WO2005072741A1 - ((11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-1-yl)oxy) essigsäure-derivate und verwandte verbindungen als herz-kreislaufmittel zur behandlung von atherosclerose - Google Patents

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WO2005072741A1
WO2005072741A1 PCT/EP2005/000463 EP2005000463W WO2005072741A1 WO 2005072741 A1 WO2005072741 A1 WO 2005072741A1 EP 2005000463 W EP2005000463 W EP 2005000463W WO 2005072741 A1 WO2005072741 A1 WO 2005072741A1
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alkyl
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mmol
tert
hydroxy
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PCT/EP2005/000463
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Inventor
Peter Ellinghaus
Dirk Heimbach
Claudia Hirth-Dietrich
Karl-Heinz Schlemmer
Beatrix Stelte-Ludwig
Elisabeth Woltering
Siegfried Zaiss
Dmitry Zubov
Franz Zumpe
Michael Brands
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed

Definitions

  • the present invention relates to dibenzox their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular 5 cardiovascular diseases, for example of atherosclerosis, and cancer.
  • Dibenzoxazepines are described in WO 00/48603 as ⁇ v ß 3 , ⁇ v ßs and / or ⁇ yß ⁇ integrin receptor antagonists, inter alia for the treatment of atherosclerosis.
  • WO 99/1 1626 describes dibenzoxazepines as fibrinogen and / or vitronectin receptor antagonists, inter alia for the treatment of atherosclerosis.
  • EP-A 419 861 describes the use of dibenzoxazepines for the treatment and / or prophylaxis of AIDS.
  • the inflammatory component in the pathophysiology of atherosclerosis is widely recognized today. These inflammatory vascular changes are characterized, among other things, by the immigration of monocytes and the increased release of pro-inflammatory cytokines. In particular, the formation of foam cells from the immigrated monocytes and the changed metabolism of these foam cells play a central role with regard to plaque
  • Aminopeptidase N is a transmembrane ectoenzyme (EC 3.4.11.12) that is identical to the CD13 antigen. Aminopeptidase N catalyzes the N-terminal cleavage of amino acids,
  • aminopeptidase N inactivates neuropeptide hormones such as endorphins and enkephalins.
  • Other substrates include kinins and components of the extracellular matrix.
  • MCP-1, IL-8 chemotactic peptides
  • Membrane proteases can develop their biological effect not only through the cleavage of proteins, but also via signal transduction processes.
  • aminopeptidase N For aminopeptidase N, coupling to signal transduction in monocytes is discussed (Santos et al., Cellular Immunology 2000, 207, 22-32).
  • the strong expression of aminopeptidase N under conditions similar to the formation of foam cells and the involvement of aminopeptidase N in inflammatory processes of lymphocytes and monocytes indicate that the inhibition of aminopeptidase N leads to protective effects on the vessel wall, as well as plaque development and plaque stability positively influenced.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl,
  • n denotes a number 0, 1 or 2, where n is 2, the radicals R 1 can be the same or different,
  • R 2 means Ci-Ce-alkyl, where alkyl can be substituted with 1 or 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, Ci-C ⁇ -alkoxy, hydroxycarbonyl, Ci-C ⁇ - Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and -CC 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R 3 denotes -O-CH 2 CO 2 H or -O- (CH 2 ) 2 CO 2 H
  • R 4 is halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, CpCö-alkylamino, hydroxy, CpC ⁇ -alkyl, Cj-C ⁇ -alkoxy, hydroxycarbonyl, Ci-C ⁇ -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or Ci-C ö -alkylaminocarbonyl,
  • R 6 is C r C 6 alkyl, C r C 6 alkylamino, C 6 -C ⁇ 0 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, C 3 -C 8 - cycloalkyl or 4- to 10-membered heterocyclyl, wherein Aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, hydroxy , -CC 6 alkyl, -C 6 alkoxy, hydroxycarbonyl, CC 6 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and -C 6 alkylaminocarbonyl,
  • R 7 represents hydrogen or C, -C 6 alkyl
  • R 8 is -C 6 -alkyl, C 6 -C, 0- aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or 4- to 10-membered heterocyclyl, where aryl, heteroaryl, cycloalkyl and Heterocyclyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl , C) -C 6 alkoxy, hydroxycarbonyl, - C ⁇ -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C ⁇ -alkylaminocarbonyl,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, hereinafter referred to as exemplary embodiment (s) and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as they included those of the formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be obtained from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers isolate in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • salts are also included which are not themselves suitable for pharmaceutical applications but can be used for example for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzene acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procain, dibenzylamine, JV-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkyl per se and "alk” and "alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl represent a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably for Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, NN-dimethylamino, NN-diethylamino , N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl-diethyl, NN-dimethyl-NN-dimethyl - carbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and N-n-hexyl-N -methyla
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl represents, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl exemplifies and preferably represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with usually 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for aryl are phenyl, ⁇ aphthyl and phenanthrenyl.
  • Heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with usually 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series
  • S, O and ⁇ for example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O , S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • R 1 is halogen, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, hydroxycarbonyl, - - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl,
  • n a number 0 or 1
  • R 2 is C r C 4 -alkyl, where alkyl can be substituted with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of hydroxy, Ci-C ⁇ -alkoxy, hydroxycarbonyl and Ci-C ⁇ -alkoxycarbonyl,
  • R 3 denotes -O-CH 2 CO 2 H or -O- (CH 2 ) 2 CO 2 H
  • R 6 C 1 -C 4 alkyl, Ci-C ⁇ -alkylamino, phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or thiomolinyl means, where phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, pyridolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl Morpholinyl and thiomorpholinyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, amino, C] -C 6 -alkylamino, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C ⁇
  • R 7 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R 8 is C 1 -C 6 alkyl
  • n a number 0
  • R 2 is C r C 4 alkyl, where alkyl can be substituted with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of hydroxy, tert-butoxy, tert-butoxycarbonyl and 2,2-dimethylprop-l-oxycarbonyl .
  • R 3 denotes -O-CH 2 CO 2 H, where -O-CH 2 CO 2 H is bonded in the ortho position to the amide function of the dibenzoxazepine ring,
  • R 6 is -C-alkyl, Ci-C ⁇ -alkylamino, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or thiomorpholinyl, where piperidinyl, piperazinyl, mopholinyl and thiomopholinyl can be substituted with 1 or 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of -CC 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 7 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R 8 is C r C 4 alkyl
  • n a number 0
  • R 2 is tert-butoxycarbonylmethyl
  • R 3 denotes -O-CH 2 CO 2 H, where R 3 is bonded in the ortho position to the amide function of the dibenzoxazepine ring,
  • R 5 means thienyl, furyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl, where thienyl, furyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl and tetrazolyl can be substituted with 1 or 2 substituents, the substituents being selected independently from the group consisting of methyl and cyclopropyl,
  • R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, where alkyl can be substituted by a substituent, the substituent being selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and CC 6 -alkoxycarbonyl ,
  • R 3 is -O-CH 2 CO 2 H, where R 3 is bonded in the position ortho to the amide function of the dibenzoxazepine ring.
  • R 5 is 5- to 10-membered heteroaryl, where heteroaryl can be substituted by 1 or 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of Methyl and cyclopropyl.
  • R 5 is thienyl, furyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl
  • thienyl, furyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl and tetrazolyl can be substituted by 1 or 2 Substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of methyl and cyclopropyl.
  • R 5 is -SO 2 -R 6 , where R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, morpholinyl or thio-mo ⁇ holinyl.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein
  • R 2 has the meaning given above
  • X 1 is halogen, preferably chlorine or bromine
  • R 3a is -CH 2 CO 2 H or - CH 2 ) 2 CO 2 H
  • X 2 is halogen, preferably chlorine or bromine
  • the radical R 3a is part of the radical R 3 , ie R 3 can also be written as -OR 3a .
  • the reaction according to process [A] and process [B] is generally carried out in inert solvents in the presence of a base, optionally in the presence of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C. at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, optionally in aqueous solution, potassium carbonate being preferred.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or dimethylformamide, or mixtures of solvents dimethylformamide or dioxane is preferred.
  • ethers such as 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or dimethylformamide, or mixtures of solvents dimethylformamide or dioxane is preferred.
  • the radicals R 1 , R 2 and R 3 of the compounds of the formula (I) can optionally contain protective groups which are eliminated by a deprotection reaction after the reaction. This is done according to standard protective group chemistry.
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n have the meaning given above, and
  • R 9 denotes alkyl, preferably methyl or ethyl
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvents at normal pressure.
  • Acidic organic catalysts are, for example, para-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid or champhorsulfonic acid; p-toluenesulfonic acid is preferred.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as dioxane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene or petroleum fractions; xylene or toluene is preferred.
  • ethers such as dioxane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene or petroleum fractions
  • xylene or toluene is preferred.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Reducing agents are, for example, palladium on carbon in a hydrogen atmosphere, palladium on carbon in the presence of ammonium formate, iron in concentrated acetic acid, iron / iron ( ⁇ i) chloride, tin (l,) chloride or tin in hydrochloric acid, tin (II) chloride is preferred ,
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert Butanol, or mixtures of alcohols with water, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl acetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran,
  • R 2 has the meaning given above
  • X 3 is halogen, preferably chlorine or bromine
  • the reaction is carried out according to the reaction conditions described for processes [A] and [B].
  • the compounds of the formula (LX) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of the formula (VEI) are known or can be prepared by compounds of the formula
  • R 1 , R 4 , R 5 , m and n have the meaning given above, are reacted with a reducing agent.
