UA73152C2 - Condensed azepins as agonists of vasopressin - Google Patents

Condensed azepins as agonists of vasopressin Download PDF

Info

Publication number
UA73152C2
UA73152C2 UA2002075517A UA2002075517A UA73152C2 UA 73152 C2 UA73152 C2 UA 73152C2 UA 2002075517 A UA2002075517 A UA 2002075517A UA 2002075517 A UA2002075517 A UA 2002075517A UA 73152 C2 UA73152 C2 UA 73152C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound according
methyl
ylcarbonyl
Prior art date
Application number
UA2002075517A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA73152C2 publication Critical patent/UA73152C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується класу нових хімічних сполук, які діють як агоністи пептидного гормонного 2 вазопресину. Вони зменшують вихід сечі з нирок і, таким чином, є корисними у лікуванні деяких людських захворювань, які характеризуються поліурією. Вони також корисні у регулюванні нетримання сечі та кровотечах.
Вазопресин є пептидним гормоном, секретованим нейрогіпофізом. Він діє на нирку з підсиленням затримки води і, таким чином, зменшує вихід сечі. З цієї причини вазопресин, з іншого боку, відомий як "антидіуретичний гормон". Він також діє на судинну сітку, де він створює гіпертензійний ефект. Клітинні 70 рецептори, що опосередковують ці дві дії, охарактеризовані та відображені як відмінні. Антидіуретична дія опосередковується вазопресиновим рецептором типу 2, зазвичай названому Мо рецептором. Агенти, що можуть взаємодіяти з Мо рецептором та активують його тим же шляхом що й вазопресин називаються агоністами М 2 рецептора (або просто Мо агоністами). Такі агенти будуть мати антидіуретичну дію. Якщо ці агенти вибірково взаємодіють з Мо рецептором і не взаємодіють з іншими підтипами вазопресинового рецептора, то вони не 19 будуть мати вазопресинового гіпертензійного ефекту. Це повинно бути важливим з точки зору безпеки і повинно робить такі агенти привабливими для лікування станів людської хвороби, яка характеризується поліурією (що взято тут для позначення непомірного виділення сечі). й о КН, . - | : в мн, ше: но. ни. В! о і т
Фе и І ши іч Вазопресин
Мн їй у КА, не о іх
Мн, Ге!
Насправді такий агент вже застосовується у людській терапії. Дезмопресин (інакше кажучи |1-дезаміно, о
О-Аг98|вазопресин, Міпігіптм, ОЮОАМРтм) є пептидним аналогом вазопресину, який вибірково є агоністом на Мо рецепторі. Він використовується у лікуванні центрального нецукрового діабету, який є станом, що є результатом недостатньої секреції вазопресину. Він також використовується у регулюванні нічного енурезу і може також використовуватися у регулюванні ніктурії. Тим не менше, в усіх відношеннях дезмопресин не є ідеальним сч агентом. Навіть найкращий поточний синтез агенту є дуже довгим і дезмопресин не піддається найбільш зручним (0 способам очищення, як наприклад кристалізації. Відповідно, дезмопресин є відносно дорогим. Він має дуже низьку пероральну біологічну придатність і існує деяка непостійність у цьому параметрі. -- ої МН, со
В Ід Мн, он: «ін - вои ФІ р тн Дезмопресин н соту г «Х в їро й « 20 Окрім цього, тут повсюдно існує потреба у вибірковому агоністі вазопресинового Мо рецептора, який легко -о одержати та очистити і, що має високу та передбачувану пероральну біологічну придатність. Такі властивості с найкраще досягаються з непептидною сполукою. Ці роздуми привели інші групи до дослідження непептидних :з» вазопресинових Мо агоністів і їх результати розкриваються , наприклад, у міжнародних заявках на патент
МО097/22591, МУО99/06403, Му099/06409, МУ/000/46224. МУО000/46225, МО00/46227 та М/О0О00/46228. Сполуки, розкриті у цих документах є, тим не менше, менш ніж ідеальними. Зокрема, вони мають слабку пероральну -1 біологічну придатність, можливо частково завдяки їх низькій водній розчинності. Представлений винахід надає сполуки з покращеною розчинністю та біологічною придатністю. і95) Окрім їх антидіуретичних дій дезмопресин використовується для підвищення концентрації коагуляційних - протеїнів у крові, відомих як Фактор МІ та фактор фон Вілебранда. В клінічному контексті це робить 5р Дезмопресин корисним у лікуванні гемофілії А та хвороби фон Вілебранда. Подібні застосування повинні бути о загальнодоступними для непептидних агоністів представленого винаходу.
КЗ Як тут розкрито, представлений винахід стосується серій сполук, що є непептидними агоністами вазопресину і, які є вибірковими для підтипу Мо рецептора. Сполуки описуються загальною формулою 1 4
А В в Уте 0 Н : 4 а е . М ХЕ у ко х у якій: 60 А є біциклічною або трициклічною похідною азепіну, вибраною із загальних формул 2-7 б5
Я хі ч В. хі м 2 І з. 4 ? й дес не а а ай г АХА
СЯ а о в 7 70 А", АТ, А" та А 9 кожен незалежно вибраний серед СН», О та МЕ;
А?, АЗ, АВ, АТ, АТЗ, ДЯ та А 5 кожен незалежно вибраний серед СН та М; або А? є ковалентним зв'язком, а А? є 5, або А? є М-СН, а А? є ковалентним зв'язком;
АВ та А"? кожен незалежно вибраний серед МН та 5;
Обидва А "5 та А"" є СН», або один з А "Є та А"! є СН», а інший вибраний серед 0, 50, та МЕ, т Обидва У" та М? є Н, ОМе або Е, або один з М" та М? є Вг, СІ, Е, ОН, ОМе, ОВп, ОР, О-ацилом, Ма, МН»,
МНВп або МН-ацилом, а інший є Н, або М" та М? разом є 0, -О(СНо)рО- або -5(СНо)рЗ-;
М/! є або О або 5;
Обидва Х' та Х? є Н або разом є 50 або -5;
У є ОКУ або МАК 7; 7 є 5 або -СН:СН-;
В", в2, ЕЗ та КЕ? незалежно вибрані серед Н, нижчого алкілу, нижчого алкілокси, Е,
СІ та Вг,
ВЕ? вибраний серед Н та нижчого алкілу; с 25 та В" незалежно вибрані серед Н та нижчого алкілу або разом є Ге) «СНа)зв-;
Е8 є Н або нижчим алкілом; пеЗ, 4, 5 або 6; сч зо р дорівнює 2 або 3; а х дорівнює 0, 1 або 2.
Окрім цього, винахід включає фармацевтичні композиції, які містять у собі ці вазопресинові агоністи, ІС о) композиції, які особливо корисні у лікуванні центрального нецукрового діабету, нічного енурезу та ніктурії.
Представлений винахід включає похідні М-бензилкарбаміл піролідину, визначені загальною формулою 1. --
А чі в Ум (зе) о 2 іти хе у
У цій формулі, А представляє біциклічну або трициклічну азепінову групу згідно з однією із загальних « формул 2-7. з с г їх Аа 2 и з. од 5 аб ооо 2 Кк! 4 вх ак 7 Я ТАЗ г т до дт (95) 8 в т - АТ, АТ, А" та А"9 представляють двовалентні групи, вибрані серед метилену (-СН 2-), кисню (-О-) та сло заміщеного азоту (-МЕ8-). А?, АЗ, А? АТ, АТЗ, дя та А"? представляють або атом азоту (-М-) або метанову групу (-СН:). А? може представляти ковалентний зв'язок, у випадку якого А 9 представляє атом сірки (-5-) так, що г» кільце, яке містить ці дві групи є тіофеновим кільцем. Альтернативно, А? може представляти групу -М-СН-, у випадку якої А? представляє ковалентний зв'язок так, що кільце, яке містить ці дві групи є піридиновим кільцем. А ря 8 та А"? представляють або -МН- або атом сірки (-5-). А 79 та А"7 представляють двовалентні групи. Обидва можуть бути метиленовими групами (-СНо- ) або один є . метиленовою групою, а інший вибраний серед (Ф) гідроксиметилену (-СН(ОН)-), дифторметилену (-СЕ»-), кисню (-О-), заміщеного азоту (-МК9-) та сірки або ка окисленої сірки (-5-, -50-, або -505-). Обидва М та М? можуть бути воднем, метокси або фтором, або один може бути вибраним серед брому, хлору, фтору, гідрокси, нижчого алкокси, бензилокси, фенокси, ацилокси, азидо, во аміно, бензиламіно та ациламіду (Вг, СІ, Е, ОН, О-нижчого алкілу, ОВп, ОРИ, О-ацилу, МН», МНВп та МН-ацилу), забезпечуючи те, що інший є воднем, або М" та М? разом можуть представляти атом кисню так, що фрагмент
СМту? є карбонільною групою (С-О). М" та М? можуть також бути етиленом або пропілендіокси або дитіовим ланцюгом (-Ф(СНО-, -Ф(СН)зО-, -В(СН»5-, -5(СНо)з8-) так, що СМ'М? є 1,3-діоксоланом, 1,3-діоксаном, 1,3-дитіоланом або 1,3 дитіановим кільцем. бо М/! є або киснем або атомом сірки.
Обидва Х' та Х? можуть бути або воднем або разом можуть представляти кисень, або атом сірки так, що фрагмент СХ'Х? є карбонільною або тіокарбонільною групою (С-О або С-8). М є або групою -ОБ? або групою -МА89 в". 7 представляє або атом сірки так, що кільце, яке містить його є тіофеновим кільцем або він представляє групу -СНА-СН- так, що кільце є бензольним кільцем. 2", 2, З та В? кожен незалежно вибраний серед водню, нижчих алкільних груп, нижчих алкілоксильних груп та галогенів: фтору, хлору та брому.
ВЗ може бути або атомом водню або нижчою алкільною групою. то 25 та КЕ" кожен незалежно може бути атомами водню або нижчими алкільними групами, або разом вони можуть утворювати ланцюг між З та 6 метиленовими групами так, що разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, вони утворюють азетидин, піролідин, піперидин або пергідроазепінове кільце. 28 може бути воднем або нижчою алкільною групою.
В контексті представленого опису термін "нижчий алкіл" розглядається як той, що містить прямий ланцюг і розгалужені алкільні групи та циклоалкільні групи між 1 та б атомами вуглецю. Наприклад, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, неопентил та циклогексил усі включені в об'єм терміну нижчий алкіл. Термін "ацил" позначає нижчі алкілкарбонільні групи, як наприклад ацетилову, півалоїлову, циклопропілкарбонільну і т.п.
Форміл також розглядається як ацилова група.
Деякі сполуки загальної формули 1 здатні утворювати солі з кислотами або основами. Наприклад, сполуки, які містять один або більше атомів азоту, можуть утворювати додаткові солі з мінеральними та органічними кислотами, як наприклад соляною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, метансульфоновою кислотою, лимонною кислотою та бензойною кислотою.
Сполуки, які містять кислі групи, можуть утворювати солі з основами. Приклади таких солей включають натрієві, сч калієві, кальцієві солі, солі триетиламіаку та тетраетиламіаку. Окрім того, сполуки, що мають обидві кислі та основні групи, можуть утворювати внутрішні солі (цвітеріони). Постільки поскільки ці солі є фармацевтично (о) прийнятними, то вони включені в об'єм винаходу.
Сполуки згідно із загальною формулою 1 усі мають щонайменше один стереогенний центр (тетраєдний атом вуглецю, який містить чотири різних замісники) і також можуть існувати як оптичні ізомери, як наприклад сч енантіомери та діастереомери. Такі ізомери та їх суміші усі включені в об'єм представленого винаходу.
У переважному варіанті реалізації представленого винаходу А є групою згідно із загальною формулою 2. В.М) іншому переважному варіанті реалізації представленого винаходу А є групою згідно із загальною формулою 3. В «- іншому переважному варіанті реалізації представленого винаходу А є групою згідно із загальною формулою 4.
В іншому переважному варіанті реалізації представленого винаходу А є групою згідно із загальною СО формулою 5. В іншому переважному варіанті реалізації представленого винаходу А є групою згідно із загальною їч- формулою 6.
В іншому переважному варіанті реалізації представленого винаходу А є групою згідно із загальною формулою 7. У найбільш переважному варіанті реалізації А є тетрагідро-1-бензазепін-1-іловою групою, тобто, групою згідно із загальною формулою 7, у якій 7 є -СН-СН- і обидва А 79 та А"" є метиленовими групами. «
В іншому переважному варіанті реалізації один з В! та В? є хлором або метиловою групою, аінший є воднем ПЗ с з двома ВЗ та Р, які також є воднем. ч В іншому переважному варіанті реалізації один з М' та М? є метокси або бензилокси групою, а інший є -» воднем.
У ще іншому переважному варіанті реалізації Х" та Х? разом представляють атом кисню, а У є -МЕЗВ 7,
Особливо переважними варіантами реалізації представленого винаходу є ті, що поєднують дві або більше - вищезгаданих переважних ознак. 2) Все ще найбільш переважним варіантом реалізації представленого винаходу є сполука згідно із загальною формулою 8. -й . лови
Із о В па, іх У а ом
Ко о У загальній формулі 8, МУ", В та В є тими, як визначено вище для 1. Один з КЗ та Р? є воднем, а інший - або хлором або метиловою групою. К- є або метиловою групою або бензильною групою.
Ще найбільш переважним варіантом реалізації є сполука загальної формули 8А, у якій стереохімія є як 60 зображена. б5
Со р о й ЗА
М м роз 1 я « М М . ок
Іншим переважним варіантом реалізації представленого винаходу є сполука згідно із загальною формулою 1, у якій обидва М та М? є воднем. У найбільш переважному варіанті реалізації Х" та Х? разом є атомом кисню, а У 70 є МЕ8Б", Найбільш переважною все ще є сполука згідно із загальною формулою 9. 5) о В 9
М. и в во в що
ТЯ
У загальній формулі 9, М/", В? та 25 є як визначені вище для 1. Один з К 2 та РЕ? є воднем, а інший - або хлором або метиловою групою.
Ще найбільш переважним варіантом реалізації є сполука згідно із загальною формулою 9А, у якій стереохімія є як зображена.
