 반응을 아르곤 분위기 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. ({2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.018 mmol, 1 당량)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. TFA (15.088 mmol, 5당량)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화) 50 ml로 희석하고, 이어서 DCM (3x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]에틸아민 (3.027 mmol, 수율 = 94%, 순도 = 94%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00407
D213: 1-메틸-2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00408
2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (50 mg, 0.213 mmol, 1 당량)을 건조 THF (0.7 ml) 중에 용해시키고, NaH, 60% (24.7 mg, 0.618 mmol, 2.9 당량)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 메틸 아이오다이드 (133 μl, 2.13 mmol, 10 당량)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 밤샘 후, 과량의 NaH를 물의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 염수 (30 ml)로 희석하고, Et2O (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 바이오타지 SP-1 스냅 Si 10 g을 통해; 15 ml/min, DCM 중 MeoH의 구배: 1 CV에 대해 1%, 이어서 20 CV에 대해 1-5%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 1-메틸-2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (25.5 mg, 수율 = 47.4%, 순도 = 98%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00409
D214: {2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00410
4-클로로벤젠보론산 (2.05 당량, 2.05 g), N-boc 티라민 (1 당량, 6.55 mmol, 1.60 g), 아세트산구리(II) (1.01 당량, 1.20 g) 및 피리딘 (5 당량, 2.64 ml)을 건조 DCM 70 ml 중에 용해시켰다. 용액에 4Å 분자체 (3 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 이것을 디에틸 에테르 150 ml로 희석하고, 후속적으로 0.5 N HCl 수용액 150 ml, 물 150 ml 및 염수 150 ml로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 50 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 시클로헥산/EtOAc 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 5-30%의 EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집 분획으로부터 용매를 증발시키고, {2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 수율 = 68.14%, 순도 = 94%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00411
D215: 2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸아민
Figure 112013060570118-pct00412
{2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (600 mg, 1.72 mmol, 1 당량) 및 TFA (658 μl)를 건조 DCM 50 ml 중에 아르곤 분위기 하에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 MeOH 10 ml 중에 용해시키고, 20 g SCX 칼럼을 이용하여 정제하였다. 유리 염기를 1 N NH3/에탄올 용액을 사용하여 칼럼으로부터 헹구었다. 용매를 증발시키고, 황색빛 오일 형태의 2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸아민 (404 mg, 수율 = 90.8%, 순도 = 96%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00413
D216: {2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00414
전체 반응을 건조 공기 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. 4 Å 분자체를 주위 온도에서 건조 공기로 플러슁된 불꽃 건조된 플라스크 내 건조 DCM (120 ml) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (5.00 g, 0.022 mmol) 및 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.64 g, 0.051 mol, 2 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. 그 후, 아세트산구리 (II) (5.33g, 0.010 mol, 1.3 당량), 트리에틸아민 (7.34 ml, 0.052 mol, 5 당량) 및 피리딘 (4.25 ml, 0.052 mol, 5 당량)을 순서대로 첨가하고, 반응물을 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M HCl (4x250 ml), 물 (3x150 ml) 및 염수 (1x150 ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4/MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 100 상에서; 40 ml/min, 시클로헥산 중 EtOAc의 구배: 25 CV에서 0-30%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 {2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.21 g, 수율 = 24%, 순도 = 82%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00415
D217: {2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00416
{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2.64 mmol, 1 당량)를 건조 THF (18 ml) 중에 용해시키고, NaH, 60% (316 mg, 7.92 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 메틸 아이오다이드 (1.65 ml, 2.64 mmol, 10 당량)로 처리하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 과량의 NaH를 물의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 염수 (40 ml)로 희석하고, Et2O (3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 추가의 정제 없이 생성물 {2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.08 g, 수율 = 56.1%, 순도 = 59%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00417
D218: {2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112013060570118-pct00418
{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.08 g, 2.51 mmol, 1 당량)를 건조 DCM (10 ml) 중에 아르곤 분위기 하에 용해시키고, TFA (961 μl, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 DCM (15 ml)을 첨가하고, 포화 NaHCO3 (3 x 15 ml 포함) 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 바이오타지 SP-1 스냅 Si 25 g을 통해; 25 ml/min; UV 파장 (수집: 254 nm; 모니터: 290 nm), DCM 중 MeOH의 구배: 1.5 CV에 대해 2%, 20 CV에 대해 2 - 10%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 생성물 2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (501 mg, 수율 = 58.1%, 순도 96%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00419
D219: 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00420
EtOH (3 ml) 중 나트륨 에톡시드 (1.358 mmol, 2당량)의 교반 용액에 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.679 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 메틸 아이오다이드 (1.358 mmol, 2 당량)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 10 상에서; 15 ml/min, 시클로헥산 중 EtOAc의 구배: 30 CV에서 0-10%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.568 mmol, 수율 = 83%, 순도 = 46%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00421
D220: 4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈알데히드
Figure 112013060570118-pct00422
4-히드록시벤즈알데히드 (4.094 mmol, 1 당량), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (4.094 mmol, 1당량) 및 탄산칼륨 (6.142 mmol, 1.5 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)에 의해 130℃에서 30분 동안 조사시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 ml)로 희석하고, 이어서 물 (3x15ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈알데히드 (3.443 mmol, 수율 = 84%, 순도 = 94%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00423
D221: 2-[4-(2-니트로-비닐)-페녹시]-5-트리플루오로메틸-피리딘
Figure 112013060570118-pct00424
전체 반응을 아르곤 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. 4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈알데히드 (2.170 mmol, 1 당량) 및 아세트산암모늄 (1.736 mmol, 0.8 당량)을 니트로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-[4-(2-니트로-비닐)-페녹시]-5-트리플루오로메틸-피리딘 (1.225 mmol, 수율 = 56%, 순도 = 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00425
D222: 2-[4-[5-트리플루오로메틸-피리딘-2일옥시)페닐]-에틸아민
Figure 112013060570118-pct00426
전체 반응을 아르곤 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. 건조 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 LiAlH4 (3.062 mmol, 2.5 당량)의 교반 현탁액에 건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용해된 2-[4-(2-니트로-비닐)-페녹시]-5-트리플루오로메틸-피리딘 (1.225 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 0.5 ml로 켄칭하였다. 셀라이트 및 NaOH (3 ml, 5 N)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하면서, 필터 케이크를 에테르 및 DCM으로 잘 헹구었다. 용매를 건조시까지 증발시켰다. 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 25 상에서; 25 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 3CV에 대해 0-5%, 이어서 30 CV에 대해 5-40%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2-[4-[5-트리플루오로메틸-피리딘-2일옥시)페닐]-에틸아민 (0.443 mmol, 수율 = 36%, 순도 = 91%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00427
D223: {2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00428
전체 반응을 아르곤 분위기 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. 4 Å 분자체를 주위 온도에서 건조 공기로 플러슁된 불꽃 건조된 플라스크 내 건조 DCM (275 ml) 중 파라-4-플루오르벤젠 보론산 (0.025 mmol, 1 당량) 및 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.051 mol, 2 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. 그 후, 아세트산구리 (II) (0.033 mol, 1.3 당량), 트리에틸아민 (0.126 mol, 5 당량) 및 피리딘 (0.126 mol, 5 당량)을 순서대로 첨가하고, 반응물을 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M HCl (4x250 ml), 물 (3x150 ml) 및 염수 (1x150 ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4/MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 100 상에서; 40 ml/min, 시클로헥산 중 EtOAc의 구배: 25 CV에서 0-30%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 {2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.014 mol, 수율 = 54%, 순도 = 89%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00429
D224: 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]에틸아민
Figure 112013060570118-pct00430
전체 반응을 아르곤 분위기 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. ({2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.018 mmol, 1 당량)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. TFA (15.088 mmol, 5당량)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화) 50 ml로 희석하고, 이어서 DCM (3x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐] 에틸아민 (3.027 mmol, 수율 = 94%, 순도 = 94%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00431
D225: {2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00432
{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.018 mmol, 1 당량)를 건조 THF (30 ml) 중에 용해시키고, NaH (3.621 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 메틸 아이오다이드 (30.176 mmol, 10 당량)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 밤샘 후, 과량의 NaH를 물의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 염수 (30 ml)로 희석하고, Et2O (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 추가의 정제 없이 생성물 {2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.592 mmol, 수율 = 53%, 순도 = 97%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00433
D226: {2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]에틸}-메틸-아민
Figure 112013060570118-pct00434
전체 반응을 아르곤 분위기 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. {2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.578 mmol, 1 당량)를 디클로로메탄 (6 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. TFA (15.778 mmol, 10 당량)를 첨가하고, 교반을 50시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화) 50 ml로 희석하고, 이어서 DCM (3x20 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 증발시켰다. 조 생성물을 사전 컨디셔닝된 SCX 칼럼 (5g) 상에 넣었다. 칼럼을 MeOH (2x10ml)으로 세척한 다음, 2M NH3/MeOH로 세척하여 생성물 {2-[4-(4-플루오로-페녹시 포함)-페닐]에틸}-메틸-아민 (1.468 mmol, 수율 = 93%, 순도 = 94%)을 회수하였다.
Figure 112013060570118-pct00435
D227: 2-[3-브로모-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00436
[2-(3-브로모-4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.212 mmol, 1 당량), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)-피리딘 (2.212 mmol, 1당량) 및 탄산칼륨 (5.531 mmol, 1.5 당량)을 디메틸술폭시드 (25 ml) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ml)로 희석하고, 이어서 EtOAc (7x15ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 {2-[3-브로모-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.734 mmol, 수율 = 78%, 순도 = 93%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00437
D228: {2-[3-시아노-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00438
{2-[3-브로모-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.734 mmol, 1 당량), 시안화아연 (1.734 mmol, 1 당량), 비스(트리-t부틸포스핀)팔라듐(0) (1.561 mmol, 0.9 당량) 및 아연 (0.173 mmol, 0.1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (48 ml) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 바이오타지 이니시에이터에서 120℃에서 3분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)로 희석하고, EtOAc (7x15 ml)로 추출하였다. 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 25 상에서; 25 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 30 CV에 대해 0-30%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 {2-[3-시아노-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.442 mmol, 수율 = 25%, 순도 = 91%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00439
D229: 5-(2-아미노-에틸)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00440
전체 반응을 아르곤 분위기 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. {2-[3-시아노-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.425mmol, 1 당량)를 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. TFA (2.213 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화) 10 ml로 희석하고, 이어서 DCM (3x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 5-(2-아미노-에틸)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)벤조니트릴 (0.391 mmol, 수율 = 92%, 순도 = 80%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00441
D230: {2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00442
전체 반응을 건조 공기 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. 4 Å 분자체를 주위 온도에서 건조 공기로 플러슁된 불꽃 건조된 플라스크 내 건조 DCM (105 ml) 중 3-클로로-4-(트리플루오로메틸) 페닐보론산 (0.021 mol, 2당량) 및 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.011 mol, 1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. 그 후, 아세트산구리 (II) (0.011mol, 1.01 당량), 트리에틸아민 (0.053 mol, 5 당량) 및 피리딘 (0.053 mol, 5 당량)을 순서대로 첨가하고, 반응물을 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M HCl (4x250 ml), 물 (3x150 ml) 및 염수 (1x150 ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4/MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 100 상에서; 40 ml/min, 시클로헥산 중 EtOAc의 구배: 25 CV에서 0-30%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 {2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.703 mmol, 수율 = 34%, 순도 = 89%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00443
D231: 2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민
Figure 112013060570118-pct00444
전체 반응을 아르곤 분위기 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. {2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.703 mmol, 1 당량)를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. TFA (18.517 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화) 10 ml로 희석하고, 이어서 DCM (3x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (2.661 mmol, 수율 = 72%, 순도 = 99%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00445
D232: 5-브로모-2-메틸-피리미딘
Figure 112013060570118-pct00446
아르곤 분위기 하에 Pd(0)테트라키스 (0.01 당량, 325 mg) 41 mg 및 트리메틸알루미늄 (헵탄 중 2N 용액) (1.5 당량, 21.06 ml) 2.64 ml를 함유한 건조 1,4-디옥산 10 ml 중 용해된 5-브로모-2-아이오도-피리미딘 (8 g, 28.08 mmol, 284.88 gmol-1, 1 당량) 1 g을 함유하는 8개 충전물을 마이크로웨이브 반응기 내 마이크로웨이브 합성을 위한 10-20 ml 바이알 내에서 115℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 충전물을 물 400 ml에 부었다. 혼합물에 2 N NaOH 수용액 50 ml를 첨가하였다. 유기 물질을 EtOAc (3회, 총 600 ml의 EtOAc를 사용함)로 추출하였다. 수집된 EtOAc 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상상에서 크로마토그래피에 의해 100 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 시클로헥산/EtOAc 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 3-15%의 EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 5-브로모-2-메틸-피리미딘 (2.6 g, 수율 = 53.5%, 순도 = 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00447
D233: 3-(2-메틸-피리미딘-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00448
5-브로모-2-메틸-피리미딘 (2.6 g, 15.03 mmol, 1 당량), 메틸 아크릴레이트 (1.40 당량, 1.89 ml), 팔라듐(II)-아세테이트 (0.013 당량, 44 mg), 트리페닐포스핀 (0.024 당량, 95 mg) 및 트리에틸아민 (1.21 당량, 2.54 ml)의 밀봉된 혼합물을 150℃ (가열 장치 디스플레이 상의 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 200 ml에 부었다. 유기 물질을 EtOAc (2회, 총 200 ml를 사용함)로 추출하였다. 수집된 EtOAc 층을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 50 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 EtOAc/시클로헥산 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 30-80%의 EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터의 용매를 증발시키고, 3-(2-메틸-피리미딘-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (450 mg, 수율 = 16.80%, 순도 = 95%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00449
D234: 3-(2-메틸-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00450
3-(2-메틸-피리미딘-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (450 mg, 2.53 mmol, 1 당량) 및 Pd/C, 10% (0.05 당량, 135 mg)를 DCM(4 ml)/에탄올(4 ml) 혼합물 중에서 수소 분위기 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. Pd/C를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 증발시키고, 3-(2-메틸-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (450 mg, 수율 = 90%, 순도 = 88%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00451
D235: 5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00452
아르곤 분위기 하에 건조 1,2-디메톡시에탄 600 μl 중 NaH, 60% (1.3 당량, 130 mg)의 현탁액에 시린지를 통해 건조 1,2-디메톡시에탄 3 ml 중 3-(2-메틸-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (450 mg, 2.5 mmol, 1 당량) 및 메틸 포르메이트 (4 당량, 616 μl)의 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 (16 시간) 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 건조 디에틸 에테르 3 ml를 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고; 이것을 디에틸 에테르 3 ml로 세척하고, 건조시켰다. 이것을 무수 에탄올 4 ml 중에 용해시키고, 티오우레아 (1.5 당량, 285 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 환류 하에 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 나머지를 물 3 ml 중에 용해시키고, 용액의 pH 값을 3N HCl 수용액을 사용하여 4.5-5로 조정하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 이것을 물로 세척하고, 건조시켜 백색 분말 형태의 5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (210 mg, 수율 = 35.9%, 순도 = 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00453
D236: 5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (MS109702-079K1)
Figure 112013060570118-pct00454
5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (210 mg, 234.28 gmol-1, 0.90 mmol, 1 당량) 및 NaOEt (2 당량, 128 mg)를 무수 에탄올 5 ml 중에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액에 메틸 아이오다이드 (2.5 당량, 140 μl)를 첨가하고, 혼합물을 35시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시켰다. 혼합물에 물 3 ml를 첨가하고, pH를 3N HCl 수용액을 사용하여 5-6 범위로 조정하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 건조시켜 백색 분말 형태의 5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (85 mg, 수율 = 36,6%, 순도 = 96%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00455
D237: {2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00456
2-브로모-5-(트리플루오로메틸) 피리딘 (3000 mg, 13.274 mmol), [2-(4-히드록시-페닐)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3150 mg, 13.274 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (2752 mg, 19.911mmol)을 DMF (150 ml) 중에 용해시키고, 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 (3x)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기 필터 튜브 상에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 SP-1 시스템 상에서 50 g Si SNAP 칼럼을 사용하여 정제하였다. 샘플을 함유하는 칼럼을 EtOAc / CyHex 구배 (0-30%의 EtOAc / 30 CV)로 용리시켰다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 수집하고, 용매 증발시켜 목적 생성물 {2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2200mg, 수율 = 42.9%, 순도 99%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00457
D238: 2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸아민
Figure 112013060570118-pct00458
{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2200 mg, 1.135 mmol, 1 당량)를 디클로로메탄 (4 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. TFA (3084 ml, 40.273 mmol, 7 당량)를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화)으로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 증발시켜 2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸아민 (1.6 g, 수율 = 99%, 순도 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00459
D239: 2-메틸술파닐-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00460
전체 반응을 아르곤 분위기 하에 시린지 격막 기술을 이용하여 수행하였다. 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.984 mmol, 1 당량)을 건조 용기에 첨가하였다. 삼브로민화붕소 (2.066 mmol, 2.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 이것을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 ml)로 희석하였다. 생성된 침전물, 2-메틸술파닐-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (0.260 mmol, 수율 = 26%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00461
D240: 2-[(6-클로로-피리딘-3-일)-히드록시메틸] 아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00462
1,4-디옥산 (50 ml) / 물 (50 ml) 용매 혼합물 중 용해된 6-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (7.064 mmol, 1 당량), DABCO (7.064 mmol, 1 당량) 및 메틸 아크릴레이트 (35.320 mmol, 5 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 200 ml에 붓고, 이어서 DCM (3x 150 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4/MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 2-[(6-클로로-피리딘-3-일)-히드록시메틸] 아크릴산 메틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 25 상에서; 25 ml/min, 시클로헥산 중 EtOAc의 구배: 15 CV에서 10-45%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2-[(6-클로로-피리딘-3-일)-히드록시메틸] 아크릴산 메틸 에스테르 (4.788 mmol, 수율 = 68%, 순도 = 99%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00463
D241: 2-(아세톡시-(6-클로로-피리딘-3-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00464
디클로로메탄 (10 ml) 중 2-[(6-클로로-피리딘-3-일)-히드록시메틸] 아크릴산 메틸 에스테르 (4.788 mmol, 1 당량)의 용액에, 분자체 4Å 및 4-DMAP (1.915 mmol, 0.4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (7.182 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화) 50 ml에 붓고, 이어서 DCM (3x 100 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 SP1 스냅 Si 25 상에서; 25 ml/min, 시클로헥산 중 EtOAc의 구배: 15 CV에서 10-45%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2-(아세톡시-(6-클로로-피리딘-3-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르 (2.099 mmol, 수율 = 44%, 순도 = 100%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00465
D242: 5-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00466
2-(아세톡시-(6-클로로-피리딘-3-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르 (2.076 mmol, 1 당량)를 에탄올 (2ml) 중 카르밤이미도티온산-메틸에스테르-모노히드로아이오다이드 (3.115 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (4.568 mmol, 2.2 당량)의 현탁액에 80℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 SP1 스냅 Si 25 상에서; 25 ml/min, 시클로헥산 중 EtOAc의 구배: 20 CV에서 40-80%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 5-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.344 mmol, 수율 = 16%, 순도 = 85%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00467
D243: 3-피리다진-4-일-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00468
건조 디클로로메탄 (25 ml) 중 피리다진-4-카르복스알데히드 (3.646 mmol, 1 당량)의 용액에 (메톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (5,550 mmol, 1.2 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 붓고, 이어서 DCM (3x100 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 SP1 스냅 Si 100 상에서; 40 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 30 CV에서 0-10%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 3-피리다진-4-일-아크릴산 메틸 에스테르 (4.142 mmol, 수율 = 89%, 순도 = 96%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00469
D244: 3-피리다진-4-일)프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00470
디클로로메탄 (9 ml) 및 에탄올 (9 ml) 중 용해된 3-피리다진-4-일-아크릴산 메틸 에스테르 (3.959 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (0.198 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 파르 장치 상에서 H2 분위기 (0.5 bar) 하에 45분 동안 실온에서 진탕시켰다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 SP1 스냅 Si 25 상에서; 15 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 15 CV에서 0-4%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 3-피리다진-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 (1.715 mmol, 수율 = 43%, 순도 = 98%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00471
D245: 2-메틸술파닐-5피리다진-4-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00472
건조 1,2-디메톡시에탄 (4 ml) 중 용해된 3-피리다진-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 (1.685 mmol, 1 당량) 및 메틸 포르메이트 (5.055 mmol, 3 당량)의 혼합물을 건조 1,2-디메톡시에탄 (2 ml) 중 NaH (3.370 mmol, 2 당량)의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 조 물질을 80℃에서 에탄올 중 카르밤이미도티온산-메틸에스테르-모노히드로아이오다이드 (1.685 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (1.685 mmol, 1 당량)의 현탁액을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 SP1 스냅 NH 10 상에서; 15 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 15 CV에서 5-30%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2-메틸술파닐-5피리다진-4-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.341 mmol, 수율 = 20%, 순도 = 98%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00473
D246: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00474
2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (70 mg, 0.492 mmol, 1.41 당량) 및 2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (110 mg, 0.348 mmol, 1 당량)을 건조 피리딘 400 μl 중 150℃의 밀봉된 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 10 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 DCM/DCM 중 30% MEOH 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 DCM 중 2-20%의 30% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 디이소프로필 에테르 및 시클로헥산으로 연화처리하여 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온 (111 mg, 수율 = 73.8%, 순도=95%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00475
D247: 5-메틸-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00476
5-메틸-2-티오우라실 (2 g, 98%, 13.78 mmol, 1당량) 및 KOH, 85%, (1.05 당량, 995 mg)을 무수 에탄올 25 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액에 MeI (1.05 당량, 905 μl)를 적가하고, 현탁액을 65℃ (가열 장치 디스플레이 상의 온도)에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 나머지에 물 100 ml를 첨가하고, 초음파를 사용하여 현탁시켰다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이를 건조시키고, 백색 분말 형태의 5-메틸-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (1.7 g, 수율 = 71.9%, 순도 = 93%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00477
D248: 2-[3-브로모-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸아민
Figure 112013060570118-pct00478
{2-[3-브로모-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 2.818 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. TFA (1.08 ml, 14.091 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화) 10 ml로 희석하고, 이어서 DCM (3x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 2-[3-브로모-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸아민 (1.01 g, 2.796 mmol, 수율 = 99%, 순도 = 100%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00479
D249: 5-(2-아미노-에틸)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00480
N-메틸피롤리돈 (2.1 ml) 중 현탁된 2-[3-브로모-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸아민 (950 mg, 2.059 mmol) 및 시안화구리(I) (239.78 mg, 2.677 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이오타지 이니시에이터로 200℃에서 20분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 물 (20 ml)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (3x15 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4/MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 5-(2-아미노-에틸)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴을 수득하였다. 조 생성물을 사전 컨디셔닝된 SCX 칼럼 (5 g) 상에 넣었다. 칼럼을 MeOH (2x10 ml)로 세척한 다음 2N NH3/MeOH (2x10 ml)로 세척하여 생성물 5-(2-아미노-에틸)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴 (245 mg, 0.797 mmol, 수율 = 38%, 순도 = 91%)을 회수하였다.
