PL211341B1 - Skondensowane azepiny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie - Google Patents

Skondensowane azepiny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL211341B1
PL211341B1 PL355808A PL35580801A PL211341B1 PL 211341 B1 PL211341 B1 PL 211341B1 PL 355808 A PL355808 A PL 355808A PL 35580801 A PL35580801 A PL 35580801A PL 211341 B1 PL211341 B1 PL 211341B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL355808A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355808A1 (pl
Inventor
Doreen Mary Ashworth
Gary Robert William Pitt
Peter Hudson
Christopher Martyn Yea
Richard Jeremy Franklin
Original Assignee
Vantia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vantia Ltd filed Critical Vantia Ltd
Publication of PL355808A1 publication Critical patent/PL355808A1/pl
Publication of PL211341B1 publication Critical patent/PL211341B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 355808 (22) Data zgłoszenia: 04.01.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
04.01.2001, PCT/GB01/000023 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
12.07.2001, WO01/49682 (11) 211341 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 403/12 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 498/04 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01)
A61P 13/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
(54) Skondensowane azepiny, zawierające je (54) kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie
(73) Uprawniony z patentu: VANTIA LIMITED, Chilworth, GB
(30) Pierwszeństwo:
05.01.2000, GB, 0000079.4 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: DOREEN MARY ASHWORTH, Southampton, GB GARY ROBERT WILLIAM PITT, Tidworth, GB
17.05.2004 BUP 10/04 PETER HUDSON, Southampton, GB
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: CHRISTOPHER MARTYN YEA, Romsey, GB RICHARD JEREMY FRANKLIN, Wokingham, GB
31.05.2012 WUP 05/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Janina Kossowska
PL 211 341 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są skondensowane azepiny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie.
Wynalazek dotyczy klasy nowych związków chemicznych, które działają jako agoniści peptydowego hormonu wazopresyny. Zmniejszają one wypływ moczu z nerek i są użyteczne w leczeniu szeregu chorób u ludzi, charakteryzujących się nadmiernym wydzielaniem moczu. Są także przydatne w kontrolowaniu zaburzeń nie trzymania moczu i krwawienia.
Wazopresyna stanowi peptydowy hormon wydzielany przez tylny płat przysadki. Działa on na nerki zwiększając zatrzymanie wody i w ten sposób ograniczając wypływ moczu. Z tego powodu wazopresyna alternatywnie nazywana jest „hormonem antydiuretycznym”. Oddziaływuje ona także na układ naczyń krwionośnych, podnosząc ciśnienie krwi. Receptory komórkowe pośredniczące w tych dwóch działaniach zostały scharakteryzowane i wykazano, że różnią się one między sobą. W działaniu antydiuretycznym pośredniczy receptor wazopresyny typu 2, powszechnie nazywany receptorem V2. Środki, które mogą wiązać się z receptorem V2 i aktywować go w ten sam sposób jak wazopresyna, nazywane są agonistami receptora V2 (albo po prostu agonistami V2). Środki takie mają działanie antydiuretyczne. Jeśli środki te selektywnie wiążą się z receptorem V2, a nie wiążą się z innymi podtypami receptora wazopresyny, nie będą posiadały hipertensyjnego działania wazopresyny. Stanowi to istotny czynnik z punktu widzenia bezpieczeństwa i sprawia, że środki te są atrakcyjne w leczeniu u ludzi stanów chorobowych charakteryzujących się poliurią (tutaj stosowaną w znaczeniu nadmiernego wytwarzania moczu).
W istocie ś rodek taki jest już stosowany w medycynie ludzkiej. Desmopresyna (inaczej [1-deamino-D-Arg8]wazopresyna, Minirin™ DDAYP™) stanowi peptydowy analog wazopresyny, który jest selektywnym agonistą receptora V2. Jest ona stosowana w leczeniu ośrodkowej moczówki prostej, która stanowi rezultat zaburzeń wydzielania wazopresyny. Jest także stosowana w kontroli mimowolnego moczenia nocnego (enurezy) i może być stosowana w kontroli oddawania moczu w nocy. Jednakże, desmopresyna nie jest środkiem pod każdym względem idealnym. Nawet najlepsze aktualnie znane sposoby syntezy tego środka są długie, a desmopresyna nie poddaje się łatwo najbardziej dogodnym technikom oczyszczania, takim jak krystalizacja. W konsekwencji, desmopresyna jest stosunkowo droga. Ma także bardzo słabą biodostępność doustną, a w dodatku czynnik ten podlega pewnym zmianom.
PL 211 341 B1
Reasumując, istnieje zapotrzebowanie na selektywnych agonistów receptora wazopresyny V2, które byłyby łatwe do otrzymania i oczyszczania, a ponadto miałyby wysoką i przewidywalną biodostępność przy podaniu doustnym. Uzyskanie takich właściwości jest najbardziej prawdopodobne w przypadku związku niepeptydowego. Rozważania te doprowadziły inne grupy do poszukiwań nie peptydowych agonistów wazopresyny V2, a ich rezultaty są ujawnione na przykład w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 97/22 591, WO 99/06 403, WO 99/06 409, WO 00/46 224, WO 00/46 225, WO 00/46 227 i WO 00/46 228. Związki ujawnione w tych dokumentach są jednak dalekie od ideału. W szczególności, mają one słabą biodostępność doustną, prawdopodobnie wynikającą częściowo z ich słabej rozpuszczalności w wodzie. Obecny wynalazek dostarcza związków o lepszej rozpuszczalności i biodostępności.
Oprócz działania antydiuretycznego, desmopresynę stosuje się w celu podwyższenia stężenia we krwi białek odgrywających rolę w krzepnięciu krwi, znanych jako czynnik VllI lub czynnik von Willebranda. W kontekście klinicznym czyni to desmopresynę użyteczną w leczeniu hemofilii A i choroby von Willebranda. Podobne zastosowania stają są możliwe w przypadku nie peptydowych agonistów wazopresyny według wynalazku.
Wynalazek dotyczy grupy związków stanowiących skondensowane azepiny o wzorze ogólnym 1:
w którym:
A oznacza bicykliczną lub tricykliczną pochodną azepiny wybraną spośród wzorów ogólnych 2,
4 10 8
A1, A4 i A10 są każdy niezależnie wybrane spośród CH2, O i NR8;
A2, A3, A9, A11, A13 A14 i A15 są każdy niezależnie wybrane spośród CH i N;
6 5 6
A5 oznacza wiązanie kowalencyjne, a A6 oznacza S, albo A5 oznacza N=CH, a A6 oznacza wiązanie kowalencyjne;
A12 jest wybrany spośród NH i S;
A16 i A17 oba oznaczają CH2, albo jeden spośród A16 i A17 oznacza CH2, a drugi jest wybrany spośród O, CH(OH), CF2, SOx i NR8,
PL 211 341 B1
V1 i V2 oba jednocześnie oznaczają H, OMe lub F albo jeden spośród V1 i V2 oznacza Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, O-C(O)C1-C6 alkil, N3, NH2, NHBn lub NH-C(O)C1-C6 alkil, a drugi oznacza H, albo V1 i V2 razem oznaczają =O, -O(CH2)pO- lub -S(CH2)pS-;
W1 oznacza O lub S;
X1 i X2 oba oznaczają H, albo razem oznaczają =O lub =S;
Y oznacza OR5 lub NR6R7;
Z oznacza S lub -CH=CH-;
R1, R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród H, alkilu C1-C6, alkoksylu C1-C6, F, Cl i Br;
R5 jest wybrany spośród H i alkilu C1-C6;
R6 i R7 są niezależnie wybrane spośród H i alkilu C1-C6 lub razem oznaczają -(CH2)n-;
R8 oznacza H lub alkil C1-C6; n = 3, 4, 5 lub 6; p = 2 lub 3; i x = 0, 1 lub 2.