Со о? с
ФС Й в їй ув о) пе М К о, " В
Індивідуальні переважні сполуки у представленому винаході включають (але не обмежуються) наступні: сч 1--2-метил-4-(2,3,4.5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-І -пролін-М,М-диметиламід, (4кК)-4-гідрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензил-карбамоїл)-І -пролін-М,М- іс) диметиламід, «- (4кК)-1-(3-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-4-метокси-іІ - пролін-М,М-дим етиламід, со (4кК)-1-(2-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-4-метокси-іІ - пролін-М,М-дим їч- етиламід, (48)-4-бензилокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензил-карбамоїл)-І -пролін-М,
М-диметиламід, (4кК)-4-метокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензил-карбамоїл)-І -пролін-М,М-д « 20 иметиламід ш-в (4Кк)-4-метокси-1-(3-метил-4-(2,3,4,5-трагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензил-карбамоїл)-І -пролін-М,М-дим с етиламі д, ; в» (4кК)-1-(2-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагідро-4Н-тіено|3,2-вІазепін-4-ілкарбоніл)бензил-карбамоїл)-4-метокси-І -прол ін-М,М-диметиламід, (4кК)-1-(4-(10,11-дигідро-5Н-піролоі|2,1-с|(1,4)бензодиазепін-10-ілкарбоніл)-2-метил-бензилкарбамоїл)-4-мето - кси-І -пролін-М,М-диметиламід, (4кК)-1-(2-хлор-4-(10,11-дигідро-5Н-піроло|2,1-сЇ(1,4)бензодиазепін-10-ілкарбоніл)-бензилкарбамоїл)-4-меток і95) си-І -пролін-М,М-диметиламід,і - (4кК)-1-(4-(10,11-дигідро-5Н-піроло|2,1-сЇ(1,4)бензодіазепін-10-ілкарбоніл)-2-метил-бензилкарбамоїл)-4-мето кси-І -пролін-М,М-диметилтіоамід. 1 Сполуки представленого винаходу можуть одержуватися, використовуючи способи, головним чином відомі з рівня техніки. Сполуки загальної формули 1 можуть розглядатися утвореними з трьох зв'язаних фрагментів
Ко) (А-С).
А сов ое св ! а ве НО !
Знай Й м
ОМС
І М! ко , « 7 ІМ ! т Те у х 60 І
Три фрагменти будуть, головним чином, одержуватися окремо і потім об'єднуватися на останній стадії в синтезі. Деякі приклади різних груп (Б7-87, М", М2, Х!, Х2 і т.д.) можуть бути несумісними з цим складом і тому будуть вимагати використання захисних груп. Використання захисних груп добре відоме в рівні техніки (дивіться наприклад "Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів", Т.МУ. Сгеепе, УМіеу-Іпіегесіепсе, 1981). Окремі групи, що бо можуть вимагати захисту, є амінами (захищеними як аміди або карбамати), спиртами (захищені як естери або етери) та карбоновими кислотами (захищеними як естери). Для цілей цієї дискусії буде припущено, що такі захисні групи є замість необхідних.
Фрагменти А, В та С можуть поєднуватися згідно з двома стратегіями з наданням сполуки формули 1.
По-перше, фрагменти А та В зв'язуються для одержання фрагменту, що відповідає АВ, який потім об'єднується з фрагментом С. По-друге, фрагменти В та С зв'язуються для надання фрагменту, який відповідає ВС, який потім об'єднується з фрагментом А. Хімія, задіяна у конденсації фрагмента А з В, а потім задіяна у конденсації фрагмента В з фрагментом С, буде однаковою, в залежності від стратегії яка слідує. Ми виявили, що перша стратегія більш гнучка при роботі на малій шкалі та для одержання вибірки сполук. Тим не менше, можливо, що 7/о друга стратегія могла б бути вигідною для одержання вибраної сполуки на великій шкалі.
Формування фрагменту АВ й й Н Шах щи п. ов, чи
Тут ЗА) та (В) представляють частину структур відповідно фрагментів А та В. Формування амідів шляхом т конденсації карбонових кислот амінами є добре відомим.
Головним чином, кислота та амін змішуються в апротонному розчиннику, як наприклад дихлорметані або диметилформаміді у присутності конденсуючого агента, як наприклад карбодиіміду (наприклад "водорозчинний карбодиімід", який є М-етил-М-(З-диметиламінопропіл)-карбодиімідом) або реакційної похідної фосфору (наприклад "ВОР", яка є (бензотріазол-1-ілокси)тріс(ідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфатом). Реакція може необов'язково каталізуватися третинним аміном, як наприклад триетиламіном або 4-диметиламінопіридином.
Альтернативно, карбонова кислота може перетворюватися на більш реакційну похідну, як наприклад на кислий хлорид. Така похідна може потім реагувати з аміном як описано вище, але без потреби в конденсуючому агенті.
Формування фрагменту ВС сч вн я бр шк ер о 16 Іс) Ко ши - р ре яю, ча с 30 . М
Формування сечовинного або тіосечовинного зв'язку між фрагментами В та С може найлегше досягатися й наданням можливості первинному аміну, який відповідає фрагменту В, реагувати з похідною карбонової кислоти, же як наприклад фогеном (у якому о вище є хлором) або карбонілдиімідазолом (у якому ГО є 1-імідазолілом) з со одержанням проміжної похідної карбамінової кислоти. Коли МУ "7 є скоріше сіркою, а ніж киснем, то використовується тіофосген або тіокарбонілдиімідазол. Реакція вдало проводиться в апротонному розчиннику, і - як наприклад у дихлорметані або в диметилформаміді у присутності третинного аміну, як наприклад триетиламіну або М,М-диізопропілетиламіну. Після надання достатньої кількості часу для формування проміжної сполуки до реакційної суміші може додаватися вторинний амін, який відповідає фрагменту С. В ізоляції « проміжної похідної карбамату немає необхідності.
Як варіацію цього процесу можна поміняти порядок додавання амінів, які відповідають фрагментам В та С т с так, що похідна карбамату одержується з вторинного аміну, а первинний амін додається потім. в Потім, в цілому, потребуються наступні проміжні сполуки для синтезу сполук представленого винаходу » ї) Для фрагменту А ува си уд з Я ал ог - Й Я . що ра А де 7 п М т з «а асо са 0 | | Й
Розчинені азепіни згідно з цими загальними формулами можуть одержуватися згідно зі способами, о наведеними в літературі. Дивіться наприклад: АгапараКкат еї аї!., Вісогд. Мед. Спет. І ен-1993, 1733; Апісо еї аІ., ЕРаптасо. Ей. Зеї. 24, 1969, 276; Апісо еї аїЇ.,, Рагптасо. Ей. Зеї. 32, 1977, 339; СакКгабагті еї аї., 9.
Меа. Спет. 23, 1980, 878; Спакгарапі ей аії., 9У. Мей. Спет. 23. 1980, 884; Спакгабрапі еї аїЇ., У. Мей. Спет. 29 32, 1989, 2573; СпПітітті еї аїЇ., Нейегосусіеєв 36,1993, 601; Сгипемжай еї аїЇ., У. Мед. Спет. 39,1996. 3539;
ГФ) КіІспдег еї аї., У. Мед. Спет. 35,1992,1887; І іедеоів еї аїЇ.,, У. Мей. Спет. 37,1994, 519; ОіІадретіго еї аї.,
У. Неї Спет. 19, 1982,1501; МУгідні еї аЇ., У. Мей. Спет. 23.1980. 462; Мататоїйо еї аї., Теї. Гей. 24, 1983, о 4711; та міжнародну заявку на патент номер публікації якої МУО99/06403. Деякі з них є комерційними товарами. ї) Для фрагменту В бо в 2 он в 65 Через те, що первинний амін та групи карбонової кислоти є несумісними, вони повинні окремо формуватися та захищатися. Заміщені бензойні кислоти є добре відомими, а карбонова кислота вдало захищається як її метиловий естер. Первинний амін може вироблятися з відповідного нітрилу (відновленням) або спирту (шляхом заміщення азотним нуклеофілом). Найкращий спосіб буде залежати від природи замісників К1-К7. її) Для фрагменту С
Ум гі хо У
Похідні піролідину цього типу одержуються згідно зі способами, описаними в літературі. Дивіться наприклад: Юидаме еї аї., Теї ей. 39, 1998,1169; Рейійо еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 31,1988, 1148; та тій еї аІ.,, У. Мед. Спет. 31,1988, 875.
Похідні проліну та гідроксипроліну визначеної стереохімії є комерційними товарами і, щонайменше таким чином, є зручними сировинними матеріалами.