Figure 112013060570118-pct00481
D250: 2-[히드록시-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00482
1,4-디옥산(40 ml/H2O(40 ml) 혼합물 중 용해된 2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드 (1g, 8.18 mmol, 1 당량), DABCO (1 당량, 935 mg) 및 메틸 아크릴레이트 (5 당량, 368 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수 300 ml에 붓고, 유기 물질을 DCM (3회, 총 300 ml를 사용함)으로 추출하였다. 수집된 DCM 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 수득된 조 오일을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 분말 형태의 2-[히드록시-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르 (1.58 g, 수율 = 83.40%, 순도 = 90%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00483
D251: 2-[아세톡시-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00484
2-[히드록시-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르 (1.58 g, 7.58 mmol, 1 당량) 및 4-DMAP (0.4 당량, 370 mg)를 아르곤 분위기 하에 건조 DCM 30 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 냉각된 혼합물에 아세트산 무수물 (1.5 당량, 1.07 ml)을 2분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 (16시간) 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 150 ml에 붓고, 유기 물질을 DCM (3회, 총 150 ml의 DCM을 사용함)으로 추출하였다. 수집된 DCM 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 오렌지색 투명 오일 형태의 2-[아세톡시-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르 (1.16 g, 수율 = 61.1%, 순도 = 90%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00485
D252: 5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00486
격막으로 밀봉된 90℃ (가열 장치 디스플레이 상의 온도)에서 가열된 건조 에탄올 5 ml 중 카르밤이미도티온산, 메틸 에스테르 모노히드로아이오다이드 (1.1 당량, 878 mg) 및 건조 트리에틸아민 (2.2 당량, 1.22 ml)의 용액에 건조 에탄올 2 ml 중 2-[아세톡시-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.99 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 15 ml 중에 용해시키고, 용액의 pH 값을 4.5-5.5 범위로 조정하였다. 유기 물질을 DCM (5회, 총 100 ml의 DCM을 사용함)으로 추출하였다. 수집된 DCM 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 25 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 DCM/DCM 중 20% MeOH 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 DCM 중 5-35%의 20% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고 5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (400 mg, 수율 = 40.3%, 순도 = 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00487
D253: 5-(2-아미노-에틸)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00488
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-5-(2-히드록시-에틸)-벤조니트릴 (592 mg, 1.732mmol)을 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, TEA (0.6 ml)를 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (175 μl, 2.252 mmol, 1.3 당량)를 빙냉 조건 하에 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수 (3 ml)에 부었다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3 (포화), 1% 수성 HCl 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 상 튜브 분리기 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (25 ml) 중에 용해시키고, 이것을 수성 NH4OH (5 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 수성 NH4OH (10 ml)를 첨가하고, 반응물을 추가 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 NH4OH (5 ml)를 첨가하고, 반응물을 추가 48시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 생성물 5-(2-아미노-에틸)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조니트릴을 수득하였다. 미가공 생성물을 SCX 카트리지 (5g)에 의해 정제하였다. 카트리지를 먼저 MeOH와 평형화시켰다. 미가공 생성물을 MeOH 중에 용해시켰다. 목적 생성물은 MeOH 중 2M NH3을 사용하여 칼럼으로부터 용리하였다. MeOH 분획을 감압 하에 농축시켜 약간의 불순물을 함유하는 조 생성물을 수득하였다. 이것을 바이오타지 SP-1 시스템 상에서 10 g Si SNAP 칼럼을 사용하여 정제하였다. 샘플을 함유하는 칼럼을 DCM / MeOH 구배 (0-10%의 MeOH / 20 CV)로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 생성물 5-(2-아미노-에틸)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조니트릴 (250 mg, 수율 = 40.24%, 순도 = 95%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00489
D254: 2-[히드록시-(6-메틸-피리딘-3-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00490
1,4-디옥산 (20 ml) / 물 (20 ml) 용매 혼합물 중 6-메틸피리딘-3-카르복스알데히드, 97% (500 mg, 4.0 mmol, 1 당량), DABCO (458 mg, 1 당량) 및 메틸 아크릴레이트 (1.80 ml, 5 당량)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 염수 150 ml에 붓고, 유기부를 DCM (3x300 ml)으로 추출하였다. 수집된 DCM 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 수득된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 25 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 DCM/MeOH 용매계 (구배: 20 CV에서 1-6%의 MeOH)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 시클로헥산으로 연화처리하여 백색 분말 형태의 2-[히드록시-(6-메틸-피리딘-3-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르 (375 mg, 수율 = 43.8%, 순도 = 95%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00491
D255: 2-[아세톡시-(6-메틸-피리딘-3-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00492
아르곤 분위기 하에 0℃에서 냉각된, 건조 DCM (10 ml) 중 2-[히드록시-(6-메틸-피리딘-3-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르 (375 mg, 1.80 mmol, 1 당량) 및 4-DMAP (88 mg, 0.72 mmol, 0.4 당량)의 용액에 아세트산 무수물 (0.255 ml, 1.5 당량)을 2분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액 50 ml에 부었다. 유기 물질을 DCM (2x100 ml)으로 추출하였다. 수집된 DCM 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 10 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 시클로헥산 / EtOAc 용매계 (구배: 20 CV에서 50-80%의 EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 투명 오렌지색 오일 형태의 2-[아세톡시-(6-메틸-피리딘-3-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르 (280 mg, 수율 = 62.21%, 순도 = 95%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00493
D256: 5-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00494
격막으로 밀봉된, 90℃ (가열 장치 디스플레이 상의 온도)에서 가열된 건조 에탄올 2 ml 중 카르밤이미도티온산, 메틸 에스테르 모노히드로아이오다이드 (1.1 당량, 270 mg) 및 건조 트리에틸아민 (2.2 당량, 0.342 ml)의 용액에 건조 에탄올 1 ml 중 2-[아세톡시-(6-메틸-피리딘-3-일)-메틸]-아크릴산 메틸 에스테르 (280 mg, 1.12 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 나머지를 물 10 ml 중에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 6.5-7 범위로 조정하고, 유기 물질을 DCM (5회, 총 50 ml의 DCM을 사용함)으로 추출하였다. 수집된 DCM 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 10 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 DCM / DCM 중 30% MeOH 용매계 (구배: 20 CV에서 DCM 중 3-32%의 30% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터의 용매를 증발시키고, 나머지를 디에틸 에테르 및 헥산으로 연화처리하여 5-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (76 mg, 수율 = 27.36%, 순도=95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00495
D257: 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드
Figure 112013060570118-pct00496
헥산 중 N-부틸리튬, 1.6 M 용액 (1.05 당량, 7.0 ml)을 건조 THF (아크로스(Acros)) (25 ml) 중 5-브로모-2-메톡시-피리딘 (2 g, 10.63 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 추가로 90분 동안 교반하고, 이 때 건조 DMF (아크로스) (2 당량, 1.65 ml)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 추가 90분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, NaHCO3 포화 수용액 150 ml에 부었다. 유기부를 디에틸 에테르 3x70 ml로 추출하였다. 수집된 에테르 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시키고, 수득된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 25 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 시클로헥산/EtOAc 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 1-10%의 EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 백색 결정 형태의 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (1.04 g, 수율 = 71.2%, 순도 = 95%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00497
D258: 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00498
건조 DCM 50 ml 중 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (1 g, 7.29 mmol, 1 당량)의 용액에 (메톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (1.05 당량, 2.56 g)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 (밤새) 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 200 ml에 붓고, 유기 물질을 DCM (2회, 총 150 ml의 DCM을 사용함)으로 추출하였다. 수집된 DCM 층을 건조시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 100 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 시클로헥산/EtOAc 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 3-22%의 EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.04 g, 수율 = 73.8%, 순도 = 95%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00499
D259: 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00500
3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.2 g, 6.21 mmol, 1 당량) 및 Pd/C, 10% (330 mg, 0.05 당량, 10%)의 현탁액을 DCM(15 ml)/ 무수 EtOH(15 ml) 용매 혼합물 중에서 수소 분위기 하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 팔라듐을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 증발시키고, 황색빛 오일 형태의 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.18 g, 수율 = 93%, 순도 = 95%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00501
D260: 5-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00502
아르곤 분위기 하에 건조 1,2-디메톡시에탄 700 μl 중 NaH (광유 상의 60% 분산액) (1.3 당량, 110 mg, 60%)의 현탁액에 건조 1,2-디메톡시에탄 4 ml 중 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (590 mg, 3.02 mmol, 1 당량) 및 메틸 포르메이트 (2 당량, 380 μl)의 용액을 첨가하였다. 밀봉된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 (밤새) 교반하였다. 이어서, 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 나머지에 디에틸 에테르 15 ml를 첨가하고, 초음파 조를 이용하여 침전물을 형성시켰다. 액체를 제거하고, 나머지를 디에틸 에테르로 1회 더 연화처리하였다. 침전물을 건조시키고, 무수 에탄올 5 ml 중에 용해시키고, 티오우레아 (1.5 당량, 345 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃ (가열 장치 디스플레이 상의 온도)에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 나머지를 물 5 ml 중에 용해시켰다. 용액의 pH를 6-7로 조정하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 5-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (395 mg, 수율 = 49.8%, 순도 = 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00503
D261: 5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00504
5-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (395 mg, 1.58 mmol, 1 당량)을 빙초산 (5 ml)/진한 HCl (5 ml) 혼합물 중에서 16시간 동안 환류하였다. (가열 장치 디스플레이 상에서 150℃). 혼합물로부터 용매를 가능한 많이 증발시켰다. 혼합물에 물 10 ml를 첨가하였다. 혼합물의 pH를 4-5로 조정하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 건조시켰다. 이것을 회색 분말 형태의 5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (285 mg, 수율 = 61.3%, 순도 = 90%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00505
D262: 2-메틸술파닐-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00506
무수 에탄올 5 ml 중 5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (130 mg, 0.55 mmol, 1 당량) 및 KOH, 85% (1.2 당량, 44 mg)의 현탁액을 초음파 조를 이용하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액에 MeI (1.2 당량, 42 μl)를 적가하고, 혼합물을 70℃ (가열 장치 디스플레이 상의 온도)에서 20시간 동안 (밤새) 밀봉된 바이알 내에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 조 물질에 물 10 ml를 첨가하고, 용액의 pH를 7-7.5로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과지 상에서 여과하였다. 여과물을 클로로포름 (3회, 총 30 ml를 사용함)으로 세척하였다. 수층의 pH를 5-5.5로 조정하고, 초음파 조를 이용하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 수집하고, 이것을 건조시키고, 백색 분말 형태의 2-메틸술파닐-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (22 mg, 수율 = 15.9%, 순도 = 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00507
D263: 3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00508
건조 DCM 50 ml 중 2-메톡시-피리딘-4-카르브알데히드 (1 g, 7.29 mmol, 1 당량)의 용액에 (메톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (1.05 당량, 2.56 g)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 200 ml에 붓고, 유기 물질을 DCM (2회, 총 150 ml의 DCM을 사용함)로 추출하였다. 수집된 DCM 층을 건조시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 50 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 시클로헥산/EtOAc 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 2-20%의 EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.3 g, 수율 = 87.6%, 순도 = 95%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00509
D264: 3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00510
3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.3 g, 6.72 mmol, 1 당량) 및 Pd/C, 10% (357 mg, 0.05 당량, 10%)의 현탁액을 DCM(15 ml)/무수 EtOH (15 ml) 용매 혼합물 중에서 수소 분위기 하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 팔라듐을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 증발시키고, 수득된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 25 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 시클로헥산/EtOAc 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 3-30%의 EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 투명 무색 오일 형태의 3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.22 g, 수율 = 88.2%, 순도 = 95%)를 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00511
D265: 5-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00512
아르곤 분위기 하에 건조 1,2-디메톡시에탄 1.5 ml 중 NaH (광유 상의 60% 분산액) (1.3 당량, 320 mg, 60%)의 현탁액에 건조 1,2-디메톡시에탄 8 ml 중 3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.2 g, 6.14 mmol, 1 당량) 및 메틸 포르메이트 (2 당량, 760 μl)의 용액을 첨가하였다. 밀봉된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 (밤새) 교반하였다. 이어서, 혼합물로부터의 용매를 증발시켰다. 나머지에 디에틸 에테르 15 ml를 첨가하고, 초음파 조를 이용하여 침전물을 형성시켰다. 모액을 제거하고, 나머지를 디에틸 에테르로 1회 더 연화처리하였다. 침전물을 건조시키고, 무수 에탄올, 티오우레아 (1,5 당량, 700 mg) 10 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.1 당량, 936 μl)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃ (가열 장치 디스플레이 상의 온도)에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 나머지를 물 10 ml 중에 용해시켰다. 용액의 pH를 6-7로 조정하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 5-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (900 mg, 수율 = 58.7%, 순도 = 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00513
D266: 5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00514
5-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (900 mg, 3.61 mmol, 1 당량)을 빙초산 (12 ml)/진한 HCl (12 ml) 혼합물 중에서 7시간 동안 환류하였다. (가열 장치 디스플레이 상에서 150℃). 혼합물로부터 용매를 가능한 많이 증발시켰다. 혼합물에 물 20 ml를 첨가하였다. 혼합물의 pH를 4-5로 조정하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 건조시켰다. 이것을 백색 분말 형태의 5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (645 mg, 수율 = 72.1%, 순도 = 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00515
D267: 2-메틸술파닐-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00516
무수 에탄올 15 ml 중 5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온(640 mg, 2.72 mmol, 1 당량) 및 KOH, 85% (1.05 당량, 190 mg)의 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액에 MeI (1.1 당량, 187 μl)를 적가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 조 물질에 물 10 ml를 첨가하고, 용액의 pH를 5.5-6.5로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 이것을 건조시키고, 백색 분말 형태의 2-메틸술파닐-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (394 mg, 수율 = 48.2%, 순도 = 83%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00517
D268: 2-(아세톡시-티아졸-2-일-메틸)-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112013060570118-pct00518
티아졸-2-카르브알데히드 (1 g, 9 mmol, 1 당량)를 물 45 ml 및 디옥산 45 ml 중에 용해시켰다. 메틸 아크릴레이트 (2.32 g, 27 mmol, 3 당량) 및 DABCO (1 g, 9 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaCl (800 ml)의 포화 용액으로 희석하고, DCM (7x200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 유성 잔류물 1.66 g을 수득하였다. 유성 잔류물을 건조 DCM (10 ml) 중에 용해시켰다. 분자체 및 DMAP (0.44 g, 3.6 mmol, 0.4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 아세트산 무수물 (1.38 g, 13.6 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 증발시키고, 바이오타지 SP1 스냅 25 g 상에서, 25 ml/min; 50 CV에서 EtOAc / 시클로헥산 10-100% EtOAc의 시스템으로 정제하였다. 이로써 목적 생성물 2-(아세톡시-티아졸-2-일-메틸)-아크릴산 메틸 에스테르 1.3 g을 추가의 분석 없이 수득하였다.
D269: 2-메틸술파닐-5-티아졸-2-일메틸-3H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00519
메틸 티오우레아 (0.492 g, 2.28 mmol, 1.1 당량)를 EtOH (분자체 상에서 건조됨) (2 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸 아민 (0.633 ml, 2.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, EtOH (분자체 상에서 건조됨) (2 ml) 중 용해된 2-(아세톡시-티아졸-2-일-메틸)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.5 g, 2.07 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 이를 70℃에서 8시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 바이오타지 SP1 스냅 25 g 상에서, 25 ml/min; 30 CV에서 시스템 MeOH / DCM 1-30% MeOH로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 갈색 분말 250 mg을 수득하였다.