  • the reaction is carried out according to the reaction conditions described for compounds of the formula (VI).
  • the compounds of the formula (XI) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • compounds of formula (IN) can be prepared by using compounds of formula (IN).
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , m and n have the meaning given above, are reacted with reducing agents, preferably the reaction with palladium on carbon in a hydrogen atmosphere in ethanol, methanol, isopropanol or tetrahydrofuran in one Temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at normal pressure up to 3 bar.
  • R 1 , R 4 , R 5 , m and n have the meaning given above, and
  • R denotes alkyl, preferably methyl or ethyl
  • the present invention further relates to compounds of formula (I) for the treatment of diseases, in particular cardiovascular diseases, e.g. Atherosclerosis, as well as medicaments containing compounds of formula (I) and auxiliaries and also the use of compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of cardiovascular diseases, in particular atherosclerosis.
  • diseases in particular cardiovascular diseases, e.g. Atherosclerosis
  • medicaments containing compounds of formula (I) and auxiliaries and also the use of compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of cardiovascular diseases, in particular atherosclerosis.
  • cardiovascular diseases such as atherosclerosis, reperfusion tissue damage after a stroke, heart attack or peripheral vascular occlusions
  • inflammatory diseases and autoimmune diseases such as arthritis, rheumatoid arthritis, osteoporosis, Crohn's disease, chronic inflammatory lung diseases such as Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), graft rejection, chronic inflammatory fibrotic organ changes such as liver fibrosis, or the generalized autoimmune disease systemic lupus erythematosus or other forms of lupus erythematosus or dermal inflammatory diseases such as psoriasis) or cancer (such as e.g. lung, breast, colon and prostate cancer) or chronic pain.
  • cardiovascular diseases such as atherosclerosis, reperfusion tissue damage after a stroke, heart attack or peripheral vascular occlusions
  • inflammatory diseases and autoimmune diseases such as arthritis, rheumatoid arthritis, osteoporosis, Crohn's disease, chronic inflammatory lung diseases such as Adult Res
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • state-of-the-art, fast and / or modified application forms which release the compounds according to the invention and contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity , Coated tablets, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity Coated
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resection step (e.g. intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by switching on a resorption (e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resection step e.g. intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal
  • a resorption e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal.
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation pharmaceutical forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays are suitable
  • the compounds according to the invention can be converted into the application forms mentioned. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries.
  • auxiliaries include, inter alia, carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitan oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (for example antioxidants such as for example ascorbic acid), dyes (for example inorganic pigments such as for example iron oxides) and taste and / or smell corrections.
  • carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitan oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and to their use for the purposes mentioned above.
  • Method 2 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 0% B - »2.9 min 70% B - 3.1 min 90% B -» 4.5 min 90% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro LCZ, with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SE.120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: 1 1 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 100% A - 2.9 min 30% A - 3.1 min 10% A - 4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 0% B -> 0.2 min 0% B -> 2.9 min 70% B - 3.1 min 90% B - 4.5 min 90% B; Oven: 45 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: 1 1 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A - »3.1 min 10% A -» 4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 7 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B - »3.0 min 95% B - 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min - 3.0 min 3.0 ml / min -> 4.0 min 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 column material: YMC GEL ODS AQ S 5/15 ⁇ m; Mobile phase: acetonitrile-water gradient 10:90 -> 90: 10.
  • reaction mixture is diluted with methylene chloride and washed with 1N hydrochloric acid.
  • organic phase is then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The cleaning is done by RP-HPLC. 67 mg (43% of theory) of product are obtained.
  • reaction mixture is then diluted with methylene chloride and washed with 1N hydrochloric acid.
  • the organic phase is then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The cleaning is done by RP-HPLC. 22.9 mg (73% of theory) of product are obtained.
  • Human blood plasma (Sigma, St. Louis, USA) is fractionated using ammonium sulfate precipitation. More than 80% of the total aminopeptidase N activity is found in the 50-70% saturation fraction. After centrifugation at 10,000 g, the pellet is resuspended in buffer T (20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM magnesium sulfate, 0.1 M ethylenediaminetetraacetate and 200 mM sodium chloride). The resulting protein solution is centrifuged again at 10,000 g and desalted on a Sephadex G-25 (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden). The column is equilibrated with buffer T.
  • the desalted fraction is loaded onto an affinity chromatography column.
  • This is prepared by coupling monoclonal anti-CD 13 mouse antibody (Acris SM1070P, Bad Nauheim, Germany) to an N-hydroxysuccinimide-activated HiTrap column (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden). The column is equilibrated with buffer T.
  • Ala-7-amido-4-methylcoumarin (Bachern, Heidelberg, Germany) is selected as the fluorogenic substrate for the aminopeptidase N.
  • the enzymatic activity is measured in a buffer of 20mM MOPS pH 7.0, 100mM sodium chloride, 5mM calcium chloride, 0.1% BSA, 25 ⁇ M substrate and 1-5 ng / ml aminopeptidase N.
  • the reaction is incubated for 1-3 h at a temperature of 37 ° C in 384 or 1536 microtiter plate format. Fluorescence is measured in the fluorescence reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Germany).
  • Table A shows selected compounds with IC 50 values.
  • hCAVSMC Human coronary arterial vascular smooth muscle cells (hCAVSMC, 1.5x10 5 cells / well) (TEBU, Offenbach, Germany) are sown in a 6-well plate and over 48 h in M 231 medium (growth medium) (TEBU, Offenbach, Germany) cultivated at 37 ° C / 5% carbon dioxide.
  • the plates are coated beforehand with Vitronectin (50 ng / cm 2 ) (Gibco / Invitrogen, Düsseldorf, Germany). After the incubation period, half of the confluent cell monolayer is removed. About 50% of the vitronectin coating remains in the cell-free area of the well.
  • the growth medium is replaced by the test medium MCDB-131 / 0.2% BSA (molecular cellular developmental biology (MCDB); basal medium (BSA)) (Gibco / Invitrogen, Düsseldorf, Germany) and the cells are treated with 0.1 U aminopeptidase N (pig or human) (Sigma, Taufkirchen, Germany) stimulated.
  • BSA molecular cellular developmental biology
  • BSA basal medium
  • U aminopeptidase N pig or human
  • test substances are then added in the specified concentrations.
  • the migration distance of the cells into the free well area is determined microscopically.
  • Each measuring point represents an average of four different regions that were selected at the time 0 h.
  • PDGF platelet derived growth factor
  • LOnM positive control
  • an animal model which is generally recognized in research such as the ApoE knockout mouse (Reddick, RL, et al., Arterioscler. Thromb. 1994, 14, 141-147).
  • the short-term studies 1-2 months
  • indirectly determine the anti-atherosclerotic effect by changing the gene expression of relevant marker genes in tissue susceptible to atherosclerosis, or the formation of atherosclerotic plaques with the help of long-term tests (3-6 months) histological techniques determined directly.
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. After drying, the granules are mixed with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above).
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the Rhodigel is complete.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Dibenzoxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, zB. von Atherosklerose, und Krebserkrankungen: Formel (I), worin R2 C1-C6-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R3 -O-CH2CO2H oder -O-(CH2)2CO2H bedeutet, R5 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substi­tuenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6 Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-AIkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino­carbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C6-C10-Aryl und C3-C8-Cycloalkyl, die anderen Substituenten sind in den Ansprüchen definiert.

Description

( ( ll-OXO-10 , ll-DIHYDRODIBENZθ B , F] Jl , 4] θXAZEPIN-l-Y ) OXY) ESSIGSÄURE-DERIVATE UND VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS HERZ-KREISLAUFMITTEL ZUR BEHANDLUNG VON ATHEROSCLEROSE Die vorliegende Erfindung betrifft Dibenzoxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbeson- 5 dere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, z.B. von Atherosklerose, und Krebserkrankungen.
Dibenzoxazepine sind in WO 00/48603 als αvß3, αvßs und/oder αyßό Integrin Rezeptor Antagonisten unter anderem zur Behandlung von Atherosklerose beschrieben. WO 99/1 1626 beschreibt Dibenzoxazepine als Fibrinogen und/oder Vitronectin Rezeptor Antagonisten unter anderem zu Behandlung von Atherosklerose.
10 EP-A 419 861 beschreibt die Verwendung von Dibenzoxazepine zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AIDS.
US 4,728,735 beansprucht Dibenzothiazepine zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Dibenzoxazepinone gegen Magengeschwüre werden beschrieben in CAPLUS 1982, 423831 (JP-A- 57002278) und CAPLUS 1984, 191915 (JP-A-58225073).
15 Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Atherosklerose ist heute allgemein anerkannt. Diese entzündlichen Gefäßveränderungen sind unter anderem durch die Einwanderung von Monozyten und die vermehrte Ausschüttung von proinflammatorischen Cytokinen gekennzeichnet. Besonders die Entstehung von Schaumzellen aus den eingewanderten Monozyten und der veränderte Stoffwechsel dieser Schaumzellen nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaque-
20 entwicklung und -Stabilität ein. Es konnte gezeigt werden, dass Makrophagen ihre Genexpression unter Lipidbeladung stark verändern. Dabei ist die erhöhte Expression der Aminopeptidase N besonders prominent.
Aminopeptidase N ist ein transmembranäres Ektoenzym (EC 3.4.11.12), das mit dem CD13- Antigen identisch ist. Aminopeptidase N katalysiert die N-terminale Abspaltung von Aminosäuren,
25 wobei neutrale Aminosäure-Reste bevorzugt werden. In synaptischen Membranen inaktiviert Aminopeptidase N so Neuropeptid-Hormone wie Endorphine und Enkephaline. Weitere Substrate sind unter anderem Kinine und Bestandteile der extrazellulären Matrix. Desweiteren wird der Einfluß auf die Regulation von chemotaktischen Peptiden (MCP-1, IL-8) diskutiert. Viele Publikationen deuten darauf hin, dass Aminopeptidase N an der Vaskularisierung und Ausbreitung
30 von Tumoren beteiligt ist. Membran-Proteasen können ihre biologische Wirkung nicht nur über die Spaltung von Proteinen, sondern auch über Signaltransduktions Vorgänge entfalten. Für Aminopeptidase N wird eine Kopplung an die Signaltransduktion in Monozyten diskutiert (Santos et al., Cellular Immunology 2000, 207, 22-32). Die starke Expression der Aminopeptidase N unter Bedingungen, welche der Schaumzellbildung ähneln, sowie die Beteiligung der Aminopeptidase N an Entzündungsvorgängen von Lymphozyten und Monozyten deuten darauf hin, dass die Hemmung der Aminopeptidase N zu protektiven Effekten an der Gefäßwand führt, sowie Plaque- entwicklung und Plaquestabilität positiv beeinfiusst.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
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woπn
R1 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl bedeutet,
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können,
R2 Ci-Ce-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,
R3 -O-CH2CO2H oder -O-(CH2)2CO2H bedeutet,
R4 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, CpCö-Alkylamino, Hydroxy, CpCβ-Alkyl, Cj-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl bedeutet,
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei m gleich 2 die Reste R4 gleich oder verschieden sein können, R5 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, C6-Cι0-Aryl und C3-C8-Cycloalkyl,
R6 CrC6-Alkyl, CrC6-Alkylamino, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl oder 4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 , 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,
R7 Wasserstoff oder C,-C6-Alkyl bedeutet,
R8 Cι-C6-Alkyl, C6-C,0-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl oder 4- bis 10- gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 , 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl, C)-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, - Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, JV-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkoxy- carbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Cι-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsub- stituent.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N- n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Cι-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Mono- alkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Νaphthyl und Phenanthrenyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe
S, O und Ν, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8- gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3- yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Perhydroazepinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Cι-C4-Alkyl, Hydroxycarbonyl, - - Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl bedeutet,
n eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R2 CrC4-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl,
R3 -O-CH2CO2H oder -O-(CH2)2CO2H bedeutet,
m eine Zahl 0 bedeutet,
R5 Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, Phenyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R6 Cι-C4-Alkyl, Ci-Cβ-Alkylamino, Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomo holinyl bedeutet, wobei Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, C]-C6-Alkylamino, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-Cß-Alkylaminocarbonyl,
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R8 Cι-C6-Alkyl bedeutet,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I),
worin
n eine Zahl 0 bedeutet,
R2 CrC4-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, tert.-Butoxy, tert.- Butoxycarbonyl und 2,2-Dimethylprop-l-oxycarbonyl,
R3 -O-CH2CO2H bedeutet, wobei -O-CH2CO2H in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist,
m eine Zahl 0 bedeutet, R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C]-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R6 Cι-C -Alkyl, Ci-Cβ-Alkylamino, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl bedeutet, wobei Piperidinyl, Piperazinyl, Moφholinyl und Thiomoφholinyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cι-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R8 CrC4-Alkyl bedeutet,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I),
worin
n eine Zahl 0 bedeutet,
R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet,
R3 -O-CH2CO2H bedeutet, wobei R3 in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist,
m eine Zahl 0 bedeutet,
R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin n eine Zahl 0 bedeutet, d. h., dass kein Substituent R1 vorhanden ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R2 Cι-C -Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und C C6- Alkoxycarbonyl.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R3 -O-CH2CO2H bedeutet, wobei R3 in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenz- oxazepin-Rings gebunden ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin m eine Zahl 0 bedeutet, d. h., dass kein Substituent R4 vorhanden ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 -SO2-R6 bedeutet, wobei R6 Cι-C -Alkyl, Cι-C6-Alkylamino, Morpholinyl oder Thio- moφholinyl bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0001
worin R1, R3, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
R— X1 (III),
worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
X1 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet,
umgesetzt werden
oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0002
worin R1, R2, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
R3a_χ2 (γ)j
worin R3a -CH2CO2H oder - CH2)2CO2H bedeutet, und
X2 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet,
umgesetzt werden.
Der Rest R3a ist ein Teil des Restes R3, d.h. R3 kann auch als -O-R3a geschrieben werden. Die Umsetzung nach Verfahren [A] und Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in wässriger Lösung, bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Dimethylformamid, oder Gemischen von Lösungsmitteln, bevorzugt ist Dimethylformamid oder Dioxan.
Die Reste R1, R2 und R3 der Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls Schutzgruppen enthalten, die nach der Umsetzung durch eine Entschützungsreaktion abgespalten werden. Dies geschieht nach Standardverfahren der Schutzgruppenchemie.
Die Verbindungen der Formeln (III) und (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Ver- fahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0001
worin R1, R3, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R9 Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bedeutet,
mit sauren organischen Katalysatoren umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. Saure organische Katalysatoren sind beispielsweise para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Champhersulfonsäure, bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol oder Erdölfraktionen, bevorzugt ist Xylol oder Toluol.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0001
worin R1, R3, R4, R5, R9, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre, Palladium auf Kohle in Gegenwart von Ammoniumformiat, Eisen in konzentrierter Essigsäure, Eisen/Eisen(πi)chlorid, Zinn(lϊ)-chlorid oder Zinn in Salzsäure, bevorzugt ist Zinn(II)-chlorid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Gemische von Alkoholen mit Wasser, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Pyridin.
Bevorzugt sind im Falle von Palladium auf Kohle Ethanol, Methanol, iso-Propanol, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Ethanol, im Falle von Eisen/Eisen(III)chlorid ein Gemisch aus Wasser und Ethanol und im Falle von Zinn(II)-chlorid Dimethylformamid, Dioxan oder Methanol. Die Verbindungen der Formel (VE) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0001
worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
R2 — X3 (LX),
worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
X3 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet,
mit einem Äquivalent der Verbindungen der Formel (LX) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach den für Verfahren [A] und [B] beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel (LX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (VEI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0002
worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit schwachen Säuren umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt nach den für Verbindungen der Formel (E) beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach den für Verbindungen der Formel (VI) beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können Verbindungen der Formel (IN) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
worin R1, R2, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden, bevorzugt ist die Umsetzung mit Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre in Ethanol, Methanol, iso-Propanol oder Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (EI) nach den für Verfahren [A] beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (XIE) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbin- düngen der Formel
Figure imgf000017_0002
worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bedeutet,
nach den für Verbindungen der Formel (E) beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0003
worin R1, R4, R5, R10, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, nach den für Verbindungen der Formel (VI) beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Für den Fall, dass R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet kann die Umsetzung nach folgendem alternativen Verfahren erfolgen:
1) Umsetzung von Verbindungen der Formel (WUT) mit zwei Äquivalenten Bromessigsäure- tert.-butylester nach den für Verfahren [A] beschriebenen Reaktionsbedingungen (vergleiche Beispiele 33A bis 35A, 39 A und 44A bis 47A).
2) Selektive Abspaltung der tert.-Butylgruppe an R3 durch Umsetzung mit Chlortri- methylsilan und Natriumiodid in Trichlormethan (vergleiche Beispiele 1 bis 8 und 10 bis 13).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden:
Svntheseschema:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0002
1 eq. Alkylierungsmittel 2 eq. Alkylierungsmittel
1 eq. Alkylierungsmittel
Figure imgf000019_0005
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000019_0006
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Herz-Kreislauf Erkrankungen, z.B. Atherosklerose, sowie Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel (I) und Hilfsstoffe und auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz- Kreislauf Erkrankungen, insbesondere Atherosklerose.