Представлений винахід, окрім цього, включає фармацевтичні композиції, що містять у собі одну сполуку 19 згідно із згаданим вище описом як активний компонент. Композиція може також містити другий фармакологічний агент, як наприклад спазмолітичний або калієвий канальний блокатор, які відомі у рівні техніки для послаблення дисфункції сечового міхура. Переважно, композиція містить тільки один активний компонент.
Композиція буде містити ексципієнти, вибрані серед зв'язуючих агентів, наповнювачів, диспергаторів, розчинників, стабілізуючих агентів і т.п, такі ексципієнти, які головним чином відомі з рівня техніки.
Використовувані ексципієнти будуть залежати від встановленої природи складу, який буде у свою Чергу залежати від встановленого способу приймання. Приймання може бути пероральним, трансмукозальним (як наприклад підязиковим, трансбукальним, інтраназальним, вагінальним та ректальним), трансдермальним або шляхом ін'єкції (як наприклад підшкірної, внутрішньом'язової та внутрішньовенної). Головним чином надається перевага пероральному прийманню. Для перорального приймання склад буде мати форму таблетки або с капсули. Решта складів містять сухі порошки, розчини, суспензії, супозиторії і т.п. Ге)
У подальшому аспекті представлений винахід є способом лікування або регулювання деяких людських фізіологічних дисфункцій. Цей спосіб включає призначення особі, яка потребує такого лікування, ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку згідно із вищезгаданим описом як активний компонент.
Сполуки діють із зменшенням виходу сечі і, таким чином, спосіб винаходу може застосовуватися до всіх станів, сч у яких підвищений вихід сечі є сприятливим фактором. Сполуки також підвищують формування коагуляційних ю протеїнів крові, відомих як Фактор МІ та фактор фон Віллебранда і, таким чином, може здійснюватися лікування кровотеч. -
У переважному варіанті реалізації стан, який лікується, є нецукровим діабетом. Це є стан, спричинений со нездатністю тіла виробляти та секретувати фізіологічно активний вазопресин, в результаті чого, повторне поглинання води значно зменшується і створюються великі об'єми сечі. -
В іншому переважному варіанті реалізації стан, який лікується, є нічним енурезом. Це визначається як спорожнення сечового міхура під час сну особи. Цей стан, що головним чином вражає дітей, і ряд факторів може втягуватися в його етіологію. «
В іншому переважному варіанті реалізації стан, який лікується, є ніктурією. Це визначається як вироблення - 70 протягом ночі достатньої кількості сечі, необхідної для пробудження персони та спорожнення його (або її) с сечового міхура. Знову цей стан може бути результатом ряду факторів. з» В іншому переважному варіанті реалізації стан, який лікується, є нетримання. Цей стан частково характеризується зменшенням об'єму сечового міхура і регулювання так, що відбувається ненавмисне сечовипускання, якщо сечовий міхур не спорожнюється часто. Нетримання розділене на два стани: нетримання сечі при напруженні та спричинене нетримання. Вважається, що тут втягнуто ряд етіологічних факторів. і Лікування згідно з винаходом особливо корисне для вилучення потреби спорожнення сечового міхура ("затримка оз спорожнення") для того, щоб надати об'єкту нетримання сухий період в декілька годин (як наприклад до чотирьох годин). Така затримка спорожнення може також бути корисною для людей, які не страждають - нетриманням, наприклад для людей, зобов'язаних залишатися на зустрічах на довгі періоди часу. 4! 20 В іншому переважному варіанті реалізації стан, який лікується, є гемофілія А або хвороба фон Віллебранда.
Це є стани, у яких Фактор МІІЇ або формування фактору фон Віллебранда знижується і персона страждає від о тривалої кровотечі.
В іншому переважному варіанті реалізації композиція приймається до хірургічного втручання (включаючи зубну хірургію) для підвищення коагулювальності крові і, таким чином, для зменшення втрати крові під час операції.
ГФ) Приймання композицій представленого винаходу буде, головним чином, під контролем лікаря. Лікар буде кю визначати кількість композиції, яку необхідно прийняти та графік дозування, беручи до уваги фізичний стан пацієнта та терапевтичні цілі. Для дорослого пацієнта з нецукровим діабетом типова доза повинна бути між 5Омг та 1г на день активної сполуки, взятої як одна таблетка або як до чотирьох таблеток на протязі дня. Для 60 способів приймання, відмінних від перорального, кількість сполуки буде зменшуватися, оскільки непероральні способи вважаються більш ефективними в показниках введення терапевтичних агентів в систематичну циркуляцію. Для лікування гемофілії А та хвороби фон Вілебранда може бути потрібною більша кількість сполуки ніж для лікування нецукрового діабету.
Вищезгаданий основний опис буде тепер додатково ілюструватися з рядом необмежуючих Прикладів. бо ПРИКЛАДИ
Абревіатури.
Використані наступні абревіатури. й о ів
Одержання проміжних сполук. Ге
Реагенти, які відповідають фрагменту А та С були комерційно доступними або одержаними згідно з (5) опублікованими процедурами за виключенням деталізованих в особливих Прикладах. Реагенти, які відповідають фрагменту В одержувалися як деталізовано нижче.
Приклад А. 4-(трет-бутилоксикарбоніламінометил)-3З-хлорбензойна кислота с о он ою «- сі с
Мнвос 3о А1. Метил 4-бромметил-3-хлорбензоат -
До розчину метил 3З-хлор-4-метилбензоату (5.0г, 27.1ммоль) у тетрахлориді вуглецю (5Омл) додавали МВ5 (5.в8г, 32.О0ммоль) та АІВМ (0.442г, 2.70ммоль). Суміш розмішували зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміші надавали можливість охолонути до кімнатної температури і потім випарювали у вакуумі. Осад « очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюант ЕЮАс:нафт. етер 0:100-5:95); вихід 5.96г (8496).
А2. 4-(трет-бутилоксикарбоніламінометил)-3-хлорбензойна кислота З с До насиченого розчину аміаку в етанолі (170мл) додавали метил 4-бромметил-3-хлорбензоат з Прикладу А1 "з (5.5г, 20.9ммоль). Суміш розмішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім випарювали у " вакуумі. Осад розтирали з діетиловим етером і білі кристали, що одержувалися в результаті, фільтрували та знову промивали діетиловим етером. До розчину цієї твердої речовини у воді (Л0Омл) додавали розчини (ВОС)2О (5.0г, 23.0ммоль) у діоксані (10Омл) та гідроксиду натрію (1.86г, 46.0ммоль) у воді (100мл). Суміш - розмішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім випарювали у вакуумі. Водний осад
Га підкислювали лимонною кислотою та екстрагували з добавлянням хлороформу/ІРА. Органічний шар промивали водою, просушували МоЗО, та випарювали у вакуумі з одержанням білої твердої речовини; вихід становив 2.8г - (6795). «сл 50 Приклад В. 4-Ціано-3-метилбензойна кислота (9) ом
Ко) 59 см
ГФ) До розчину 4-бром-2-метилбензонітрилу (2.0г, 10.2ммоль) у ТНЕ (100мл) при -782С в атмосфері азоту г додавали по краплі 2.5М розчину п-бутил літію (4.4вмл, 11.2ммоль). Суміш розмішували при -782С протягом 1 години і потім виливали на твердий двоокис вуглецю (5г) у ТНЕ (5Омл). Суміші надавали можливість нагріватися во до кімнатної температури. Додавали воду (200мл) і суміш екстрагували з добавлянням діетилового етеру (З рази). Водний шар підкислювали додаванням концентрованої НСІ та екстрагували з добавлянням хлороформу (З рази). Змішані екстракти хлороформу промивали водою, просушували Мо5О, та випарювали у вакуумі з одержанням білої твердої речовини; вихід становив 1.2г (73905).
