WO2005003118A1 - Amid-substituierte 1,2,4-triazin-5 (2h)-one zur behandlung von chronisch inflammatorischen krankheiten - Google Patents

Amid-substituierte 1,2,4-triazin-5 (2h)-one zur behandlung von chronisch inflammatorischen krankheiten Download PDF

Info

Publication number
WO2005003118A1
WO2005003118A1 PCT/EP2004/006682 EP2004006682W WO2005003118A1 WO 2005003118 A1 WO2005003118 A1 WO 2005003118A1 EP 2004006682 W EP2004006682 W EP 2004006682W WO 2005003118 A1 WO2005003118 A1 WO 2005003118A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituents
alkyl
substituted
mmol
halogen
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/006682
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Timo Flessner
Kerstin Henninger
Martin Raabe
Elisabeth Woltering
Siegfried Zaiss
Katja Zimmermann
Franz Zumpe
Gunter Karig
Martin Hendrix
Olaf Weber
Dagmar Karthaus
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102004014061A external-priority patent/DE102004014061A1/de
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority to JP2006518017A priority Critical patent/JP2009513497A/ja
Priority to EP04737078A priority patent/EP1644353A1/de
Priority to CA002530816A priority patent/CA2530816A1/en
Publication of WO2005003118A1 publication Critical patent/WO2005003118A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to id-substituted 1,2,4-triazin-5 (2H) -ones and processes for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular chronic inflammatory diseases, such as e.g. Diseases of the rheumatoid type, and cardiovascular diseases, such as Dyslipidemia, arteriosclerosis and coronary heart disease.
  • chronic inflammatory diseases such as e.g. Diseases of the rheumatoid type
  • cardiovascular diseases such as Dyslipidemia, arteriosclerosis and coronary heart disease.
  • WO 03/41712 relates inter alia to triazinones as Lp-PLA2 inhibitors for the treatment of arteriosclerosis.
  • the inflammatory component in the pathophysiology of arteriosclerosis is widely recognized today.
  • the inflammatory vascular changes result from the reaction of immigrating monocytes with pathogenic lipoproteins in the artery wall.
  • the formation of foam cells from the monocytes by immigrant Auf ⁇ ahme of oxidized 'lipids plays a central role in a plaque development and stability.
  • native lipoproteins In order to be recognized by monocytes, native lipoproteins must be modified to an atherogenic form.
  • the enzyme 'platelet-activating factor acetylhydrolase' (PAF-AH) plays a key role in this by forming the inflammation mediators lysophosphatidylcholine and oxidized fatty acids from oxidized LDL (low-density lipoprotein).
  • Plasma PAF-AH is a calcium-independent member of the phospholipase A2 family secreted by monocytes and macrophages.
  • the substrates of the PAF-AH are the platelet-activating factor (PAF) and oxidized phospholipids in the oxidized. LDL (oxLDL).
  • PAF platelet-activating factor
  • LDL oxLDL
  • LysoPC oxidized fatty acids and lysophosphatidylcholine
  • the pro-inflammatory mediator LysoPC is responsible for the accumulation of cholesterol ester-loaded monocytes (foam cells) in the arteries (Quinn, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1988, 85, 2805-2809).
  • PAF-AH inhibitors could be used in any disease that has activated monocytes, macrophages or lymphocytes, since all of these cells express the enzyme.
  • the amide-substituted 1,2,4-triazin-5 (2H) -one inhibitors described in the present invention are PAF-AH inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • n a number 1, 2 or 3
  • n stands for a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 1 stands for CC 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, oxo, phenyl, hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, A inocarbonyl and alkylaminocarbonyl,
  • R 2 represents 5- to 10-membered heteroaryl, where heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, arnino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, aryl, aryloxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl , Aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl and alkylcarbonylamino,
  • R 3 represents hydrogen or C, -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, alkoxy, alkylamino, hydroxyalkylamino, alkylthio , Heterocyclyl, heteroaryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkylcarbonyl and alkylcarbonylamino,. ...
  • heterocyclyl and heteroaryl can in turn be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, Hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkylcarbonyl and alkylcarbonylamino,
  • R 3 represents a 3- to 8-membered heterocyclyl having 1 to 2 nitrogen atoms, where heterocyclyl can be substituted by 1 to 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of, optionally with hydroxyl, amino or Alkoxy substituted alkyl,
  • R 4 stands for aryl or heteroaryl, where aryl and heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino , Alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, in which alkyl, alkoxy, alkylthio and alkylsulfonyl can be substituted with 1 to 3 substituents halogen, and in which aryl and heteroaryl can in turn be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, and also the compounds encompassed by the formula (I) hereinafter referred to as exemplary embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, to the extent the compounds mentioned below of formula (I) are not already salts, solvates or solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included, however, are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention also include salts of conventional bases such as for example and preferably alkali metal salts (eg sodium and potassium 5 salts), alkaline earth metal salts (such as "., Calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines of 1 up to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and ethylenediamine.
  • alkali metal salts eg sodium and potassium 5 salts
  • alkaline earth metal salts such as "., Calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds of the invention - -. Denotes that "in solid or liquid state by coordination with Lnmrs ⁇ s- agent molecules forming a complex Hydrates are a specific form of solvates where the coordination is with water he follows.
  • the free base of the salts of the compounds according to the invention can be obtained, for example, by adding an aqueous base, for example dilute sodium hydroxide solution, and subsequent extraction with a solvent by methods known to the person skilled in the art.
  • an aqueous base for example dilute sodium hydroxide solution
  • Alkoxy exemplifies and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-5 butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylthio is exemplary and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylarnino, ethylamino, n-0 propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, ' n-hexylamino, NN-dimethylamino, NN -Diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn- propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • C 1 -C 3 alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is exemplified and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl ' and n-hexylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyl exemplifies and preferably represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylammocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylamino-carbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert.-butylaminocarbonyl, n-pentylarninocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, NN-dimethylamrnocarbonyl, NN-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methyl-arninocarbonyl, N-methyl-Nn-propyl N-isopropyl-Nn-propylarninocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbony
  • C 1 -C 3 alkylaminocarbonyl represents, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonyl is an example and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl and n-hexylcarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino is exemplary and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino.
  • Allc laminosulfonyl represents an alkylaminosulfonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, for example and preferably methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, n-hexylamino sulfonyl, NN-dimethylaminosulfonyl, NN-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl-Nn-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-Nn-propyl
  • C 1 -C 3 alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonylamino is exemplary and preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with usually 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with generally 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms, examples and preferably for aryl are phenyl, antaphthyl and phenanthrenyl.
  • Aryloxy stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with generally 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms, which is bonded via an oxygen atom, for example and preferably for aryloxy, phenoxy, ⁇ aphthyloxy and phenanthrenyloxy are mentioned.
  • Heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and ⁇ , a nitrogen atom also being a ⁇ - Can form oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl,. Indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or bicyclic, heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, S0 2 , whereby a nitrogen atom can also form a ⁇ -oxide.
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the O, ⁇ and S series are preferred, for example and preferably for oxetan-3-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyranyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, thiopyranyl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, perhydroazepinyl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • a symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule. If radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • Preferred compounds of the formula (I) are those in which Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, m represents a number 1 or 2, n represents a number 1, 2 or 3,
  • R 1 represents C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, oxo, Phenyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylammocarbonyl,
  • R 2 stands for 5- to 10-membered heteroaryl, where heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy , Alkylamino, alkylthio, aryl, aryloxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkylcarbonyl and alkylcarbonylamino,
  • R 3 stands for hydrogen or CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino and hydroxyalkylamino, or R 3 represents a 5- to 7-membered heterocyclyl having 1 to 2 nitrogen atoms, it being possible for heterocyclyl to be substituted with 1 to 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of optionally substituted with hydroxyl, amino or alkoxy alkyl,
  • R 4 represents aryl or heteroaryl, where aryl and heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, aryloxy , Heteroaryl, alkylammocarbonyl and alkylcarbonylamino, in which ⁇ lkylTrr ⁇ d alkoxy can be substituted with 1 to 3 substituents halogen, and in which aryl and heteroaryl can in turn be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano , Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylammocarbonyl and alkylcarbonylamino, in which alkyl and alkoxy can in turn be substitute
  • Y represents a sulfur atom
  • n 1
  • n stands for the number 1
  • R 1 stands for C 1 -C 4 -alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, cyano, oxo, phenyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Alkylammocarbonyl
  • R 2 stands for pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxadiazolyl, benzimidazolyl or benzoxazolyl, it being possible for pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxadiazolyl, benzimidazolyl and benzoxazolyl to be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently from one another Group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 3 represents hydrogen or -CC alkyl, where alkyl can be substituted with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of amino and C 1 -C 4 -alkylamino,
  • R 3 represents piperidinyl or pyrrolidinyl, it being possible for piperidinyl and pyrrolidinyl to be substituted by a C 4 alkyl substituent,
  • R 4 represents phenyl, where phenyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ -C 4 - alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy and phenyl, which phenyl in turn be substituted can with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 3 alkyl and CC 3 alkoxy,
  • Preferred compounds of the formula (I) are also those in which
  • Y represents a sulfur atom
  • n 1
  • n stands for the number 1
  • R 1 represents -Gralkyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, cyano, oxo, phenyl and alkoxycarbonyl,
  • R 2 represents pyridyl, thienyl, furyl or thiazolyl, where pyridyl, thienyl, furyl and thiazolyl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 3 represents hydrogen or C r C 4 alkyl, where alkyl can be substituted with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of amino and C 4 alkylamino,
  • R 3 represents piperidinyl or pyrrolidinyl, where piperidinyl and pyrrolidinyl can be substituted by a substituent C1-C-alkyl,
  • R 4 stands for phenyl, where phenyl can be substituted with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of CC 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and phenyl, in which phenyl can in turn be substituted with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, C1-C 3 -alkyl and C ⁇ -C 3 -alkoxy,
  • Preferred compounds of the formula (I) are also those in which
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • n a number 1, 2 or 3
  • n stands for a number 1, 2, 3 or 4,
  • R 1 represents C r C 6 ⁇ alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylammocarbonyl,
  • R represents 5- to 10-membered heteroaryl, where heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, Alkylamino, alkylthio, aryl, aryloxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkylcarbonyl and alkylcarbonylamino,
  • R J represents hydrogen or CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, where the substituents. are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, alkoxy, alkylamino, hydroxyalkylamino, alkylthio, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkylcarbonyl and alkylcarbonylamino,
  • R 4 stands for aryl or heteroaryl, where aryl and heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino , Alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, in which aryl and heteroaryl can in turn be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another, the substituents being selected independently of one another, the substituents being selected independently of one another Group consisting of hydroxy, amino, halogen,
  • Preferred compounds of the formula (I) are those in which Y represents an oxygen atom or a sulfur atom,
  • n a number 1 or 2
  • n stands for a number - 1, 2 or 3
  • R 1 represents C-C ⁇ -alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylammocarbonyl,
  • R 2 stands for 5- to 10-membered heteroaryl, where heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy , Alkylamino, alkylthio, aryl, aryloxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl and alkylcarbonylamino,
  • R 3 represents hydrogen or -CC 6 -alkyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino and hydroxyalkylamino,
  • R 4 represents aryl or heteroaryl, where aryl and heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, aryloxy , Heteroaryl, alkylammocarbonyl and alkylcarbonylamino, in which aryl and heteroaryl may in turn be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylammocarbonyl and alkylcarbonylamino .
  • Preferred compounds of the formula (I) are also those in which Y represents a sulfur atom
  • n 1
  • R 1 stands for C r C 4 alkyl or cyclohexyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, oxo and alkoxycarbonyl,
  • R 2 represents pyridyl, thienyl, furyl or benzoxazolyl, where pyridyl, thienyl, furyl and benzoxazolyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 3 represents hydrogen or diethylaminoethyl
  • R 4 represents phenyl, where phenyl can be substituted with a phenyl, in which phenyl can in turn be substituted with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, CC 3 alkyl and CC 3 alkoxy , -
  • Preferred compounds of the formula (I) are those in which Y represents a sulfur atom.
  • R 1 represents ethyl, ethoxycarbonylethyl, 3-oxobut-l-yl, trifluoromethyl or cyclohexyl.
  • Preferred compounds of the formula (I) are those in which R 4 is a substituent of the formula
  • R 5 stands for hydrogen, halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein compounds of the formula
  • R 3 and R 4 have the meaning given above
  • reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of dehydrating reagents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of penta- fluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-lj2-oxazolium-3-sulfate or 2 -tert.-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is preferably carried out with diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane or dimethylformamide is particularly preferred.
  • the compounds of the formula (JE) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • R 6 ÜR alkyl preferably methyl, ethyl or tert-butyl,,,,.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure.
  • alkali metal hydroxides as bases such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or Kahumcarbonat, is preferably sodium hydroxide.
  • solvents are halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloromethane - Chloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or iso-propanol, or other solvents such as Dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine,
  • suitable acids are, for example, hydrogen chloride or trifluoroacetic acid.
  • Solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or other solvents such as dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents.
  • the use of hydrogen chloride in dioxane or trifluoroacetic acid in dichloromethane is particularly preferred.
  • the compounds of formula (JE) are known or can be prepared by compounds of formula
  • n and R 6 have the meaning given above, and
  • X 1 represents halogen, preferably iodine or bromine
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to 40 ° C. at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, tetrahydrofuran or methylene chloride is preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, tetrahydrofuran or methylene chloride is preferred.
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanol or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropyl amide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethylamine is preferred.
  • the compounds of the formula (V) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • Y and R 1 have the meaning given above, with compounds of the formula - (CH 2 ) - x 2 (v ⁇ ), in which m and R 2 have the meaning given above, and
  • X 2 represents halogen, preferably iodine or bromine.
  • the reaction is generally carried out in a solvent, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to 40 ° C. at normal pressure.
  • Solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, or water or mixtures of the solvents with Water, water is preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, or water or mixtures of the solvents with Water, water is preferred.
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanol or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropyl amide, or others Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preference is given to potassium carbonate.
  • alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanol or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropyl amide, or others
  • Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preference is given to potassium carbonate.
  • One equivalent of the compounds of the formula (VE)
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action.
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as PAF-AH inhibitors.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably cardiovascular diseases, in particular arteriosclerosis.
  • the compounds according to the invention can be used in the prevention and treatment of cardiovascular diseases, such as e.g. Atherosclerosis, reperfusion tissue damage after stroke, heart attack or peripheral arterial and venous vascular diseases and essential or pregnancy-induced high blood pressure.
  • cardiovascular diseases such as e.g. Atherosclerosis, reperfusion tissue damage after stroke, heart attack or peripheral arterial and venous vascular diseases and essential or pregnancy-induced high blood pressure.
  • the compounds according to the invention can be used in all types of diseases which include lipid oxidation, inflammation and increased enzyme activity, such as, for example, arthritis, rheumatoid arthritis, diabetes mellitus, kidney inflammation, osteoporosis, Crohn's disease, chronic inflammatory lung diseases such as adult respiratory distress syndromes (AJRDS), inflammatory diseases of the brain such as Alzheimer's disease, sepsis, and acute and chronic inflammation, restenosis after 'PTCA, transplant rejection, inflammatory fibrotic organ changes such as liver fibrosis, or generalized autoimmune disease systemic lupus erythematosus or other forms of lupus erythematosus or dermal inflammatory diseases like psoriasis.
  • diseases which include lipid oxidation, inflammation and increased enzyme activity, such as, for example, arthritis, rheumatoid arthritis, diabetes mellitus, kidney inflammation, osteoporosis, Crohn's disease, chronic inflammatory lung diseases such as adult respiratory distress syndromes (AJ
  • the compounds according to the invention can be used alone and, if necessary, in combination with other active ingredients, in particular with anti-hyperlipidemic, anti-arteriosclerotic, anti-diabetic, anti-inflammatory or anti-hypertensive active ingredients.
  • active ingredients in particular with anti-hyperlipidemic, anti-arteriosclerotic, anti-diabetic, anti-inflammatory or anti-hypertensive active ingredients.
  • examples of these are cholesterol synthesis inhibitors such as e.g. Statins, antioxidants such as Probucol, PPAR activators, irisulin sensitizers, calcium channel antagonists, and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • the present invention further relates to the use of the compounds 1 of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, especially of the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • state-of-the-art, fast and / or modified application forms which release the compounds according to the invention and contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example • with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings, control the release of the compound according to the invention), tablets or films / wafers which disintegrate rapidly in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols. or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example • with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings, control the release of the compound according to the invention
  • tablets or films / wafers which disintegrate rapidly in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hard or soft ge
  • Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (e.g. intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • absorption step e.g. intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbal
  • absorption e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal.
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and irifusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Oral application is preferred.
  • Inhalation medication forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays including tablets, films / wafers or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as plasters), Milk, pastes, foams, scattering powder, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the administration forms mentioned. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries.
  • auxiliaries include, inter alia, carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polymer ethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (for example antioxidants such as ascorbic acid), dyes (for example inorganic pigments such as iron oxides ) and taste and / or smell.
  • carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polymer ethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecyl s
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and to their use for the purposes mentioned above.
  • Solvent ratios, dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume.
  • W / v means "weight / volume”.
  • 10% w / v means: 100 ml of solution or suspension contain 10 g of substance.
  • Method 1 Instrument: Micromass Quattro LCZ, with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 1 1 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »0.2 min 100% A -» 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 2 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 5 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 10 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min - -. 90% A- ⁇ -3. ⁇ 'EHn_30% A - 3.0 min 5% A - 4.5 min- 5% A ;. Flow: 0.0 min l " ml / min, 2.5 rnra / 3.Q min / 4.5 min 2 ml / min; oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ > 2.5 min 30% A - 3.0 min 5% A - 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 20 min 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 8 (preparative HPLC): column: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; Flow: 40 ml / min; 30 running time: 40 min; Detection: 210 nm; Eluent A: water with 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile, gradient: 5 min 10% B - »35 min 95% B - 37 min 95% B -> 40.01 min 10% B.
  • Starting compounds Example 1A
  • the reaction mixture is taken up in 25 ml of ethyl acetate, filtered through kieselguhr, once with 20 ml of 1N hydrochloric acid and sat. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 10/1 -> 3/1), the product fractions are concentrated and dried in a high vacuum. 1.01 g (91% of theory) of the title compound are obtained.
  • the production is carried out analogously to the production of Example 51A.
  • Example 33 A and Example 51A analogously to the procedure of Example 4, using TBTU as coupling reagent.
  • the purification via HPLC is carried out in the presence of formic acid in the eluent A.
  • the product is isolated as a formate salt.
  • the preparation takes place starting from example 33A and example 52A analogously to the instruction of example 4 using TBTU as coupling reagent.
  • the purification via HPLC is carried out in the presence of formic acid in the eluent A.
  • the product is isolated as a formate salt.
  • PAF-AH activity is isolated from the LDL fraction of human plasma. This is done according to a protocol by Stafforini et al. (J. Biol. Chem. 1987, 262: 4223-4230). After isolation of the LDL fraction via a potassium bromide density gradient, solubilization is carried out with 0.1% Tween-20 (buffer: 20 mM K 2 HP0 4 fK. 2 P0 4 , pH 6.8). Then fractionation on a DEAE-Sepharose column (buffer: 20 mM K 2 HPO 4 / KH 2 PO 4 , pH 6.8, 0.1% Tween-20, gradient: 0-300 mM KCl).
  • fractions with PAF-AH activity are pooled, dialyzed (50 mM Tris pH 7.5; 0.1% Tween-20) and then purified on a MonoQ column (buffer: 50 mM Tris pH 7.5; 0.1% Tween-20, gradient: 0 -600mM KCl).
  • 2-Thio-PAF (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA) is used as a substrate for the PAF-AH.
  • BODIPY FL L-cysteine (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) serves as an indicator of the free thiol group of the resulting product.
  • the reaction is carried out in a buffer of 100 mM Tris-HC1, pH 8.2, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 50 mM MgCl 2 with the addition of 25 ⁇ M substrate, 10 ⁇ M indicator and 0!
  • the LDL-, receptor-deficient. Watanabe rabbit (Buja, L.M., ärteriosclerosis .1983, 3, 87-101) was used. Either in short-term examinations (1-2 months) the anti- atherosclerotic effect is determined indirectly by a change in gene expression, of relevant marker genes in tissue susceptible to atherosclerosis, or. Long-term studies (3-6 months) directly determined the formation of atherosclerotic plaques using histological techniques.
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Composition 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the Rhodigel is complete.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Abstract

Die Erfindung betrifft Amid-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen Formel (I).

Description

AMID-SUBSTITUIERTE 1 , 2 , 4-TRIAZIN-5 (2H) -ONE ZUR BEHANDLUNG VON CHRONISCH INFLAMMATORISCHEN KRANKHEITEN
Die Erfindung betrifft A id-substituierte l,2,4-Triazin-5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises, und Herz-Klreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.
Die Synthese von Amid-substituierten l,2,4-Triazin-5(2H)-onen ist beschrieben in G. Hornyak, et al., Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae, 1969, 61(2), 181-196.
WO 03/41712 betrifft unter anderem Triazinone als Lp-PLA2 Inhibitoren zur Behandlung von Arteriosklerose."
Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Arteriosklerose ist heute allgemein anerkannt. Die entzündlichen Gefäßveränderungen entstehen durch die Reaktion von einwandernden Monozyten mit pathogenen Lipoproteinen in der Arterienwand. Besonders die Entstehung von Schaumzellen aus den eingewanderten Monozyten durch Aufαahme von oxidierten' Lipiden nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaqueentwicklung und -Stabilität ein. Um von Monozyten erkannt zu werden, müssen native Lipoproteine zu einer atherogenen Form modifiziert •werden. Das Enzym 'Platelet-activating factor acetylhydrolase' (PAF-AH) ist daran massgeblich beteiligt, indem es aus oxidiertem LDL (low-density lipoprotein) die Entzündungsmediatoren Lysophosphatidylcholin sowie oxidierte Fettsäuren bildet. Plasma PAF-AH ist ein von Monozyten und Makrophagen sekretiertes, calcium-unabhängiges Mitglied der Phospholipase A2 Familie. Die Substrate der PAF-AH sind der platelet-activating factor (PAF) und oxidierte Phospholipide im oxidierten. LDL (oxLDL). Durch Abspaltung eines Acyl-Restes in sn-2 Position entstehen oxidierte Fettsäuren und Lysophosphatidylcholin (LysoPC). Der proinfiammatorische Mediator LysoPC ist für die Akkumulation von Cholesterolestern beladenen Monozyten (Schaumzellen) in den Arterien verantwortlich (Quinn, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1988, 85, 2805-2809). Dies führt zur Ausbildung der sogenannten 'fatty streaks', welcher die erste sichtbare arteriosklerotische Gefässveränderung darstellt. Ein Inhibitor der PAF- AH würde die Bildung dieser Makrophagen-angereicherten Läsionen stoppen und wäre damit nützlich für die Behandlung der Arteriosklerose. Der gesteigerte LysoPC Gehalt von oxLDL scheint auch für die endotheliale Dysfunktion verantwortlich zu sein, die man bei Patienten mit Arteriosklerose beobachtet. PAF-AH Inhibitoren eignen sich deshalb auch zur Behandlung dieses Phänomens. Weiterhin wäre ihr Einsatz sinnvoll, bei allen Erkrankungen, denen eine endotheliale Dysfunktion zugrunde liegt, wie z.B. Diabetes, Bluthochdruck und Angina pectoris.
Außerdem könnten PAF-AH Inhibitoren bei jeder Krankheit, die aktivierte Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten aufweist ihre Anwendung finden, da alle diese Zellen das Enzym exprimieren.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Inhibitoren der PAF-AH zur Behandlung von chronisch-inflammatorischen Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Amid-substituierten l,2,4-Triazin-5(2H)-one Inhibitoren der PAF-AH sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
in welcher
Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
R1 für C C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, A inocarbonyl und Alkyl- aminocarbonyl,
R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Arnino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkyl- aminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
R3 für Wasserstoff oder C,-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Alkylthio, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylammocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino, . .. . , , worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Hydroxy-carbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylammocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
oder
R3 für ein 3- bis 8-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder Alkoxy substituiertem Alkyl,
R4 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylammocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, worin Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, und worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, • Aminocarbonyl, Alkylammocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylamino- sulf onyl- und Alkylsulfonyl-amino , worin Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Alkylsulfonyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Aus- führungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate bzw. Solvate der Salze handelt.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die ' vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für -pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure."
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- 5 salze), Erdalkalisalze (z.B'. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen A inen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. 0 Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen - - bezeichnet, welche " in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lnmrs< s- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Die freie Base der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel durch Zusatz5 einer wässrigen Base, beispielsweise verdünnte Natronlauge, und anschließende Extraktion mit einem Lösungsmittel nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylthio. Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkoxy-0 carbonyl, Alkylammocarbonyl. Alkylcarbonyl. Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-5 Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylarnino, Ethylamino, n-0 Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino,' n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino.
Cι-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl'und n-Hexylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.
Alkylammocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der- Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylamino- carbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylarninocarbonyl, n-Hexyl- aminocarbonyl, NN-Dimethylamrnocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methyl- arninocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminoca bonyl, N-Isopropyl-N-n-propylarninocarbonyl, N-tert- Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Emyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylamino- carbonyl.
Cι-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propyl- carbonyl, Isopropylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butyl-carbonylamino, n-Pentyl- carbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
Allc laminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylamino- sulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfonyl, n-Hexylamino- sulfonyl, NN-Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-tert.-Butyl-N-methyl- aminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-memylaminosulfonyl.
Cι-C3-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonyl- amino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonyl- amino und n-Hexylsulfonylamino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlen- , stoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14, bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Νaphthyl und Phenanthrenyl.
Aryloxy steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14, bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Aryloxy sind genannt Phenoxy, Νaphthyloxy und Phenanthrenyloxy.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und Ν, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, . Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, S02, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste- können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, Ν und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Per- hydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, m für eine Zahl 1 oder 2 steht, n für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Cι-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unab- hängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylammocarbonyl,
R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylammocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
, R3 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino und Hydroxyalkylamino, oder R3 für ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder Alkoxy substituiertem Alkyl,
R4 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Tπfluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Alkylammocarbonyl und Alkylcarbonylamino, worin ΛlkylTrrϊd Alkoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, und worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylammocarbonyl und Alkylcarbonyl-amino, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), m welcher
Y für ein Schwefelatom steht,
m für die Zahl 1 steht,
n für die Zahl 1 steht,
R1 für Cι-C4-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Oxo, Phenyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylammocarbonyl, R2 für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl oder Benzoxazolyl steht, wobei Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R3 für Wasserstoff oder Cι-C -Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino und Cι~C4-Alkylamino,
oder"
R3 für Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht, wobei Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten -C4- Alkyl,
R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C4- Alkyl, Cι-C4-Alkoxy und Phenyl, worin Phenyl wiederum substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC3-Alkyl und C C3-Alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
Y für ein Schwefelatom steht,
m für die Zahl 1 steht,
n für die Zahl 1 steht,
R1 für -GrAlkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Oxo, Phenyl und Alkoxycarbonyl,
R2 für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Thiazolyl steht, wobei Pyridyl, Thienyl, Furyl und Thiazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R3 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wirü äü def Gruppe bestehend aus Amino und -C4- Alkylamino,
oder
R3 für Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht, wobei Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten C1-C - Alkyl,
R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy und Phenyl, worin Phenyl wiederum substituiert sein- kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, C1-C3- Alkyl und Cι-C3-Alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
R1 für CrC6~Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylammocarbonyl,
R für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylammocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
RJ für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten . unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Alkylthio, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylammocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonyl- amino,
R4 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aμs Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylammocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylammocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m für eine Zahl 1 oder 2 steht,
n für eine Zahl- 1, 2 oder 3 steht,
R1 für C-Cβ-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylammocarbonyl,
R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkyl- aminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
R3 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino und Hydroxyalkylamino,
R4 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Alkylammocarbonyl und Alkylcarbonylamino, worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylammocarbonyl und Alkylcarbonylamino,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für ein Schwefelatom steht,
m für die Zahl 1 steht,
n ' für die Zahl 1 steht,
R1 für CrC4-Alkyl oder Cyclohexyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Oxo und Alkoxycarbonyl,
R2 für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Benzoxazolyl steht, wobei Pyridyl, Thienyl, Furyl und Benzoxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
R3 für Wasserstoff oder Diethylaminoethyl steht,
R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Phenyl, worin Phenyl wiederum substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C C3 -Alkyl und C C3- Alkoxy, -
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für ein Schwefelatom steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher m für die Zahl 1 steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher n für die Zahl 1 steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Ethyl, Ethoxy- carbonylethyl, 3-Oxobut-l-yl, Trifluormethyl oder Cyclohexyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (ϊ), in welcher R2 für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Benzoxazolyl steht. Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff oder Diethylaminoethyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für einen Substituenten der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, wobei R5 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0002
in welcher
Y, m, n, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
3/ ,FT R (m),
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisie- rungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
■ Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2- Ethyl-5-phenyl-lj2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos-
- phonsäurεanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzohiazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphbnM:hhexafluörophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-yl)-N,N,N',N'-tetτa-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Aceto- nitril oder - Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (JE) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukteh synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (H) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
in welcher
Y, m, n, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R6 ür Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, steht,, ,.
mit Basen (Methyl, Ethyl) oder mit Säuren (tert.-Butyl) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Im Falle der Umsetzung mit Basen eignen sich" als Basen beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kahumcarbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Di- methylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol oder Dioxan.
Im Falle der Umsetzung mit Säuren eignen sich als Säuren beispielsweise Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Die Verbindungen der Formel (JE) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
