NO322571B1 - Kondenserte azepiner som vasopressinagonister - Google Patents

Kondenserte azepiner som vasopressinagonister Download PDF

Info

Publication number
NO322571B1
NO322571B1 NO20023137A NO20023137A NO322571B1 NO 322571 B1 NO322571 B1 NO 322571B1 NO 20023137 A NO20023137 A NO 20023137A NO 20023137 A NO20023137 A NO 20023137A NO 322571 B1 NO322571 B1 NO 322571B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound according
proline
methyl
Prior art date
Application number
NO20023137A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023137D0 (no
NO20023137L (no
Inventor
Doreen Mary Ashworth
Gary Robert William Pitt
Peter Hudson
Christopher Martyn Yea
Richard Jeremy Franklin
Original Assignee
Ferring Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferring Bv filed Critical Ferring Bv
Publication of NO20023137D0 publication Critical patent/NO20023137D0/no
Publication of NO20023137L publication Critical patent/NO20023137L/no
Publication of NO322571B1 publication Critical patent/NO322571B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår en klasse nye kjemiske forbindelser som virker som agonister til peptidhormonet vasopressin. De reduserer urinproduksjonen fra nyrene og er derfor anvendelige ved behandling av visse humane sykdommer karakterisert ved polyuri. De er også anvendelige ved kontroll av urininkontinens og blødningstilstander.
Vasopressin er et peptidhormon som utskilles av den bakre hypofysekjertelen. Det virker på nyrene og øker vannretensjonen og reduserer dermed urinproduksjonen. På grunn av dette er vasopressin alternativt kjent som "antidiuretisk hormon". Det virker også på blodkarene ved å gi et høyere blodtrykk. De cellulære reseptorer som formidler disse to virkningene har blitt karakterisert og vist å være forskjellige. Den antidiuretiske virkningen formidles gjennom type-2 vasopressinreseptoren, vanligvis kalt V2-reseptoren. Midler som kan påvirke V2-reseptoren og aktivere den på samme måte som vasopressin, kalles "VVreseptoragonister (eller ganske enkelt V2-agonister). Slike midler vil ha en antidiuretisk virkning. Dersom disse midlene påvirker "VVreseptoren selektivt og ikke de andre vasopressinreseptorsubtypene, vil de da ikke ha den blodtrykksøkende virkningen til vasopressin. Dette ville være en viktig sikkerhetsbetraktning og gjøre slike midler attraktive for behandling av humane sykdomstilstander karakterisert ved polyuri (som heri er ment å bety overdrevet urinproduksjon).
Et slikt middel er faktisk allerede anvendt i human terapi. Desmopressin (ellers [1-desamino, D-Arg<8>]vasopressin, Minirin™, DDAVP™) er en peptidanalog av vasopressin som er en selektiv agonist av V2-reseptoren. Det anvendes i behandlingen av sentral diabetes insipidus som er en tilstand som er en følge av vasopressinsekresjonssvikt. Det anvendes også ved kontroll av enuresis nocturna og kan også anvendes ved kontroll av nocturi. Imidlertid er ikke desmopressin et ideelt middel i alle henseende. Selv den for tiden beste syntesen av middelet er langvarig og desmopressin er ikke tilgjengelig for de mest egnede renseteknikkene slik som krystallisering. Følgelig er desmopressin relativt dyrt. Det har en svært lav oral biotilgjengelighet og det er noe variabilitet i denne parameteren.
Totalt sett eksisterer det et behov for en selektiv vasopressin V2-reseptoragonist som lett kan fremstilles og renses og som har en høy og forutsigbar oral biotilgjengelighet. Slike egenskaper oppnås mest sannsynlig med en ikke-peptidforbindelse. Disse betraktningene har ledet andre grupper til å undersøke ikke-peptid vasopressin V2-agonister og deres resultater er beskrevet for eksempel i de internasjonale patentsøknadene W097/22591, WO99/06403, WO99/06409, WO00/46224, WO00/46225, WO00/46227 og WO00/46228. Forbindelsene beskrevet i disse dokumentene er imidlertid ikke ideelle. Spesielt har de dårlig oral biotilgjengelighet, sannsynligvis delvis som følge av deres lave vannløselighet. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med forbedret løselighet og biotilgjengelighet.
Ved siden av dets antidiuretiske virkninger, anvendes også desmopressin for å øke konsentrasjonen av koaguleringsproteinene kjent som Faktor VIII og von Willebrands faktor i blodet. I den kliniske betydningen gjør dette desmopressin anvendelig ved behandling av haemophilia A og von Willebrands sykdom. Tilsvarende anvendelser ville være mulig for ikke-peptidagonistene ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Som beskrevet heri, angår den foreliggende oppfinnelsen en serie forbindelser som er ikke-peptidagonister av vasopressin og som er selektive for V2-reseptorsubtypen. Forbindelsene er beskrevet ved den generelle formel 1.
hvori:
A er et bisyklisk eller trisyklisk azepinderivat valgt fra de generelle formlene 2 til 7
A<1>, <A4,><A7> og A<10> er hver uavhengig valgt fra CH2, O og NR<8>;
A<2>, A<3>, A<9>, A", A1<3>, A<14> og A<15> er hver uavhengig valgt fra CH og N;
enten er A<5> en kovalent binding og A6 er S, eller A<5> er N=CH og A6 er en kovalent binding;
A<8> og A<12> er hver uavhengig valgt fra NH og S;
A16 og A<17> er begge CH2, eller en av A16 og A<17> er CH2 og den andre er valgt fra CH(OH), CF2, O, SOx og NR<8>;
V<1> og V<2> er begge H, OMe eller F, eller en av V<1> og V<2> er OH, OMe, OBn, OPh, O-C1-C6 alkylkarbonyl, Br, Cl, F, N3, NH2, NHBn eller NH-C1-C6 alkylkarbonyl og den andre er H, eller V<1> og V<2> er sammen =0, -S(CH2)PS- eller -0(CH2)pO-;
W<1> er enten O eller S;
X<1> og X<2> er begge H, eller de er sammen =0 eller =S;
Yer OR5 eller NR6R7;
Z er S eller -CH=CH-;
R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er uavhengig valgt fra H, Cl-C6-alkyl, Cl-C6-alkyloksy, F, Cl og Br;
R<5> er valgt fra H og C1-C6 alkyl;
R<6> og R7 er uavhengig valgt fra H og Cl-C6-alkyl, eller er sammen -(CH2)n-;
R<8>erHellerCl-C6-alkyl;
n = 3, 4, 5 eller 6;
p = 2 eller 3; og
x er 0, 1 eller 2.
Oppfinnelsen omfatter videre farmasøytiske preparater som omfatter disse vasopressinagonistene og hvor preparatene er spesielt anvendelige ved behandling av sentral diabetes insipidus, enuresis nocturna og nocturia, samt fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse av i det minste en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en komponent i eller for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en eller flere enuresis nocturna, nocturi, polyuria resulterende fra sentral diabetes insipidus, urininkontinens og blødningstilstander.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen omfatter N-benzylkarbamylpyrrolidinderivater definert ved hjelp av den generelle formel 1
I denne formelen representerer A en bisyklisk eller trisyklisk azepingruppe i henhold til en av de generelle formlene 2-7..
A<1>, A<4>, A<7> og A<10> representerer divalente grupper valgt fra metylen (-CH2-), oksygen (-0-) og substituert nitrogen (-NR<8->). A<2>, A<3>, A9, A1<1>, A<13>, A<14> og A<15 >representerer enten et nitrogenatom (-N=) eller en metingruppe (-CH=). A<5> kan representere en kovalent binding, i hvilket tilfelle A6 representerer et svovelatom (-S-) slik at ringen som inkluderer disse to gruppene er en tiofenring. Alternativt kan A<5> representere en gruppe -N=CH-, i hvilket tilfelle A<6> representerer en kovalent binding slik at ringen som inkluderer disse to gruppene er en pyridinring. A og A 1 "5 representerer enten -NH- eller et svovelatom (-S-). A16 og A<17> representerer divalente grupper der begge er metylengrupper (-CH2-), eller en av A<16> og A<17> er en metylengruppe (-CH2-) og den andre er valgt fra hydroksymetylen (CH(OH)), difluormetylen (-CF2-), oksygen, (-0-), substituert nitrogen (-NR<8->) og svovel eller oksidert svovel (-S-, -SO- eller -SO2-). V<1> og V<2> kan begge være hydrogen, metoksy eller fluor, eller den ene kan være valgt fra brom, klor, fluor, amino, benzylamin og aminoalkylkarbonyl (Br, Cl, F, NH2, NHBn og NH-Cl-C6-alkylkarbonyl) forutsatt at den andre er hydrogen, eller V<1> og V<2> kan sammen representere et oksygenatom
19 19
slik at fragmentet CV V er en karbonylgruppe (C=0). V og V kan også være en - 0(CH2)pO- eller en -S(CH2)pS-gruppe.
W<1> er enten et oksygen- eller et svovelatom.
X 1 og X 9 kan begge være hydrogen eller de kan sammen representere et oksygen-eller svovelatom slik at fragmentet CX 1 X 9 er en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe (C=0 eller C=S).
Y er enten en gruppe -OR eller en gruppe -NR R .
Z representerer enten et svovelatom, slik at ringen som inkluderer det er en tiofenring, eller det representerer en gruppe -CH=CH-, slik at ringen er en benzenring.
R<1>, R<2>, R3 og R<4> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Cl-C6-alkylgrupper, C1-C6-alkyloksygrupper og halogenene fluor, klor og brom.
R<5> kan enten være et hydrogenatom eller en Cl-C6-alkylgruppe.
R<6> og R7 kan hver uavhengig være hydrogenatomer eller Cl-C6-alkylgrupper eller de kan sammen utgjøre en kjede på mellom 3 og 6 metylengrupper slik at de sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en azetidin-, pyrrolidin-, piperidin- eller perhydroazepinrin.
R°kan være hydrogen eller en Cl-C6-alkylgruppe.
I denne konteksten av den foreliggende beskrivelsen, er uttrykket "Cl-C6-alkyl" ment å inkludere rettkjedede og forgrenede alkylgrupper og sykloalkylgrupper på mellom 1 og 6 karbonatomer. For eksempel er metyl, etyl, isopropyl, ferf-butyl, neopentyl og sykloheksyl alle innenfor rammen av uttrykket Cl-C6-alkyl. Uttrykket "acyl" angir Cl-C6-alkylkarbonylgrupper slik som acetyl, pivaloyl, syklopropylkarbonyl og lignende. Formyl er også betraktet som en acylgruppe.
Visse forbindelser med den generelle formel 1 er i stand til å danne salter med syrer og baser. For eksempel kan forbindelser som inneholder en eller flere nitrogenatomer danne addisjonssalter med mineral- og organiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, sitronsyre og benzosyre. Forbindelser som inneholder syregrupper kan danne salter med baser. Eksempler på slike salter inkluderer natrium-, kalium-, kalsium-, trietylammonium- og tetraetylammoniumsaltene. Videre kan forbindelser som har både sure og basiske grupper danne indre salter (zwiterioner). Enn så lenge disse saltene er farmasøytisk akseptable, er de inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge den generelle formel 1 har alle i det minste ett stereogent senter (et tetrahedrisk karbonatom som bærer fire forskjellige substituenter) og kan derfor eksistere som optiske isomerer slik som enantiomerer og diastereomerer. Slike isomerer og blandinger derav er ment å være innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen.
I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er A en gruppe i henhold til den generelle formel 2.1 en annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er A en gruppe i henhold til den generelle formel 3.1 en annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er A en gruppe i henhold til den generelle formel 4.1 en annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er A en gruppe i henhold til den generelle formel 5.1 en annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er A en gruppe i henhold til den generelle formel 6.
I en annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er A en gruppe i henhold til den generelle formel 7.1 en mer foretrukket utførelsesform er A en tetrahydro-l-benzazepin-l-ylgruppe, det vil si en gruppe i henhold til den generelle formel 7 hvori Z er -CH=CH- og både A16 og A<17> er metylengrupper.
I en annen foretrukket utførelsesform, er en av R<1> og R<2> klor eller en metylgruppe og den andre er hydrogen, hvor både R<3> og R4 også er hydrogen.
I en annen foretrukket utførelsesform, er en av V<1> og V<2> en metoksy- eller benzyloksygruppe og den andre er hydrogen.
I enda en ytterligere foretrukket utførelsesform, representerer X<1> og X<2> sammen et oksygenatom og Y er -NR<6>R<7>.
Spesielt foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelsen er de som kombinerer to eller flere av de ovenfor foretrukne trekk.
En enda mer foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er en forbindelse i henhold til den generelle formel 8.
I den generelle formel 8, er W<1>, R<5> og R6 som definert ovenfor for formel 1. En av Ra og R<b> er hydrogen og den andre er enten klor eller en metylgruppe. R<c> er enten en metylgruppe eller en benzylgruppe.
En enda mer foretrukket utførelsesform er en forbindelse med den generelle formel 8A, hvori stereokjemien er som vist.
En annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er en forbindelse i henhold til den generelle formel 1 hvori V og V begge er hydrogen. I en mer foretrukket utførelsesform er X 1 og X 9 sammen et oksygenatom og Y er NR R . Enda mer foretrukket er en forbindelse i henhold til den generelle formel 9.
I den generelle formel 9, er W<1>, R<5> og R6 som definert ovenfor for formel 1. En av Ra og R<b> er hydrogen og den andre er enten klor eller en metylgruppe.
Enda mer foretrukket er en forbindelse i henhold til den generelle formel 9A, hvori stereokjemien er som vist.
Individuelt foretrukne forbindelser innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer (men er ikke begrenset til) følgende: 1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-N, N-dimetylamid,
(4i?)-4-hydroksy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 - ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-iV,A^-dimetylamid5
( 4R)-1 -(3-klor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-A^AT-dimetylamid,
(4J2)-l-(2-klor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-iV,A<r->dimetylamid,
(4J?)-4-benzyloksy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 - ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-7^,JV-dimetylamid,
(4Æ)-4-metoksy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 - ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-Af,Af-dimetylamid,
(4Æ)-4-metoksy-1 -(3 -metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 - ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-Af N-dimetylamid,
(4J?)-l-(2-klor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-4Men[3,2-6]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-A',A^-dimetylamid,
(47?)-1 -(4-(l 0,1 l-dihydro-577-pyrrolo[2,1 -c](l ,4)benzodiazepin-l 0-ylkarbonyl)-2-metylbenzylkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-A^A^-dimetylamid,
( 4R)-1 -(2-klor-4-( 10,11 -dihydro-5#-pyrrolo [2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-benzylkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-iV,iv'-dimetylamid,
( 4R)-1 -(4-( 10,11 -dihydro-5#-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-2-metylbenzylkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-A^A^-dirnetylairiid.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter velkjente i teknikkens stand. Forbindelsene med den generelle formel 1 kan anses for å være sammensatt av tre bundede fragmenter (A - C).
De tre fragmentene vil vanligvis fremstilles separat og deretter kombineres ved et sent trinn i syntesen. Enkelte tilfeller av de ulike gruppene (R<1> - R<4>, V<1>, V<2>, X<1>, X<2 >osv) kan være uforenlige med denne sammensmeltingen og vil derfor kreve anvendelsen av beskyttelsesgrupper. Anvendelsen av beskyttelsesgrupper er velkjent på området (se for eksempel "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Spesielle grupper som kan kreve beskyttelse er aminer (beskyttet som amider eller karbamater), alkoholer (beskyttet som estere eller etere) og karboksylsyrer (beskyttet som estere). For denne diskusjonens formål, antas det at slike beskyttelsesgrupper om nødvendig er tilstede.
Fragmentene A, B og C kan kombineres i henhold til to strategier for å gi forbindelsene med formel 1.1 det første, bindes fragmentene A og B, noe som gir et fragment svarende til AB som deretter kombineres med fragment C. I det andre, bindes fragmentene B og C og gir et fragment svarende til BC som deretter kombineres med fragment A. Kjemien involvert i kondenseringen av fragment A med B, og involvert i kondenseringen av fragment B med fragment C, vil være den samme uavhengig av hvilken strategi som følges. Vi har funnet at den første strategien er mer fleksibel når man arbeider i liten skala og for fremstilling av et utvalg forbindelser. Ikke desto mindre er det mulig at den andre strategien vil være fordelaktig for fremstillingen av en utvalgt forbindelse i en stor skala.
Dannelse av fragment AB
Her representerer {A} og {B} henholdsvis delstrukturer av fragmentene A og B.
Dannelsen av amider ved hjelp av kondenseringen av karboksyl syrer med aminer er velkjent. Generelt blandes syren og aminet i en protonfritt løsningsmiddel slik som diklormetan eller dimetylformamid i nærværet av et kondenseringsmiddel slik som et karbodiimid (for eksempel "vannløselig karbodiimid", som er iV-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid) eller et reaktivt fosforderivat (for eksempel "BOP", som er (benzotriazol-1-yloksy)tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat). Reaksjonen kan eventuelt katalyseres ved hjelp av et tertiært amin slik som trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin. Alternativt kan karboksylsyren omdannes til et mer reaktivt derivat slik som syrekloridet. Et slikt derivat kan deretter omsettes med aminet som beskrevet ovenfor, men uten behov for et kondenseringsmiddel.
Dannelse av fragment BC
Dannelsen av urea- eller tioureabindingen mellom fragmentene B og C kan lettes oppnås ved å tillate det primære aminet svarende til fragment B å reagere med et karbonsyrederivat slik som fosgen (hvori LG ovenfor er klor) eller karbonyldiimidazol (hvori LG er 1-imidazolyl) for å danne et karbaminsyremellomproduktderivat. Når W<1> er svovel heller enn oksygen, anvendes tiofosgen eller tiokarbonyldiimidazol. Reaksjonen utføres passende i et protonfritt løsningsmiddel slik som diklormetan eller dimetylformamid i nærværet av tertiært amin slik som trietylamin eller MN-diisopropyletylamin. Etter å ha tillatt en tilstrekkelig tid for dannelsen av mellomproduktet, kan et sekundært amin svarende til fragment C tilsettes til reaksjonsblandingen. Det er ikke nødvendig å isolere karbamatderivatmellomproduktet.
Som en variasjon av denne fremgangsmåten, er det mulig å reversere rekkefølgen av tilsetningen av aminene svarende til fragmentene B og C, slik at karmatderivåtet dannes fra det sekundære aminet og det primære aminet deretter tilsettes.
De følgende mellomprodukter kreves totalt sett derfor for syntesen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse:
i) For fragment A
Fusjonerte azepiner i henhold til disse generelle formler kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter beskrevet i litteraturen. Se for eksempel: Aranapakam et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al, Farmaco. Ed. Sei. 24, 1969, 276; Artico et al., Farmaco. Ed. Sei. 32, 1977, 339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et al, J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et al, Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al, J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et al, J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegéois et al, J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et al, J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al, J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al, Tet. Lett. 24, 1983, 4711; og internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO99/06403.
Enkelte av dem er kommersielt tilgjengelige,
ii) For fragment B
Fordi det primære aminet og karboksylsyregruppen er uforenlige, må de utvikles separat og beskyttes. Substituerte benzosyrer er velkjente, og karboksylsyren beskyttes passende som dens metylester. Det primære aminet kan utarbeides fra det korresponderende nitrilet (ved hjelp av reduksjon) eller alkoholen (ved hjelp av utbytting med en nitrogennukleofil). Den beste fremgangsmåten vil avhenge av naturen til substituentene R<1->R<4>.
iii) For fragment C
Pyrrolidinderivater av denne typen fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen. Se for eksempel: Dugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo et al, J. Med. Chem. 31, 1988, 1148; og Smith et al, J. Med. Chem. 31, 1988, 875.
Prolin- og hydroksyprolinderivater med definert stereokjemi er handelsvarer og som sådan passende utgangsmaterialer.
Den foreliggende oppfinnelsen omfatter videre farmasøytiske preparater som inkluderer i det minste én forbindelse i henhold til den forannevnte beskrivelse som en aktiv bestanddel. Preparatet kan også inkludere et annet farmakologisk middel slik som et krampeløsende middel eller en kalium kanalblokker. Disse midlene er i teknikkens stand kjent for å bedre blæredysfunksjon. Fortrinnsvis inkluderer preparatet kun én aktiv bestanddel. Preparatet vil inkludere eksipienter valgt fra bindemidler, svellemidler, dispergeringsmidler, løsningsmidler, stabiliserende midler og lignende, hvor slike eksipienter er velkjente for fagfolk på området.
Eksipientene som anvendes avhenger av den tilsiktede typen til preparatet som igjen avhenger av den tilsiktede administreringsruten. Administreringen kan være oral, transmukosal (slik som under tungen, bukal, intranasal, vaginal og rektal), transdermal eller ved hjelp av injeksjon (slik som subkutan, intramuskulær og intravenøs). Oral administrering foretrekkes vanligvis. For oral administrering vil preparatet være en tablett eller kapsel. Andre preparater inkluderer tørre pulvere, løsninger, suspensjoner, stikkpiller og lignende.
Forbindelsene og preparatene som beskrives kan anvendes i en fremgangsmåte for å behandle eller kontrollere visse humane fysiologiske dysfunksjoner. Denne fremgangsmåten omfatter administrering til en person med behov for slik behandling en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat, hvori preparatet inneholder en forbindelse i henhold til den foregående beskrivelse som en aktiv bestanddel. Forbindelsen virker ved å redusere urinproduksjonen og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes på alle tilstander hvori forhøyet urinproduksjon er en medvirkende faktor. Forbindelsene øker også fremstillingen av de blodkoagulerende proteinene kjent som Faktor VIII og von Willebrand-faktor, og behandlingen av blødningstilstander kan derfor foretas.
Tilstanden som behandles kan for eksempel være diabetes insipidus. Dette er en tilstand forårsaket av kroppens manglende evne til å fremstille og utskille fysiologisk aktivt vasopressin, med det resultat at vanngjenopptaket er svært redusert og store volumer av urin produseres.
Tilstanden som behandles kan også være enuresis nocturi. Dette er definert som blæretømming mens individet sover. Det er en tilstand som hovedsakelig rammer barn og et antall faktorer kan være involvert i dens etiologi.
Videre kan tilstanden som behandles være nocturi. Dette er definert som fremstilling av tilstrekkelig urin gjennom natten som gjør at individet våkner og tømmer hans (eller hennes) blære. Igjen kan denne tilstanden være et resultat av et antall faktorer.
Tilstanden som behandles kan dessuten være inkontinens. Denne tilstanden er karakterisert delvis ved redusert blærekapasitet og kontroll slik at ufrivillig urinering skjer om ikke blæren tømmes ofte. Inkontinens har blitt delt i to tilstander, stressinkontinens og inkontinensdrift. Et antall etiologiske faktorer er antatt å være involvert. Behandling er spesielt fordelaktig for å forsinke blæretømmebehovet ("tømmeutsettelse") for å gi det inkontinente individet en tørr periode på noen få timer (slik som opp til fire timer). Slik tømmingsutsettelse kan også være anvendelig for den ikke-inkontinente befolkningen, for eksempel for personer som er forpliktet til å bli værende i møter i lengre perioder.
Videre kan tilstanden som behandles også være haemophilia A eller von Willebrands sykdom. Dette er tilstander hvori fremstillingen av Faktor VIII eller von Willebrand-faktor er redusert og individet lider av langvarig blødning. Preparatene i følge oppfinnelsen kan også administreres forut for kirurgi (inkludert dental kirurgi) for å øke koaguleringsevne og dermed redusere perioperativt blodtap.
Administreringen av preparatene vil vanligvis skje under kontroll av en lege. Legen vil bestemme mengden av preparatet som skal administreres og doseringsskjemaet hvor det tas hensyn til pasientens fysiske tilstand og de terapeutiske mål. For en voksen diabetes insipiduspasient, kan en typisk dose være mellom 50 mg og 1 g av den aktive forbindelsen pr dag tatt som en enkelt tablett eller som opp til fire tabletter i løpet av dagen. For administreringsruter andre enn den orale ruten, vil mengden av forbindelsen være redusert, ettersom ikke-orale ruter har en tendens til å være mer effektive i betydningen av levering av terapeutiske midler til den systemiske sirkulasjonen. For behandling av haemophilia A og von Willebrands sykdom kan mengden av forbindelsen som behøves være høyere enn for behandling av diabetes insipidus.
Den forutgående generelle beskrivelsen vil nå bli ytterligere illustrert med et antall ikke-begrensende eksempler.
EKSEMPLER
Forkortelser
De følgende forkortelser har blitt anvendt.
Ac Acetyl
AIBN Azo-éij-(isobutyronitril)
Bn Benzyl
BOC terf-butyloksykarbonyl
(BOC)20 Di-terr-butyldikarbonat
DMF Dimetylformamid
Et Etyl
EtOAc Etylacetat
IPA Isopropanol
IPr Isopropyl
M.S. Massespektrometri
Me Metyl
NBS N-bromsuccinimid
pet.eter Petroleumeter, destillering ved 60-80°C
Ph Fenyl
tBu rerf-butyl
THF Tetrahydrofuran
WSCDI Vannløselig karbodiimid
Fremstilling av mellomprodukter
Reagenser svarende til fragmentene A og C var kommersielt tilgjengelige eller ble fremstilt i henhold til de publiserte fremgangsmåter, bortsett fra når det er angitt i de spesifikke eksemplene. Reagenser svarende til fragment B ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
Eksempel A.
4-( fer/- butvloksykarbonvlaminomervD- 3- klorbenzosvre
Al. Metyl 4- brommetvl- 3- klorbenzoat
Til en løsning av metyl 3-klor-4-metylbenzoat (5,0 g, 27,1 mmol) i karbontetraklorid (50 ml) ble tilsatt NBS (5,8 g, 32,0 mmol) og AIBN (0,422 g, 2,70 mmol). Blandingen ble rørt ved til tilbakeløpskoking i 18 timer. Blandingen ble tillatt avkjølt til romtemperatur og deretter konsentrert in vacuo. Resten ble renset av flashkromatografi på silika (ekstraksjonsmiddel EtOAc:pet.eter 0:100 til 5:95); utbytte 5,96 g (84%).
A2. 4-( rerNbutvloksvkarbonvlaminometvP- 3- klorbenzosvre
Til en mettet løsning av ammoniakk i etanol (170 ml) ble metyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat fra eksempel Al (5,5 g, 20,9 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter konsentrert in vacuo. Resten ble finfordelt med dietyleter og de resulterende hvite krystallene ble filtrert av og vasket med mer dietyleter. Til en løsning av disse faste stoffene i vann (100 ml) ble en løsning av (BOC)20 (5,0 g, 23,0 mmol) i dioksan (100 ml) og natriumhydroksid (1,86 g, 46,0 mmol) i vann (100 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter konsentrert in vacuo. Den vandige resten ble surgjort med sitronsyre og ekstrahert med kloroform/IPA. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over MgSC«4 og konsentrert in vacuo, hvilket ga et hvitt fast stoff; utbytte 2,8 g (67%).
Eksempel B.
4- cvano- 3- metylbenzosyre
Til en løsning av 4-brom-2-metylbenzonitrol (2,0 g, 10,2 mmol) i THF (100 ml) ved -78°C under en nitrogenatmosfære ble en 2,5 M løsning av w-butyllitium (4,48 ml, 11,2 mmol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved -78°C i 1 time og deretter helt over på fast karbondioksid (5 g) i THF (50 ml). Blandingen ble tillatt oppvarmet til romtemperatur. Vann ble tilsatt (200 ml) og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3 ganger). Det vandige laget ble surgjort ved tilsetning av konsentrert HC1 og ekstrahert med kloroform (3 ganger). De kombinerte kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo, noe som ga et hvitt fast stoff; utbytte 1,2 g (73%).
Eksempel C.
4- cvano- 2- metylbenzosvre
4-brom-3-metylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) ble omsatt ved å følge fremgangsmåten fra eksempel B, hvilket ga et gult fast stoff som ble finfordelt med heksan og filtrert av; utbytte 0,96 g (59%).
Reagenser svarende til fragmentene A, B og ble kombinert for å gi de spesifikke eksemplene som angitt nedenfor.
Eksempel 1.
l-( 2- metvl- 4-( 2, 3. 4. 5- tetrahydro- l- benzazepiii- l- vlkarboDvl) benzvlkarbamovl)-L- prolin- AUV- dimetvlformamid
1 A. 2- metyl- 4-(( 2, 3, 4. 5- tetrahydro- lH- benzor61azepinV 1 - karbonvlVbenzonitril Til en løsning av 2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[6]azepin (0,80 g, 5,44 mmol) i diklormetan (50 ml) ble 4-cyano-3-metylbenzosyre (0,96 g, 5,95 mmol), trietylamin (0,60 g, 5,95 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (0,73 g, 5,95 mmol) og WSCDI (1,24 g, 6,48 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved tilbakeløpskoking i 18 timer, avkjølt og fordampet in vacuo. Resten ble fordelt mellom EtOAc og 1 M KHSO4. Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltoppløsning, tørket over MgSC«4 og konsentrert in vacuo. Råmaterialet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silika (ekstraksjonsmiddel EtOAc:pet.eter 30:70); utbytte 1,10 g (70%).
IB. l-( 4- raminometvlV3- metylbenzovl)- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- l//benzo\ b \ azepinhvdroklorid
Til en avgasset løsning av cyanobenzazepinet fra eksempel IA (1,10 g, 3,79 mmol) i metanol (50 ml) ble konsentrert saltsyre (0,98 g, 11,3 mmol) og 10% palladium på karbon (0,80 g) tilsatt. Hydrogengass ble boblet gjennom blandingen i 5 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved hjelp av filtrering gjennom en celitepute og filtratet ble fordampet; utbytte 1,23 g (98%).
IC. 1 -( 2- metyl- 4-( 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1 - benzazepin- 1 - ylkarbonvDbenzvlkarbamovl')-L- prolin- jV. iV- dimetvlamid
Til en løsning av aminet fra eksempel IB (0,10 g, 0,302 mmol) i DMF (10 ml), ble jV,N-diisopropyletylamin (43 mg, 0,332 mmol) og karbonyldiimidazol (0,074 g, 0,453 mmol) tilsatt under en nitrogenatomsfære. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 minutter. En løsning av prolin-A^N-dimetylamid (0,107 g, 0,756 mmol) i DMF (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo og råmaterialet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silika (ekstraksjonsmiddel metanol:diklormetan 5:95); utbytte 0,115 g(82%).
'H-NMR (CDCI3): 8 1,35-1,55 (1H, m), 1,74-2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,17-2,35 (1H, m), 2,60-2,82 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J = 14,9 & 7,2 Hz), 3,40-3,53 (1H, m), 3,64-3,84 (1H, m), 4,03-4,19 (1H, m), 4,29-4,42 (1H, m), 4,55-4,68 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 4,85-4,98 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,75-6,89 (2H, m), 6,91-7,06 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,93-8,03 (1H, m) ppm.
M.S.: beregnet m/e = 462,26; funnet [M+H]<+> = 463,2.
Eksempel 2
( 4jg)- 4- hvdroksv- l-( 2- mervl- 4-( 2<3. 4, 5- tetrahvdro- l- benzazepin- l-vlkarbopvl) bepzvlkarbamovI)- L- prolin- jV". jV- dimetylamid
2A. L- ?ra«5- 4- hvdroksvprolin- jvr, jV- dimetvlamidhvdroklorid
Til en løsning av BOC-hydroksyprolin (2,99 g, 13,89 mmol) i diklormetan (100 ml) ble A^jV-diisopropyletylamin (3,7 ml, 21,24 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (1,74 g, 14,24 mmol), dimetylaminhydroklorid (1,72 g, 21,09 mmol) og WSCDI (3,17 g, 16,68 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (100 ml) og vasket med 0,3 M KHSO4, mettet natriumbikarbonatløsning og saltoppløsning, tørket over MgSC>4 og konsentrert in vacuo, hvilket ga en fargeløs gummi. Råmaterialet ble tatt opp i 4 N HCl/dioksan (50 ml) og rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter konsentrert in vacuo. Resten ble azeotropert med toluen og dietyleter, noe som ga et hvitt fast stoff; utbytte 0,45 g(17%).
2B. f4^)- 4- hvdroksv- l-( 2- metvl- 4-( 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- l- benzazepin- l-vlkarbonvnbenzvlkarbamovD- L- prolin- A^.^- dimetylamid
Aminet fra eksempel IB (0,10 g, 0,302 mmol) ble omsatt med aminet fra eksempel 2A (0,153 mg, 0,785 mmol) ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1C. Produktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silika (ekstraksjonsmiddel kloroform:metanol:eddiksyre 95:4:1); utbytte 0,95 g (66%).
'H-NMR (CDC13): 8 1,65-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (3H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,80-3,10 (3H, m), 2,86 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,55 (1H, m), 3,65-3,95 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 4,91 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,15-5,30 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,85-7,50 (5H, m) ppm.
M.S.: beregnet m/e = 478,26; funnet [M+H]<+> = 479,2.
Eksemplene 3- 116
De ytterligere eksemplene angitt i de følgende tabellene ble fremstilt ved anvendelse av analoge fremgangsmåter.
Eksempel 117
In vitro biologisk karakterisering
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er selektive agonister av V2-reseptoren. I standard radioligand erstatningsanalyser, gir alle forbindelsene Kj-verdier under 10 |iM for V2-reseptoren.
Eksempel 118
In vivo biologisk karakterisering
Brattlebororotten er en anerkjent modell for vasopressinmangel (for en oversikt, se FD Grant, "Genetic models of vasopressin deficiency", Exp. Phvsiol. 85, 203 S-209S, 2000). Dyrene utskiller ikke vasopressin og følgelig produseres store volumer av fortynnet urin. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble administrert til Brattlebororotter (0,1-10 mg/kg peroralt i metylcellulose). Urin ble samlet hver time og volumer ble sammenlignet med kontrolldyr. Dyrene hadde fri tilgang til mat og vann gjennom eksperimentet. Representative resultater er gitt i tabellen. Resultater for desmopressin er gitt for sammenligning.
Eksempel 119
Farmasøytisk sammensetning for tablett
Tabletter inneholdende 100 mg av forbindelsen fra eksempel 1 som det aktive middelet, ble fremstilt fra følgende:
Materialene ble blandet og deretter presset, hvilket ga 200 tablett på 250 mg, hver inneholdende 100 mg av forbindelsen fra eksempel 1.
De foregående eksemplene viser at forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen lett fremstilles ved anvendelse av kjemiske standardteknikker og at disse forbindelsene har biologiske egenskaper som ville forventes av "VV reseptoragonister. Spesielt er forbindelsene kraftige anti-vanndrivende i en dyremodell for vasopressinmangel. Det er derfor klart at de kan være anvendelige ved behandlingen av humane sykdommer som for tiden behandles med desmopressin, slik som sentral diabetes insipidus, enuresis nocturna og nocturi. Det har videre blitt foreslått at anti-vanndrivende midler slik som desmopressin kan være anvendelige ved visse typer urininkontinens. Disse argumentene kan også utvides til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Desmopressin anvendes også ved behandling av visse koaguleringstilstander. Det er gode bevis for å foreslå at denne virkningen også er mediert gjennom VVreseptoren (se for eksempel JE Kaufmann et al., "Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat et al., "V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Ex<p>. Ther. 282, 597-602, 1997), og det kan derfor også forventes at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen ville være anvendelige pro-koagulanter.
Rammen av den foreliggende oppfinnelsen er videre definert i de etterfølgende krav.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori A er et bisyklisk eller trisyklisk azepinderivat valgt fra de generelle formlene 2 til 7 A<1>, A<4>, A7 og A<10> er hver uavhengig valgt fra CH2, O og NR<8>; A<2>, A<3>, A9, A11, A<13>, A<14> og A<15> er hver uavhengig valgt fra CH og N; enten er A<5> en kovalent binding og A6 er S, eller A<5> er N=CH og A6 er en kovalent binding; A<8> og A<12> er hver uavhengig valgt fra NH og S; A16 og A<17> er begge CH2, eller en av A16 og A<17> er CH2 og den andre er valgt fra CH(OH), CF2, O, SOx og NR8; V<1> og V<2> er begge H, OMe eller F, eller en av V<1> og V<2> er OH, OMe, OBn, OPh, O-C1-C6 alkylkarbonyl, Br, Cl, F, N3, NH2, NHBn eller NH-C1-C6 alkylkarbonyl og den andre er H, eller V<1> og V<2> er sammen =0, -S(CH2)PS- eller -0(CH2)pO-; W<1> er enten O eller S; X<1> og X<2> er begge H, eller de er sammen =0 eller =S; Yer OR5 eller NR6R7; Z er S eller -CH=CH-; R<1>, R2, R<3> og R4 er uavhengig valgt fra H, Cl-C6-alkyl, Cl-C6-alkyloksy, F, Cl og Br; R<5> er valgt fra H og C1-C6 alkyl; R<6> og R7 er uavhengig valgt fra H og Cl-C6-alkyl, eller er sammen -(CH2)n-; R<8>erHellerCl-C6-alkyl; n = 3, 4, 5 eller 6; p = 2 eller 3; og x er 0, 1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at A er en gruppe i henhold til den generelle formel 2.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at A er en gruppe i henhold til den generelle formel 3.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at A er en gruppe i henhold til den generelle formel 4.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at A er en gruppe i henhold til den generelle formel 5.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at A er en gruppe i henhold til den generelle formel 6.
7. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at A er en gruppe i henhold til den generelle formel 7.
8. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at A er en gruppe i henhold til den generelle formel 7, Z er -CH=CH- og A<16> og A17 er begge -CH2-.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en av R1 og R2 er Cl eller Me og den andre er H, og R<3> og R<4> er begge H.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en av V1 og V<2> er OMe eller OBn og den andre er H.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at X1 og X<2> sammen er =0 og Y er NR<6>R<7>.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 7 til 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved hvori W<1> er enten O eller S; en av Ra og R<b> er Cl eller metyl og den andre er H; R<c> er metyl eller benzyl; R6 og R7 er uavhengig valgt fra H og Cl-C6-alkyl eller er sammen -(CH2)n-; n er 3, 4, 5 eller 6.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 7 til 12 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved hvori W<1> er enten O eller S; en av Ra og R<b> er Cl eller metyl og den andre er H; R<c> er metyl eller benzyl; og R6 og R7 er uavhengig valgt fra H og Cl-C6-alkyl eller er sammen -(CH2),,-; og n er 3, 4, 5 eller 6.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at V 1 og V " y begge er H.
15. Forbindelse ifølge krav 14 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at X1 og X<2> sammen er =0 og Y er NR<6>R7.
16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 7 til 9 eller 14 eller 15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved hvori W<1> er enten O eller S; en av Ra og R<b> er Cl eller metyl og den andre er H; R6 og R<7> er uavhengig valgt fra H og Cl-C6-alkyl eller er sammen -(CH2),,-; og n er 3, 4, 5 eller 6.
17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 7 til 9 eller 14 til 16 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved hvori W<1> er enten O eller S; en av Ra og R<b> er Cl eller metyl og den andre er H; R<6> og R7 er uavhengig valgt fra H og Cl-C6-alkyl eller er sammen -(CH2)n-; og n er 3, 4, 5 eller 6.
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved å være valgt fra
1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-iV, Af-dimetylamid, (4Æ)-4-hydroksy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 - ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-Af N-dimetylamid, ( 4R)-1 -(3 -klor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-N,Jv*-dimetylamid, ( 4R)-1 -(2 -klor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzy lkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-iV;jV-dimetylamid, (4Æ)-4-benzyloksy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 - ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-Af,N-dimetylamid, (4Æ)-4-metoksy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 - ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-ATN-dimetylamid, (4Æ)-4-metoksy-1 -(3-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 - ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-Af,N-dimetylamid, (4/?)-l-(2-klor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-4/f-tien[3,2-6]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-AC-?V'-dimetylamid, ( 4R)-1 -(4-( 10,11 -dihydro-5//-pyrrolo [2,1 -c] (1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-2-metylbenzylkarbamoyl^-metoksy-L-prolin-A^N-dimetylamid, ( 4R)-1 -(2-klor-4-(l 0,11 -dihydro-5tf-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-benzylkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-A';A^-dimetylamid, (4Æ)-1 -(4-(l 0,11 -dihydro-5i/-pyrrolo[2,1 -c](l ,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-2-metylbenzylkarbamoyl)-4-metoksy-L-prolin-A^A^-dimetyltioamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å blande i det minste en farmasøytisk akseptabel mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og i det minste en eksipient.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en komponent i eller for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en eller flere enuresis nocturna, nocturi, polyuria resulterende fra sentral diabetes insipidus, urininkontinens og blødningstilstander.
21. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter i det minste et aktivt middel valgt fra forbindelser og farmasøytisk akseptable salter i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 18.
NO20023137A 2000-01-05 2002-06-27 Kondenserte azepiner som vasopressinagonister NO322571B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0000079.4A GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-01-05 Novel antidiuretic agents
PCT/GB2001/000023 WO2001049682A1 (en) 2000-01-05 2001-01-04 Condensed azepines as vasopressin agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023137D0 NO20023137D0 (no) 2002-06-27
NO20023137L NO20023137L (no) 2002-06-27
NO322571B1 true NO322571B1 (no) 2006-10-30

Family

ID=9883168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023137A NO322571B1 (no) 2000-01-05 2002-06-27 Kondenserte azepiner som vasopressinagonister

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7074781B2 (no)
EP (1) EP1248784B1 (no)
JP (2) JP3869723B2 (no)
KR (1) KR100605466B1 (no)
CN (1) CN1183129C (no)
AR (1) AR035327A1 (no)
AT (1) ATE366730T1 (no)
AU (1) AU777538B2 (no)
BR (1) BR0107414B1 (no)
CA (1) CA2396277C (no)
CY (1) CY1108034T1 (no)
CZ (1) CZ303444B6 (no)
DE (1) DE60129298T2 (no)
DK (1) DK1248784T3 (no)
EE (1) EE200200367A (no)
ES (1) ES2288923T3 (no)
GB (1) GB0000079D0 (no)
HK (1) HK1046910B (no)
HR (1) HRP20020481B1 (no)
HU (1) HU229937B1 (no)
IL (1) IL149528A0 (no)
MX (1) MXPA02006546A (no)
MY (1) MY140467A (no)
NO (1) NO322571B1 (no)
NZ (1) NZ518803A (no)
PL (1) PL211341B1 (no)
PT (1) PT1248784E (no)
RU (1) RU2259367C2 (no)
SI (1) SI1248784T1 (no)
SK (1) SK287005B6 (no)
UA (1) UA73152C2 (no)
UY (1) UY26521A1 (no)
WO (1) WO2001049682A1 (no)
ZA (1) ZA200205180B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
SI1268418T1 (sl) * 2000-03-27 2006-10-31 Applied Research Systems Farmacevtsko aktivni pirolidinski derivati kot bax-inhibitorji
DE60120940T2 (de) * 2000-03-27 2007-01-25 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidin-derivate verwendbar als bax-inhibitoren
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
DK1619185T3 (da) 2003-04-28 2011-07-18 Astellas Pharma Inc 4,4-difluor-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepinderivat eller salt deraf
DK1530967T3 (da) * 2003-11-13 2006-07-03 Ferring Bv Blisterpakning og dertil hörende fast dosisform
EP1813603A1 (en) * 2004-11-17 2007-08-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
EP1867639A1 (en) * 2005-03-25 2007-12-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use of these
WO2007052517A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法
JP5220611B2 (ja) * 2006-09-25 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 １，４−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
WO2008141081A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2008283929B2 (en) 2007-08-06 2013-10-10 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
EP2712622B1 (en) * 2008-05-21 2016-07-13 Ferring B.V. Orodispersible desmopressin for increasing initial period of sleep undisturbed by nocturia
GB201005623D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
GB201105537D0 (en) 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
WO2020154581A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960886A (en) 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
CA1047490A (en) 1973-04-18 1979-01-30 Friedrich Karrer Ethers
CH599752A5 (no) 1973-04-18 1978-05-31 Ciba Geigy Ag
DE2355454A1 (de) 1973-11-07 1976-10-07 Paul Geisslinger Lochmaschine
EP0186817B1 (en) 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
ES2089033T3 (es) 1989-10-20 1996-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos benzoheterociclicos.
US5753677A (en) 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
CA2066104C (en) 1991-04-19 2003-05-27 Hidenori Ogawa Benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
JPH05320135A (ja) * 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
AU657431B2 (en) 1992-08-20 1995-03-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
TW270927B (no) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
WO1994012476A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
AU6219994A (en) * 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5843952A (en) 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5968930A (en) 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5760031A (en) 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
FI1215U1 (fi) * 1993-12-03 1994-02-21 Valmet Paper Machinery Inc Anlaeggning i samband med styrningen av en vira
AU690980B2 (en) * 1994-05-06 1998-05-07 Koninklijke Philips Electronics N.V. Microwave transmission system
ES2199251T3 (es) 1994-06-15 2004-02-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Derivados benzoheterociclicos utilizables como moduladores de vasopresina o de oxitocina.
JP2926335B2 (ja) * 1997-06-13 1999-07-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物
DE69826677T2 (de) * 1997-07-30 2005-02-10 Wyeth Trizyclische Vasopressin-Agonisten
JP4338305B2 (ja) * 1997-07-30 2009-10-07 ワイス 三環系バソプレシンアゴニスト
EP1119568B1 (en) 1998-10-09 2004-02-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use
GB2355454A (en) 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0120051D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Ferring Bv Oxytocin agonists
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1449844A1 (en) 2003-02-14 2004-08-25 Ferring B.V. benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
EP1627876A1 (en) 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
US7341963B2 (en) * 2005-05-17 2008-03-11 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20022305A3 (cs) 2002-10-16
SK9112002A3 (en) 2003-01-09
PT1248784E (pt) 2007-10-02
ZA200205180B (en) 2004-02-05
ATE366730T1 (de) 2007-08-15
WO2001049682A1 (en) 2001-07-12
AR035327A1 (es) 2004-05-12
RU2002120798A (ru) 2004-01-10
US20080261951A1 (en) 2008-10-23
HK1046910A1 (en) 2003-01-30
US20060154916A1 (en) 2006-07-13
CY1108034T1 (el) 2013-09-04
NO20023137D0 (no) 2002-06-27
DE60129298D1 (de) 2007-08-23
AU777538B2 (en) 2004-10-21
DE60129298T2 (de) 2008-01-03
RU2259367C2 (ru) 2005-08-27
US7074781B2 (en) 2006-07-11
HRP20020481B1 (en) 2009-03-31
UA73152C2 (en) 2005-06-15
UY26521A1 (es) 2001-03-16
HUP0203917A2 (hu) 2003-03-28
IL149528A0 (en) 2002-11-10
HRP20020481A2 (en) 2004-08-31
JP3813629B2 (ja) 2006-08-23
NO20023137L (no) 2002-06-27
PL355808A1 (en) 2004-05-17
EP1248784B1 (en) 2007-07-11
JP2006137767A (ja) 2006-06-01
BR0107414B1 (pt) 2014-09-16
NZ518803A (en) 2003-03-28
PL211341B1 (pl) 2012-05-31
US20030087892A1 (en) 2003-05-08
DK1248784T3 (da) 2007-10-29
BR0107414A (pt) 2002-10-08
GB0000079D0 (en) 2000-02-23
JP3869723B2 (ja) 2007-01-17
ES2288923T3 (es) 2008-02-01
CA2396277C (en) 2012-03-20
EE200200367A (et) 2003-12-15
EP1248784A1 (en) 2002-10-16
AU2384601A (en) 2001-07-16
HK1046910B (zh) 2007-08-31
CZ303444B6 (cs) 2012-09-19
MXPA02006546A (es) 2002-12-09
CA2396277A1 (en) 2001-07-12
HUP0203917A3 (en) 2004-07-28
KR20020063191A (ko) 2002-08-01
KR100605466B1 (ko) 2006-07-28
SK287005B6 (sk) 2009-09-07
JP2003519228A (ja) 2003-06-17
HU229937B1 (hu) 2015-01-28
SI1248784T1 (sl) 2007-12-31
CN1392875A (zh) 2003-01-22
CN1183129C (zh) 2005-01-05
MY140467A (en) 2009-12-31
US7560454B2 (en) 2009-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3813629B2 (ja) バソプレッシン・アゴニストとしての縮合アゼピン
RU2269517C2 (ru) Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов
JP4705105B2 (ja) 抗利尿薬として有用なヘテロ環式縮合化合物
KR100725555B1 (ko) 바이사이클릭 바소프레신 작용제

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees