MXPA02006546A - Azepinas condensadas como agonistas de vasopressin. - Google Patents

Azepinas condensadas como agonistas de vasopressin.

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Abstract

(ver formula) Esta invencion proporciona compuestos novedosos de acuerdo con la formula general (1) en donde A es un derivado de azepina biciclico o tri-ciclico, V1 y V2 son ambos H, OMe o F, o uno de V1 y V2 es Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, O-acilo, N3, NH2, NHBn o NH-acilo y el otro es H, o Vi y V2 juntos son =O, -O(CH2)pO- o -S(CH2)pS-; W1 es cualquiera O u S; XI y X2 son ambos H, o juntos son =O u =S; Y es OR5 o NR6R7; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo menor, alquiloxi menor, F, Cl y Br; R5 se selecciona a partir de H y alquilo menor; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo menor, o juntos son - (CH2) n-; n=3, 4, 5, 15 6; y p es 2 o 3. Los compuestos son agonistas del receptor V2 vasopresin y son utiles como antidiureticos y procoagulantes. La invencion ademas comprende composiciones farmaceuticas que incorporan estos agonistas del vasopresin, las composiciones son particularmente utiles en el tratamiento de la diabetes central insipida, enuresis nocturna y nocturia.

Description

AZEPINAS CONDENSADAS COMO AGONISTAS DE VASOPRESSIN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una clase de novedosas entidades químicas las cuales actúan como agonistas del péptido hormonal vasopresin. Estas reducen la producción de orina de los ríñones y son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades humanas caracterizadas por poliuria. Estas también son útiles en el control de la incontinencia urinaria y los padecimientos hemorrágicos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El vasopresin es un péptido hormonal secretado por la glándula pituitaria posterior. Este actúa sobre el riñon para incrementar la retención de agua y para reducir la producción de orina. Por esta razón, el vasopressin es conocido alternativamente como "hormona antidiurética" . Este también actúa sobre los vasos sanguíneos en dónde produce un efecto hipertensivo. Los receptores celulares que intervienen en estas dos acciones han sido caracterizados y mostraron ser diferentes. La acción antidiurética es mediada por el receptor vasopresin tipo-2, comúnmente llamado receptor V2. Los agentes que pueden actuar recíprocamente con el receptor V2 y lo activan de la misma manera como vasopresin son llamados receptores V2 agonistas (o simplemente V2 agonistas) . Tales agentes tendrán una acción antidiurética. Si éstos agentes interactúan selectivamente con el receptor V2 y no con otros subtipos de receptores de vasopresin, entonces ellos no tendrán el efecto hipertensivo del vasopressin. Esta sería una consideración de seguridad importante y haría a tales agentes atractivos para el tratamiento de enfermedades humanas caracterizadas por poliuria (la cual es tomada aquí como una producción excesiva de orina) .
Vasoppesín De hecho, tal agente ya esta en uso en terapia humana. El desmopresin (por otra parte {1-desamino, D-Arg8}vasopresin, Minirin ™, DDAVP™) es un péptido análogo del vasopresin el cual es un agonista del receptor V2. Este es utilizado en el tratamiento de la diabetes central insípida, la cual es una condición que resulta a partir de la secreción defectiva del vasopresin. Es también utilizado en el control de la enuresis (micción involuntaria) nocturna y puede ser también utilizado en el control de la nocturia. Sin embargo, el desmopresin no es un agente ideal en todos los aspectos. Incluso las mejores síntesis actuales del agente son largas, y el desmopresin no es dócil para la mayoría de las técnicas de purificación tales como la cristalización. Por consiguiente, el desmopresin es relativamente costoso. Tiene una bio-disponibilidad oral muy baja y hay un poco de variabilidad en este parámetro.
Desmopresin Entonces en conjunto, allí existe una necesidad por un vasopresin selectivo V2 receptor agonista que es fácil de preparar y purificar, y que tiene una alta y predecible bio-disponibilidad. Tales propiedades serán obtenidas con un compuesto no-péptido. Estas consideraciones han llevado a otros grupos a investigar no-péptidos vasopresin V2 agonistas, y sus resultados son mostrados en, por ejemplo las solicitudes de patente internacionales W097/22591, WO99/06403, O99/06409, WO00/46224, WO00/46225, WO00/46227 y WO00/46228. Los compuestos mostrados en estos documentos son, sin embargo, menos que el ideal. En particular ellos tienen una pobre bio-disponibilidad oral, probablemente debido en parte a su baja solubilidad en agua. La presente invención proporciona compuestos con solubilidad y bio-disponibilidad mejoradas . Además sus acciones antidiuréticas, el desmopresin es utilizado para incrementar la concentración en la sangre de las proteínas de coagulación conocidas como Factor VIII y Factor de von Willebrand. En el contexto clínico, esto hace a las desmopresinas útiles en el tratamiento de la hemofilia A y de la enfermedad de von Willebrand. Aplicaciones similares podrían ser abiertas a los no-péptidos agonistas de la presente invención. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Como se muestra aquí, la presente invención se relaciona con una serie de compuestos que son no-péptidos agonistas del vasopresin y los cuales son selectivos para el receptor subtipo V2. Los compuestos son descritos por la en donde : A es un derivado de azepina bicíclico o tricíclico seleccionado a partir de las formulas generales 2 a 7 5 6 7 A1, A4, A7 y A10 son cada uno seleccionado independientemente a partir de CH2, 0 y NR8; A2, A3, A9, A11, A13, A14 y A15 son cada uno seleccionado independientemente a partir de CH y N; cualquier A5 es un enlace covalente A6 es S, o A5 es N=CH y A6 es un enlace covalente; A8 y A12 son cada uno seleccionado independientemente a partir de NH y S; A16 y A17 son ambos CH2, o uno de A16 y A17 es CH2 y el otro se selecciona a partir de O, SOx, y NR8, V1 y V2 son ambos H, OMe o F, o uno de V1 y V2 es Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, O-acilo, N3, NH2, NHBn o NH-acilo y el otro es H, o V1 y V2 son juntos =0, -0(CH2)p0- o -S(CH2)PS-; W1 es cualquiera O o S; -fe-*-»- X1 y X2 son ambos H, o juntos son =0 o =S; Y es OR5 o NR6R7; Z es S o -CH=CH-; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo menor, alquiloxi menor, F, Cl y Br; R5 se selecciona a partir de H y alquilo menor; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H y alquilo menor, o juntos son -(CH2)n-; R8 es H o alquilo menor; n=3, 4, 5 o 6; p es 2 o 3 ; y x es 0, 1 o 2. La invención comprende composiciones farmacéuticas que incorporan estos agonistas del vasopresin, en los que las composiciones son particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes central insípida, la enuresis nocturna y la nocturia. DESRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende derivados de N- benzicarbamil pirrolidina definidos por la fórmula general 1.
En esta fórmula, A representa un grupo azepina bicíclico o tricíclico de acuerdo con uno de las formulas generales 2-7.
A1, A4, A7 y A10 representan grupos divalentes seleccionados a partir de metileno (-CH2-), oxígeno (-0-) y nitrógeno sustituido (-NR8) . A2, A3, A9, A11, A13, A14 y A15 representan cualguiera un átomo de nitrógeno (-N=) o un grupo del metino (-CH=) . A5 puede representar un enlace covalente en cuyo caso A6 representa un átomo de azufre (-S-) tal que el anillo que incluye estos dos grupos es un anillo tiofeno. Alternativamente, A5 puede representar un grupo -N=CH- en cuyo caso A6 representa un enlace covalente tal que el anillo que incluye estos dos grupos es un anillo piridina. A8 y A12 representan cualquiera -NH- o un átomo de azufre (-S-) . A16 y Í ?-f.^** -jv&íí-tItÁt'k.im???ri» « á.s ¡** mm-r£&m A17 representan grupos divalentes . Ambos pueden ser grupos metileno (-CH2-) o uno es un grupo metileno y el otro se selecciona a partir de hidroximetileno (-CH(OH)-), difluorometileno (-CF2-) , oxígeno (-0-) , el nitrógeno sustituido (-NR8) y azufre o azufre oxidado (-S-, -SO-, o - SO2-). V1 y V2 los dos pueden ser hidrógeno, metoxi o flúor, o uno puede seleccionarse a partir de bromo, cloro, flúor, hidroxi, alcoxi menor, benziloxi, fenoxi, aciloxi, azida, amino, benzilamino y acilamido (Br, Cl, F, OH, alquil O-menor, OBn, OPh, O-acilo, NH2, NHBn y NH-acilo) con tal de que el otro es hidrógeno, o V1 y V2 juntos pueden representar un átomo de oxígeno tal que el fragmento CV-'-V2 es un grupo carbonilo (C=0) . V1 y V2 puede también ser un etileno- o propileno- o propilenodioxi- o cadena ditio- (-0(CH2)20-, 0(CH2)30-, -S(CH2)2S-, -S(CH2)3S-) tal como CVXV2 es un anillo 1, 3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1, 3-ditiolano o 1,3 ditiano. W1 o es cualquiera un átomo de oxígeno o de azufre. X1 y X2 pueden ser ambos hidrógeno, o juntos ellos pueden representar un átomo de oxígeno o de azufre tal que el fragmento que CX1X2 es un grupo carbonilo o tiocarbonilo (C=0 o C=S) . Y es un grupo -OR5 o un grupo -NR6R7. Z o representa cualquiera un átomo de azufre, tal que el anillo que lo incluye es un anillo tiofeno, o él representa un grupo -CH=CH-, tal que el anillo es un anillo benceno. R1, R2, R3 y R4 son cada uno seleccionado independientemente a partir de hidrógeno, grupos alquilo menor, grupos alquiloxi menor y los halógenos flúor, cloro y bromo . R5 puede ser cualquiera un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo menor. R6 y R7 pueden cada uno independientemente ser átomos de hidrógeno o grupos alquilo menor, o juntos ellos pueden constituir una cadena de entre 3 y 6 grupos metileno tal que, junto con el átomo de nitrógeno a que ellos se unen, ellos forman un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina, o perhidroazepina . R8 puede ser hidrógeno o un grupo alquilo menor. En el contexto de la presente invención, el término "alquilo menor" intenta incluir grupos alquilo de cadena recta y ramificada y grupos cicloalquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono. Por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, neopentilo y ciciohexilo están todos dentro del alcance del término alquilo menor. El término "acilo" denota grupos carbonilo alquilo menor tales como acetilo, pivaloilo, ciclopropilcarbonilo y similares. También se considera que el formilo es un grupo acilo. Ciertos compuestos de formula general 1 son capaces de formar sales con ácidos o bases. Por ejemplo, compuestos conteniendo uno o más átomos de nitrógeno pueden formar sales mediante la adición de ácidos minerales y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfonico, ácido cítrico y ácido benzoico. Compuestos conteniendo grupos ácidos pueden formar sales con bases. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, trietilamonio y tetraetilamonio. Además, compuestos que tienen ambos grupos ácidos y grupos básicos pueden formar sales internas (zwitteriones) o (iones bipolares) . En la medida en que estas sales son farmacéuticamente aceptables, estas son incluidas dentro del ámbito de la invención. Los compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 todos tienen por lo menos un centro estereogénico (un átomo de carbono tetraédrico que soporta cuatro sustituyentes diferentes) y para que puedan existir como isómeros ópticos tales como enantiómeros y diasterómeros. Tales isómeros, y mezclas de los mismos, se intenta que todos estén dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad preferida de la presente invención, A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2. En otra modalidad preferida de la presente invención, A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 3. En otra modalidad preferida de la presente invención, A es un grupo de acuerdo r««,,?...ll^. 1ll,lil,?.IIÉ?ÍM^^ con la fórmula general 4. En otra modalidad preferida de la presente invención, A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 5. En otra modalidad preferida de la presente invención, A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 6. En otra modalidad preferida de la presente invención, A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 7. En una modalidad más preferida, A es un grupo tetrahidro-1-benzoazepin-1-il, es decir un grupo de acuerdo con la fórmula general 7 en la cual Z es -CH=CH- y ambos A16 y A17 son grupos metileno. En otra modalidad preferida, uno de R1 y R2 es cloro o un grupo metilo y el otro es hidrógeno, con R3 y R4 que también son hidrógeno . En otra modalidad preferida, uno de V1 y V2 es un grupo metoxi o benziloxi y el otro es hidrógeno. En todavía otra modalidad preferida, X1 y X2 juntos representan un átomo de un oxígeno y Y es -NR6R7. Las modalidades particularmente preferidas de la presente invención son aquellas que combinan dos o más de los rasgos preferidos anteriores. Una modalidad todavía más preferida de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula general 8. *Í**lí^lÁxÍÁ?i *k ÁraíMA* * m?.***r!***~¡***l*ie^r *,*. , .. -.A.S?..?mA?Í^Aa *,m** *í* Má. Í ¡í m*t^l,miél «.-.l l I II I ||? lÜllllfajflt Ai I * »^" ' En la fórmula general 8, W1, R5 y R6 son como se definieron anteriormente para 1. Uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es cloro o un grupo metilo. Rc es cualquiera un grupo metilo o un grupo benzilo. Una modalidad todavía más preferida es un compuesto de fórmula general 8A en la cual la estereoquímica es como se muestra.
Otra modalidad preferida de la presente invención s un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1 en la Biiiia?.? ? i ff Éli MU I H i.^****-^- =.*<—-- *---*t?imi?üÜitüWÉ-üÉIÉ¡ cual V1 y V2 son ambos hidrógeno. En una modalidad más preferida, X1 y X2 juntos son un átomo de oxígeno y Y es NR6R7. Más preferido todavía es un compuesto de acuerdo con la fórmula general 9.
En la fórmula general 9, W1, R5 y R6 son como se definieron anteriormente para 1. Uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es cualquiera cloro o un grupo metilo. Más preferido aun es un compuesto de acuerdo con la fórmula general 9A en el cual la estereoquímica es como se muestra . 9A Los compuestos individuales preferidos dentro de la presente invención incluyen (pero no se limitan a) : 1- (2-metil-4- (2,3,4, 5-tetrahidro-l-benzoazepin-l- ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N,N-dimetilamida. (4R) -4-hidroxi-l- (2-metil-4- (2.3 , 4, 5-tetrahidro-l- benzoazepin-1-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N, - dimetilamida, (4R) -1- (3-cloro-4- (2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-l- benzoazepin-1-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -4-metoxi-L-prolina- N, N-dimetilamida, (4R) -1- (2-cloro-4- (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l- benzoazepin-1-ilcarbonil ) benzilcarbamoil ) -4-metoxi-L-prolina- N,N-dimetilamida, (4R) -4-benziloxi-l- (2-metil-4- (2,3,4, 5-tetrahidro- 1-benzoazepin-l-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N, N- dimetilamida, (4R)-4-metoxi-l- (2-metil-4- (2,3,4, 5-tetrahidro-1- benzoazepin-1-ilcarbonil ) benzilcarbamoil ) -L-prolina-N, N- dimetilamida, (4R) -4-metoxi-1- (3-meti1-4- (2,3,4, 5-tetrahidro-1- benzoazepin-1-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N, - dimetilamida, (4R) -1- (2-cloro-4- (5,6,7, 8-tetrahidro-4-tieno [3 , 2- b] azepin-4-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -4-metoxi-L-prolina- N, N-dimetilamida, (4R) -1- (4- (10, ll-dihidro-5H-pirrolo[2, 1-c] (1, 4)benzodiazepin-10-ilcarbonil) -2-metil-benzilcarbamoil) -4-metoxi-L-prolina-N, -dimetilamida, (4R) -1- (2-cloro-4- (10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] (1, 4)benzodiazepin-10-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetilamida, y (4R)-l-(4-(10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c] (1, 4)benzodiaze?in-10-ilcarbonil) -2-metil-benzilcarbamoil) -4-metoxi-L-prolina-N,N-dimetiltioamida Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados utilizando métodos generalmente conocidos en el medio. Los compuestos de fórmula general 1 pueden ser considerados compuestos de tres fragmentos unidos (A - C) .
Los tres fragmentos se prepararan separadamente y después son combinados en una fase tardía de la síntesis. En .rtt-AiAt& *-****m.m.^ ^g ? m*..**m¿fJto¿a*&6*fa*M r* i^A algunos casos, de los varios grupos, (R1-R4, V1, V2, X1, X2, etc.) pueden ser incompatibles con este ensamble por lo que se requerirá el uso de grupos protectores. La utilización de grupos protectores es bien conocida en el medio (ver por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981) . Los grupos particulares que pueden requerir protección son aminas (protegidas como amidas o carbamatos) , alcoholes (protegidos como esteres o éteres) y ácidos carboxílicos (protegidos como esteres) . Para los propósitos de esta discusión, se asumirá que tales grupos protectores, cuando sean necesarios estarán en su lugar. Los fragmentos A, B y C pueden ser combinados de acuerdo con dos estrategias para obtener compuestos de la fórmula 1. En la primera los fragmentos A y B son unidos para dar un fragmento correspondiente AB, el cual es entonces combinado con el fragmento C. En la segunda, los fragmentos B y C son enlazados para obtener un fragmento correspondiente BC, el cual es entonces combinado con el fragmento A. La química involucrada en la condensación del fragmento A con el fragmento B, y que se involucra en la condensación del fragmento B con el fragmento C, es la misma sea cual fuere la estrategia seguida. Nosotros hemos encontrado que la primera estrategia es más flexible al trabajar en pequeña escala y para preparar una selección de compuestos. No obstante, es posible que la segunda estrategia fuera ventajosa para la i riiÁiii rj ,11 preparación de un compuesto seleccionado a gran escala. Formación del fragmento .AB Aquí {A} y {B} representan parte de la estructura de los fragmentos A y B respectivamente . La formación de amidas por la condensación de ácidos carboxílicos con aminas, es bien conocida. En general, el ácido y la amina son mezclados en un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida en presencia de un agente condensante tal como carbodiimida (por ejemplo) "carbodiimida soluble en agua", la cual es N-etil-N- (3-dimetilaminopropil) - carbodiimida) o un derivado de un fósforo reactivo (por ejemplo "BOP", el cual es (hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio) . La reacción puede catalizarse opcionalmente por una amina terciaria tal como trietilamina o 4-dimetilaminopiridina . Alternativamente, el ácido carboxílico puede convertirse a más derivados reactivos tales como el cloruro de ácido. Tales derivados pueden entonces hacerse reaccionar con la amina como se describió anteriormente pero sin la necesidad de un agente condensador.
Formación del fragmento BC La formación del enlace urea o tiourea entre los fragmentos B y C pueden ser fácilmente logrado permitiendo que la amina primaria correspondiente al fragmento B reaccione con un derivado de ácido carbónico tal como el fosgeno (en donde LG arriba es cloro) o carbonildiimidazol (en donde LG es 1-imidazolil) para formar un derivado de ácido carbamico como intermediario. En donde W1 es azufre en lugar de oxígeno, se usa tiofosgeno o tiocarbonildiimidazol. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . Después de permitir el tiempo suficiente para la formación del intermediario, la amina secundaria correspondiente al fragmento C puede ser agregada a la mezcla de reacción. No es necesario aislar el derivado carbamato intermediario . Como una variación de este proceso, es posible invertir el orden de adición de las aminas correspondientes a los fragmentos B y C, tal que el derivado de carbamato se forma a partir de la amina secundaria, y la amina primaria se agrega subsecuentemente. En conjunto entonces, los intermediarios siguientes se requieren para la síntesis de los compuestos de la presente invención: i ) Para el fragmento A Pueden prepararse azepinas fusionadas de acuerdo con estas fórmulas generales de conformidad con los métodos reportados en la literatura. Vea por ejemplo: Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Ártico et al., Fármaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276; Ártico et al., Fármaco. Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, f ? ?l njtj? Érrtff f - ijftftm - • - - rTfflif- i [ - - -j • 1980, 878; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chi irri et al., Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegéoís etal . , J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983, 4711; y solicitud internacional de patente, número de publicación WO99/06403. Algunos de ellos son artículos de comercio, ii) Para el fragmento B Porque la amina primaria y los grupos ácido carboxílico son incompatibles, ellos deben ser desarrollados separadamente y protegidos. Los ácidos benzoicos sustituidos son bien conocidos, y el ácido carboxílico es convenientemente protegido como su metil éster. Las aminas primarias pueden ser elaboradas a partir del correspondiente nitrilo (por reducción) o el alcohol (por desplazamiento con j****^-.**^....1 -rtt>m-- nitrógeno nucleófilo) . El mejor método dependerá de la naturaleza de los substituyentes R1-R4. iii) Para el fragmento C Los derivados de pirrolidina de este tipo son preparados de acuerdo con los métodos descritos en la literatura. Ver por ejemplo: Dugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 1148; y Smith et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 875. Los derivados de prolina e hidroxiprolina de estereoquímica definida son artículos de comercio y como tales materiales de partida convenientes. La presente invención comprende adicionalmente composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de conformidad con la descripción anterior como ingrediente activo. La composición puede también incluir un segundo agente farmacológico tal como un espasmolítico o un bloqueador del canal del potasio, estos agentes que son conocidos en el medio como mejoradores de la disfunción de la vejiga urinaria. Preferentemente, la composición incluye únicamente un ingrediente activo. La composición puede incluir excipientes seleccionados a partir de agentes aglutinantes, agentes de volumen, dispersantes, diluyentes, agentes estabilizantes y similares, tales excipientes generalmente son conocidos en el medio. Los excipientes utilizados dependen de la naturaleza de la formulación deseada, la cual depende a su vez de la vía de administración. La vía de administración puede ser oral, transmucosal (tal como sublingual, bucal, intranasal, vaginal y rectal) , transdermal o por inyección (tal como subcutánea, intramuscular e intravenosa) . La administración oral es generalmente preferida. Para la administración oral, la formulación puede ser una tableta o una cápsula. Otras formulaciones incluyen polvos secos, soluciones, suspensiones, supositorios y otras similares. En un aspecto extensivo, la presente invención es un método de tratamiento o control de ciertas disfunciones fisiológicas humanas. Este método comprende la administración de, a la persona que necesite tal tratamiento, una cantidad efectiva de una composición farmacéutica, la cual contiene un compuesto de conformidad con la descripción anterior como ingrediente activo. Los compuestos actúan para reducir la producción de orina y para que el método de la invención pueda ser aplicado a todas las condiciones en las cuales la producción de orina elevada es un factor contribuyente. Los compuestos también incrementan la producción de las proteínas de coagulación de la sangre, proteínas conocidas como Factor VIII o Factor de von Willebrand, y para que el tratamiento de padecimientos hemorrágicos pueda ser emprendido. En una de las modalidades preferidas, la enfermedad tratada es diabetes insípida. Esta es una enfermedad causada por una incapacidad del cuerpo para producir y secretar vasopresin fisiológicamente activo, con el resultado de que la re-captación de agua es enormemente reducida y se producen grandes volúmenes de orina . En otra de las modalidades preferidas, la enfermedad tratada es la micción involuntaria nocturna (enuresis) . Esto se define como la vejiga urinaria se vacía cuando el individuo esta durmiendo. Es una enfermedad que principalmente afecta a los niños y varios factores pueden ser involucrados en su etiología. En otra de las modalidades preferidas, la enfermedad tratada es la nocturia. Esta es definida como la producción de suficiente orina durante la noche para exigirle al individuo despertarse y vaciar su vejiga urinaria. Nuevamente esta enfermedad puede ser el resultado de varios factores . En otra de las modalidades preferidas, la enfermedad tratada es la incontinencia. Esta enfermedad