DE60129298T2 - Kondensierte Azepine als Vasopressinagonisten - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Klasse neuer chemischer Einheiten, die als Agonisten des Peptidhormons Vasopressin dienen. Sie reduzieren den Urinausstoß durch die Nieren und sind daher nützlich bei der Behandlung bestimmter menschlicher Krankheiten charakterisiert durch Polyurie. Sie sind ebenfalls nützlich bei der Kontrolle von Harninkontinenz und Blutungsstörungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Vasopressin ist ein Peptidhormon, das durch den Hypophysenhinterlappen abgesondert wird. Es wirkt auf die Niere, um das Wasserrückhaltevermögen zu erhöhen und so den Urinausstoß zu reduzieren. Aus diesem Grund ist Vasopressin alternativ auch bekannt als „antidiuretisches Hormon". Es wirkt auch auf das Gefäßsystem, wo es einen hypertensiven Effekt hervorruft. Die zellulären Rezeptoren, die diese beiden Wirkungen vermitteln, wurden charakterisiert und als unterschiedlich identifiziert. Der antidiuretische Effekt wird durch einen Typ-2-Vasopressinrezeptor vermittelt, der üblicherweise als V2-Rezeptor bezeichnet wird. Mittel, die mit dem V2-Rezeptor interagieren können und ihn auf dieselbe Weise wie Vasopressin aktivieren, werden V2-Rezeptoragonisten (oder einfach V2-Agonisten) genannt. Solche Mittel haben eine antidiuretische Wirkung. Wenn diese Mittel selektiv mit dem V2-Rezeptor und nicht mit den anderen Vasopressin-Rezeptoruntereinheiten interagieren, werden sie nicht den hypertensiven Effekt von Vasopressin aufweisen. Dies wäre ein bedeutender Sicherheitsaspekt und würde solche "Mittel attraktiv für die Behandlung von humanen Krankheitsumständen machen, die durch Polyurie gekennzeichnet sind (worunter hier eine überhöhte Urinproduktion verstanden wird).
  • Figure 00020001
  • Tatsächlich ist ein solches Mittel bereits im Gebrauch in der Humantherapie. Desmopressin (auch [1-Desamino, D-Arg8]vasopressin, MinirinTM, DDAVPTM) ist ein Peptidanalogon von Vasopressin, welches ein selektiver Agonist des V2-Rezeptors ist. Es wird bei der Behandlung von zentralem Diabetes insipidus verwendet, wobei es sich um einen Zustand handelt, der aus einer gestörten Absonderung von Vasopressin resultiert. Es wird auch verwendet bei der Kontrolle von nächtlichem Bettnässen und kann auch bei der Kontrolle von Nykturie von Nutzen sein. Desmopressin ist jedoch nicht in jeder Hinsicht ein ideales Mittel. Selbst die besten gegenwärtigen Synthesen des Mittels sind sehr lang, und Desmopressin ist den günstigsten Aufreinigungstechniken wie Kristallisation nicht zugänglich. Entsprechend ist Desmopressin relativ teuer. Es hat eine sehr niedrige orale Bioverfügbarkeit und zeigt bezüglich dieses Parameters Schwankungen.
  • Figure 00020002
  • Insgesamt besteht ein Bedarf nach einem selektiven Vasopressin V2-Rezeptoragonisten, der einfach herzustellen und zu reinigen ist und der eine hohe und voraussagbare orale Bioverfügbarkeit aufweist. Diese Eigenschaften werden am wahrscheinlichsten erhalten mit einer nicht-peptidischen Verbindung. Diese Überlegungen haben andere Gruppen dazu gebracht, nicht-peptidische Vasopressin V2-Agonisten zu untersuchen und ihre Ergebnisse sind beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 97/22591 , WO 99/06403 , WO 99/06409 , WO 00/46224 , WO 00/46225 , WO 00/46227 und WO 00/46228 offenbart. Die in diesen Dokumenten offenbarten Verbindungen sind jedoch nicht ideal. Insbesondere zeigen sie eine niedrige orale Bioverfügbarkeit, die vermutlich teilweise auf ihre niedrige Wasserlöslichkeit zurückzuführen ist. Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen mit erhöhter Löslichkeit und Bioverfügbarkeit zur Verfügung.
  • Neben seinen antidiuretischen Wirkungen wird Desmopressin verwendet, um die Konzentration von Koagulationsproteinen im Blut zu erhöhen, die als Faktor VIII und von Willebrand-Faktor bekannt sind. Im klinischen Zusammenhang macht dies Desmopressin nützlich bei der Behandlung von Hämophilie A und von Willebrands Krankheit. Ähnliche Anwendungen wären offen für die nicht-peptidischen Agonisten der vorliegenden Erfindung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hierin offenbart, bezieht sich die Erfindung auf eine Serie von Verbindungen, die nicht-peptidische Agonisten von Vasopressin und selektiv für den V2-Rezeptorsubtyp sind. Die Verbindungen werden durch die allgemeine Formel 1 beschrieben
    Figure 00030001
    wobei:
    A ein bicyclisches oder tricyclisches Azepinderivat ausgewählt aus den allgemeinen Formeln 2 bis 7 ist
    Figure 00040001
    A1, A4, A7 und A10 jeweils unabhängig voneinander aus CH2, O und NR8 ausgewählt werden;
    A2, A3, A9, A11, A13; A14 und A15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus CH und N;
    entweder A5 eine kovalente Bindung und A6 S oder A5 N=CH und A6 eine kovalente Bindung ist;
    A8 und A12 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus NH und S;
    A16 und A17 beide CH2 sind oder einer von A16 und A17 CH2 ist und der andere Rest ausgewählt ist aus O, SOx und NR8,
    V1 und V2 beide H, OMe oder F sind oder einer von V1 und V2 Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, O-Acyl, N3, NH2, NHBn oder NH-Acyl ist und der andere Rest H ist oder V1 und V2 zusammen =O, -O(CH2)pO- oder -S(CH2)pS- sind;
    W1 entweder O oder S ist;
    X1 oder X2 beide H oder zusammen =O oder =S sind;
    Y OR5 oder NR6R7 ist;
    Z S oder -CH=CH- ist;
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, niederem Alkyl, niederem Alkyloxy, F, Cl und Br;
    R5 ausgewählt ist aus H und niederem Alkyl;
    R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und niederem Alkyl oder zusammen -(CH2)n- sind;
    R8 H oder niederes Alkyl ist;
    n=3, 4, 5 oder 6;
    p 2 oder 3 ist; und
    x 0,1 oder 2 ist.