Sie können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf Erkrankungen (wie z.B. Atherosklerose, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen) oder entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat-Abstoßungen, chronisch-entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leber- fibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes oder dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis) oder Krebserkrankungen (wie z.B. Lungen-, Brust-, Darmkrebs und Prostatakrebs) oder chronischem Schmerz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amoφhisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resoφtionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resoφtion (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Köφergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Köφergewicht je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Köφergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A) Beispiele
Abkürzungen:
Boc tert.-Butoxycarbonyl
BSA Basalmedium
CDC13 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid
DIEA NN-Diisopropylethylamin
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDCI N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyIcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde
HATU O-(7-Azabenzotriazol- 1 -y l)-N,N,N',N'-tetramethy luronium Hexafluoφhosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentiert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MOPS 3-Morpholino-propansulfonsäure
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
MS Massenspektroskopie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
Pd/C Palladium/Kohle
PyBOP Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium- hexafluorophosphat quant. quantitativ
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP Reverse Phase
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur , Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Tris Tris(hydroxymethyl)methylamin
Tris-HCl Tris(hydroxymethyl)methylamin-hydrochlorid
HPLC und LC-MS Methoden:
Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x
2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 0%B -» 2.9 min 70%B - 3.1 min 90%B -» 4.5 min 90%B; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SE.120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A - 0.2 min 100%A - 2.9 min 30%A - 3.1 min 10%A - 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 0%B -> 0.2 min 0%B -> 2.9 min 70%B - 3.1 min 90%B - 4.5 min 90%B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -» 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 6 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10%B -» 3.0 min 95%B - 4.0 min 95%B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min - 3.0 min 3.0 ml/min -> 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (RP-HPLC): Säulenmaterial: YMC GEL ODS AQ S 5/15 μm; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient 10:90 -> 90: 10.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel 1A
4-Chlor-N-hydroxy-3-nitrobenzolcarboximidamid
Figure imgf000025_0001
19 g (104.1 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzonitril und 10.85 g (156.11 mmol) Hydroxylammonium- chlorid werden mit 570 ml Ethanol versetzt. Zu der erhaltenen Suspension werden 15.8 g (156.11 mmol) Triethylamin langsam zugegeben. Man erhitzt für 5 Stunden zum Rückfluss und rührt die Reaktionsmischung dann noch über Nacht bei RT. Der dabei ausfallende kristalline Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der dabei ausfallende Feststoff wird ebenfalls abfϊltriert und getrocknet. So werden insgesamt 22.9 g (quant.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 2.81 min MS (ESIpos): m/z = 216 (M+H)+
Beispiel 2A
N-(Acetyloxy)-4-chlor-3-nitrobenzolcarboximidamid
Figure imgf000025_0002
22.87 g (106.1 mmol) 4-Chlor-7V-hydroxy-3-nitrobenzolcarboximidamid werden in 540 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 17.62 g (222.8 mmol) Pyridin versetzt. Die Reaktions- mischung wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 8.74 g (111.4 mmol) Acetylchlorid versetzt. Man lässt langsam auf RT erwärmen und über Nacht bei RT rühren. Die organische Phase wird zweimal mit IN Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch mehrmaliges Kristallisieren aus der Mutterlauge werden insgesamt 26.1 g (95% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 3.74 min MS (ESIpos): m/z = 258 (M+H)+
Beispiel 3A
4-Chlor-N-[(cyclopropylcarbonyl)oxy]-3-nitrobenzolcarboximidamid
Figure imgf000026_0001
2 g (9.28 mmol) 4-Chlor-7V-hydroxy-3-nitrobenzolcarboximidamid werden in 47 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1.54 g (19.5 mmol) Pyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 1.02 g (9.74 mmol) Cyclopropancarbonsäurechlorid versetzt. Man lässt langsam auf RT erwärmen und über Nacht bei RT rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2.33 g (77% d. Th.) Rohprodukt erhalten werden, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 1): R,= 4.12 min MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)+
Beispiel 4A
3-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol
Figure imgf000026_0002
29.4 g (114.1 mmol) N-(Acetyloxy)-4-chlor-3-nitrobenzolcarboximidamid werden mit 545 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und es werden 13.61 g Molsieb 3Ä zugegeben. Man rührt unter
Rückfluss über Nacht, filtriert über Celite ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt ein und reinigt flash-chromatographisch (Kieselgel: Methylenchlorid). Es werden 20.8 g (74% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 4.59 min MS (EI): πι/z = 239 (M)+
Beispiel 5A
3-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol
Figure imgf000027_0001
2.33 g (8.21 mmol) 4-Chlor-N-[(cyclopropylcarbonyl)oxy]-3-nitrobenzolcarboximidamid werden mit 23 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und es werden 574 mg Molsieb 3Ä zugegeben. Man rührt unter Rückfluss über Nacht, filtriert über Celite ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt ein. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 2.5 g (quant.) Rohprodukt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 4.99 min MS (EI): m/z = 265 (M)+
Beispiel 6A
4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester
Figure imgf000027_0002
Gemäß einer Vorschrift von B. Neises, W. Steglich, Angew. Chem. 1978, 90, 556 werden 10 g 4- Fluor-3-nitrobenzoesäure in 54 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren werden bei RT erst 0.49 g (4.05 mmol) DMAP und anschließend 6.43 g (59.4 mmol) Benzylalkohol zugegeben. Nach Abkühlung auf 0°C werden 12.3 g (59.4 mmol) 1,3-Dicyclohxylcarbodiimid hinzugefügt. Man lässt noch 5 min bei 0°C nachrühren, anschließend langsam auf RT erwärmen und bei dieser Temperatur noch 3 Stunden rühren. Vom ausgefallenen Feststoff wird filtriert, das Filtrat zweimal mit 0.5 N Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es folgt flash-chromatographische Grobreinigung (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1 bis 3:1), wobei 13.8 g (82% d. Th.) Produkt erhalten werden.
HPLC (Methode 1): R,= 4.98 min MS (DCI): m/z = 293 (M+NH,)+
Beispiel 7A
N-(4-Fluor-3-nitrophenyl)acetamid
Figure imgf000028_0001
2 g (12.8 mmol) 4-Fluor-3-nitroanilin werden in 17 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2.43 g (30.8 mmol) Pyridin versetzt. Nach Abkühlung auf 0°C werden 1.21 g (15.4 mmol) Acetylchlorid langsam zugetropft. Man lässt langsam auf 0°C erwärmen und bei RT noch 4 Stunden rühren. Dann wird mit Methylenchlorid verdünnt und je einmal mit IN Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 2.68 g (quant.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 1): R,= 3.59 min MS (DCI): m/z = 216 (M+NH,)+
Beispiel 8A
N-(4-Fluor-3-nitrophenyl)-N-methylacetamid
Figure imgf000028_0002
Unter einer Argonatmosphäre werden 0.59 g (14.8 mmol) Νatriumhydrid (60%ig) in 10 ml wasserfreiem THF suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 2.67 g (13.5 mmol) N-(4-Fluor-3-nitrophenyl)acetamid, gelöst in 20 ml wasserfreiem THF, langsam versetzt. Man lässt auf RT erwärmen und 30 min rühren. Anschließend werden 4.78 g (33.7 mmol) lodmethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei RT über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung werden zunächst 2.29 g (33.7 mmol) Ammoniaklösung (25%ig) zugegeben und 30 min gerührt. Daraufhin wird Wasser zugegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 2.83 g (97% d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 1): R,= 3.55 min MS (DCI): m z = 213 (M+H)+
Beispiel 9A
2,2-Dimethyl-5-[4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000029_0001
Unter Argon werden 20.8 g (86.8 mmol) 3-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol, 16.86 g (86.8 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on und 13.2 g (95.5 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 120 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 20 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Eis zugegeben und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst und je zweimal mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 bis Essigsäureethylester pur). Es werden 24.2 g (69% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R. = 4.74 min MS (ESIpos): m z = 398 (M+H)+ Beispiel 10A
5-[4-(5-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-2,2-dimethyl-4 -l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000030_0001
Unter Argon werden 2.5 g (9.41 mmol) 3-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol, 1.83 g (9.41 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on und 1.43 g (10.4 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 10 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 12 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 75 ml Eiswasser versetzt und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1 bis 1 :1). Es werden 2.54 g (58% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 5.01 min MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+
Beispiel 11 A
4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrobenzoesäurebenzylester
Figure imgf000030_0002
Unter Argon werden 13.8 g (50 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester, 9.7 g (50 mmol) 5- Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on und 7.6 g (55 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 68 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Eis versetzt und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 20.4 g (82% d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 1): R,= 5.19 min MS (DCI): m/z = 467 (M+NH*)*
Beispiel 12A
N-{4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrophenyl}-N-methylacetamid
Figure imgf000031_0001
Unter Argon werden 742 mg (3.5 mmol) N-(4-Fluor-3-nitrophenyl)-N-methylacetamid, 679 mg (3.5 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on und 532 mg (3.85 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 10 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Eis versetzt und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1.13 g (81% d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 1): R,= 4.21 min MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+ Beispiel 13A
4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4 /-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N,N-dimethyl-3-nitrobenzolsulfonamid
Figure imgf000032_0001
3.0 g (11.33 mmol) 4-Chlor-N,N-dimethyl-3-nitrobenzolsulfonamid und 2.20 g (11.33 mmol) 5- Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden in 20 ml DMF gelöst, mit 1.72 g (12.47 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 250 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 50:1) gereinigt. Man erhält 1.79 g (37% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 2): R,= 3.59 min MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
Beispiel 14A
2,2-Dimethyl-5-[4-(methylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000032_0002
2.37 g (10.06 mmol) l-Chlor-4-(methylsulfonyl)-2-nitrobenzol und 1.95 g (10.06 mmol) 5- Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 1.53 g (11.06 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 7 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel: Methylenchlorid Essigsäureethylester 15:1) gereinigt. Man erhält 3.16 g (80% d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 3): R,= 3.50 min MS (ESIpos): m z = 394 (M+H)+
Beispiel 15A
2,2-Dimethyl-5-[4-(moφholin-4-ylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000033_0001
2.0 g (6.52 mmol) 4-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)sulfonyl]morpholin und 1.7 g (6.52 mmol) 5- Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 991 mg (7.17 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2.97 g (98% d. Th.) Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 3): R,= 3.70 min MS (ESIpos): m z = 465 (M+H)+
Beispiel 16A
4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l ,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N-ethyl-3-nitrobenzolsulfonamid
Figure imgf000033_0002
6.82 g (25.75 mmol) 4-Chlor-N-ethyl-3-nitrobenzolsulfonamid und 5.00 g (25.75 mmol) 5- Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden in 100 ml DMF gelöst, mit 4.27 g (30.90 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Essigsäureethylester und einem Gemisch aus Wasser und IN Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 7.88 g (67% d. Th.) Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 7): R,= 2.21 min MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
Beispiel 17A
5-[2-Amino-4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000034_0001
1 g (2.52 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-4H-l,3- benzodioxin-4-on werden nach einer Vorschrift von L. Bertelli, B. Biagi, O. Livi, C. Manera, V. Scartoni, C. Martini, G. Giannaccini, L. Trincavelli, P. L. Barili, Farmaco 1998, 53 (4), 305-311 zum entsprechenden Amin umgesetzt. Dazu wird das Edukt in 90 ml 60%igem Ethanol gelöst und mit 4.4 ml einer 5%igen wässrigen Eisentrichloridlösung versetzt. Anschließend werden 0.52 g (9.31 mmol) Eisenpulver zugegeben und 1 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird heiß über Celite abgesaugt, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit wenigen Tropfen konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 0.94 g (90% d. Th.) Rohprodukt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 4.19 min MS (DCI): m/z = 368 (M+H)+
Beispiel 18A
5-[2-Amino-4-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4- on