Związki według wynalazku są nie peptydowymi agonistami wazopresyny, selektywnymi wobec podtypu receptora V2.
Wynalazek obejmuje ponadto zastosowanie związków według wynalazku określonych powyżej lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako składnika czynnego kompozycji farmaceutycznej, a także kompozycje farmaceutyczne zawierające zwią zki według wynalazku, które to kompozycje są szczególnie przydatne w leczeniu ośrodkowej moczówki prostej, mimowolnego moczenia nocnego (enurezy) i oddawania moczu w nocy, do leczenia wielomoczu, do kontroli nietrzymania moczu oraz do opóźniania oddawania moczu, a także do leczenia zaburzeń krwawienia.
W kontekście obecnego ujawnienia, określenie „alkil C1-C6” obejmuje grupy alkilowe i cykloalkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-6 atomów węgla. Określenie „alkil C1-C6” obejmuje na przykład metyl, etyl, izopropyl, tert-butyl, neopentyl i cykloheksyl.
Niektóre związki o wzorze ogólnym 1 mają zdolność tworzenia soli z kwasami lub zasadami. Na przykład, związki zawierające jeden lub więcej atomów azotu mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy, cytrynowy i benzoesowy. Związki zawierające grupy kwasowe mogą tworzyć sole z zasadami. Przykłady soli stanowią sole sodowa, potasowa, wapniowa, trietyloamoniowa i tetraetyloamoniowa. Ponadto, związki posiadające jednocześ nie grupy kwasowe i zasadowe mogą tworzyć sole wewnętrzne (jon obojnaczy). Sole te są objęte zakresem wynalazku, o ile są solami farmaceutycznie dopuszczalnymi.
Wszystkie związki o wzorze ogólnym 1 posiadają co najmniej jedno centrum stereogeniczne (tetraedryczny atom węgla podstawiony czterema różnymi podstawnikami), w związku z czym mogą występować jako izomery optyczne, takie jak enancjomery i diastereomery. Związki o wzorze ogólnym I mogą występować jako mieszaniny izomerów.
W korzystnym wykonaniu obecnego wynalazku A oznacza grupę przedstawioną wzorem 2.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku A oznacza grupę przedstawioną wzorem ogólnym 3.
W innym wykonaniu wynalazku A oznacza grupę przedstawioną wzorem ogólnym 5.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku A oznacza grupę przedstawioną wzorem ogólnym 6.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku A oznacza grupę przedstawioną wzorem ogólnym 7.
W bardziej korzystnym wykonaniu, A oznacza grupę tetrahydro-1-benzazepin-1-ylową , to jest grupę o wzorze ogólnym 7, w którym Z oznacza -CH=CH-, a obydwa A16 i A17 oznaczają grupy metylenowe.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku jeden z podstawników R1 i R2 oznacza chlor lub grupę metylową, a drugi oznacza wodór, przy czym obydwa podstawniki R3 i R4 również oznaczają wodór.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku jeden spoś ród V1 i V2 oznacza grupę metoksylową lub benzyloksylową, a drugi oznacza wodór.
W jeszcze innym korzystnym wykonaniu wynalazku X1 i X2 razem oznaczają =O, a Y oznacza -NR6R7.
Szczególnie korzystne wykonania obecnego wynalazku stanowią te, w których połączone są dwie lub więcej z powyższych korzystnych cech.
Jeszcze bardziej korzystne wykonanie wynalazku stanowi związek przedstawiony wzorem ogólnym 8:
PL 211 341 B1
We wzorze ogólnym 8, W1, R6 i R7 mają znaczenie zdefiniowane powyżej dla wzoru 1. Jeden spośród podstawników Ra i Rb oznacza wodór, a drugi oznacza chlor albo grupę metylową. Rc oznacza grupę metylową albo benzylową.
Jeszcze bardziej korzystne wykonanie stanowi związek o wzorze ogólnym 8A, posiadający przedstawioną strukturę stereochemiczną:
a b c 6 7 w którym podstawniki W1, Ra, Rb, Rc, R6 i R7 mają znaczenia, jak określone dla wzoru 8.
1
Kolejne korzystne wykonanie wynalazku stanowi związek o wzorze ogólnym 1, w którym V1 2 i V2 oba oznaczają wodór.
W bardziej korzystnym wykonaniu, X1 i X2 razem oznaczają atom tlenu, a Y oznacza NR6R7. Jeszcze bardziej korzystny jest związek o wzorze ogólnym 9:
We wzorze ogólnym 9, W1, R6 i R7 mają znaczenie zdefiniowane powyżej dla wzoru 1. Jeden spośród Ra i Rb oznacza wodór, a drugi chlor albo grupę metylową.
PL 211 341 B1
Jeszcze bardziej korzystny jest związek o wzorze ogólnym 9A o przedstawionej strukturze stereochemicznej:
Szczególnie korzystne związki według wynalazku obejmują (ale nie ograniczają się do nich):
1-(2-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamid, (4R)-4-hydroksy-1-(2-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamid, (4R)-4-benzyloksy-1-(2-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamid, (4R)-4-metoksy-1-(2-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamid, (4R)-1-(2-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-ylo-karbonylo)benzylokarbamoilo)-4-metoksy-L-prolino-N,N-dimetyloamid i (4R)-1-(4-(10,11-dihydro-5H-pirolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ylokarbonylo)-2-metylobenzylokarbamoilo)-4-metoksy-L-prolino-N,N-dimetyloamid lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki według wynalazku można wytwarzać za pomocą metod generalnie znanych ze stanu techniki. Związki o wzorze ogólnym 1 można uznać za zbudowane z trzech połączonych fragmentów (A-C).