Приклад С 65 4-Ціано-2-метилбензойна кислота
В ; 2 см 4-Бром-3З-метилбензонітрил (2.0г, 10.2ммоль) вводили у взаємодію наступним способом Прикладу В для одержання жовтої твердої речовини, яку розтирали з гексаном і фільтрували; вихід становив 0.96бг (59965).
Реагенти, які відповідають фрагментам А, В та С об'єднували для одержання особливих Прикладів як деталізовано нижче. то Приклад 1. 1--2-Метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-І -пролін-М,М-диметиламід 00 15 о . око; о Є 1А. 2-Метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|разепін)-1-карбоніл)-бензонітрил. 20 До розчину 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|р|азепіну (0.80г, 5.44ммоль) у дихлорметані (5Омл) додавали 4-циано-3-метилбензойну кислоту (0.96г, 5.95ммоль), триетиламін (0.6б0г, 5.95ммоль), 4--(диметиламіно)піридин (0.73г, 5.95ммоль) та МУЗСОІ (1.24г, 6.48ммоль). Суміш розмішували зі зворотним холодильником протягом 18 годин, охолоджували та випарювали у вакуумі. Осад розділяли між ЕЮАс та 1М КНБО ). Органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію та розсолом, просушували Мо950,, та випарювали у С 25 вакуумі. Неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі (евлюант ЕЮАс:нафт. етер 30:70); о вихід 1.1Ог (7095). 18. Гідро хлорид 1-(4--(Амінометил)-3-метилбензоїл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|ф|азепіну
До дегазованого розчину ціанобензазепіну Прикладу ТА (1.10г, 3.7Оммоль) у метанолі (5Омл) додавали концентровану соляну кислоту (0.98мл, 11.3ммоль) та 1095 паладію на вуглеці (0.80г). Газоподібний водень с 30 барботували крізь суміш протягом 5 годин при кімнатній температурі. Каталізатор видаляли фільтруванням крізь прокладку з целіту, а фільтрат випарювали; вихід становив 1.23г (9895). ю 16. 1--2-Метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-І пролін-М,М-диметиламід --
До розчину аміну Прикладу 18 (0.10г, 0.302ммоль) у ОМЕ (1Омл) в атмосфері азоту додавали
М,М-диізопропілетиламін (4Змг, 0.332ммоль) та карбонілдиімідазол (0.074г, 0.453ммоль). Суміш розмішували при о 35 кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Додавали розчин пролін-М,М-диметиламіду (0.107г, 0.75бммоль) у ї-
ОМЕ (Імл). Суміш розмішували при кімнатній температурі протягом додаткових 16 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, а неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюант метанол:дихлорметан 5:95); вихід становив 0.115г (8296). « "ММЕ (СОСІв): 5 1.35-1.55 (1Н, т), 1.74-2.10 (ЗН, т), 2.11 (ЗН, 8), 2.17-2.35 (1ІН, т), 2.60-2.82 (2Н, т), 40 2.86 (ЗН, 5), 2.90-3.14 (2Н, т), 3.05 (ЗН, в), 3.26 (1Н, ад, 9У-14.9 85: 7.2Гц), 3.40-3.53 (1Н, т), 3.64-3.84 (1Н, т), в) с 4.03-4.19 (ІН, т), 4.29-4.42 (1Н, т), 4.55-4.68 (ІН. т), 4.74-4.81 (ІН, т), 4.85-4.98 (ІН, т), 6.58 (1Н, а, "» У-7.7Гу), 6.75-6.89 (2Н, т). 6.91-7.06 (ЗН, т), 7.16 (1Н, а. 2-6.5Гц), 7.93-8.03 (1Н, т) ррт. " М.8.: обчис т/е-462.26; результат ІМАНІ - 463.2
Приклад 2. 45 (4Кк)-4-Гідрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4.5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензил-карбамоїл)-І -пролін-М,М- - диметиламід з 0 -й т он с 50 Ос щі в
І» о о у 2А. Гідрохлорид І -транс-4-Гідроксипролін-М,М-диметиламід
До розчину ВОС-гідроксипроліну /(2.99г, 13.89ммоль) у дихлорметані (1О0мл) додавали
М,М-диізопропілетиламін (3.7мл, 21.24ммоль), 4-(диметиламіно)піридин (1.74г, 14.24ммоль), гідрохлорид (Ф) диметиламіну (1.72г, 21.09ммоль) та МУЗСОІ (3.17г, 16.6в8ммоль). Суміш розмішували при кімнатній температурі
Ге протягом ЗО годин. Суміш розбавляли дихлорметаном (100мл) та промивали 0.3ЗМ КН5БО у; насиченим розчином бікарбонату натрію та розсолом, просушували Мо5О, та випарювали у вакуумі з одержанням безкольорової во смоли. Цей неочищений матеріал вилучали в 4М Неі/діоксані (5Омл) та розмішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім випарювали у вакуумі. Осад азеотропували толуолом та діетиловим етером з одержанням білої твердої речовини; вихід становив 0.45г (17905). 28. (4к)-4-Гідрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензил-карбамоїл)-І -пролін-М,М-диме в5 тиламід.
Амін Прикладу 18 (0.10г, 0.302ммоль) вводили у взаємодію з аміном Прикладу 2А (0.153мг, 0.785ммоль),
який слідує за способом Прикладу 1С. Продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюант: хлороформ:метанол:оцтова кислота 95:4:1); вихід становив 0.95г (66905).
ТН ММА (СОСІ8); 5 1.65-1.80 (2Н, т), 1.85-2.00 (ЗН. т), 2.05-2.25 (1Н, т), 2.10 (ЗН, в). 2.80-3.10 (ЗН, т), 2.85 (ЗН, 5), 3.00 (ЗН, 8), 3.40-3.30 (1ІН, т), 3.45-3.55 (ІН, т), 3.65-3.95 (ІН, т), 4.00-4.10 (1Н, т), 4.30-4.55 (1Н, т), 4.91 (ІН, 6 9-7.7ГЦ), 5.15-5.30 (1Н, т), 6.10-6.20 (ІН, т), 6.55-6.65 (1Н, т), 6.85-7.50 (БН, т) ррт. М.5.: обчис т/е-478.26; результат ІМАНІ - 479.2
Приклади 3-116.
Додаткові приклади, викладені у наступних Таблицях, одержували з використанням аналогічних способів.
М й уг су (в) в! пл т о! ч й х з летадтІ вві Ж 11 ж | нк 3 17851 но | не | Оме | зва 4 | но | но). оме | «ог 5 || от | о он | вгаз в дя | оси | о | мме; | вББа | сч
Об ?
М У. об с-М
Н
1 М им с зо ке У о) х у юю лежав вки М 1 хх пен | - т Інні ні ної о 1ов| зв со та рнімі ні 1 оон зез зе |в РІнім ні сої о |омеї зво к- сс с НСН ОТО НС НАБУВ ПОЯВА ЛИ тю нім ні оо 1нма! вно я 1 німе; во | о укМме яз | « те Інф ні ооо ов зо2 401.73. | н ме) но |ососсяь| о |кМме| виз | 2 п та нн ом | 0 кма 357 5 |ніатні но нме) 84 ;з Іл 1 німе! ну нов о омме| 42 тт нм нії но 170 Інмені чи зн Тому ні но 3 о кме| оз | 7 |ні міні оме / о |оме| 42 - 2 |німеі ні н | о |оРг| явг тя ін ер ні ооо іон єм о та німі ні ово орг) во а та німі ні сно 1 о о зви 2 | нооме! но) сова | о /ММек/ вбво сі 0 | 7» 1 ніні ної о |вме|) заз (в | номе| н | оме | о | он | яв їв» г лані ні вн | о |кмме! вза т» новні но 10 кми| япз 7» |ніарні я | 8 ме) хз зно се ні| ов | о Ме) ваг
Готи |н Тані оно км) єв о 7» німі ов о |кме) вотз з | німе в | н | о |кме нм )/ хо) з | німе, ні с | о /оме| яви з р німе| | я | о /Ммек| «е2 т» |ніжіні| а | о гоні о вот німе ні ж | о |кме) вмз з номен. с о |кме| «то зе | номен сви | о |кме;| 5853 т» німа я | о нм яз я тр | ні ож | о 1оме| воз 3 вв І. -2 І німіні є | о |оме| «ва
ПОТУ НС НС КО НОСИ ПОЗА ЗВАЛИ я |н/меіні| в | о | осн ма та тре регі оо ме з та тм но зн о Томе) вево З я но|меомер оме | о |оме| віоз я | н/мефомер оме | о | он | абб2 а | н|Мме|оме| соме | о |нммег| б52зз а бу.