in welcher
Y, m, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0002
in welcher
n und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin. Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbin- - düngen der Formel
Figure imgf000021_0001
in welcher
Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel — (CH2)— x2 (vπ), in welcher m und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
. X2 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, oder Wasser oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Wasser. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kahumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Kahumcarbonat. Von den Verbindungen der Formel (VE) wird ein Äquivalent eingesetzt, bezogen auf die Verbindungen der Formel (VI).
Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden.
Schema 1:
Figure imgf000022_0001
Die erfindungs gemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- kologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als PAF-AH Inhibitoren erklären. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Herz-Kreislauf Erkrankungen, insbesondere von Arteriosklerose.
Die erfindungs gemäßen Verbindungen können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behand- lung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Arteriosklerose, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren arteriellen und venösen Gefäßerkrankungen und essentiellem oder schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder Art von Erkrankungen, welche Lipidoxidation, Entzündung und eine gesteigerte Enzymaktivität beinhaltet, eingesetzt werden, wie z.B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Diabetes mellitus, Nierenentzündung, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (AJRDS), entzündliche Erkrankungen des Gehirns wie die Alzheimer Erkrankung, Sepsis und akute sowie chronische Entzündungen, Restenose nach 'PTCA, Transplantat- Abstoßungen, chronischentzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Auto- immunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes oder dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere mit anti- hyperlipidämischen, anti-arteriosklerotischen, anti-diabetischen, anti-entzündlichen oder anti- hypertensiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Beispiele dafür sind Cholesterol-Synthese- Inhibitoren wie z.B. Statine, Antioxidantien wie z.B. Probucol, PPAR Aktivatoren, Irisulin- Sensitizer, Calcium-Kanal-Antagonisten, und Nicht-steroidale Antirheumatika.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die1 Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfmdungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise •mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen,- die- d- Freisetzung der erfindungsgemäßen . Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole . oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Irifusionszu- bereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa *5-™ is- 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur- Erzielung wirksamer Ergebnisse zu- verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. A Beispiele
Abkürzungen:
Abs. absolut
Boc tert.-Butoxycarbonyl
CDClj Deuterochlorofbrm
C02 Kohlendioxid
DC Dünnschichtchromatographie
DIEA NN-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid d..Th. der Theorie
EDC - N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-e.thylcarbodiimid eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Ges. gesättigt h Stunde
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
Min. Minuten"
MS Massenspektroskopie
MW ■ Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
HPLC und LC-MS Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -» 0.2 min 100%A -» 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A -> 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 5 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A - 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A - 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 10 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min - -. 90%A- ^-3.§'EHn_30%A - 3.0 min 5%A - 4.5 min- 5 %A;. Fluss: 0.0 min l"ml/min, 2.5 rnra/3.Q min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HCIO4/I Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5
15 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A ■> 2.5 min 30%A - 3.0 min 5%A - 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 20 min 4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 6 (HPLC): Instrument: Hewlett Packard Series 1050; Säule: Symmetry TM C18 3.9 mm x 150 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10%B -> 0.6 min 10%B -> 3.8 min 100%B ■ 5.0 min 100%B - 5.5 min 10%B; Laufzeit: 6.0 min; Fluss: 1.5 ml/min; Injectionsvolumen: 10 μl; UV-Detektion: 214 nm und 254 nm.
25 Methode 7 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min -> 120°C, 16°C/min -> 250°C, 30°C/min -> 300°C (1.7 min halten).
Methode 8 (Präparative HPLC): Säule: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; Fluß: 40 ml/min; 30 Laufzeit: 40 min; Detektion: 210 nm; Eluent A: Wasser mit 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 5 min 10%B -» 35 min 95%B - 37 min 95%B -> 40.01 min 10%B. Ausgangsverbindungen: Beispiel 1A
(2Z)-2-[(Aminocarbonothioyl)hydrazono]butansäureethylester
Figure imgf000028_0001
- »5.95 g- (4545--rarnol^2-Qxobutansäureethylester werden in- 30 ml Ethanol gelöst und-mit 4.14 g (45.45 mrnoi) Thiosemicarbazid versetzt. Nach Zugabe von 0.23 ml konzentrierter Salzsäure lässt man die Reaktionsmischung bei RT über Nacht rühren. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert. So werden insgesamt 9.71 g (quant) Rohprodukt, welches nicht weiter aufgereinigt wird, erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt= 2.08 min und 2.56 min (isomere Produkte)
MS (ES+): m/z = 203 (M)+
Beispiel 2A
6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2J4-triazin-5(2iy)-on
Figure imgf000028_0002
2.05 g (10.1 mmol) 2-[2-(Aminocarbonothioyl)hydrazino]butansäureethylester werden in 11 ml Ethanol suspendiert. Dazu werden 1.13 g (20.2 mmol) Kaliumhydroxid, gelöst -in 11 ml Wasser, gegeben. Es wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man kühlt dann im Eisbad und filtriert den erhaltenen Feststoff ab. Es werden 1.75 g (quant) Rohprodukt, welches nicht weiter aufgereinigt wird, erhalten. HPLC (Methode 4): Rt= 2.04 min
MS (EI): m/z = 157 (M)+
Beispiel 3A
Kalium-6-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-5-oxo-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-thiolat
Figure imgf000029_0001
5 g (24.7 mmol) 2-üxoglutarsäurediethylester werden in 13 ml Ethanol gelöst, mit 2.25 g (24.7 mmol) Thiosemicarbazid und.0.12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in 25 ml Ethanol suspendiert, mit 1.03.g Kaliumhydroxid, gelöst in 25 ml Ethanol, versetzt und unter Rühren 2 Stunden lang zum Rückfluss ' erhitzt. Danach wird ein Teil des Lösungsmittels verdampft. Beim Kühlen im Eisbad fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert und nach Waschen mit Diethylether im Vakuum getrocknet wird. Es werden 5.55 g (79% d. Th.) Rohprodukt, welches nicht weiter aufgereinigt wird erhalten.
Beispiel 4A 6-Ethyl-3-[(pyridin-2-ylmethyl)thio]-l,2,4-triazin-5(2H)-on
Figure imgf000029_0002
Zu einer Lösung aus 100 mg (0.64 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on und 175.8 mg (1.27 mmol) Kahumcarbonat in 10 ml Wasser werden 162.5 mg (0.64 mmol) 2- (Bromomethyl)pyridin Hydrobromid hinzugefügt. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird mit 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt." Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 99 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung, welche ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
HPLC (Methode 4): Rt= 2.83 min.
MS (EI): m/z = 249 (M+H)+.
Beispiel 5A
6-Ethyl-3-[(pyridin-4-ylmethyl)thio]-l ,2,4-triazin-5 (2H)-on
Figure imgf000030_0001
Zu einer Lösung aus 100 mg (0.64 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on und 175.8 mg (1.27 mmol) Kahumcarbonat in 10 ml Wasser werden 162.5 mg (0.64 mmol) 4-(Brommethyl)pyridin Hydrobromid hinzugefügt. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird mit 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 73 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt = 2.67 min.
MS (EI): m/z = 249 (M+H)+.
Beispiel 6A
6-Ethyl-3-({[6-(tτifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)-l,2,4-triazin-5(2H)-on
Figure imgf000030_0002
x HCI Zu einer Lösung aus 160 mg (1.02 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on und 140.7 mg (1.02 mmol) Kahumcarbonat in 15 ml Wasser werden 246.8 mg (1.03 mmol) 5-(Brorrrmethyl)-2-(trifluormethyl)pyridin hinzugefügt. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird mit 1 ml 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt, der entstehende Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 213 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 3.75 min. .
MS (EI): m/z.= 317 (M+H)+.
Beispiel 7A
3 - { [(5 -Chlor-2-thienyl)methyl]thio} -6-ethyl- 1 ,2,4-triazin-5 (2H)-on
Figure imgf000031_0001
Zu einer Lösung aus 160 mg (1.02 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on und 140.7 mg (1.02 mmol) Kahumcarbonat in 15 ml Wasser werden 171.7 mg (1.03 mmol) 2-Chlor-5- (chlormethyl)thiophen hinzugefügt. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag isoliert, und die Mutterlauge wird mit 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Durch Kombination der Feststoffe erhält man 69.1 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.05 min.
MS (EI): m z = 288 (M+H)+. Beispiel 8A
3-[(l,3-Benzoxazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-l,2,4-triazin-5(2H)-on
Figure imgf000032_0001
Zu einer Lösung aus 200 mg (1.27 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on und 175.8 mg (1.27 mmol) Kahumcarbonat in 15 ml Wasser werden 215.4 mg (1.29 mmol) 2-(Chlormethyl)-l,3-benzoxazol hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 187 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 3.61 min.
MS (EI): m/z = 289 (M+H)+.
Beispiel 9A
[6-Ethyl-5-oxo-3-[(pyridin-2-ylmethyl)thio]-lJ2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäureethylester
Figure imgf000032_0002
Eine Lösung aus 79 mg (0.32 mmol) 6-Ethyl-3-[(pyridm-2-ylmethyl)thio]-l,2,4-triazin-5(2H)-on und 66.5 μl (0.38 mmol) N,N-Diisopropylamin in 1.0 ml Dichlormethan wird bei-0°C mit 39.5 μl (0.33 mmol) Iodessigsäureethylester versetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur werden 3 ml Wasser zum Reaktionsgemisch hinzugefügt. Nach dem Verdampfen des Dichlormethans am Rotations- verdampfer wird das Restvolumen mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 53 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt= 1.70 min,
MS (ESI): m/z = 335 (M+H)+.
Beispiel 10A
[6-Ethyl-5 -oxo-3 -( { [6-(trifluormethyl)pyridin-3 -yljmethyl} thio)- 1 ,2,4-triazin-2(5H)-yl] essigsäure- ethylester
Figure imgf000033_0001
Eine Lösung aus 104 mg (0.29 mmol) 6-Ethyl-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3 -yljmethyl} thio)- l,2,4-triazin-5(2H)-on und 128.4 μl (0.74 mmol) NN-Diisopropylamin in 1.0 ml Dichlormethan wird bei 0°C mit 36.6 μl (0.31 mmol) Iodessigsäureethylester versetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur werden weitere 36.6 μl (0.31 mmol) Iodessigsäureethylester hinzugefügt, und es wird für weitere 18 h nachgerührt. Nach dem Ansäuern mit 1 N Salzsäure wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 95 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.35 min. +
MS (EI): m/z = 403 (M+H) Beispiel 11A
[6-Ethyl-5-oxo-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
Figure imgf000034_0001
Eine Lösung aus 40 mg (0.10 mmol) [6-Ethyl-5-oxo-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}- thio)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäureethylester in' 1. '5 "ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 298 μl (0.15 mmol) 1 N Natronlauge versetzt. Nach 35 min wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 19 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.46 min,
MS (ESI): m z = 375 (M+H)+.
Beispiel 12A
[3-{[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-tτiazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butyl- ester
Figure imgf000034_0002
Zu einer Lösung aus 50 mg (0.17 mmol) 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-l,234-triazin- 5(2H)-on und 36.3 μl (0.21 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 0.5 ml Dichlormethan werden bei 0°C 26.9 μl (0.18 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzugefügt. Nach 18 h bei Raum- temperatur wird das Reaktionsgemisch mit 3 ml Wasser versetzt und im Vakuum auf ca. 3 ml eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 49 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung, welche ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet wird.
- LC-MS (Methode 2): Rt = 2.79 min,
MS (ESI): m z = 402 (M+H)+.
Beispiel 13A
[3-[(l,3-Benzoxazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butyl- ester .
Figure imgf000035_0001
Zu einer Lösung aus 100 mg (0.35 mmol) 3-[(l,3-Benzoxazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-l,2,4- triazin-5(2H)-on und 72.5 μl (0.42 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1.0 ml Dichlormethan werden bei 0°C 53.8 μl (0.18 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 3 ml Wasser versetzt und im Vakuum auf ca. 3 ml eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC auf gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 104 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.57 min.
MS (EI): m/z = 403 (M+H)+. Beispiel 14A
4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd
Figure imgf000036_0001
1.0 g (4.44 mmol) l-Brom-4-(trifluormethyl)benzol, 1.13 g (7.56 mmol) 4-Formylphenyl- boronsäure und 0.94 g (8.89 mmol) Natriumcarbonat werden in 7.5 ml Wasser und 20.0 ml Dimethoxyethan vorgelegt. Es wird 1 h Argon durch die Mischung geleitet. Dann werden 0.26 g (0.22 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (Pd(PPh3)4) zugesetzt, und es wird für 18 h am Rückfluss nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 25 ml Essigsäureethylester aufgenommen, über Kieselgur filtriert, je einmal mit 20 ml 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 10/1 -> 3/1) werden die Produktfraktionen eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.01 g (91% d. Th:) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4) : Rt = 4.99 min.
MS (EI): m/z = 285 (M+N2H7)+.
Beispiel 15A
N,N-Diethyl-N'-{[4'-(tτifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-lJ2-diamin
Figure imgf000036_0002