E1: 2-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00520
NMP (1.5 mL) 중 3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)프로판이미드아미드 (150 mg, 0.316 mmol), K2CO3 (131 mg, 0.949 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(5-피리미디닐)프로파노에이트 (188 mg, 0.633 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 역상 바이오타지를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00521
E2: 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00522
톨루엔 (100 mL) 중 3-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판이미드아미드 히드로클로라이드 (5.9g, 15.56 mmol), 메틸 3-히드록시-2-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아크릴레이트 (3.49 g, 15.56 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.58 g, 46.7 mmol)의 현탁액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 이용하여 반응 중에 형성된 물을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물 (3.4g, 42%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00523
E3: 2-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]-1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00524
디클로로에탄 (8 mL) 중 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온 (308 mg, 0.596 mmol)의 용액에 DIPEA (0.208 mL, 1.192 mmol) 및 MeI (0.045 mL, 0.715 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 농축 및 MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 15.81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00525
E4: 2-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]-1-메틸-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00526
디클로로에탄 (5 ml) 중 2-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논 (200 mg, 0.411 mmol)의 용액에 DIPEA (0.143 ml, 0.822 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 30분 동안 교반하고, MeI (0.031 ml, 0.493 mmol)와 방울씩 혼합하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (16mg, 7.8%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00527
E5: 2-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00528
NMP (3 mL) 중 3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)프로판이미드아미드 (699 mg, 1.427 mmol), K2CO3 (300 mg, 2.171 mmol) 및 3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)프로판이미드아미드 (699 mg, 1.427 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (215 mg, 24.99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00529
E6: 2-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]-1-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00530
CH3CN (2 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 2-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논 (200 mg, 0.409 mmol) 및 DIPEA (0.214 mL, 1.227 mmol)의 용액에 MeI (0.028 mL, 0.450 mmol)를 첨가하였다. 이것을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 7.92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00531
E7: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-[2-(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)에틸]벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00532
NMP (2 mL) 중 2-플루오로-5-[2-(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)에틸]벤조니트릴 (80 mg, 0.219 mmol) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (64.6 mg, 0.328 mmol)의 용액에, K2CO3 (60.5 mg, 0.438 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 마이크로웨이브에 의해 150℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 25.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00533
E8: 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(2-(4-옥소-5-(피리미딘-5-일메틸)-1,4-디히드로피리미딘-2-일)에틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00534
NMP (5 mL) 중 2-플루오로-5-(2-(4-옥소-5-(피리미딘-5-일메틸)-1,4-디히드로피리미딘-2-일)에틸)벤조니트릴 (1.0 g, 2.68 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (0.633 g, 3.22 mmol) 및 K2CO3 (0.556 g, 4.03 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00535
E9: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]아미노}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00536
에탄올 (5 mL) 중 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-(니트로아미노)-4(1H)-피리미디논 (100 mg, 0.359 mmol)의 용액에 순수한 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]옥시}페닐)에탄아민 (189 mg, 0.599 mmol)을 첨가하였다. 이것을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (92 mg, 35.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00537
E10: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]아미노}-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00538
에탄올 (5 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-(니트로아미노)-4(1H)-피리미디논 (100 mg, 0.400 mmol)의 용액에 순수한 [2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]옥시}페닐)에틸]아민 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-페닐)에탄아민 (189 mg, 0.599 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (87 mg, 35.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00539
E11: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]아미노}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00540
에탄올 (1mL) 중 [2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]아민 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄아민 (191 mg, 0.604 mmol)의 용액에 순수한 2-(니트로아미노)-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논 (100 mg, 0.403 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 12.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00541
E12: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]아미노}-1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00542
에탄올 (1mL) 중 1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-(니트로아미노)-4(1H)-피리미디논 (18.4 mg, 0.063 mmol)의 용액에 순수한 [2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]아민 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-페닐)에탄아민 (29.8 mg, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (10.2 mg, 24.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00543
E13: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]아미노}-1-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00544
에탄올 (3 mL) 중 [2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]아민 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄아민 (179 mg, 0.568 mmol)의 용액에 순수한 1-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-(니트로아미노)-4(1H)-피리미디논 (100 mg, 0.378 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 120℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 9.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00545
E14: 2-[[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸](메틸)아미노]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00546
NMP (5mL) 중 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (68.6 mg, 0.350 mmol) 및 K2CO3 (112 mg, 0.807 mmol)의 혼합물에 순수한 N-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐) 에틸]-N-메틸구아니딘 (100 mg, 0.269 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 0.055 mmol, 20.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00547
E15: 2-[[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸](메틸)아미노]-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00548
NMP (5 mL) 중 N-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]-N-메틸구아니딘 (100 mg, 0.269 mmol), 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]프로파노에이트 (78 mg, 0.350 mmol)의 용액에 순수한 N-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐) 에틸]-N-메틸구아니딘 (100 mg, 0.269 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 0.050 mmol, 18.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00549
E16: 2-[[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸](메틸)아미노]-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00550
NMP (2 mL) 중 메틸 2-포르밀-3-(5-피리미디닐)프로파노에이트 (67.9 mg, 0.350 mmol) 및 K2CO3 (149 mg, 1.076 mmol)의 혼합물에 순수한 N-[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]-N-메틸구아니딘 (100 mg, 0.269 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 200℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 22.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00551
E17: 4-[(2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)메틸]벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00552
DMA (5 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 트리플레이트 (120 mg, 0.236 mmol), 에틸 3-(4-시아노페닐)-2-포르밀프로파노에이트 (137 mg, 0.591 mmol) 및 K2CO3 (98 mg, 0.709 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 29.0% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00553
E18: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-(페닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00554
DMA (5 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 트리플레이트 (120 mg, 0.236 mmol), 에틸 2-포르밀-3-페닐프로파노에이트 (122 mg, 0.591 mmol) 및 K2CO3 (98 mg, 0.709 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (47 mg, 39.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00555
E19: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-[(2,4-디플루오로-6-히드록시페닐)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00556
DMA (5 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 트리플레이트 (120 mg, 0.236 mmol), 에틸 2-포르밀-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)프로파노에이트 (154 mg, 0.591 mmol) 및 K2CO3 (98 mg, 0.709 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 32.0% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00557
E20: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00558
(a) NMP (12 mL) 중 메틸 (2E)-3-히드록시-2-(5-피리미디닐메틸)-2-프로페노에이트 (302 mg, 1.557 mmol) 및 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 트리플레이트 (527 mg, 1.038 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (430 mg, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 24.91% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00559
(b) 실시예 20의 화합물을 제조하기 위한 대안적 합성을 제공하였다. 톨루엔 (200 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 트리플레이트 (17.29 g, 34.0 mmol), 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-(5-피리미디닐메틸)-2-프로페노에이트 (5.5 g, 28.3 mmol) 및 아세트산칼륨 (5.56 g, 56.6 mmol)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 교반한 다음, 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시키고, 이어서 이를 DMF 중에 용해시키고, TFA를 사용하여 MDAP를 통해 정제하였다. 정제된 분획을 합하고, 암모니아로 중화시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수층을 EA로 추출하였다. 유기 층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이를 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 MeCN 중에 재결정화하여 표제 화합물 (3.0g, 21.06% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00560
E21: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-1-메틸-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00561
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논 (45 mg, 0.089 mmol)의 용액에 DIPEA (0.031 mL, 0.179 mmol) 및 MeI (8.39 μL, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 역상 바이오타지에 의해 정제하여 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐] 옥시}페닐)에틸]옥시}-1-메틸-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논 (20 mg, 0.039 mmol, 43.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00562
E22: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00563
톨루엔 (4 mL) 중 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-프로페노에이트 (125 mg, 0.636 mmol) 및 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-페닐)에틸 이미도카르바메이트 (190 mg, 0.530 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (220 mg, 1.589 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 16.78% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00564
E23: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-1-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00565
DCM (1.5 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸] 옥시}-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논 (71 mg, 0.109 mmol)의 용액에 DIPEA (0.038 mL, 0.217 mmol) 및 MeI (10.18 μL, 0.163 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 60.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00566
E24: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00567
NMP (10 mL) 중 메틸 (2E)-3-히드록시-2-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-프로페노에이트 (177 mg, 0.789 mmol) 및 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-페닐)에틸 이미도카르바메이트 트리플레이트 (267 mg, 0.526 mmol)의 용액에 K2CO3 (218 mg, 1.577 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 21.41% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00568
E25: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00569
DCM (1.5 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논 (조 물질) (410 mg, 0.769 mmol)의 용액에 DIPEA (0.269 mL, 1.539 mmol) 및 MeI (0.072 mL, 1.154 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 28.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00570
E26: 5-[(4-옥소-2-{[2-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-1,4-디히드로-5-피리미디닐)메틸]피리미딘
Figure 112013060570118-pct00571
NMP (4 mL) 중 메틸 (2E)-3-히드록시-2-(5-피리미디닐메틸)-2-프로페노에이트 (105 mg, 0.542 mmol) 및 2-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (171 mg, 0.361 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (150 mg, 1.084 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 28.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00572
E27: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-에틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00573
NMP (10 mL) 중 에틸 (2Z)-2-에틸-3-히드록시-2-프로페노에이트 (281 mg, 1.951 mmol) 및 K2CO3 (270 mg, 1.951 mmol)의 현탁액에 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (350 mg, 0.976 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (165 mg, 38.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00574
E28: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-에틸-1-메틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00575
DCM (3.0 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-에틸-4(1H)-피리미디논 (123 mg, 0.280 mmol) 및 DIPEA (0.490 mL, 2.80 mmol)의 용액에 MeI (0.175 mL, 2.80 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 29.9% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00576
E29: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸]옥시}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00577
NMP (5 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸 이미도카르바메이트 (450 mg, 0.826 mmol), 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-(5-피리미디닐메틸)-2-프로페노에이트 (321 mg, 1.652 mmol) 및 K2CO3 (228 mg, 1.652 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 22.25% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00578
E30: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸]옥시}-1-메틸-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00579
DCM (3.0 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸]옥시}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논 (80 mg, 0.148 mmol) 및 DIPEA (0.078 mL, 0.445 mmol)의 용액에 MeI (0.019 mL, 0.297 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실내 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 9.04 μmol, 6.0% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00580
E31: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에틸]옥시}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00581
NMP (5 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에틸 이미도카르바메이트 (200 mg, 0.380 mmol), 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-(5-피리미디닐메틸)-2-프로페노에이트 (147 mg, 0.759 mmol) 및 K2CO3 (105 mg, 0.759 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 41.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00582
E32: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]아미노}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00583
NMP (1 mL) 중 N-[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐) 메틸]구아니딘 (50 mg, 0.109 mmol), 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-(5-피리미디닐메틸)-2-프로페노에이트 (33 mg, 0.170 mmol) 및 Cs2CO3 (143 mg, 0.438 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (5mg, 7.60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00584
E33: 2-[[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸](메틸)아미노]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00585
NMP (1 mL) 중 N-[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]-N-메틸구아니딘 (50 mg, 0.140 mmol) 및 Cs2CO3 (182 mg, 0.559 mmol)의 혼합물에 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-프로페노에이트 (40 mg, 0.204 mmol)를 첨가하였다. 이것을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (13mg, 15.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00586
E34: 2-[[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸](메틸)아미노]-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00587
NMP (1 mL) 중 N-[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]-N-메틸구아니딘 (50 mg, 0.106 mmol) 및 Cs2CO3 (138 mg, 0.425 mmol)의 혼합물에 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-(5-피리미디닐메틸)-2-프로페노에이트 (25 mg, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 이것을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (5mg, 7.6%, 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00588
E35: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]아미노}-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00589
NMP (1.5 mL) 중 N-[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐) 메틸]구아니딘 (150 mg, 0.328 mmol) 및 Cs2CO3 (428 mg, 1.314 mmol)의 혼합물에 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-프로페노에이트 (77 mg, 0.394 mmol)를 첨가하였다. 이것을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (54 mg, 27.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00590
E36: 2-[[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸](메틸)아미노]-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00591
NMP (1 ml) 중 N-[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]-N-메틸구아니딘 (100 mg, 0.212 mmol) 및 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-프로페노에이트 (57.2 mg, 0.255 mmol)의 용액에 K2CO3 (117 mg, 0.850 mmol)을 첨가하였다. 이것을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 8.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00592
E37: 5-에틸-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00593
THF (4mL) 중 3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판이미드아미드 (200 mg, 0.580 mmol)의 용액에 메틸 2-(히드록시메틸렌)부타노에이트 (151 mg, 0.580 mmol) 및 아세트산칼륨 (171 mg, 1.740 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 100℃에서 1시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MDAP로 정제하여 표제 화합물 (36.7 mg, 16.29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00594
E38: 5-(피리미딘-5-일메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00595
톨루엔 (10 mL) 중 3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판이미드아미드 (200 mg, 0.580 mmol)의 용액에 메틸 3-히드록시-2-(피리미딘-5-일메틸) 아크릴레이트 (113 mg, 0.580 mmol) 및 아세트산칼륨 (171 mg, 1.740 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 고온 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (144 mg, 53.9% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00596
E39: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페네틸)-5-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00597
톨루엔 (10 mL) 중 (Z)-메틸 3-히드록시-2-(피리미딘-5-일메틸) 아크릴레이트 (194 mg, 1 mmol), 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판이미드아미드 (258 mg, 1 mmol) 및 아세트산칼륨 (294 mg, 3 mmol)으로부터 E38과 동일한 절차로 표제 화합물 (250mg , 62.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00598
E40: 1-메틸-5-(피리미딘-5-일메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00599
DCM (10 mL) 중 5-(피리미딘-5-일메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸) 피리미딘-4(1H)-온 (200 mg, 0.442 mmol)의 용액에 25℃에서 MeI (4.42 mL, 4.42 mmol) (DCM) 및 DIPEA (0.772 mL 중 1.0 M, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (87.6 mg, 40.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00600
E41: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페네틸)-1-메틸-5-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00601
DCM (20 ml) 중 2-(4-(4-플루오로페녹시)페네틸)-5-(피리미딘-5- 일메틸)피리미딘-4(1H)-온 (130mg, 0.323mmol), MeI (459mg, 3.23mmol) 및 DIPEA (418mg, 3.23mmol)로부터 E40과 동일한 절차로 표제 화합물 (30 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00602
E42: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페네틸)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00603
톨루엔 (10 mL) 중 (Z)-메틸 3-히드록시-2-((2-메톡시피리미딘-5-일) 메틸)아크릴레이트 (224 mg, 1 mmol), 3-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)프로판이미드아미드 (258 mg, 1 mmol) 및 아세트산칼륨 (294 mg, 3 mmol)로부터 E38과 동일한 절차로 표제 화합물 (250mg , 57.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00604
E43: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페네틸)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-1-메틸피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00605
DCM (20 ml) 중 2-(4-(4-플루오로페녹시)페네틸)-5-((2- 메톡시피리미딘-5-일) 메틸) 피리미딘-4(1H)-온 (141mg, 0.326mmol), MeI (463mg, 3.26mmol) 및 DIPEA (421mg, 3.26mmol)로부터 E40과 동일한 절차로 표제 화합물 (30 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00606
E44: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페네틸)-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00607
톨루엔 (10 mL) 중 (Z)-메틸 3-히드록시-2-((1-메틸 -1H- 피라졸-4-일) 메틸)아크릴레이트 (196 mg, 1 mmol), 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 프로판이미드아미드 (258 mg, 1 mmol) 및 아세트산칼륨 (294 mg, 3 mmol)으로부터 E38과 동일한 절차로 표제 화합물 (32mg, 7.91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00608
E45: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페네틸)-1-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00609
DCM (20 ml) 중 2-(4-(4-플루오로페녹시)페네틸)-5-((1-메틸-1H- 피라졸-4-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온 (380mg, 0.94mmol), MeI (1334mg, 9.4mmol) 및 DIPEA (1214mg, 9.4mmol)로부터 E40과 동일한 절차로 표제 화합물 (12 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00610
E46: 5-에틸-2-(4-(4-플루오로페녹시)페네틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00611
톨루엔 (10 mL) 중 (Z)-메틸 2-(히드록시메틸렌) 부타노에이트 (195 mg, 1.5mmol), 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판이미드아미드 (387 mg, 1.5 mmol) 및 아세트산칼륨 (442 mg, 4.5 mmol)로부터 E38과 동일한 절차로 표제 화합물 (100 mg , 19.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00612
E47: 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)-5-에틸피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00613
톨루엔 (20 mL) 중 (Z)-메틸 2-(히드록시메틸렌) 부타노에이트 (130 mg, 1mmol), 3-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐) 프로판이미드아미드 (343 mg, 1 mmol) 및 아세트산칼륨 (294mg, 3 mmol)으로부터 E38과 동일한 절차로 표제 화합물 (40mg , 9.46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00614
E48: 5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00615
톨루엔 (10 mL) 중 3-(4-(3-(트리플루오로메틸) 페녹시)페닐)프로판이미드아미드 (200 mg, 0.580 mmol), 메틸 3-히드록시-2-((2- 메톡시피리미딘-5-일)메틸)아크릴레이트 (130 mg, 0.580 mmol) 및 아세트산칼륨 (171 mg, 1.740 mmol)으로부터 E38과 동일한 절차로 표제 화합물 (180 mg, 61.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00616
E49: 5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-1-메틸-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00617
DCM (5 mL) 중 5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)피리미딘-4(1H)-온 (120 mg, 0.249 mmol), MeI (6.22 mL, 1.244 mmol) (DCM 중 0.2 M) 및 DIPEA (0.043 mL, 0.249 mmol)로부터 E40과 동일한 절차로 표제 화합물 (13.2 mg, 10.41% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00618
E50: 5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00619
톨루엔 (8 mL) 중 3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐) 프로판이미드아미드 (200 mg, 0.580 mmol), 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-[(1-메틸-1H-피라졸- 4-일)메틸]-2-프로페노에이트 (126 mg, 0.638 mmol) 및 KOAc (171 mg, 1.740 mmol)로부터 E38과 동일한 절차로 표제 화합물 (18.3 mg, 6.66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00620
E51: 1-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00621
DCM (8 mL) 중 5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)피리미딘-4(1H)-온 (200 mg, 0.440 mmol), MeI (7.04 mL, 3.52 mmol) (DCM 중 0.5 M) 및 DIPEA (0.615 mL, 3.52 mmol)로부터 E40과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (13.8 mg, 6.46% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00622
E52: 2-((4-(4-플루오로페녹시)벤질)티오)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00623
DCM (50 mL) 중 5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘- 4(1H)-온 (2.75 g, 10.99 mmol), 1-(클로로메틸)-4-(4-플루오로페녹시)벤젠 (2.6 g, 10.99 mmol) 및 디이소프로필아민 (3.34 g, 33.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EA (20 mL) 중 10분 동안 슬러리화시키고, 여과하고, EA로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.75 g, 51.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00624
E53: 2-[({4-[(4-플루오로페닐)옥시]페닐}메틸)티오]-1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00625
DCM (4 mL) 중 2-(4-(4-플루오로페녹시)벤질티오)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸) 피리미딘-4(1H)-온 (100 mg, 0.222 mmol) 및 휘니그 염기 (0.058 mL, 0.333 mmol)의 용액에 MeI (0.021 mL, 0.333 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 29.1% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00626
E54: 1-에틸-2-[({4-[(4-플루오로페닐)옥시]페닐}메틸)티오]-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00627
DCE (5 mL) 중 2-((4-(4-플루오로페녹시)벤질)티오)-5-((2-메톡시피리미딘-5- 일)메틸)피리미딘-4(1H)-온 (167 mg, 0.371 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.194 mL, 1.112 mmol) 및 EtI (0.045 mL, 0.556 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2일 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 5.64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00628
E55: 2-[({4-[(4-플루오로페닐)옥시]페닐}메틸)티오]-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-1-프로필-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00629
DCE (5 mL) 중 2-((4-(4-플루오로페녹시)벤질)티오)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온 (146.6 mg, 0.325 mmol), 휘니그 염기 (0.171 mL, 0.976 mmol) 및 1-브로모프로판 (80 mg, 0.651 mmol)으로부터 E54와 동일한 절차로, 단, 시간을 3일로 연장하여 표제 화합물 (50 mg, 0.102 mmol, 31.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00630
E56: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00631
DCM (2 mL) 중 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (75 mg, 0.343 mmol) 및 DIPEA (0.163 ml, 0.934 mmol)의 현탁액에 1-클로로-4-{[4-(클로로메틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (100 mg, 0.311 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 26.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00632
E57: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-1-메틸-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00633
DCM (2ml) 중 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (70 mg, 0.318 mmol) 및 DIPEA (0.083 ml, 0.477 mmol)의 용액에 1-클로로-4-{[4-(클로로메틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (110 mg, 0.343 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 질소에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 MeCN (4 ml) 및 NMP (1.5 ml) 중에 용해시키고, ZnBr2 (107 mg, 0.477 mmol) 및 DIPEA (0.083 ml, 0.477 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하고, MeI (0.020 ml, 0.318 mmol)를 적가한 다음, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 5.97% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00634
E58: 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(((5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-2-일)티오)메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00635
클로로포름 (2 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (104 mg, 0.468 mmol) 및 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(클로로메틸)벤조니트릴 (180 mg, 0.520 mmol)의 용액에 DIPEA (0.454 mL, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (89 mg, 26.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00636
E59: 2-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)티오)-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00637
클로로포름 (2 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3- 디히드로- 4(1H)-피리미디논 (104 mg, 0.468 mmol) 및 1-클로로-4-{[4-(클로로메틸) 페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (167 mg, 0.520 mmol) 및 DIPEA (0.454 mL, 2.60 mmol)로부터 E58과 동일한 절차로 표제 화합물 (92 mg, 0.148 mmol, 28.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00638
E60: 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(((1-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-2-일)티오)메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00639
MeCN (2 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-[({5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐}티오)메틸]벤조니트릴 (123 mg, 0.239 mmol) 및 DIPEA (0.125 mL, 0.716 mmol)의 용액에 MeI (0.018 mL, 0.286 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 0.028 mmol, 11.72% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00640
E61: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-1-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00641
MeCN (2 mL) 중 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐] 옥시}페닐)메틸] 티오}-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논 (89 mg, 0.176 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.527 mmol) 및 MeI (0.013 mL, 0.211 mmol)로부터 E60과 동일한 절차로 표제 화합물 (24 mg, 0.038 mmol, 21.53% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00642
E62: 4-[(2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)메틸]벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00643
실온에서 5분 동안 교반된, 아세톤 (6 mL) 중 4-[(4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐)메틸] 벤조니트릴 (70 mg, 0.288 mmol) 및 K2CO3 (41.3 mg, 0.299 mmol)의 현탁액에 1-클로로-4-{[4-(클로로메틸) 페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (60 mg, 0.187 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 0.059 mmol, 31.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00644
E63: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-에틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00645
DCE (3.0 mL) 중 1-클로로-4-{[4-(클로로메틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (65 mg, 0.202 mmol), 5-에틸-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (47.4 mg, 0.304 mmol) 및 DIPEA (0.163 mL, 0.933 mmol)의 혼합물을 용기에 밀봉하고, 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브 조건을 이용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EA로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 45.9% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00646
E64: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{[(5-에틸-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00647
DCM (2 mL) 중 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{[(5-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}벤조니트릴 (120 mg, 0.258 mmol) 및 DIPEA (0.090 ml, 0.515 mmol)의 현탁액에 MeI (0.02416 ml, 0.386 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 32.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00648
E65: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-에틸-1-메틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00649
DCM (2 mL) 중 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시} 페닐)메틸]티오}-5-에틸-4(1H)-피리미디논 (60 mg, 0.136 mmol), DIPEA (0.048 mL, 0.272 mmol) 및 MeI (0.013 mL, 0.204 mmol)로부터 E64과 동일한 절차로 표제 화합물 (35 mg, 56.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00650
E66: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-(1H-인돌-1-일메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00651
DMF (5 mL) 중 1-클로로-4-(4-(클로로메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (200 mg, 0.623 mmol), 5-(1H-인돌-1-일메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (160 mg, 0.623 mmol) 및 K2CO3 (200 mg, 1.447 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 8.44% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00652
E67: 2-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)티오)-5-((1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00653
DMF (3 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-2,3- 디히드로-4(1H)-피리미디논 (84 mg, 0.311 mmol), 1-클로로-4-(4-(클로로메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (100 mg, 0.311 mmol) 및 K2CO3 (150 mg, 1.085 mmol)으로부터 E66과 동일한 절차로 표제 화합물 (23 mg, 12.89% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00654
E68: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00655
DMF (2 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)- 피리미디논 (95 mg, 0.349 mmol), 1-클로로-4-(4-(클로로메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (112 mg, 0.349 mmol) 및 K2CO3 (90 mg, 0.651 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EA (10 mL)로 희석하고, 실리카 패드를 통해 여과하여 고체 현탁액을 제거하였다. 투명한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 24.75% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00656
E69: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-(1-피페리디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00657
건조 DMF (3 mL) 중 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸] 티오}-5-(히드록시메틸)-4(1H)-피리미디논 (51 mg, 0.115 mmol)의 용액에 아르곤 하에 DIAD (0.034 mL, 0.173 mmol), 트리페닐포스핀 (45.3 mg, 0.173 mmol) 및 피페리진 (19.61 mg, 0.230 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 45℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 47.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00658
E70: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-4(1H)-피리미디논 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00659
건조 DMF (3 mL) 중 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시} 페닐)메틸]티오}-5-(히드록시메틸)-4(1H)-피리미디논 (56mg, 0.126 mmol), 트리페닐포스핀 (49.8 mg, 0.190 mmol), N-메틸피페라진 (25.3 mg, 0.253 mmol) 및 DIAD (0.037 mL, 0.190 mmol)로부터 E69와 동일한 절차로 표제 화합물 (26 mg, 27.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00660
E71: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-(1-피롤리디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00661
DMF (2 mL) 중 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐] 옥시}페닐)메틸]티오}-5-(히드록시메틸)-4(1H)-피리미디논 (53 mg, 0.120 mmol), DIAD (0.035 mL, 0.180 mmol), 트리페닐포스핀 (47.1 mg, 0.180 mmol) 및 피롤리딘 (25.5 mg, 0.359 mmol)으로부터 E69와 동일한 절차로, 단, 온도를 50℃를 상승시켜 표제 화합물 (8 mg, 13.48% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00662
E72: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-{[(3S)-3-플루오로-1-피롤리디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00663
건조 DMF (3 mL) 중 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시} 페닐)메틸]티오}-5-(히드록시메틸)-4(1H)-피리미디논 (109 mg, 0.246 mmol), DIAD (0.072 mL, 0.369 mmol), 트리페닐포스핀 (97 mg, 0.369 mmol), 휘니그 염기 (0.129 mL, 0.738 mmol) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (93 mg, 0.738 mmol)로부터 E69와 동일한 절차로 표제 화합물 (20 mg, 15.81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00664
E73: 5-({[4-옥소-5-(5-피리미디닐메틸)-1,4-디히드로-2-피리미디닐]티오}메틸)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00665
DCM (1 mL) 중 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)- 피리미디논 (40 mg, 0.182 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.458 mmol)의 현탁액에 5-(클로로메틸)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴 (50 mg, 0.160 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 41.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00666
E74: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00667
DCM (50 mL) 중 5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온 (2g, 7.99 mmol), 4-(4-(브로모메틸)페녹시)-1-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.92 g, 7.99 mmol) 및 디이소프로필아민 (2.426 g, 23.97 mmol)으로부터 E73과 동일한 절차로 표제 화합물 (2.6 g, 58.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00668
E75: 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00669
DCM (15 mL) 중 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸] 티오}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논 (300 mg, 0.561 mmol) 및 DIPEA (0.294 mL, 1.682 mmol)의 용액에 MeI (0.053 ml, 0.841 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 32.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00670
E76: 5-[(2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)메틸]-2(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00671
DCM (10 mL) 중 2-{[(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}- 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논 및 B-브로모카테콜보란 (357 mg, 1.795 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 25.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00672
E77: 2-{[1-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]티오}-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00673
DMF (3 mL) 중 1-클로로-4-{[4-(1-클로로에틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸) 벤젠 (150 mg, 0.448 mmol) 및 K2CO3 (124 mg, 0.895 mmol)의 현탁액에 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (99 mg, 0.448 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피 및 MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 5.58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00674
E78: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-({[4-옥소-5-(5-피리미디닐메틸)-1,4-디히드로-2-피리미디닐]티오}메틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00675
DCM (1 mL) 중 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (35.0 mg, 0.159 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.458 mmol)의 현탁액에 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(클로로메틸)벤조니트릴 (50 mg, 0.144 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 43.1% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00676
E79: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-({[1-메틸-4-옥소-5-(5-피리미디닐메틸)-1,4-디히드로-2-피리미디닐]티오}메틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00677
DCM (2ml) 중 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (70 mg, 0.318 mmol) 및 DIPEA (0.083 ml, 0.477 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)-2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (110 mg, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 질소에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 MeCN (4 ml) 및 NMP (1.5 ml) 중에 용해시키고, ZnBr2 (107 mg, 0.477 mmol) 및 DIPEA (0.083 ml, 0.477 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 10분 동안 가열하였다. 그리고, MeI (0.020 ml, 0.318 mmol)를 적가한 다음, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 11.49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00678
E80: 5-(((5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00679
클로로포름 (2 mL) 중 5-(클로로메틸)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시} 벤조니트릴 (97mg, 0.310 mmol) 및 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)- 피리미디논 (76 mg, 0.341 mmol)의 용액에 DIPEA (0.163 mL, 0.931 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 42.0% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00680
E81: 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(((5-((1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-2-일)티오)메틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00681
클로로포름 (2 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (50 mg, 0.184 mmol), 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 페녹시)-5-(클로로메틸)벤조니트릴 (77 mg, 0.221 mmol) 및 DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol)를 E80과 동일한 절차로 첨가하여 표제 화합물 (76 mg, 71.0% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00682
E82: 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(((1-메틸-5-((1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-2-일)티오)메틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00683
클로로포름 (2 mL) 중 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-[({5-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐}티오)메틸]벤조니트릴 (60 mg, 0.103 mmol), DIPEA (0.054 mL, 0.310 mmol) 및 브로민화아연 (23.26 mg, 0.103 mmol)의 용액에 MeI (0.013 mL, 0.207 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (8.3 mg, 13.51% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00684
E83: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{[(5-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00685
DCE (3 mL) 중 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(클로로메틸)벤조니트릴 (450 mg, 1.300 mmol), 5-에틸-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)- 피리미디논 (305 mg, 1.950 mmol) 및 DIPEA (0.303 mL, 1.735 mmol)로부터 E63과 동일한 절차로 표제 화합물 (140 mg, 0.301 mmol, 23.11% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00686
E84: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{[(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00687
DCE (3.0 mL) 중 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- 5-(클로로메틸)벤조니트릴 (200 mg, 0.578 mmol), 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐] 메틸}-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (174 mg, 0.693 mmol) 및 DIPEA (0.303 mL, 1.733 mmol)로부터 E63과 동일한 절차로, 단, 반응 시간을 1.5시간으로 연장하여 표제 화합물 (70 mg, 21.64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00688
E85: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{[(1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00689
DCM (3 mL) 중 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{[(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}벤조니트릴 (100 mg, 0.179 mmol) 및 휘니그 염기 (0.062 mL, 0.357 mmol)의 용액에 MeI (0.013 mL, 0.214 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 빙수로 켄칭하였다. MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 7.80% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00690
E86: 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(((5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-2-일)티오)메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00691
클로로포름 (2 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3- 디히드로-4(1H)-피리미디논 (234 mg, 1.054 mmol), 5-(클로로메틸)-2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (386 mg, 1.171 mmol) 및 DIPEA (1.022 mL, 5.85 mmol)로부터 E58과 동일한 절차로 표제 화합물 (152 mg, 0.241 mmol, 20.62% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00692
E87: 2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-({[4-옥소-5-(5-피리미디닐메틸)-1,4-디히드로-2-피리미디닐]티오}메틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00693
DCM (1 mL) 중 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (38 mg, 0.173 mmol) 및 DIPEA (0.079 mL, 0.455 mmol)의 현탁액에 5-(클로로메틸)-2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (50 mg, 0.152 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 38.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00694
E88: 2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-({[1-메틸-4-옥소-5-(5-피리미디닐메틸)-1,4-디히드로-2-피리미디닐]티오}메틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00695
DCM (2 mL) 중 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (70 mg, 0.318 mmol) 및 DIPEA (0.083 ml, 0.477 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)-2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (105 mg, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 질소에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 MeCN (4 ml) 및 NMP (1.5 mL) 중에 용해시키고, ZnBr2 (107 mg, 0.477 mmol) 및 DIPEA (0.083 mL, 0.477 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그리고 MeI (0.020 mL, 0.318 mmol)를 적가한 다음, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 12.28% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00696
E89: 2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{[(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00697
DMF (3 mL) 중 5-(클로로메틸)-2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸) 페닐]옥시}벤조니트릴 (198 mg, 0.599 mmol), 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (150 mg, 0.599 mmol) 및 K2CO3 (166 mg, 1.199 mmol)으로부터 E63과 동일한 절차로, 단, 반응 시간을 1.5시간으로 연장하여 표제 화합물 (108 mg, 33.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00698
E90: 2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{[(1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00699
DCM (4 mL) 중 2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{[(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}벤조니트릴 (100 mg, 0.184 mmol), 휘니그 염기 (0.064 mL, 0.368 mmol) 및 MeI (0.014 mL, 0.221 mmol)로부터 E85와 동일한 절차로 표제 화합물 (8 mg, 7.80% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00700
E91: 2-[({4-[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]페닐}메틸)티오]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00701
메탄올 (2.0 mL) 중 4-[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]벤즈알데히드 (120 mg, 0.514 mmol), (국제 특허 출원 공개 번호 WO 199847869에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있음)의 용액에 NaBH4 (23.32 mg, 0.616 mmol)를 첨가하였다. 현탁된 용액이 투명해진 후에, 이를 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 농축시켰다. 용매를 제거한 후에, 티오닐 클로라이드 (0.187 mL, 2.57 mmol) 및 DCM (2 mL)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 이어서, 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (114 mg, 0.514 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (132 mg, 58.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00702
E92: 5-[2-({1-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐}티오)에틸]-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00703
DCM (2 mL) 중 5-[2-({5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-옥소-1,4-디히드로- 2-피리미디닐}티오)에틸]-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (81 mg, 0.158 mmol) 및 DIPEA (0.083 mL, 0.475 mmol)의 용액에 MeI (0.012 mL, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (12.8 mg, 12.64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00704
E93: 2-[({4-[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]페닐}메틸)티오]-1-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00705
DCM (2 mL) 중 2-[({4-[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]페닐}메틸) 티오]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논 (100 mg, 0.227 mmol), DIPEA (0.199 mL, 1.137 mmol) 및 MeI (0.017 mL, 0.273 mmol)로부터 E92와 동일한 절차로 표제 화합물 (17.1 mg, 0.038 mmol, 16.57% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00706
E94: 5-(((5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00707
클로로포름 (2 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3- 디히드로-4(1H)-피리미디논 (128 mg, 0.578 mmol), 5-(클로로메틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸) 페닐]옥시}벤조니트릴 (200 mg, 0.642 mmol) 및 DIPEA (0.336 mL, 1.925 mmol)로부터 E58과 동일한 절차로 표제 화합물 (104 mg, 26.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00708
E95: 5-(((1-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00709
DCE (2 mL) 중 5-[({5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-옥소-1,4-디히드로-2- 피리미디닐}티오)메틸]-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (85 mg, 0.171 mmol) 및 DIPEA (0.090 mL, 0.513 mmol)의 용액에 MeI (0.021 mL, 0.342 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 32.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00710
E96: 5-({[4-옥소-5-(5-피리미디닐메틸)-1,4-디히드로-2-피리미디닐]티오}메틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00711
DCM (1 mL) 중 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (38.9 mg, 0.176 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.458 mmol)의 현탁액에 5-(클로로메틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (50 mg, 0.160 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 45.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00712
E97: 5-({[1-메틸-4-옥소-5-(5-피리미디닐메틸)-1,4-디히드로-2-피리미디닐]티오}메틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00713
DCM (2ml) 중 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (70.7 mg, 0.321 mmol) 및 DIPEA (0.084 ml, 0.481 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (100 mg, 0.321 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 질소에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 MeCN (4 ml) 및 NMP (1.5 ml) 중에 용해시키고, ZnBr2 (107 mg, 0.477 mmol) 및 DIPEA (0.083 ml, 0.477 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그리고 MeI (0.022 mL, 0.353 mmol)를 적가한 다음, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 8.01% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00714
E98: 5-{[(5-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00715
DCE (3.0 mL) 중 5-(클로로메틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시} 벤조니트릴 (200 mg, 0.642 mmol), 5-에틸-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (150 mg, 0.962 mmol) 및 DIPEA (0.280 mL, 1.603 mmol)로부터 E63과 동일한 절차로 표제 화합물 (140 mg, 0.325 mmol, 50.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00716
E99: 5-{[(5-에틸-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00717
DCM (2 mL) 중 5-{[(5-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐) 티오]메틸}-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (250 mg, 0.579 mmol), DIPEA (0.202 mL, 1.159 mmol) 및 MeI (0.054 mL, 0.869 mmol)로부터 E64과 동일한 절차로 표제 화합물 (100 mg, 38.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00718
E100: 5-{[(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]메틸}-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00719
DCE (3.0 mL) 중 5-(클로로메틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐] 옥시}벤조니트릴 (224 mg, 0.719 mmol), 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (150 mg, 0.599 mmol) 및 DIPEA (0.209 mL, 1.199 mmol)로부터 E63과 동일한 절차로, 단, 반응 시간을 1.5시간으로 연장하여 표제 화합물 (35 mg, 11.11% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00720
E101: 메틸 3-(2-{[(3-시아노-4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)프로파노에이트
Figure 112013060570118-pct00721
DCE (2 mL) 중 5-(클로로메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 (286 mg, 0.919 mmol), 메틸 3-(4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐)프로파노에이트 (164 mg, 0.765 mmol) 및 DIPEA (0.267 mL, 1.531 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 9.34% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00722
E102: 2-((3-메톡시-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)티오)-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00723
클로로포름 (2 mL) 중 (3-(메틸옥시)-4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메탄올 (200 mg, 0.671 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.657 mL, 9.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한 후, 클로로포름 (2 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)- 피리미디논 (100 mg, 0.450 mmol) 및 DIPEA (0.393 mL, 2.250 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (103 mg, 45.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00724
E103: 2-((3-메톡시-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)티오)-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00725
클로로포름 (2 mL) 중 2-{[(3-(메틸옥시)-4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐) 메틸]티오}-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논 (72 mg, 0.143 mmol), DIPEA (0.075 mL, 0.430 mmol) 및 ZnBr2 (32.3 mg, 0.143 mmol)의 용액에 MeI (0.018 mL, 0.287 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 0.041 mmol, 28.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00726
E104: 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-{[(3-(트리플루오로메틸)-4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)메틸]티오}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00727
DCE (3.0 mL) 중 4-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤젠 (425 mg, 1.199 mmol), 5-{[2-(메틸옥시)-5- 피리미디닐]메틸}-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (200 mg, 0.799 mmol) 및 DIPEA (0.279 mL, 1.598 mmol)로부터 E63과 동일한 절차로, 단, 반응 시간을 1.5시간으로 연장하여 표제 화합물 (20 mg, 4.40% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00728
E105: 5-({[1-메틸-4-옥소-5-(5-피리미디닐메틸)-1,4-디히드로-2-피리미디닐]티오}메틸)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00729
DCM (2 mL) 중 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (40 mg, 0.182 mmol) 및 DIPEA (0.095 mL, 0.545 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴 (60 mg, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 60℃에서 가열하였다. 용액에 MeI (0.017 ml, 0.272 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 6.18% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00730
E106: 5-[2-({5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐}티오)에틸]-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00731
DCM (2 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)- 피리미디논 (128 mg, 0.575 mmol) 및 5-(2-아이오도에틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시} 벤조니트릴 (200 mg, 0.479 mmol)의 용액에 DIPEA (0.251 mL, 1.438 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 42.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00732
E107: 5-(2-{[4-옥소-5-(5-피리미디닐메틸)-1,4-디히드로-2-피리미디닐]티오}에틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00733
DMF (3 mL) 중 5-(2-아이오도에틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (200 mg, 0.479 mmol), 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (116 mg, 0.527 mmol) 및 K2CO3 (133 mg, 0.959 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (134 mg, 54.9% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00734
E108: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]티오}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00735
DMF (3 mL) 중 1-클로로-4-{[4-(2-아이오도에틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (400 mg, 0.938 mmol), 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (258 mg, 1.031 mmol) 및 K2CO3 (259 mg, 1.875 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 50℃에서 15분 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 0.080 mmol, 8.55% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00736
E109: 5-{2-[(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]에틸}-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00737
DMF (3 mL) 중 5-(2-아이오도에틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시} 벤조니트릴 (200 mg, 0.479 mmol), 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-티옥소- 2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (144 mg, 0.575 mmol) 및 K2CO3 (133 mg, 0.959 mmol)으로부터 E108과 동일한 절차로 표제 화합물 (120 mg, 46.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00738
E110: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]티오}-1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00739
DCM (3 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸] 티오}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논 (135 mg, 0.246 mmol) 및 휘니그 염기 (0.086 ml, 0.492 mmol)의 현탁액에 MeI (0.020 ml, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 12.01% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00740
E111: 5-{2-[(1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]에틸}-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00741
DCM (3 mL) 중 5-{2-[(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]에틸}-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (130 mg, 0.241 mmol), 휘니그 염기 (0.084 ml, 0.482 mmol) 및 MeI (0.01959 ml, 0.313 mmol)로부터 E110과 동일한 절차로 표제 화합물 (18 mg, 11.19% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00742
E112: 2-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸)티오)-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00743
클로로포름 (2 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)- 피리미디논 (98 mg, 0.442 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 4-(2-아이오도에틸) 페닐 에테르 (157 mg, 0.368 mmol) 및 DIPEA (0.193 mL, 1.104 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 120℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 21.91% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00744
E113: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]티오}-1-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00745
메탄올 (2 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸] 티오}-1-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논 (102 mg, 0.157 mmol)의 용액에 NaOH (0.262 mL, 0.786 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (30.5 mg, 0.057 mmol, 36.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00746
E114: 4-[(2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]티오}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)메틸]벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00747
실온에서 5분 동안 교반된, 아세톤 (5 mL) 중 4-[(4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐)메틸] 벤조니트릴 (40 mg, 0.164 mmol) 및 K2CO3 (25 mg, 0.181 mmol)의 현탁액에 1-클로로-4-{[4-(2-아이오도에틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (42 mg, 0.098 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (321 mg, 37.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00748
E115: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]티오}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00749
DMF (1 mL) 중 1-클로로-4-{[4-(2-아이오도에틸)페닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (50mg, 0.117 mmol), K2CO3 (32.4 mg, 0.234 mmol) 및 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소- 2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (26 mg, 0.118 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 60℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 24.66% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00750
E116: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]티오}-1-메틸-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00751
DCM (2 ml) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸] 티오}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논 (75 mg, 0.145 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.458 mmol)의 용액에 MeI (0.014 mL, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (13mg, 16.88% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00752
E117: 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(2-((5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-2-일)티오)에틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00753
클로로포름 (2 mL) 중 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-티옥소-2,3- 디히드로-4(1H)-피리미디논 (80mg, 0.360 mmol), 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐] 옥시}-5-(2- 아이오도에틸)벤조니트릴 (163 mg, 0.360 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.360 mmol)로부터 E112와 동일한 절차로 표제 화합물 (63 mg, 32.1% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00754
E118: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-(2-{[4-옥소-5-(5-피리미디닐메틸)-1,4-디히드로-2-피리미디닐]티오}에틸)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00755
DMF (4 mL) 중 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-(2-아이오도에틸)벤조니트릴 (200 mg, 0.443 mmol), K2CO3 (122 mg, 0.886 mmol) 및 5-(5-피리미디닐메틸)-2-티옥소- 2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (107 mg, 0.487 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (148 mg, 61.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00756
E119: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{2-[(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]에틸}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00757
DMF (3 mL) 중 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-(2- 아이오도에틸)벤조니트릴 (62 mg, 0.137 mmol), 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-티옥소-2,3-디히드로-4(1H)-피리미디논 (37.8 mg, 0.151 mmol) 및 K2CO3 (37.9 mg, 0.275 mmol)으로부터 E108과 동일한 절차로 표제 화합물 (32 mg, 40.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00758
E120: 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-5-{2-[(1-메틸-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]에틸}벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00759
DCM (3 mL) 중 2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐] 옥시}-5-{2-[(5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리미디닐)티오]에틸}벤조니트릴 (130 mg, 0.226 mmol), 휘니그 염기 (0.079 ml, 0.453 mmol) 및 MeI (0.01841 ml, 0.294 mmol)로부터 E110과 동일한 절차로 표제 화합물 (32 mg, 20.13% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00760
E121: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페네톡시)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00761
NMP (2 mL) 중 4-(4-플루오로페녹시)페네틸 카르밤이미데이트 (50 mg, 0.182 mmol), 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]프로파노에이트 (49.0 mg, 0.219 mmol) 및 K2CO3 (101 mg, 0.729 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 135℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 18.35% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00762
E122: 2-[(2-{4-[(4-플루오로페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00763
NMP (2 mL) 중 4-(4-플루오로페녹시)페네틸 카르밤이미데이트 (100mg, 0.365 mmol), 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (71.5 mg, 0.365 mmol) 및 K2CO3 (202 mg, 1.458 mmol)으로부터 E121과 동일한 절차로 표제 화합물 (17 mg, 8.72% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00764
E123: 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-{[2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00765
NMP (1.5 mL) 중 2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (100 mg, 0.229 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]프로파노에이트 (61.5 mg, 0.274 mmol)의 용액에 K2CO3 (126 mg, 0.915 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 115℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (10mg, 8.77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00766
E124: 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-{[2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00767
NMP (1 mL) 중 2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (50 mg, 0.114 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (27 mg, 0.138 mmol)의 용액에 K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (6.8mg, 10.19% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00768
E125: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸]옥시}-5-에틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00769
DMF (3 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸 이미도카르바메이트 (250 mg, 0.459 mmol), 에틸 (2Z)-2-에틸-3-히드록시-2-프로페노에이트 (132 mg, 0.918 mmol) 및 K2CO3 (127 mg, 0.918 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 27.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00770
E126: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00771
DMF (3 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시} 페닐)에틸 이미도카르바메이트 (460 mg, 1.282 mmol), 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}-2-프로페노에이트 (280 mg, 1.068 mmol) 및 K2CO3 (295 mg, 2.136 mmol)으로부터 E125와 동일한 절차로, 단, 반응 온도를 150℃로 하여 표제 화합물 (20 mg, 0.035 mmol, 3.28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00772
E127: 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네톡시)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00773
톨루엔 (25 mL) 중 (E)-메틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸렌)부타노에이트 (400 mg, 2.173 mmol) 및 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술포네이트 (552 mg, 1.086 mmol)의 현탁액에 KOAc (213 mg, 2.173 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (95 mg, 17.75% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00774
E128: 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네톡시)-1-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00775
DCM (10 mL) 중 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네톡시)-5-(2,2,2- 트리플루오로에틸)피리미딘-4(1H)-온 (66 mg, 0.134 mmol)의 용액에 DIPEA (0.070 mL, 0.402 mmol) 및 MeI (0.013 mL, 0.201 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 41.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00776
E129: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00777
톨루엔 (60 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (130 mg, 0.275 mmol), 에틸 2-포르밀-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)프로파노에이트 (130 mg, 0.500 mmol) 및 Cs2CO3 (2.00 g, 6.14 mmol)의 혼합물을 환류 하에 딘-스타크 장치를 이용하여 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EA로 세척하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (9.5 mg, 6.23% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00778
E130: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-1,5-디에틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00779
DCE (2 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}- 5-에틸-4(1H)-피리미디논 (60 mg, 0.137 mmol), DIPEA (0.036 mL, 0.205 mmol)의 용액에 EtI (0.013 mL, 0.164 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 0.054 mmol, 39.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00780
E131: (2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)아세트산
Figure 112013060570118-pct00781
에탄올 (8 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 (2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐) 에틸]옥시}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)아세테이트 (102 mg, 0.211 mmol)의 용액에 NaOH (물 중 3M) (2 mL, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl에 의해 중화시키고, 용매를 제거하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (66 mg, 66.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00782
E132: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-{2-[(3S)-3-플루오로-1-피롤리디닐]-2-옥소에틸}-4(1H)-피리미디논, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00783
DCM (5 mL) 중 (2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)아세트산 (44 mg, 0.094 mmol)의 용액에 DIPEA (0.049 mL, 0.282 mmol) 및 HATU (42.8 mg, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (17.68 mg, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 계속하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 32.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00784
E133: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00785
THF (5 mL) 중 (2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)아세트산 (81 mg, 0.173 mmol)의 용액에 EDC (99 mg, 0.518 mmol) 및 HOBT (52.9 mg, 0.346 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 아세트아미드 옥심 (19.20 mg, 0.259 mmol)을 첨가하였다. 교반을 추가 20분 동안 계속한 후, TBAF (181 mg, 0.691 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 120℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 18.27% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00786
E134: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00787
THF (5 mL) 중 N'-아세틸-2-(2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4-옥소-1,4-디히드로-5-피리미디닐)아세토히드라지드 (26 mg, 0.050 mmol)의 용액에 버지스(Burgess) 시약 (17.71 mg, 0.074 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 9.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00788
E135: 5-(피리미딘-5-일메틸)-2-(4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네톡시)피리미딘-4(1H)-온, 트리플루오로아세테이트
Figure 112013060570118-pct00789
NMP (2 mL) 중 4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.456 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(피리미딘-5-일)프로파노에이트 (177 mg, 0.913 mmol)의 용액에 K2CO3 (252 mg, 1.825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (14.6 mg, 5.49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00790
E136: 5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-2-(4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네톡시)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00791
NMP (3 mL) 중 4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.456 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5- 피리미디닐]프로파노에이트 (205 mg, 0.913 mmol)의 용액에 K2CO3 (252 mg, 1.825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (14mg, 6.14% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00792
E137: 5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-2-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네톡시)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00793
1,4-디옥산 (6 mL) 중 4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트 (600 mg, 1.369 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트 (246 mg, 1.095 mmol)의 용액에 K2CO3 (757 mg, 5.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (2 mg, 0.293 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00794
E138: 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-{[2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00795
NMP (3 mL) 중 2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (200 mg, 0.456 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H- 피라졸-4-일)프로파노에이트 (107 mg, 0.548 mmol)의 용액에 K2CO3 (252 mg, 1.825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 0.112 mmol, 24.64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00796
E139: 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-{[2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00797
NMP (3 mL) 중 2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (400 mg, 0.913 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐] 프로파노에이트 (246 mg, 1.095 mmol)의 용액에 K2CO3 (505 mg, 3.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 9.65% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00798
E140: 5-에틸-2-{[2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00799
DMF (3.0 mL) 중 2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}페닐) 에틸 이미도카르바메이트 (300 mg, 0.922 mmol), 에틸 (2Z)-2-에틸-3-히드록시-2-프로페노에이트 (199 mg, 1.383 mmol) 및 K2CO3 (319 mg, 2.306 mmol)으로부터 E125와 동일한 절차로, 단, 반응 온도를 160℃로 하여 표제 화합물 (100 mg, 0.247 mmol, 26.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00800
E141: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에틸]옥시}-1-메틸-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00801
DCM (3.0 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐) 에틸]옥시}-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논 (80 mg, 0.154 mmol) 및 휘니그 염기 (0.040 mL, 0.230 mmol)의 용액에 MeI (0.019 mL, 0.307 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 18.26% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00802
E142: 5-에틸-1-메틸-2-{[2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00803
DCM (2 mL) 중 5-에틸-2-{[2-(4-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐] 옥시}페닐)에틸]옥시}-4(1H)-피리미디논 (90 mg, 0.222 mmol), DIPEA (0.097 mL, 0.555 mmol) 및 MeI (0.028 mL, 0.444 mmol)로부터 E141과 동일한 절차로, 단, 반응 시간을 3시간으로 하여 표제 화합물 (50 mg, 53.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00804
E143: 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-{[2-(4-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00805
NMP (1 mL) 중 2-(4-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]옥시}페닐) 에틸 이미도카르바메이트 (60 mg, 0.184 mmol), 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5- 피리미디닐] 프로파노에이트 (49.5 mg, 0.221 mmol) 및 K2CO3 (102 mg, 0.736 mmol)으로부터 E121과 동일한 절차로, 단, 온도를 130℃로 하고, 반응 시간을 1시간으로 하여 표제 화합물 (2.8 mg, 5.60 μmol, 3.04% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00806
E144: 5-에틸-1-메틸-2-(4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네톡시)피리미딘-4(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00807
DCM (2 mL) 중 5-에틸-2-(4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네톡시) 피리미딘-4(1H)-온 (30 mg, 0.074 mmol) 및 DIPEA (0.052 mL, 0.295 mmol)의 용액에 MeI (6.00 μL, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (3.2 mg, 5.99 μmol, 8.11% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00808
E145: 2-(4-((5-클로로피리미딘-2-일)옥시)페네톡시)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00809
DMF (5 mL) 중 4-((5-클로로피리미딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술포네이트 (136 mg, 0.308 mmol)의 용액에 (Z)-메틸 3-히드록시-2-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아크릴레이트 (138 mg, 0.616 mmol) 및 Cs2CO3 (301 mg, 0.924 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.034 mmol, 11.18% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00810
E146: 5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-2-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)페네톡시)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00811
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술포네이트 (275 mg, 0.579 mmol), (Z)-메틸 3-히드록시-2-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아크릴레이트 (259 mg, 1.157 mmol) 및 Cs2CO3 (565 mg, 1.736 mmol)으로부터 E145와 동일한 절차로 표제 화합물 (20 mg, 6.91% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00812
E147: 5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-2-(4-(피리미딘-2-일옥시)페네톡시)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00813
DMF (5 mL) 중 4-(피리미딘-2-일옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술포네이트 (307 mg, 0.754 mmol), (Z)-메틸 3-히드록시-2-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아크릴레이트 (338 mg, 1.507 mmol) 및 Cs2CO3 (737 mg, 2.261 mmol)으로부터 E145와 동일한 절차로 표제 화합물 (15 mg, 4.60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00814
E148: 2-(4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)페네톡시)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00815
DMF (5 mL) 중 4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술포네이트 (87.8 mg, 0.199 mmol), (Z)-메틸 3-히드록시-2-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아크릴레이트 (89 mg, 0.397 mmol) 및 K2CO3 (82 mg, 0.596 mmol)으로부터 E145와 동일한 절차로 표제 화합물 (15 mg, 16.17% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00816
E149: 2-[(2-{4-[(3-클로로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00817
NMP (2 mL) 중 2-{4-[(3-클로로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (150 mg, 0.359 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (85 mg, 0.431 mmol)의 용액에 K2CO3 (198 mg, 1.436 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 14.82% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00818
E150: 2-[(2-{4-[(3-클로로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-[피리미딘-5-일메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00819
NMP (2 ml) 중 2-{4-[(3-클로로-4- 메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (150 mg, 0.359 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(5-피리미디닐)프로파노에이트 (84 mg, 0.431 mmol) 및 K2CO3 (198 mg, 1.436 mmol)을 사용하여 E149에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (11 mg, 6.83% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00820
E151: 2-[(2-{4-[(3-클로로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00821
NMP (2 mL) 중 2-{4-[(3-클로로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (150 mg, 0.359 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]프로파노에이트 (89 mg, 0.395 mmol)의 용액에 K2CO3 (198 mg, 1.436 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 2.33% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00822
E152: 2-[(2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00823
NMP (2 mL) 중 2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (50 mg, 0.120 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (30 mg, 0.153 mmol)의 용액에 K2CO3 (50 mg, 0.362 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 5.56% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00824
E153: 2-[(2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112013060570118-pct00825
NMP (1 mL) 중 2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (50 mg, 0.120 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(5-피리미디닐)프로파노에이트 (27 mg, 0.139 mmol)의 용액에 K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (3.7mg, 5.50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00826
E154:2-[(2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00827
NMP (1 mL) 중 2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (100 mg, 0.239 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]프로파노에이트 (64.4 mg, 0.287 mmol)의 용액에 K2CO3 (132 mg, 0.957 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 7.85% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00828
E155: 2-[(2-{4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00829
NMP (2.5 mL) 중 2-{4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (150 mg, 0.374 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (88 mg, 0.449 mmol)의 용액에 K2CO3 (207 mg, 1.495 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 115℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 8.01% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00830
E156: 2-[(2-{4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-(5-피리미디닐메틸)-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00831
NMP (2 mL) 중 2-{4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (100 mg, 0.249 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(5-피리미디닐)프로파노에이트 (58 mg, 0.299 mmol)의 용액에 K2CO3 (138 mg, 0.997 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 3.71% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00832
E157: 2-[(2-{4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00833
NMP (1.5 mL) 중 2-{4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (100 mg, 0.347 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]프로파노에이트 (93 mg, 0.416 mmol)의 용액에 K2CO3 (192 mg, 1.387 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 6.23% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00834
E158: 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-[(2-{4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00835
NMP (3 mL) 중 2-{4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (200 mg, 0.737 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 (174 mg, 0.885 mmol)의 용액에 K2CO3 (408 mg, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 7.15% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00836
E159: 5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-[(2-{4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00837
NMP (3 mL) 중 2-{4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (200 mg, 0.737 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]프로파노에이트 (182 mg, 0.811 mmol)의 용액에 K2CO3 (408 mg, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 4.57% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00838
E160: 5-에틸-2-[(2-{4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00839
DMF (3 mL) 중 2-{4-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (120 mg, 0.442 mmol), 에틸 (2Z)-2-에틸-3-히드록시-2-프로페노에이트 (63.8 mg, 0.442 mmol) 및 K2CO3 (122 mg, 0.885 mmol)으로부터 E125와 동일한 절차로 표제 화합물 (26 mg, 12.63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00840
E161: 2-(4-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네톡시)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00841
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트 (250mg, 0.264 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트 (71.1 mg, 0.317 mmol)의 용액에 K2CO3 (110 mg, 0.793 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (3.6 mg, 6.74 μmol, 2.55% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00842
E162: 2-{[2-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00843
NMP (3 mL) 중 2-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (200 mg, 0.424 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 프로파노에이트 (100 mg, 0.509 mmol)의 용액에 K2CO3 (234 mg, 1.696 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (54 mg, 25.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00844
E163: 2-{[2-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-에틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00845
DMF (3.0 mL) 중 2-(4-{[3-클로로-5-(1-플루오로-1-메틸에틸)페닐] 옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (300 mg, 0.836 mmol), 에틸 (2Z)-2-에틸-3-히드록시-2- 프로페노에이트 (181 mg, 1.254 mmol) 및 K2CO3 (289 mg, 2.091 mmol)으로부터 E125와 동일한 절차로, 단, 반응 온도를 130℃로 하여 표제 화합물 (110 mg, 0.251 mmol, 30.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00846
E164: 2-{[2-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-에틸-1-메틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00847
DCM (2 mL) 중 2-{[2-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시} 페닐)에틸]옥시}-5-에틸-4(1H)-피리미디논 (100 mg, 0.228 mmol), DIPEA (0.099 mL, 0.570 mmol) 및 MeI (0.028 mL, 0.456 mmol)로부터 E141과 동일한 절차로, 단, 반응 시간을 3시간으로 하여 표제 화합물 (18 mg, 0.032 mmol, 13.93% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00848
E165: 2-{[2-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00849
NMP (3 mL) 중 2-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (230 mg, 0.488 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐] 프로파노에이트 (131 mg, 0.585 mmol)의 용액에 K2CO3 (270 mg, 1.950 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 0.071 mmol, 14.63% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00850
E166: 2-{[2-(3-플루오로-4-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00851
NMP (15 mL) 중 2-(3-플루오로-4-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)에틸 이미도카르바메이트 (44 mg, 0.089 mmol), 메틸 (2E)-3-히드록시-2-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-프로페노에이트 (30.1 mg, 0.134 mmol) 및 K2CO3 (37.1 mg, 0.268 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 21.63% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00852
E167: 2-(3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네톡시)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00853
1,4-디옥산 (1 mL) 중 3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.109 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트 (30 mg, 0.134 mmol)의 용액에 K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (13.5 mg, 23.82 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00854
E168: 2-(3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네톡시)-5-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00855
1,4-디옥산 (1 mL) 중 3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트 (100mg, 0.210 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(피리미딘-5- 일)프로파노에이트 (60 mg, 0.309 mmol)의 용액에 K2CO3 (116 mg, 0.842 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (36mg, 0.071 mmol, 33.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00856
E169: 2-(3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네톡시)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00857
1,4-디옥산 (2 mL) 중 3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.421 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-(2- 메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트 (113 mg, 0.505 mmol)의 용액에 K2CO3 (233 mg, 1.683 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 28.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00858
E170: 2-(3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네톡시)-5-에틸피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00859
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.105 mmol) 및 메틸 2-포르밀부타노에이트 (17 mg, 0.131 mmol)의 용액에 K2CO3 (58.2 mg, 0.421 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (14.6 mg, 31.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00860
E171: 2-(3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네톡시)-5-에틸-1-메틸피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00861
DCM (1.5 ml) 중 2-(3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)페네톡시)-5-에틸피리미딘-4(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 및 DIPEA (0.03 ml, 0.172 mmol)의 용액에 MeI (0.025 ml, 0.407 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 0.026 mmol, 38.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00862
E172: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에틸]옥시}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00863
NMP (5 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에틸 이미도카르바메이트 (200 mg, 0.380 mmol), 메틸 (2Z)-3-히드록시-2-{[2-(메틸옥시)-5- 피리미디닐]메틸}-2-프로페노에이트 (170 mg, 0.759 mmol) 및 K2CO3 (115 mg, 0.835 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 160℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 0.055 mmol, 14.54% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00864
E173: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에틸]옥시}-5-에틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00865
DMF (3 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3- 플루오로페닐)에틸 이미도카르바메이트 (250 mg, 0.664 mmol), 에틸 (2Z)-2-에틸-3-히드록시-2- 프로페노에이트 (191 mg, 1.327 mmol) 및 K2CO3 (183 mg, 1.327 mmol)으로부터 E125와 동일한 절차로 표제 화합물 (60 mg, 0.131 mmol, 19.79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00866
E174: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에틸]옥시}-5-에틸-1-메틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00867
DCM (2 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3-플루오로페닐)에틸]옥시}-5-에틸-4(1H)-피리미디논 (60 mg, 0.131 mmol), DIPEA (0.046 mL, 0.263 mmol) 및 MeI (0.012 mL, 0.197 mmol)로부터 E141과 동일한 절차로, 단, 반응 시간을 3시간으로 하여 표제 화합물 (13 mg, 0.022 mmol, 16.92% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00868
E175: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸]옥시}-5-에틸-1-메틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00869
DCM (2 mL) 중 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸]옥시}-5-에틸-4(1H)-피리미디논 (60 mg, 0.126 mmol), DIPEA (0.044 mL, 0.253 mmol) 및 MeI (0.012 mL, 0.190 mmol)로부터 E141과 동일한 절차로, 단, 반응 시간을 3시간으로 하여 표제 화합물 (11 mg, 0.018 mmol, 14.44% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00870
E176: 2-{[2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸]옥시}-5-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00871
DMF (3 mL) 중 2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-3,5-디플루오로페닐)에틸 이미도카르바메이트 (143 mg, 0.362 mmol), 에틸 (2Z)-3-히드록시-2-{[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]메틸}-2-프로페노에이트 (129 mg, 0.543 mmol) 및 K2CO3 (125 mg, 0.906 mmol)으로부터 E125와 동일한 절차로, 단, 반응 온도를 130℃로 하여 표제 화합물 (31 mg, 0.054 mmol, 15.04% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00872
E177: 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)페네톡시)-5-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00873
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)페네틸 카르밤이미데이트 (80mg, 0.213 mmol), (Z)-메틸 3-히드록시-2-(피리미딘-5-일메틸)아크릴레이트 (124 mg, 0.640 mmol) 및 Cs2CO3 (174 mg, 0.534 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 0.093 mmol, 43.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00874
E178: 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)페네톡시)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00875
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)페네틸 카르밤이미데이트 (100 mg, 0.267 mmol), (Z)-메틸 3-히드록시-2-((2-메톡시피리미딘-5-일) 메틸)아크릴레이트 (180 mg, 0.803 mmol) 및 Cs2CO3 (260 mg, 0.798 mmol)으로부터 E177과 동일한 절차로, 단, 반응 온도를 120℃로 하고, 시간을 4시간으로 하여 표제 화합물 (28 mg, 0.042 mmol, 15.83% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00876
E179: 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)페네톡시)-5-에틸피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00877
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시) 페네틸카르밤이미데이트 (35 mg, 0.093 mmol), (Z)-메틸 2-(히드록시메틸렌)부타노에이트 (24.31 mg, 0.187 mmol) 및 Cs2CO3 (60.9 mg, 0.187 mmol)으로부터 E177과 동일한 절차로, 단, 반응 온도를 100℃로 하고, 시간을 1.5시간으로 하여 표제 화합물 (22 mg, 0.039 mmol, 41.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00878
E180: 2-(4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)페네톡시)-5-에틸피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00879
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술폰산 염 (200 mg, 0.419 mmol), (Z)-메틸 2-(히드록시메틸렌)부타노에이트 (110 mg, 0.845 mmol) 및 Cs2CO3 (280 mg, 0.859 mmol)으로부터 E177과 동일한 절차로, 단, 반응 온도를 100℃로 하여 표제 화합물 (56 mg, 0.138 mmol, 32.8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00880
E181: 2-(4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)페네톡시)-5-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00881
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술폰산 염 (100 mg, 0.210 mmol), (Z)-메틸 3-히드록시-2-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아크릴레이트 (100 mg, 0.446 mmol) 및 Cs2CO3 (140 mg, 0.430 mmol)으로부터 E177과 동일한 절차로 표제 화합물 (60 mg, 0.120 mmol, 57.1% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00882
E182: 2-(4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)페네톡시)-5-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4(1H)-온
Figure 112013060570118-pct00883
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)페네틸 카르밤이미데이트, 트리플루오로메탄술폰산 염 (100 mg, 0.210 mmol), (Z)-메틸 3-히드록시-2-(피리미딘-5-일메틸)아크릴레이트 (85 mg, 0.438 mmol) 및 Cs2CO3 (140 mg, 0.430 mmol)으로부터 E177과 동일한 절차로 표제 화합물 (48 mg, 0.102 mmol, 48.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00884
E183: 2-[(2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-에틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00885
DMF (3 mL) 중 2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸 이미도카르바메이트 (130 mg, 0.427 mmol), 에틸 (2Z)-2-에틸-3-히드록시-2-프로페노에이트 (123 mg, 0.853 mmol) 및 K2CO3 (118 mg, 0.853 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건을 이용하여 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 30.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00886
E184: 2-[(2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5-에틸-1-메틸-4(1H)-피리미디논
Figure 112013060570118-pct00887
DCM (2 mL) 중 2-[(2-{4-[(4-클로로-3-메틸페닐)옥시]페닐}에틸)옥시]-5- 에틸-4(1H)-피리미디논 (30 mg, 0.078 mmol) 및 DIPEA (0.027 mL, 0.156 mmol)의 혼합물 용액을 MeI (9.75 μL, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, MDAP를 통해 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 25.7% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00888
E185: 5-피리미딘-5-일메틸-2-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00889
2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (40 mg, 0.171 mmol, 1 당량) 및 2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (53 mg, 0.188 mmol, 1.1 당량)을 건조 에탄올 (300 μl) 중에 용해시키고, 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 에탄올을 반응 동안 증발시키고, 혼합물에 피리딘 (300 μl)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, EtOH 0.5 ml를 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이것이 출발 물질이었다. 모액을 증발시키고, 바이오타지 SP-1 스냅 Si 10 g을 통해, DCM 중 MeOH의 구배: 1 CV에서 1%, 18 CV에서 1 - 5%; 20 CV에서 5 - 10%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이는 충분히 순수하지 않았고, 이를 HPLC/MS 정제에 적용하였다. HPLC/MS 정제 후에, 목적 생성물의 합한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 5-피리미딘-5-일메틸-2-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온 (0.0087 mmol; 수율: 5.1%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=468.45; rt: 10.90 min; 순도: 94.9%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00890
E186: 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00891
2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]에틸아민 (0.246 mmol, 1.3 당량) 및 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.189 mmol, 1 당량)을 건조 에탄올 (300 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 워터스 질량 지정 자동정제 시스템에 의해 정제하여 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온 (0.090 mmol; 수율: 36%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=499.34; rt: 10.40 min; 순도: 94%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00892
E187: 2-(메틸-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-아미노)-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00893
2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (30 mg, 0.128 mmol, 1 당량) 및 메틸-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-아민 (56.7 mg, 0.192 mmol, 1.5 당량)을 건조 에탄올 (300 μl) 중에 용해시키고, 125℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 잔류물을 HPLC/MS 정제에 적용하였다. HPLC/MS 정제 후에, 목적 생성물의 합한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 2-(메틸-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-아미노)-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.069 mmol; 수율: 54%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=482.48; rt: 11.27 min; 순도: 96%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00894
E188: 2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00895
2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (30 mg, 0.128 mmol, 1 당량) 및 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸아민 (44.4 mg, 0.192 mmol, 1.5 당량)을 건조 에탄올 (300 μl) 중에 용해시키고, 125℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 잔류물을 HPLC/MS 정제에 적용하였다. HPLC/MS 정제 후에, 목적 생성물의 합한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.068 mmol; 수율: 53.1%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=418.45; rt: 9.78 min; 순도: 98%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00896
E189: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-1-메틸-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00897
2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (18.6 mg, 0.079 mmol, 1 당량) 및 2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (39.3 mg, 0.119 mmol, 1.5 당량)을 건조 에탄올 (300 μl) 중에 용해시키고, 125℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 잔류물을 바이오타지 SP-1 스냅 Si 10 g을 통해; 15 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 1 CV에서 1%, 이어서 20 CV에서 1-5%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이는 충분히 순수하지 않았고, 이를 HPLC/MS 정제에 적용하였다. HPLC/MS 정제 후에, 목적 생성물의 합한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-1-메틸-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.0095 mmol; 수율: 10%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=516.93; rt: 11.49 min; 순도: 96%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00898
E190: 2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)페닐]-에틸아미노}-5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00899
2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]에틸아민 (0.216 mmol, 1 당량) 및 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.108 mmol, 0.5 당량)을 건조 에탄올 (300 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 워터스 질량 지정 자동정제 시스템에 의해 정제하여 2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)페닐]-에틸아미노}-5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (0.090 mmol; 수율: 18%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=448.34; rt: 10.25 min; 순도: 94%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00900
E191: 2-({2-[4-(4-플루오로-페녹시)페닐]-에틸}-메틸-아미노)-5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00901
2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]에틸아민 (0.204 mmol, 1당량) 및 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.082 mmol, 0.4 당량)을 건조 에탄올 (200 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 워터스 질량 지정 자동정제 시스템에 의해 정제하여 2-({2-[4-(4-플루오로-페녹시)페닐]-에틸}-메틸-아미노)-5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (0.039 mmol, 수율: 19%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=462.24; rt: 10.59 min; 순도: 99%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00902
E192: 2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)페닐]-에틸-메틸-아미노}-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00903
2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸-메틸 아민 (0.204 mmol, 1 당량) 및 2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.082 mmol, 0.4 당량)을 건조 에탄올 (200 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 25를 통해; 25 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 30CV에서 0-10%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)페닐]-에틸-메틸-아미노}-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.042 mmol, 수율: 20%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=432.14; rt: 10.14 min; 순도: 97%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00904
E193: 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00905
2-[4-(3-플루오로메틸-페녹시)-페닐]에틸아민 (0.178mmo, 1당량) 및 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.089 mmol, 0.5 당량)을 건조 에탄올 (300 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 워터스 질량 지정 자동정제 시스템에 의해 정제하여 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온 (0.030 mmol, 수율: 17%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=498.13; rt: 11.19 min; 순도: 94%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00906
E194: 2-{2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00907
2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (30 mg, 0.128 mmol, 1 당량) 및 2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸아민 (47.5 mg, 0.192 mmol, 1.5 당량)을 건조 에탄올 (300 μl) 중에 용해시키고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 잔류물을 바이오타지 SP-1 스냅 Si 10 g를 통해; 15 ml/min; UV 파장 (수집: 254 nm; 모니터: 290 nm), DCM 중 MeOH의 구배: 1 CV에서 0%, 15 CV 동안 0 - 8%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 생성물을 시클로헥산으로 연화처리하여 2-{2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.077 mmol; 수율: 60.2%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=434.90; rt: 10.52 min; 순도: 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00908
E195: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00909
5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (30 mg, 248.31 gmol-1, 0.12 mmol, 1 당량) 및 2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (57 mg, 315.73 gmol-1 0.18 mmol, 1.5 당량)을 무수 에탄올 300 μl 중에서 125℃에서 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 정제용 HPLC-MS에 의해 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획을 동결건조시키고, 생성된 유성 생성물을 DCM 및 디에틸 에테르로 연화처리하여 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (43 mg, 수율=65.5%, 순도=95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00910
E196: 2-({2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-메틸-아미노)-1-메틸-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00911
1-메틸-2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (50 mg, 0.201 mmol, 1 당량) 및 {2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-메틸-아민 (99.4 mg, 0.302 mmol, 1.5 당량)을 건조 에탄올 (300 μl) 중에 용해시키고, 130℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 잔류물을 바이오타지 SP-1 스냅 Si 10 g을 통해; 15 ml/min; UV 파장 (수집: 254 nm; 모니터: 290 nm), DCM 중 MeOH의 구배: 1 CV에서 0%, 25 CV에서 0 - 8%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 생성물이 충분히 순수하지 않았고, 이를 HPLC/MS 정제에 적용하였다. HPLC/MS 정제 후에, 목적 생성물의 합한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 2-({2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-메틸-아미노)-1-메틸-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.058 mmol; 수율: 28.9%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=530.95; rt: 12.13 min; 순도: 99%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00912
E197: 2-{2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00913
5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (30 mg, 0.114 mmol, 1 당량) 및 2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸아민 (42.6 mg, 0.171 mmol, 1.5 당량)을 건조 에탄올 (300 μl) 중에 용해시키고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 잔류물 (72 mg)을 HPLC/MS 정제에 적용하였다. HPLC/MS 정제 후에, 목적 생성물의 합한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 2-{2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (0.020 mmol; 수율: 17.5%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=464.93; rt: 10.93 min; 순도: 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00914
E198: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00915
5-메틸-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (25 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (60 mg, 0.192 mmol, 1.2 당량)을 무수 에탄올 300 μl 중에서 50시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 11 g 정상 실리카 KP-NH 칼럼 및 DCM/MeOH 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 0-7%의 MeOH)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 조 물질을 시클로헥산으로 연화처리하여 백색 분말 형태의 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-메틸-1H-피리미딘-4-온 (24 mg, 수율=33.9%, 순도=96%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00916
E199: 2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]에틸아미노}-5-티아졸-2-일메틸-1H피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00917
2-메틸술파닐-5-티아졸-2-일메틸-3H-피리미딘-4-온 (30 mg, 0.125 mmol) 및 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸아민 (44 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 125℃의 밀봉된 바이알 내 에탄올 (0.3 mL) 중에서 밤새 가열하였다.
반응 혼합물을 UPLC-MS에 의해 체크하였고, 이는 목적 생성물 [M+H]+=423.36을 나타내었다. 혼합물을 DCM 15 mL 및 물 15 mL에 붓고, 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 조 생성물을 용매계 DCM:MeOH 10:1 (등용매) 중 5g 실리카겔 칼럼 상의 고체 정제용 정제 시스템에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성물 12 mg을 단리하였다. [M+H]+ = 423.15 (수율 = 23%, 순도 = 93%).
Figure 112013060570118-pct00918
E200: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-에틸아미노}-5-티아졸-2-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00919
2-메틸술파닐-5-티아졸-2-일메틸-3H-피리미딘-4-온 (30 mg, 0.125 mmol) 및 2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (59 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 125℃의 밀봉된 바이알 내 에탄올 (0.3 mL) 중에서 밤새 가열하였다.
반응 혼합물을 UPLC-MS에 의해 체크하였고, 이는 목적 생성물 [M+H]+= 507.32를 나타내었다. 혼합물을 DCM 15 mL 및 물 15 mL에 붓고, 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 조 생성물을 5g 실리카겔 칼럼 상에서 용매계 DCM:MeOH 10:1 (등용매)로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성물 13.5 mg을 단리하였다. [M+H]+ = 507.04 (수율 = 20%, 순도 = 93%).