es caracterizada, en parte, por la capacidad reducida de la vejiga urinaria y la regulación de la misma de tal manera que la micción involuntaria ocurre a menos que la vejiga urinaria se vacié frecuentemente. La incontinencia ha sido dividida en dos, incontinencia por estrés e incontinencia persistente. Se piensa que varios factores etiológicos están involucrados. El tratamiento de conformidad con la invención es particularmente útil para retardar la necesidad de vaciar la vejiga urinaria ("aplazamiento del vaciado") para permitir al individuo incontinente un periodo seco de algunas horas (hasta de cuatro horas) . Tal aplazamiento del vaciado también puede ser útil para la población no-continente, por ejemplo, para las personas obligadas a permanecer en reuniones por periodos prolongados. En otra de las modalidades preferidas, la enfermedad tratada es la hemofilia A o la enfermedad de von Willebrand. Estas son enfermedades en las cuales la producción del Factor VIII o Factor de von Willebrand es reducido y el individuo padece hemorragias prolongadas. En otra de las modalidades preferidas, la composición es administrada previamente a una cirugía (incluyendo cirugía dental) para incrementar la capacidad de coagulación de la sangre y para reducir la perdida de sangre en el periodo operatorio. La administración de las composiciones de la presente invención generalmente debe estar bajo supervisión médica. El médico puede determinar la cantidad de la composición a ser administrada y el horario de dosificación, teniendo en cuenta la condición física del paciente y las metas terapéuticas. Para un paciente adulto con diabetes insípida, una dosis típica podría estar entre 50mg y lg de ingrediente activo por día, tomado como una sola tableta o como cuatro tabletas a lo largo del día. Para otras vías de administración que no sea la oral, la cantidad de ingrediente activo se reducirá, desde que las vías no-orales tienden a ser más eficaces en términos de liberación de los agentes terapéuticos en la circulación sistémica. Para el tratamiento de la hemofilia A y la enfermedad de von Willebrand, puede ser necesario elevar la cantidad de ingrediente activo que para el tratamiento de la diabetes insípida. La descripción general anterior se ilustrará ahora con varios ejemplos, mismos que no pretenden ser limitativos de la presente invención. EJEMPLOS Abreviaturas . Las siguientes abreviaturas han sido utilizadas: Ac Acetil AIBN Azo-bis- (isobutironitrilo) Bn Benzilo BOC Ter-butiloxicarbonil (BOC)20 Di-ter-butil bicarbonato . ...,..*L^*M**?&A*^ * ^.*. , *.,**....** . í.^** ^**eÁ*?í^**.-?r^ DMF Dimetilformamida Et Etilo EtOAc Acetato de etilo IPA Isopropanol iPr Isopropil M.S. Espectrometría de masa Me Metilo NBS N-bromosuccinimida Pet. éter Éter de petróleo, fracción con punto de ebullición 60-802C Ph Fenilo tBu Pert-butilo THF Tetrahidrofurano WSCDI Carbodiimida soluble en agua Preparación de intermediarios. Los reactivos correspondientes a los fragmentos A al C están comercialmente disponibles o son preparados según los procedimientos publicados, exceptuando aquellos que se detallen en los ejemplos específicos. Ejemplo A Ácido 4- ( ter-butiloxicarbonilaminometil) -3-clorobenzoico Al. Metil 4-bromometil-3-clorobenzoato A una disolución de (5.0g, 27.1mmol) de 3-cloro-4-metilbenzoato de metilo en (50ml) de tetracloruro de carbono se le agregan (5.8g, 32.0mmol) de NBS y (0.442g, 2.70mmol) de AIBN. La mezcla es agitada y colocada en reflujo durante 18h.
La mezcla se enfría a temperatura ambiente y entonces es concentrada al vacío. El residuo es purificado mediante cromatografía rápida en silica (eluente EtOAc :pet. Éter 0:100 hasta 5:95); obteniéndose un rendimiento de 5.96g (84%).
A2. Ácido 4- ( ter-butiloxicarbonilaminometil) -3-clorobenzoico A una disolución saturada de amoniaco en (170ml) de etanol se le agregan, tomados a partir del ejemplo Al, (5.5g, 20.9mmol) de 4-bromometil-3-clorobenzoato de metilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante lh y entonces es concentrada al vacío. El residuo es triturado con dietil éter y los cristales blancos resultantes son filtrados y lavados con más dietil éter. A una disolución de este sólido m^M* .--.^1».^^»^!.^^ ,..».A,^^^..^a^J.-,<t^fcria i j?m?,1tS¡aBg? i en (lOOml) de agua, se le agregan disoluciones de (5.0g, 23.0mmol) de (BOC)20 en (lOOml) de dioxano y (1.86g, 46.0mmol) de hidróxido de sodio en (lOOml) de agua. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18h y después concentrada al vacío. El residuo acuoso es acidificado con ácido cítrico y extraído con cloroformo/IPA. La fase orgánica es lavada con agua, secada sobre MgS0 , y concentrada al vacío para obtener un sólido blanco con un rendimiento de 2.8g (67%) . Ejemplo B Ácido 4-ciano-3-metilbenzoico A una disolución de (2.0g, 10.2mmol) de 4-bromo-2- etilbenzonitrilo en (lOOml) de THF a -782C, bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregan gota a gota una disolución 2.5M de (4.48ml, 11.2mmol) de n-butil litio. La mezcla es agitada a -782C durante lh y después se vacía sobre (5g) de dióxido de carbono sólido en (50ml) de THF. La mezcla es colocada, para calentarse, a temperatura ambiente. Se agregan (200ml) de agua y la mezcla se extrae con dietil éter (3 veces) . La fase acuosa es acidificada mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y es extraída con cloroformo (3 veces) . Los extractos de cloroformo son mezclados y lavados con agua, secados sobre MgS0 , y concentrados al vacío para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 1.2g (73%) . Ejemplo C Ácido 4-ciano-2-metilbenzoico (2.0g, 10.2mmol) de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo se hacen reaccionar siguiendo el procedimiento del ejemplo B para obtener un sólido amarillo el cual es triturado con hexano y filtrado; para obtener un rendimiento de 0.96g (59%). Los reactivos correspondientes a los fragmentos A, B y C fueron combinados para obtener los ejemplos específicos como se detalla abajo.
Ejemplo 1. 1- (2-Metil-4- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-l-benzoazepin-l- ilcarbonil ) benzilcarbamoil ) -L-prolina-N, -dime i lamida ÍA. 2-Metil-4-( (2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepina)-l-carbonil) -benzonitrilo . A una disolución de (0.80g, 5.44mmol) de 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepina en (50ml) de diclorometano se le agregan (0.96g, 5.95mmol) de ácido 4-ciano-3-metilbenzoico, (0.73g, 5.95mmol) de 4- (dimetilamino) iridina y (1.24g, 6.48mmol) de WSCDI . La mezcla es agitada en reflujo durante 18h, enfriada y evaporada al vacío. El residuo fue fraccionado con EtOAc y KHS0 ÍM. La fase orgánica es lavada con disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, secada sobre MgS04, y concentrada al vacío. El material crudo fue purificado por cromatografía rápida sobre silica (eluente Et0Ac:pet. Éter 30:70) con un rendimiento de 1.10g (70%). k*?*.AAá^**A **?*~**^A IB. Clorhidrato de 1- (4- [aminometil] -3-metilbenzoil) -2, 3 , 4, 5- tetrahidro-lH-benzo [b] azepina A una disolución desgasificada de (1.10g, 3.79mmol) de cianobenzoazepina, obtenida a partir del ejemplo ÍA, en (50ml) de metanol se le agregan (0.98ml, 11.3mmol) de ácido clorhídrico concentrado y (0.80g) de paladio sobre carbón al 10%. Se burbujea a través de la mezcla gas hidrogeno durante 5h a temperatura ambiente. El catalizador es removido por filtración a través de una almohadilla de celita y el filtrado es evaporado; obteniendo un rendimiento de 1.23g (98%) . ÍC.1- (2-Metil-4-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzoazepin-l-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N, -dimetilamida A una disolución de (0.10g, 0.302mmol) de la amina proveniente del ejemplo IB en (lOml) de DMF, bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregan (43mg, 0.332mmol) de N,N-diisopropiletilamina y (0.074g, 0.453mmol) de diimidazol-carbonilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se agrega una disolución de (0.107g, 0.756mmol) de prolina-N,N-dimetilamida en (lml) de DMF. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 16 hr. El disolvente es removido al vacío y el material crudo purificado por cromatografía rápida sobre silica ddá t. Utítí?mÉ?KH i t álbm ik (eluente metanol : diclorometano 5:95) con un rendimiento de 0.115g (82%) . 1HNMR(CDCl3) : d 1.35-1.55 (ÍH, m) , 1.74-2.10 (3H, ) , 2.11 (3H, s), 2.17-2.35 (ÍH, m) , 2.60-2.82 (2H, m) , 2.86 (3H, s), 2.90-3.14 (2H, m) , 3.05 (3H, s) , 3.26 (ÍH, dd, J=14.9 & 7.2Hz), 3.40-3.53 (ÍH, m) , 3.64-3.84 (1H, m) , 4:03- 4.19 (ÍH, m) , 4.29-4.42 (ÍH, m) , 4.55-4.68 (ÍH, m) , 4.74-4.81 (ÍH, m) , 4.85-4.98 (ÍH, m) , 6.58 (ÍH, d, J=7.7Hz), 6.75-6.89 (2H, m) , 6.91-7.06 (3H, m) , 7.16 (ÍH, d, J=6.5Hz), 7.93-8.03 (ÍH, m) ppm. M.S.: cale m/e=462.26; encontrado [M+H]+= 463.2 Ejemplo 2, (4R) -4-hidroxi-l-(2-metil-4- (2,3,4, 5-tetrahidro-l- benzoazepin-1-ilcarbonil)benzilcarbamoil) -L-prolina-N,N- dimetilamida, A. Clorhidrato de L-trans-4-hidroxiprolina-N,N-dimetilamida A una disolución de (2.99g, 13.89mmol) de BOC- hidroxiprolina en (lOOml) de diclorometano, se le agregan (3.7ml, 21.24mmol) de N, N-diisopropiletilamina, (1.74g, 14.24mmol) de 4-dimetilaminopiridina, (1.72g, 21.09mmol) de clorhidrato de dimetilamina y (3.17g, 16.68mmol) de WSCDI . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 hr. La mezcla se diluye con (lOOml) de diclorometano y se lava con KHS0 0.3M, disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, secado sobre MgS04, y concentrada al vacío para dar una goma incolora este material crudo se recibió en (50ml) de HCl 4N/dioxano y agitado a temperatura ambiente durante 1 hr y entonces concentrado al vacío. El residuo fue azeotropizado con tolueno y dietil éter para dar un sólido blanco; con un rendimiento de 0.45g (17%). 2B. (4R) -4-hidroxi-l- (2-metil-4- (2.3,4, 5-tetrahidro-l- benzoazepin-1-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N, N- dimetilamida . (0.10g, 0.302mmol) de la amina del ejemplo IB se hacen reaccionar con (0.153g, 0.785mmol) de la amina del ejemplo 2A siguiendo el método del ejemplo ÍC . el producto fue purificado por cromatografía rápida sobre silica (eluente cloroformo :metanol : ácido acético 95:4:1); con un rendimiento de 0.95g (66%) .
^NMRÍCDCls) : d 1.65-1.80 (2H, m) , 1.85-2.00 (3H, m) , 2.05-2.25 (ÍH, m) , 2.10 (3H, s) , 2.80-3.10 (3H, m) , 2.85 (3H, s), 3.00 (3H, s) , 3.40-3.30 (ÍH, m) , 3.45-3.55 (ÍH, m) , 3.65-3.95 (ÍH, m) , 4.00-4.10 (ÍH, m) , 4.30-4.55 (ÍH, m) , 4.91 (ÍH, t, J=7.7Hz), 5.15-5.30 (ÍH, m) , 6.10-6.20 (ÍH, m) , 6.55- 6.65 (ÍH, ) , 6.85-7.50 (5H, m) ppm. M.S.: cale m/e=478.26; encontrado [M+H]+= 479.2 Ejemplo 3 - 116 Los ejemplos adicionales colocados en las siguientes tablas fueron preparados usando métodos análogos .
?Mm? **U»f.mf{'.'-m-*?*- -uMsmim?A?k -"— *"-*- ----- ^ Éj^^á^^ ^MA^aatfa^rWattaa|u á || luLA?m mkdt? ** jarate.. ..-..-^t-^^-.. a...^.^^,^^ . a.a..J^^.. a^.,a¿,afcJ^..,-,.„...^^^ a-fcÉ A , ^Aa i^ t. -1. .-..^.^.— .. a^., ..^.i^i,.
£ £ Ejemplo 117. Caracterización biológica in Vitro. Los compuestos de la invención son agonistas selectivos para el receptor V2. En pruebas estándar de desplazamiento radio-ligando, todos los compuestos dan valores de Ki por debajo de lOµM para el receptor V2. Ejemplo 118. Caracterización biológica in Vivo.
La rata de Brattleboro es un modelo reconocido para deficiencia del vasopresin (para una revisión ver FD Grant, "Genetic models of vasopressin deficiency", Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000) . Los animales no secretan vasopresin y por consiguiente producen volúmenes grandes de orina diluida. Los compuestos de la invención fueron administrados a ratas de Brattleboro (0.1-10mg/kg p.o. en metilcelulosa). La orina fue colectada cada hora y los volúmenes fueron comparados con animales testigo (de control) . Los animales tuvieron el acceso libre a comida y agua a lo largo del experimento. Los resultados representativos son mostrados en la tabla 2. Los resultados para el desmopresin son dados para comparación.
Ejemplo 119. Composición farmacéutica para tableta. Se preparan tabletas que contienen lOOmg del compuesto, obtenido a partir, del ejemplo 1 como ingrediente activo de acuerdo con la siguiente formulación: Compuesto del ejemplo 1 200. Og Almidón de maíz 71. Og Hidroxipropilcelulosa 18. Og Carboximetilcelulosa de calcio 13. Og Estearato de magnesio 3.0g Lactosa 195. Og Total 500. Og ifcfa» ^^a Los materiales son homogenizados y después presionados para obtener 2000 tabletas de 250mg, cada una con lOOmg del compuesto del ejemplo 5. Los ejemplos anteriores demuestran que los compuestos dentro del alcance de la invención se preparan fácilmente usando técnicas químicas normales o estándar, y que estos compuestos tienen las propiedades biológicas que se esperarían de agonistas de receptores V2. En particular, los compuestos son antidiuréticos potentes en el modelo animal de deficiencia de vasopresin. Así está claro que estos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades humanas que son actualmente tratables con desmopresin, tal como la diabetes insípida, la micción involuntaria (enuresis) nocturna y nocturia. Se ha sugerido que los antidiuréticos como el desmopresin pueden ser útiles en ciertos tipos de incontinencia urinaria. Estos argumentos también son extensivos a los compuestos de la presente invención. El desmopresin también se usa en el tratamiento de ciertos padecimientos de la coagulación. Hay evidencia para sugerir que esta acción también es mediada a través del receptor V2 (ver por ejemplo JE Kaufmann et al., "Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP" , J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat et al., "V2 receptor antagonism of DDAVP-induced reléase of hemostasis factors in ?A*,é?A?MáA±?*?lL«m^m-.J A~^?mA. A.^....A.. m, »..,.^.,^^^-^.^j ^m ffi||^||É|B.1 conscious dogs", J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997), y por lo tanto se espera que los compuestos de la presente invención deban ser útiles como pro-coagulantes.
El ámbito de la presente invención es entonces definido en las reivindicaciones siguientes.

Claims (29)

    REIVINDICACIONES . 1. Un compuesto de conformidad con la fórmula general 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es un derivado de azepina bicíclico o tricíclico seleccionado a partir de las fórmulas generales 2 a 7 5
  1. A1, A4, A7 y A10 son cada uno seleccionado independientemente a partir de CH2, O y NR8; t-tt"t""*ri't">tt*,T''-° A2, A3, A9, A11, A13, A14 y A15 son cada uno seleccionado independientemente a partir de CH y N; cualquier A5 es un enlace covalente y A6 es S, o A5 es N=CH y A6 es un enlace covalente; A8 y A12 son cada uno seleccionado independientemente a partir de NH y S; A16 y A17 son ambos CH2, o uno de A16 y A17 es CH2 y el otro se selecciona a partir de CH(OH), CF2, 0, S0X, y NR8, V1 y V2 son ambos H, OMe o F, o uno de V1 y V2 es OH, OMe, OBn, OPh, 0-acilo, Br, Cl, F, N3, NH2, NHBn o NH- acilo y el otro es H, o V1 y V2 son juntos =0, -S(CH2)PS- o - 0(CH2)p0-; W1 es cualquiera 0 o S; X1 y X2 son ambos H, o juntos son =0 o =S; Y es OR5 o NR6R7; Z es S o -CH=CH-; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo menor, alquiloxi menor, F, Cl y Br; R5 se selecciona a partir de H y alquilo menor; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H y alquilo menor, o juntos son -(CH2)n-; R8 es H o alquilo menor; n=3, 4, 5 o 6; p es 2 o 3 ; y x es O, 1 o 2.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 3.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 4.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 5.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 6.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 7.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la ******* - , ^nHi? ttJkU"-*—-*--" -"*—*• *-*A*í A *i*.i** **f^i*sr*¡?j reivindicación 1 o la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 7, Z es -CH=CH-y ambos A16 y A17 son -CH2-.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque uno de R1 y R2 es Cl o Me y el otro es H, y ambos R3 y R4 son H.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque uno de V1 y V2 es OMe u OBn y el otro es H.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X1 y X2 juntos son =0 y Y es NR6R7.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es .. **..»*.*£*, j^*.— ^^^ *J£*?A ????*i¡t*&*aá?iBt??álí LA en donde: W1 es cualquiera 0 u S; uno de Ra y Rb es Cl o metilo y el otro es H; Rc es metilo o benzilo; R6 y R7 son independientemente seleccionados a partir de H y alquilo menor, o juntos son -(CH2)n-; y n es 3, 4, 5 o 6
  13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es en donde: W1 es cualquiera O u S; uno de Ra y R es Cl o metilo y el otro es H; Rc es metilo o benzilo; y R6 y R7 son independientemente seleccionados a partir de H y alquilo menor, o juntos son -(CH2)n-; y n es 3 , 4, 5 o 6
  14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente * aceptable del mismo, caracterizado porque V1 y V2 son ambos H.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X1 y X2 juntos son =0 y Y es NR6R7.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l o 7 a 9 o l4 o l5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es en donde: W1 es cualquiera 0 u S; uno de Ra y Rb es Cl o metilo y el otro es H; R6 y R7 son independientemente seleccionados a partir de H y alquilo menor, o juntos son -(CH2)n-,- y n es 3 , 4 , 5 o 6
  17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l o 7 a 9 o l4 a l6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es en donde : W1 es cualquiera O u S; uno de Ra y Rb es Cl o metilo y el otro es H; R6 y R7 son independientemente seleccionados a partir de H y alquilo menor, o juntos son -(CH2)n-; y n es 3 , 4, 5 o 6
  18. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es seleccionado a partir de: 1- (2-metil-4- (2,3,4, 5-tetrahidro-l-benzoazepin-l-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N, -dimetilamida . (4R) -4-hidroxi-l- (2-metil-4- (2,3 , 4, 5-tetrahidro-l-benzoazepin-1-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N, -dimetilamida, (4R) -1- (3-cloro-4- (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l-benzoazepin-1-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -4-metoxi-L-prolina-N, N-dimetilamida, (4R) -1- (2-cloro-4- (2,3,4, 5-tetrahidro-l- .^S....*A f -,...,. ^..??^ & ^i benzoazepin-1-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -4-metoxi-L-prolina- N, N-dimetilamida, (4R) -4-benziloxi-l- (2-metil-4- (2,3 , 4, 5-tetrahidro- 1-benzoazepin-l-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N, - dimetilamida, (4R) -4-metoxi-l- (2-metil-4- (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l- benzoazepin-1-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N, - dimetilamida, (4R) -4-metoxi-l- (3-metil-4- (2,3,4, 5-tetrahidro-l- benzoazepin-1-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -L-prolina-N, - dimetilamida, (4R) -1- (2-cloro-4- (5,6,7, 8-tetrahidro-4-tieno [3 , 2- b]azepin-4-ilcarbonil) benzilcarbamoil) -4-metoxi-L-prolina- N,N-dimetilamida, (4R) -1- (4- (10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1- c] (1, 4 )benzodiazepin-10-ilcarbonil) -2-metil-benzilcarbamoil) - 4-metoxi-L-prolina-N, N-dimetilamida, (4R) -1- (2-cloro-4- (10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1- c] (1, 4 )benzodiazepin-10-iIcarboni1) benzilcarbamoil) -4-metoxi- L-prolina-N, N-dimetilamida, y (4R) -1- (4- (10, ll-dihidro-5H-pirrolo[2, 1- c] (1, 4 )benzodiazepin-10-iIcarboni1) -2-metil-benzilcarbamoil) - 4-metoxi-L-prolina-N, N-dimetiltioamida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  19. 19. Un uso para un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es un componente de una composición farmacéutica.
  20. 20. Un uso para un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es un agente terapéutico para el tratamiento de enuresis nocturna, nocturia, poliuria resultante a partir de la diabetes central insípida, incontinencia urinaria y padecimientos hemorrágicos.
  21. 21. Una composición farmacéutica la cual contiene un agente activo seleccionado a partir de los compuestos sus sales farmacéuticamente aceptables de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
  22. 22. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la composición es para el tratamiento de la poliuria.
  23. 23. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la composición es para el control de la incontinencia urinaria.
  24. 24. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la composición es para el aplazamiento del vaciado de la vejiga urinaria.
  25. 25. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la composición es .a-Mat..*. y,^M^^fc^^-ajAjtojam^a-aihl para el tratamiento de padecimientos hemorrágicos.
  26. 26. ün método de tratamiento de enuresis nocturna, nocturia y diabetes central insípida, caracterizado porque comprende la administración, a una persona en necesidad del 5 tratamiento, de una cantidad efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 21.
  27. 27. Un método para el control de la incontinencia urinaria, caracterizado porque comprende la administración, a una persona en necesidad del tratamiento, de una cantidad 10 efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 21.
  28. 28. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque los resultados del tratamiento son el aplazamiento del vaciado de la vejiga 15 urinaria.
  29. 29. Un método para el tratamiento de padecimientos hemorrágicos, caracterizado porque comprende la administración, a una persona en necesidad del tratamiento, de una cantidad efectiva de una composición de conformidad 20 con la reivindicación 21. 25
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