CZ303444B6 - Kondenzované azepiny jako vazopresinoví agonisté - Google Patents

Kondenzované azepiny jako vazopresinoví agonisté Download PDF

Info

Publication number
CZ303444B6
CZ303444B6 CZ20022305A CZ20022305A CZ303444B6 CZ 303444 B6 CZ303444 B6 CZ 303444B6 CZ 20022305 A CZ20022305 A CZ 20022305A CZ 20022305 A CZ20022305 A CZ 20022305A CZ 303444 B6 CZ303444 B6 CZ 303444B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
benzylcarbamylpyrrolidine
acceptable salt
methyl
Prior art date
Application number
CZ20022305A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022305A3 (cs
Inventor
Mary Ashworth@Doreen
Robert William Pitt@Gary
Hudson@Peter
Yea@Christopher
Jeremy Franklin@Richard
Original Assignee
Vantia Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vantia Limited filed Critical Vantia Limited
Publication of CZ20022305A3 publication Critical patent/CZ20022305A3/cs
Publication of CZ303444B6 publication Critical patent/CZ303444B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty obecného vzorce I, kde A je bicyklický nebo tricyklický azepinový derivát, V.sup.1 .n.a V.sup.2 .n.jsou oba H, OMe nebo F, nebo jeden z V.sup.1 .n.a V.sup.2 .n.je Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, O-acyl, N.sub.3.n., NH.sub.2.n., NHBn nebo NH-acyl, a druhý je H, nebo V.sup.1 .n.a V.sup.2 .n.znamenají dohromady =O, -O(CH.sub.2.n.).sub.p.n.O-, nebo -S(CH.sub.2.n.).sub.p.n.S-; W.sup.1 .n.je bud O nebo S; X.sup.1 .n.a X.sup.2 .n.jsou oba H, nebo dohromady znamenají =O nebo =S; Y je OR.sup.5 .n.nebo NR.sup.6.n.R.sup.7.n.; R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvorí H, nižší alkyl, nižší alkoxy, F, Cl a Br; R.sup.5 .n.je vybrán ze skupiny, kterou tvorí H a nižší alkyl; R.sup.6 .n.a R.sup.7 .n.jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvorí H, nižší alkyl, nebo dohromady znamenají -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-; n = 3, 4, 5, 6; a p je 2 nebo 3. Tyto deriváty jsou agonisté vazopresinového V.sub.2.n. receptoru a jsou užitecné jako antidiuretika a prokoagulacní cinidla. Farmaceutické prostredky obsahující tyto vazopresinové agonisty, pricemž tyto prostredky jsou užitecné zejména pri lécení úplavice mocové, nocní enuréze a nokturie.

Description

Kondenzované azepiny jako vazopresinoví agonisté
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká skupiny nových chemických entit, které působí jako agonisté peptidového hormonu vazopresinu. Snižují výdej moče z ledvin a jsou tedy užitečné při léčení jistých onemocnění u lidí, pro něž je charakteristická polyurie. Jsou také užitečné pro zdolávání urinární inkontinence a poruch spojených s krvácením.
Dosavadní stav techniky
Vazopresin je peptidový hormon vylučovaný zadním lalokem hypofýzy (podvěsku mozkového).
Působí na ledviny tak, že dochází ke zvýšení zadržování vody a tedy se snižuje výdej moči. Z tohoto důvodu je též vazopresin alternativně označován jako „antidiuretický hormon“. Také působí na vaskulaturu, kde jeho působením dochází k hypersensitivnímu účinku. Buněčné receptoiy, které zprostředkovávají tyto dva účinky byly charakterizovány a bylo ukázáno, že jsou odlišné. Antidiuretický účinek je zprostředkován vázo p re sinovým receptorem typu-2, který je obecně nazývaný jako V2 receptor. Činidla, která mohou interagovat s V2 receptorem a aktivovat stejným způsobem jako vazopresin, jsou na zývány V2 receptoroví agonisté (nebo jednoduše V2 agonisté). Takováto činidla mají antidiuretický účinek. Jestliže tato činidla interagují selektivně sV2 receptorem a nikoliv sjinými vazopresinovými receptorovými podtypy, potom nemají hypertenzní účinek vazopresinu. To by mohlo odpovídat důležitému požadavku a tato činidla by mohla být atraktivní pro léčení stavů onemocnění u lidí, pro které je charakteristická polyurie (což je označení pro nadměrné močení).
Vazopresin
Skutečně je také již takové činidlo používáno pří léčení lidí. Desmopresin (jinak též [1-desamino, D-Args]vazopresin, Minirin™, DDAVP™) je peptid, který je analogický vazopresinu, jež je selektivně agonistický k V2 receptoru. Používá se při léčení úplavice močové, což je stav, který je důsledkem poruchy vylučování vazopresinu. Také se dále používá pro ovládání či zdolávání nočního pomočování. Nicméně však není desmopresin ideálním činidlem ve všech ohledech. I ty nej lepší současné způsoby syntézy tohoto činidla jsou zdlouhavé, a desmopresin není přizpůsobitelný většině konvenčních purifikačních způsobů, jako je krystalizace. Má velice nízkou orální biologickou dostupnost, a dochází u něj k variabilitám u tohoto parametru.
- I CZ 303444 B6
Desmopresin
Celkově vzato tedy existuje potřeba selektivního vazopresinového V2 receptoru agonisty, jehož příprava a purifikace by byla snadná, a který by měl vysokou a před povědite lnou orální biologic5 kou dostupnost. Takové vlastnosti mohou být nejspíše získány u nepeptidové sloučeniny. Tyto požadavky vedly ke zkoumání jiných skupin nepeptidových vazopresinových V2 agonistů, a jejich výsledky jsou uvedeny například v mezinárodních patentových spisech WO97/22591, W099/06403, W099/06403, W099/06409, WO/0046224, WOOO/46225, WOOO/46227 a WOOO/46228. Sloučeniny uvedené v těchto dokumentech jsou však méně než ideální. Zejména pak mají velice slabou biologickou dostupnost, což je pravděpodobně z působeno jejich nízkou rozpustností ve vodě. Zde předložený vynález však poskytuje sloučeniny se zlepšenou rozpustností a biologickou dostupností.
Kromě svých antidiuretických účinků je desmopresin používán ke zvýšení koncentrace v krvi u koagulačních proteinů, známých jako Faktor VII a von Willebrandův faktor. V klinickém kontextu to znamená, že může být desmopresin užitečný při léčení hemofilie A a von Willebrandovy choroby. Podobné aplikace budou nyní uvedeny u nepeptidových agonistů podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká řady sloučenin, které jsou nepeptidovými agonisty vazopresinu a které jsou selektivní pro V2 receptorový podtyp. Sloučeniny jsou popsány obecným vzorcem I:
(I), kde
A je bícyklický nebo tricyklický azepinový derivát, vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny obecného vzorce II až VII:
-2 CZ 303444 B6
(IV), (ΠΙ),
kde
A1, A4, A7, a A10, je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří CH2, O a NR8;
A2, A3, A9, A, A13, A14 a A15, je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří CH a N; bud’ A5, je kovalentní vazba a A6 je S, nebo A3 je N=CH a A6 je kovalentní vazba;
A8 a A12 je každý nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří NH a S;
A16 a A17 jsou oba CH2, nebo jeden z A16 a A17 je CH2, a druhý je vybrán ze skupiny, kterou tvoří O, SOX, a NR8;
V1 a V2 jsou oba H, OMe nebo F, nebo jeden z V1 a V2 je Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, Oacyl, N3, NH2, NHBn nebo NH-acyl, a druhý je H, nebo V1 a V2 znamenají dohromady =O, O(CH2)PO- nebo -S(CH2)pS-;
W1 je buď O nebo S;
X1 a X2 jsou oba H, nebo dohromady znamenají =0 nebo =S;
Yje OR5 neboNR6R7;
Z je S nebo CH-CH-;
R1, R2, R3 a R4 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, nižší alkyl, nižší alkoxy, F, Cl a Br;
R5 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl;
R6 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, nižší alkyl, nebo dohromady znamenají -(CH?)„ ;
R8 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl;
-3 CZ 303444 B6 η = 3, 4, 5 nebo 6;
p je 2 nebo 3; a 5 x je 0, 1 nebo 2.
Předložený vynález dále obsahuje farmaceutické prostředky, v nichž jsou začleněny tito vazopresinoví agonisté, přičemž jsou uvedené prostředky zvláště užitečné při léčení úplavice močové, ío enuréze (nočního pomočování) a nokturie (nočního močení).
Popis vynálezu
Předložený vynález obsahuje N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty definované obecným vzorcem I:
V tomto obecném vzorci A znamení bicyklickou nebo tricyklickou azepinovou skupinu podle jednoho z těchto obecných vzorců II až VII:
A1, A1, A7 a A10 znamenají divalentní skupiny, jež jsou vybrány z methylenu (-CH?-), kyslíku (O-) a substituovaného dusíku (-NRS-). A2, A3, A9, A11, A13, A14 a A15 každý znamená buď atom dusíku (-N=) nebo methinovou skupinu (-CHH- A5 je kovalentní vazba, kde v případě, že A6 znamená atom síry (-S-), potom je kruh, který obsahuje tyto dvě skupiny, thiofenový kruh. Alternativně může A5 reprezentovat skupinu -N=CH—, kde v případě, že A6 reprezentuje ková-4 CZ 303444 B6 lentní vazba, potom je kruh, který obsahuje tyto dvě skupiny, thiofenový kruh. Alternativně může A5 reprezentovat skupinu -N=CH-, kde v případě, že A° reprezentuje kovalentní vazba, potom je kruh, který obsahuje tyto dvě skupiny, pyridinový kruh. A8 a A12 reprezentuje buď -NH- nebo atom síry (-S-). A16 a A17 reprezentují divalentní skupiny. Oba mohou být methylenové skupiny (-CH2-), nebo jeden z A16 a A17 je methylenová skupina a druhý je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxymethylen (-CH(OH)-), difluormethylen (-CF2), dále kyslík (-O-), substituovaný dusík (-NR8-) a síra nebo oxidovaná síra (-S-, -SO-, nebo SO2).
V1 a V2 jsou oba vodík, methoxy nebo fluor, nebo jeden z V1 a V2 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří brom, chlor, fluor, hydroxy, nižší alkoxy, benzyloxy, fenoxy, acyloxy, azido, amino, benzylamino a acylamido (Br, Cl, OH, O-nižší alkyl, OBn, OPh, O-acyl, NH3, NHBn a NH-acyl), stím, že druhý je vodík, nebo V1 a V2 znamenají dohromady vodíkový atom, tak, že fragment CVlV2 je karbonylová skupina (C=O). V1 a V2 mohou také znamenat dohromady ethylen- nebo propylen-dioxy nebo —dithio řetězec (-O(CH2)2O-, -O(CH2)30-dále
-S(CH2)2S-, -S(CH2)3S-), tak, že CV*V2 tvoří 1,3-dioxolanový, l ,3-dioxanový; 1,3-dithiolanový nebo 1,3—dithianový kruh.
W1 je buď atom kyslíku nebo atom síry.
X1 a X2 jsou buď oba atom vodíku, nebo dohromady znamenají atom kyslíku nebo atom síry tak, že fragment CX’X2 je karbonylová skupina nebo thiokarbonylová skupina (C=O nebo C=S).
Y je buď skupina -OR5 nebo skupina NR6R7.
Z znamená buď atom síry, tak, že kruh, který jej obsahuje, je thiofenový kruh, nebo reprezentuje skupinu -CH=CH- tak, že daný kruh je benzenový kruh.
R1, R2, R3 a R4 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří vodík, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy lové skupiny a halogeny fluor, chlor a brom.
R1 je buď atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
R6 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylové skupiny, nebo dohromady mohou tvořit řetězec o třech až šesti methylenových skupinách, tak, že dohromady s atomem dusíku, k němuž mohou být připojeny, potom tvoří azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo perhydroazepinový kruh.
Rs je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
V kontextu podle předloženého objevu se pojem „nižší alkyl“ týká alkylových a s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku a cykloalkýlových skupin majícím 3 až 6 atomů uhlíku. Například methyl, ethyl, isopropyl, Zerc.butyl, neopentyl a cyklohexyl jsou všechny obsaženy v rozsahu tohoto pojmu nižší alkyl. Pojem „acyl“ znamená nižší alkylkarbonylové skupiny jako je acetyl, pivaloyl, cyklopropylkarbonyl a podobně. Formy 1 je také považován za acylovou skupinu. Pod pojmem „nižší alkoxylová skupina“ je míněna alkoxylová skupina, kde alkyl je jak uvedeno výše, tedy C] 6 alkyl s přímým nebo rozvětveným a C3_6cykloalkyl.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné tvořit soli s kyselinami nebo se zásaditými lát50 kam i. Například sloučeniny, které obsahují jeden atom dusíku nebo několik atomů dusíku, mohou tvořit adiční sole s minerálními kyselina a s organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina triťluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina citrónová a kyselina benzoová. Sloučeniny obsahující kyselé skupiny mohou tvořit soli se zásaditými látkami. Mezi takovéto soli patří například sodné, dra55 selné, vápenaté, triethylamonné a tetraethylamonné soli. Navíc potom sloučeniny, které mají jak
-5CZ 303444 B6 kyselé, tak zásadité skupiny, mohou tvořit vnitřní soli (zwitteriony, obojetné soli). Pokud jsou tyto soli farmaceuticky přijatelné, mohou být zahrnuty do obsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno stereogenní centrum (tetraedrický uhlíkový atom nesoucí čtyř odlišné substituenty) a tak může existovat ve formě optických izomerů jako enantiomery a diastereoizomery. Takovéto izomery, ajejich směsi, jsou všechny zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Při výhodném provedení předloženého vynálezu je A skupina obecného vzorce II. Při jiném výhodném provedení tohoto vy nálezu je A skupina obecného vzorce III. Při dalším jiném výhodném provedení předloženého vynálezu je A skupina obecného vzorce IV. Při jiném výhodném provedení tohoto vynálezu je A skupina obecného vzorce V. Při výhodném provedení předloženého vynálezu je A skupina obecného vzorce VI.
Při jiném výhodném provedení tohoto vynálezu je A skupina obecného vzorce VII. Při výhodnějším provedení tohoto vynálezu je A tetrahydro-1—benzazepin—1-ylová skupina, tj. skupina obecného vzorce Vil, kde Z je -CH=CH- a jak Ai6 tak A17 jsou methylenové skupiny.
Při jiném výhodném provedení je jeden zR1 a R2 chlor nebo methylová skupina a druhý je vodík, s tím, že oba R3 a R4 mohou také znamenat vodík.
Při jiném výhodném provedení je jeden z V1 a V2 methoxy nebo benzyloxy skupina a druhý je vodík.
Pří ještě jiném výhodném provedení X1 a X2 dohromady znamenají atom kyslíku a Y je skupina -NRÓR7.
Zvláště výhodná provedení tohoto vynálezu jsou taková, kde jsou kombinovány dva nebo více výše uvedených výhodných vlastností a rysů.
Pří ještě výhodnějším provedení tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce VIII:
(VIII),
W1, R5 a Rň v obecném vzorci VIII mají význam tak, jak je definováno pro obecný vzorec I.
Jeden z Ra a Rb je vodík a druhý je bud’ chlor nebo methylová skupina. Rc je bud’ methylová skupina nebo benzylová skupina.
Ještě výhodnější je provedení, kdy je sloučenina obecného vzorce VIIIA, kde je stereochemie 40 taková, jak je znázorněno.
-6 CZ 303444 B6
(VTIIA).
Při jiném výhodném provedení tohoto vynálezu platí na sloučeninu obecného vzorce 1, že V1 a V znamenají oba vodík. Při ještě výhodném provedení X1 a X2 dohromady znamenají atom kyslíku a Y je skupina NR6R7. Ještě výhodnější je sloučenina obecného vzorce IX.
Wl, R5 a RŘ v obecném vzorci IX mají význam tak, jak je definováno pro obecný vzorec I. Jeden io z Ra a Rb je vodík a druhý je bud1 chlor nebo methylová skupina.
Dokonce ještě výhodnější je potom sloučenina obecného vzorce IXA kde je stereochemie taková, jako je znázorněno.