Te trzy fragmenty generalnie wytwarza się niezależnie, a następnie łączy na jednym z końcowych etapów syntezy. Niektóre przykłady różnych grup (R1-R4, V1, V2, X1, X2 etc.) mogą być niezgodne z tym wzorem, w związku z czym będą wymagały zastosowania grup ochronnych. Stosowanie grup ochronnych jest dobrze znane w technice (patrz na przykład „Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Konkretne grupy wymagające ochrony stanowią grupy aminowe (zabezpieczone w postaci amidów lub karbaminianów), alkoholowe (zabezpieczone w postaci estrów lub eterów) i kwasowe grupy karboksylowe (zabezpieczone w postaci estrów). Dla celów tego omówienia należy założyć, że grupy zabezpieczające znajdują się w danym miejscu, gdy są potrzebne.
PL 211 341 B1
Fragmenty A, B i C, w celu uzyskania związków o wzorze 1 można łączyć zgodnie z dwoma strategiami. W pierwszej, fragmenty A i B łączy się otrzymując fragment odpowiadający AB, który następnie łączy się z fragmentem C. W drugiej, łączy się razem fragmenty B i C otrzymując fragment odpowiadający BC, który następnie łączy się z fragmentem A. Reakcje chemiczne stosowane do kondensacji fragmentu A z fragmentem B oraz stosowane do kondensacji fragmentu B z fragmentem C, będą takie same, niezależnie od wybranej strategii. Stwierdziliśmy, że pierwsza strategia jest bardziej elastyczna przy pracy na niewielką skalę i przy wytwarzaniu wybranych związków. Jednakże możliwe, że druga strategia będzie korzystna przy wytwarzaniu wybranych związków na większą skalę.
Otrzymywanie fragmentu AB
{A} i {B} reprezentują struktury częściowe fragmentów, odpowiednio A i B. Otrzymywanie amidów przez kondensację kwasów karboksylowych z aminami jest dobrze znane. Generalnie, kwas i aminę miesza się w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid w obecnoś ci czynnika kondensują cego, takiego jak karbodiimid (na przykład „rozpuszczalny w wodzie karbodiimid”, którym jest N-etylo-N-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid) lub reaktywna pochodna fosforowa (na przykład „BOP”, czyli (heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy). Reakcja może być ewentualnie katalizowana za pomocą amin trzeciorzędowych, takich jak trietyloamina lub 4-dimetyloaminopirydyna. Alternatywnie, kwas karboksylowy można przekształcić w pochodną bardziej reaktywną , taką jak chlorek kwasowy. Takie pochodne moż na poddawać reakcji z aminą , tak jak opisano powyż ej, ale bez potrzeby stosowania czynnika kondensuj ą cego.
Otrzymywanie fragmentu BC
Wiązanie mocznikowe albo tiomocznikowe pomiędzy fragmentami B i C można najłatwiej utworzyć przez reakcję pierwszo rzędowej aminy odpowiadającej fragmentowi B z pochodną kwasu węglowego, taką jak fosgen (gdzie LG w powyższym wzorze stanowi chlor) lub karbonylodiimidazolem (gdzie LG stanowi 1-imidazolil) z utworzeniem pośredniej pochodnej kwasu karbamowego. Kiedy oznacza siarkę, a nie tlen, stosuje się tiofosgen lub tiokarbonylodiimidazol. Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid, w obecności amin trzeciorzędowych, takich jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina. Po czasie wystarczającym na utworzenie związku pośredniego, do mieszaniny reakcyjnej można dodać aminę drugorzędową odpowiadającą fragmentowi C. Wyodrębnianie pośredniej pochodnej karbaminianowej nie jest konieczne.
Jako odmiana tego procesu możliwe jest odwrócenie kolejności dodawania amin odpowiadających fragmentom B i C tak, że karbaminian tworzy się z aminy drugorzędowej, a następnie dodaje się aminę pierwszorzędową.
PL 211 341 B1
Reasumując, do syntezy związków według wynalazku potrzebne są następujące związki pośrednie:
i) Dla uzyskania fragmentu A
Skondensowane azepiny odpowiadające powyższym wzorom ogólnym można wytworzyć zgodnie z metodyką opisaną w literaturze. Na przykład: Aranapakam et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al, Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276; Artico et al, Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti et al, J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti et al, J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et al, J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et al, Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al, J. Med., Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et al, J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegeois et al, J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et al, J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al, J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al, Tet. Lett. 24, 1983, 4711; i międzynarodowe zgłoszenie patentowe opublikowane pod numerem WO 99/06403. Niektóre z nich są produktami handlowymi.
Ze względu na niezgodność pierwszorzędowych grup aminowych i karboksylowych, muszą być one wprowadzane niezależnie i zabezpieczane. Podstawione kwasy benzoesowe są dobrze znane, a kwas karboksylowy dogodnie zabezpiecza się w postaci estru metylowego. Pierwszorzę dową amin ę można otrzymać z odpowiedniego nitrylu (przez redukcję) lub z alkoholu (w reakcji podstawienia nukleofilowego azotu). Najlepsza metoda zależeć będzie od rodzaju podstawników R1-R4.
iii) Dla uzyskania fragmentu C
PL 211 341 B1
Pochodne pirolidyny tego typu wytwarza się zgodnie z metodami opisanymi w literaturze. Patrz na przykład: Dugave et al, Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo et al, J. Med. Chem. 31, 1988, 1148; i Smith et al, J. Med. Chem. 31, 1988, 875.
Pochodne proliny i hydroksyproliny o określonej stereochemii stanowią produkty handlowe i jako takie stanowią dogodne związki wyjściowe.
Obecny wynalazek obejmuje ponadto kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny związek według wynalazku. Kompozycja może ponadto zawierać drugi środek farmakologiczny, taki jak środek przeciwskurczowy lub bloker kanału potasowego, znane ze stanu techniki jako łagodzące zaburzenia pęcherza. Korzystnie, kompozycja zawiera tylko jeden składnik aktywny. Kompozycja będzie zawierała substancje pomocnicze wybrane spośród substancji wiążących, wypełniaczy, substancji dyspergujących, rozpuszczalników, substancji stabilizujących i innych substancji pomocniczych powszechnie znanych z techniki.
Rodzaj stosowanych substancji pomocniczych zależeć będzie od planowanego rodzaju preparatu, który z kolei zależeć będzie od planowanej drogi podawania. Droga podawania może być doustna, przez śluzówkę (podjęzykowo, dopoliczkowo, donosowo, dopochwowo i doodbytniczo), przezskórnie lub przez iniekcje (podskórne, domięśniowe i dożylne). Preferowana jest droga doustna. Do podawania doustnie, preparat będzie przyjmować postać tabletki lub kapsułki. Inne preparaty obejmują suche proszki, roztwory, zawiesiny, czopki i podobne.
W kolejnym aspekcie, wynalazek obejmuje zastosowanie zwią zków według wynalazku okreś lonych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia lub kontrolowania pewnych ludzkich zaburzeń fizjologicznych:
- mimowolnego moczenia nocnego, moczenia nocnego, oś rodkowej moczówki prostej i wynikającego z niej wielomoczu;
- nietrzymania moczu, zaburzeń krwawienia.