Zu einer Lösung aus 500 mg (2.00 mmol) 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd und 280.8 μl (2.00 mmol) l-Amino-2-diethylaminoethan werden 500 mg Molsieb 4 Ä (Pulver, < 5 micron) hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in 5 ml abs. Ethanol gelöst und bei 0°C mit 90.7 mg (2.40 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 3/1) werden die Produktfrak- tionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 585 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.10 min.
MS (EI): m z = 351 (M+H)+.
Beispiel 16A
N'-(4-Butoxybenzyl)-N,N-diethylethan- 1 ,2-diamin
Figure imgf000037_0001
Zu einer Lösung aus 2 g (11.2 mmol) 4-Butoxybenzaldehyd in 70 .ml Dichlormethan werden 1.58 ml (11.2 mmol) l-Amino-2-diethylaminoethan und 3.5 g Molsieb 4 Ä (Pulver, < 5 micron) hinzugefügt. Nach 18 h bei .Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in 40 ml abs. Ethanol gelöst und bei 0°C mit 509 mg (13.5 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 1/1 - >3/l -> Toluol/Ethanol/Triethylamin 95/4/1) werden die Produktfraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.64 g (51% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4) : Rt = 3.82 min. '.
MS (EI): m z = 279 (M+H)+
Beispiel 17A
NN-Diethyl-N'-(4-isopropylbenzyl)ethan-l,2-diamin
Figure imgf000037_0002
Zu einer Lösung aus 2 g (13.5 mmol) 4-Isopropylbenzaldehyd in 70 ml Dichlormethan werden 1.9 ml (13.5 mmol) l-Amino-2-diethylaminoethan und 3.5 g Molsieb 4 Ä (Pulver, < 5 micron) hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in 40 ml abs. Ethanol gelöst und bei 0°C mit 613 mg (16.2 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. , Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester. 1/1 -> 3/1 -> Toluol/Ethanol/Triethylamin 95/4/1) werden die Produktfraktionen vereinigt, im Vakuum einge- engt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.07 g (60% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt"-= 3.65 min. •
MS (EI): m/z = 249 (M+H)+
Beispiel 18A
6-Cyclopentyl-3 -thioxo-3 ,4-dihydro- 1 ,2,4-triazin-5 (2H)-on
Figure imgf000038_0001
Zu 3.00 g (17.6 mmol) 2-Cyclopentyl-2-oxoessigsäureethylester (darstellbar z.B. nach Y. Akiyama et al., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 (5), 1800-1807) in 20 ml Ethanol werden 1.61 g (17.6 mmol) Thiosemicarbazid und 88 μl konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von 50 ml Wasser wird die Reaktion beendet. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester (je 50 ml) werden die organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 11 ml Ethanol und 11 ml Wasser aufgenommen und mit 1.15 g (20.6 mmol) Kaliumhydroxid versetzt. Nach 2 h Erhitzen unter Rückfluss wird der Ansatz mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Mischung wird abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Man erhält 2.01 g Produkt (99% d. Th.).
MS (ESI): m/z = 198 (M+H)+ 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52-1.74 (m, 6H), 1.75-1.96 (m, 2H), 3.04-3.23 (m, IH), 12.96-13.27 (br. s, 2H).
Beispiel 19A
6-(2-Phenylethyl)-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on •
Figure imgf000039_0001
Zu 1.00 g (4.85 mmol) Benzylbrenztraubensäureethyϊester in 6 ml Ethanol werden 0.44 g (4.9 mmol) Thiosemicarbazid und 24 μl konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Die Mutterlauge wird bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand und der absaugte Feststoff werden in 4 ml Wasser und 4 ml Ethanol aufgenommen. Es werden 402 mg (7.16 mmol) Kaliumhydroxid dazugegeben, und die Mischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Mit konzentrierter Salzsäure wird pH 1 eingestellt. Die Mischung wird abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Man erhält 678 mg Produkt (81% d. Th.).
MS (ESI): m/z = 234 (M+H)+
!H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.72-2.94 (m, 4H), 7.14-7.34 ( , 5H), 13.10 (s, IH), 13.34 (s, IH).
Beispiel 20A
3-(5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-yl)propionsäure
Figure imgf000039_0002
Zu einer Lösung aus 2.25 g (24.69 mmol) Thiosemicarbazid und 4.99 g (24.69 mmol) 2-Oxoglutarsäurediethylester in 13 ml Ethanol werden 123 μl Salzsäure hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen und getrocknet. Das Intermediat wird in 40 ml Ethanol/Wasser 1/1 aufgenommen, mit 2.77 g (49.38 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und 2 h am Rückfluss nachgerührt. Mittels Salzsäure wird der pH-Wert auf pH 1 eingestellt. Der entstehende Feststoff wird abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.4 g (48% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 1.29 min.
MS (EI): m/z = 202 (M+H)+
Beispiel 21A
3-(5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-yl)propionsäureethylester
Figure imgf000040_0001
1.70 g (8.45 mmol) 3-(5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-yl)propionsäure werden in 17 ml Ethanol gelöst, mit 740 μl (10.14' mmol) . Thionylchlorid versetzt und über Nacht am Rückfluss verrührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.8 g (93% d. Th.) der Titelverbindung. "
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.07 min.
MS (ESIpos): m/z = 230 (M+H)+
Beispiel 22A
3 - { [(5 -Chlor-3 -thienyl)methyl]thio) -6-ethyl- 1 ,2,4-triazin-5 (2H)-on
Figure imgf000040_0002
Zu einer Lösung aus 200 mg (1.27 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on und 175.8 mg (1.27 mmol) Kahumcarbonat in 15 ml Wasser werden 214.7 mg (1.29 mmol) 2-Chlor-4-
(chlormethyl)thiophen hinzugefügt. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird nochmals 18 h auf 80°C erhitzt. Es wird nach dem Abkühlen mit 2 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt, im Vakuum auf ca. 5 ml eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 155 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.02 min. '
MS (EI): m/z = 288 (M+H)+
Beispiel 23A
3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-l,2,4-triazin-5(2H)-on
Figure imgf000041_0001
Zu einer Lösung von 300 mg (1.52 mmol) 6-Cyclopentyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)- on werden 254 mg (1.52 mmol) 2-Chlor-4-(chlormethyl)thiophen und 397 μl (2.28 mmol) NN- Diisopropylethylarnin hinzugefügt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 202 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung,
LC-MS (Methode 5): Rt= 2.39 min.
MS (ESIpos): m z = 328 (M+H)+
Beispiel 24A
3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-5(2H)-on
Figure imgf000041_0002
Zu einer Lösung von 300 mg (1.29 mmol) 6-(2-Phenylethyl)-3-thioxo-3J4-dihydro-l32,4-triazin- 5(2H)-on werden 215 mg (1.29 mmol) 2-Chlor-4-(chlormethyl)thiophen und 340 μl (1.93 mmol) NN-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 174 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.29 min.
MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
Beispiel 25A
3-(3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propionsäureethylester
Figure imgf000042_0001
Zu einer Lösung von 300 mg (1.31 mmol) 3-(5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-tτiazin-6- yl)propionsäureethylester werden 219 mg (1.31 mmol) 2-Chlor-4-(chlormethyl)thiophen und 570 μl (3.27 mmol) NN-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das 'Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 185 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.22 min.
MS (EI): m/z = 377 (M+NH4)+
Beispiel 26A
[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butyl- ester
Figure imgf000043_0001
Zu einer Lösung von 500 mg (1.74 mmol) 3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-l,2,4- triazin-5(2H)-on in 7.2 ml Dichlormethan werden 0.26 ml (1.74 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester und 0.45 ml (2.61 mmol) NN-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 18 h bei Raum- temperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 495 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 5.08 min.
MS (EI): m/z = 402 (M+H)+
Beispiel 27A
[6-Efhyl-3 - { [(5 -methyl- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl)methyl] thio} -5-oxo- 1 ,2,4-triazin-2(5H)-yl] essigsäure- tert.-butylester
Figure imgf000043_0002
Eine Lösung aus 150 mg (0.95 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on, 126.5 mg (0.95 mmol) 2-(Chlormethyl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazol und 249.3 μl (1.43 mmol) NN- Diisopropylethylamin wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 140 μl (0.95 mmol) Brom- essigsäure-tert.-butylester und weitere 249.3 μl (1.43 mmol) NN-Diisopropylethylamin hinzu- gefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird der Kolbeninhalt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 105 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.10 min.
MS (EI): m z = 368 (M+H)+
Beispiel 28A
[6-Ethyl-3-{[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl]thio}-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.- butylester
Figure imgf000044_0001
Eine Lösung aus 200 mg (1.27 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on, 234.2 mg (1.27 mmol) 4-(Chlormethyl)-2-methyl-l,3-thiazol und 1.33 ml (7.63 mmol) NN-Diisopropylethylamin wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 187 μl (1.27 mmol) Brom- essigsäure-tert.-butylester hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird der Kolbeninhalt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 140 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt= 2.24 min.
MS.(ESIpos): m z = 383 (M+H)+ Beispiel 29A
[3-[(lH-Benzimidazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.- butylester
Figure imgf000045_0001
Eine Lösung aus 200 mg (1.27 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on, 212 mg (1.27 mmol) 2-(Chlormethyl)-lH-benzimidazol und 665 μl (3.82 mmol) NN-Diisopropylethylamin wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 187 μl (1.27 mmol) Bromessigsäure- tert.-butylester hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird der Kolbeninhalt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 210 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5) : Rt = 1.83 mm.
MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H)+
Beispiel 30A
3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.- butylester
Figure imgf000045_0002
Zu einer Lösung von 190 mg (0.58 mmol) 3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl- l,2,4-triazin-5(2H)-on in 3 ml Dichlormethan werden 135.6 mg (0.70 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester und 151.4 μl (0.87 mmol) NN-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 170 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.07 min.
MS (ESIpos): m/z - 442 (M+H)+
Beispiel 31A
[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyiJthio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-l,2,4-tτiazin-2(5H)-yl]essigsäure- tert.-butylester
Figure imgf000046_0001
Zu einer Lösung von 174 mg (0.48 mmol) 3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-(2-phenylethyl)- l,2,4-triazin-5(2H)-on in 3 ml Dichlormethan werden 74.1 μl (0.50 mmol) Bromessigsäure-tert- butylester und 124.9 μl (0.72 mmol) NN-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 94 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.0? min.
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+ Beispiel 32A
3-(2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-3-{[(5-chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-2,5-dihydro-l,2,4- triazin-6-yl)propionsäureethylester -
Figure imgf000047_0001
Zu einer Lösung von 90 mg (0.25 mmol) 3-(3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-2,5- dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propionsäureethylester in 2 ml Dichlormethan werden 51.2 mg (0.26 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 70 μl (0.38 mmol) NN-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels, präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 90 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 5.04 min.
MS (EI): m/z = 474 (M+H)+
Beispiel 33A
[3 - { [(5 -Chlor-3 -thienyl)methyl]thio} -6-ethyl-5-oxo- 1 ,2,4-triazin-2(5H)-yl] essigsaure
Figure imgf000047_0002
360 mg (0.90 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]- essigsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 8 ml Dichlormethan/TFA (1/1) umgesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in wenig DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 225 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.10 min.
MS (EI): m/z = 346 (M+H)+
Beispiel 34A
[6-Ethyl-3-{[(5-methyl-l,3J4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio}-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
Figure imgf000048_0001
97 mg (0.26 mmol) 6-Ethyl-3-{[(5-methyl-l)3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio}-5-oxo-l,2,4-triazin- 2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 1.2 ml Dichlormethan/TFA (5/1) umgesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in wenig DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 95 mg einer Rohsubstanz, welche nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 2): Rt= 0.75 min.
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+
Beispiel 35A
[6-Ethyl-3-{[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl]thio}-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
Figure imgf000049_0001
140 mg (0.37 mmol) [6-Ethyl-3-{[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl]thio}-5-oxo-l,2J4-triazin- 2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 2 mi Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 282 μl (3.66 mmol) TFA wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Acetonitril/Wasser aufgenommen, mit 10%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 4-5 eingestellt und mittels
' präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält 236 mg einer Rohsubstanz, welche nicht weiter
- aufgereinigt wird. LC-MS (Methode 3): Rt= 1.09 min.
MS (ESIpos): m/z = 327 (M+H)+
Beispiel 36A
[3-[(lH-Benzimidazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
Figure imgf000049_0002
210 mg (0.52 mmol) [3-[(lH-Benzimidazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]- essigsäure-tert.-butylester werden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 403 μl (5.23 mmol) TFA wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Acetonitril/Wasser aufgenommen, mit 10%>iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 4-5 eingestellt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält 250 mg einer Rohsubstanz, welche nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 2): Rt= 1.21 min.
MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+
Beispiel 37A
[3 - { [(5-Chlor-3 -thienyl)methyl]thio } -6-cyclopentyl-5 -oxo- 1 ,2,4-triazin-2(5H)-yl] essigsaure
Figure imgf000050_0001
140. mg (0.31 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-l)2,4-triazin- 2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 2 ml Dichlormethan/TFA (3/1) umgesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in wenig DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 125 'mg der Titel Verbindung, welche nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.04 min.
MS (ESIpos) : m/z = 386 (M+H)+
Beispiel 38A
[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
Figure imgf000051_0001
94 mg (0.20 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazm- 2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 4 ml Dichlormethan/TFA (1/1) umgesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in wenig DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 82 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.13 min.
MS (ESIpos) : m/z = 422 (M+H)+
Beispiel 39A
[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)- yl] essigsaure
Figure imgf000051_0002
90 mg (0.19 mmol) 3-(2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-3-{[(5-chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo- 2,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propionsäureethylester werden in einem Gemisch aus 3 ml Dichlormethan und 0.146 ml TFA umgesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in wenig DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Pro- duktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 90 mg einer Rohsubstanz, welche nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.16 min.
MS (EI): m/z = 418 (M+H)+ Beispiel 40A
(2 ,5 -Dichlor-3 -thienyI)methanol
Figure imgf000052_0001
Unter Argon werden 13.9 ml (13.9 mmol) einer lM-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF vorgelegt und bei Raumtemperatur 5.0 g (23.2 mmol) 2,5-Dichlorthiophen-3-carbonylchlorid in ' 50 ml THF gelöst zugetropft. Man rührt 30 . min nach und tropft IM Salzsäure zur Reaktionsmischung, bis sich der ausgefallene Feststoff wieder löst. Es wird mit Wasser und Essig- • säureethylester verdünnt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.58 g (84% d. Th.) Produkt.
DC: RrWert: 0.29 (Dichlormethan) HPLC (Methode 6) : Rt = 4.20 min.
MS (ESIpos): m/z = 182, 184 (M)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 6.88 (s, IH), 4.57"(s, 2H), 1.60 (s, breit, OH).
Beispiel 41A
3-(Brommethyl)-2,5-dichlorthiophen
Figure imgf000052_0002
Eine Lösung von 500 mg (2.73 mmol) (2,5-Dichlor-3-thienyl)methanol in 10 ml Dichlormethan wird auf -5°C gekühlt und langsam werden 0.1 ml (1.09 mmol) Phosphortribromid zugetropft. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, rührt 15 min und beendet die Reaktion durch Zugabe von Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 570 mg (85% d. Th.) Produkt, welches ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt umgesetzt wird.
DC: RrWert: 0.86 (Dichlormethan)
GC-MS (Methode 7): Rt= 6.52 min.
MS (CIpos): m/z = 246 (M)+
*H-NMR (300 MHz, CDCh): δ = 6.83 (s, IH), 4.35 (s, 2H).
Beispiel 42A
3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-l,2,4-triazin-5(2H)-on
Figure imgf000053_0001
Zu einer Lösung von 354 mg (2.25 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2;4-triazin-5(2H)-on und 312 mg (2.25 mmol) Kahumcarbonat in 30 ml Wasser wird 560 mg (2.28 mmol) 3-(Brommethyl)- 2,5-dichlorthiophen gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mehrfach mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mehr- fach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird zusammen mit den ausgefallenen Kristallen über Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 3: 1). Man erhält 270 mg (37% d. Th.) Produkt.
DC: RrWert: 0.48 (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
LC-MS (Methode 2) : Rt= 2.25 min
MS (ESIpos): m/z = 322, 324 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 10.72 (s, breit, IH), 6.88 (s, IH), 4.37 (s, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). Beispiel 43A
[3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triäzin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.- butylester
Figure imgf000054_0001
Unter Argon wird eine Lösung von 250 mg (0.78 mmol) 3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}- 6-ethyl-lJ2,4-triazin-5(2H)-on in 10 ml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend werden 0.18 ml (1.0 mmol) Diisopropylethylamin und 0.14 ml (0.93 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei 40°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Cyclohexan/Essigsäureethyle'ster 3:1). Man erhält 163 mg (48% d. Th.) Produkt.
DC: RrWert: 0.68 (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
MS (ESIpos): m/z = 436, 438 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 6.90 (s, IH), 4.60 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (t, 3H).
Beispiel 44 A
[3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
Figure imgf000054_0002
Eine Lösung von 140 mg (0.32 mmol) tert.-Butyl-[3-{[(2,5-dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl- 5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]acetat in 2 ml Dichlormethan wird auf 0°C gekühlt und 1 ml (13 mmol) Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und beendet die Reaktion durch Zugabe von Wasser. . Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält! 16 mg (95% d. Th.) Produkt, das ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt umgesetzt wird.
HPLC (Methode 6): Rt= 4.71 min.
LC-MS (Methode 2): R= 2.19 min.
MS (ESIpos): m z = 380, 382 (M+H)+
Beispiel 45A
6-Ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio] - 1 ,2,4-triazin-5 (2H)-on
Figure imgf000055_0001
Zu einer Lösung von 5.00 g (31.8 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-on und 4.39 g (31.8 mmol) Kahumcarbonat in 250 ml Wasser werden 5.03 g (32.1 mmol) 4-Methoxy- benzylchlorid gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 5.56 g (63% d. Th.) Produkt. Aus der wässrigen Phase lassen sich nach Zugabe von" IN Salzsäure weitere 2.63 g (30% d. Th.) Produkt isolieren.
HPLC (Methode 6): Rt= 3.74 min.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.81 min.
MS (ESLieg): m/z = 276 (M-H)+
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.28 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 1.19 (t, 3H). Beispiel 46A
[6-Ethyl-3 -[(4-methoxybenzyl)thio]-5 -oxo- 1 ,2,4-triazin-2(5H)-yl] essigsäuremethylester
Figure imgf000056_0001
Unter Argon wird eine Lösung von 5.0 g (18 mmol) 6-Ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-1.2^4- triazin-5(2H)-on in 170 ml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend werden 4.7 ml (27 mmol) Diisopropylethylamin' und 2.05 ml (21.6 mmol) Bromessigsäuremethylester zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wird Wasser gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und Puffer pH 7 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 20:1). Man erhält 4.02 g (64% d. Th.) Produkt.
DC: RrWert: 0.33 (Dichlormethan/Essigsäureethylester 10:1)
HPLC (Methode 6): Rt = 4.17 min.
LC-MS (Methode 5): Rt= 2.22 min.
MS (ESIpos): m/z = 350 (M+H)+
MS (DCI, NH3): m/z = 350 (M+H)+, 367 (M+NH4)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.89 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.72 (q, 2H), 1.16 (t, 3H). Beispiel 47A
[6-Ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
Figure imgf000057_0001
Eine Lösung von 4.00 g (11.5 mmol) Methyl-[6-ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-5-oxo-l,2,4- trιazin-2(5H)-yl]acetat in 100 ml Dioxan wird mit einer IM-Lösung von 0.5 g (12.6 mmol) Natriumhydroxid in Wasser versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit IN Salzsäure angesäuert und mehrfach mit Dichlormethan/Essigsäureethylester 1:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.04 g (79% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 6): Rt= 3.86 min.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.70 min.
MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.5 (s, breit, IH), 7.35 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.56 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).
Beispiel 48 A
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-5-oxo-l,2)4-triazin-2(5H)-yl]-N- { [4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl} acetamid
Figure imgf000058_0001
Zu einer Lösung von 3.0 g (8.95 mmol) [6-Ethyl-3-[(4-me oxybenzyl)thio]-5-oxo-l,2,4-tτiazin- 2(5H)-yl] essigsaure und 3.45 g (9.84 mmol) NN-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]- methyl}ethan-l,2-diamin in 30 ml DMF werden 3.9 ml (22.4 mmol) DIEA und 2.0 ml (11.6 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylaminomethylium-fluorborat gegeben und der Ansatz bei 40°C über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Dichlor- methan/Methanol 50:1). Man erhält 3.48 g (58% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 2): Rt= 2.22 min.
MS (ESIpos): m/z = 668 (M+H)+
Beispiel 49A
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-(6-ethyl-5-oxo-3-thio o-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-N-{[4,- (tτifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl} acetamid Trifluoracetat
Figure imgf000059_0001
Zu einer Lösung von 3.4 g (5! mmol) N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-[(4-methoxy- benzyl)thio]-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(1xifluormemyl)biphenyl-4-yl]-methyl}-acetarnid in 150 ml Dichlormethan werden 20 ml Trifluoressigsäure zugegeben und der Ansatz 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum ein und reinigt den Rückstand über Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1 zu 40:1). Man erhält 2.5 g (75% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 6): Rt = 3.33 min.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.13 min. ■
MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+
1H- MR"(400 MHz, CDC13): δ = 13.35 (s, breit, IH), 9.50 (s, breit) und 9.20 (s, breit, zusammen IH), 7.95-7.72 (m, 6H), 7.54 (d) und 7.44 (d, zusammen 2H), 5.37 (s) und 5.31 (s, zusammen 2H), 4.77 (s) und 4.66 (s, zusammen 2H), 3.73 (t) und 3.58 (t, zusammen 2H), 3.23-3.10 (m, 6H), 2.56 (q, 2H), 1.22-1.06 (m, 9H).
Beispiel 50A
(5-Fluor-2-thienyl)methanol
Figure imgf000059_0002
Man legt 1.8 ml (1.8 mmol) einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF vor und tropft 250 mg (1.7 mmol) 5-Fluorthiophen-2-carbonsäure in 15 ml THF zu. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und IM Salzsäure zur Reaktionsmischung getropft, bis sich der ausgefallene Feststoff wieder löst. Es wird mit mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 204 mg (90% d. Th.) Produkt, welches ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt umgesetzt wird.
HPLC (Methode 6): Rt = 3.25 min.
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 6.60 (t, IH), 6.32 (dd, IH), 4.68 (d, 2H), 1.70 (s, breit, IH).
Beispiel 51A
1 -Methyl-N- { [4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}piperidin-4-amin
Figure imgf000060_0001
Eine Lösung aus 1.5 g (5.97 mmol) ^^'-(Trifluormethy^biphenyl^-yljmethanamin und 0.76 g (6.57 mmol) 1 -Mefhyl-4-piperidon in einer Mischung aus 15 ml Methanol und 1 ml Essigsäure wird mit 0.45 g (7.16 mmol) Νatriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml IN Natronlauge versetzt, das Methanol am Rotationsverdampfer weitgehend abgezogen und der Rückstand mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in Methanol gelöst und über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 1.64 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.08 min.
MS (EI): m z = 349 (M+H)+.
Beispiel 52A l-Ethyl-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}piperidin-4-amin
Figure imgf000060_0002
Die Herstellung erfolgt analog zur Herstellung des Beispiels 51A.
- HPLC (Methode 4): Rt= 4.19 min. MS (El): m/z = 363 (M+H)+.
Ausfflhrungsb eispiele :
Die Beispiele 1 bis 3 der folgenden Tabelle, werden analog zu Beispiel 4 hergestellt.
Figure imgf000062_0001
Beispiel 4
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-5-oxo-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)- 1 ,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N- {[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl} acetamid •
Figure imgf000063_0001
Zu einer Lösung von 19 mg (0.05 mmol) [6-Ethyl-5-oxo-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]- methyl}thio)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäύre in 1 ml Dichlormethan werden 21 mg (0.06 mmol) NN-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diaminJ 0.7 mg (0.01 mmol) HOBt und 11 mg (0.06 mmol) EDC gegeben. Man rührt 18 h, gibt 2 ml Wasser zur Reaktionsmischung und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 17 mg (48% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 6): Rt= 3.44 min.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.02 min. ' '
MS (ESIpos): m/z = 707 (M+H)+ .'
'H-ΝMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, IH), 8.64 (d, IH), 8.16 (d, IH), 7.83 (dd, 6H), 7.56 (d, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 (q, 4H), 2.77 (q, 2H), 1.38 (t, 6H), 1.22 (t, 3H).
Die Beispiele 5 bis 7 der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 4 hergestellt.
Figure imgf000064_0001
Beispiel 8
2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l;2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethyl- amino)ethyl]-N- { [4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl} acetamid
Figure imgf000064_0002
Zu einer Lösung von 140 mg (0.40 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo- l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure und 141.9 mg (0.40 mmol) NN-Diethyl-NJ-{[4'-(trifluormethyl)- biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin in 4 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 85.4 mg (0.45 mmol) EDC und 5.5 mg (0.04 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raum¬
■5 temperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 240 mg (87% d. Th.)' der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.49 min.
MS (ESIpos): m/z = 678 (M+H)+ 0 "" "Η-NMR (400 MHz, DCOOD): δ = 7.88-7.76 (m, 6H), 7.53 ( , 2H), 7.27 (m, IH), 7.01 (m, IH), 5.43 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.43 (q, 4H), 2.80 (q, 2H), 1.38 (tr, 6H), 1.25 (tr, 3H).
Die Beispiele 9 bis 15 der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 4 hergestellt.
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Beispiel 16
3-{3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-2-[2-([2-(diethylamino)ethyl] {[4'-(trifluormethyl)- biphenyl-4-yl]methyl}anιino)-2-oxoethyl]-5-oxo-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl}propionsäure- ethylester
Figure imgf000067_0001
Zu einer Lösung von 90 mg (0.14 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-(3-ethoxy-3- oxopropyl)-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 49.8 mg (0.14 mmol) NN-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin, 27.3 mg (0.10 mmol) EDC und 1.9 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 23 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.94 min.
MS (EI): m/z = 750 (M+H)+ Die Beispiele 17 bis 24 der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 4 hergestellt.
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0002
Beispiel 25
N-(4-Butoxybenzyl)-2-[3-{[(5-chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]- N-[2-(diethylamino)ethyl3acetamid
Figure imgf000069_0001
Zu einer Lösung von 85 mg (0.25 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l,2,4- triazin-2(5H)-yl] essigsaure in 2 ml DMF werden 68.4 mg (0.25 mmol) N'-(4-Butoxybenzyl)-NNr diethylethan-l,2-diamin, 47.1 mg (0.25 mmol) EDC und 3.3 mg (0.02 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 27 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 2): Rt= 1.97 min.
MS (ESIpos): m z = 606 (M+H)+
Beispiel 26
2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)- ethyl]-N-(4-isopropylbenzyl)acetamid
Figure imgf000070_0001
Zu einer Lösung von 85 mg (0.25 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l,2,4- triazm-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 61.1 mg (0.25 mmol) N,N-Diethyl-N'-(4-iso- propylbenzyl)ethan-l,2-diamin, 47.1 mg (0.25 mmol) EDC und 3.3 mg (0.02 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem- Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 41 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.97 min.
MS (ESIpos): m/z = 576 (M+H)+
Beispiel 27
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-{[(5-methyl-l,3J4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio}-5-oxo- l,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetaιnid
Figure imgf000071_0001
Zu einer Lösung von 40 mg (0.13 mmol) [6-Ethyl-3-{[(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]- thio} -5-oxo-l, 2,4-tτiazin-2(5H)-yl]essigsäure und 45.0 mg (0.13 mmol) NN-Diethyl-N'-{[4'- (trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin in 1 ml DMF werden bei Raumtemperatur 27.1 mg (0.14 mmol) EDC und 1.7 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 33 mg (40%) d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.50 min.
MS (EI): m/z = 644 (M+H)+
Beispiel 28
N-(4-Butoxybenzyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-{[(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- methyl]thio}-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]acetamid
Figure imgf000072_0001
Zu einer Lösung von 54 mg (0.17 mmol) [6-Ethyl-3-{[(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methylJ- thio} -5-oxo-l, 2,4-triazin-2(5Η)-yl]essigsäure und 48.3 mg (0.13 mmol) N'-(4-Butoxybenzyι)-NN- diethylethan-l,2-diamin in 1 ml DMF werden bei Raumtemperatur 36.6 mg (0.19 mmol) EDC und 2.3 mg (0.02 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 43 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 4): Rt= 4.30 min.
MS (EI): m/z = 572 (M+H)+
Beispiel 29
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-{[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl]thio}-5-oxo-l,2,4- triazm-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl} acetamid
Figure imgf000073_0001
Zu einer Lösung von 50 mg (0.15 mmol) [6-Ethyl-3-{[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl]thio}-5- oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml Dichlormethan/DMF 1:1 werden 53.7 mg (0.15 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin, 29.4 mg (0.15 mmol) EDC und 2! mg (0.02 mmol) HOBt. hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 34 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.97 min.
MS (ESIpos): m/z = 659 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, CF3COOD): δ = 7.87 (s, IH), 7.64 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.21 (q, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 1.21 (tr, 6H), 1.18 (tr, 3H). Beispiel 30
2-[3-[(lH-Benzinndazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethyl- amino)ethyl]-N- {[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl} acetamid
Figure imgf000074_0001
Zu einer Lösung von 50 mg (0.14 mmol) [3-[(lH-Benzimidazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo- l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml Dichlormethan/DMF 1: 1 werden 50.7 mg (0.14 mmol) NN-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin, 27.8 mg (0.14 mmol) EDC und 2.0 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 28 mg (29% d. Th.) ' der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.80 min.
MS (ESIpos): m/z = 678 (M+H)+
Beispiel 31
2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-l,2;4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
Figure imgf000075_0001
Zu einer Lösung von 42 mg (0.11 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5- oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in ml DMF werden 38.1 mg (0.11 mmol) NN-Diethyl-N'- {[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin, 20.9 mg (0.11 mmol) EDC und 1.5 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 29 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2-40 min.
MS (ESIpos): m z = 718 (M+H)+
Beispiel 32
N-(4-Butoxybenzyl)-2-[3 - { [(5 -chlor-3 -thienyl)methyl]thio} -6-cyclopentyl-5-oxo- 1 ,2,4-triazin- 2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]acetamid
Figure imgf000076_0001
Zu einer Lösung von 42 mg (0.11 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5- oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 30.3 mg (0.11 mmol) N'-(4-Butoxy- benzyl)-NN-diethylethan-l,2-diamin, 20.9 mg (0.11 mmol) EDC und 1.5 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 20 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.31 min.
MS (ESIpos): m/z = 646 (M+H)+
Beispiel 33
2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethyl- amino)ethyl]-N-(4-isopropylbenzyl)acetamid
Figure imgf000077_0001
Zu einer Lösung von 42 mg (0.11 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopehtyl-5- oxo-1, 2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 27.0 mg (0.11 mmol) NN-Diethyl-N'- (4-isopropylbenzyl)ethan-l,2-diamin, 20.9 mg (0.11 mmol) EDC und 1.5 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 9 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.25 min.
MS (ESIpos): m z = 616 (M+H)+
Beispiel 34
2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-lJ2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2- (diethylamino)ethyl] -N- { [4'-(1xifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl} acetamid
Figure imgf000078_0001
Zu einer Lösung von 41 mg (0.10 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenyl- ethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 34! mg (0.10 mmol) NN-Diethyl- N'-{[4'-(tτifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin, 18.6 mg (0.10 mmol) EDC und 1.3 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 44 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3) : Rt = 2.39 min.
MS (ESIpos): m z = 754 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, CF3COOD): δ = 7.78 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.19 (s, IH, z.T. H-D-Austausch), 6.89 (s, IH), 5.50 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4! 1 (m, 2H), 3.55 ( , 2H), 3.41 (q, 4H), 3.30 ( , 2H), 3.15 (m, 2H), 1.42 (tr, 6H). Beispiel 35
N-(4-Butoxybenzyl)-2-[3-{[(5-chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-ρhenylethyl)-l,2,4-tτiazin- 2(5H)-yl],N-[2-(diethylamino)ethyl]acetamid
Figure imgf000079_0001
Zu einer Lösung von 41 mg (0.10 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenyl- ethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 34.1 mg (0.10 mmol) N'-(4-Butoxy- benzyl)-NN-diethylethan-l,2-diamin, 18.6 mg (0.10 mmol) EDC und 1.3 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 34 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt= 2.16 min.
MS (ESIpos): m z = 682 (M+H)+
Beispiel 36
2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-(4-isopropylbenzyl)acetamid
Figure imgf000080_0001
Zu einer Lösung von 35 mg (0.08 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenyl- ethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 20.6 mg (0.08 mmol) NN-Diethyl- N'-(4-isopropylbenzyl)ethan-l,2-diamin, 15.9 mg (0.08 mmol) EDC und 1! mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 25 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt= 2.09 min.
MS (ESIpos): m/z = 652 (M+H)+
Beispiel 37
2-[3 - { [(2,5 -Dichlor-3-thienyl)methyl]thio} -6-ethyl-5 -oxo- 1 ,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N- [2-(diethyl- amino)ethyl]-N-{[4'-(trifluoπnethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
Figure imgf000081_0001
Zu einer Lösung von 100 mg (0.26 mmol) [3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo- l,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure und 92 mg (0.26 mmoi) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)- biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin in Dichlormethan werden 4 mg (0.03 mmol) HOBt und 55 mg (0.29 mmol) EDC Hydrochlorid gegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über . Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 40:1). Man erhält'66 mg (35% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 6): Rt= 3.75 min.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.39 min.
MS (ESIpos): m/z = 712, 714 (M+H)+
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.73 - 7.58 (m, 4H), 7.61 (d) und 7.54 (d, zusammen 2H), 7.35 (d, 2H), 6.93 (s) und 6.89 (s, zusammen IH), 5.17 (s) und 4.81 (s, zusammen 2H), 4.70 (s„2H), 4.43 (s) und 4.38 (s, zusammen 2H), 3.55 (t) und 3.29 (t, zusammen 2H), 2.78 -2.48 (m, 8H), 1.28 - 1.16 (m, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 6H). Beispiel 38
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-{[(5-fluor-2-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-l,2)4-triazin- 2(5H)-yl]-N- {[4'-(tτifluormethyl)biρhenyl-4-yl]methyl} acetamid
Figure imgf000082_0001
Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 50 mg (0.38 mmol) (5-Fluor-2-thienyl)methanol in 1 ml Dichlormethan werden 41 mg (0.15 mmol) Phosphortribromid getropft und der Ansatz 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit Wasser, trennt die Phasen, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 1 ml DMF aufgenommen, 80 mg (0.13 mmol) N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-(6-ethyl-5-oxo-3-thioxo-4,5- dihydro-l,2,4-friazin-2(3H)-yl)-N-{[4'-(rrifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl} -acetamid Trifiuor- acetat und 64 mg (0.2 mmol) Cäsiumcarbonat zugegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Man gibt Wasser zur Reaktionsmischung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 24 mg (27% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 6): Rt = 3.53 min.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2! 8 min.
MS (ESIpos): m z = 662 (M+H)+
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92-7.74 (m, 5H), 7.68 (d, IH), 7.47-7.35 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, IH), 6.55-6.50 (m, IH), 5.33 (s) und 5.02 (s, zusammen 2H), 4.74 (s) und 4.63 (s, zusammen 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 8H), 1.14-1-07 (m, 3H), 0.98-0.87 (m, 6H). Beispiel 39
2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-tτiazin-2(5H)-yl]-N-(l- methylpiperidin-4-yl)-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl} acetamid Formiatsalz
Figure imgf000083_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von Beispiel 33 A und Beispiel 51A analog der Vorschrift von Beispiel 4 unter Verwendung von TBTU als Kupplungsreagenz. Die Reinigung über HPLC wird in Gegenwart von Ameisensäure im Eluent A durchgeführt. Das Produkt wird als Formiatsalz isoliert.
HPLC (Methode 4): Rt = 4.87 min.
MS (ESIpos): m z = 676 (M+H)
'H-ΝMR (400 MHz, TFA-d : δ = 8.2 (s, IH), 7.8-6.8 (m, 10H), 5.4 (s, 2H), 4.9 (m, 3H), 4.6 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3! (s, 3H), 3.0 (q, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.4 (t, 3H). Es treten Rotamere der Amidbindung auf, beschrieben sind die Signale des überwiegenden Rotamers.
Beispiel 40
2-[3-{[(5-Chlor-3-tMenyl)methyl]1mo}-6-e yl-5-oxo-l,2,4-1riazm-2(5H)-yl]-N-(l-ethylpiperidin- 4-yl)-N- { [4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl} acetamid Formiatsalz
Figure imgf000084_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von Beispiel 33A und Beispiel 52A analog der Vorschrift von Beispiel 4 unter Verwendung von TBTU als Kupplungsreagenz. Die Reinigung über HPLC wird in Gegenwart von Ameisensäure im Eluent A durchgeführt. Das Produkt wird als Formiatsalz isoliert.
HPLC (Methode 4): Rt = 4.90 min.
MS (ESIpos): m/z = 690 (M+H)
'H-ΝMR (400 MHz, TFA-d,): δ = 8.2 (s, IH), 7.8-6.8 (m, 10H), 5.4 (s, 2H), 4.9 (m, 3H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (q, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.5 (t, 3H), 1.4 (t, 3H). Es treten Rotamere der Amidbindung auf, beschrieben sind die Signale des überwiegenden Rotamers.
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
In vitro Assay der PAF-AH
Aufreinigung der PAF-AH aus humanem Plasma
PAF-AH Aktivität wird aus der LDL-Fraktion von humanem Plasma isoliert. Dies erfolgt nach einem Protokoll von Stafforini et al. (J. Biol. Chem. 1987, 262: 4223-4230). Nach Isolierung der LDL- Fraktion über einen Kaliumbromid-Dichtegradienten erfolgt Solubilisierung mit 0.1% Tween-20 (Puffer: 20 mM K2HP04fK .2P04, pH 6.8). Danach Fraktionierung über eine DEAE-Sepharose Säule (Puffer: 20 mM K2HPO4/KH2PO4, pH 6.8, 0.1% Tween-20, Gradient: 0-300 mM KCl). Die Fraktionen mit PAF-AH Aktivität werden gepoolt, dialysiert (50 mM Tris pH 7.5; 0.1% Tween-20) und anschließend auf einer MonoQ-Säule gereinigt (Puffer: 50 mM Tris pH 7.5; 0.1% Tween-20, Gradient: 0-600 mM KCl).
Thio-PAF-Assav
2-Thio-PAF (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA) wird als Substrat für die PAF-AH benutzt. BODIPY FL L-cysteine (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) dient als Indikator für die freie Thiol-Gruppe des entstehenden Produktes. Die Reaktion wird in einem Puffer aus 100 mM Tris- HC1, pH 8.2, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 50 mM MgCl2 unter Zugabe von 25 μM Substrat, 10 μM Indikator und 0! μg/ml PAF-AH bei 37°C inkubiert und die Fluoreszenz (Excitation 485 nm/ Emmission 515 nm) im Fluoreszenz Reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Germany) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt:
Tabelle A:
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
In vivo Assay der PAF-AH
Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von PAF-AH Inhibitoren wird das LDL- ,Rezeptor-defiziente . Watanabe Kaninchen (Buja, L.M., Ärteriosclerosis .1983, 3, 87-101) verwendet. Dabei wird entweder in Kurzzeituntersuchungen (1-2 Monate) die anti- atherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression, von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfälligem Gewebe indirekt bestimmt, oder . in Langzeituntersuchungen (3- 6 Monate) die Entstehung von atherosklerotischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung: 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanfhan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke. .
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

