SK287005B6 - Kondenzované azepíny ako vazopresínové agonisty, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Kondenzované azepíny ako vazopresínové agonisty, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK287005B6
SK287005B6 SK911-2002A SK9112002A SK287005B6 SK 287005 B6 SK287005 B6 SK 287005B6 SK 9112002 A SK9112002 A SK 9112002A SK 287005 B6 SK287005 B6 SK 287005B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound according
methyl
Prior art date
Application number
SK911-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9112002A3 (en
Inventor
Doreen Mary Ashworth
Gary Robert William Pitt
Peter Hudson
Christopher Martyn Yea
Richard Jeremy Franklin
Original Assignee
Vantia Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vantia Limited filed Critical Vantia Limited
Publication of SK9112002A3 publication Critical patent/SK9112002A3/sk
Publication of SK287005B6 publication Critical patent/SK287005B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je bicyklický alebo tricyklický azepínový derivát, použitie týchto zlúčenín na výrobu liekov a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny, pričom tieto prostriedky sú užitočné na liečenie močovej úplavice, nočnej enurézy a noktúrie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú agonisty vazopresínového V2 receptora, a preto je ich možné využiť ako antidiuretické a prokoagulačné činidlá najmä pri liečení nočnej enurézy, noktúrie, polyúrie, močovej úplavice, urinárnej inkontinencie a porúch spojených s krvácaním.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka skupiny nových chemických entít, ktoré pôsobia ako agonisty peptidového hormónu vazopresínu. Znižujú výdaj moču z ľadvín a sú teda užitočné na liečenie istých chorôb u ľudí, pre ktoré je charakteristická polyúria. Tiež sú užitočné na zdolávanie urinámej inkontinencie a porúch spojených s krvácaním.
Doterajší stav techniky
Vazopresín je peptidový hormón vylučovaný zadným lalokom hypofýzy (mozgového podvesku). Pôsobí na ľadviny tak, že dochádza k zvýšeniu zadržovania vody a teda sa znižuje výdaj moču. Z toho dôvodu je tiež vazopresín alternatívne označovaný ako „antidiuretický hormón“. Tiež pôsobí na vaskulatúru, kde jeho pôsobením dochádza k hypersenzitívnemu účinku. Bunkové receptory, ktoré sprostredkovávajú tieto dva účinky, boli charakterizované a bolo ukázané, že sú odlišné. Antidiuretický účinok je sprostredkovaný vazopresínovým receptorom typu-2, ktorý je všeobecne nazývaný ako V2 receptor. Činidlá, ktoré môžu interagovať s V2 receptorom a aktivovať rovnakým spôsobom ako vazopresín, sa nazývajú V2 receptorové agonisty (alebo jednoduchšie V2 agonisty). Takéto činidlá majú antidiuretický účinok. Ak tieto činidlá interagujú selektívne s V2 receptorom a nie s inými vazopresínovými receptorovými podtypmi, potom nemajú hypertenzný účinok vazopresínu. To by mohlo zodpovedať dôležitej požiadavke a tieto činidlá by mohli byť atraktívne na liečenie stavov ochorení u ľudí, pre ktoré je charakteristická polyúria (čo je označenie pre nadmerné močenie).
Vazopresín
Naozaj je tiež už takéto činidlo používané na liečenie ľudí. Desmopresín (inak tiež [1-desamino, D-Arg8]vazopresín, Minirin™ DDAVP™) je peptid, ktorý je analogický vazopresínu, ktorý je selektívne agonistický k V2 receptoru. Používa sa na liečenie močovej úplavice, čo je stav, ktorý je dôsledkom poruchy vylučovania vazopresínu. Tiež sa ďalej používa na ovládanie či zdolávanie nočného pomočovania. Predsa len nie je desmopresín ideálnym činidlom vo všetkých ohľadoch. Aj tie najlepšie súčasné spôsoby syntézy tohto činidla sú zdĺhavé a desmopresín nie je prispôsobiteľný väčšine konvenčných purifikačných spôsobov, ako je kryštalizácia. Má veľmi nízku orálnu biologickú dostupnosť a dochádza pri ňom k variabilitám pri tomto parametri.
Desmopresín
Vcelku teda existuje potreba selektívneho vazopresínového V2 receptorového agonistu, ktorého príprava a purifikácia by bola ľahká a ktorý by mal vysokú a predpovedateľnú orálnu biologickú dostupnosť. Takéto vlastnosti môžu byť najskôr získané pri nepeptidovej zlúčenine. Tieto požiadavky viedli ku skúmaniu iných skupín nepeptidových vazopresínových V2 agonistov a ich výsledky sú uvedené napríklad v medzinárodných patentových spisoch WO 97/22591, WO 99/06403, WO 99/06409, WO 00/46224, WO 00/46225, WO 00/46227 a WO 00/46228. Zlúčeniny uvedené v týchto dokumentoch sú však menej než ideálne. Predovšetkým však majú veľmi slabú biologickú dostupnosť, čo je pravdepodobne spôsobené ich nízkou rozpustnosťou vo vode. Tu predložený vynález však poskytuje zlúčeniny so zlepšenou rozpustnosťou a biologickou dostupnosťou.
Okrem svojich antidiuretických účinkov je desmopresín používaný na zvýšenie koncentrácie v krvi pri koagulačných proteínoch, známych ako Faktor VII a von Willebrandov faktor. V klinickom kontexte to znamená, že môže byť desmopresín užitočný na liečenie hemofílie A a von Willebrandovej choroby. Podobné aplikácie budú teraz uvedené pri nepeptidových agonistoch podľa tohto vynálezu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka rady zlúčenín, ktoré sú nepeptidové agonisty vazopresínu a ktoré sú selektívne pre V2 receptorový podtyp. Zlúčeniny sú opísané všeobecným vzorcom (I):
d)( kde
A je bicyklický alebo tricyklický azepínový derivát, vybraný zo skupiny, ktorú tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (II) až (VII):
A2, A3, A9, A11, A13, A14 a A15 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí CH a N;
SK 287005 Β6 buď A5 je kovalentná väzba a A6 je S, alebo A5 je N=CH a A6 je kovalentná väzba;
A8 a A12 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí NH a S;
A16 a A17 sú obidva CH2, alebo jeden z A16 a A17 je CH2 a druhý je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí O, SOÄ a NR8;
V1 a V2 sú obidva H, OMe alebo F, alebo jeden z V1 a V2 je Br, Cl, F, OH, OMe, OBn, OPh, O-acyl, N3, NH2, NHBn alebo NH-acyl a druhý je H, alebo V1 alebo V2 znamenajú spolu =0, -O(CH2)pO- alebo -S(CH2)PS-;
W1 je buď O alebo S;
X1 a X2 sú obidva H, alebo spolu znamenajú =0 alebo =S;
Y je OR5 alebo NR6R7;
Z je S alebo -CH=CH-;
R1, R2, R3 a R4 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H, CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy, F, Cl alebo Br;
R5 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H a C]-Ce alkyl;
R6 a R7 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H, CrC6 alkyl, alebo spolu znamenajú -(CH2)n-;
R8 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H a Ct-C4 alkyl;
n = 3,4, 5 alebo 6;
p je 2 alebo 3;
x je 0, 1 alebo 2.
Predložený vynález ďalej obsahuje farmaceutické prostriedky, v ktorých sú začlenené tieto vazopresínové agonisty, pričom sú uvedené prostriedky obzvlášť užitočné na liečenie močovej úplavice, enurézy (nočného pomočovania) a noktúrie (nočného močenia).