Бан о йо; тк го) ММе, их (ПрикладМе! я 1 м | х | мене «з | сі н о «ви з | ме) н | о/ 482 в» | ме| сн | о | Бо з | с |оме| о оз в | ме! оме! о | яз (вк | соі|омеі| 85 | вв 0 сч
ГК з що У н о
М м
Ме що ММ. х за с
ПрикладМе! де) м У | х | мент | ю в |ні нів | о атвя тет ря ог 8571 071 з6о7 -
Пс НЕЗАКОННЕ о зв м вв |ме!Ї н | о | о | «72 ве | нови) 8 | о / 5852 во | нов) о | з | во | «
АА" в) - У р, :» М м жан. що
М М їх вк ї са о 7ММе, - ПОС НИВИ НН НЕСА БЗНИСЕтаН ю Гл оте мот ме вва с тел св) меотомеї яна щ ее зи мб омеї вка в) св; мно) Ме) ме | 4945 в | о | с | с. оме| 552 се Тео! сно! ме ної та З о ь У,
По о х йо, бо й Ме о о ММе,
ОСТ ПОН УНН ПКС Нав
М. «ть
Фе В; н БІВ 65 | м з
М С Нн 5322 ; СУ
М
В : ж і Ми-
С ВУ, 527.0 70 7
М , й с» то М 516
СС
| м з 7 Фа; 5150 і І о. Ма од й сч
М ке о
Фе М 5131
М рт сч 74 | Ї 0-7 Бог
М Іо) , : чи со ще то в. н 500.7 в. о х : св, « тв М КЗ он! віта - є Фо . М и"? ' й т ш- оні 5178 щ 45 М сн. з
Мамі 78 й М. он вто сло о М ще) КЗ 78 а н 5172
М
Мо о Си ке М
М ке юю. 7 вка
М
- 544.3 65 М о. Мк го ОМе БаА8.2
М
М. сть
СО ОоМе 5ав2
І М
70 , те ех ОМе| Бл :
Ся ї. о | 86 ій с 590.2
Фо
М .
М ее "Я й .
М у ' . щоб 9
М м т с
Ме ОО уйтУ о ря рт ми воз те рн ово і кме | ввз7 сч зо Ге но тон 17071, вмер свога ю ізо | но | оме | о | МмМмек/ 5303 ля | соснової | о) оме | зва - ва | оме| оме | о | оме | 53 | с зв М ва | соснюню- | о | ме; | 583 7» сваюне- | 97 ймек| вюг « й - й - с ох
І» Ї є, . 0 ж У
М м і - е ї у . х (95) що 0 Стаж т Тихі ж То (| о |ме| н | он | о | мме | вв 0 |в м но| ної 8 0 онме; | вва в |ме| н |оме| о | мме | 54 з | ж тою ом | вва З в ме Госненос тот онов З (ло | Ме|-осносню-| о | ММе | 558а ( | ли |сі н | н | о мме | 55 о | ла |ме! н |оме| о | ме | віз о | з |ме| н |оме) 5 | ме | 562 65 ва
С ї У:
Н
М. М
І в ГУ. х а
Прясадн я 11 1 х мн 5 | о | ме)! н | о | вв тв | км | ме! но о ваз я | | мме | Ме | ОН | св-- лов) мме | Ме | ови | о | 6382 (ле ме | Ме | оМе | о | 5623 ло | о |Мме| оме| о | вв2 лм кме Ме) сі | о | ввб2 22 | ех | вм | м | ом 8 | вва яз 1701 а ом о | вел 72 17170 ме оме | 8 | 552 м | о | со | оме| в | вм р 16 | кн | ме оме) о | вв | см
Приклад 117. о
Біологічна характеристика Іп Міго
Сполуки винаходу є вибірковими агоністами на Мо орецепторі У стандартних дослідженнях по радіо-лігандному заміщенню усі сполуки надають ку величин менших 10мкМ для Мо рецептора. Ге
Приклад 118.
Біологічна характеристика Іп Мімо ю р р
Пацюк Братлборо є розглядуваною моделлю для нестачі вазопресину (для огляду дивіться БО сгапі, «- "Сепейс тодеіїв ої мазоргевзвіп деїйсіепсу, Ехр. РПузіої. 85, 2035-2095, 2000). Тварини не секретують вазопресин і відповідно виробляють великі об'єми розбавленої сечі. Сполуки винаходу призначалися пацюкам о Братлборо (0.1-10мг/кг р.о.) в метилцелюлозі. Сечу збирали щогодини і об'єми порівнювалися з об'ємами у ї- контрольних тварин. Тварини протягом експерименту мали вільний доступ до їжі та води. Представлені результати надаються у Таблиці. Результати для дезмопресину надаються для порівняння. ч и З с . мк г» мк 0008 15 тю мк 006 - с - мк сю їз о Приклад 119. іме) Фармацевтична композиція для таблетки
Таблетки, які містять 100мг сполуки Прикладу 1 як активний агент одержуються з наступного: 60
Сполука Прикладу 1 200.Ог
Кукурудзяний крохмал 71.ог
Гідроксипропілцелюлоза 18.0г
Карбоксиметилцелюлоза кальцію 13.Ог вЕ Стеарат магнію З.Ог
Лактоза 195.0г
Загальна кількість 500.Ог
Матеріали змішували, а потім пресували з одержанням 2000 таблеток з вагою 25Омг, кожна з яких містить 100мг сполуки Прикладу 5.
Вищенаведені Приклади демонструють те, що сполуки в об'ємі винаходу легко одержуються, використовуючи стандартні хімічні способи і те, що ці сполуки мають біологічні властивості, що слід очікувати від агоністів Мо рецептора. Зокрема, сполуки є сильнодіючими антидіуретиками у моделі тварини із нестачею вазопресину. Таким чином, ясно, що вони можуть бути корисними у лікуванні людських хвороб, що лікуються в /0 наш час дезмопресином, як наприклад центральний нецукровий діабет, нічний енурез та ніктурія. Надалі припущено, що антидіуретики, як наприклад дезмопресин, можуть бути корисними для деяких типів нетримання сечі. Ці аргументи слід також поширювати на сполуки представленого винаходу.
Дезмопресин також використовується у лікуванні деяких розладів коагуляції. Є очевидним припустити, що ця дія також опосередковується за допомогою М 5 рецептора (дивіться наприклад УЕ Кацїтапп еї аї., 75 "Мазоргезвіп-іпдаисед моп УУШебгапа Тасіог зесгейоп їот епадоїНеїїа! сеї іпмоїмез Мо гесерюгв апа сАМР", у.
Сіїп. Іпмеві. 106, 107-116, 2000; А Ветаї еї аї.. "Мо гесеріог апіадопізт ої ОБАМР-іпдисей геІеазе ої петозіавів
Тасіоге іп сопвзсіоиз додв", 9). РІаптасої, ехр. Тег. 282, 597-602, 1997), і тому слід очікувати, що сполуки представленого винаходу повинні бути корисними прокоагулянтами.
Об'єм представленого винаходу надалі визначається у наступній формулі винаходу.

Claims (25)

Формула винаходу
1. Сполука згідно із загальною формулою 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, сч і в А Е мс 1 о ж ез мг 9 Н М ІМ "ж їх й 2 ! т ю м Й «- у якій: А є біциклічною або трициклічною похідною азепіну, вибраною із загальних формул 2 - 7 і. 2 ,2 5 З в ,4 35 па Жак в А х д! Ся в. -- х і ан са с « І М І то В д!! 5 пед" 6 д'ї 7 н- с Ас теді? Ат зді | ТА сер, КИ вн ср - -і м о де А", А", А" або А 9 кожен незалежно вибраний з СН», О та МЕ; - А?, АЗ, АЗ, АТ, АТЗ, дя та А"5 кожен незалежно вибраний з СН та М; сл 20 або А? є ковалентним зв'язком, а А? - 5, або А? є МАСН, а АЄ є ковалентним зв'язком; АВ та А"? кожен незалежно вибраний з МН та 5; о) обидва А "Є та А"! є СН», або один з А"Є та А"" є СН», а інший вибраний з СН(ОН), СЕ», 0, 5О, та МЕ, обидва М' та М? є Н, ОМе або Е, або один з М" та М? є ОН, ОМе, ОВп, ОРИ, О-ацилом, Вг, СІ, Е, Ма, МН», 55 МНВп або МН-ацилом, а інший є Н, або М та М? разом є 50, -ВСН»)рз- або -О(СНо)рО-; М/! є або О або 5; Ф) обидва Х' та Х2 є Н або разом є -О або -5; ко У є ОБ? або Мед 7; 7 є 5 або -СН:СН-; 60 2", 2, ВЗ та В? кожен незалежно вибраний з Н, нижчого алкілу, нижчого алкілокси, Е, СІ та Вг; В? вибраний з Н та нижчого алкілу; та КЕ" незалежно вибрані з Н та нижчого алкілу або разом є -(СНо)-; Е8 є Н або нижчим алкілом; п Е 3, 4, 5 або 6; бо р-2абоз;іхєо, 1 або 2.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій А є група згідно із загальною формулою 2.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій А є групою згідно із загальною формулою 3.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій А є групою згідно із загальною формулою 4.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій А є групою згідно із загальною формулою 5.
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій А є групою згідно із загальною формулою 6.
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій А є групою згідно із загальною формулою 7.
8. Сполука за п. 1 або 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій А є групою згідно із загальною формулою 7, 7 є -СНА-СН- і обидва А "5 та А!" є -СНо-. 710
9. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 8 або її фбармацевтично прийнятна сіль, у якій один із БК" та Б є СІ або Ме, а інший є Н і обидва З тав" є Н.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій один з М' та М? є ОМе або ОВ, а інший є Н.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Х ! та Х? разом є -О, ах є бо7
МАУ.
12. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 7 - 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є о, по І а--ее й 9 Н ІІ ІІ с Є го ра -в (8) в у ет де М/! є або О або 5; с один з Р2 та ВЕ? є СІ або метилом, а інший є Н; ю В: є метилом або бензилом; - 25 та КЕ" незалежно вибрані з Н та нижчого алкілу або разом є -(СНо)-, а п дорівнює 3, 4, 5 або 6.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 7 - 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є со ' і - ЩЕ пен ГІ 0-6 « що с ІЧ І у й Її. Є и"? р Зен -Е о у ШО і де М/! є або О або 5; (95) один з РЗ2 та Р? є СІ або метилом, а інший є Н; - ВЕ? є метилом або бензилом; і 25 та КЕ" незалежно вибрані з Н та нижчого алкілу або разом є -(СНо)-; і 1 п дорівнює 3, 4, 5 або 6. Кз
14. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій обидва М" там є Н.
15. Сполука за п. 14 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Х! та Х? разом є 50, а ХУ є МАУ".
16. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 7 - 9 або 14, або 15, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є , Ф) іме) І 60 9 Н ІЧ МІ ме ! М Я 65 о хв де М/! є або О або 5; один із ВЗ та ВЕ? є СІ або метилом, а інший є Н; 25 та ЕК" незалежно вибрані з Н та нижчого алкілу або разом є -(СНо)-; і п дорівнює 3, 4, 5 або 6.
17. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 7 - 9, або 14 - 16, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є о, ооо 9 Н ІЧ МІ " ї ев 1 ї Я о х Е! де М/! є або О або 5; один з ВЗ та РЕ? є СІ або метилом, а інший є Н; ВЗ та ЕК" незалежно вибрані з Н та нижчого алкілу або разом є -(СНо)-; і п дорівнює 3, 4, 5 або 6.
18. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка вибрана з 1--2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-І -пролін-М,М-диметиламіду, (4Кк)-4-гідрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-І -пролін-М,М-д с иметиламіду, о (4кК)-1-(3-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-4-метокси-іІ - пролін-М,М-дим етиламіду, (4кК)-1-(2-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-4-метокси-іІ - пролін-М,М-дим етиламіду, с (4кК)-4-бензилокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-І -пролін-М,М ю -диметиламіду, (4кК)-4-метокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-І -пролін-М,М-ди «-- метиламіду, со (4кК)-4-метокси-1-(3-метил-4-(2,3,4,5-тетрагідро-1-бензазепін-1-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-І -пролін-М,М-ди метиламіду, ї- (4кК)-1-(2-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагідро-4Н-тієно|З,2-ЩВІазепін-4-ілкарбоніл)бензилкарбамоїл)-4-метокси-Ї! -пролі н-М,М-диметиламіду, (4кК)-1-(4-(10,11-дигідро-5Н-піроло|2,1-сЇ(1,4)бензодіазепін-10-ілкарбоніл)-2-метил-бензилкарбамоїл)-4-мето « кси-І -пролін-М,М-диметиламіду, (4кК)-1-(2-хлор-4-(10,11-дигідро-5Н-піроло|2,1-сЇ(1,4)бензодіазепін-10-ілкарбоніл)-бензилкарбамоїл)-4-меток т с си-І -пролін-М,М-диметиламіду та ч (4кК)-1-(4-(10,11-дигідро-5Н-піроло|2,1-сЇ(1,4)бензодіазепін-10-ілкарбоніл)-2-метил-бензилкарбамоїл)-4-мето -» кси-І -пролін-М,М-диметилтіоаміду або її фармацевтично прийнятної солі.
19. Фармацевтична композиція, яка містить активний агент, вибраний зі сполук та фармацевтично прийнятних -і солей за будь-яким із пп. 1 - 18. о
20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка призначена для лікування поліурії.
21. Фармацевтична композиція за п. 19, яка призначена для регулювання нетримання сечі. -
22. Фармацевтична композиція за п. 19, яка призначена для затримки спорожнення. с 20
23. Фармацевтична композиція за п. 19, яка призначена для лікування кровотеч.
24. Спосіб лікування нічного енурезу, ніктурії та центрального нецукрового діабету, при якому особі, що ІК) потребує такого лікування, призначають ефективну кількість композиції за п. 19.
25. Спосіб регулювання нетримання сечі, при якому особі, що потребує такого лікування, призначають ефективну кількість композиції за п. 19. 22 26. Спосіб лікування за п. 25, у якому лікування призводить до затримки спорожнення. Ге! 27. Спосіб лікування кровотеч, при якому особі, що потребує такого лікування, призначають ефективну кількість композиції за п. 19. іме) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 60 мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA2002075517A 2000-01-05 2001-04-01 Condensed azepins as agonists of vasopressin UA73152C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0000079.4A GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-01-05 Novel antidiuretic agents
PCT/GB2001/000023 WO2001049682A1 (en) 2000-01-05 2001-01-04 Condensed azepines as vasopressin agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73152C2 true UA73152C2 (en) 2005-06-15

Family

ID=9883168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002075517A UA73152C2 (en) 2000-01-05 2001-04-01 Condensed azepins as agonists of vasopressin

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7074781B2 (uk)
EP (1) EP1248784B1 (uk)
JP (2) JP3869723B2 (uk)
KR (1) KR100605466B1 (uk)
CN (1) CN1183129C (uk)
AR (1) AR035327A1 (uk)
AT (1) ATE366730T1 (uk)
AU (1) AU777538B2 (uk)
BR (1) BR0107414B1 (uk)
CA (1) CA2396277C (uk)
CY (1) CY1108034T1 (uk)
CZ (1) CZ303444B6 (uk)
DE (1) DE60129298T2 (uk)
DK (1) DK1248784T3 (uk)
EE (1) EE200200367A (uk)
ES (1) ES2288923T3 (uk)
GB (1) GB0000079D0 (uk)
HK (1) HK1046910B (uk)
HR (1) HRP20020481B1 (uk)
HU (1) HU229937B1 (uk)
IL (1) IL149528A0 (uk)
MX (1) MXPA02006546A (uk)
MY (1) MY140467A (uk)
NO (1) NO322571B1 (uk)
NZ (1) NZ518803A (uk)
PL (1) PL211341B1 (uk)
PT (1) PT1248784E (uk)
RU (1) RU2259367C2 (uk)
SI (1) SI1248784T1 (uk)
SK (1) SK287005B6 (uk)
UA (1) UA73152C2 (uk)
UY (1) UY26521A1 (uk)
WO (1) WO2001049682A1 (uk)
ZA (1) ZA200205180B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
EP1268418B1 (en) * 2000-03-27 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
US7211601B2 (en) * 2000-03-27 2007-05-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
EP1619185B1 (en) * 2003-04-28 2011-06-15 Astellas Pharma Inc. 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivative or salt thereof
ES2260563T3 (es) * 2003-11-13 2006-11-01 Ferring B.V. Paquete de blister y forma farmaceutica solida para ello.
CA2588768A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
EP1867639A1 (en) * 2005-03-25 2007-12-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use of these
WO2007052517A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法
JP5220611B2 (ja) * 2006-09-25 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 １，４−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
KR20100017766A (ko) * 2007-05-10 2010-02-16 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤조-1,4-디아제핀 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도
CA2695634C (en) 2007-08-06 2018-01-23 Serenity Pharmaceuticals Corporation Methods and devices for desmopressin drug delivery
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
DK3225250T3 (da) * 2008-05-21 2019-11-04 Ferring Bv Orodispersibel desmopressin til forlængelse af den indledende søvnperiode, som ikke forstyrres af nykturi
GB201005623D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
GB201105537D0 (en) 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
WO2020154581A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960886A (en) 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
CH599752A5 (uk) 1973-04-18 1978-05-31 Ciba Geigy Ag
CA1047490A (en) 1973-04-18 1979-01-30 Friedrich Karrer Ethers
DE2355454A1 (de) 1973-11-07 1976-10-07 Paul Geisslinger Lochmaschine
CA1265798A (en) 1984-12-10 1990-02-13 Motoo Mutsukado 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
US5753677A (en) 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
DE69026708T2 (de) 1989-10-20 1997-04-03 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterozyklische verbindungen
TW198715B (uk) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
JPH05320135A (ja) 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
WO1994004525A1 (en) 1992-08-20 1994-03-03 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
TW270927B (uk) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
WO1994012476A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
AU6219994A (en) 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5968930A (en) 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5843952A (en) 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5760031A (en) 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
FI1215U1 (fi) * 1993-12-03 1994-02-21 Valmet Paper Machinery Inc Anlaeggning i samband med styrningen av en vira
WO1995031034A2 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Philips Electronics N.V. Microwave transmission system
WO1995034540A1 (en) 1994-06-15 1995-12-21 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic derivatives useful as vasopressin or oxytocin modulators
JP2926335B2 (ja) 1997-06-13 1999-07-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物
WO1999006403A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
CN1183134C (zh) * 1997-07-30 2005-01-05 惠氏公司 三环后叶加压素激动剂
AU763460B2 (en) 1998-10-09 2003-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use
GB2355454A (en) 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0120051D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Ferring Bv Oxytocin agonists
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1449844A1 (en) 2003-02-14 2004-08-25 Ferring B.V. benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
EP1627876A1 (en) 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
US7341963B2 (en) * 2005-05-17 2008-03-11 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200367A (et) 2003-12-15
JP3869723B2 (ja) 2007-01-17
HRP20020481B1 (en) 2009-03-31
CN1183129C (zh) 2005-01-05
KR100605466B1 (ko) 2006-07-28
CZ20022305A3 (cs) 2002-10-16
SK9112002A3 (en) 2003-01-09
PT1248784E (pt) 2007-10-02
MXPA02006546A (es) 2002-12-09
BR0107414A (pt) 2002-10-08
HK1046910B (zh) 2007-08-31
AU2384601A (en) 2001-07-16
DE60129298D1 (de) 2007-08-23
ATE366730T1 (de) 2007-08-15
CA2396277A1 (en) 2001-07-12
US20030087892A1 (en) 2003-05-08
PL355808A1 (en) 2004-05-17
ZA200205180B (en) 2004-02-05
ES2288923T3 (es) 2008-02-01
HK1046910A1 (en) 2003-01-30
HUP0203917A2 (hu) 2003-03-28
US20060154916A1 (en) 2006-07-13
US7074781B2 (en) 2006-07-11
CN1392875A (zh) 2003-01-22
EP1248784A1 (en) 2002-10-16
PL211341B1 (pl) 2012-05-31
MY140467A (en) 2009-12-31
US7560454B2 (en) 2009-07-14
AR035327A1 (es) 2004-05-12
NZ518803A (en) 2003-03-28
SK287005B6 (sk) 2009-09-07
SI1248784T1 (sl) 2007-12-31
US20080261951A1 (en) 2008-10-23
CY1108034T1 (el) 2013-09-04
IL149528A0 (en) 2002-11-10
RU2259367C2 (ru) 2005-08-27
EP1248784B1 (en) 2007-07-11
JP2006137767A (ja) 2006-06-01
NO322571B1 (no) 2006-10-30
NO20023137L (no) 2002-06-27
KR20020063191A (ko) 2002-08-01
WO2001049682A1 (en) 2001-07-12
DE60129298T2 (de) 2008-01-03
HU229937B1 (hu) 2015-01-28
JP2003519228A (ja) 2003-06-17
GB0000079D0 (en) 2000-02-23
HRP20020481A2 (en) 2004-08-31
DK1248784T3 (da) 2007-10-29
NO20023137D0 (no) 2002-06-27
RU2002120798A (ru) 2004-01-10
HUP0203917A3 (en) 2004-07-28
BR0107414B1 (pt) 2014-09-16
UY26521A1 (es) 2001-03-16
AU777538B2 (en) 2004-10-21
CZ303444B6 (cs) 2012-09-19
CA2396277C (en) 2012-03-20
JP3813629B2 (ja) 2006-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73152C2 (en) Condensed azepins as agonists of vasopressin
US6664249B1 (en) Bicyclic vasopressin agonists
UA126099C2 (uk) Сполука, яка виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази
UA77209C2 (en) Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives inhibiting bile acid ileal transfer, their use for treatment of hyperlipidaemia, method for their manufacture (variants), pharmaceutical composition (variants)