Leczenie obejmuje podawanie osobie, w razie potrzeby takiego leczenia, skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej, która zawiera jako składnik aktywny związek według wynalazku. Związki są przeznaczone do ograniczania wypływu moczu, w związku z czym można je stosować we wszystkich przypadkach, w których czynnikiem decydującym jest zwiększony wypływ moczu. Związki zwiększają ponadto wytwarzanie białek stanowiących czynniki krzepnięcia krwi, znane jako czynnik VIII i czynnik von Willebranda, w związku z czym można podejmować leczenie zaburzeń krwawienia.
Stan chorobowy, który korzystnie leczy się kompozycją według wynalazku, stanowi moczówka prosta. Jest to stan powodowany niezdolnością organizmu do wytwarzania i wydzielania fizjologicznie aktywnej wazopresyny, w rezultacie którego znacznemu ograniczeniu ulega wchłanianie zwrotne wody i powstają ogromne ilości moczu.
Kolejny leczony stan chorobowy stanowi mimowolne moczenie nocne (enureza). Jest ono definiowane jako opróżnianie pęcherza w czasie snu. Stan ten dotyka głównie dzieci, a jego etiologia może zależeć od szeregu czynników.
Jeszcze inny korzystnie leczony stan chorobowy stanowi oddawanie moczu w nocy. Jest on określony jako wytwarzanie w czasie nocy ilości moczu wystarczającej do powstania konieczności obudzenia się i opróżnienia przez osobnika pęcherza. Znowu, stan ten może być wynikiem szeregu czynników.
Jeszcze inny korzystnie leczony stan chorobowy stanowi nie trzymanie moczu. Stan ten charakteryzuje się, po części, zmniejszoną pojemnością pęcherza i jego kontrolą tak, że następuje mimowolne oddawanie moczu, mimo że pęcherz jest opróżniany często. Nie trzymanie moczu dzieli się na dwa stany, wysiłkowe nie trzymanie moczu i nie trzymanie moczu z parcia. Zaangażowanych jest przypuszczalnie szereg czynników etiologicznych. Leczenie jest szczególnie przydatne dla opóźniania potrzeby opróżnienia pęcherza („opóźnienie oddawania moczu”), zapewniając osobie chorej kilkugodzinny okres suchości (na przykład do czterech godzin). Takie opóźnienie oddawania moczu może być także przydatne w populacji osobników, którzy nie cierpią na zaburzenie nie trzymania moczu, na przykład u ludzi zmuszonych do uczestniczenia przez dłuższy czas w spotkaniach.
Kolejny korzystnie leczony kompozycją według wynalazku stan chorobowy stanowi hemofilia A lub choroba von Willebranda. Są to stany, w których zmniejszone jest wytwarzanie czynnika VIII lub czynnika von Willebranda i osobnik cierpi na przedłużające się krwawienie.
W kolejnej korzystnej odmianie wynalazku, kompozycję podaje się przed zabiegami chirurgicznymi (włączając w to operacje dentystyczne) dla zwiększenia krzepliwości krwi i w ten sposób zmniejszenia międzyoperacyjnej utraty krwi.
PL 211 341 B1
Podawanie kompozycji według wynalazku generalnie pozostaje pod kontrolą lekarza. Lekarz będzie określał ilość kompozycji, jaka ma być podana i schemat dawkowania, biorąc pod uwagę stan fizyczny pacjenta i cel terapeutyczny. U dorosłych pacjentów z moczówką prostą, typowa dawka może wynosić pomiędzy 50 mg alg związku aktywnego na dzień, przyjmowanego w postaci pojedynczej tabletki lub do czterech tabletek w ciągu dnia. W przypadku drogi podawania innej niż doustna, ilość związku można zmniejszyć, ponieważ drogi inne od doustnej są zazwyczaj bardziej skuteczne pod względem dostarczania składnika leczniczego do krążenia ogólnoustrojowego. W leczeniu hemofilii A i choroby von Willebranda moż e wystą pić potrzeba zwiększenia iloś ci związku w porównaniu z leczeniem moczówki prostej.
Powyższy ogólny opis zostanie zilustrowany za pomocą szeregu nie stanowiących ograniczenia przykładów.
Przykłady
Skróty
Zastosowano następujące skróty:
Ac Acetyl
AlBN Azo-bis-(izobutyronitryl)
BN Benzyl
BOC tert-Butyloksykarbonyl (Boc)2O Diwęglan di-tert-butylu
DMF Dimetyloformamid
Et Etyl
EtOAc Octan etylu
IPA Izopropanol
IPr Izopropyl
M.S. Spektrometria mas
Me Metyl
NBS N-Bromosukcynimid
Eter naftowy Eter naftowy, frakcje wrzące w temperaturze 60-80°C
Ph Fenyl
Tbu tert-Butyl
THF Tetrahydrofuran
WSCDI Rozpuszczalny w wodzie karbodiimid
Wytwarzanie związków pośrednich
Odczynniki odpowiadające fragmentowi A i C były dostępne w handlu lub wytwarzane zgodnie z opublikowanymi procedurami, z wyjątkiem wyszczególnionych w konkretnych przykładach. Odczynniki odpowiadające fragmentowi B wytwarzano zgodnie z poniższym szczegółowym opisem.
P r z y k ł a d A
Kwas 4-(tert-Butyloksykarbonyloaminometylo]-3-chlorobenzoesowy
A1. 4-Bromometylo-3-chlorobenzoesan metylu
Do roztworu 3-chloro-4-metylobenzoesanu metylu (5,0 g, 27,1 mmola) w tetrachlorku węgla (50 ml) dodano NBS (5,8 g, 32,0 mmola) i AIBN (0,442 g, 2,70 mmola). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze wrzenia. Pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii „flash” na żelu krzemionkowym (eluent EtOAc:eter naftowy 0:100 do 5:95); wydajność 5,96 g (84%).
PL 211 341 B1
A2. Kwas 4-(tert-Butyloksykarbonyloaminometylo)-3-chlorobenzoesowy
Do nasyconego roztworu amoniaku w etanolu (170 ml) dodano 4-bromometylo-3-chlorobenzoesan metylu z przykładu A1 (5,5 g, 20,9 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcierano z eterem dietylowym i otrzymane białe kryształy odsączono i przemyto większą ilością eteru dietylowego. Do roztworu tego ciała stałego w wodzie (100 ml) dodano roztworu (BOC)2O (5,0 g, 23,0 mmola) w dioksanie (100 ml) i wodorotlenku sodu (1,86 g, 46,0 mmola) w wodzie (100 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość w wodzie zakwaszono kwasem cytrynowym i ekstrahowano mieszaniną chloroform/IPA. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono pod próżnią, otrzymując białe ciało stałe; wydajność 2,8 g (67%).