Mezi individuální výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu patří (avšak tím není jejich výčet nijak limitován) následující sloučeniny:
-(2-methy 1^-(2,3,4,5-tetrahydro-l -benzazepin- l\lkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin20 VA-nj i methyl amid.
-7 CZ 303444 B6 (4R)-4-hydroxy-l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoy1)-L-prolin-yV,?V-dimethylamid, (4R)-]-(3-chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-yl karbony l)benzy Ikarbamoy l)-L-prolin-A^AMimethylamid, (4R)-1{2-chIor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin- l-ylkarbonyl)benzy Ikarbamoy l)-L-prolin-VA-dimethylamid, (4R)-4-benzyloxy-l -(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-1 -ylkarbonvl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-;V, A-dimethylamid.
(4R)-4-methoxy-1 -(2-methyM-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarboío nyljbenzylkarbamoylj-L-prolin-A/A-dimethylamid, (4 R)-4-methoxy-1 -(3-methy 1-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepi η-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-Y, A'-dimethylamid, (4 R)-1-(2-c h lor-4-( 5,6,7,8-tetrahy d ro-4//-th ieno [3,2-b] azep i n-4-y I karbonyl)benzy]karbamoyl)-4-methoxy-l,-prolin-V,AMimethylamid, (4R)-1 -(4-( 10,11 -dihvdro-5//-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-2-methy]benzylkarbamoyl^methoxy-Lprolin-AbV-d i methyl amid, (4R)-1 -(2-chlor-4-( 10,11 -dihydro-5//-pyrrolo[2,1 —c]( 1,4)benzodiazepin-10-y 1 karbony 1)—2methylbenzylkarbamoyl)—4—methoxy-L-prolin-.V, A-xiimethylamid, (4R>1<4—(10,1 l-dihydro-5//-pyrrolo[2,1 —c]< 1,4)benzodiazepin-I0-ylkarbonyl)-2-methyl20 benz>lkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-A;AMimethyhhioamid.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny za použití způsobů, které jsou obecně známé v dané oblasti techniky. U sloučeniny obecného vzorce I lze uvažovat, že je složena ze tří spojených fragmentů (A až C).
Tyto tři fragmenty mohou být obecně připraveny odděleně a poté mohou být spojeny v dalším stupni syntézy. Některé případy různých skupin (R1 až R4, V1, V2, X1, X2, atd.) by mohly být nekompatibilní s uvedeným souborem při jeho sestavování, a proto je zapotřebí použít chránící skupiny. Používání chránících skupin je velmi dobře známo v daném oblasti techniky (viz například „ Protéctive Groups in Organic Synthesis. T. W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Zvláště důležité skupiny, které požadují chránění, jsou aminy (chráněné jako amidy nebo karbamáty), alkoholy (chráněné jako estery nebo ethery) a karboxylové kyseliny (chráněné jako este35 ry). Pro účely této diskuse se bude předpokládat, že je nezbytné umístit tyto chránící skupiny.
Uvedené fragmenty A, B, a C mohou být kombinovány podle dvou strategií tak, aby bylo možné získávat sloučeniny obecného vzorce I. Při první strategií se spojují fragmenty A a B za vzniku korespondujícího fragmentu AB, který je potom kombinován s fragmentem C. Při druhé se spo-8CZ 303444 B6 (A) OT
jují fragmenty B aC za vzniku fragmentu BC, který se potom spojí s fragmentem A. Chemický způsob spočívá v kondenzaci fragmentu A s fragmentem B, a poté v kondenzaci fragmentu B s fragmentem C, přičemž tato strategie může takto stejným způsobem pokračovat. Žadatelé zjistili, že první strategie je flexibilnější, pokud se provádí v malém měřítku a používá se pro přípra5 vu vybraných sloučenin. Nicméně však je možné, aby bylo výhodnější použít druhou strategii pro přípravu vybrané sloučeniny ve větším měřítku.
Vznik fragmentu AB
ÍAk W + OH
H O^^fB}
Zde reprezentují {A} a {B} část struktury fragmentu A, případně fragmentu B. Vznik amidů kondenzací karboxylových kyselin s aminy je velmi dobře známá. Obecně probíhá tak, že se kyselina a amin míchají v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylform15 amid za přítomnosti kondenzačního činidla jako je karbodiimid (například „ve vodě rozpustný karbodiimid“, což je A-ethyT-A'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid) nebo reaktivní derivát fosforu (například „BOP“, což je (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát). Reakce může být popřípadě katalyzována terciárním aminem jako je triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin. Alternativně potom může být karboxylová kyselina konvertována na reaktivnější derivát jako je chlorid kyseliny. Takový derivát potom může podléhat reakci s aminem tak, jak je popsáno výše, avšak aniž by bylo zapotřebí kondenzační činidlo.
Vznik fragmentu BC
Vzniku močovinové nebo thiomočovinové vazby mezi fragmenty B a C lze nejsnadněji dosáhnout tak, že se podrobí primární amin odpovídající fragmentu B reakci s derivátem kyseliny uhličité jako je phogen (kde LG výše je chlor) nebo karbonyldiimidazol (kde LG je 1-imidazolyl) za vzniku meziproduktu derivátu kyseliny uhličité. Pokud je W1 síra, a nikoliv kyslík, potom se použije thiofosgen nebo th i okarbony ldiimidazol. Reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid za přítomnosti terciárního aminu jako je triethylamin nebo A^V-diisopropylethylamin. Po době, přiměřené ktomu, aby došlo ke vzniku meziproduktu, lze přidat k reakční směsi sekundární amin odpovídající fragmentu C. Je nezbytné izolovat meziprodukt derivátu karbamátu.
-9*
Jako varianta tohoto způsobu je možné obrácené pořadí přidávání aminů odpovídajících fragmentům BaC, takže dochází ke vzniku derivátu karbamátu ze sekundárního aminu, a primární amin je přidáván následně.
Nicméně však lze uvést, že pro syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu jsou požadovány následující meziprodukty
i) Pro fragment A
Kondenzované azepiny podle těchto obecných vzorců mohou být připraveny způsoby, které jsou uvedeny v literatuře. Viz například: Aranapakam a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, str. 1733; Artico a kol., Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, str. 276; Artico a kol., Farmaco. Ed. Sci. 32,
1977, str. 339; Chakrabarti a kol., J. Med. Chem. 23, 1980, str. 878; Chakrabarti a kol., J. Med.
Chem. 23, 1980, str. 884; Chakrabarti a kol., J. Med. Chem. 32, 1989, str. 2573; Chimirri a kol., Heterocycles 36, 1993, str. 601; Grunewald a kol., J. Med. Chem. 39, 1996, str. 3539; Klunder a kol., J. Med. Chem. 35, 1992, str. 1887; Liegéois a kol., J. Med. Chem. 37, 1994, str. 519; Olagbemiro a kol., J. Het. Chem. 19, 1982, str. 1501; Wright a kol. J. Med. Chem. 23, 1980, str. 462;
Yamamoto a kol., Tet. Lett. 24, 1983, str. 4711; a International patent application, publication number W099/06403.
Některé z nich jsou jednotlivé komerční druhy. 25 ii) Pro fragment B
OH
Protože skupiny primárních aminů a karboxylových kyselin nejsou kompatibilní, musí být vyví30 jeny odděleně a chráněny. Substituované benzoové kyseliny jsou velmi dobře známé, a karboxylová kyselina je obvykle chráněna ve formě svého methy lesteru. Primární amin může být pečlivě vypracovaný z korespondujícího nitrilu (redukcí) nebo alkoholu (nahrazením dusíkem nukleofilu). Který způsob je nej lepší, to závisí na povaze substituentů R1 až R4.
- 10CZ 303444 B6 iii) Pro fragment C
Pyrrolidinové deriváty tohoto typu jsou připravovány způsoby, které jsou popsány v literatuře. Viz například Dugave a kol., Tet. Lett. 39, 1998, str. 1169; Petrillo a kol., J. Med. Chem. 31, 1988, str. 1148; a Smith a kol., J. Med. Chem. 31, 1988, str. 875.
Prolinové a hydroxyprolinové deriváty o definované stereochemii jsou jednotlivými komerčními ío druhy a také jsou konvenčními výchozími látkami.
Předložený vynález dále obsahuje farmaceutické prostředky, mezi něž patří alespoň jedna sloučenina podle předcházejícího popisu jako aktivní složka. Prostředek může dále obsahovat sekundární farmakologické činidlo jako je spasmolytický nebo draselný kanálkový blokátor; tato čini15 dla jsou známa v dané oblasti techniky, neboť slouží ke zlepšování poruch činnosti, dysfunkce měchýře, zejména pak močového měchýře. S výhodou obsahuje takovýto prostředek pouze jednu aktivní složku. Tento prostředek také dále obsahuje excipienty, které jsou vybrané ze skupiny sestávající z pojiv, dispergačních prostředků, rozpouštědel, stabilizačních činidel a podobně, což jsou všechno excipienty, jež jsou obecně známé v dané oblasti techniky.
Používané excipienty jsou závislé na povaze dané formulace, přičemž je nutno také brát v úvahu závislost na způsobu podávání. Podávání může být orální, transmukózní, skrze sliznici (jako je sublingvální - podjazykové, bukální - lícní, intranazální, vaginální a rektální), transdermální nebo injekční (jako je podkožní, intramuskulámí a intravenózní). Obecně lze jako výhodné ozna25 čit orální podávání. Pro orální podávání je formulace ve formě tablety nebo kapsle či tobolky. Mezi jiné formulace pak patří suché prášky, roztoky, suspenze, čípky a podobně.
Podle jiného aspektu poskytuje předložený vynález způsob ošetřování nebo kontrolování fyziologických dysfunkcí u lidí. Tento způsob v sobě zahrnuje podávání lidem, kteří potřebují takového ošetření, účinné množství farmaceutického prostředku, přičemž takovýto prostředek obsahuje sloučeninu podle výše uvedeného popisu jako aktivní složku. Tato sloučenina působí na redukování výdeje moče, a tedy způsob podle tohoto vynálezu může být aplikován na veškeré stavy, pří kterých je nepřímým přispívajícím faktorem zvýšený výdej moče. Tyto sloučeniny také zvyšují produkci proteinů působících na srážení krve, jež jsou známé jako Faktor VIII a von Willebran35 dův faktor, a také mohou působit při léčení onemocnění, souvisejících s krvácením.
Při výhodném provedení je léčen stav úplavice močové. To je onemocnění, způsobené neschopností těla produkovat a vyměšovat fyziologicky aktivní vazopresin, který působí tak, že resorpce vody je velice snížena a dochází k produkování velkých objemů moči.
Pří jiném výhodném provedení je léčen stav enuréze (nočního pomočování). Takto se označuje stav, kdy dochází k vyprazdňování močového měchýře, zatímco pacient spí. Tento stav se vyskytuje hlavně u dětí a jeho etiologie (nauka o původu a příčinách nemoci) může v sobě zahrnovat větší počet faktorů.
Při jiném dalším výhodném provedení je léčen stav nokturie (nočního močení). Tento stav je definován jako produkování dostačující produkování moči během noci podle individuální potřeby
- II CZ 303444 B6 kdy dochází k probuzení a vyprázdnění močového měchýře. Opět může být tento stav výsledkem působení mnoha faktorů.
Pri dalším jiném výhodném provedení je léčen stav inkontinence (neschopnost udržet moč). Pro tento stav je charakteristické zejména snížení kapacity močového měchýře a dochází k vůlí neovladatelnému unikání moče, aniž by byl močový měchýř často vyprazdňován. Inkontinence může být rozdělena na dva typy stavu, a to na stresovou inkontinenci a naléhavou, nutkavou inkontinenci. Je možné ovšem zahrnout větší počet etiologických faktorů. Léčení podle tohoto vynálezu je zvláště užitečné z hlediska udržování potřeby vyprázdnění močového měchýře („odsunutí vyprázdnění“) aby se tím umožnilo odložit inkontinenci a prodloužit suchou fázi na několik hodin (jako do čtyř hodin). Takovéto odsunutí vyprazdňování může být užitečné i pro populaci netrpící inkontinenci, například pro lidi, kteří jsou nuceni zůstávat po dlouhou dobu najednáních.
Pri jiném výhodném provedení je léčen stav hemofilie A nebo von Willebrandovy nemoci. Při těchto stavech je snížená produkce Faktoru Vlil nebo von Willebrandova faktoru a pacienti trpí dlouhým krvácením.
Při dalším jiném výhodném provedení je prostředek podáván před chirurgickým zákrokem (včetně dentálních chirurgických zákroků) pro zvýšení srážlivosti krve a tím snížení ztráty krve.
Podávání prostředků podle tohoto vynálezu je obvykle pod dohledem lékaře. Lékař též určuje množství prostředku, který má být podáván a harmonogram dávkování, přičemž bere v úvahu fyzický stav pacienta a terapeutické záměry. Pro dospělé s úplavicí močovou bývá typická dávka 50 mg až 1 g aktivní sloučeniny najeden den, přičemž se bere jako jedna tableta nebo až čtyři tablety denně. U jiných způsobů podávání než je orální podávání, bývá množství sloučeniny snížené, vzhledem ktomu, že u způsobů jiných než jsou orální, je sklon k větší účinnosti v souvislosti s dodáváním terapeutických činidel do velkého oběhu krevního. Pro léčení hemofilie A nebo von Willebrandovy nemoci bývá zapotřebí větších množství sloučeniny než při léčení úplavice močové.
Předkládaný vynález je dále ilustrován příklady provedení, jejichž účelem je však pouze vynález blíže ilustrovat, které však neznamenají jakékoliv omezení obsahu a rozsahu tohoto vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny udávané díly a procenta hmotnostní.
Příklady provedení vynálezu
Zkratky
Používají se následující zkratky.
Ac Acetyl
AIBN Azo-bis-(isobutyronitril)
Bn Benzyl
BOC Terc-buty loxy karbonyl (BOC)2O Di-terc-butyldikarbonát
DMF D i met hy 1 fo rm am i d
Et Ethyl
EtOAc Ethylacetát
IPA Isopropanol iPr Isopropyl
M.S. Mass spectrometry - hmotnostní spektrometrie
Me Methyl
- 12CZ 303444 B6
NBS N-bromsukcinimid pet.ether Petro lether, frakce vroucí při teplotě 60 °C až 80 °C
Ph Fenyl tBu Terc.butyl
THF Tetrahydrofuran
WSCDI Water-soluble carbodiimide - ve vodě rozpustný karbodiimid
Příprava meziproduktů io Činidla odpovídající fragmentu A a C jsou komerčně dostupná nebo připravená podle publikovaných způsobů, vyjma případů, jež jsou detailně uvedeny ve specifických Příkladech. Činidla odpovídající fragmentu B jsou připravena tak, jak je detailně popsáno níže.
Příklad A
Ky se 1 ina 4—(te rc-buty ioxy karbony lam in omethy 1 )-3-ch iorbenzoo vá
Al. Methyl—4-brommethyl-3-chlorbenzoát
K roztoku methyl-3-chlor—4-methylbenzoátu (5,0 g, 27,1 mmol) v tetrachlormethanu (50 ml) se přidá NBS (5,8 g, 32,0 mmol) a AIBN (0,442 g, 2,70 mmol). Tato směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se potom podrobí ochlazení na teplotu místnosti a poté se koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Zbytek se purifikuje pomocí mžikové chromatografie na oxidu křemičitém (eluent EtOAc : pet.ether a to v poměru 0 : 100 až 5 : 95); výtěžek 5,96 g (84 %).
A2. Kyselina 4-(terc.butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová
K nasycenému roztoku amoniaku v ethanolu (170 ml) se přidá methyl—4-brommethyl—3-chlorbenzoát z příkladu Al (5,5 g, 20,9 mmol). Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu jedné hodiny a poté se koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Získaný zbytek se jemně roz35 mělní s diethyletherem a výsledné bílé krystaly se odfiltrují a promyjí se větším množstvím diethyletheru. K roztoku této pevné látky ve vodě (100 ml) se přidají roztoky (BOC)2O (5,0 g, 23,0 mmol) vdioxanu (100 ml) a hydroxidu sodného (1,86g, 46,0 mmolu) ve vodě (100 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin a poté se koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Vodný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje se směsí chloroformu a IPA. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá pevná látka; výtěžek 2,8 g (67 %).
-13 ·
Příklad B
Kyselina 4—kyano-3-methylbenzoová
CN
K roztoku 4-brom-2-methylbenzonitrilu (2,0 g, 10,2 mmol) v THF (100 ml) za teploty —78 °C pod dusíkovou atmosférou se po kapkách přidává 2,5M roztok n-butyllithia (4,48 ml, ίο 11,2 mmol). Tato směs se potom míchá za teploty -78 °C po dobu jedné hodiny a poté se nalije na tuhý oxid uhličitý (5 g) v THF (50 ml). Tato směs se potom zahřeje na teplotu místnosti. Přidá se voda (200 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (třikrát). Vodná vrstva se okyselí přidáním koncentrované HCI a extrahuje se chloroformem (třikrát). Kombinované chloroformové extrakty se promyjí vodou, suší se nad MgSO4 a koncentrují za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá pevná bílá látka; výtěžek 1,2 g (73 %).
Příklad C
Kyselina 4-kyano-2—methyl benzoová
4-brom-2-methylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) je podroben reakci následující z působ v Příkla25 du B, přičemž se získá žlutá pevná látka, která se jemně rozmělní s hexanem a odfiltruje se; výtěžek 0,96 g (59 %).
Činidla odpovídající fragmentům A, B a C se kombinují tak, že se získají specifické Příklady, jež jsou níže podrobně popsány.
Příklad 1 l-(2-methyl-4—(2,3,4,5-tetrahydro-l -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prol in35 N, ;V-d imethy lam id
- 14CZ 303444 B6
ΙΑ. 2-methyl 4-((2.3.4,5-tetrahydro-l//-benzof Λ Jazep i η)-1-karbony l)-benzon itril
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[A]azepinu (0,80 g, 5,44 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá kyselina 4-kyano-3-m ethyl benzoová (0,96 g, 5,95 mmol), triethylamin (0,60 g, 5,95 mmol) 4-(dimethylamino)pyridin (0,73 g, 5,95 mmol) a WSCDI (1,24 g, 6,48 mmol). Směs se míchá za vaření pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, ochladí se a odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum). Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 1M KHSO4. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Surová látka se purifi kuje pomocí mžikové chromatografie na oxidu křemičitém (eluent EtOAc : pet.ether v poměru 30 : 70); výtěžek 1,10 g (70 %).
IB. Hydrochlorid l(4-(aminomethyl)3-methylbenzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-l7/-benzo[7>]aze15 pinu
K odplyněnému roztoku kyanobenzazepinu z Příkladu 1A (1,10 g, 3,79 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,98 ml, 11,3 mmol) a 10 % palladia na aktivním uhlí (0,80 g). Plynný vodík probublává směsí po dobu 5 hodin za teploty místnosti.
Katalyzátor se odstraní filtrací skrze celitovou přepážku a filtrát se odpaří, výtěžek 1,23 g (98 %).
IC. l (2-methyl-4-(2.3,4.5-tetrahydro-l benzazepin-l-ylkarbonyl)benzyIkarbamoyl-L-prolin-A',;V—d i methyl amid
K roztoku aminu z Příkladu 1B (0,10 g, 0,302 mmol) v DMF (10 ml) pod dusíkovou atmosférou se přidá A4V-diisopropylethylamin (43 mg, 0,332 mmol) a karbony Id i imidazol (0,074 g, 0,453 mmol). Uvedená směs se poté míchá za teploty místnosti po dobu 40 minut. K této směsi se pak přidá roztok prolin-A.AMimethylamidu (0,107 g, 0,756 mmol) v DMF (1 ml). Potom se směs míchá za teploty místnosti po dobu dalších 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za velmi nízkého tlaku (vakuum) a surová látka se purifikuje pomocí mžikové chromatografie na oxidu křemičitém (eluent methanol : dichlormethan v poměru 5 : 95); výtěžek 0,115 g (82 %).
'Η NMR (CDCI3): δ 1,35-1,55 (1H, m), 1,74 - 2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,17-2,35 (1H, m), 2,60 - 2,82 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J = 14,9 &
7,2 Hz), 3,40 - 3,53 (1H, m), 3,64 - 3,84 (IH, m), 4,03 - 4,19 (1H, m), 4,29-4,42 (1H, m), 4,55
-4,68 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 4,85 -4,98 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,75-6,89 (2H, m), 6,91 - 7,06 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,93 - 8,03 (1H, m) ppm.
M.S.: vypočteno m/e = 462,26; nalezeno (M + H]1 = 463,2
- 15 CZ 303444 B6
Příklad 2 (47?)-4—hydroxv-1 -(2—methyl—4-(2,3,4,5-tetrahydro—1 —benzazep i η-1—yl kar bony l)-benzyl5 karbamoyl)-L-prolin-/V,2V-dímethylamid
2A Hydrochlorid l-trans—4-hydroxyprolin-;VIA'-dimethylamidu
K roztoku BOC-hydroxyprolinu (2,99 g, 13,89 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá N,Ndiisopropylethylamin (3,7 ml, 21,24 mmol), 4-(dimethylamino)pyridin (1,74 g, 14,24 mmol), hydrochlorid dimethylaminu (1,72 g, 21,09 mmol) a WSCDI (3,17 g, 16,68 mmol). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 hodin. Potom se tato směs zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje se 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší nad MgSO4 a koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá bezbarvá gumovitá látka. Tato surová látka se dá do 4N HCl/dioxanu (50 ml) a míchá se za teploty místnosti po dobu jedné hodiny a poté koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Zbytek je azeotropní s toluenem a diethyletherem; získá se bílá pevná látka; výtěžek 0,45 g (17 %).
2B. (4Á)-4-hydroxy-l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl}-benzylkarbamoyl)-L-prolin-/Vr7V-dimethylamid
Amin z Příkladu IB (0,10 g, 0,302 mmol) reaguje s aminem z Příkladu 2A (0,153 mg,
0,785 mmol) způsobem podle Příkladu 1C. Produkt se purifikuje pomocí mžikové chromatografie na oxidu křemičitém (eluent chloroform : methanol : kyselina octová v poměru 95 : 4 : 1); výtěžek 0,95 g (66 %).
‘H NMR (CDCh): δ 1,65 - 1,80 (2H, m), 1,85 - 2,00 (3H, m), 2,05 -2,25 (IH, m), 2,10 (3H, s),
2,80 - 3,10 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40 - 3,30 (IH, m), 3,45 - 3,55 (IH, m), 3,65 3,95 (IH, m), 4,00-4,10 (IH, m), 4,30 - 4,55 (IH, m), 4,91 (IH, t, J ~ 7,7 Hz), 5,15 -5,30 (1H, m), 6,10 - 6,20 (1H, m), 6,55 - 6,65 (1H, m), 6,85 - 7,50 (5H, m) ppm.
M.S.: vypočteno m/e = 478,26; nalezeno [M + H]+ - 479,2
Příklady 3 až 116
Analogickými způsoby se připraví další soubor příkladů, jež jsou postupně uvedeny 40 v následujících tabulkách.