Figure 112013060570118-pct00920
E201: 5-티아졸-2-일메틸-2-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00921
2-메틸술파닐-5-티아졸-2-일메틸-3H-피리미딘-4-온 (30 mg, 0.125 mmol) 및 2-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (53 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 진탕기 내 에탄올 (0.3 mL) 중에서 125℃에서 밤새 가열하였다.
혼합물을 DCM 15 mL 및 물 15 mL에 붓고, 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 조 생성물을 5g 실리카겔 칼럼 상에서 고체 정제용 정제 시스템 상에서 용매계 DCM:MeOH 10:1 (등용매)로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성물 12 mg을 단리하였다. [M+H]+ = 473.35 (수율 = 20%, 순도 = 93%).
Figure 112013060570118-pct00922
E202: 5-{2-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-4-옥소-1.4-디히드로-피리미딘-2-일]-아미노}-에틸-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00923
5-(2-아미노-에틸)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)벤조니트릴 (0.163 mmol, 1 당량) 및 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.065 mmol, 0.4 당량)을 건조 에탄올 (200 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 워터스 질량 지정 자동정제 시스템에 의해 정제하여 5-{2-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-4-옥소-1.4-디히드로-피리딘-2-일]-아미노}-에틸-2-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일옥시)벤조니트릴 (9.551 μmol, 수율: 5%, HPLC-MS/UV: [M+H]+=524.09; rt: 10.36 min; 순도: 97%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00924
E203: 5-{2-[5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-피리미딘-2-일아미노]-에틸}-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00925
5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (50 mg, 0.20 mmol, 1 당량) 및 5-(2-아미노-에틸)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴 (80 mg, 0.26 mmol, 1.3 당량)을 무수 에탄올 500 μl 중 24시간 동안 130℃ (밀봉된 병)에서 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 11 g 정상 실리카 KP-NH 칼럼 및 DCM/DCM 중 10% MEOH 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 DCM 중 10-80%의 10% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 헥산으로 연화처리하여 황갈색 분말 형태의 5-{2-[5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-피리미딘-2-일아미노]-에틸}-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴 (36 mg, 수율=32.4%, 순도=92%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00926
E204: 5-피리미딘--5-일메틸-2-{[2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00927
2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (50.00 mg, 0.142 mmol) 및 2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (13.33 mg, 0.057 mmol, 0.4 당량)을 건조 에탄올 (200 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 50시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 10 상에서; 15 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 30CV에서 0-10%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 5-피리미딘-5-일메틸-2-{[2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온 (0.041 mmol, 수율: 28%, UPLC-MS/UV: [M+H+=468.37; rt: 1.05 min; 순도: 98%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00928
E205: 5-[2-(4-옥소-5-피리미딘-5-일메틸-1.4-디히드로-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00929
5-(2-아미노-에틸)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)벤조니트릴 (0.163 mmol, 1 당량) 및 2-메틸술파닐-5-피리미딘-5-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.065 mmol, 0.4 당량)을 건조 에탄올 (200 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 10 상에서; 15 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 20CV에서 0-15%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 5-[2-(4-옥소-5-피리미딘-5-일메틸-1.4-디히드로-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)벤조니트릴 (0.028 mmol, 수율: 17%, HPLC-MS/UV: [M+H]+= 494.17; rt: 9.91 min; 순도: 91%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00930
E206: 2-{2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]에틸아미노}-5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00931
2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (0.317 mmol, 1당량) 및 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.322 mmol, 0.95 당량)을 건조 에탄올 (300 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 50시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 25 상에서; 25 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 25CV에서 0-10%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2-{2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]에틸아미노}-5-(2-메톡시-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (0.064 mmol, 수율: 20%, UPLC-MS/UV: [M+H]+=517.97; rt: 11.53 min; 순도: 90%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00932
E207: 2-{2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]에틸아미노}-5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00933
2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (0.317 mmol, 1.01 당량) 및 5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.322 mmol, 1 당량)을 건조 에탄올 (300 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 50시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 10 상에서; 15 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 25CV에서 0-10%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2-{2-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]에틸아미노}-5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (0.145 mmol, 수율: 44%, HPLC-MS/UV:[M+H]+=517.97; rt: 11.53 min; 순도: 90%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00934
E208: 5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)페닐]에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00935
2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸아민 (0.354 mmol, 1 당량) 및 5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.322 mmol, 0.9 당량)을 건조 에탄올 (300 μL) 중에 용해시키고, 125℃에서 50시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 10 상에서; 15 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 25CV에서 0-10%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)페닐]에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온 (0.064 mmol, 수율: 18%, HPLC-MS/UV:[M+H]+= 483.37; rt: 0.89 min; 순도: 93%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00936
E209: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]에틸아미노}-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00937
2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (0.380 mmol, 1.00 당량) 및 2-메틸술파닐-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (0.240 mmol, 0.63 당량)을 건조 피리딘 (300 μL) 중에 용해시키고, 150℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 10 상에서; 15 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 25CV에서 0-10%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]에틸아미노}-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (0.041 mmol, 수율: 11%, HPLC-MS/UV:[M+H]+= 518.047; rt: 10.97 min; 순도: 85%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00938
E210: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00939
5-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (50 mg, 0.202 mmol, 1 당량) 및 2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (100 mg, 0.317 mmol, 1.57 당량)을 130℃의 밀봉된 바이알 내 무수 에탄올 300 μl 중에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 10 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 DCM/DCM 중 20% MEOH 용매계 (구배: 25 칼럼 부피에서 DCM 중 5-40%의 20% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 동일한 조건 하에 추가 1회 더 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 시클로헥산 및 디에틸 에테르로 연화처리하여 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (51 mg, 수율=46.54%, 순도=95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00940
E211: 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-5-{2-[5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-피리미딘-2-일아미노]-에틸}-벤조니트릴
Figure 112013060570118-pct00941
5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (50 mg, 0.201 mmol, 1 당량) 및 5-(2-아미노-에틸)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조니트릴 (110 mg, 1.6 당량)을 밀봉된 바이알 내 130℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 10 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 DCM/DCM 중 20% MEOH 용매계 (구배: 25 칼럼 부피에서 DCM 중 5-50%의 20% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 시클로헥산 및 디에틸 에테르로 연화처리하고, 황갈색 분말 형태의 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-5-{2-[5-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-피리미딘-2-일아미노]-에틸}-벤조니트릴 (36 mg, 수율=29.7%, 순도=90%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00942
E212: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00943
2-메틸술파닐-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (20 mg, 0.08 mmol, 1 당량) 및 2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (40 mg, 0.127 mmol, 1.58 당량)을 건조 피리딘 300 μl 중 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 10 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 DCM/DCM 중 30% MEOH 용매계 (구배: 25 칼럼 부피에서 DCM 중 5-100%의 30% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (5.4 mg, 수율=11.7%, 순도=90%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00944
E213: 5-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00945
2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (0.317 mmol, 1.0 당량) 및 5-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-메틸술파닐-1H-피리미딘-4-온 (0.190 mmol, 0.6 당량)을 건조 에탄올 (300 μL) 중에 용해시키고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 10 상에서; 15 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 15 CV에서 0-7%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 5-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온 (0.084 mmol, 수율: 26%, HPLC-MS/UV:[M+H]+= 536.33; rt: 1.24 min; 순도: 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00946
E214: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]에틸아미노}-5-피리다진-4-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00947
2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (0.317 mmol, 1.00 당량) 및 2-메틸술파닐-5-피리다진-4-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.341 mmol, 1.01 당량)을 건조 에탄올 (300 μL) 중에 용해시키고, 150℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 바이오타지 SP1 스냅 Si 10 상에서; 15 ml/min, DCM 중 MeOH의 구배: 15 CV에서 0-7%로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]에틸아미노}-5-피리다진-4-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.135 mmol, 수율: 43%, UPLC-MS/UV:[M+H]+= 502.30; rt: 1.07 min; 순도: 95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00948
E215: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00949
2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-1H-피리미딘-4-온 (0.122 mmol, 1 당량), 파라포름알데히드 (3.66 mg, 0.112 mmol, 1 당량) 및 피롤리딘 (10 μl, 0.112 mmol, 1당량)을 90분 동안 환류하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-피리미딘-4-온 (0.089 mmol, 수율: 73%, UPLC-MS/UV:[M+H]+=493.39; rt: 0.98 min; 순도: 85%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00950
E216: 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일메틸)-1H-피리미딘-4-온
Figure 112013060570118-pct00951
2-메틸술파닐-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (100 mg, 0.40 mmol, 1 당량) 및 2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민 (200 mg, 0.63 mmol, 1.58 당량)을 건조 피리딘 500 μl 중 밀봉된 바이알 내 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 SP1 정제 장치 상에서 크로마토그래피에 의해 10 g 정상 실리카 SNAP 칼럼 및 DCM/DCM 중 30% MEOH 용매계 (구배: 20 칼럼 부피에서 DCM 중 5-100%의 30% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 적절한 조성의 수집된 분획으로부터 용매를 증발시키고, 2-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아미노}-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일메틸)-1H-피리미딘-4-온 (92 mg, 수율=42.15%, 순도=95%)을 수득하였다.
Figure 112013060570118-pct00952
D. 생물학적 검정 및 데이터
본 발명의 화합물은 Lp-PLA2 억제제이며, Lp-PLA2에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 Lp-PLA2 억제제로서의 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 검정, 뿐만 아니라 조직 및 생체내 모델을 이용하여 결정될 수 있다.
각각의 화합물에 대한 생물학적 활성 데이터는 적어도 하나의 실험 또는 다중 실험들의 평균 중 어느 하나로 보고되었다. 본원에 기재된 데이터가 실험을 수행하는 사람에 의해 이용되는 구체적인 조건 및 절차에 따라 적절한 변경을 가질 수 있음을 이해한다.
지단백질-연관 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2) 생화학적 검정
(1) 재조합 인간 Lp-PLA2 검정 (rhLp-PLA2) (또한 "PED6" 검정으로 지칭됨)
N-((6-(2,4-디니트로페닐)아미노)-헥사노일)-2-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-펜타노일)-1-헥사데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 트리에틸암모늄 염 (PED6)은 상업적으로 입수가능한 형광-표지 인지질이며, 이는 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes)로부터 상업적으로 입수가능하다. sn3 위치에는 켄칭 파라-니트로 페닐 (PNP) 기가 있고, sn2 위치에는 Bodipy 플루오레세인 (FL) 기가 있다. Lp-PLA2를 사용한 절단에 따라, Bodipy Fl 기가 유리되고, 이어서 형광에서의 증가를 생성할 수 있다. 따라서, Lp-PLA2 억제제는 이러한 절단을 방지하며 어떠한 형광 증가도 관찰되지 않는다.
PED6 검정을 비켄칭된 10 μL 검정으로서 구동하였다. 화합물 공급원 플레이트를 384-웰 마이크로플레이트 상에 순수한 DMSO 내로 화합물을 1:3 (부피 기준) 연속 희석함으로써 제조하였다. 이어서, 화합물 공급원 플레이트 상의 화합물 0.01 μL를 ECHO 액체 분배기에 의해 384웰 그라이너(Greiner) 784076 (흑색) 플레이트 내로 옮겼다. 재조합 인간 Lp-PLA2 효소 (50 mM HEPES, pH7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 2 nM rhLp-PLA2) 5μL를 화합물 함유 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 30분 사전인큐베이션 후에, 기질 (50 mM HEPES, pH7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 4 μM PED6 [5 mM DMSO 원액으로부터]) 5 μL를 384웰 그라이너 784076 (흑색) 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 광으로부터 보호하기 위해 덮고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 뷰럭스(ViewLux) 마이크로플레이트 화상기를 이용하여 ex: 480 / em: 540에서 형광 강도를 판독하였다. pIC50 데이터, 곡선 및 QC 분석은 엑셀에서 XL 피트 모듈을 이용하여 수행하였다.
본 발명의 모든 예시된 화합물을 상기 검정 또는 상기 기재된 바와 유사한 검정에 따라 시험하였고, Lp-PLA2에 대한 억제 활성을 증명하는 것으로 밝혀졌다. 하기 기재된 화합물을 상기 기재된 PED6 검정에 따라 일반적으로 시험하였다. 각각의 화합물에 대한 pIC50 값은 적어도 하나의 실험 또는 다중 실험들의 평균 중 어느 하나로 보고되었다. 상기 기재된 PED6 검정에서 수득된 pIC50에 대한 상한이 9.3임을 주목한다. 개선된 검정을 이용하는 경우에, 상기 기재된 PED6 검정에서 9.3의 pIC50을 나타내는 화합물이 9.3보다 더 높은 pIC50을 보일 수 있다.
실시예 37, 46, 147, 180을 제외한 모든 화합물에 대한 PED6 검정에서의 pIC50 값은 5.0 이상이었다.
실시예 2-18, 20-32, 34-36, 52, 53, 56-61, 64, 73-80, 83-97, 100, 105-113, 115-120, 123-126, 129-130, 133, 134, 137, 141, 143, 149-157, 161, 162, 164-169, 172-178, 181, 188, 195, 196, 202, 204-206, 210, 212, 214 및 216에 대한 PED6 검정에서의 pIC50 값은 8.0 이상이었다.
실시예 11, 20-22, 24, 25, 29, 30, 31, 58, 60, 74, 75, 77-79, 84, 85, 87, 89, 90, 93, 95, 96, 97, 100, 107-113, 116, 118, 119, 141, 150, 151 및 172에 대한 PED6 검정에서의 pIC50 값은 9.0 이상이었다.
하기 표 1은 일부 예시된 화합물에 대한 pIC50을 제공한다.
<표 1>
Figure 112013060570118-pct00953
(2) PLA2 VIIB 검정
PLA2 VIIB (또한 신규 세린 의존성 리파제, NSDL로도 공지됨)는 인간 Lp-PLA2와 40% 아미노산 동일성을 갖는 세린 히드롤라제이다. 서열 비교는 PLA VIIB 활성 부위 촉매 삼작용기 위치가 Lp-PLA2의 그것과 유사함을 나타낸다. Lp-PLA2와 유사하게, 이는 산화적으로 변형된 인지질을 가수분해할 수 있고, 공지된 Lp-PLA2 기질을 사용하여 검정될 수 있다.
포스포리파제에 의한 절단에 따라, 이는 형광 Bodipy 기를 유리시킨다. 재조합 인간 PLA2 VIIB를 본 검정에서 포스포리파제 공급원으로서 사용하고, 화합물을 본 검정에서 그의 억제 정도를 시험하기 위해 스크리닝하였다. 검정은 PLA2 VIIB와 Lp-PLA2 사이에 시험중인 화합물의 선택성 정도를 결정하는데 이용된다.
PLA2 VIIB 검정을 비켄칭된 10 μL 검정으로서 적용하였다. 화합물 공급원 플레이트를 384-웰 마이크로플레이트 상에 순수한 DMSO 내로 화합물을 1:3 (부피 기준) 연속 희석함으로써 제조하였다. 화합물 공급원 플레이트 상의 화합물 0.01 μL를 ECHO 액체 분배기에 의해 384웰 그라이너 784076 (흑색) 플레이트 내로 옮겼다. 신규 세린 의존성 리파제 (NSDL) 효소 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 5 nM NSDL) 5μL를 화합물 함유 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 30분 사전인큐베이션 후에, 기질 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 5 μM PED6 [5 mM DMSO 원액으로부터]) 5 μL를 BRAVO 액체 취급 스테이션에 의해 384웰 그라이너 784076 (흑색) 저부피 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 뷰럭스 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 ex: 480 / em: 540에서 PED6 첨가 직후에 판독을 개시함으로써 동역학을 판독하였다. pIC50 데이터, 곡선 및 QC 분석을 엑셀에서 XL 피트 모듈을 이용하여 수행하였다.
본 발명의 모든 예시된 화합물을 PLA2 VIIB 검정 또는 상기 기재된 바와 유사한 검정에서 시험하였다. 실시예 37, 39, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 50, 67, 69, 71, 102, 103, 131, 140, 144, 147, 158, 160, 171, 180, 189, 190, 192, 194, 201 및 208을 제외한 모든 시험된 화합물은 인간 재조합 Lp-PLA2와 PLA2 VIIB 사이에 100배 초과의 선택성을 가졌다.
(3) 지단백질-연관 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2) 인간 혈장 검정 (또한 "티오-PAF 검정"으로도 지칭됨)
인간 혈장 검정은 PAF (포스파티딜콜린)의 티오에스테르 유사체를 사용하고, 여기서 가수분해는 유리 티올 기를 함유한 인지질을 형성한다. 티올의 양은 CPM (7-디에틸아미노-3-(4'-말레이미딜페닐)-4-메틸쿠마린)과 반응시킴으로써 계속적으로 정량화하고, 여기서 말레이미드는 티올의 마이클(Michael) 첨가 후에 형광을 증가시킨다. Lp-PLA2 억제제에 의한 특이적 억제에 의해 결정된 바와 같이, 본 검정은 혈장으로부터 Lp-PLA2의 활성을 검출할 수 있다.
티오-PAF 검정을 켄칭된 15 μL 검정으로서 구동하였다. 화합물 공급원 플레이트를 384-웰 마이크로플레이트 상에 순수한 DMSO 내로 화합물을 1:3 (부피 기준) 연속 희석함으로써 제조하였다. 이어서, 화합물 공급원 플레이트 상의 화합물 0.01 μL를 ECHO 액체 분배기에 의해 384웰 그라이너 784076 (흑색) 저부피 플레이트 내로 옮겼다. 이전에 분취하여 동결시켜 둔 모은 인간 혈장 8 μL를 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 30분 사전인큐베이션 후에, 기질 (50mM HEPES, pH7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 2.5 mM 티오-PAF, 3.2 mM NEM (N-에틸말레이미드) [DMSO 중에 매일 신선하게 제조됨] 및 32 μM CPM [DMSO 원액으로부터]) 2 μL를 BRAVO 액체 취급 스테이션에 의해 384웰 그라이너 784076 (흑색) 저부피 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 광으로부터 보호하기 위해 덮고, 실온에서 2분 동안 인큐베이션하였다. 반응물을 5% 수성 트리플루오로아세트산 (TFA) 5 μL로 켄칭하였다. 플레이트를 광으로부터 보호하기 위해 덮고, 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 엔비전(Envision) 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 ex: 380 / em: 485에서 판독하였다. pIC50 데이터, 곡선 및 QC 분석을 엑셀에서 XL 피트 모듈을 이용하여 수행하였다.
본 발명의 모든 예시된 화합물을 티오-PAF 검정 또는 상기 기재된 바와 유사한 검정에서 시험하였다.
실시예 19, 27, 37, 39, 41-48, 50, 52, 62, 63, 66-72, 81, 83, 89, 98, 101-104, 114, 125, 127-129, 131, 140, 142, 144, 145, 147, 158, 160, 163, 170, 171, 173, 179, 180, 183, 184, 192, 198, 215를 제외한 모든 화합물에 대한 티오-PAF 검정에서의 pIC50 값은 5.0 이상이었다.
실시예 3, 4, 6-17, 20-26, 28-32, 34-36, 56-61, 73-75, 78-80, 84, 85, 87, 88, 90, 92, 93, 95, 97, 105-113, 115-120, 123-124, 126, 130, 133, 134, 137-139, 141, 143, 149-154, 157, 161, 162, 165, 167-169, 172, 174-178, 185-188, 193-195, 196, 202-212, 214 및 216에 대한 티오-PAF 검정에서의 pIC50 값은 6.0 이상이었다.
실시예 9, 11-16, 20-26, 29-31, 60-61, 73, 75, 79, 85, 88, 90, 92, 93, 95, 97, 105, 107-111, 113, 115-116, 118-120, 134, 141, 150, 151, 162, 165, 167, 168, 169, 172, 174-178, 188, 195, 202-204, 210, 212 및 214에 대한 티오-PAF 검정에서의 pIC50 값은 7.0 이상이었다.
E. 사용 방법
본 발명의 화합물은 Lp-PLA2의 억제제이다. 따라서, 이들 화합물은 요법에, 예를 들어, Lp-PLA2의 활성과 연관된 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 Lp-PLA2의 활성과 연관된 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 당업자에 의해 인지될 것과 같이, 특정한 상태 또는 그의 치료는 본원에 기재된 메카니즘 중 하나 이상을 비롯한, Lp-PLA2 활성과 연관된 하나 이상의 기저 메카니즘을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 Lp-PLA2의 억제제는 하기 공개 특허 출원에 개시된 임의의 장애를 치료하는데 사용될 수 있다: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 (CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1 및 US 2008/0280829 A1.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내피 기능장애, 예를 들어, 아테롬성동맥경화증 (예를 들어, 말초 혈관 아테롬성동맥경화증 및 뇌혈관 아테롬성동맥경화증), 당뇨병, 고혈압, 협심증, 및 허혈 및 재관류 후와 관련된 임의의 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 효소 활성과 함께 지질 산화와 관련된 임의의 질환, 예를 들어, 아테롬성동맥경화증 및 당뇨병과 같은 상태 이외에도, 다른 상태, 예컨대 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 상태, 예컨대 알츠하이머병, 다양한 신경정신과적 장애, 예컨대 정신분열증, 심근경색, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 및 급성 및 만성 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 활성화된 단핵구, 대식세포 또는 림프구 (이들 세포 유형 모두는 Lp-PLA2를 발현함)와 관련된 질환, 예컨대 활성화된 대식세포, 예컨대 M1, 산화 스트레스를 생성하는 수지상 및/또는 다른 대식세포와 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있고; 예시적인 장애는 건선, 류마티스 관절염, 상처 치유, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 간 경변증, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 자가면역 질환, 예컨대 루푸스를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체를 치료 유효량의 Lp-PLA2 억제제로 치료하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 질환은 단핵구, 대식세포 또는 림프구의 증가된 개입; 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성; Lp-PLA2 활성과 함께 지질 산화; 또는 내피 기능장애와 연관될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 아테롬성동맥경화증에 의해 야기되는 급성 관상동맥 사건의 1차 또는 2차 예방; 재협착 예방에서의 부속 요법; 또는 당뇨병성 또는 고혈압 신기능부전의 진행의 지연에 사용될 수 있다. 예방은 이러한 상태를 앓을 위험성이 있는 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항고지혈증제, 항아테롬성동맥경화제, 항당뇨병제, 항협심증제, 항염증제 또는 항고혈압제, 또는 지단백질 (a) (Lp(a)) 저하제와 조합하여 본원에 기재된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기의 예는 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 스타틴, 항산화제, 예컨대 프로부콜, 인슐린 감작제, 칼슘 채널 길항제, 및 항염증 약물, 예컨대 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. Lp(a) 저하제의 예는 WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 및 WO 98/28312에 기재된 아미노포스포네이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴과 함께 사용될 수 있다. 스타틴은 널리 공지된 부류의 콜레스테롤 저하제이고, 아토르바스타틴, 심바르스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 로수바스타틴을 포함한다. 2종의 작용제는 의사의 판단에 따라, 실질적으로 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항당뇨병제 또는 인슐린 감작제와 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR 감마 활성화제, 예를 들어 GI262570 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)) 및 글리타존 부류의 화합물, 예컨대 로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존과 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 방법은 Lp-PLA2의 활성을 억제하는 작용제를 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 신경변성 질환은 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 신경변성 질환은 비정상적 혈액 뇌 장벽과 연관된 것이다. 한 실시양태에서, Lp-PLA2의 활성을 억제하는 작용제를 투여받는 대상체는 인간이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 치매를 앓거나 또는 앓을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈관성 치매는 알츠하이머병과 연관된 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 혈액 뇌 장벽 (BBB) 기능, 염증 및/또는 소교세포 활성화와 연관된 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비정상적 혈액-뇌 장벽은 투과가능한 혈액 뇌 장벽이다. 한 실시양태에서, 질환은 신경변성 질환이다. 이러한 신경변성 질환은, 예를 들어 혈관성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병이지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 혈액 뇌 장벽 (BBB) 누출을 앓는 대상체와 연관된 질환의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 질환은 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 신경변성 질환은 혈관성 치매이다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 다발성 경화증 (MS)이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 뇌에서 "Aβ"로도 지칭되는 베타 아밀로이드의 축적을 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 베타 아밀로이드는 A베타-42이다.
특정 실시양태에서, 대상체에게 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 경우에, 방법은 대상체에서 치료되고 있거나 또는 동반이환될 수 있는 신경변성 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 또 다른 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 신경변성 질환이 알츠하이머병과 유사한 경우에, 대상체는 알츠하이머병을 표적으로 하는 기타 작용제, 예컨대 아리셉트(ARICEPT)® 또는 도네페질, 코그넥스(COGNEX)® 또는 타크린, 엑셀론(EXELON)® 또는 리바스티그민, 레미닐(REMINYL)® 또는 갈란타민, 항-아밀로이드 백신, A베타-저하 요법제, 정신 운동 또는 자극으로 치료될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 대사성 골 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 대사성 골 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 대사성 골 질환은 골다공증 및 골감소 관련 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 골 질량 및 밀도의 손실과 연관된 질환을 포함한다. 예시적인 골다공증 및 골감소 관련 질환은 골수 이상, 이상지혈증, 파제트병, 제II형 질환, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 부갑상선기능항진증 및 관련 질환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 골다공증 및/또는 골감소 질환의 예방 방법은 Lp-PLA2 발현의 억제 및/또는 Lp-PLA2 단백질 활성의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 일부 실시양태는 효소 활성을 차단함으로써 Lp-PLA2를 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, Lp-PLA2 RNA 발현의 감소 및/또는 하향조절에 의해 Lp-PLA2를 억제하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 골 질량 손실 및/또는 골 밀도 손실의 예방 및/또는 감소는 대사성 골 질환, 예컨대 골다공증 및/또는 골감소 질환과 연관된 증상을 예방하거나 또는 감소시킨다.
한 실시양태에서, 방법은 대사성 골 질환의 치료에 사용된 추가의 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 대사성 골 질환이 골다공증인 경우에, 추가의 치료제, 예컨대 비스포스페이트 (예를 들어, 알렌드로네이트, 이반드로메이트, 리세드로네이트, 칼시토닌, 랄록시펜, 선택적 에스트로겐 조절제 (SERM), 에스트로겐 요법, 호르몬 대체 요법 (ET/HRT) 및 테리파라티드)가 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 안질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 적용가능한 안질환은 내부 혈액-망막 장벽 (iBRB)의 파괴와 연관될 수 있다. 당뇨병성 안질환 및 안장애와 관련된 예시적인 안질환은 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 등을 포함한다. 또한, 한 실시양태에서, 본 발명은 Lp-PLA2를 억제하기 위해 본 발명의 화합물을 투여함으로써 안질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 안질환은 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 어바인-가스 증후군 (백내장후 및 수술후), 색소성 망막염, 주변부 포도막염, 산탄 망막맥락막병증, 망막전막, 맥락막 종양, 낭성 황반 부종, 중심와 부근 모세관혈관확장증, 견인성 황반병증, 유리체황반 견인 증후군, 망막 박리, 시신경망막염, 특발성 황반 부종 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 일부 실시양태는 대상체에서 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 황반 부종을 앓거나 또는 앓을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 황반 부종은 당뇨병성 안질환, 예를 들어, 당뇨병성 망막병증과 연관된 것이다. 한 실시양태에서, 황반 부종은 후방 포도막염과 연관된 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 녹내장 또는 황반 변성을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내부 혈액-망막 장벽의 파괴와 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 전신 염증성 질환, 예컨대, 소아 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 다발성 경화증, 사르코이드증, 다발동맥염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 라임병, 베체트병, 강직성 척추염, 만성 육아종성 질환, 골부착부염은 망막에 영향을 미치는 후방 포도막염의 기저 원인일 수 있고, 황반 부종을 야기할 수 있다. 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 후방 포도막염 또는 임의의 이러한 전신 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Lp-PLA2 억제제가 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 적응증에 대해 유익한 효과를 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 믿음은 하기 연구를 기반으로 한다. 연구는 M1/M2 대식세포 분극 및 다양한 질환 사이의 관계를 연구하기 위해 GSK에 의해 수행되었다. M1 및 M2 표현형을 구별하는, 문헌 [Martinez FO et al.]에 기재된 94개의 인간 마커를 GSK 가입된 진로직(GeneLogic) 데이터베이스에 대해 사용하였다. (문헌 [Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311] 참조). 문헌 [Lamb J et al.]에 기재된 커넥티비티 맵(Connectivity Map) 방법을 이용하여, M1-선호 또는 M2-선호 대식세포 집단과 일치하는 발현 특징을 갖는 각 질환 상태에서의 샘플 분획을 확인하였다. (문헌 [Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935] (PMID 17008526)). 연구는 간 경변증, 피부 건선, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류가 M1/M2 불균형을 가짐을 나타내었다.
추가의 연구는 M1/M2 불균형을 조절하는 것에 대한 Lp-PLA2 억제제의 영향을 연구하기 위해 수행하였다. 이 연구에서, 래트를 미엘린 염기성 단백질 (MBP) 항원을 사용한 면역화에 의해 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)을 발생시키도록 유도하고, 공지된 Lp-PLA2 억제제: 5-((9-메톡시-4-옥소-6,7-디히드로-4H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-2-일)옥시)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴로 치료하였다 (참조 PCT 출원 번호 PCT/CN2011/001597). 예방적 치료의 경우에, 화합물 투여는 제0일에 개시하는 반면, 치유적 치료의 경우에는 제7일에 개시하였다. 후속적으로, 래트를 EAE 증상에 대해 모니터링하였다. 래트를 MBP를 사용하여 면역화시켜 EAE를 발생시키고, 증상을 매일 모니터링하였다. 혈장 Lp-PLA2 활성 및 LysoPC 농도를 EAE 과정에 걸쳐 다양한 시점에 측정하였다.
대조군 및 화합물 처리된 EAE 마우스에서의 염증유발 (M1) 및 항염증 (M2) 마커의 생체외 분석. 비장 대식세포를 MBP-면역화 후 제13일에 수확하고, 실시간 PCR에 의해 다양한 마커의 발현에 대해 검정하였다. CNS 침윤 세포를 수확하고, 대식세포를 실시간 PCR에 의해 M1 및 M2 마커의 발현에 대해 분석하였다. 화합물로의 처리는 M1 마커의 감소 및 M2 마커의 증가를 야기하였으며, 이는 잠재적으로 항염증 및 조직 복구의 가능성을 나타내었다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대식세포 분극, 특히 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 대식세포 분극과 연관된 예시적인 질환은 간 경변증, 피부 건선, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 및 대식세포 분극과 연관된 다른 자가면역 질환이지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 방법을 수행하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 치료 방법을 수행하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
F. 조성물
본 발명의 화합물은 대상체에게 투여 전에 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 등을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
제약 조성물은 단위 용량당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료하려는 상태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5 mg 내지 1g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 등을 함유할 수 있거나, 또는 제약 조성물은 단위 용량당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 단위 투여량 조성물은 본원에서 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시키는 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어 해당 수용자의 연령 및 체중, 치료를 요구하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 성질, 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 의약 처방 담당의가 판단할 것이다. 그러나, 빈혈 치료를 위한 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 등의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 체중 kg당 0.1 내지 100 mg 범위, 보다 통상적으로는 하루에 수용자 체중 kg당 1 내지 10 mg 범위일 것이다. 따라서, 70 kg 성체 포유동물의 경우, 실제 1일 투여량은 일반적으로 70 내지 700 mg일 것이며, 이러한 양은 하루에 단일 용량으로, 또는 하루에 다수회 하위-용량, 예컨대 2, 3, 4, 5 또는 6회 용량으로 투여될 수 있다. 또는 투여는 간헐적으로, 예컨대 매 2일 1회, 주 1회, 또는 월 1회로 수행될 수 있다. 염 또는 용매화물 등의 유효량은 화학식 I의 화합물 자체의 유효량의 비율에 따라 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적절할 것으로 여겨진다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 하나의 화합물을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 본 발명의 하나 초과의 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 본 발명의 2종의 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 제약 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 포함되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여되는 경우에 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시킬 수 있는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 초래할 수 있는 상호작용이 일어나지 않도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용성일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 바람직한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함)에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말; (3) 경피 투여에 적합한 형태, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제; (5) 코 흡입에 적합한 형태, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액; 및 (6) 국소 투여 (협측, 설하 또는 경피 포함)에 적합한 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 겔을 포함한다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시키는 방법으로 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 향상시키는 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 보습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 다른 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자는 본 발명에서의 용도에 대해 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 당업계의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조된다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 황산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016118349692-pct00954

    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3이고;
    X는 CH2, O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    Y는 H, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
    Z는 H, C1-C6알킬, C1-C6-할로알킬, -CH2-페닐, -CH2-헤테로아릴, -(CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2COOH, -CH2C(=O)-헤테로시클로알킬이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C3할로알킬, CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Ra는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    Ar은 페닐 또는 6개의 구성원 원자를 갖는 모노시클릭 고리계인 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나는 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ar'는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나는 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, -O-C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    단, X가 S이고 Z가 C1-C6-알킬인 경우에, Ar'는 비치환된 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1 또는 2이고;
    X가 CH2, O, S, NH 또는 NCH3이고;
    Y가 H 또는 C1-C3알킬이고;
    Z가 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, -CH2-페닐, -CH2-헤테로아릴, (CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2COOH, -CH2C(=O)-헤테로시클로알킬이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이 C1-C6알킬, C1-C6알콕실, C1-C3할로알킬, CN, 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra가 수소 또는 CH3이고;
    Ar이 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar'가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나가 CN, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬 및 -O-C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 2인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 H 또는 CH3인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 CH3 또는 OCH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -CH2-피리미디닐인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ra가 수소인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 비치환된 페닐인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar'가 Cl 및 CF3으로 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112013060570118-pct00955

    상기 식에서,
    Z는 -CH2-피리미디닐이고, 여기서 피리미디닐은 1개의 OCH3으로 임의로 치환되고;
    X는 O이고;
    Y는 H이고;
    Rc 및 Rb는 독립적으로 할로 또는 CF3이다.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112013060570118-pct00956

    의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112013060570118-pct00957

    의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 삭제
  14. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 알츠하이머병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 아테롬성동맥경화증을 치료하기 위한 제약 조성물.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8349577B2 (en) * 2009-04-23 2013-01-08 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Method for evaluating blood-neural barrier permeability
EP2649053B1 (en) * 2010-12-06 2015-11-04 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp-pla2
JP2013544854A (ja) * 2010-12-06 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド 化合物
RS57644B1 (sr) 2011-09-01 2018-11-30 Glaxo Group Ltd Novi kristalni oblik
JP6037277B2 (ja) * 2012-12-19 2016-12-07 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 オーキシン生合成阻害剤
CN105008365B (zh) * 2013-01-25 2017-03-15 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 化合物
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP3816155A1 (en) * 2013-08-23 2021-05-05 Virginia Commonwealth University Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease
GB201322602D0 (en) * 2013-12-19 2014-02-05 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
CN103896906A (zh) * 2014-02-28 2014-07-02 苏州维泰生物技术有限公司 一种农药咯菌腈中间体的新合成方法
ES2748324T3 (es) * 2014-07-04 2020-03-16 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de indol
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
CN106188063A (zh) * 2015-05-08 2016-12-07 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的双环类化合物、其制备方法及医药用途
CN110283803B (zh) * 2016-06-02 2021-08-03 天津科技大学 一种磷脂酶d及其制备磷脂酸、磷脂酰丝氨酸的方法
DK3668513T3 (da) 2017-08-15 2022-01-10 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvatkinase-aktiveringsmidler til anvendelse til behandling af blodsygdomme
CN111533699B (zh) * 2020-05-27 2023-12-01 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2-（三氟甲基）嘧啶-5-醇的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000068208A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinones derivatives for the treatment of atherosclerosis

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DZ1958A1 (fr) 1994-12-22 2002-02-17 Smithkline Beecham Plc Composés inhibiteurs de l'enzyme l-lpa compositionpharmaceutiques les composant et procédés pour leur préparation.
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
EA199800109A1 (ru) 1995-07-01 1998-10-29 Смитклайн Бичам Плс Производные азетидинона для лечения атеросклероза
JP2002515728A (ja) 1995-09-29 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 新規用途
EP0865429A1 (en) 1995-12-08 1998-09-23 Smithkline Beecham Plc Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis
WO1997021675A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
PL329530A1 (en) 1996-04-26 1999-03-29 Smithkline Beecham Plc Derivatives of azetidinone for use in treatment of arterial atheromatosis
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
KR20010020201A (ko) 1997-04-22 2001-03-15 코센시스 인크 탄소고리 및 헤테로고리 치환된 세미카르바존 및 티오세미카르바존과 그들의 사용 방법
WO1999024420A1 (en) 1997-11-06 1999-05-20 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO2000010980A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
CZ20013904A3 (cs) 1999-05-01 2002-04-17 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinonové sloučeniny
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP3757703B2 (ja) 1999-09-22 2006-03-22 凸版印刷株式会社 再封可能な開口維持部材付パウチ
AU2001235466B2 (en) * 2000-02-16 2004-04-22 Glaxo Group Limited Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024807D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2002047690A1 (en) * 2000-12-12 2002-06-20 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EA007184B1 (ru) * 2001-04-10 2006-08-25 Пфайзер Инк. Производные пиразола для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (вич)
GB0119793D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0119795D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
HN2002000317A (es) * 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
GB0127143D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127139D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127140D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127141D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0208279D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208280D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005003118A1 (de) 2003-07-02 2005-01-13 Bayer Healthcare Ag Amid-substituierte 1,2,4-triazin-5 (2h)-one zur behandlung von chronisch inflammatorischen krankheiten
DE102004061009A1 (de) 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag Substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one
DE102004061008A1 (de) 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Arylalkyl- und 3-Heteroarylalkyl-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one
US7705005B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090851A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US20080090852A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
JP2010506852A (ja) 2006-10-13 2010-03-04 グラクソ グループ リミテッド 二環式ヘテロ芳香族化合物
US20080279846A1 (en) 2007-05-11 2008-11-13 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of neurodegenerative diseases and disorders
WO2008141176A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treatment of skin ulcers
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
EP2649053B1 (en) * 2010-12-06 2015-11-04 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp-pla2
JP2013544854A (ja) * 2010-12-06 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド 化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000068208A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinones derivatives for the treatment of atherosclerosis

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