Figure imgf000035_0001
1 g (2.36 mmol) 5-[4-(5-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-2,2-dimethyl-4H-l,3- benzodioxin-4-on werden in 24 ml Dioxan suspendiert und mit 2.66 g (11.81 mmol) Zinndichlorid versetzt. Nach Zugabe weniger Tropfen konzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit IN Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über Celite abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Es werden 656 mg (51% d. Th.) Rohprodukt erhalten, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 4): R,= 3.54 min MS (ES+): m z = 394 (M+H)+
Beispiel 19A
3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]benzoesäurebenzylester
Figure imgf000035_0002
19.9 g (44.3 mmol) 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrobenzoe- säurebenzylester werden in 200 ml Essigsäure und 10 ml Wasser vorgelegt. Es werden 17.3 g (310 mmol) Eisenpulver zugegeben und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Aceton verdünnt und über Celite filtriert. Anschließend wird eingeengt, noch zweimal in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Es wird mit Essigsäureethylester nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Es werden 18.6 g (81% d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 1):
Figure imgf000036_0001
4.90 min MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+
Beispiel 20A
N-{3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]phenyl}-N-methylacet-amid
Figure imgf000036_0002
1.11 g (2.87 mmol) N-{4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrophenyl}-N- methylacetamid werden in 10 ml Dioxan suspendiert und mit 3.24 g (14.4 mmol) Zinndichlorid versetzt. Nach Zugabe weniger Tropfen konzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit IN Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über Celite abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Es werden 757 mg (67% d. Th.) Rohprodukt erhalten, das nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 2): R, = 3.02 min MS (ES+): m/z = 357 (M+H)+
Beispiel 21A
3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
Figure imgf000036_0003
4.27 g (8.96 mmol) 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N,N-dimethyl-3- nitrobenzolsulfonamid werden in einem Gemisch aus 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst. Man setzt 0.93 g (0.87 mmol) 10%iges Palladium auf Kohle und 3.29 g (52.16 mmol) Ammoniumformiat zu und rührt das Gemisch für 3 Stunden bei 80°C. Nach dem Abkühlen der Mischung wird der Katalysator über Celite abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Man erhält 3.55 g (82% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 4): R,= 3.04 min MS (ESIpos): m z = 393 (M+H)+
Beispiel 22A
5-[2-Amino-4-(methylsulfonyl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000037_0001
2807 mg (7.14 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(methylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-l,3-benzodioxin-4- on werden in einem Gemisch aus 75 ml Essigsäureethylester und 75 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst. Man setzt 1.52 g (1.43 mmol) 10%iges Palladium auf Kohle und 2.70 g (42.8 mmol) Ammoniumformiat zu und rührt das Gemisch für 2 Stunden bei 80°C. Nach dem Abkühlen der Mischung wird der Katalysator über Celite abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Das Rohprodukt wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel: Methylenchlorid/Essig- säureethylester 5:1) gereinigt. Man erhält 1882 mg (73% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 2): R,= 3.17 min MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
Beispiel 23A
5-[2-Amino-4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000038_0001
2.91 g (6.26 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(moφholin-4-ylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-l,3-benzo- dioxin-4-on werden in einem Gemisch aus 40 ml (699 mmol) Essigsäure und 2 ml Wasser gelöst und mit 2.45 g (43.80 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde bei RT und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Aceton verdünnt, über Celite abgesaugt und mit viel Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und in Methylenchlorid/Essigsäureethylester 5:1 suspendiert, erneut eingeengt und der Rückstand wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 30:1) gereinigt. Man erhält 0.745 g (27% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 5): R,= 3.50 min MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+
Beispiel 24A
3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N-ethylbenzolsulfonamid
Figure imgf000038_0002
500 mg (1.18 mmol) 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N-ethyl-3-nitrobenzol- sulfonamid werden in 43 ml 60%igem Ethanol gelöst und mit 2.0 ml einer 5%igen wässrigen Eisentrichloridlösung versetzt. Anschließend werden 244.6 mg (4.38 mmol) Eisenpulver zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird heiß über Celite abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid suspendiert und mit wenigen Tropfen konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Anschließend wird nochmals über Celite filtriert, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 472 mg (quant.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 3): R,= 2.66 min MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+
Beispiel 25A
1 -Hydroxy-8-(5-methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)dibenzo[b,fJ [ 1 ,4]oxazepin- 1 1 (10H)-on
Figure imgf000039_0001
0.94 g (2.55 mmol) 5-[2-Amino-4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-l,3- benzodioxin-4-on werden mit 5 ml Xylol und 0.05 g (0.26 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und über Nacht bei Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit Methanol ausgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Es werden 0.57 g (70% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 4.54 min MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+
Beispiel 26A
8-(5-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l-hydroxydibenzo[b,fJ[l,4]oxazepin-l l(10 )-on
Figure imgf000039_0002
656 mg (1.67 mmol) 5-[2-Amino-4-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-2,2-dimethyl- 4 -l,3-benzodioxin-4-on werden mit 7 ml Xylol und 32 mg (0.17 mmol) p-Toluol-sulfon- säuremonohydrat versetzt und über Nacht bei Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der mit Methanol verrührt wird. Es werden 273 mg (43% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 3): R,= 4.39 min MS (ES+): m/z = 336 (M+H)+
Beispiel 27A
1 -Hydroxy- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin-8-carbonsäurebenzylester
Figure imgf000040_0001
19 g (45.3 mmol) 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]benzoesäure- benzylester werden mit 250 ml Xylol und 0.98 (5.16 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und über Nacht bei Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand mit Methanol verrührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 12.9 g (78% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 5.10 min MS (ESIpos) : m z = 362 (M+H)+
Beispiel 28A
N-(l -Hydroxy- 11 -oxo-10,11 -dihydrodibenzo[b,f][l ,4]oxazepin-8-yl)-N-methylacetamid
Figure imgf000040_0002
757 mg (1.93 mmol) N-{3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4/ -l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-phenyl}- N-methylacetamid werden mit 10 ml Xylol und 37.5 mg (0.19 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Da selbst in der Siedehitze keine vollständige Lösung erhalten wird, wird noch 1 ml DMF zugegeben. Es wird über Nacht bei Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Beim Einengen der Lösung fallt ein Feststoff aus, der nochmals mit Methanol verrührt wird. Es werden 363 mg (62% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 3.98 min MS (ESIpos): m/z = 299 (M+H)+
Beispiel 29A
1 -Hydroxy-N,N-dimethy 1- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4 ]oxazepin-8-sulfonamid
Figure imgf000041_0001
3.53 g (7.11 mmol) 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N,N-dimethyl- benzolsulfonamid werden in 50.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 270 mg (1.42 mmol) 4- Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt, abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2267 mg (95% d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 2): R,= 3.36 min MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+
Beispiel 30A
l-Hydroxy-8-(methylsulfonyl)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10H)-on
Figure imgf000041_0002
1875 mg (5.16 mmol) 5-[2-Amino-4-(methylsulfonyl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin- 4-on werden in 25.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 98 mg (0.52 mmol) 4- Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachge- waschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1372 mg (87% d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 5): R,= 3.20 min MS (ESIpos): m z = 306 (M+H)+
Beispiel 31 A
1 -Hydroxy-8-(moφholin-4-ylsulfonyl)dibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 11(10H)-on
Figure imgf000042_0001
741 mg (1.71 mmol) 5-[2-Amino-4-(moφholin-4-ylsulfonyl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4/ -l,3-benzo- dioxin-4-on werden in 20.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 32 mg (0.17 mmol) 4- Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt, abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 517 mg (80% d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 5): R, = 3.40 min MS (ESIpos): m z = 377 (M+H)+
Beispiel 32A
N-Ethyl- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10,1 l-dihydrodibenzo[b,f][l ,4]oxazepin-8-sulfonamid
Figure imgf000043_0001
3.22 g (8.21 mmol) 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-N-ethylbenzol- sulfonamid werden in 109.3 ml Xylol bei RT gelöst und mit 0.160 g (0.82 mmol) 4- Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird 4 Stunden bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung im Kühlschrank über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan und Diethylether nachgewaschen. Der Niederschlag wird am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.33 g (85% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): R,= 2.72 min MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+
Beispiel 33A
[1 -(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(5-methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)- 11 -oxodibenzo[b,f] [ 1 ,4]- oxazepin-10(1 lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000043_0002
107 mg (0.35 mmol) l-Hydroxy-8-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin- l l(10 /)-on werden in 1.5 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 143.4 mg (1.04 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 169 mg (0.86 mmol) Bromessig- säure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 147 mg (75% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 6): R,= 5.10 min MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+ Beispiel 34A
[l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l l-oxodibenzo- [b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 10(11 /)-yl]essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000044_0001
124 mg (0.37 mmol) 8-(5-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l-hydroxydibenzo[b,fJ[l,4]oxazepin- l l(10H)-on werden in 1.5 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 153.3 mg (1.11 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 180.3 mg (0.92 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natrium- chloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 155 mg (75% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 5.36 min MS (ESIpos): m/z = 564 (M+H)+
Beispiel 35A
1 -(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)- 10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethy 1)- 11 -oxo- 10, 1 1 -dihydrodibenzo- [b,f] [ 1 ,4]oxazepin-8-carbonsäurebenzylester
Figure imgf000044_0002
3 g (8.3 mmol) l-Hydroxy-l l-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carbonsäure-benzyl- ester werden in 15 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 3.44 g (24.9 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 4.05 g (20.8 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 5.2 g (quant.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 6): R,= 5.49 min MS (ESIpos): m z = 590 (M+H)+
Beispiel 36A
1 -(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-l 0-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-l 1 -oxo-10,11 -dihydrodibenzo- [b,fj [ 1 ,4]oxazepin-8-carbonsäure
Figure imgf000045_0001
5.2 g (8.8 mmol) l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-l l-oxo-10,l l- dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carbonsäurebenzylester werden in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und nach Evakuieren und Spülen mit Argon mit 0.47 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, dann über Celite filtriert, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und eingeengt. Es werden 4.6 g (quant.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 6): R,= 4.69 min MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+
Wird die Hydrierung in Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt, so erfolgt in der l-(2-tert.- Butoxy-2-oxoethoxy)-Gruppe teilweise Umesterung zum Ethylester. Beispiel 37A
[8-[( { [( 1 E)- 1 -Aminoethylidene]amino} oxy)carbony 1]- 1 -(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)- 11 -oxodi- benzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000046_0001
2.15 g (ca. 8.8 mmol) eines Gemisches aus l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2- oxoethyl)-l l-oxo-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,fj[l,4]oxazepin-8-carbonsäure und l-(2-Ethoxy-2-oxo- ethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-l l-oxo-10,l l-dihydrodibenzo-[b,f]-[l,4]-oxazepin-8- carbonsäure werden in 25 ml wasserfreiem THF gelöst. Bei RT wird eine Lösung von 2.47 g (4.74 mmol) PyBOP in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugetropft. Anschließend werden 0.5 g (4.52 mmol) (ΙE)-N-Hydroxyethanimidamid-Hydrochlorid und 1.17 g (9.05 mmol) N,N-Diiso- propylethylamin zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, in Essigsäureethylester aufgenommen und einmal mit IN Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1.52 g (ca. 63% d. Th.) Rohprodukt als Gemisch des tert.-Butyl und des Ethylesters erhalten.