Predložený vynález obsahuje N-benzylkarbamylpyrolidínové deriváty definované všeobecným vzorcom (I):
V tomto všeobecnom vzorci (A) znamená bicyklickú alebo tricyklickú azepínovú skupinu podľa jedného
A1, A4, A7 a A10 znamenajú divalentné skupiny, ktoré sú vybrané z metylénu (-CH2-), kyslíku (-0) a substituovaného dusíka (-NR8-). A2, A3, A9, A11, A13, A14 a A15 každý znamená buď atóm dusíka (-N=) alebo metinovú skupinu (-CH=). A5 je kovalentná väzba, kde v prípade, že A6 znamená atóm síry (-S-), potom je kruh, ktorý obsahuje tieto dve skupiny, tiofenový kruh. Alternatívne môže A5 reprezentovať skupinu -N=CH-, kde v prípade, že A6 reprezentuje kovalentná väzba, potom je kruh, ktorý obsahuje tieto dve skupiny, pyridinový kruh. A8 a A12 reprezentuje buď -NH- alebo atóm síry (-S-). A16 a A17 reprezentujú divalentné skupiny. Obidva môžu byť metylenové skupiny (-CH2-) alebo jeden z A16 a A17 je metylenová skupina a druhý je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxymetylén (-CH(OH)-), difluórmetylén (-CH2), ďalej kyslík (-O-), substituovaný dusík (-NR8) a síra alebo oxidovaná síra (-S-, -SO-, alebo SO2).
V1 a V2 sú obidva vodík, metoxy alebo fluór, alebo jeden z V1 a V2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí bróm, chlór, fluór, hydroxy, nižší alkoxy, benzyloxy, fenoxy, acyloxy, azido, amino, benzylamino a acylamino (Br, Cl, OH, O-nižší alkyl, OBn, OPh, O-acyl, NH2, NHBn a NH-acyl) s tým, že druhý je vodík, alebo V1 a V2 spolu znamenajú vodíkový atóm tak, že fragment CV*V2 je karbonylová skupina (C=O). V1 a V2 môžu tiež znamenať spolu etylén- alebo propylén-dioxy alebo -ditio reťazec (-O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, ďalej -S(CH2)2S-, -S(CH2)3S tak, že CV*V tvorí 1,3-dioxolanový, 1,3-dioxanový, 1,3-ditiolanový alebo 1,3-ditianový kruh.
W1 je buď atóm kyslíku alebo atóm síry.
X1 a X2 sú buď obidva atóm vodíku, alebo spolu znamenajú atóm kyslíku alebo atóm síry tak, že fragment CX'X2 je karbonylová skupina alebo tiokarbonylová skupina (C=O alebo C=S).
Y je buď skupina -OR5 alebo NR6R7.
Z znamená buď atóm síry tak, že kruh, ktorý ho obsahuje je tiofenový kruh, alebo reprezentuje skupinu -CH=CH- tak, že daný kruh je benzénový kruh.
R1, R2, R3 a R4 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí vodík, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxylové skupiny a halogénny fluór, chlór a bróm.
R5 je buď atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
R6 a R7 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšie alkylové skupiny, alebo spolu môžu tvoriť reťazec o troch až šiestich metylenových skupinách tak, že spolu s atómom dusíka, ku ktorému môžu byť pripojené, potom tvoria azetidínový, pyrolidinový, piperidínový alebo perhydroazepínový kruh.
R8 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
V kontexte podľa predloženého vynálezu sa pojem „nižší alkyl“ týka alkylových a cykloalkylových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka. Napríklad metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, neopentyl a cyklohexyl sú všetky obsiahnuté v rozsahu tohto pojmu nižší alkyl. Pojem „acyl“ znamená nižšie alkylkarbonylové skupiny, ako je acetyl, pivaloyl, cyklopropylkarbonyl a podobne. Formyl je tiež považovaný za acylovú skupinu.
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú schopné tvoriť soli s kyselinami alebo so zásaditými látkami. Napríklad zlúčeniny, ktoré obsahujú jeden atóm sodíka alebo niekoľko atómov dusíka, môžu tvoriť adičné soli s minerálnymi kyselinami a s organickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová, kyselina citrónová a kyselina benzoová. Zlúčeniny obsahujúce kyslé skupiny môžu tvoriť soli so zásaditými látkami. Medzi takéto soli patria napríklad sodné, draselné, vápenaté, trietylamónne a tetraetylamónne soli. Navyše potom zlúčeniny, ktoré majú tak kyslé, ako aj zásadité skupiny, môžu tvoriť vnútorné soli (zwitteriony, dvojaké soli). Pokiaľ sú tieto soli farmaceutický prijateľné, môžu byť zahrnuté do obsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú aspoň jedno stereogénne centrum (tetraedrický uhlíkový atóm, ktorý nesie štyri odlišné substituenty) a tak môže existovať vo forme optických izomérov ako enantioméry a diastereoizoméry. Takéto izoméry a ich zmesi, sú všetky zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.
Pri výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je A skupina všeobecného vzorca (II). Pri inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je A skupina všeobecného vzorca (III). Pri ďalšom inom výhodnom uskutočnení predloženého vynáleze je A skupina všeobecného vzorca (IV). Pri inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je A skupina všeobecného vzorca (V). Pri výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je A skupina všeobecného vzorca (VI).
Pri inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je A skupina všeobecného vzorca (VII). Pri výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je A tetrahydro-l-benzazepin-l-ylová skupina, t. j. skupina všeobecného vzorca (VII), kde Zje -CH=CH- a tak A16, ako aj A17 sú metylenové skupiny.
Pri výhodnom uskutočnení je jeden z R1 a R2 chlór alebo metylová skupina a druhý je vodík s tým, že obidva R3 a R4 môžu tiež znamenať vodík.
Pri inom výhodnom uskutočnení je jeden z V1 a V2 metoxy alebo benzyloxy skupina a druhý je vodík.
Pri ešte inom výhodnom uskutočnení X1 a X2 spolu znamenajú atóm kyslíka a Y je skupina -NR6R7.
Obzvlášť výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sú také, kde sú kombinované dva alebo viac uvedených výhodných vlastností a rysov.
SK 287005 Β6
Pri ešte výhodnejšom uskutočnení tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):
(VIII),
W1, R6 a R7 vo všeobecnom vzorci (VIII) majú význam tak, ako je definované pre všeobecný vzorec (I). Jeden z Ra a Rb je vodík a druhý je buď chlór alebo metylová skupina. Rc je buď metylová skupina alebo ben5 zylová skupina.
Ešte výhodnejšie je uskutočnenie, kde je zlúčenina všeobecného vzorca (VIIIA), kde je stereochémia taká, ako je znázornené.
(VIIIA).
Pri inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu platí pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), že V1 a V2 znamenajú obidva vodík. Pri ešte výhodnejšom uskutočnení X1 a X2 spolu znamenajú atóm kyslíka a Y je skupina NR6R7. Ešte výhodnejšia je zlúčenina všeobecného vzorca (IX).
W1, R6 a R7 vo všeobecnom vzorci (IX) majú taký význam, ako je definované pre všeobecný vzorec (I). Jeden z Raa Rb je vodík a druhý je buď chlór, alebo metylová skupina.
Dokonca ešte výhodnejšia je potom zlúčenina všeobecného vzorca (IXA), kde je stereochémia taká, ako je znázornené.
(IXA).
Medzi individuálne výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu patria (ale tým nie je ich výpočet nijak limitovaný) nasledujúce zlúčeniny:
l-(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbonyl)-L-prolin-A,A-dimetylamid, (4R)-4-hydroxy-l-(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-N, A-dimetylamid, (4R)-l-(3-chlór-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-N, A-dimetylamid, (4R)-l-(2-chlór-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-A/A-dimetylamid, (4R)-4-benzyloxy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-L-prolin-A/A-dimetylamid, (4R)-4-metoxy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-L-prolin-MA-dimetylamid, (4R)-4-metoxy-l-(3-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-L-prolin-ΜΛ'-dimetylamid, (4R)-l-(2-chlór-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-A, A-dimetylamid, (4R)-1 -(4-( 10,11 -dihydro-5H-pyrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-2-metylbenzylkarbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-A, A-dimetylamid, (4R)-1 -(2-chlór-4-( 10,11 -dihydro-5//-pyrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin- 10-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-jV,A-dimetylamid, a (4R)-1 -(4-( 10,11 -dihydro-5H-pyrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-2-metylbenzylkarbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-iV,A-dimetyltioamid.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené použitím spôsobov, ktoré sú všeobecne známe v danej oblasti techniky. Pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) možno uvažovať, že je zložená z troch spojených fragmentov (A až C).
Tieto tri fragmenty môžu byť všeobecne pripravené oddelene a potom môžu byť spojené v ďalšom stupni syntézy. Niektoré prípady rôznych skupín (R1 až R4, V1, V2, X1, X2 atď.) by mohli byť nekompatibilné s uvedeným súborom pri jeho zostavovaní a preto je potrebné použiť ochranné skupiny. Používanie ochranných skupín je veľmi dobre známe v danej oblasti techniky (pozri napríklad „Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Obzvlášť dôležité skupiny, ktoré požadujú ochranu, sú amíny (chránené ako amidy alebo karbamáty), alkoholy (chránené ako estery alebo étery) a karboxylové kyseliny (chránené ako estery). Na účely tejto diskusie sa bude predpokladať, že je nevyhnutné umiestniť tieto ochranné skupiny.
Uvedené fragmenty A, B a C môžu byť kombinované podľa dvoch stratégií tak, aby bolo možné získavať zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Pri prvej stratégii sa spájajú fragmenty A a B za vzniku korešpondujúceho fragmentu AB, ktorý je potom kombinovaný s fragmentom C. Pri druhej sa spájajú fragmenty B a C za vzniku fragmentu BC, ktorý sa potom spojí s fragmentom A. Chemický spôsob spočíva v kondenzácii fragmentu A s fragmentom B a potom s kondenzáciou fragmentu B s fragmentom C, pričom táto stratégia môže takto rovnakým spôsobom pokračovať. Žiadatelia zistili, že prvá stratégia je flexibilnejšia, pokiaľ sa uskutočňuje v malej miere a používa sa na prípravu vybraných zlúčenín. Predsa len je však možné, aby bolo výhodnejšie použiť druhú stratégiu na prípravu vybranej zlúčeniny vo väčšej miere.
SK 287005 Β6
Vznik fragmentu AB {AkUA}
Tu reprezentujú {A} a {B} časť štruktúry fragmentu A, pripadne fragmentu B. Vznik amidov kondenzáciou karboxylových kyselín s amínmi je veľmi dobre známy. Všeobecne prebieha tak, že sa kyselina a amín miešajú v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo dimetylformamid za prítomnosti kondenzačného činidla, ako je karbodiimid (napríklad „vo vode rozpustný karbodiimid“, čo je A-etyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid) alebo reaktívny derivát fosforu (napríklad „BOP“. čo je (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfonium hexafluórfosfát). Reakcia môže byť prípadne katalyzovaná terciámym amínom, ako je trietylamín alebo 4-dimetylaminopyridín. Alternatívne potom môže byť karboxylová kyselina konvertovaná na reaktívnejší derivát, ako je chlorid kyseliny. Takýto derivát potom môže podliehať reakcii s amínom tak, ako je opísané, ale bez toho, aby bolo použité kondenzačná činidlo.
Vznik fragmentu BC {B}^nh2 +
Vznik močovinovej alebo tiomočovinovej väzby medzi fragmentmi B a C je možné najľahšie dosiahnuť tak, že sa podrobí primárny amín zodpovedajúci fragmentu B reakcii s derivátom kyseliny uhličitej, ako je phogén (kde LG vyššie je chlór) alebo karbonyldiimidazol (kde LG je 1-imidazolyl) za vzniku medziproduktu derivátu kyseliny uhličitej. Pokiaľ je W1 síra a nie kyslík, potom sa použije tiofosgén alebo tiokarbonyldiimidazol. Reakcia sa obyčajne uskutoční v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo dimetylformamid za prítomnosti terciámeho amínu, ako je trietylamín alebo W-diizopropyletylamín. Po dobe, primeranej na to, aby došlo ku vzniku medziproduktu, je možné pridať k reakčnej zmesi sekundárny amín zodpovedajúci fragmentu C. Je potrebné izolovať medziprodukt derivátu karbamátu.
Ako variant tohto spôsobu je možné obrátené poradie pridávania amínov zodpovedajúcich fragmentom B a C, takže dochádza ku vzniku derivátu karbamátu zo sekundárneho amínu a primárny amín je pridávaný následne.
Predsa však je potrebné uviesť, že na syntézu zlúčenín podľa tohto vynálezu sú požadované nasledujúce medziprodukty.
i) Pre fragment A
Kondenzované azepíny týchto všeobecných vzorov môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú uvedené v literatúre. Pozri napríklad: Aranapakam a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, str. 1733; Artico a kol., Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, str. 276; Artico a kol., Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, str. 339; Chakrabarti a kol., J. Med. Chem. 23, 1980, str. 878; Chakrabarti a kol., J. Med. Chem. 23, 1980, str. 884; Chakrabarti a kol., J. Med. Chem. 32, 19889, str. 2573; Chimirri a kol., Heterocycles 36, 1993, str. 601; Grunewald a kol., J. Med. Chem. 39, 1996, str, 3539; Klunder a kol., J. Med. Chem. 35, 1992, str. 1887; Liegéois a kol., J. Med. Chem. 37, 1994, str. 519; Olagbemiro a kol., J. Het. Chem. 19, 1982, str, 1501; Wright a kol., J. Med. Chem. 23, 1980, str. 462; Yamamoto a kol., Tet. Lett. 24, 1983, str. 4711; a medzinárodná patentová prihláška, číslo zverejnenia č. WO 99/06403.
Niektoré z nich sú jednotlivé komerčné druhy.
ii) Pre fragment B
Pretože skupiny primárnych amínov a karboxylových kyselín nie sú kompatibilné, musia byť vyvíjané oddelene a chránené. Substituované benzoové kyseliny sú veľmi dobre známe a karboxylová kyselina je obvykle chránená vo forme svojho metylesteru. Primárny amín môže byť starostlivo vypracovaný z korešpondujúceho nitrilu (redukciou) alebo alkoholu (nahradením dusíka nukleofilu). Ktorý spôsob je najlepší, to závisí od povahy substituentov R1 a R4.
iii) Pre fragment C
Pyrolidinové deriváty tohto typu sú prispôsobované spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre. Pozri napríklad Dugave a kol., Tet. Lett. 39, 1998, str. 1169; Petrillo a kol., J. Med. Chem. 31,1988, str. 1148; a Smith a kol., J. Med. Chem. 31, 1998, str. 875.
Prolinové a hydroxyprolinové deriváty definovanej stereochémie sú jednotlivými komerčnými druhmi a tiež sú konvenčnými východiskovými látkami.
Predložený vynález ďalej obsahuje farmaceutické prostriedky, medzi ktoré patrí aspoň jedna zlúčenina podľa predchádzajúceho opisu ako aktívna zložka. Prostriedok môže ďalej obsahovať sekundárne farmakologické činidlo, ako je spasmolytický alebo draselný kanálikový blokátor; tieto činidlá sú známe v danej oblasti techniky, pretože slúžia ku zlepšovaniu porúch činnosti, dysfúnkcie mechúra, najmä močového mechúra. Výhodne obsahuje takýto prostriedok len jednu aktívnu zložku. Tento prostriedok tiež ďalej obsahuje excipienty, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo spojív, dispergačných prostriedkov, rozpúšťadiel, stabilizačných činidiel a podobne, čo sú všetko excipienty, ktoré sú známe v danej oblasti techniky.
Používané excipienty sú závislé od povahy danej formulácie, pričom je nutné tiež brať do úvahy závislosť od spôsobu podávania. Podávanie môže byť orálne, transmukózne, cez sliznicu (ako je sublingválne - pojazykové, bukálne - lícne, intranazálne, vaginálne a rektálne), transdermálne alebo injekčné (ako je podkožné, intramuskuláme a intravenózne). Všeobecne je možné ako výhodné označiť orálne podávanie. Na orálne podávanie je formulácia vo forme tablety alebo kapsuly, alebo tobolky. Medzi iné formulácie tiež patria suché prášky, roztoky, suspenzie, čapíky a podobne.
Podľa iného aspektu poskytuje predložený vynález spôsob ošetrovania alebo kontrolovania fyziologických dysfúnkcií u ľudí. Tento spôsob v sebe zahŕňa podávanie ľudom, ktorí potrebujú takéto ošetrenie, účin né množstvo farmaceutického prostriedku, pričom takýto prostriedok obsahuje zlúčeninu podľa uvedeného opisu ako aktívnu zložku. Táto zlúčenina pôsobí na redukovanie výdaja moču a teda spôsob podľa tohto vynálezu môže byť aplikovaný na všetky stavy, pri ktorých je nepriamym prispievacím faktorom zvýšený výdaj moču. Tieto zlúčeniny tiež zvyšujú produkciu proteínov pôsobiacich na zrážanie krvi, ktoré sú známe ako Faktor VIII a von Willebrandov faktor a tiež môžu pôsobiť na liečenie ochorení, ktoré súvisia s krvácaním.
Pri výhodnom uskutočnení sa lieči stav močovej úplavice. To je ochorenie, spôsobené neschopnosťou tela produkovať a vylučovať fyziologicky aktívny vazopresin, ktorý pôsobí tak, že resorpcia vody je veľmi znížená a dochádza k produkovaniu veľkých objemov moču.
Pri inom výhodnom uskutočnení sa lieči stav enurézy (nočného pomočovania). Takto sa označuje stav, keď dochádza k vyprázdňovaniu močového mechúra, zatiaľ čo pacient spí. Tento stav sa vyskytuje hlavne u detí a jeho etiológia (náuka o pôvode a príčinách ochorenia) môže v sebe zahŕňať väčší počet faktorov.
Pri inom výhodnom uskutočnení sa lieči stav noktúrie (nočného močenia). Tento stav je definovaný ako produkovanie postačujúce produkovanie moču počas noci podľa individuálnej potreby, keď dochádza k prebudeniu a vyprázdneniu močového mechúra. Opäť môže byť tento stav výsledkom pôsobenia mnohých faktorov.
Pri ďalšom inom výhodnom uskutočnení sa lieči stav inkontinencie (neschopnosť udržať moč). Pre tento stav je charakteristické hlavne zníženie kapacity močového mechúra a dochádza k vôli neovládateľnému unikaniu moču bez toho, aby bol močový mechúr často vyprázdňovaný. Inkontinencia môže byť rozdelená na dva typu stavu, a to na stresovú inkontinenciu a naliehavú, nutkavú inkontinenciu. Aleje možné zahrnúť väčší počet etiologických faktorov. Liečenie podľa tohto vynálezu je obzvlášť užitočné z hľadiska zdržovania potreby vyprázdnenia močového mechúra („odsunutie vyprázdnenia“) aby sa tým umožnilo odložiť inkontinenciu a predĺžiť suchú fázu na niekoľko hodín (ako do štyroch hodín). Takéto odsunutie vyprázdňovania môže byť užitočné aj pre populáciu, ktorá netrpí inkontinenciou, napríklad pre ľudí, ktorí sú nútení zostávať po dlhý čas na rokovaniach.
Pri inom výhodnom uskutočnení sa lieči stav hemofílie A alebo von Willebrandovej choroby. Pri týchto stavoch je znížená produkcia Faktora VIII alebo von Willebrandovho faktora a pacienti trpia dlhým krvácaním.
Pri ďalšom inom výhodnom uskutočnení je prostriedok podávaný pred chirurgickým zákrokom (vrátane dentálnych chirurgických zákrokov) na zvýšenie zrážanlivosti krvi a tým zníženiu straty krvi.
Podávanie prostriedkov podľa tohto vynálezu je obvykle pod dohľadom lekára. Lekár tiež určuje množstvo prostriedku, ktorý má byť podávaný a harmonogram podávania, pričom sa berie do úvahy fyzický stav pacienta a terapeutické zámery. Pre dospelé s močovou úplavicou býva typická dávka 50 mg až 1 g aktívnej zlúčeniny na jeden deň, pričom sa berie ako jedna tableta alebo až štyri tablety denne. Pri iných spôsoboch podávania než je orálne podávanie, býva množstvo zlúčeniny znížené, vzhľadom na to, že pri spôsoboch iných než sú orálne, je sklon k väčšej účinnosti v súvislosti s dodávaním terapeutických činidiel do veľkého krvného obehu. Na liečenie hemofílie A alebo von Willebrandovej choroby býva potrebných väčších množstiev zlúčeniny ako pri liečení močovej úplavice.
Predložený vynález je ďalej ilustrovaný príkladmi uskutočnenia, ktorých účelom je však len vynález bližšie ilustrovať, ktoré však neznamenajú akékoľvek obmedzenie obsahu a rozsahu tohto vynálezu. Pokiaľ nie je uvedené inak, sú všetky udávané diely a percentá hmotnostné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Skratky
Používajú sa nasledujúce skratky.
Ac Acetyl
AIBN Azo-bis-(izobutyronitril)
Bn Benzyl
BOC Terc-butyloxykarbonyl
(BOC)2O Di-ŕerc-butyldikarbonát
DMF Dimetylformamid
Et Etyl
EtOAc Etylacetát
IPA Izopropanol
iPr Izopropyl
M.S. Mass spectrometry - hmotnostná spektrometria
Me Metyl
NBS N -brómsukcínimid
petéter Petroléter, frakcie vrú pri teplote 60 °C až 80 °C
Ph Fenyl tBu 7erc-butyl
THF Tetrahydrofurán
WSCDI Water-soluble carbodiimide - vo vode rozpustný karbodiimid
Príprava medziproduktov
Činidlá zodpovedajúce fragmentu A a C sú komerčne dostupné alebo pripravené podľa publikovaných spôsobov okrem prípadov, ktoré sú detailne uvedené v špecifických príkladoch. Činidlá zodpovedajúce fragmentu B sú pripravené tak, ako je detailne opísané.
Príklad A
Kyselina 4-(terc-butyloxykarbonylaminometyl)-3-chlórbenzoová
Al. Metyl-4-brómmetyl-3-chIórbenzoát
K roztoku metyl-3-chlór-4-metylbenzoátu (5,0 g, 27,1 mmolu) v tetrachlórmetáne (50 ml) sa pridá NBS (5,8 g, 32,0 mmolu) a AIBN (0,442 g, 2,70 mmolu). Táto zmes sa mieša za varu pod spätným chodom počas 18 hodín. Zmes sa potom podrobí ochladeniu na teplotu miestnosti a potom sa koncentruje za veľmi nízkeho tlaku (vákuum). Zvyšok sa purifikuje pomocou okamihovej chromatografie na oxide kremičitom (eluent EtOAc : pet.éter a to v pomere 0 : 100 až 5 : 95); výťažok 5,96 g (84 %).