P atentansprflche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000088_0001
r. - - . . , . -in- welcher '•
5 Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, m für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht, n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
R1 für Ci-Cβ-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- 10 stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylammocarbonyl,
R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- 15 stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluorinethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylammocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino, '
20 R3 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Alkylthio, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino, worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
oder
R3 für ein 3- bis 8-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder Alkoxy substituiertem Alkyl,
R4 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, worin Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, und worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Hydroxy- carbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, worin Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Alkylsulfonyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y für ein Sauerstoff atom oder ein Schwefelatom steht, m für eine Zahl 1 oder 2 steht, n für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Ci-Cβ-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylammocarbonyl,
R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino, R3 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino und Hydroxyallcylamino, oder R3 für ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder Alkoxy substituiertem Alkyl, R4 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino, worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, und worin Aryl und" Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
Y für ein Schwefelatom steht, m für die Zahl 1 steht, n für die Zahl 1 steht,
R1 für C C4-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Oxo, Phenyl und Alkoxycarbonyl, R2 für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Thiazolyl steht, wobei Pyridyl, Thienyl, Furyl und Thiazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R3 für Wasserstoff oder C C4-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C4-Alkylamino, oder
R3 für Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht, wobei Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten C C4- Alkyl, R4 . für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy und Phenyl, worin Phenyl wiederum substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, C1-C3 -Alkyl und Cι-C3-Alkoxy.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000092_0001
in welcher
Y, m, n, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel in welcher
R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. . Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit - mindestens eisern -pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder sonstigen Exzipienten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von chronisch inflammatorischen Erkrankungen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
9. Verfahren zur Bekämpfung von Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verab- reichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche I bis 3.
PCT/EP2004/006682 2003-07-02 2004-06-21 Amid-substituierte 1,2,4-triazin-5 (2h)-one zur behandlung von chronisch inflammatorischen krankheiten WO2005003118A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006518017A JP2009513497A (ja) 2003-07-02 2004-06-21 慢性炎症疾患の処置用のアミド置換１，２，４−トリアジン−５（２ｈ）−オン化合物
EP04737078A EP1644353A1 (de) 2003-07-02 2004-06-21 Amid-substituierte 1, 2, 4-triazin-5 (2h) - one zur behandlung von chronisch inflammatorischen krankheiten
CA002530816A CA2530816A1 (en) 2003-07-02 2004-06-21 Amide-substituted 1,2,4-triazin-5(2h)-ones for the treatment of chronic inflammatory diseases

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10329713 2003-07-02
DE10329713.8 2003-07-02
DE102004014061.8 2004-03-23
DE102004014061A DE102004014061A1 (de) 2003-07-02 2004-03-23 Amid-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005003118A1 true WO2005003118A1 (de) 2005-01-13

Family

ID=33566009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2004/006682 WO2005003118A1 (de) 2003-07-02 2004-06-21 Amid-substituierte 1,2,4-triazin-5 (2h)-one zur behandlung von chronisch inflammatorischen krankheiten

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP1644353A1 (de)
CA (1) CA2530816A1 (de)
WO (1) WO2005003118A1 (de)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006063813A2 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-arylalkyl-und-3-heteroarylalkyl-substituierte-1,2,4-triazin-5(2h)-one
WO2006063812A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2h)-one
WO2006063791A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-benzylthio-1,2,4-triazin-5 (2h) -one als paf-ah inhibitoren
WO2006063811A2 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag Substituierte 1,2,4-triazin-5(2h)-one
WO2012076435A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp - pla2
WO2012080497A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Glaxo Group Limited Methods of treatment and prevention of eye diseases
WO2013013503A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors
WO2013014185A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited Bicyclic pyrimidone compounds
WO2014114249A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic pyrimidone compounds as inhibitors of lp-pla2
WO2014114694A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
WO2014114248A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016198691A1 (en) * 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2021089032A1 (zh) 2019-11-09 2021-05-14 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2022233302A1 (zh) 2021-05-07 2022-11-10 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066567A1 (en) * 1999-05-01 2000-11-09 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds
WO2003041712A1 (en) * 2001-11-10 2003-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridone, pyridazone and triazone derivatives as lp-pla2 inhibitors
WO2003093268A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-13 Bayer Healthcare Ag 7-aminoimidazotriazones

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066567A1 (en) * 1999-05-01 2000-11-09 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds
WO2003041712A1 (en) * 2001-11-10 2003-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridone, pyridazone and triazone derivatives as lp-pla2 inhibitors
WO2003093268A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-13 Bayer Healthcare Ag 7-aminoimidazotriazones

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006063813A2 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-arylalkyl-und-3-heteroarylalkyl-substituierte-1,2,4-triazin-5(2h)-one
WO2006063812A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2h)-one
WO2006063791A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-benzylthio-1,2,4-triazin-5 (2h) -one als paf-ah inhibitoren
WO2006063811A2 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag Substituierte 1,2,4-triazin-5(2h)-one
WO2006063811A3 (de) * 2004-12-18 2006-09-08 Bayer Healthcare Ag Substituierte 1,2,4-triazin-5(2h)-one
WO2006063813A3 (de) * 2004-12-18 2006-09-21 Bayer Healthcare Ag 3-arylalkyl-und-3-heteroarylalkyl-substituierte-1,2,4-triazin-5(2h)-one
WO2012076435A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp - pla2
WO2012080497A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Glaxo Group Limited Methods of treatment and prevention of eye diseases
WO2013013503A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors
WO2013014185A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited Bicyclic pyrimidone compounds
WO2014114249A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic pyrimidone compounds as inhibitors of lp-pla2
WO2014114694A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
WO2014114248A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016198691A1 (en) * 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
US10464896B2 (en) 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2021089032A1 (zh) 2019-11-09 2021-05-14 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2022233302A1 (zh) 2021-05-07 2022-11-10 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1644353A1 (de) 2006-04-12
CA2530816A1 (en) 2005-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3704113B1 (de) Verbrückte bizyklische verbindungen als farnesoid-x-rezeptormodulatoren
WO2006063813A2 (de) 3-arylalkyl-und-3-heteroarylalkyl-substituierte-1,2,4-triazin-5(2h)-one
EP1877396B1 (de) Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre verwendung 4- (pyridin-3-yl) -2- (pyridin-2-yl) -1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on derivate als spezifische hemmstoffe der hif-prolyl-4-hydroxylasen zur behandlung kardiovaskulärer und hämatologischer erkrankungen
CA2498052C (en) Heterocyclic derivatives
WO2005003118A1 (de) Amid-substituierte 1,2,4-triazin-5 (2h)-one zur behandlung von chronisch inflammatorischen krankheiten
WO2006063811A2 (de) Substituierte 1,2,4-triazin-5(2h)-one
US20060160801A1 (en) Pyrimidinone derivaties as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
DE102006032824A1 (de) Substituierte Indazole
DE102009016553A1 (de) Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2006063791A1 (de) 3-benzylthio-1,2,4-triazin-5 (2h) -one als paf-ah inhibitoren
EP2084154B1 (de) Aminoacyl-prodrug derivate und arzneimittel zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
WO2005028451A1 (de) Tetrahydrochinoxaline und ihre verwendung als m2 acetylcholinrezeptor agonisten
DE102004046623A1 (de) Neue Pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
WO2005072741A1 (de) ((11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-1-yl)oxy) essigsäure-derivate und verwandte verbindungen als herz-kreislaufmittel zur behandlung von atherosclerose
WO2006063812A1 (de) 3-cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2h)-one
WO2007140982A1 (de) Substituierte benzoxazole
DE102004014061A1 (de) Amid-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one
WO2005007157A1 (de) Pyrazoline als par-1-antagonisten zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2006072351A1 (de) Heteroaryl-substituierte pyrazoline als par-1 antagonisten
EP1476164B1 (de) Chinoxalinone und ihre verwendung insbesondere in der behandlung von cardiovaskularen erkraunkungen
DE102008052013A1 (de) 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2006040002A1 (de) Neue oxadiazinon-derivate und ihre verwendung als ppar-alpha-modulatoren
RU2329262C2 (ru) Производные фталазина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
DE19706229A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004080952A1 (de) Phenylsulfonamid-derivate zur behandlung der alzheimerschen krankheit

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004737078

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2530816

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006518017

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004737078

Country of ref document: EP