  • Die Erfindung umfasst des Weiteren pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Vasopressinagonisten umfassen, wobei diese Zusammensetzungen besonders nützlich bei der Behandlung von zentralem Diabetes insipidus, nächtlichem Bettnässen und Nykturie sind.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst N-Benzylcarbamyl-pyrrolidin-Derivate, die durch die allgemeine Formel 1 definiert werden.
  • Figure 00060001
  • In dieser Formel repräsentiert A eine bicyclische oder tricyclische Azepingruppe gemäß einer der allgemeinen Formeln 2–7.
  • Figure 00060002
  • A1, A4, A7 und A10 repräsentieren divalente Gruppen ausgewählt aus Methylen (-CH2-), Sauerstoff (-O-) und substituiertem Stickstoff (-NR8-). A2, A3, A9, A11, A13; A14 und A15 repräsentieren entweder ein Stickstoffatom (-N=) oder eine Methingruppe (-CH=). A5 kann eine kovalente Bindung repräsentieren, in welchem Fall A6 ein Schwefelatom darstellt (-S-), so dass der Ring, der diese beiden Gruppen umfasst, ein Thiophenring ist. Alternativ kann A5 eine Gruppe -N=CH- bezeichnen, in welchem Fall A6 eine kovalente Bindung darstellt, so dass der Ring, der diese beiden Gruppen umfasst, ein Pyridinring ist. A8 und A12 bezeichnen entweder -NH oder ein Schwefelatom (-S-). A16 und A17 bezeichnen divalente Gruppen. Beide können Methylengruppen sein (-CH2-) oder eine ist eine Methylengruppe und die andere ist ausgewählt aus Hydroxymethylen (-CH(OH)-), Difluormethylen (-CF2-), Sauerstoff (-O-), substituiertem Stickstoff (-NR8-) und Schwefel oder oxidiertem Schwefel (-S-, -SO-, oder SO2-).
  • V1 und V2 können beide Wasserstoff, Methoxy oder Fluor sein, oder einer der Reste kann ausgewählt sein aus Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy, niederem Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, Acyloxy, Azido, Amino, Benzylamino und Acylamido (Br, Cl, F, OH, O-niederem Alkyl, OBn, OPh, O-Acyl, NH2, NHBn und NH-Acyl), vorausgesetzt, dass der andere Rest Wasserstoff ist, oder V1 und V2 können zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, so dass das Fragment CV1V2 eine Carbonylgruppe (C=O) ist. V1 und V2 können auch eine Ethylen- oder Propylendioxy- oder -dithiokette sein (-O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -S(CH2)2S-, -S(CH2)3S-) sein, so dass CV1V2 ein 1,3-Dioxolan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dithiolan oder 1,3-Dithianring ist.
  • W1 ist entweder ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.
  • X1 und X2 können entweder beide Wasserstoff sein oder zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom repräsentieren, so dass das Fragment CX1X2 eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe (C=O oder C=S) ist.
  • Y ist entweder eine Gruppe -OR5 oder eine Gruppe NR6R7.
  • Z repräsentiert entweder ein Schwefelatom, so dass der Ring, der dieses enthält, ein Thiophenring ist, oder es repräsentiert eine Gruppe -CH=CH-, so dass der Ring ein Benzolring ist.
  • R1, R2, R3 und R4 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, niederen Alkylgruppen, niederen Alkyloxygruppen und den Halogenen Fluor, Chlor und Brom.
  • R5 kann entweder ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sein.
  • R6 und R7 können jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sein oder sie stellen zusammen eine Kette von zwischen 3 und 6 Methylengruppen dar, so dass sie, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Perhydroazepinring ausbilden.
  • R8 kann entweder Wasser oder eine niedere Alkylgruppe sein.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Offenbarung soll der Ausdruck „niederes Alkyl" gerade Ketten und verzweigte Alkylgruppen und Cycloalkylgruppen mit zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen umfassen. Beispielsweise werden die Begriffe Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Neopentyl und Cyclohexyl alle vom Begriff niederes Alkyl umfasst. Der Ausdruck „Acyl" bezeichnet niedere Alkylcarbonylgruppen wie Acetyl, Pivaloyl, Cyclopropylcarbonyl und dergleichen. Formyl wird ebenfalls als Acylgruppe angesehen.
  • Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind in der Lage, Salze mit Säuren und Basen auszubilden, beispielsweise können Verbindungen mit einem oder mehreren Stickstoffatomen Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Zitronensäure und Benzoesäure bilden. Verbindungen mit sauren Gruppen können mit Basen Salze ausbilden. Beispiele solcher Salze umfassen die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Triethylammonium- und Tetraethylammoniumsalze. Des Weiteren können Verbindungen, die sowohl saure als auch basische Gruppen haben, interne Salze bilden (Zwitterionen). insofern, als diese Salze pharmazeutisch akzeptabel sind, werden sie vom Umfang der Erfindung umfasst.
  • Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 haben alle ein stereogenes Zentrum (ein tetraedrisches Kohlenstoffatom mit vier verschiedenen Substituenten) und können daher als optische Isomere wie Enantiomere und Diastereomere existieren. Solche Isomere und Mischungen hieraus sollen alle vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 2. in einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 3. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist A eine Gruppe der allgemeinen Formel 4. Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der vorliegenden Form der Erfindung ist A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 5. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 6.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 7. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist A eine Tetrahydro-1-benzazepin-1-yl-gruppe, d. h. eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 7, wobei Z -CH=CH- ist und sowohl A16 als auch A17 Methylengruppen sind.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist einer der Reste R1 und R2 Chlor oder eine Methylgruppe und der andere ist Wasserstoff, wobei sowohl R3 als auch R4 Wasserstoff sind.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist einer der Reste V1 und V2 eine Methoxy- oder Benzyloxygruppe und der andere ist Wasserstoff.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform repräsentieren X1 und X2 zusammen ein Sauerstoffatom und Y ist -NR6R7.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind solche, die zwei oder mehr der obigen bevorzugten Merkmale kombinieren.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 8.
  • Figure 00090001
  • In der allgemeinen Formel 8 werden W1, R5 und R6 definiert wie oben für 1. Einer von Ra und Rb ist Wasserstoff und der andere ist entweder Chlor oder eine Methylgruppe. Rc ist entweder eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung der allgemeinen Formel 8A, wobei die Stereochemie wie folgt ist.
  • Figure 00100001
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1, wobei V1 und V2 beide Wasserstoff sind. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform stellen X1 und X2 zusammen ein Sauerstoffatom dar und Y ist NR6R7. Noch weiter bevorzugt ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 9.
  • Figure 00100002
  • In der allgemeinen Formel 9 sind W1, R5 und R6 definiert wie oben für 1. Einer von Ra und Rb ist Wasserstoff und der andere Rest ist entweder Chlor oder eine Methylgruppe.
  • Weiter bevorzugt ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 9A, wobei die Stereochemie wie folgt ist
    Figure 00110001
  • Individuelle bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen (sind aber nicht beschränkt auf) die folgenden:
    1-(2-Methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid,
    (4R)-4-Hydroxy-1-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzyl-carbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid,
    (4R)-1-(3-Chloro-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylamid,
    (4R)-1-(2-Chloro-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylamid,
    (4R)-4-Benzyloxy-1-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid,
    (4R)-4-Methoxy-1-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid,
    (4R)-4-Methoxy-1-(3-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid,
    (4R)-1-(2-Chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin-4-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylamid,
    (4R)-1-(4-(10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10ylcarbonyl)-2-methylbenzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylamid,
    (4R)-1-(2-Chloro-4-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ylcarbonyl)-benzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylamid und
    (4R)-1-(4-(10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ylcarbonyl)-2-methylbenzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylthioamid.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können gemäß Verfahren hergestellt werden, die allgemein im Stand der Technik bekannt sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können als aus drei miteinander verbundenen Fragmenten zusammengesetzt angesehen werden (A–C).
  • Figure 00120001
  • Die drei Fragmente werden allgemein separat voneinander hergestellt und dann in einem späteren Stadium der Synthese zusammengefügt. Einige der Beispiele der verschiedenen Gruppen (R1–R4, V1, V2, X1, X2 etc.) können inkompatibel mit diesem Aufbau sein und werden daher die Verwendung von Schutzgruppen erfordern. Die Verwendung von Schutzgruppen ist im Stand der Technik wohl bekannt (vgl. z. B. „Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Bestimmte Gruppen, die einer Schätzung bedürfen können, sind Amine (geschützt als Amide oder Carbamate), Alkohole (geschützt als Ester oder Ether) und Carbonsäuren (geschützt als Ester). Für die Zwecke dieser Diskussion wird angenommen, dass solche Schutzgruppen, falls notwendig, an der entsprechenden Stelle sind.
  • Die Fragmente A, B und C können kombiniert werden gemäß zwei Strategien, um zu Verbindungen der Formel 1 zu gelangen. In einer ersten werden Fragmente A und B so miteinander verbunden, dass sie ein Fragment entsprechend AB ergeben, welches dann mit dem Fragment C kombiniert wird. In einer zweiten Strategie werden die Fragmente B und C so miteinander verbunden, dass ein Fragment gemäß BC erhalten wird, welches dann mit dem Fragment A kombiniert wird. Die Chemie, die mit der Kondensation der Fragmente A und B verbunden ist, und die Chemie, die mit der Verbindung der Fragmente B und C verbunden ist, wird die gleiche sein, unabhängig von der verfolgten Strategie. Wir haben herausgefunden, dass die erste Strategie flexibler ist bei Arbeit im kleinen Maßstab und für die Herstellung einer Auswahl an Verbindungen. Dennoch ist es möglich, dass die zweite Strategie vorteilhaft für die Herstellung einer ausgewählten Verbindung in großem Maßstab ist.
  • Bildung des Fragments AB
    Figure 00130001
  • Hier repräsentieren {A} und {B} jeweils Teilstrukturen der Fragmente A und B. Die Bildung der Amide durch Kondensation von Carbonsäuren mit Aminen ist wohl bekannt. Im allgemeinen werden diese Säure und das Amin in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie eines Carbodiimids (z. B. einem „wasserlöslichem Carbodiimid”, welches N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid) ist oder einem reaktiven Phosphorderivat (z. B. „BOP", wobei es sich um (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat handelt). Die Reaktion kann optional katalysiert werden durch ein tertiäres Amin wie Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin. Alternativ kann die Carbonsäure zu einem reaktiveren Derivat wie dem Säurechlorid umgewandelt werden. Ein solches Derivat kann dann mit dem Amin wie oben beschrieben umgesetzt werden, aber ohne die Notwendigkeit eines Kondensationsmittels.
  • Bildung des Fragments BC
    Figure 00140001
  • Die Ausbildung der Harnstoff- oder Thioharnstoffbindung zwischen den Fragmenten B und C kann am einfachsten erreicht werden, indem dem primären Amin entsprechend Fragment B erlaubt wird, mit einem Derivat der Carbonsäure wie Phosgen (wobei LG oben Chlor ist) oder Carbonyldiimidazol (wobei LG 1-Imidazolyl ist) zu reagieren, um ein intermediäres Carbaminsäurederivat zu erhalten. Wenn W1 Schwefel anstelle von Sauerstoff ist, wird Thiophosgen oder Thiocarbonyldiimidazol verwendet. Die Reaktion wird in geeigneter Weise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin durchgeführt. Nachdem dem Intermediat eine ausreichende Zeit zur Bildung zur Verfügung gestellt wurde, kann das sekundäre Amin, das dem Fragment C entspricht, der Reaktionsmischung zugefügt werden. Es ist nicht notwendig, das intermediäre Carbamatderivat zu isolieren.
  • Als Variante dieses Prozesses ist es möglich, die Reihenfolge der Zuführung der Amine entsprechend den Fragmenten B und C zu tauschen, so dass das Carbamatderivat aus dem sekundären Amin gebildet wird und das primäre Amin anschließend zugeführt wird.
  • Insgesamt werden die folgenden Zwischenstufen für die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung benötigt.
  • i) Für Fragment A
    Figure 00150001
  • Kondensierte Azepine gemäß diesen allgemeinen Formeln können gemäß den Verfahren aus der Literatur hergestellt werden. Vgl. z. B.: Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et al., Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegéois et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983, 4711; und Internationale Patentanmeldung, Anmeldenummer WO 99/06403 .
  • Einige von ihnen sind im Handel erhältlich.
  • ii) Für Fragment B
    Figure 00160001
  • Da die primären Amin- und the Carbonsäuregruppen inkompatibel sind, müssen sie separat voneinander entwickelt und geschützt werden. Substituierte Benzoesäuren sind wohl bekannt und die Carbonsäure wird in geeigneter Weise als ihr Methylester geschützt. Das primäre Amin kann aus dem entsprechenden Nitril (durch Reduktion) oder dem Alkohol (durch Ersetzen mit einem Stickstoffnucleophil) hergestellt werden. Die beste Methode wird von der Natur der Substituenten R1–R4 abhängen.
  • iii) Für Fragment C
    Figure 00160002
  • Pyrrolidinderivate dieses Typs werden gemäß aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt. Vgl. z. B.: Dugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 1148; und Smith et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 875.
  • Prolin- und Hydroxyprolinderivate definierter Stereochemie sind handelsüblich und als solche geeignete Startmaterialien.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst des Weiteren pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung gemäß der vorangehenden Beschreibung als aktive Komponente enthalten. Die Zusammensetzung kann auch ein zweites pharmakologisches Mittel wie ein Spasmolytikum oder einen Kaliumkanalblocker enthalten, diese Mittel sind im Stand der Technik bekannt, um die Blasendysfunktion zu verbessern. Vorzugsweise umfassen die Zusammensetzungen lediglich eine aktive Komponente. Die Zusammensetzung wird Hilfsstoffe umfassen, ausgewählt aus Bindemitteln, Quellmitteln, Detergentien, Lösungsmitteln, Stabilisierungsmitteln und dergleichen, wobei solche Hilfsstoffe grundsätzlich aus dem Stand der Technik bekannt sind.
  • Die verwendeten Hilfsstoffe werden von der beabsichtigten Natur der Formulierung abhängen, die wiederum vom beabsichtigten Verabreichungsweg abhängen. Die Verabreichung kann oral, über die Schleimhaut (z. B. sublingual, bukkal, intranasal, vaginal und rektal), über die Haut oder durch Injektion (z. B. subkutan, intramuskulär und intravenös) sein. Die orale Verabreichung ist grundsätzlich bevorzugt. Für die orale Verabreichung kann die Formulierung eine Tablette oder Kapsel sein. Andere Formulierungen umfassen trockene Pulver, Lösungen, Suspensionen, Suppositorien und dergleichen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung oder ihres Salzes bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder die Kontrolle von bestimmten humanen physiologischen Dysfunktionen. Diese Verwendung umfasst die Verabreichung einer effektiven Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung an eine Person, die einer solchen Behandlung bedarf, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung gemäß der vorangehenden Beschreibung als aktive Komponente enthält. Die Verbindungen bewirken eine Reduzierung des Urinausstoßes, und entsprechend kann das Verfahren gemäß der Erfindung bei allen Zuständen angewandt werden, bei denen ein erhöhter Urinausstoß ein beitragender Faktor ist. Die Verbindungen erhöhen auch die Produktion von Blutkoagulationsproteinen bekannt als Faktor VIII und von Willebrand-Faktor, so dass auch die Behandlung von Blutungsstörungen möglich ist.
  • Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform ist der zu behandelnde Zustand Diabetes insipidus. Dies ist ein Zustand, der durch eine Unfähigkeit des Körpers, physiologisch aktives Vasopressin zu produzieren und abzusondern, hervorgerufen wird, mit dem Ergebnis, dass die Wasserwiederaufnahme stark reduziert und große Volumen an Urin produziert werden.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem behandelten Zustand um nächtliches Bettnässen. Dies ist definiert als Blasenentleerung, während das Individuum schläft. Es handelt sich um einen Zustand, der zumeist Kinder betrifft, und eine Reihe von Faktoren können bei der Ätiologie involviert sein.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem behandelten Zustand um Nykturie. Dies ist definiert als Produktion einer ausreichenden Menge Urin während der Nacht, die es erfordert, dass das Individuum aufwacht und seine (oder ihre) Blase entleert. Auch hier kann der Zustand das Ergebnis eine Reihe von Faktoren sein.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der zu behandelnde Zustand Inkontinenz. Dieser Zustand wird zum Teil durch eine reduzierte Blasenkapazität und -kontrolle charakterisiert, so dass unbeabsichtigtes Urinieren erfolgt, wenn die Blase nicht regelmäßig entleert wird. Inkontinenz wurde aufgeteilt in zwei Zustände, Stressinkontinenz und Dranginkontinenz. Von einer Reihe von ätiologischen Faktoren wird angenommen, dass sie hierin involviert sind. Die Behandlung gemäß der Erfindung ist besonders nützlich, um die Notwendigkeit der Blasenentleerung zu verschieben („Entleerungsaufschub"), um dem inkontinenten Subjekt eine trockene Periode von einigen Stunden (wie bis vier Stunden) zu erlauben. Ein solcher Entleerungsaufschub kann auch nützlich sein für die nicht-inkontinente Bevölkerung, z. B. für Menschen, die für längere Zeiten in Besprechungen bleiben müssen.
  • Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform handelt es sich bei dem behandelten Zustand um Hämophilie A oder von Willebrands Krankheit. Dies sind Zustände, in denen die Produktion des Faktors VIII oder des von Willebrand-Faktors reduziert ist und das Individuum unter verlängertem Bluten leidet.
  • Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform wird die Zusammensetzung vor einer Operation (einschließlich einer Zahnoperation) verabreicht, um die Koagulationsfähigkeit des Blutes zu erhöhen und so den peri-operativen Blutverlust zu reduzieren.
  • Die Verabreichung der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird grundsätzlich unter der Kontrolle eines Arztes durchgeführt. Der Arzt wird die Menge der zu verabreichenden Zusammensetzung sowie das Dosierungsschema bestimmen, wobei er die physische Konstitution des Patienten und die therapeutischen Ziele berücksichtigt. Für einen Erwachsenen Diabetes insipidus-Patienten kann eine typische Dosis zwischen 50 mg und 1 g der aktiven Komponente pro Tag liegen, aufgenommen als einzelne Tablette oder als bis zu vier Tabletten während des Tages. Für andere Verabreichungswege als oral wird die Menge der Verbindung reduziert, da nicht-orale Wege in der Regel effizienter sind hinsichtlich der Abgabe therapeutischer Agenzien in den Körperkreislauf. Für die Behandlung von Hämophilie A und von Willebrands Krankheit kann eine höhere Menge der Verbindung notwendig sein als für die Behandlung von Diabetes insipidus.
  • Die vorangehende grundsätzliche Beschreibung wird nun weiter erläutert mit einer Reihe von nichtbeschränkenden Beispielen.
  • BEISPIELE
  • Abkürzungen
  • Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet.
    • Ac
    Acetyl
    AIBN
    Azo-bis-(isobutyronitril)
    Bn
    Benzyl
    BOC
    tert-Butyloxycarbonyl
    (BOC)2O
    Di-tert-butyldicarbonat
    DMF
    Dimethylformamid
    Et
    Ethyl
    Et
    OAc Ethylacetat
    IPA
    Isopropanol
    iPr
    Isopropyl
    M.S.
    Massenspektrometrie
    Me
    Methyl
    NBS
    N-Bromsuccinimid
    pet. ether
    Petrolether, Siedebereich 60–80°C
    Ph
    Phenyl
    tBu
    tert-Butyl
    THF
    Tetrahydrofuran
    WSCDI
    Wasserlösliches Carbodiimid
  • Herstellung der Zwischenstufen.
  • Reagenzien entsprechend den Fragmenten A und C waren kommerziell verfügbar oder wurden gemäß den veröffentlichten Verfahren hergestellt, außer wo ausführlich erläutert in den spezifischen Beispielen.
  • Reagenzien entsprechend dem Fragment B wurden wie unten ausgeführt hergestellt.
  • Beispiel A.
  • 4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoesäure
    Figure 00200001
  • A1. Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-methylbenzoat (5,0 g, 27.1 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wurde NBS (5,8 g, 32,0 mmol) und AIBN (0,442 g, 2,70 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 18 Stunden gerührt. Der Mischung wurde erlaubt, auf Raumtemperatur abzukühlen, und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silica gereinigt (Eluent EtOAc:Petrolether 0:100 bis 5:95); Ausbeute 5,96 g (84%).
  • A2. 4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoesäure
  • Zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (170 ml) wurde Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat aus Beispiel A1 (5,5 g, 20,9 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und anschließend im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben und die resultierenden weißen Kristalle wurden herausgefiltert und mit weiterem Diethylether gewaschen. Zu einer Lösung dieses Feststoffes in Wasser (100 ml) wurden Lösungen von (BOC)2O (5,0 g, 23,0 mmol) in Dioxan (100 ml) und Natriumhydroxid (1,86 g, 46,0 mmol) in Wasser (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der wässrige Rückstand wurde mit Zitronensäure angesäuert und mit Chloroform/IPA extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein weißer Feststoff ergab; Ausbeute 2,8 g (67%).
  • Beispiel B.
  • 4-Cyano-3-methylbenzoesäure
    Figure 00210001
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-2-methylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) in THF (100 ml) bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise eine 2,5M Lösung von n-Butyllithium (4,48 ml, 11,2 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei –78°C für 1 h gerührt und anschließend auf festes Kohlendioxid (5 g) in THF (50 ml) gegeben. Der Mischung wurde erlaubt, auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Wasser wurde hinzugefügt (200 ml) und die Mischung wurde mit Diethylether 3 mal extrahiert. Die wässrige Phase wurde durch Hinzufügen von konzentrierter HCl angesäuert und mit Chloroform 3 mal extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert zu einem weißen Feststoff; Ausbeute 1,2 g (73%).
  • Beispiel C.
  • 4-Cyano-2-methylbenzoesäure
    Figure 00220001
  • 4-Brom-3-methylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel B umgesetzt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der mit Hexan zerrieben und abfiltriert wurde; Ausbeute 0,96 g (59%).
  • Reagenzien entsprechend den Fragmenten A, B und C wurden kombiniert, um die spezifischen Beispiele wie unten ausgeführt zu ergeben.
  • Beispiel 1.
  • 1-(2-Methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid
    Figure 00230001
  • 1A. 2-Methyl-4-((2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin)-1-carbonyl)-benzonitril.
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin (0,80 g, 5,44 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurden 4-Cyano-3-methylbenzoesäure (0,96 g, 5,95 mmol), Triethylamin (0,60 g, 5,95 mmol), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,73 g, 5,95 mmol) und WSCDI (1,24 g, 6,48 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 18 h gerührt, gekühlt und im Vakuum evaporiert. Der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen EtOAc und 1M KHSO4. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie an Silica gereinigt (Eluent EtOAc:Petrolether 30:70); Ausbeute 1,10 g (70%).
  • 1B. 1-(4-(Aminomethyl)-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepinhydrochlorid
  • Zu einer entgasten Lösung von Cyanobenzazepin aus Beispiel 1A (1,10 g, 3,79 mmol) in Methanol (50 ml) wurden konzentrierte Salzsäure (0,98 ml, 11,3 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (0,80 g) hinzugefügt. Wasserstoffgas wurde für 5 h bei Raumtemperatur durch die Mischung geleitet. Der Katalysator wurde durch Abfiltern durch ein Pad Celite entfernt und das Filtrat wurde evaporiert; Ausbeute 1,23 g, (98%).
  • 1C. 1-(2-Methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid
  • Zu einer Lösung des Amins aus Beispiel 1B (0,10 g, 0,302 mmol) in DMF (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre N,N-Diisopropylethylamin (43 mg, 0,332 mmol) und Carbonyldiimidazol (0,074 g, 0,453 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 40 min gerührt. Eine Lösung von Prolin-N,N-Dimethylamid (0,107 g, 0,756 mmol) in DMF (1 ml) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohmaterial durch Flash-Chromatographie an Silica gereinigt (Eluent Methanol:Dichlormethan 5:95); Ausbeute 0,115 g (82%).
    1H-NMR CDCl3: δ 1,35–1,55 (1H, m), 1,74–2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,17–2,35 (1H, m), 2,60–2,82 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90–3,14 (2H, m) 3,05 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J=14,9 & 7,2 Hz), 3,40–3,53 (1H, m), 3,64–3,84 (1H, m) 4,03–4,19 (1H, m), 4,29–4,42 (1H, m), 4,55–4,68 (1H, m), 4,74–4,81 (1H, m), 4,85–4,98 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,75–6,89 (2H, m), 6,91–7,06 (3H, m), 7,16 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,93–8,03 (1H, m) ppm.
    M.S.: kalk. m/e=462.26; gefunden [M+H]+=463.2
  • Beispiel 2.
  • (4R)-4-Hydroxy-1-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzyl-carbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid
    Figure 00240001
  • 2A. L-trans-4-Hydroxyprolin-N,N-dimethylamidhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von BOC-Hydroxyprolin (2,99 g, 13,89 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurden N,N-Diisopropylethylamin (3,7 ml, 21,24 mmol), 4-(Dimethylamino)pyridin (1,74 g, 14,24 mmol), Dimethylaminhydrochlorid (1,72g, 21,09mmol) und WSCDI (3,17 g, 16,68 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 h gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit 0,3M KHSO4, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei eine farblose Masse erhalten wurde. Dieses Rohmaterial wurde in 4N HCl/Dioxan (50 ml) aufgenommen und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer azeotropen Destillation mit Toluol und Diethylether unterzogen, wobei sich ein weißer Feststoff ergab; Ausbeute 0,45 g (17%).
  • 2B. (4R)-4-Hydroxy-1-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzyl-carbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid.
  • Das Amin aus Beispiel 1B (0,10 g, 0,302 mmol) wurde mit dem Amin aus Beispiel 2A (0,153 mg, 0,785 mmol) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Silica gereinigt (Eluent Chloroform:Methanol:Essigsäure 95:4:1); Ausbeute 0,95 g (66%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,65–1,80 (2H, m), 1,85–2,00 (3H, m), 2,05–2,25 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,80–3,10 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40–3,30 (1H, m), 3,45–3,55 (1H, m), 3,65–3,95 (1H, m), 4,00–4,10 (1H, m) 4,30–4,55 (1H, m), 4,91 (1H, t, J=7,7Hz), 5,15–5,30 (1H, m), 6,10–6,20 (1H, m), 6,55–6,65 (1H, m), 6,85–7,50 (5H, m) ppm.
    M.S.: kalk. m/e = 478,26; gefunden [M+H]+= 479,2
  • Beispiele 3–116.
  • Die weiteren Beispiele aus den folgenden Tabellen wurden gemäß analoger Verfahren hergestellt.
    Figure 00260001
    Beispiel Nr. R/S V2 X Y [M+H]+
    3 S H H2 OMe 436,4
    4 R H H2 OMe 436.2
    5 R/S OPh O OH 528,3
    6 R/S OPh O NMe2 555,3
    Figure 00260002
    Beispiel Nr. R1 R2 V1 V2 X Y [M+H]+
    7 H Me H H O OtBu 492,5
    Beispiel Nr. R1 R2 V1 V2 X Y [M+H]+
    8 H Me H H O OH 436,3
    9 H Me H OH O OMe 466,0
    10 H Me H OAc O NMe2 521,0
    11 H Me =O O NMe2 477,3
    12 H Me H OH O OEt 480,2
    13 H Me H OCOcC3H5 O NMe2 547,3
    14 H Me H OMe O NMe2 493,5
    15 H Cl H H O NMe2 483,4
    16 H Me H H S NMe2 479,2
    17 H Me H H O NMeEt 477,2
    18 H OMe H H O NMe2 479,2
    19 H Me H OMe O OMe 480,2
    20 H Me H H O OiPr 478,2
    21 H Me H OH O OH 452,1
    22 H Me H OBn O OiPr 584,2
    23 H Me H OH O OiPr 494,1
    24 H Me H OBn O NMe2 569,2
    25 Me H H H O NMe2 463,2
    26 H Me H OMe O OH 466,2
    27 Cl H H H O NMe2 483,1
    28 H Et H H O NMe2 477,3
    29 H Cl H H S NMe2 499,2
    30 H Cl H OBn O NMe2 589,2
    31 H Cl H OH O NMe2 499,2
    32 H Me H OEt O NMe2 507,3
    33 H Me Br H O NMe2 541,1
    34 H Me H Cl O OMe 484,1
    35 H Me F F O NMe2 499,2
    36 H Me H Cl O OH 470,1
    Beispiel Nr. R1 R2 V1 V2 X Y [M+H]+
    37 H Me H N3 O NMe2 504,3
    38 H Me H Cl O NMe2 497,2
    39 H Me H OtBu O NMe2 535,3
    40 H Me Cl H O NMe2 497,2
    41 H Me H OPh O OMe 542,3
    42 H Me H F O OMe 468,3
    43 H Me H F O OH 454,4
    44 H Me H F O NMe2 481,3
    45 H Me H NHBn O NMe2 568,0
    46 H Me OMe OMe O OMe 510,3
    47 H Me OMe OMe O OH 496,2
    48 H Me OMe OMe O NMe2 523,3
    Figure 00280001
    Beispiel Nr. R2 V2 X [M+H]+
    49 Cl H O 489,1
    50 Me H O 469,2
    51 Me OH O 485,0
    52 Cl OMe O 519,3
    53 Me OMe O 499,3
    54 Cl OMe S 535,1
    Figure 00290001
    Beispiel Nr. R3 V2 W1 X [M+H]+
    55 H H S O 479,4
    56 H OH S O 495,0
    57 H H S S 495,1
    58 Me H O O 477,2
    59 H OBn S O 585,2
    60 H OBn O S 585,0
    Figure 00290002
    Beispiel Nr. A16 A17 R2 V2 [M+H]+
    61 NEt CH2 Me OMe 522,4
    62 NH CH2 Me OMe 494,3
    63 CH2 NiPr Me OMe 536,4
    64 CH2 NH Me OMe 494,5
    65 O CH2 Cl OMe 515,2
    66 CH(OH) CH2 Me H 479,2
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00340002
    Beispiel Nr. V1 V2 X Y [M+H]+
    87 H H S NMe2 516,2
    88 H OBn O NMe2 606,3
    89 H OH O NMe2 507,3
    90 H OMe O NMe2 530,3
    91 -OCH2CH2O- O OMe 545,3
    92 OMe OMe O OMe 547,3
    Beispiel Nr. V1 V2 X Y [M+H]+
    93 -CH2CH2O- O NMe2 558,3
    94 -SCH2CH2S- O NMe2 590,2
    Figure 00350001
    Beispiel Nr. R2 V1 V2 X Y [M+H]+
    95 Me H OH O NMe2 516,1
    96 Me H H S NMe2 516,2
    97 Me H OMe O NMe2 530,4
    98 Me -OCH2CH2O O OMe 545,3
    99 Me -OCH2CH2O- O OH 531,3
    100 Me -OCH2CH2O- O NMe2 558,3
    Figure 00360001
    Figure 00360002
    Beispiel Nr. A10 R2 V2 X [M+H]+
    105 O Me H O 519,3
    106 NMe Me H O 532,3
    107 NMe Me OH O 548,1
    108 NMe Me OBn O 638,2
    109 NMe Me OMe O 562,3
    Beispiel Nr. A10 R2 V2 X [M+H]+
    110 O Me OMe O 549,2
    112 NMe Me OMe S 578,2
    113 O Cl OMe O 569,1
    114 O Me OMe S 565,2
    115 O Cl OMe S 585,1
    116 NH Me OMe O 548,2
  • Beispiel 117.
  • In vitro Biologische Charakterisierung
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind selektive Agonisten des V2-Rezeptors. In Standard Radio Ligand Displacement Assays ergeben alle Verbindungen Ki-Werte unterhalb 10 μM für den V2-Rezeptor.
  • Beispiel 118.
  • In vivo Biologische Charakterisierung
  • Die Brattleboro-Ratte ist ein anerkanntes Modell für eine Vasopressin-Mangelfunktion (für einen Review vgl. FD Grant, „Genetic models of vasopressin deficiency", Exp. Physiol. 85, 203S–209S, 2000). Die Tiere sondern kein Vasopressin ab und produzieren entsprechend große Mengen verdünnten Urins. Verbindungen gemäß der Erfindung wurden der Brattleboro-Ratte verabreicht (0,1–10 mg/kg p.o. in Methylcellulose). Urin wurde stündlich gesammelt und die Volumen wurden mit Kontrolltieren verglichen. Die Tiere hatten freien Zugang zu Futter und Wasser während des Experimentes.
  • Repräsentative Ergebnisse werden in der Tabelle wiedergegeben. Ergebnisse für Desmopressin werden zum Vergleich angegeben.
    Verbindung aus Beispiel Dosis % Inhibierung des Urinausstoßes (nach 1 Stunde)
    1 1 mg/kg 82
    14 1 mg/kg 84
    52 1 mg/kg 90
    54 1 mg/kg 68
    85 1 mg/kg 63
    90 1 mg/kg 60
    101 1 mg/kg 74
    104 1 mg/kg 81
    109 1 mg/kg 73
    110 1 mg/kg 80
    112 1 mg/kg 75
    114 1 mg/kg 85
    115 1 mg/kg 88
    Desmopressin 0,1 mg/kg 37
    1 mg/kg 100
    10 mg/kg 100
  • Beispiel 119.
  • Pharmazeutische Zusammensetzung für Tabletten
  • Tabletten mit 100 mg der Verbindung aus Beispiel 1 als aktiver Komponente werden wie folgt hergestellt:
    Verbindung aus Beispiel 1 200,0 g
    Speisestärke 71,0 g
    Hydroxypropylcellulose 18,0 g
    Carboxymethylcellulose Calcium 13,0 g
    Magnesiumstearat 3,0 g
    Lactose 195,9 g
    Total 500,0 g
  • Die Materialien werden gemischt und dann gepresst, so dass sich 2000 Tabletten von 250 mg ergeben, jede 100 mg der Verbindung aus Beispiel 5 enthaltend.
  • Die vorangehenden Beispiele zeigen, dass die Verbindungen gemäß dem Umfang der Erfindung gemäß üblichen chemischen Techniken hergestellt werden können und dass diese Verbindungen die biologischen Eigenschaften haben, die für V2-Rezeptoragonisten erwartet würden. Insbesondere sind die Verbindungen potente Antidiuretika in einem Tiermodell der Vasopressinmangelfunktion. Es ist entsprechend klar, dass sie bei der Behandlung von menschlichen Krankheiten nützlich sein können, die zur Zeit mit Desmopressin behandelbar sind, wie zentralem Diabetes insipidus, nächtlichem Bettnässen und Nykturie. Es wurde des Weiteren vorgeschlagen, dass Antidiuretika wie Desmopressin bei bestimmten Typen von Harninkontinenz nützlich sein können. Diese Argumente gelten auch für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Desmopressin wird auch bei der Behandlung von bestimmten Koagulationsstörungen verwendet. Es bestehen gute Hinweise, vorzuschlagen, dass diese Wirkungsweise auch durch den V2-Rezeptor vermittelt wird (vgl. z. B. JE Kaufmann et al., „Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107–116, 2000; A. Bernat et al., „V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597–602, 1997), und es wird daher erwartet, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung nützliche Pro-Koagulantien sein sollten.
  • Der Umfang der vorliegenden Erfindung wird weiter durch die folgenden Ansprüche definiert.

Claims (23)

  1. Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon
    Figure 00410001
    wobei: A ein bizyklisches oder trizyklisches Azepinderivat ist, ausgewählt aus den allgemeinen Formeln 2 bis 7
    Figure 00410002
    A1, A4, A7 und A10 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus CH2, O und NR8; A2, A3, A9, A11, A13, A14 und A15 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus CH und N; A5 entweder eine kovalente Bindung ist und A6 S ist oder A5 N=CH ist und A6 eine kovalente Bindung ist; A8 und A12 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus NH und S; A16 und A17 beide CH2 sind oder A16 oder A17 CH2 ist und das andere ausgewählt ist aus CH (OH), CF2, O, SOx und NR8; V1 und V2 beide H, OMe oder F sind oder V1 oder V2 OH, OMe, OBn, OPh, O-Acyl, Br, Cl, F, N3, NH2, NHBn oder NH-Acyl ist und das andere H ist oder V1 und V2 zusammen =O, -S(CH2)pS- oder -O(CH2)pO- sind; W1 entweder O oder S ist; X1 und X2 beide H sind oder zusammen =O oder =S sind; Y OR5 oder NR6R7 ist; Z S oder -CH=CH- ist; R1, R2, R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus H, niederem Alkyl, niederem Alkyloxy, F, Cl und Br; R5 ausgewählt ist aus H und niederem Alkyl; R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus H und niederem Alkyl oder zusammen -(CH2)n- sind; R8 H oder niederes Alkyl ist; n = 3, 4, 5 oder 6 ist; p = 2 oder 3 ist; und x 0, 1 oder 2 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 3 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 4 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 5 ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 6 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 7 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel 7 ist, Z -CH=CH- ist und sowohl A16 als auch A17 -CH2- sind.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R1 oder R2 Cl oder Me und das andere ist und sowohl R3 als auch R4 H sind.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei V1 oder V2 OMe oder OBn ist und das andere H ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei X1 und X2 zusammen =O sind und Y NR6R7 ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 7 bis 11 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die Folgendes umfasst
    Figure 00430001
    wobei W1 O oder S ist; Ra oder Rb Cl oder Methyl ist und das andere H ist; Rc Methyl oder Benzyl ist; R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus H und niederem Alkyl oder zusammen -(CH2)n- sind; und n 3, 4, 5 oder 6 ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 7 bis 12 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die Folgendes umfasst
    Figure 00440001
    wobei W1 O oder S ist, Ra oder Rb Cl oder Methyl ist und das andere H ist; Rc Methyl oder Benzyl ist; und R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus H und niederem Alkyl oder zusammen -(CH2)n- sind; und n 3, 4, 5, oder 6 ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei sowohl V1 als auch V2 H sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 14 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei X1 und X2 zusammen =O sind und Y NR6R7 ist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 7 bis 9 oder 14 oder 15 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die Folgendes umfasst
    Figure 00450001
    wobei W1 entweder O oder S ist; Ra oder Rb Cl oder Methyl ist und das andere H ist; R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus H und niederem Alkyl oder zusammen -(CH2)n- sind; und n 3, 4, 5 oder 6 ist.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 7 bis 9 oder 14 bis 16 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die Folgendes umfasst
    Figure 00450002
    wobei W1 entweder O oder S ist; Ra oder Rb Cl oder Methyl ist und das andere H ist; R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus H und niederem Alkyl oder zusammen -(CH2)n- sind; und n 3, 4, 5 oder 6 ist.
  18. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, ausgewählt aus 1-(2-Methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid, (4R)-4-Hydroxy-1-(2-methyl-4-(2,3,4'5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzyl-carbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid, (4R)-1-(3-Chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylamid, (4R)-1-(2-Chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylamid, (4R)-4-Benzyloxy-1-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzyl-carbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid, (4R)-4-Methoxy-1-(2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzyl-carbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid, (4R)-4-Methoxy-1-(3-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-ylcarbonyl)benzyl-carbamoyl)-L-prolin-N,N-dimethylamid, (4R)-1-(2-Chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin-4-ylcarbonyl)benzyl-carbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylamid, (4R)-1-(4-(10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ylcarbonyl)-2-methylbenzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylamid, (4R)-1-(2-Chlor-4-(10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ylcarbonyl)-benzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylamid und (4R)-1-(4-(10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c](1,4)benzodiazepin-10-ylcarbonyl)-2-methylbenzylcarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-N,N-dimethylthioamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
  19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als eine Komponente von oder zur Herstellung von einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von nächtlichem Einnässen und/oder Nykturie, Polyurie infolge von zentralem Diabetes insipidus, Harninkontinenz und/oder Blutungsstörungen.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Wirkstoff beinhaltet, ausgewählt aus Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen nach einem der Ansprüche 1 bis 18.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21 zur Behandlung oder Kontrolle von Polyurie und/oder nächtlichem Einnässen, Nykturie, zentralem Diabetes insipidus, Blutungsstörungen und/oder Harninkontinenz.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei die Behandlung von Harninkontinenz in einem Entleerungsaufschub resultiert.
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