A2. Kyselina 4-(terc-butyloxykarbonylaminometyl)-3-chlórbenzoová
K nasýtenému roztoku amoniaku v etanole (170 ml) sa pridá metyl-4-brómmetyl-3-chlórbenzoát z príkladu Al (5,5 g, 20,9 mmolu). Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas jednej hodiny a potom sa koncentruje za veľmi nízkeho tlaku (vákuum). Získaný zvyšok sa jemne rozomelie s dietyléterom a výsledné biele kryštály sa odfiltrujú a premyjú s väčším množstvom dietyléteru. K roztoku tejto pevnej látky vo vode (100 ml) sa pridajú roztoky (BOC)2O (5,0 g, 23,0 mmolu) v dioxáne (100 ml) a hydroxidu sodného (1,86 g, 46,0 mmolu) vo vode (100 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín a potom sa koncentruje za veľmi nízkeho tlaku (vákuum). Vodný zvyšok sa okyslí kyselinou citrónovou a extrahuje so zmesou chloroformu a IPA. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa nad MgSO4 a koncentruje sa za veľmi nízkeho tlaku (vákuum), pričom sa získa biela pevná látka; výťažok 2,8 g (67 %).
Príklad B
Kyselina 4-kyano-3-metylbenzoová
CN
K roztoku 4-bróm-2-metylbenzonitrilu (2,0 g, 10,2 mmolu) v THF (100 ml) pri teplote -78 °C pod dusíkovou atmosférou sa po kvapkách pridáva 2,5M roztoku n-butyllítia (4,48 ml, 11,2 mmolu). Táto zmes sa potom mieša pri teplote -78 °C počas jednej hodiny a potom sa neleje na tuhý oxid uhličitý (5 g) v THF (50 ml). Táto zmes sa potom ohreje na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (200 ml) a zmes sa extrahuje s dietyléterom (trikrát). Vodná vrstva sa okyslí pridaním koncentrovanej HC1 a extrahuje s chloroformom (trikrát). Kombi
SK 287005 Β6 nované chloroformové extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú za veľmi nízkeho tlaku (vákuum), pričom sa získa pevná biela látka; výťažok 1,2 g (73 %).
Príklad C
Kyselina 4-kyano-2-metylbenzoová
CK/OH
CN
4-Bróm-2-metylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmolu) je podrobený reakcii nasledujúcej spôsob z príkladu B, pričom sa získa žltá pevná látka, ktorá sa jemne rozdrví s hexánom a odfiltruje sa; výťažok 0,96 g (59 %).
Činidlá zodpovedajúce fragmentom A, B a C sa kombinujú tak, že sa získajú špecifické príklady, ktoré sú podrobne opísané.
Príklad 1 l-(2-Metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-A//V-dimetylamid
IA. 2-Metyl-4-((2,3,4,5-tetrahydro-l/ŕ-benzo[Z>]azepm)-l-karbonyl)-benzonitril
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-l-l//-benzo[ó]azepínu (0,80 g, 5,44 mmolu) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá kyselina 4-kyano-3-metylbenzoová (0,96 g, 5,95 mmolu), trietylamín (0,60 g, 5,95 mmolu), 4-(dimetylamino)pyridin (0,73 g, 5,95 mmolu) a WSCDI (1,24 g, 6,48 mmolu). Zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 18 hodín, ochladí sa a odparí za veľmi nízkeho tlaku (vákuum). Zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc a IM KHSO4. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného a soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentruje za veľmi nízkeho tlaku (vákuum). Surová látka sa purifikuje pomocou okamihovej chromatografíe na oxide kremičitom (eluent EtOAc : pet.éter v pomere 30 : 70); výťažok 1,10 g (70 %).
IB. Hydrochlorid l-(4-(aminometyl)-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[h]azepinu
K odplynenému roztoku kyanobenzazepínu z príkladu 1A (1,10 g, 3,79 mmolu) v metanole (50 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,98 ml, 11,3 mmolu) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,80 g). Plynný vodík prebubláva zmesou počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celitovú prepážku a filtrát sa odparí; výťažok 1,23 g (98 %).
IC. l-(2-Metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl-L-prolin-Aľ,7V-dimetylamid
K roztoku aminu z príkladu 1B (0,10 g, 0,302 mmolu) v DMF (10 ml) pod dusíkovou atmosférou sa pridá YA’-diizopropyletylamin (43 mg, 0,332 mmolu) a karbonyldimidazol (0,074 g, 0,453 mmolu). Uvedená zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 40 minút. K tejto zmesi sa potom pridá roztok prolin-A.TV-dimetylamidu (0,107 g, 0,756 mmolu) v DMF (1 ml). Potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za veľmi nízkeho tlaku (vákuum) a surová látka sa purifikuje pomo cou okamihovej chromatografie na oxide kremičitom (eluent metanol: dichlórmetán v pomere 5 : 95); výťažok 0,115 g (82 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,35-1,55 (1H, m), 1,74-2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,17-2,35 (1H, m), 2,60-2,82 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J=14,9 a 7,2 Hz), 3,40-3,53 (1H, m), 3,64-
3,84 (1H, m), 4,03-4,19 (1H, m), 4,29-4,42 (1H, m), 4,55-4,68 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 4,85-4,98 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,75-6,89 (2H, m), 6,91-7,06 (3H, m), 7,16 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,93-8,03 (1H, m) PPm·
M.S.: vypočítané m/e = 462,26; nájdené [M + H]+ = 463,2
Príklad 2 (47?)-4-Hydroxy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)-benzyl-karbamoyl)-L-prolin-N, jV-dimety lamid
2A. Hydrochlorid L-ŕra«í-4-hydroxyprolin-jV, JV-dimetylamidu
K roztoku BOC-hydroxyprolínu (2,99 g, 13,89 mmólu) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá W-diizopropyletylamín (3,7 ml, 21,24 mmólu), 4-(dimetylamino)pyridín (1,74 g, 14,24 mmólu), hydrochlorid dimetylamínu (1,72 g, 21,09 mmólu) a WSCDI (3,17 g, 16,68 mmólu). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Potom sa táto zmes zriedi dichlórmetánom (100 ml) a premyje sa 0,3M KHSO4, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, suší nad MgSO4 a koncentruje za veľmi nízkeho tlaku (vákuum), pričom sa získa bezfarebná gumovitá látka. Táto surová látka sa dá do 4N HCl/dioxanu (50 ml) a mieša pri teplote miestnosti počas jednej hodiny a potom koncentruje za veľmi nízkeho tlaku (vákuum). Zvyšok je azeotropný s toluénom a dietyléterom; získa sa biela pevná látka; výťažok 0,45 g (17 %).
2B. (47?)-4-Hydroxy-l-(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)-benzylkarbamoyl)-L-prolin-W-dimetylamid
Amín z príkladu 1B (0,10 g, 0,302 mmólu) reaguje s amínom z príkladu 2A (0,153 mg, 0,785 mmólu) spôsobom podľa príkladu 1C. Produkt sa purifikuje pomocou okamihovej chromatografie na oxide kremičitom (eluent chloroform: metanol: kyselina octová v pomere 95:4: 1); výťažok 0,95 g (66 %).
*H NMR (CDC13): δ 1,65-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (3H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,80-3,10 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,30 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,65-3,95 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 4,91 (1H, t, 3=7,7 Hz), 5,15-5,30 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,857,50 (5H, m) ppm.
M.S.: vypočítané m/e = 478,26; nájdené [M + H]+= 479,2
Príklady 3 až 116
Analogickými spôsobmi sa pripraví ďalší súbor príkladov, ktoré sú postupne uvedené v nasledujúcich tabuľkách.
Príklad č. R/S V5 X Y [M + H]+
3 S H h2 OMe 436,4
4 R H h2 OMe 436,2
5 R/S OPh 0 OH 528,3
6 R/S OPh 0 NMe2 555,3
Príklad č. R1 R2 V1 v2---- X Y [M + H]+
7 H Me H H O OtBu 492,5
8 H Me H H O OH 436,3
9 H Me H OH 0 OMe 466,0
10 H Me H OAc 0 NMe2 521,0
11 H Me =0 0 NMe2 477,3
12 H Me H OH 0 OEt 480,2
13 H Me H OCOcC3H5 0 ' NMe2 547,3
14 H Me H OMe 0 NMe2 493,5
15 H Cl H H 0 NMe2 483,4
16 H Me H H s NMe2 479,2
17 H Me H H 0 NMeEt 477,2
18 H OMe H H 0 NMe2 479,2
19 H Me H OMe 0 OMe 480,2
20 H Me H H 0 OiPr 478,2
21 H Me H OH 0 OH 452,1
22 H Me H OBn 0 OiPr 584,2
23 H Me H OH 0 OiPr 494,1
24 H Me H OBn 0 NMe2 569,2
25 Me H H H 0 NMe2 463,2
26 H Me H OMe 0 OH 466,2
27 Cl H H H 0 NMe2 483,1
28 H Et H H 0 NMe2 477,3
29 H Cl H H s NMe2 499,2
30 H Cl H OBn 0 NMe2 589,2
31 H Cl H OH 0 NMe2 499,2
32 H Me H OEt 0 NMe2 507,3
33 H Me Br H o NMe2 541,1
34 H Me H Cl 0 OMe 484,1
35 H Me F F 0 NMe2 499,2
36 H Me H Cl o OH 470,1
37 H Me H n3 0 NMe2 504,3
38 H Me H Cl o NMe2 497,2
39 H Me H OtBu 0 NMe2 535,3
40 H Me Cl H 0 NMe2 497,2
41 H Me H OPh 0 OMe 542,3
42 H Me H F 0 OMe 468,3
Príklad č. R1 R2 ----V1 V2 X Y [M + H]+
43 H Me H F 0 OH 454,4
44 H Me H F 0 NMe2 481,3
45 H Me H NHBn 0 NMe2 568,0
46 H Me OMe OMe 0 OMe 510,3
47 H Me OMe OMe 0 OH 496,2
48 H Me OMe OMe 0 NMe2 523,3
Príklad č. R2 V3 X [M + H]+
49 Cl H O 489,1
50 Me H O 469,2
51 Me OH O 485,0
52 Cl OMe O 519,3
53 Me OMe O 499,3
54 Cl OMe S 535,1
Príklad č. R3 V W1 x [M + H]+
55 H 0 S 0 479,4
56 H OH s 0 495,0
57 H H s s 495,1
58 Me H O 0 477,2
59 H OBn s 0 585,2
60 H OBn 0 s 585,0
Príklad č. Ä15----- Ä12 R2 v2 [M + H]+
61 NEt ch2 Me OMe 522,4
62 NH ch2 Me OMe 494,3
63 CH2 NiPr Me OMe 536,4
64 ch2 NH Me OMe 494,5
65 0 CH2 Cl OMe 515,2
66 CH(OH) ch2 Me H 479,2
Príklad č. A V2 [M + H]+
67 H 518,0
68 tí H 532,2
69 CH3 H 527,0
SK 287005 Β6
Príklad č. A v2 [M + H]+
70 ?H3 ΟΓΊμ Α-'Ά-—/ H 516,1
71 H 515,0
72 AY°X\N^ α>-ά—r H 514,6
73 H H 513,7
74 χΑχ—' H 502,1
75 H 500,7
76 CH, OH 547,9
77 OH 517,6
78 CH3 YM3 Ca (y OH 546,3
SK 287005 Β6
Príklad č. A V2 [M + H]+
79 H 517,2
80 OBn 619,2
81 OMe 543,4
82 Ä OMe 544,3
83 ^α'ν— OMe 549,2
84 Η OMe 548,2
85 CHa nJL·^ OMe 562,1
86 H,Cxz>0 OMe 590,2
SK 287005 Β6
Príklad č. V1 V2 X Y [M + H]+
87 H H S NMe2 516,2
88 H OBn 0 NMe2 606,3
89 H OH 0 NMe2 507,3
90 H OMe 0 NMe2 530,3
91 -OCH2CH2O- 0 OMe 545,3
92 OMe OMe 0 OMe 547,3
93 -OCH2CH2O- 0 NMe2 558,3
94 -sch2ch2s- 0 NMe2 590,2
Príklad č. R2 V1 V2 X Y [M + H]+
95 Me H OH O NMe2 516,1
96 Me H H S NMe2 516,2
97 Me H OMe O NMe2 530,4
98 Me -OCH2CH2O- 0 OMe 545,3
99 Me -och2ch2o- 0 OH 531,3
100 Me -och2ch2o- 0 NMe2 558,3
101 Cl h H 0 NMe2 551,5
102 Me h OMe 0 NEt2 558,3
103 Me H OMe 0 O 570,3
104 Me H OMe s NMe2 546,2
Príklad č. A10 R2 V2 X [M + H]+
105 A Me H O 519,3
106 NMe Me H O 532,3
107 NMe Me OH O 548,1
108 NMe Me OBn O 638,2
109 NMe Me OMe O 562,3
110 O Me OMe O 549,2
111 NMe Me Cl O 566,2
112 NMe Me OMe S 578,2
113 O Cl OMe 0 569,1
114 O Me OMe s 565,2
115 O Cl OMe s 585,1
116 NH Me OMe O 548,2
Príklad 117
In vitro biologická charakterizácia
Zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívne agonisty proti V2 receptoru. Pri štandardných radioligandových utesňovacích skúškach sú pri všetkých týchto zlúčeninách hodnoty K, nižšie než 10/zM pre V2 receptor.
Príklad 118
In vivo biologická charakterizácia
Ako rozpoznávací model na rozlišovanie vazopresínovej chyby sa použije krysa Brattleboro (na získanie zodpovedajúcej informácie pozri FD Grant „Genetic models of vasopressin deficiency“, Exp. Physiol. 85, str. 203 až 209, 2000). Tieto zvieratá nevylučujú vazopresín a následkom toho produkujú veľké objemy zriedeného moču. Krysám Brattleboro sa podávajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu (0,1 až 10 mg perorálne v me15 tylcelulóze). Moč sa zbiera každú hodinu a objemy sa porovnávajú s kontrolnými zvieratami. Zvieratá majú voľný prístup k strave a k vode počas celého experimentu. Reprezentatívne výsledky sú uvedené v tabuľke. Na porovnanie sú uvedené výsledky pre Desmopresín.
Zlúčeniny z príkladu Dávka % inhibície výdaja moču (za 1 hodinu)
1 1 mg/kg 82
14 1 mg/kg 84
52 1 mg/kg 90
54 1 mg/kg 68
85 1 mg/kg 63
90 1 mg/kg 60
101 1 mg/kg 74
104 1 mg/kg 81
109 1 mg/kg 73
110 1 mg/kg 80
112 1 mg/kg 75
114 1 mg/kg 85
115 1 mg/kg 88
SK 287005 Β6
Zlúčeniny z príkladu Dávka % inhibície výdaja moču (za 1 hodinu)
Desmopresín 0,1 mg/kg 37
1 mg/kg 100
10 mg/kg 100
Príklad 119
Farmaceutický prostriedok vo forme tablety
Tablety obsahujúce 100 mg zlúčeniny z príkladu 1 ako aktívnu zložku sa pripravia z nasledujúcich zložiek:
Zlúčenina z príkladu 1 200,0g
Kukuričný škrob 71,0 g
Hydroxypropylcelulóza 18,0g
Kalcium-karboxymetylcelulóza 13,0 g Stearan horečnatý 3,0g
Laktóza________________;__________195.0 g
Celkom 500,0g
Uvedené látky sa zmiešajú a po zlisovaní sa získa 2 000 tabliet po 250 mg, pričom každá tableta obsahuje 100 mg zlúčeniny z príkladu 1.
Uvedené príklady ukazujú, že tieto zlúčeniny, ktoré patria do rozsahu predloženého vynálezu, je možné ľahko pripraviť použitím štandardných chemických spôsobov a že tieto zlúčeniny majú také biologické vlastnosti, ktoré sú očakávané pri V2 receptorových agonistoch. Najmä sú tieto zlúčeniny silné antidiuretiká u modelových zvierat z hľadiska vazopresínovej chyby. Je teda jasné, že môžu byť použité na liečenie takých chorôb u ľudí, ktoré sú súčastne schopné chemického pôsobenia s Desmopresínom, ako je to pri močovej úplavici, enuréze a noktúrii. Ďalej je tiež možné navrhnúť, aby boli antidiuretiká, ako je Desmopresín, použité pre isté typy močovej inkontinencie. Tieto argumenty sa tiež vzťahujú na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Desmopresín sa tiež používa na liečenie určitých porúch zrážanlivosti. Ponúka sa teda navrhnúť, aby bol tento efekt tiež sprostredkovaný skrz V2 receptor (pozri napríklad JE Kaufmann a kol., „ Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial involves V2 receptor and cAMP, J. Clin. Invest. 106, str. 107 až 116, 2000; A. Bemat a kol., „ K2 receptors antagonism of DDAVP-induced release of hemostasisfactors in conscious dogs J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, str. 597 až 602) a tiež dá sa očakávať, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu by mohli byť užitočné ako pro-koagulačné činidlá.
Obsah a rozsah tohto vynálezu bude ďalej definovaný v nasledujúcich patentových nárokoch.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, sú použiteľné ako zložky niektorých liečivých prostriedkov a majú teda význam predovšetkým pre farmaceutický priemysel.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    kde
    A je bicyklický alebo tricyklický azepínový derivát, vybraný zo skupiny, ktorú tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (II) až (VII):
    SK 287005 Β6 (V) kde
    A1, A4, A7 a A10 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí CH2,0 a NR8;
    A2, A3, A9, A11, A13, A14 a A15 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí CH a N;
    buď A5 je kovalentná väzba a A6 je S, alebo A5je N=CH a A6 je kovalentná väzba;
    A8 a A12 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí NH a S;
    A16 a A17 sú obidva CH2, alebo jeden z A16 a A17 je CH2 a druhý je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí CH(OH), CF2,O, SOxaNR8;
    V1 a V2 sú obidva H, OMe alebo F, alebo jeden z V1 a V2 je OH, OMe, OBn, OPh, O-acyl, Br, Cl, F, N3, NH2, NHBn alebo NH-acyl a druhý je H, alebo V1 alebo V2 znamenajú spolu =O, -O(CH2)pO- alebo S(CH2)pS-;
    W1 je buď O alebo S;
    X1 a X2 sú obidva H, alebo spolu znamenajú =0 alebo =S;
    Y je OR5 alebo NR6R7;
    Zje S alebo -CH=CH-;
    R , R2, R3 a R4 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H, CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy, F, Cl alebo Br;
    R5 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H a CrC6 alkyl;
    R6 a R7 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H, Cj-Cô alkyl, alebo spolu znamenajú -(CH2)„-;
    R8 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H a CrC6 alkyl;
    n = 3,4, 5 alebo 6;
    p je 2 alebo 3;
    xje 0,1 alebo 2;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je skupina všeobecného vzorca (II), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je skupina všeobecného vzorca (III), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je skupina všeobecného vzorca (IV), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je skupina všeobecného vzorca (V), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je skupina všeobecného vzorca (VI), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je skupina všeobecného vzorca (VII), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo podľa nároku 7, kde A je skupina všeobecného vzorca (VII), Z je -CH=CH- a A16 a A17 sú obidva -CH2-, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde jeden z R1 a R2 je Cl alebo Me a druhý je H, a obidva R3aR4jeH, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde jeden z V1 a V2 je OMe alebo OBn a druhý je H, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde X1 a X2 spolu sú =0 a Y je NR6R7, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  12. 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 11, všeobecného vzorca (VIII):
    (VIII)) kde
    W1 je buď O alebo S;
    jeden z Ra a Rb je Cl alebo metyl a druhý je H;
    Rc je metyl alebo benzyl;
    R6 a R7 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H a CrC6 alkyl, alebo spolu znamenajú -(CH2)n-; n je 3, 4, 5 alebo 6;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  13. 13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 7 až 12, všeobecného vzorca (VIIIA):
    (VIIIA), kde
    W1 je buď O alebo S;
    jeden z R“ a Rb je Cl alebo metyl a druhý je H;
    Rc je metyl alebo benzyl; a
    R6 a R7 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H a CrCe alkyl alebo spolu znamenajú -(CH2)n-; a n = 3,4, 5 alebo 6;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  14. 14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde V1 a V2 sú obidva H, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde X1 a X2 spolu znamenajú =0 a Y je skupina NR6R7, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  16. 16. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 7 až 9, alebo 14 až 15, všeobecného vzorca (IX)
    SK 287005 Β6 (IX) kde
    W1 je buď O alebo S;
    jeden z R“ a Rb je Cl alebo metyl a druhý je H;
    R6 a R7 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H a CrC6 alkyl, alebo spolu znamenajú -(CH2)n-; a n = 3,4, 5 alebo 6;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  17. 17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 7 až 9, alebo 14 až 16, všeobecného vzorca (IXA):
    O kde
    W1 je buď O alebo S;
    jeden z Ra a Rb je Cl alebo metyl a druhý je H;
    R6 a R7 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H a Ct-C6 alkyl, alebo spolu znamenajú -(CH2)n-; a n = 3,4, 5 alebo 6;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  18. 18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 17, ktorá je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí: l-(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepm-l-ylkarbonyl)benzylkarbonyl)-L-prolin-jV,A'-dimetylamid, (4R)-4-hydroxy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-N, W-dimetylamid, (4R)-l-(3-chlór-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-metoxy-L-prolm-7V,7V-dimetylamid, (4R)-l-(2-chlór-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazcpin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-Ar,Y-dimetylamid, (4R)-4-benzyloxy-l-(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-L-prolin-N, .V-dimety lamid, (4R)-4-metoxy-1 -(2-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-L-prolin-N,N- dimetylamid, (4R)-4-metoxy-1 -(3-metyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-L-prolin-N, //-dimetylamid, (4R)-l-(2-chlór-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-ylkarbonyl)benzyl-karbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-Λζ //-dimetylamid, (4R)-1 -(4-( 10,11 -dihydro-5ŕ/-pyrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-2-metylbenzylkarbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-A/TV-dimetylamid, (4R)-1 -(2-chlór-4-( 10,11 -dihydro-5/7-pyrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-jV, //-dimetylamid, a (4R)-1 -(4-( 10,11 -dihydro-5 W-pyrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-10-ylkarbonyl)-2-metylbenzylkarbamoyl)-4-metoxy-L-prolin-jV,//-dimetyltioamid, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  19. 19. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako komponentu liečiva, alebo na prípravu liečiva.
  20. 20. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu liečiva na liečenie jednej alebo viacerých z nočnej enurézy, noktúrie, polyúrie, ako následok močovej úplavice, urinámej inkontinencie a porúch spojených s krvácaním.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aktívnu zložku, ktorá je vybraná zo zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, a ich farmaceutický prijateľných solí.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci na liečenie polyúrie.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci na kontrolu urinámej inkontinencie.
  24. 24. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci na odloženie vyprázdňovania na neskoršiu dobu.
  25. 25. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci na liečenie porúch spojených s krvácaním.