P r z y k ł a d B
Kwas 4 cyjano-3-metylobenzoesowy
CN
Do roztworu 4-bromo-2-metylobenzonitrylu (2,0 g, 10,2 mmola) w THF (ICO ml) w temp. -78°C w atmosferze azotu, wkraplano 2,5M roztwór n-butylolitu (4,48 ml, 11,2 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez godzinę, po czym wylano na suchy lód (5 g) w THF (50 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wody (200 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (3 razy). Warstwę wodną zakwaszono przez dodanie stężonego HCl i ekstrahowano chloroformem (3 razy). Połączone ekstrakty chloroformowe przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono pod próżnią, otrzymując białe ciało stałe; wydajność 1,2 g (73%).
P r z y k ł a d C
Kwas 4-cyjano-2-metylobenzoesowy
CN
4-Bromo-3-metylobenzonitryl (2,0 g, 10,2 mmola) poddano reakcji zgodnie z metodyką opisaną w przykładzie B, otrzymując żółte ciało stałe, które rozcierano z heksanem i odsączono; wydajność 0,96 g (59%). Odczynniki odpowiadające fragmentom A, B i C łączono, otrzymując konkretne związki, zgodnie z poniższymi szczegółowymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
1-(2-Metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamid
PL 211 341 B1
1A. 2-Metylo-4-((2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepino]-1-karbonylo)benzonitryl
Do roztworu 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepiny (0,80 g, 5,44 mmola) w dichlorometanie (50 ml) dodano kwas 4-cyjano-3-metylobenzoesowy (0,96 g, 5,95 mmola), trietyloaminę (0,60 g, 5,95 mmola), 4-(dimetyloamino)pirydynę (0,73 g, 5,95 mmola) i WSCDI (1,24 g, 6,48 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin, ochłodzono i odparowano pod próżnią. Pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i 1M KHSO4. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu i solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczano metodą szybkiej chromatografii „flash” na żelu krzemionkowym (eluent EtOAc:eter naftowy 30:70); wydajność 1,10 g (70%).
1B. Chlorowodorek 1-(4-(aminometylo)-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepiny
Do odgazowanego roztworu cyjanobenzazepiny z przykładu 1A (1,10 g, 3,79 mmola) w metanolu (50 ml) dodano stężony kwas solny (0,98 ml, 11,3 mmola) i 10% pallad na węglu (0,80 g). Przez mieszaninę przepuszczano gazowy wodór przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator usunięto odsączając przez celit i przesącz zatężono; wydajność 1,23 g (98%).
1C. 1-(2-Metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamid
Do roztworu aminy z przykładu 1B (0,10 g, 0,302 mmola) w DMF (10 ml) w atmosferze azotu, dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (43 mg, 0,332 mmola) i karbonylodiimidazol (0,074 g, 0,453 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Dodano roztwór prolino-N,N-dimetyloamidu (0,107 g, 0,756 mmola) w DMF (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i surowy produkt oczyszczano metodą szybkiej chromatografii „flash” na żelu krzemionkowym (eluent metanol:dichlorometan 5:95); wydajność 0,115 g (82%).
1H NMR (CDCI3): δ 1,35-1,55 (1H, m), 1,74-2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,17-2,35 (1H, m), 2,60-2,82 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J = 14,9 i 7,2 Hz), 3,40-3,53 (1H, m), 3,64-3,84 (1H, m), 4,03-4,19 (1H, m), 4,29-4,42 (1H, m), 4,55-4,68 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 4,85-4,98 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,75-6,89 (2H, m), 6,91-7,06 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,93-8,03 (1H, m) ppm.
M.S.: obl. m/e = 462,26; znal. [M + H]+ = 463,2.
P r z y k ł a d 2 (4R)-4-Hydroksy-1-(2-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo]benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamid
2A. Chlorowodorek L-trans-4-hydroksyprolino-N,N-dimetyloamidu
Do roztworu BOC-hydroksyproliny (2,99 g, 13,89 mmola) w dichlorometanie (100 ml) dodano
N,N-diizopropyloetyloaminę (3,7 ml, 21,24 mmola), 4-(dimetyloamino)pirydynę (1,74 g, 14,24 mmola), chlorowodorek dimetyloaminy (1,72 g, 21,09 mmola) i WSCDI (3,17,g, 16,68 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i przemyto 0,3M KHSO4, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią, otrzymując bezbarwny gumowaty produkt. Ten surowy produkt wymyto 4N roztworem HCl/dioksan (50 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość azeotropowano z toluenem i eterem dietylowym, otrzymując białe ciało stałe; wydajność 0,45 g (17%).
PL 211 341 B1
2B. (4R)-4-Hydroksy-1-(2-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamid
Aminę z przykładu 1B (0,10 g, 0,302 mmola) poddano reakcji z aminą z przykładu 2A (0,153 mg, 0,785 mmola), stosując metodykę z przykładu 1C. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash” na żelu krzemionkowym (eluent chloroform:metanol:kwas octowy 95:4:1); wydajność 0,95 g (66%).
1H NMR (CDCI3): δ 1,65-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (3H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,80-3,10 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,30 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,65-3,95 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 4,91 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,15-5,30 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,85-7,50 (5H, m) ppm.
M.S.: obl. m/e = 478,26; znal. [M + H]+ = 479,2.
P r z y k ł a d y 3-116.
Dodatkowe przykłady zebrane w następujących tabelach wytworzono stosując analogiczne metody.
Przykład nr R/S V2 X Y [M + H]+
3 S H H2 OMe 436,4
4 R H H2 OMe 436,2
5 R/S OPh O OH 528,3
6 R/S OPh O NMe2 555,3
Przykład nr R1 R2 V1 V2 X Y [M + H]+
1 2 3 4 5 6 7 8
7 H Me H H O OtBu 492,5
8 H Me H H O OH 436,3
9 H Me H OH O OMe 466,0
10 H Me H OAc O NMe2 521,0
11 H Me =O O NMe2 447,3
PL 211 341 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
12 H Me H OH O OEt 480,2
13 H Me H OCOCC3H5 O NMe2 547,3
14 H Me H OMe O NMe2 493,5
15 H Cl H H O NMe2 483,4
16 H Me H H S NMe2 479,2
17 H Me H H O NMeRt 477,2
18 H OMe H H O NMe2 479,2
19 H Me H OMe O OMe 480,2
20 H Me H H O OiPr 478,2
21 H Me H OH O OH 452,1
22 H Me H OBn O OiPr 584,2
23 H Me H OH O OiPr 494,1
24 H Me H OBn O NMe2 569,2
25 Me H H H O NMe2 463,2
26 H Me H OMe O OH 466,2
27 Cl H H H O NMe2 483,1
28 H Et H H O NMe2 477,3
29 H Cl H H S NMe2 499,2
30 H Cl H OBn O NMe2 589,2
31 H Cl H OH O NMe2 499,2
33 H Me Br H O NMe2 541,1
34 H Me H Cl O OMe 484,1
35 H Me F F O NMe2 499,2
36 H Me H Cl O OH 470,1
37 H Me H N3 O NMe2 504,3
38 H Me H Cl O NMe2 497,2
39 H Me H OtBu O NMe2 535,3
40 H Me Cl H O NMe2 497,2
41 H Me H OPh O OMe 542,3
42 H Me H F O OMe 468,3
43 H Me H F O OH 454,4
44 H Me H F O NMe2 481,3
45 H Me H NHBn O NMe2 568,0
46 H Me OMe OMe O OMe 510,3
47 H Me OMe OMe O OH 495,2
48 H Me OMe OMe O NMe2 523,3
PL 211 341 B1
Przykład nr R2 V2 X [M + H]+
49 Cl H O 489,1
50 Me H O 469,2
51 Me OH O 485,0
52 Cl OMe O 519,3
53 Me OMe O 499,3
54 Cl OMe S 535,1
Przykład nr R3 V2 W1 X [M + H]+
55 H H S O 479,4
55 H OH S O 495,0
57 H H S S 495,1
58 Me H O O 477,2
59 H OBn S O 585,2
60 H OBn O S 585,0
PL 211 341 B1
Przykład nr A16 A17 R2 V2 [M + H]+
61 NEt CH2 Me OMe 522,4
62 NH CH2 Me OMe 494,3
63 CH2 NiPr Me OMe 536,4
64 CH2 NH Me OMe 494,5
65 O CH2 Cl OMe 515,2
66 CH(OH) CH2 Me H 479,2
PL 211 341 B1
PL 211 341 B1
PL 211 341 B1
Przykład nr V1 V2 X Y [M + H]+
87 H H S NMe2 516,2
88 H OBn O NMe2 606,3
89 H OH O NMe2 507,3
90 H OMe O NMe2 530,3
91 -OCH2CH2O- O OMe 545,3
92 OMe OMe O OMe 547,3
93 -OCH2CH2O- O NMe2 558,3
94 -SCH2CH2S- O NMe2 590,2
Przykład nr R2 V1 V2 X Y [M + H]+
95 Me H OH O NMe2 516,1
96 Me H H S NMe2 516,2
97 Me H OMe O NMe2 530,4
98 Me -OCH2CH2O- O OMe 545,3
99 Me -OCH2CH2O- O OH 531,3
100 Me -OCH2CH2O- O NMe2 558,3
101 Cl H H O NMe2 551,5
102 Me H OMe O NMe2 558,3
103 Me H OMe O 0 570,3
104 Me H OMe S NMe2 546,2
PL 211 341 B1
Przykład nr A10 R2 V2 X [M + H]+
105 O Me H O 519,3
106 NMe Me H O 532,3
107 NMe Me OH O 548,1
108 NMe Me OBn O 638,2
109 NMe Me OMe O 562,3
110 0 Me OMe O 549,2
111 NMe Me Cl O 566,2
112 NMe Me OMe S 578,2
113 O Cl OMe O 569,1
114 O Me OMe S 565,2
115 O Cl OMe S 585,1
116 NH Me OMe O 548,2
P r z y k ł a d 117
Charakterystyka biologiczna in vitro
Związki według wynalazku są selektywnymi agonistami receptora V2. W standardowych testach wypierania radioligandu, wszystkie związki wykazały wartość K, wobec receptora V2 poniżej 10 μΜ.
P r z y k ł a d 118 Charakterystyka biologiczna in vivo
Szczury Brattleboro stanowią uznany model niedoboru wazopresyny (przegląd w FD Grant, „Genetic models of vasopressin deficiency”, Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000). Zwierzęta nie wydzielają wazopresyny, w rezultacie czego wytwarzają duże objętości rozcieńczonego moczu. Związki według wynalazku podawano szczurom Brattleboro (0,1-10 mg/kg p. o.) w metylocelulozie. Mocz odbierano co godzinę i porównywano jego objętość ze zwierzętami z grupy kontrolnej. Zwierzęta miały wolny dostęp do karmy i wody przez cały okres eksperymentu. Reprezentatywne rezultaty przedstawiono w tabeli. Dla porównania podano rezultaty dla desmopresyny.
Związek z przykładu Dawka % zahamowania wypływu moczu (po 1 godz.)
1 2 3
1 1 mg/kg 82
14 1 mg/kg 84
52 1 mg/kg 90
54 1 mg/kg 68
85 1 mg/kg 63
PL 211 341 B1 cd. tabeli
1 2 3
90 1 mg/kg 60
101 1 mg/kg 74
104 1 mg/kg 81
109 1 mg/kg 73
110 1 mg/kg 80
112 1 mg/kg 75
114 1 mg/kg 85
115 1 mg/kg 88
Desmopresyna 0,1 mg/kg 37
1 mg/kg 100
10 mg/kg 100
P r z y k ł a d 119
Kompozycja farmaceutyczna tabletek
Tabletki zawierające jako składnik aktywny 100 mg związku z przykładu 1 przygotowano z następujących składników:
Związek z przykładu 1 200,0 g
Skrobia kukurydziana 71,0 g
Hydroksypropyloceluloza 18,0 g
Sól wapniowa karboksymetylocelulozy 13,0 g
Stearynian magnezu 3,0 g
Laktoza 195,0 g
W sumie 500,0 g
Składniki zmieszano, po czym prasowano, uzyskując 2000 tabletek po 250 mg, każda zawiera-
jąca 100 mg związku z przykładu 1.
Powyższe przykłady wykazują, że związki objęte zakresem wynalazku można łatwo otrzymać stosując typowe techniki chemiczne, a ponadto, że związki te mają właściwości biologiczne, których można oczekiwać od agonistów receptora V2.
W szczególności, związki te stanowią silne antydiuretyki w modelu zwierzęcym niedoboru wazopresyny. To czyni je przydatnymi w leczeniu u ludzi chorób, które aktualnie leczy się za pomocą desmopresyny, takich jak ośrodkowa moczówka prosta, mimowolne moczenie nocne i oddawanie moczu w nocy.
Ponadto, istnieją wskazania, że antydiuretyki, takie jak desmopresyna, mogą być użyteczne w pewnych typach zaburzenia nie trzymania moczu.
Argumenty te rozciągają się także na związki według obecnego wynalazku.
Desmopresynę stosuje się także w leczeniu pewnych zaburzeń krzepnięcia krwi. Istnieje wystarczająca liczba dowodów potwierdzająca, że w działaniu tym również pośredniczy receptor V2 (patrz na przykład J. E. Kaufmann et al, „Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from eridothelial cells involves V2 receptors and cAMP”, J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A. Bernat et al, „V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs”, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997) i stąd należy się spodziewać, że związki według wynalazku powinny być dobrymi środkami przeciw krzepnięciu krwi.
PL 211 341 B1

Claims (25)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Skondensowane azepiny o wzorze ogólnym 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole:
    w którym:
    A oznacza bicykliczną lub tricykliczną pochodną azepiny wybraną spośród wzorów ogólnych 2, 3, 5, 6 i 7:
    1 4 10 8
    A1, A4 i A10 * są każdy niezależnie wybrane spośród CH2, O i NR8;
    A1 2, A3, A9, A11, A13, A14 i A15 są każdy niezależnie wybrane spośród CH i N;
    5 6 5 6
    A5 oznacza wiązanie kowalencyjne, a A6 oznacza S, albo A5 oznacza N=CH, a A6 oznacza wiązanie kowalencyjne;
    A12 jest wybrany spośród NH i S;
    A16 i A17 oba oznaczają CH2, albo jeden spośród A16 i A17 oznacza CH2, a drugi jest wybrany spośród O, CH(OH), CF2, SOx i NR8,
    1 2 1 2 V1 i V2 oba jednocześnie oznaczają H, OMe lub F albo jeden spośród V1 i V2 oznacza Br, Cl, F,
    OH, OMe, OBn, OPh, O-C(O)C1-C6 alkil, N3, NH2, NHBn lub NH-C(O)C1-C6 alkil, a drugi oznacza H, albo V1 i V2 razem oznaczają =O, -O(CH2)pO- lub -S(CH2)pS-;
    W1 oznacza O lub S;
    X1 i X2 oba oznaczają H, albo razem oznaczają =O lub =S;
    Y oznacza OR5 lub NR6R7;
    Z oznacza S lub -CH=CH-;
    R1, R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród H, alkilu C1-C6, alkoksylu C1-C6, F, Cl i Br;
    5
    R5 jest wybrany spośród H i alkilu C1-C6;
    R6 i R7 są niezależnie wybrane spośród H i alkilu C1-C6 lub razem oznaczają -(CH2)n-;
    R8 oznacza H lub alkil C1-C6;
    n = 3, 4, 5 lub 6;
    p = 2 lub 3; i x = 0, 1 lub 2.
    PL 211 341 B1
  2. 2. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza grupę przedstawioną wzorem ogólnym 2.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza grupę przedstawioną wzorem ogólnym 3.
  4. 4. Zwią zek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza grupę przedstawioną wzorem ogólnym 5.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza grupę przedstawioną wzorem ogólnym 6.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza grupę przedstawioną wzorem ogólnym 7.
  7. 7. Związek według zastrz. 1 albo 6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza grupę przedstawioną wzorem ogólnym 7, w którym Z oznacza -CH=CH-, a A16 i A17 oba jednocześnie oznaczają grupę -CH2-.
  8. 8. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym jeden spośród R1 i R2 oznacza Cl lub Me, a drugi oznacza H, oraz oba R3 i R4 oznaczają H.
  9. 9. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym jeden spośród V1 i V2 oznacza OMe lub OBn, a drugi oznacza H.
  10. 10. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym X1 i X2 razem oznaczają =O, a Y oznacza NR6R7.
  11. 11. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przedstawiony poniższym wzorem:
    w którym:
    W1 oznacza O lub S;
    jeden spośród Ra i Rb oznacza Cl lub metyl, a drugi oznacza H;
    Rc oznacza metyl lub benzyl;
    R6 i R7 są niezależnie wybrane spośród H i alkilu C1-C6 lub razem oznaczają -(CH2)n-; a n = 3, 4, 5 albo 6.
  12. 12. Związek według zastrz. 1 albo 11 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przedstawiony poniższym wzorem 8A:
    PL 211 341 B1 w którym:
    W1 oznacza O lub S;
    jeden spośród Ra i Rb oznacza Cl lub metyl, a drugi oznacza H;
    Rc oznacza metyl lub benzyl;
    R6 i R7 są niezależnie wybrane spośród H i alkilu C1-C6 lub razem oznaczają -(CH2)n-; a n = 3, 4, 5 albo 6.
  13. 13. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym oba V1 i V2 oznaczają H.
  14. 14. Związek według zastrz. 13 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym X1 i X2 razem oznaczają =O, a Y oznacza NR6R7.
  15. 15. Związek według zastrz. 1 albo 6, albo 13 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przedstawiony poniższym wzorem:
    w którym:
    W1 oznacza O lub S;
    jeden spośród Ra i Rb oznacza Cl lub metyl, a drugi oznacza H;
    R6 i R7 są niezależnie wybrane spośród H i alkilu C1-C6 lub razem oznaczają -(CH2)n-; a n = 3, 4, 5 albo 6.
  16. 16. Związek według zastrz. 1 albo 6, albo 13, albo 14 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przedstawiony poniższym wzorem:
    w którym:
    W1 oznacza O lub S;
    jeden spośród Ra i Rb oznacza Cl lub metyl, a drugi oznacza H;
    R6 i R7 są niezależnie wybrane spośród H i alkilu C1-C6 lub razem oznaczają -(CH2)n-; a n = 3, 4, 5 albo 6.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, który jest wybrany spośród: 1-(2-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamidu, (4R)-4-hydroksy-1-(2-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamidu,
    PL 211 341 B1 (4R)-4-benzyloksy-1-(2-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-lokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamidu, (4R)-4-metoksy-1-(2-metylo-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-L-prolino-N,N-dimetyloamidu, (4R)-1-(2-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-ylokarbonylo)benzylokarbamoilo)-4-metoksy-L-prolino-N,N-dimetyloamidu i (4R)-1-(4-(10,11-dihydro-5H-pirolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ylokarbonylo)-2-metylobenzylokarbamoilo)-4-metoksy-L-prolino-N,N-dimetyloamidu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  18. 18. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako składnika czynnego kompozycji farmaceutycznej.
  19. 19. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako składnik czynny związek wybrany spośród związków i ich farmaceutycznie soli określonych w zastrz. 1.
  20. 20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19 przeznaczona do leczenia wielomoczu.
  21. 21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19 przeznaczona do kontroli nietrzymania moczu.
  22. 22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19 przeznaczona do opóźniania oddawania moczu.
  23. 23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19 przeznaczona do leczenia zaburzeń krwawienia.
  24. 24. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia moczenia nocnego, oddawania moczu w nocy lub wielomoczu wynikającego z ośrodkowej moczówki prostej.
  25. 25. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu i zaburzeń krwawienia.