- 16CZ 303444 B6
- 17CZ 303444 B6
Příklad č. R1 R2 V1 V2 X Y [M+Hf
10 H Me H OAc O NMe2 521,0
11 H Me =0 0 NMe2 477,3
12 H Me H OH 0 OEt 480,2
13 H Me H OCOcC3H5 o NMe2 547,3
14 H Me H OMe 0 NMe2 493,5
15 H Cl H H 0 NMe2 483,4
16 H Me H H s NMe2 479,2
17 H Me H Ή o NMeEt 477,2
18 H OMe H H 0 NMe2 479,2
19 H Me H OMe o OMe 480,2
20 H Me H H 0 OiPr 478,2
21 H Me H OH o OH 452,1
22 H Me H OBn 0 OiPr 584,2
23 H Me H OH 0 OiPr 494,1
24 H Me H OBn o NMe2 569,2
25 Me H H H 0 NMe2 463,2
26 H Me H OMe 0 OH 466,2
27 Cl H H H o NMe2 483,1
28 H Et H H 0 NMe2 477,3
29 H Cl H H s NMez 499,2
30 H Cl H OBn o NMe2 589,2
31 H Cí H OH 0 NMe2 499,2
32 H Me H OEt 0 NMe2 507,3
33 H Me Br H o NMe2 541,1
34 H Me H Cl o OMe 484,1
35 H Me F F 0 NMe2 499,2
36 H Me H Cl 0 OH 470,1
37 H Me H N3 o NMe2 504,3
38 H Me H Cl 0 NMe2 497,2
39 H Me H OtBu o NMe2 535,3
40 H Me Cl H o NMe2 497,2
41 H Me H OPh o OMe 542,3
42 H Me H F o OMe 468,3
- 18 CZ 303444 B6
Příklad č. R1 R2 V1 V2 X Y [M+H]+
43 H Me H F 0 OH 454,4
44 H Me H F 0 NMe2 481,3
45 H Me H NHBn 0 NMe2 568,0
46 H Me OMe OMe o OMe 510,3
47 H Me OMe OMe 0 OH 496,2
48 H Me OMe OMe o NMe2 523,3
Příklad č. R2 V2 X IM+Hf
49 Cl H O 489,1
50 Me H 0 469,2
51 Me OH o 485,0
52 Cl OMe o 519,3
53 Me OMe o 499,3
54 Cl OMe s 535,1
Příklad č. R3 V2 w1 X [M+Hf
55 H H s 0 479,4
56 H OH s 0 495,0
- 19CZ 303444 B6
Příklad č. R3 v* W1 X [M+H]+
57 H H s s 495,1
58 Me H o 0 477,2
59 H OBn s 0 585,2
60 H OBn o s 585,0
Příklad č. A1‘ A R2 v2 [M+H]+
61 NEí ch2 Me OMe 522,4
62 NH ch2 Me OMe 494,3
63 ch2 NiPr Me OMe 536,4
64 ch2 NH Me OMe 494,5
65 0 ch2 Cl OMe 515,2
66 CH(OH) ch2 Me H 479,2
-20CZ 303444 B6
Příklad č. A V2 [M+Hf
ch3
68 A H 532,2
0 M
<fH3
69 H 527,0
XN“~7
ch3
70 ZN jj H 516,1
<?h3
71 ll H 515,0
u II ΉJ
72 M H 514,6
Ή-7
73 Π H ZN^ M H 513,7
Ή
74 lA' H 502,1
-21 CZ 303444 B6
Příklad č. A V2 [M+Hf
75 r£ •Ύ H 500,7
ÁN.
ch3
76 Ά OH 547,9
O s
Λ
77 u OH 517,6
ch3 <fH3
78 ,/N OH 546,3
v?
XN—
79 u )U H 517,2
H .N^
80 H M OBn 619,2
SN—J
81 r τ M OMe 543,4
SN—
82 0 N— Λ OMe 544,3
-22CZ 303444 B6
Příklad č. A V2 [M+H]+
83 OMe 549,2
84 OMe 548,2
85 CH. nJL^ OMe 562,1
86 h3c^>o OMe 590,2
Příklad č. v1 v2 X Y [M+H]+
87 H H s NMe2 516,2
88 H OBn o NMe2 606,3
89 H OH o NMe2 507,3
90 H OMe o NMe2 530,3
91 -OCH2CH2O- o OMe 545,3
92 OMe OMe o OMe 547,3
-23 CZ 303444 B6
Příklad č. v’ v2 X Y [M+Hf
93 -OCH2CH2O- 0 NMe2 558,3
94 -sch2ch2s- o NMe2 590,2
Příklad č. R2 V1 v2 X Y [M+H]*
95 Me H OH O NMe2 516,1
96 Me H H s NMe2 516,2
97 Me H OMe o NMe2 530,4
98 Me -OCH2CH2O- o OMe 545,3
99 Me -och2ch2o- o OH 531,3
100 Me -och2ch2o- o NMe2 558,3
101 Cl H H o NMe2 551,5
102 Me H OMe o NEt2 558,3
103 Me H OMe o O 570,3
104 Me H OMe s NMe2 546,2
-24CZ 303444 B6
Příklad č. A10 R2 VJ X (M+H]+
105 O Me H O 519,3
106 NMe Me H O 532,3
107 NMe Me OH 0 548,1
108 NMe Me OBn o 638,2
109 NMe Me OMe 0 562,3
110 O Me OMe o 549,2
111 NMe Me Cl 0 566,2
112 NMe Me OMe s 578,2
113 O Ct OMe 0 569,1
114 O Me OMe s 565,2
115 O Cl OMe s 585,1
116 NH Me OMe o 548,2
Příklad 117
In vitro biologická charakterizace
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou selektivními agonisty vůči V2 receptoru. Při standardních ío radioligandových vytěsňovacích zkouškách jsou u všech těchto sloučenin hodnoty Kj nižší než μΜ pro V2 receptor.
Příklad 118
In vivo biologická charakterizace
Jako rozpoznávací model pro rozlišování vazopresinové vody se použije krysa Brattleboro (pro získání odpovídající informace viz FD Grant „Genetic models of vasopressin deficiency“, Exp.
Physiol. 85, str. 203 až 209, 2000). Tato zvířata nevylučují vazopresin a následkem toho produkují velké objemy zředěné moče. Krysám Brattleboro se podávají sloučeniny podle tohoto vynálezu (0,1 až 10 mg perorálně v methy (celulóze). Moč se sbírá každou hodinu a objemy se porov-25CZ 303444 B6 návají s kontrolními zvířaty. Zvířata mají volný přístup ke stravě a k vodě během celého experimentu. Reprezentativními výsledky jsou uvedeny níže v Tabulce. Pro porovnání jsou uvedeny výsledky pro Desmopresin.
Sloučeniny z příkladu Dávka % inhibice výdeje moče (za I hodinu)
1 1 mg/kg 82
14 1 mg/kg 84
52 1 mg/kg 90
54 1 mg/kg 68
85 1 mg/kg 63
90 1 mg/kg 60
101 1 mg/kg 74
104 1 mg/kg 81
109 1 mg/kg 73
110 1 mg/kg 80
112 1 mg/kg 75
114 1 mg/kg 85
115 1 mg/kg 88
Desmopresin 0.1 mg/kg 37
1 mg/kg 100
10mg/kg 100
Příklad 119 to Farmaceutický prostředek ve formě tablety
Tablety obsahující 100 mg sloučeniny z Příkladu 1 jako aktivní složku se připraví z následujících složek.
i? Sloučenina z Příkladu 1 200,0 g
Kukuřičný škrob 71,0 g
Hydroxypropylcelulóza 18,0 g
Kalcium-karboxymethylcelulóza 13,0 g Magnesium-stearát 3,0 g
Laktóza___ 195,0 g
Celkem 500,0 g
Uvedené látky se smíchají a po slisování se získá 2 000 tablet po 250 mg, přičemž každá tableta obsahuje 100 mg sloučeniny z Příkladu 1.
Výše uvedené Příklady ukazují, že tyto sloučeniny náležející do rozsahu předloženého vynálezu je možné snadno připravit za použití standardních chemických způsobů, a že tyto sloučeniny mají takové biologické vlastnosti, které jsou očekávané u V2 receptorových agonistů. Zejména pak
-26 CZ 303444 B6 jsou tyto sloučeniny silná antidiuretika u modelových zvířat z hlediska vazopresinové vady. Je tedy jasné, že mohou být použity při léčení takových onemocnění u lidí, jež jsou současně schopné chemického působení s Desmopresinem, jako je tomu u úplavice močové, enuréze a nokturie. Dále lze také navrhnout, aby byla antidiuretikajako je Desmopresin, použita pro jisté typy močo5 vé inkontinence. Tyto argumenty se také vztahují na sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Desmopresin se také užívá při léčení určitých poruch srážlivosti. Nabízí se tedy navrhnout, aby byl tento efekt také zprostředkován skrze V2 receptor (viz například JE Kaufmann a kol., „ Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial involves E; receptors and io cAMP“, J. Clin. Invest. 106, str. 107 až 116, 2000; A Bemat a kol., „ V2 receptors antagonism of
DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs“ J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, str. 597 až 602, 1997), a lze též očekávat, že sloučeniny podle předloženého vynálezu by mohly být užitečné jako pro-koagulační činidla.
Obsah i rozsah tohoto vynálezu bude dále definován v následujících patentových nárocích.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, jsou použitelné jako složky některých léčivých prostředků, a mají tedy význam především pro farmaceutický průmysl.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty obecného vzorce I:
    kde
    35 A je bicyklický nebo tri cyklický azepinový derivát, vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny obecného vzorce II až VII:
    -27 CZ 303444 B6 (VI). (VII).
    kde
    A1, A4, a A7, a A10, je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří CH2, O a NR8;
    A . A3, A9, A11, Al\ A14 a A13, je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří CH a N; buď A5 je kovalentní vazba a A6 je S, nebo A5 je N=CH a A6 je kovalentní vazba;
    A a A “ je každý nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří NH a S;
    A16 a A17 jsou oba CH?, nebo jeden z A16 a A17 je CH?, a druhý je vybrán ze skupiny, kterou tvoří CH(OH),CF2, O, SOx, aNR8;
    -28CZ 303444 B6
    V1 a V2 jsou oba H, OMe nebo F, nebo jeden z V1 a V2 je OH, OMe, OBn, OPh, O-acyl, Br, Cl, F, N3, NH
  2. 2, NHBn nebo NH-acyl, a druhý je H, nebo V1 a V2 znamenají dohromady -O. —S(CH2)PS—; nebo -O/CH2)PO-;
    5 W1 je buď O nebo S;
    X1 a X2 jsou oba H, nebo dohromady znamenají =O nebo =S;
    YjeOR5 neboNR6R7;
    o
    Zje S nebo-CH=CH-;
    R1, R2, R3 a R4 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, alkyl nebo cykloalkyl s rozvětveným nebo přímým řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alkoxy, F, Cl a Br;
    R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl;
    R6 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, nižší alkyl, nebo dohromady znamenají -(CH2)n-;
    !0
    R8 * * je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl;
    n = 3, 4, 5 nebo 6;
    25 pje 2 nebo 3; a xje 0, 1 nebo 2;
    přičemž nižší alkyl je Ci_6 alkyl mající přímý nebo rozvětvený řetězec nebo C3_6 cykloalkyl; acyl 30 je nižší al kyl karbony 1, kde alkyl je jak definováno dříve; nižší alkoxy je Ci 6 alkoxy mající přímý nebo rozvětvený řetězec nebo C3_6 cykloalkyloxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    35 2. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce
    II, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce
    III, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce
    IV, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce 45 V, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce
    VI, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    50
  7. 7. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce
    VII, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle nároku 1 nebo podle nároku 7, kde A je skupina obecného vzorce VII, Zje -CH=CH- a jak A16 tak A17 jsou oba -CH2-, nebo jejich far55 maceuticky přijatelná sůl.
    -29CZ 303444 B6
  9. 9. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde jeden z R' a R2 je Cl nebo Me a druhý je H, ajak R3 tak R4 je H, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde jeden z V1 5 a V“ je OMe nebo OBn a druhý je H, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde X1 a X2 dohromady jsou =O a Y je NR6R7, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    io
  12. 12. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 7 až 11, obecného vzorce VIII:
    WjebuďOnebo S;
    jeden z Ra a Rb je Cl nebo methyl a druhý je H;
    Rc je methyl nebo benzyl;
    R5 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl definovaný v nároku 1, nebo dohromady znamenají -(CH2)n-;
    n = 3, 4, 5 nebo 6;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 7 až 12, obecného vzorce VIIIA:
    (VTIIA)
    -30CZ 303444 B6 kde
    W1 je buď O nebo S;
    5 jeden z Ra a Rb je Cl nebo methyl a druhý je H;
    Rc je methyl nebo benzyl; a
    R5 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl definovaný v nároku 1, io nebo dohromady znamenají —(Cfl·),!-; a n - 3, 4, 5 nebo 6;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde V1 a V“ jsou oba H, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle nároku 14, kde X1 a X2 dohromady zname20 nají _O a Y je skupina NR6R7, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 7 až 9, nebo 14 a 15, obecného vzorce IX kde
    Wl je buď O nebo S;
    jeden z Ra a Rb je Cl nebo methyl a druhý je H;
    R6 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl definovaný v nároku 1, nebo dohromady znamenají -(CH2)n-; a n = 3, 4, 5 nebo 6;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    40
  17. 17. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 7 až 9, nebo
    14 až 16, obecného vzorce IXA:
    -31 CZ 303444 B6 (IXA).
    kde
    5 W'je buď O nebo S;
    jeden z Ra a Rb je Cl nebo methyl a druhý je H;
    R6 a R7 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a nižší alkyl definovaný v nároku 1, ío nebo dohromady znamenají -(CH2)n-; a n = 3, 4, 5 nebo 6;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 17, kterými jsou:
    l(2-rnethy 1-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl>-L-prolinΥ,Λ-dirnethylamid.
    20 (4k)-4-hvdroxy-l (2 methy 1-4-(2.3.4,5 -tetrahydro - 1-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbam oy 1 }-L-prol i n-V, TV-d i m ethy 1 am i d, (4R)— 1 -(3-chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -y 1 karbony l)benzy 1 karbamoy l)-4methoxy-L-prolin-VjV-dimethylamid, (4Rý l-(2-ehlor 4 (2.3,4,5-tetrahydro-l-bcnzazcpin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl> 4 25 methoxy-L-prolin-XTV-dimethylamid, (4R)-4-benzyloxy-l -(2-methy 1-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l -benzazepin- 1-ylkarbony l)benzylkarbamoyl>L-prolin-Y, Λ-dimethylamid, (4R)4methoxy-l-(2-methyl—4—(2,3.4,5-tetrahydro—I-benzazepin 1 ylkarbonyljbenzylkarbamoyl)-L- prolin- ΛΥΥ dimethylamid,
    30 (4R)-4-methoxy-1 (3-methyl 4 (2,3,4,5-tetrahydro-l -benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolinY,Ydirnethylamid, (4R)1-(2--chlor—4-(5,6,7,8-tetrahydro-4//-thíeno[3,2--bjazepin--4--y 1 karbony l)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-VjV-dimethylamid, (4R)— 1—<4—(í 0,1 l-dihydro-5//-pyrrolo[2,l-c](l,4)benzodiazepin-10-yIkarbonyl)-2-methyl35 benzylkarbamoyl)-4-mcthoxy 1. prolin Y. Y dimethylamid, (4R)-l-(2-chlor-M-(10,1 l-dihydro-5//-pyrrolo[2,l-c](l,4)benzodÍazepin-10-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4 methoxy-l -prolin-Y, Y-dimethylamid, a (4R)-1 -(4-( 10,1 l-dihydro-5//-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-2-methylbenzy]karbamoyl) 4 methoxy L prohn Y.A-dimethylthioamid.
    40 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    -32CZ 303444 B6
  19. 19. N-benzylkarbamylpyrrolidÍnové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro použití jako komponenta léčiva.
  20. 20. N-benzylkarbamylpyrrolidinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, nebo její 5 farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako terapeutické činidlo pro léčení noční enuréze, nokturie, polyurie, jako následku úplavice močové, urinární inkontinence a poruch spojených s krvácením.
  21. 21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní složku, která ío je vybrána z N-benzylkarbamylpyrrolidi nových derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
  22. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se dek pro léčení polyurie.
  23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se dek pro kontrolu urinární inkontinence.
  24. 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se dek pro odložení vyprazdňování na pozdější dobu.
  25. 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se dek pro léčení poruch spojených s krvácením.
    tím, že je to prostřetím, že je to prostřetím, že je to prostřetím, že je to prostře25
  26. 26. Použití N-benzylkarbamylpyrrolidínových derivátů podle nároků 1 až 18 pro přípravu farmaceutického prostředku.
  27. 27. Použití N-benzylkarbamylpyrrolidinových derivátů podle nároků 1 až 18 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení noční enuréze, nokturie, úplavice močové, pro kontrolu uri30 námi inkontinence, pro odložení vyprazdňování na pozdější dobu a léčení poruch spojených s krvácením.
CZ20022305A 2000-01-05 2001-01-04 Kondenzované azepiny jako vazopresinoví agonisté CZ303444B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0000079.4A GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-01-05 Novel antidiuretic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022305A3 CZ20022305A3 (cs) 2002-10-16
CZ303444B6 true CZ303444B6 (cs) 2012-09-19

Family

ID=9883168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022305A CZ303444B6 (cs) 2000-01-05 2001-01-04 Kondenzované azepiny jako vazopresinoví agonisté

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7074781B2 (cs)
EP (1) EP1248784B1 (cs)
JP (2) JP3869723B2 (cs)
KR (1) KR100605466B1 (cs)
CN (1) CN1183129C (cs)
AR (1) AR035327A1 (cs)
AT (1) ATE366730T1 (cs)
AU (1) AU777538B2 (cs)
BR (1) BR0107414B1 (cs)
CA (1) CA2396277C (cs)
CY (1) CY1108034T1 (cs)
CZ (1) CZ303444B6 (cs)
DE (1) DE60129298T2 (cs)
DK (1) DK1248784T3 (cs)
EE (1) EE200200367A (cs)
ES (1) ES2288923T3 (cs)
GB (1) GB0000079D0 (cs)
HK (1) HK1046910B (cs)
HR (1) HRP20020481B1 (cs)
HU (1) HU229937B1 (cs)
IL (1) IL149528A0 (cs)
MX (1) MXPA02006546A (cs)
MY (1) MY140467A (cs)
NO (1) NO322571B1 (cs)
NZ (1) NZ518803A (cs)
PL (1) PL211341B1 (cs)
PT (1) PT1248784E (cs)
RU (1) RU2259367C2 (cs)
SI (1) SI1248784T1 (cs)
SK (1) SK287005B6 (cs)
UA (1) UA73152C2 (cs)
UY (1) UY26521A1 (cs)
WO (1) WO2001049682A1 (cs)
ZA (1) ZA200205180B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
SI1268418T1 (sl) * 2000-03-27 2006-10-31 Applied Research Systems Farmacevtsko aktivni pirolidinski derivati kot bax-inhibitorji
ES2261404T3 (es) * 2000-03-27 2006-11-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Derivados de pirrolidina utiles como inhibidores de bax.
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
RU2326868C2 (ru) 2003-04-28 2008-06-20 Астеллас Фарма Инк. Производное 4,4-дифтор-1,2,2,4-тетрагидро-5н-1-бензазепина или его соль
EP1530967B1 (en) * 2003-11-13 2006-05-03 Ferring B.V. Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin
JP4943858B2 (ja) * 2004-11-17 2012-05-30 キッセイ薬品工業株式会社 芳香族アミド誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
JP5009785B2 (ja) * 2005-03-25 2012-08-22 キッセイ薬品工業株式会社 ウレア誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
WO2007052517A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法
TW200820976A (en) * 2006-09-25 2008-05-16 Kissei Pharmaceutical 1,4-benzodiazepine derivative, pharmaceutical composition comprising the same, and use of the same for medical purposes
JP2010526825A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ−１，４−ジアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
BRPI0814986A2 (pt) 2007-08-06 2015-02-03 Serenity Pharmaceuticals Corp Métodos e dispositivos para a distribuição de fármaco desmopresina.
PT2296686E (pt) * 2008-05-21 2014-05-23 Ferring Bv Desmopressina orodispersível para aumentar o período inicial de sono não perturbado por noctúria
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
GB201005623D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
GB201105537D0 (en) 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
WO2020154581A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753644A (en) * 1992-10-16 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Vasopressin antagonist and oxytocin antagonist
WO1999006403A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960886A (en) * 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
CA1047490A (en) * 1973-04-18 1979-01-30 Friedrich Karrer Ethers
CH599752A5 (cs) 1973-04-18 1978-05-31 Ciba Geigy Ag
DE2355454A1 (de) 1973-11-07 1976-10-07 Paul Geisslinger Lochmaschine
EP0186817B1 (en) 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
EP0450097B1 (en) 1989-10-20 1996-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
US5753677A (en) * 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
TW198715B (cs) 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
JPH05320135A (ja) 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
EP0612319A1 (en) * 1992-08-20 1994-08-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
WO1994012476A1 (en) 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
AU6219994A (en) 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5968930A (en) * 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5760031A (en) * 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5843952A (en) * 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
FI1215U1 (fi) * 1993-12-03 1994-02-21 Valmet Paper Machinery Inc Anlaeggning i samband med styrningen av en vira
DE69514191T2 (de) * 1994-05-06 2000-08-17 Koninklijke Philips Electronics N.V., Eindhoven Mikrowellenübertragungssystem
ES2284741T3 (es) 1994-06-15 2007-11-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Derivados de benzoheterociclicos utilizados como moduladores de vasoprsinao de oxitocina.
JP2926335B2 (ja) 1997-06-13 1999-07-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物
KR100580805B1 (ko) * 1997-07-30 2006-05-17 와이어쓰 바소프레신 효능제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2002527438A (ja) * 1998-10-09 2002-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール誘導体及びそれらの製薬学的使用
GB2355454A (en) * 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0120051D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Ferring Bv Oxytocin agonists
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1449844A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-25 Ferring B.V. benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
EP1627876A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
US7341963B2 (en) * 2005-05-17 2008-03-11 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753644A (en) * 1992-10-16 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Vasopressin antagonist and oxytocin antagonist
WO1999006403A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2396277A1 (en) 2001-07-12
CY1108034T1 (el) 2013-09-04
US20080261951A1 (en) 2008-10-23
UY26521A1 (es) 2001-03-16
HK1046910B (zh) 2007-08-31
CN1392875A (zh) 2003-01-22
EP1248784A1 (en) 2002-10-16
HU229937B1 (hu) 2015-01-28
JP3869723B2 (ja) 2007-01-17
CN1183129C (zh) 2005-01-05
PT1248784E (pt) 2007-10-02
BR0107414A (pt) 2002-10-08
KR20020063191A (ko) 2002-08-01
JP3813629B2 (ja) 2006-08-23
SI1248784T1 (sl) 2007-12-31
RU2259367C2 (ru) 2005-08-27
HRP20020481A2 (en) 2004-08-31
MXPA02006546A (es) 2002-12-09
US20030087892A1 (en) 2003-05-08
US7074781B2 (en) 2006-07-11
NO322571B1 (no) 2006-10-30
KR100605466B1 (ko) 2006-07-28
EP1248784B1 (en) 2007-07-11
JP2006137767A (ja) 2006-06-01
HUP0203917A2 (hu) 2003-03-28
NZ518803A (en) 2003-03-28
PL355808A1 (en) 2004-05-17
EE200200367A (et) 2003-12-15
HUP0203917A3 (en) 2004-07-28
NO20023137D0 (no) 2002-06-27
AR035327A1 (es) 2004-05-12
CA2396277C (en) 2012-03-20
WO2001049682A1 (en) 2001-07-12
HRP20020481B1 (en) 2009-03-31
ZA200205180B (en) 2004-02-05
UA73152C2 (en) 2005-06-15
US20060154916A1 (en) 2006-07-13
JP2003519228A (ja) 2003-06-17
DK1248784T3 (da) 2007-10-29
ATE366730T1 (de) 2007-08-15
AU777538B2 (en) 2004-10-21
SK287005B6 (sk) 2009-09-07
BR0107414B1 (pt) 2014-09-16
DE60129298T2 (de) 2008-01-03
RU2002120798A (ru) 2004-01-10
SK9112002A3 (en) 2003-01-09
HK1046910A1 (en) 2003-01-30
CZ20022305A3 (cs) 2002-10-16
PL211341B1 (pl) 2012-05-31
GB0000079D0 (en) 2000-02-23
NO20023137L (no) 2002-06-27
AU2384601A (en) 2001-07-16
IL149528A0 (en) 2002-11-10
MY140467A (en) 2009-12-31
US7560454B2 (en) 2009-07-14
ES2288923T3 (es) 2008-02-01
DE60129298D1 (de) 2007-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7560454B2 (en) Condensed azepines as vasopressin agonists
JP3935071B2 (ja) 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用
EP1399436B1 (en) Oxytocin agonists
AU777092B2 (en) Bicyclic vasopressin agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200104