SK911-2002A 2000-01-05 2001-01-04 Kondenzované azepíny ako vazopresínové agonisty, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK287005B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0000079.4A GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-01-05 Novel antidiuretic agents
PCT/GB2001/000023 WO2001049682A1 (en) 2000-01-05 2001-01-04 Condensed azepines as vasopressin agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9112002A3 SK9112002A3 (en) 2003-01-09
SK287005B6 true SK287005B6 (sk) 2009-09-07

Family

ID=9883168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK911-2002A SK287005B6 (sk) 2000-01-05 2001-01-04 Kondenzované azepíny ako vazopresínové agonisty, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7074781B2 (sk)
EP (1) EP1248784B1 (sk)
JP (2) JP3869723B2 (sk)
KR (1) KR100605466B1 (sk)
CN (1) CN1183129C (sk)
AR (1) AR035327A1 (sk)
AT (1) ATE366730T1 (sk)
AU (1) AU777538B2 (sk)
BR (1) BR0107414B1 (sk)
CA (1) CA2396277C (sk)
CY (1) CY1108034T1 (sk)
CZ (1) CZ303444B6 (sk)
DE (1) DE60129298T2 (sk)
DK (1) DK1248784T3 (sk)
EE (1) EE200200367A (sk)
ES (1) ES2288923T3 (sk)
GB (1) GB0000079D0 (sk)
HK (1) HK1046910B (sk)
HR (1) HRP20020481B1 (sk)
HU (1) HU229937B1 (sk)
IL (1) IL149528A0 (sk)
MX (1) MXPA02006546A (sk)
MY (1) MY140467A (sk)
NO (1) NO322571B1 (sk)
NZ (1) NZ518803A (sk)
PL (1) PL211341B1 (sk)
PT (1) PT1248784E (sk)
RU (1) RU2259367C2 (sk)
SI (1) SI1248784T1 (sk)
SK (1) SK287005B6 (sk)
UA (1) UA73152C2 (sk)
UY (1) UY26521A1 (sk)
WO (1) WO2001049682A1 (sk)
ZA (1) ZA200205180B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
US7211601B2 (en) * 2000-03-27 2007-05-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
EP1268418B1 (en) * 2000-03-27 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
BRPI0409718A (pt) 2003-04-28 2006-05-02 Astellas Pharma Inc derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetraidro-5h-1-benzazepina ou seu sal
EP1530967B1 (en) * 2003-11-13 2006-05-03 Ferring B.V. Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin
CA2588768A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
WO2006104008A1 (ja) * 2005-03-25 2006-10-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ウレア誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
WO2007052517A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法
WO2008038600A1 (fr) * 2006-09-25 2008-04-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de 1,4-benzodiazépine, composition pharmaceutique qui le comprend et son utilisation dans des buts médicaux
JP2010526825A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ−１，４−ジアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
KR101522747B1 (ko) 2007-08-06 2015-05-26 알레간 인코포레이티드 데스모프레신 약물 전달을 위한 방법 및 장치
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
LT2712622T (lt) * 2008-05-21 2016-09-26 Ferring B.V. Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas nikturijos netrikdomo miego pirminio periodo pailginimui
GB201005623D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
GB201105537D0 (en) * 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
WO2020154581A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960886A (en) 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
CA1047490A (en) 1973-04-18 1979-01-30 Friedrich Karrer Ethers
CH599752A5 (sk) 1973-04-18 1978-05-31 Ciba Geigy Ag
DE2355454A1 (de) 1973-11-07 1976-10-07 Paul Geisslinger Lochmaschine
EP0186817B1 (en) 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
KR0167349B1 (ko) 1989-10-20 1999-02-18 오스카 아끼히꼬 벤조헤테로 고리 화합물
US5753677A (en) 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
TW198715B (sk) 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
JPH05320135A (ja) 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
TW250481B (sk) 1992-08-20 1995-07-01 Otsuka Pharma Co Ltd
TW270927B (sk) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
AU5533894A (en) 1992-11-25 1994-06-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
WO1994020473A1 (en) * 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5843952A (en) 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5968930A (en) 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5760031A (en) 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
FI1215U1 (fi) * 1993-12-03 1994-02-21 Valmet Paper Machinery Inc Anlaeggning i samband med styrningen av en vira
DE69514191T2 (de) * 1994-05-06 2000-08-17 Koninklijke Philips Electronics N.V., Eindhoven Mikrowellenübertragungssystem
CN100384825C (zh) 1994-06-15 2008-04-30 大塚制药株式会社 苯并杂环衍生物
JP2926335B2 (ja) 1997-06-13 1999-07-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物
IL133788A0 (en) * 1997-07-30 2001-04-30 American Home Prod Tricyclic vasopressin agonists
NZ502448A (en) * 1997-07-30 2002-12-20 Wyeth Corp Tricyclic vasopressin agonists and medicaments containing these compounds
CA2346396C (en) 1998-10-09 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use
GB2355454A (en) 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0120051D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Ferring Bv Oxytocin agonists
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1449844A1 (en) 2003-02-14 2004-08-25 Ferring B.V. benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
EP1627876A1 (en) 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
US7341963B2 (en) * 2005-05-17 2008-03-11 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin

Also Published As

Publication number Publication date
US20080261951A1 (en) 2008-10-23
CN1183129C (zh) 2005-01-05
UY26521A1 (es) 2001-03-16
ES2288923T3 (es) 2008-02-01
IL149528A0 (en) 2002-11-10
KR100605466B1 (ko) 2006-07-28
WO2001049682A1 (en) 2001-07-12
KR20020063191A (ko) 2002-08-01
MY140467A (en) 2009-12-31
US7560454B2 (en) 2009-07-14
BR0107414B1 (pt) 2014-09-16
AU2384601A (en) 2001-07-16
BR0107414A (pt) 2002-10-08
CY1108034T1 (el) 2013-09-04
SK9112002A3 (en) 2003-01-09
EP1248784B1 (en) 2007-07-11
JP2006137767A (ja) 2006-06-01
ATE366730T1 (de) 2007-08-15
CZ303444B6 (cs) 2012-09-19
JP3813629B2 (ja) 2006-08-23
NZ518803A (en) 2003-03-28
US7074781B2 (en) 2006-07-11
NO20023137D0 (no) 2002-06-27
RU2259367C2 (ru) 2005-08-27
MXPA02006546A (es) 2002-12-09
PL211341B1 (pl) 2012-05-31
US20060154916A1 (en) 2006-07-13
HK1046910A1 (en) 2003-01-30
HU229937B1 (hu) 2015-01-28
HRP20020481A2 (en) 2004-08-31
DK1248784T3 (da) 2007-10-29
SI1248784T1 (sl) 2007-12-31
UA73152C2 (en) 2005-06-15
GB0000079D0 (en) 2000-02-23
AU777538B2 (en) 2004-10-21
PT1248784E (pt) 2007-10-02
EP1248784A1 (en) 2002-10-16
HK1046910B (zh) 2007-08-31
JP2003519228A (ja) 2003-06-17
AR035327A1 (es) 2004-05-12
US20030087892A1 (en) 2003-05-08
NO20023137L (no) 2002-06-27
CZ20022305A3 (cs) 2002-10-16
DE60129298D1 (de) 2007-08-23
CA2396277C (en) 2012-03-20
RU2002120798A (ru) 2004-01-10
HUP0203917A3 (en) 2004-07-28
DE60129298T2 (de) 2008-01-03
PL355808A1 (en) 2004-05-17
CN1392875A (zh) 2003-01-22
HRP20020481B1 (en) 2009-03-31
JP3869723B2 (ja) 2007-01-17
CA2396277A1 (en) 2001-07-12
HUP0203917A2 (hu) 2003-03-28
NO322571B1 (no) 2006-10-30
ZA200205180B (en) 2004-02-05
EE200200367A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7560454B2 (en) Condensed azepines as vasopressin agonists
JP3935071B2 (ja) 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用
AU777092B2 (en) Bicyclic vasopressin agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20200104