HPLC (Methode 6): R,= 4.51 min MS (ESIpos): m/z = 556 (M+H)+
Beispiel 38A
[l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l l-oxodibenzo[b,fJ[l ,4]- oxazepin-10(l lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000047_0001
1.52 g (2.74 mmol) eines Gemisches aus [8-[({[(lE)-l-Aminoethylidene]amino}oxy)carbonyl]-l- (2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)- 11 -oxodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 10(11 H)-y l]-essigsäure-tert.-buty 1- ester und [8-[({[(lE)-l-Aminoethylidene]amino}oxy)carbonyl]-l-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-l 1- oxodibenzo[b,fj[l,4]oxazepin-10(HH)-yl]essigsäureethylester wird zusammen mit 0.7 g Molsieb 3Ä in 20 ml Xylol über Nacht bei Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt und mittels RP-HPLC gereinigt. Es werden 369 mg (25% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 6): R,= 5.23 min MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+
Beispiel 39A
[8-[Acetyl(methyl)amino]-l-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-l l-oxodibenzo[b,fJ[l,4]oxazepin- 10(1 l /)-yl]essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000047_0002
347 mg (1.16 mmol) N-(l-Hydroxy-l l-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,fJ[l,4]oxazepin-8-yl)-N- methylacetamid werden in 6 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 482 mg (3.49 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 567 mg (2.91 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es schließt sich eine säulenchromatographische Reinigung an (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1 bis 1 :1). So werden 547 mg (89% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 4.71 min MS (ESIpos): m/z = 527 (M+H)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift [AI: Suzuki-Reaktion von [8-Brom-l-(2-tert.-butoxy-2-oxo- ethoxyl-ll-oxo-S l-dihvdro-lOH-dibenzolb^elH^ldiazepin-lO-yllessigsäure-tert.-burylester mit heterocyclischen Boronsäuren
Gemäß einer Vorschrift von J. P. Wolfe, R. A. Singer, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550-9561 werden in einem Kolben unter Argon 0.01 Äquivalente Palladium(E)acetat, 0.02 Äquivalente 2-(Di-Cyclohexylphosphino)biphenyl, 1.5 Äquivalente der entsprechenden Boronsäure und 2 Äquivalente Kaliumphosphat vorgelegt und mit Toluol versetzt (0.1-0.2 molare Lösung). Unter Rühren und im leichten Argongegenstrom wird 1 Äquivalent [8- Brom-l-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-l l-oxo-5,l l-dihydro-10H-dibenzo[b,e]-[l,4]diazepin-10-yl]- essigsäure-tert.-butylester hinzugefügt. Dann lässt man unter Rühren 5 Stunden bei 100°C und 24 Stunden bei 80°C rühren. Anschließend wird zur Reaktionsmischung Essigsäureethylester zugegeben und die organische Phase nacheinander mit IN Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC.
Beispiel 40A
[l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-l l-oxo-8-(3-thienyl)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l lH)-yl]- essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000048_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8-
Brom- 1 -(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)- 11 -oxo-5, 11 -dihydro- 10H-dibenzo-[b,e] [ 1 ,4]diazepin- 10-y 1]- essigsäure-tert.-butylester, 53.9 mg (0.42 mmol) 3-Thiophenylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 0.63 mg (0.003 mmol) Palladium(E)acetat und 1.97 mg (0.01 mmol) 2-(Di- Cyclohexylphosphino)biphenyl in 2 ml Toluol 61.4 mg (41% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 5.45 min MS (DCI): m z = 538 (M+H)+
Beispiel 41A
[l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3-furyl)-l l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l lH)-yl]- essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000049_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8- Brom- 1 -(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)- 11 -oxo-5, 11 -dihydro- 10//-dibenzo-[b,e] [ 1 ,4]diazepin- 10-y 1]- essigsäure-tert.-butylester, 47.1 mg (0.42 mmol) 3-Furanylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 3.15 mg (0.01 mmol) Palladium(E)acetat und 9.84 mg (0.03 mmol) 2-(Di- Cyclohexylphosphino)biphenyl in 2 ml Toluol 69 mg (45% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 6): R,= 5.32 min MS (DCI): m z = 522 (M+H)+
Beispiel 42 A
[ 1 -(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(2-furyl)-l 1 -oxodibenzo[b,f][ 1 ,4]oxazepin-l 0(1 \H)-y\]- essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000049_0002
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8- Brom- 1 -(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-l 1 -oxo-5, 11 -dihydro- 10H-dibenzo-[b,e] [ 1 ,4]diazepin- 10-yl]- essigsäure-tert.-butylester, 47.1 mg (0.42 mmol) 2-Furanylboronsäure, 1 19.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 0.63 mg (0.003 mmol) Palladium(E)acetat und 1.97 mg (0.01 mmol) 2-(Di- Cyclohexylphosphino)biphenyl in 2 ml Toluol 33.5 mg (23% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 5.17 min MS (DCI): m/z = 522 (M+H)+
Beispiel 43A
[l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-l l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 10(11 H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000050_0001
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8- Brom- 1 -(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)- 11 -oxo-5, 11 -dihydro- 10 -dibenzo-[b,e] [ 1 ,4]diazepin- 10-y 1]- essigsäure-tert.-butylester, 59.3 mg (0.42 mmol) 2.5-Dimethylisoxazolylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 0.63 mg (0.003 mmol) Palladium(E)acetat und 1.97 mg (0.01 mmol) 2-(Di-Cyclohexylphosphino)biphenyl in 2 ml Toluol 34.8 mg (23% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 5.39 min MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+
Beispiel 44A
[l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(dimethylamino)sulfonyl]-l l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 10(1 lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000051_0001
500 mg (1.50 mmol) l-Hydroxy-N,N-dimethyl-l l-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8- sulfonamid werden in 6 ml DMF bei RT gelöst und mit 1.16 g (5.98 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester und 413 mg (2.99 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 20:1-10:1) chromatographiert. Man erhält 430 mg (51% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): R, = 4.40 min MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+
Beispiel 45A
[ 1 -(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(methy lsulfony 1)- 11 -oxodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 10(11 H)-y\]- essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000051_0002
1355 mg (4.44 mmol) l-Hydroxy-8-(methylsulfonyl)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10/ )-on werden in 20 ml DMF bei RT gelöst und mit 1.90 g (9.76 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 1227 mg (8.88 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2400 mg (99% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 2): R,= 3.70 min MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+
Beispiel 46A
[l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(moφholin-4-ylsulfonyl)-l l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 10(1 lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000052_0001
495 mg (1.32 mmol) l-Hydroxy-8-(moφholin-4-ylsulfonyl)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10H)-on werden in 7 ml DMF bei RT gelöst und mit 564 mg (2.89 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 364 mg (2.63 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgeschlämmt, abgesaugt und der Filterrückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält 349 mg (43% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 2): R,= 3.88 min MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+ Beispiel 47A
[l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(ethylamino)sulfonyl]-l l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 10(l l )-yl]essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000053_0001
500 mg (1.50 mmol) N-Ethyl-l-hydroxy-l l-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f][l ,4]oxazepin-8- sulfonamid werden in 10 ml absolutem DMF bei RT gelöst und mit 0.55 ml (3.74 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 413 mg (2.99 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und mit 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 3:1) chromatographiert. Man erhält 256 mg (25% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.27 min MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+
Beispiel 48A
4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrobenzonitril
Figure imgf000053_0002
3.0 g (16.43 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzonitril und 3.2 g (16.43 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-
4H-l,3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 2.498 g (18.08 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 250 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 4.89 g (78% d. Th.) an Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 3): R,= 3.60 min MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+
Beispiel 49A
3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]benzonitril
Figure imgf000054_0001
4.87 g (14.31 mmol) 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrobenzonitril werden in einem Gemisch aus 60 ml Essigsäure und 3 ml Wasser gelöst und mit 5.595 g (100.18 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde bei RT und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Aceton verdünnt, über Celite abgesaugt und mit viel Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und in Methylenchlorid/Essigsäureethylester 5:1 suspendiert. Man saugt den Niederschlag ab und erhält nach Trocknung 1.46 g (32% d. Th. ) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 5): R,= 3.50 min MS (ESIpos): m z = 311 (M+H)+
Beispiel 50A
1 -Hydroxy-11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin-8-carbonitril
Figure imgf000054_0002
2.9 g (7.29 mmol) 78%iges 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]- benzonitril werden in 50.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 0.139 g (0.73 mmol) 4-Toluol- sulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.33 g (95% d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 5): R,= 3.40 min MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)+
Beispiel 51A
tert.-Butyl-[ 1 -(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-8-cy ano- 11 -oxodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 10(11 H)- yljacetat
Figure imgf000055_0001
1.70 g (6.74 mmol) l-Hydroxy-l l-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,fJ[l,4]oxazepin-8-carbonitril werden in 20 ml DMF bei RT gelöst und mit 5.45 ml (26.96 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 2.794 g (20.22 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT, 1 Stunde bei 50°C und 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.76 g (quant.) des Produkts.
LC-MS (Methode 2): R,= 3.95 min MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+ Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
{ [ 10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(5-methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)- 11 -oxo-10, 11 -dihydrodi- benzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yljoxy } essigsaure
Figure imgf000056_0001
172 mg (0.32 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l l-oxo- dibenzo[b,f][l,4]-oxazepin-10(l l/ )-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 6.5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 35 mg (0.32 mmol) Chlortrimethylsilan und 48 mg (0.32 mmol) Natriumiodid versetzt und 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 67 mg (43% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 6): R,= 4.58 min MS (ESIpos): m/z = 482 (M+H)+ *H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.39 (s, 9 H), 2.66 (s, 3 H), 4.70-4.72 (m, 4 H), 6.85 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 13.03 (sbr, 1 H).
Beispiel 2
{[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l l-oxo-10,l l-dihydrodi- benzo[b,f] [1 ,4]oxazepin- 1 -yl]oxy} essigsaure
Figure imgf000056_0002
140 mg (0.25 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l l- oxodibenzo-[b,fJ[l,4]oxazepin-10(l lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 27 mg (0.25 mmol) Chlortrimethylsilan und 37 mg (0.25 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 70 mg (54% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 6): R,= 4.86 min MS (ESIpos): m z = 508 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.27 (m, 4 H), 1.52 (s, 9 H), 2.23 (m, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.87-7.93 (m, 2 H), 12.85 (sbr, l H).
Beispiel 3
{ [ 10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(3 -methy 1- 1 ,2,4-oxadiazol-5-y 1)-11 -oxo- 10, 11 -dihydrodi- benzo[b,f][l,4]oxazepin-l-yl]oxy}essigsäure
Figure imgf000057_0001
200 mg (0.37 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l l- oxodibenzo[b,fj[l,4]-oxazepin-10(l l )-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 40.4 mg (0.37 mmol) Chlortrimethylsilan und 55.8 mg (0.37 mmol) Natriumiodid versetzt und 8 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und einmal mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 102 mg (57% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 6): R,= 4.53 min MS (ESIpos): m/z = 482 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.53 (s, 9 H), 2.46 (s, 3 H), 4.47 (d, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.40-7.53 (m, 2 H), 7.95-8.00 (m, 2 H). Beispiel 4
{ [8-[Acety l(methyl)amino]- 10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo- [b,fj [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yljoxy} essigsaure
Figure imgf000058_0001
200 mg (0.38 mmol) [8-[Acetyl(methyl)amino]-l-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-l l-oxodibenzo- [b,f][l,4]oxazepin-10(l lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 6.5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 41.3 mg (0.38 mmol) Chlortrimethylsilan und 56.9 mg (0.38 mmol) Natriumiodid versetzt und 3 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und einmal mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 109 mg (61% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 4.08 min MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+
!H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.51 (s, 9 H), 1.88 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 4.34 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 6.98-7.04 (m, 3 H), 7.30 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 12.55 (sbr, 1 H).
Beispiel 5
{ [ 10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethy 1)-11 -oxo-8-(3 -thienyl)- 10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin-l - yljoxy} essigsaure
Figure imgf000058_0002
41.1 mg (0.08 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-l l-oxo-8-(3-thienyl)dibenzo[b,f][l,4]- oxazepin-10(l l )-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 0.83 mg (0.01 mmol) Chlortrimethylsilan und 1.15 mg (0.01 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 9.8 mg (27% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 4.80 min MS (ESI): m/z = 480 (M-H)+ 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9 H), 4.63-4.86 (m, 4 H), 6.80 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.36-7.47 (m, 2 H), 7.52-7.55 (m, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H).
Beispiel 6
{ [ 10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethy l)-8-(3 -furyl)- 11 -oxo- 10, 1 1 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin-l - yl]oxy}essigsäure
Figure imgf000059_0001
40 mg (0.08 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3-furyl)-l l-oxodibenzo[b,f][l ,4]oxazepin- 10(l lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 2.5 mg (0.02 mmol) Chlortrimethylsilan und 3.45 mg (0.02 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 16.8 mg (47% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 6): R,= 4.84 min MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9 H), 4.60-4.85 (m, 4 H), 6.78 (d, 1 H), 6.94-6.97 (m, 2 H), 7.33-7.47 (m, 3 H), 7.65 (d, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H). Beispiel 7
{ [ 10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(2-furyl)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 ■ yljoxy} essigsaure
Figure imgf000060_0001
33.4 mg (0.06 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(2-furyl)-l l-oxodibenzo[b,f][l,4]ox- azepin-10(HH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 0.7 mg (0.01 mmol) Chlortrimethylsilan und 0.96 mg (0.01 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Wegen Unvollständigkeit der Reaktion werden daraufhin nochmals jeweils 0.026 mmol Chlortrimethylsilan und Natriumiodid zugegeben und noch 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 22.9 mg (77% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 6): R, = 4.87 min MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9 H), 4.62-4.81 (m, 4 H), 6.60 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.95-7.03 (m, 3 H), 7.39-7.56 (m, 3 H), 7.72-7.76 (m, 2 H).
Beispiel 8
{ [ 10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethy l)-8-(3,5-dimethyl-4-isoxazoly 1)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo- [b,f][l,4]oxazepin-l-yl]oxy}essigsäure
Figure imgf000061_0001
34.8 mg (0.06 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-l l-oxo- dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l l//)-yι]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 0.7 mg (0.01 mmol) Chlortrimethylsilan und 0.96 mg (0.01 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Wegen Unvollständigkeit der Reaktion werden daraufhin nochmals jeweils 0.025 mmol Chlortrimethylsilan und Natriumiodid zugegeben und noch 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 22.9 mg (73% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 6): R,= 4.62 min MS (DCI): m/z = 495 (M+H)+
!H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9 H), 2.21 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.58-4.89 (m, 4 H), 6.82 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.41-7.48 (m, 3 H), 4.58-4.89 (m, 4 H), 13.09 (sbr, 1 H).
Beispiel 9
{[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-l l-oxo-8-(lH-tetrazol-5-yl)-10,l l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]- oxazepin-l-yl]oxy} essigsaure
Figure imgf000062_0001
200 mg (0.42 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-cyano-l l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 10(l lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Toluol gelöst und mit 96 mg (0.83 mmol) Trimethylsilylazid und 10 mg (0.04 mmol) Di-n-butylzinnoxid versetzt und über Nacht bei 95°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird zweimal mit Methanol verdünnt und jeweils im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und daraufhin über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 15 mg (8% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 3) : R, = 3.90 min MS (ESIpos): m/z = 468 (M+H)+
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9 H), 4.62-4.78 (m, 4 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.59 (dd, 2 H), 7.85 (d, 1H), 8.06 (s, 1 H), 12.96 (sbr, 1 H), 16.90 (sbr, 1 H).
Beispiel 10
({10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-[(dimethylamino)sulfonyl]-l l-oxo-10,11-dihydrodibenzo- [b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -y 1 } oxy)essigsäure
Figure imgf000062_0002
400 mg (0.71 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(dimethylamino)sulfonyl]-l l-oxodibenzo-
[b,fJ[l,4]oxazepin-10(HH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 8 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 77 mg (0.71 mmol) Chlortrimethylsilan und 107 mg (0.71 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und einmal mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 286 mg (72% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 2): R,= 3.40 min MS (ESIpos): m/z = 507 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9 H), 2.63 (s, 6 H), 3.23 (s, 3 H), 4.69-4.78 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 13.00 (sbr, 1 H).
Beispiel 11
{ [ 10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(methylsulfonyl)-l 1 -oxo-10,11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]ox- azepin-l-yl]oxy} essigsaure
Figure imgf000063_0001
150 mg (0.28 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(methylsulfonyl)-l l-oxodibenzo- [b,f][l,4]oxazepin-10(l lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 31 mg (0.28 mmol) Chlortrimethylsilan und 42 mg (0.28 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid ver- dünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 35 mg (24% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 2): R.= 3.29 min MS (ESI): m z = 478 (M-H)+ Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9 H), 3.32 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.59-4.92 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.62 (d, 1H), 7.75 (dd, 1 H), 7.96 (dd, 1 H).
Beispiel 12
{ [ 10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethy l)-8-(morphol in-4-y lsulfony 1)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo- [b,fj [ 1 ,4]oxazepin- 1 -y l]oxy } essigsaure
Figure imgf000064_0001
150 mg (0.25 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(moφholin-4-ylsulfonyl)-l l-oxodibenzo- [b,f][l,4]oxazepin-10(l l /)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 27 mg (0.25 mmol) Chlortrimethylsilan und 37 mg (0.25 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 67 mg (46% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 2): R,= 3.39 min MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9 H), 2.90 (bd, 4H), 3.63 (t, 4H), 4.50-4.87 (m, 4H), 6.83 (d, 1 H), 7.00 (d, 1H), 7.45 (t, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.77 (m, 1 H).
Beispiel 13
({10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-[(ethylamino)sulfonyl]-l 1 -oxo-10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]- oxazepin-l-yl}oxy)essigsäure
Figure imgf000064_0002
250 mg (0.44 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(ethylamino)sulfonyl]-l l-oxodibenzo- [b,f][l ,4]oxazepin-10(l lH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 12 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 72.4 mg (0.67 mmol) Chlortrimethylsilan und 33.3 mg (0.22 mmol) Natrium- iodid versetzt und 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 116 mg (52% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 5): R,= 2.73 min MS (ESIpos): m/z = 507 (M+H)+
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (t, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 2.77 (q, 2 H), 4.65-4.75 (m, 4 H), 6.85 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.52-7.64 (m, 3 H), 7.81 (d, 1H), 13.03 (sbr, 1 H).
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
Isolierung der löslichen Form der Aminopeptidase N aus humanem Plasma
Humanes Blutplasma (Sigma, St. Louis, USA) wird fraktioniert mittels Ammoniumsulfat-Fällung. Mehr als 80 % der totalen Aminopeptidase N Aktivität wird in der Fraktion 50-70 % Sättigung gefunden. Nach Zentrifugation bei 10.000g, wird das Pellet in Puffer T (20mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM Magnesiumsulfat, 0.1 M Ethylendiamintetraacetat und 200 mM Natriumchlorid) resuspendiert. Die resultierende Proteinlösung wird erneut bei 10.000 g zentrifugiert und auf einer Sephadex G-25 (Pharmacia Biotech, Uppsala, Schweden) entsalzt. Die Säule wird mit Puffer T äquilibriert.
Die entsalzte Fraktion wird auf eine Affinitätschromatographie-Säule geladen. Diese wird durch Kopplung von monoklonalem Anti-CD 13 Maus Antikörper (Acris SM1070P, Bad Nauheim, Deutschland) an einer N-Hydroxysuccinimid-aktivierten HiTrap Säule (Pharmacia Biotech, Uppsala, Schweden) präpariert. Die Säule wird mit Puffer T äquilibriert.
Nach dem Probenauftrag wird die Säule mit dem 5-fachen Säulen Volumen Puffer T gewaschen. Gebundene Aminopeptidase N wird mit Elutionspuffer (100 mM Glyzin und 0.5 M Natriumchlorid, pH 2.5) eluiert. Das Eluat wird mit Tris-HCl pH 9.0 neutralisiert, aliquotiert und in flüssigen Stickstoff eingefroren.
In vitro Assay der Aminopeptidase N
Ala-7-Amido-4-Methylcoumarin (Bachern, Heidelberg, Deutschland) wird als fluorogenes Substrat für die Aminopeptidase N ausgewählt.
Die enzymatische Aktivität wird in einem Puffer aus 20mM MOPS pH 7.0, 100 mM Natriumchlorid, 5mM Calciumchlorid, 0.1% BSA, 25μM Substrat und 1-5 ng/ml Aminopeptidase N gemessen. Die Reaktion wird 1-3 h bei einer Temperatur von 37°C im 384 oder 1536- Mikrotiteφlattenformat inkubiert. Fluoreszenz wird im Fluoreszenz Reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Deutschland) gemessen.
Tabelle A zeigt ausgewählte Verbindungen mit IC50- Werten. Tabelle A:
Figure imgf000067_0001
Migrationsassay
Humane koronare arterielle vaskuläre glatte Muskelzellen (hCAVSMC, 1,5x105 Zellen/well) (TEBU, Offenbach, Deutschland) werden in einer 6-Well Platte ausgesät und über 48 h in M 231 Medium (Wachstumsmedium) (TEBU, Offenbach, Deutschland) bei 37°C/ 5% Kohlendioxid kultiviert. Die Platten werden zuvor mit Vitronectin (50 ng/cm2) (Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet. Nach der Inkubationszeit wird eine Hälfte des konfluenten Zell- monolayers entfernt. Im zellfreien Bereich des Wells bleibt ca. 50% der Vitronectinbeschichtung erhalten.
Das Wachstumsmedium wird durch das Testmedium MCDB-131/0,2% BSA (molecular cellular developmental biology (MCDB); Basalmedium (BSA)) (Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) ersetzt und die Zellen werden mit 0,1 U Aminopeptidase N (pig oder human) (Sigma, Taufkirchen, Deutschland) stimuliert.
Die Testsubstanzen werden dann in den angegebenen Konzentrationen zugesetzt.
Nach 24- und 48-stündiger Inkubation wird die Migrationsstrecke der Zellen in die freie Wellfläche mikroskopisch bestimmt.
Jeder Messpunkt repräsentiert einen Mittelwert aus vier verschiedenen Regionen, die zum Zeitpunkt 0 h ausgewählt wurden.
PDGF (platelet derived growth factor), ein hoch potenter chemotaktischer Faktor für glatte Muskelzellen, dient als Positivkontrolle (lOnM) (R&D Systems, Wiesbaden-Nordenstadt, Deutschland). In vivo Assav der Aminopeptidase N
Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von Aminopeptidase N Inhibitoren wird ein in der Forschung allgemein anerkanntes Tiermodell verwendet, wie die ApoE knockout Maus (Reddick, R.L., et al., Arterioscler. Thromb. 1994, 14, 141-147). In dem Modell wird entweder in Kurzzeituntersuchungen (1-2 Monate) die anti-atherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfalligem Gewebe indirekt bestimmt, oder in Langzeitunterversuchungen (3-6 Monate) die Entstehung von atherosklerotischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfmdungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000071_0001
worin R1 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Ci-Cβ-Alkylamino- carbonyl bedeutet, n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können, R2 Cι-C6-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CrC6- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, R3 -O-CH2CO2H oder -O-(CH2)2CO2H bedeutet,
R4 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Ci-Cβ-Alkyl- amino, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder C|-C6-Alkylaminocarbonyl bedeutet, m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei m gleich 2 die Reste R4 gleich oder verschieden sein können,
R5 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe beste- hend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl, Cj-Cö-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C C6- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, C6-Cιo-Aryl und C3- C8-Cycloalkyl, R6 Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkylamino, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3- C8-Cycloalkyl oder 4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-Cδ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C C6-Alkylaminocarbonyl,
R7 Wasserstoff oder C,-C6-Alkyl bedeutet,
R8 C C6-Alkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl oder 4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci- C6-Alkylaminocarbonyl, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Cι-C4-Alkyl, Hydroxycarbonyl, C]-C - Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Cι-C6-Alkylaminocarbonyl bedeutet, n eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R2 C C -Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpCβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und Cι-C6-Alkoxycarbonyl,
R3 -O-CH2CO2H oder -O-(CH2)2CO2H bedeutet, m eine Zahl 0 bedeutet,
R5 Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, Cj- -Alkylamino, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-Cδ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylamino- carbonyl, Phenyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R6 CrCt-Alkyl, C,-C6-Alkylamino, Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Moφholinyl oder Thio- moφholinyl bedeutet, wobei Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Hydroxy, C]-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R8 Cι-C6-Alkyl bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass n eine Zahl 0 bedeutet,
R2 C C4-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, tert.-Butoxy, tert.- Butoxycarbonyl und 2,2-Dimethylprop-l-oxycarbonyl,
R3 -O-CH2CO2H bedeutet, wobei -O-CH2CO2H in der ortho-Position zur Amidfünktion des Dibenzoxazepin- Rings gebunden ist, m eine Zahl 0 bedeutet,
R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C]-C4-Alkyl und -Cö-Cycloalkyl,
R6 C C -Alkyl, Cι-C6-Alkylamino, Piperidinyl, Piperazinyl, Moφholinyl oder Thiomoφholinyl bedeutet, wobei Piperidinyl, Piperazinyl, Moφholinyl und Thiomoφholinyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ci-Q-Alkyl und C3-C6- Cycloalkyl, R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R8 C,-C4-Alkyl bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass n eine Zahl 0 bedeutet,
R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet, R3 -O-CH2CO2H bedeutet, wobei R3 in der ortho-Position zur Amidfünktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist, m eine Zahl 0 bedeutet,
R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000075_0001
worin R1, R3, R4, R5, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
R— X1 (III), worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, und X1 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, umgesetzt wird oder [B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000075_0002
worin R1, R2, R4, R5, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
R3a-X2 (V), worin R3a -CH2CO2H oder -(CH2)2CO2H bedeutet, und X2 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, umgesetzt wird.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen oder chronischem Schmerz.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen oder chronischem Schmerz.
11. Verfahren zur Bekämpfung von Atherosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach Anspruch 9 oder eines nach einem der Ansprüche 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
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