PL355808A 2000-01-05 2001-01-04 Skondensowane azepiny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie PL211341B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0000079.4A GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-01-05 Novel antidiuretic agents
PCT/GB2001/000023 WO2001049682A1 (en) 2000-01-05 2001-01-04 Condensed azepines as vasopressin agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355808A1 PL355808A1 (pl) 2004-05-17
PL211341B1 true PL211341B1 (pl) 2012-05-31

Family

ID=9883168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355808A PL211341B1 (pl) 2000-01-05 2001-01-04 Skondensowane azepiny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7074781B2 (pl)
EP (1) EP1248784B1 (pl)
JP (2) JP3869723B2 (pl)
KR (1) KR100605466B1 (pl)
CN (1) CN1183129C (pl)
AR (1) AR035327A1 (pl)
AT (1) ATE366730T1 (pl)
AU (1) AU777538B2 (pl)
BR (1) BR0107414B1 (pl)
CA (1) CA2396277C (pl)
CY (1) CY1108034T1 (pl)
CZ (1) CZ303444B6 (pl)
DE (1) DE60129298T2 (pl)
DK (1) DK1248784T3 (pl)
EE (1) EE200200367A (pl)
ES (1) ES2288923T3 (pl)
GB (1) GB0000079D0 (pl)
HK (1) HK1046910B (pl)
HR (1) HRP20020481B1 (pl)
HU (1) HU229937B1 (pl)
IL (1) IL149528A0 (pl)
MX (1) MXPA02006546A (pl)
MY (1) MY140467A (pl)
NO (1) NO322571B1 (pl)
NZ (1) NZ518803A (pl)
PL (1) PL211341B1 (pl)
PT (1) PT1248784E (pl)
RU (1) RU2259367C2 (pl)
SI (1) SI1248784T1 (pl)
SK (1) SK287005B6 (pl)
UA (1) UA73152C2 (pl)
UY (1) UY26521A1 (pl)
WO (1) WO2001049682A1 (pl)
ZA (1) ZA200205180B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
EP1268418B1 (en) * 2000-03-27 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
US7211601B2 (en) * 2000-03-27 2007-05-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
EP1619185B1 (en) * 2003-04-28 2011-06-15 Astellas Pharma Inc. 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivative or salt thereof
ES2260563T3 (es) * 2003-11-13 2006-11-01 Ferring B.V. Paquete de blister y forma farmaceutica solida para ello.
CA2588768A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
EP1867639A1 (en) * 2005-03-25 2007-12-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use of these
WO2007052517A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法
JP5220611B2 (ja) * 2006-09-25 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 １，４−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
KR20100017766A (ko) * 2007-05-10 2010-02-16 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤조-1,4-디아제핀 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도
CA2695634C (en) 2007-08-06 2018-01-23 Serenity Pharmaceuticals Corporation Methods and devices for desmopressin drug delivery
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
DK3225250T3 (da) * 2008-05-21 2019-11-04 Ferring Bv Orodispersibel desmopressin til forlængelse af den indledende søvnperiode, som ikke forstyrres af nykturi
GB201005623D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
GB201105537D0 (en) 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
WO2020154581A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960886A (en) 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
CH599752A5 (pl) 1973-04-18 1978-05-31 Ciba Geigy Ag
CA1047490A (en) 1973-04-18 1979-01-30 Friedrich Karrer Ethers
DE2355454A1 (de) 1973-11-07 1976-10-07 Paul Geisslinger Lochmaschine
CA1265798A (en) 1984-12-10 1990-02-13 Motoo Mutsukado 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
US5753677A (en) 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
DE69026708T2 (de) 1989-10-20 1997-04-03 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterozyklische verbindungen
TW198715B (pl) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
JPH05320135A (ja) 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
WO1994004525A1 (en) 1992-08-20 1994-03-03 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
TW270927B (pl) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
WO1994012476A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
AU6219994A (en) 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5968930A (en) 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5843952A (en) 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5760031A (en) 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
FI1215U1 (fi) * 1993-12-03 1994-02-21 Valmet Paper Machinery Inc Anlaeggning i samband med styrningen av en vira
WO1995031034A2 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Philips Electronics N.V. Microwave transmission system
WO1995034540A1 (en) 1994-06-15 1995-12-21 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic derivatives useful as vasopressin or oxytocin modulators
JP2926335B2 (ja) 1997-06-13 1999-07-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物
WO1999006403A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
CN1183134C (zh) * 1997-07-30 2005-01-05 惠氏公司 三环后叶加压素激动剂
AU763460B2 (en) 1998-10-09 2003-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use
GB2355454A (en) 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0120051D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Ferring Bv Oxytocin agonists
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1449844A1 (en) 2003-02-14 2004-08-25 Ferring B.V. benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
EP1627876A1 (en) 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
US7341963B2 (en) * 2005-05-17 2008-03-11 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200367A (et) 2003-12-15
JP3869723B2 (ja) 2007-01-17
HRP20020481B1 (en) 2009-03-31
CN1183129C (zh) 2005-01-05
KR100605466B1 (ko) 2006-07-28
CZ20022305A3 (cs) 2002-10-16
SK9112002A3 (en) 2003-01-09
PT1248784E (pt) 2007-10-02
MXPA02006546A (es) 2002-12-09
BR0107414A (pt) 2002-10-08
HK1046910B (zh) 2007-08-31
AU2384601A (en) 2001-07-16
DE60129298D1 (de) 2007-08-23
ATE366730T1 (de) 2007-08-15
CA2396277A1 (en) 2001-07-12
US20030087892A1 (en) 2003-05-08
PL355808A1 (pl) 2004-05-17
ZA200205180B (en) 2004-02-05
ES2288923T3 (es) 2008-02-01
HK1046910A1 (en) 2003-01-30
HUP0203917A2 (hu) 2003-03-28
US20060154916A1 (en) 2006-07-13
US7074781B2 (en) 2006-07-11
CN1392875A (zh) 2003-01-22
EP1248784A1 (en) 2002-10-16
MY140467A (en) 2009-12-31
US7560454B2 (en) 2009-07-14
AR035327A1 (es) 2004-05-12
NZ518803A (en) 2003-03-28
SK287005B6 (sk) 2009-09-07
SI1248784T1 (sl) 2007-12-31
US20080261951A1 (en) 2008-10-23
CY1108034T1 (el) 2013-09-04
IL149528A0 (en) 2002-11-10
RU2259367C2 (ru) 2005-08-27
EP1248784B1 (en) 2007-07-11
JP2006137767A (ja) 2006-06-01
NO322571B1 (no) 2006-10-30
NO20023137L (no) 2002-06-27
KR20020063191A (ko) 2002-08-01
WO2001049682A1 (en) 2001-07-12
DE60129298T2 (de) 2008-01-03
HU229937B1 (hu) 2015-01-28
JP2003519228A (ja) 2003-06-17
GB0000079D0 (en) 2000-02-23
HRP20020481A2 (en) 2004-08-31
DK1248784T3 (da) 2007-10-29
NO20023137D0 (no) 2002-06-27
RU2002120798A (ru) 2004-01-10
UA73152C2 (en) 2005-06-15
HUP0203917A3 (en) 2004-07-28
BR0107414B1 (pt) 2014-09-16
UY26521A1 (es) 2001-03-16
AU777538B2 (en) 2004-10-21
CZ303444B6 (cs) 2012-09-19
CA2396277C (en) 2012-03-20
JP3813629B2 (ja) 2006-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7560454B2 (en) Condensed azepines as vasopressin agonists
JP3935071B2 (ja) 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用
TWI459947B (zh) 苯并氮呯化合物及藥學製劑
KR20040010762A (ko) 옥시토신 작용제
US6664249B1 (en) Bicyclic vasopressin agonists
EP1449844A1 (en) benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
TWI307338B (en) Novel antidiuretic agents

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification