HU229937B1 - Kondenzált azepinek mint vazopresszin agonisták, a vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása gyógyszer-készítmény komponenseként vagy ennek elõállítására és a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény - Google Patents

Kondenzált azepinek mint vazopresszin agonisták, a vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása gyógyszer-készítmény komponenseként vagy ennek elõállítására és a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény Download PDF

Info

Publication number
HU229937B1
HU229937B1 HU0203917A HUP0203917A HU229937B1 HU 229937 B1 HU229937 B1 HU 229937B1 HU 0203917 A HU0203917 A HU 0203917A HU P0203917 A HUP0203917 A HU P0203917A HU 229937 B1 HU229937 B1 HU 229937B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
HU0203917A
Other languages
English (en)
Inventor
Doreen Mary Ashworth
Gary Robert William Pitt
Peter Hudson
Christopher Martyn Yea
Richard Jeremy Franklin
Original Assignee
Vantia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vantia Ltd filed Critical Vantia Ltd
Publication of HUP0203917A2 publication Critical patent/HUP0203917A2/hu
Publication of HUP0203917A3 publication Critical patent/HUP0203917A3/hu
Publication of HU229937B1 publication Critical patent/HU229937B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

: mist vn-^presszin ;
sóiknak alkalmazása:
A találmány szakterülete
A találmány tárgya olyas .áj késníal vegyületek «gy csoportja, amelyek a vazopresszia pepütferaton sgonistájakdnt hatnak. Csökkentik a veséből vizelet-kibocsátást és Így hasznosak: bizonyos emberi kórok kezelésébe», amelyek tökölt vizeietbőséggel jellemezhetők, Hasznosak az tnhoitdnenefe es vérzékesységi betegségek szabályozásában is.
A találmány szakirodákul háttere
A vazopresszin egy peptidlíorrnon, amelyet a hátsó agyalapi mirigy választ ki Úgy hat, hogy a vese vlz-visszatartását növel) és igy csökkenti a víaeíet-klbocsátást Ezért másképpen a vazopresszia égy ismert mint antidiuretskns hormon”. A véredéayekre is hat. ahol vérnyomásnöveíő hatása van. A sejti receptorokat amelyek ezt a két hatást közvetítik, jellemezték és különbözőnek mutatkoztak. Az anttdbretikos hatást a 2-ttpasé vazopresszin receptor közvetíti, amelyet általában V2-reeeptórnak nevezőnk. Az. olyan hatóanyagokat, amelyek kölcsönhatásba lépnek a V2-reeepiorral és azt hasonló módott aktiválják, mint a vazopresszin, Vj-reeeptor agooístáknak hívjak (vagy egyszerűen Vz-agoatsiák>. Az ilyen hatóanyagok antldforetlkus hatással rendelkeznek. .Hs ezek a hatóanyagok szelektíven kölcsönhatásba lépnek a Vj-zeeeplorrai és más vazspresszin receptor altípusokkal nem, akkor a vazopresszin vérnyomásnövaío hatásával nem rendelkeznek. Ez egy fontos biztonsági megfontolás lenne és az ilyen hatóanyagokat vonzóvá tenné olyan emberi kör állapotainak kezelésében, amely tülzott ylzetetböséggel jellemezhető (amely itt túlzott vizelettertneléstjeléhí),
A. vazopresszia képletét az (a) képles szemlélteik
Tulajdonképpen egy ilyen hatóanyagot már alkalmaznak a hstmániésüpiában, A dezntoprssszín (másképpen [ 1-dezanüno, P-Arg8jvazopresszis, Mhnrin™, ÖÖAV.PW) a vazopresszist peptidanalőgja, amely szelektíven agonista a V?-rceeptortm. Ezt a centrális diabétesz htsziptdasz kezelésében alkalmazzák, amely egy olyan állapot, amelyet s vazopresszin csókként mértékű kiválasztása ókoz. Alkalmazzák az agybavizelés szabályozásában is és alkalmazható az éjjeli vizelési kényszer szabályozásában Is. .A deztnopresszin azonban nem ideális hatóanyag minden szempontból, A hatóanyag legjobb jelenlegi szintézisei is hosszúak, és a dezmespressznt esetén sem igazán alkalmazhatók tisztítási eljárások, például kristályosítás, Következésképpen a dezmonresszin viszonylag drága, Nagyon alacsony az orális biológiai hozzáforttetősége, és ez a tényező változhat.
A dezmopresszin szerkezetét a (b) képlet szemlélteik
Mindezek után, szükség van egy szelektív vszspresszin Vj-receptor agonistára, amelyet könnyű előállítani és tisztítani, és nagy és előre megtóáfozhstö orális biológiai hozzáférhefeéggal rendelkezik. Ilyen tulajdonságokat valószínűleg egy pepiidtől eltérő vegyülettei kaphatunk, Ezek a megfontolások más csoportokat pepiidtől eltérő vazopresszia Vj-sgouisíák vizsgálatára vezettek, és ezeknek az eredményeit példáid a WGW2591, TOW403, WÖ9WHÖ9, WÖW4Ó2M WöOöritCn WQÖÖ.W227 és WÖÖő.'4ő22S közzétételi iratokban ismertetik. A? ezekben az lmokban .ismertetett vegyületek azonban kevésbé ideálisak. Különösen, alacsony ötábs biológiai hozzáférbetöséggal rendelkeznék, valőszinSleg
AfefíáKZíhamté.' óéAW-d/ő/ ECbTE részben ® vízben valö kismértékű oldhatóságoknak köszönhetően. A taláinsány tárgya javítod oldhatósággal és biológiai hoz2áférhetőségga1 rendelkező vegyületek.
Az smidtoretíkus hstáss mellett a dezmópresszitít alkslmazzák w slvadást elősegítő fehérjék, sgy' mist a (Vili) lektor és a von Willebrand faktor, koncentrációjának növelésére a vérben. A klinikai alkalmazásban ez. a dezmopresszint hasznossá teszi: a hemefilla A és a von Willebrand kórok kezelésében. Hasonló alkalmazások megfelelők fennének a találmány szerinti pepiidtől eltérő agonisták számára,
Á találmány összefoglalása
Mint ahogy szí az alábbiakban ismerteíjök, a találmány tárgya vegyületek sorozata, amelyek pepiidtől eltérő vazspresszin agonisták és amelyek szelektívek a Vh-receptor altípusra. A vegyietek az (I) általános képlettel Írhatók le, ahol a képletben;
A jelentése blclklosos vagy trietkfesos szépiaszármazék a fll>~{Vll> általános képletű vegyöfefek közöl választva:
A\ A4, Á‘ és A}® jelentése metilénesoport, oxigénatom és NR képleté csoport közül egymástól függetlenül van kiválasztva;
•Á> A3. A®, Αχ, A73, Aw és á! 5 jelentése metisesoport és aitrogénaíom közül egymástól függetlenül van kiválasztva;
A5 jelentése vagy kovalens kötés és A® jelentése kénatonr, vagy
A5 jelentése N~Cíí képleté csoport és Aé jelentése kovalens kötés;
As és Árjelentése immoeseport és kenatom közül egymástól függetlenül van kiválasztva;
A36, és Árjelentése metílénesoport, vagy A*® és Án egy ikének jelentése metliénesoport és a másik jelentése egy csoport az oxigénatom, Söx és W‘ képfetü csoport közül választva;
V1 és V2 jelentése egyvart hidrogénatom, metoxlcsoport vagy rtuoratom, vagy V* és V2 egyikének jelentése őröm-, klór-, ijaoratem, hidroxi-, metoxi-, beozil-oxi-, fenoxi-, acil-oxí-, azld~, amino-, benzil-amlno-, vagy aeíl-smine-esopcsrí ás a másik jelentése hidrogénatom, vagy V* és ¥ együttes jelentése ~Ö, -Ö{CH;)PO- vagy ~Sf CH^S- kégleíü csoport;
W! jelentése vagy oxigén- vagy késtatem;
ÓT és jelentése egyrání hidrogénatom, vagy együtt-=Ö vagy képletű csoport;
¥ jelentése ÖR3 vagy 7 általános képletű csoportok;
Z jelentése kértatom vagy ~CH~CR~ képiető csoport;
Rl, R% R3 és R* jelentése hidrogénatom, rövid szénláneá alkil-, rövid szénláosá aikihosr-csoport, floor-, klór- és hrőmatom közöl egymástól függetlenül van kiválasztva;
R5 jelentése a hidrogénatom és rövid szénláneá alkilcsoport közöl választott csoport;
R& és R7 jeieotése a kidrogémt&to és rövid széniáneü alkilcsoport közöl egymástól függetlenül van kiválasztva, vagy együttes jelentése képlatő csoport;
Rs jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláneá alkilcsoport; n értéke 3.4,5 vagy 6:
p értéke 2 vagy 3; és x értéke 0,1 vagy 2.
ή
A találmány tárgya továbbá az ezeket a vazopresszin sgörűstákaf tartalmazó gyógyszerkészítmények, amely keverékek különösön hasznosak a centrális diabétesz Insslpldnsz, az ágybavlzeiés és az éjjeli vizelési kényszer kezelésében,
A találmány ismertetése
A találmány tárgyait képezik az (I) általános képletű N-benzil-karbamil-pirrölldin származékok.
Ebbe® a képletben A jelentése egy ökíkteos vagy trieikhrtoa azepinesopert a (U)«{VH> általános képletű vegydlefek egyikének megfelelően:
As, ÁÍ A' és A5 9 jelentése két vegyértékű csoport a metiléscsöport (-CH2-), oxigénatom <-O~) és szabsztitüált sitrosénaSom(-ííR-)közűi választva,
A2, Á'\ A9, Λ! \ A1',. A’4 és A ’5 jelentése vagy nítrogénatom {~N~> vagy meíinesepsrt
A* jelentése lehet egy kovalens kötés, amely esetben A* jelentése kénaíöm (-S-) ágy, hogy az ezt a két csoportot tartalmazó gyűrű t-ofén gyűrű,
Á!> jelentése alternatív esetben lehet egy -N=GH- képletű csoport, amely esetben Aá jelentése kovalens kötés ügy, hogy a? ezt a két csoportot tana teazó gyűrű plfidingydrű.
A*-és Árjelentése vagy Imino-esoport (-NH-1 vagy kénatom (-S-f
Ái<s és Ai? jelentése kétértékű csoportok. Mindkettő jelentess lehet tnetilénesoport (~€Hr~) vagy egyik jelentése medlénesöport és a másik jelentése hldroxi-rttetilén- (~CH{OH}-}, dlEtsormtetilé®-csoportok (-CF}-}, oxigén- (-Ö-), szabsziltnált nitrogén- <~HR9-} és késtatomek vagy oxidált kénatom (-S-, -S0-, vagy -SOj·-} közöl választott csoport,
V* és V2 jelentése lehet hidrogénatom, metoxfeseport vagy Suoratom, vagy egyikük lehet á brám-, klór-, fluöratomok, hidrexi-, rövid sxénlánsű alkoxi-, benzil-οχϊ-, főnöki-, acli-öxi~, azldo-, amtso-, henzil-amkm- és oeil-astids-esopiortolc (8r, O, F, OH, O-rövid sxénláoeá aikiiesoport, OBn, ÖPh, Örseit, MFIj, NHSn és NH-acil) közül választott csoport, féltévé, hogy a másik jelentése hidrogénatom, vagy· V! és V2 jelentése együtt lehet oxigénatom agy-, hogy a CV’V h-agmens jelentése karhooilcsögort (OG). V* és V2 jelentése lehet etilén- vagy propilén-díoxivágy dttlo-lte fe (-OCCHffeO- ~WWhO--·, -SíCH^S- -S(GH3)$S-} úgy, hogy a CVM jelentése 1 ,.3-öioxolán, 1,3-dioxáű, 1 J-dfeiólán vagy 1,3-ditián gyűrd.
W* jelentésé vagy oxigén- vagy kéttaíom,
X’ és X jelentése lehet hidrogénatom, vagy együttes jelentésűk lehet oxigén- vagy kénatom ügy, hogy .a CX3X2 tragmens jelentése karbond- vagy tiokarhonll-csoport (OQ vagy G-S).
Y jelentése vagy -OR5 vagy --^8.¾5 képletű csoport,
Z jelentése vagy kénatom ügy··, hogy a gyűrű, amely íaríalnmzza, tioten gyűrű, vagy - -CH-CHképietű csoport ügy, hogy a gyűrű benzolgyűrű,
R!. R2, R5 és .8* jelentése hidrogénatom, rövid széniáneá alkilesogörtök, rövid szénláaca aikil-oxi-csoportek, és s fluor, klór és bróm haiogénatomok közöl egymástól függetlenül van kiválasztva,
Rs jelentése lehet vagy hidrogénatom vagy rövid szánláneű alkilcsoport,
R9 és R* jelentése lehet hidrogénatomok vagy rövid széoláneá alki lesöpörtök közül egy mástól függetlenül van kiválasztva, vagy együtt egy 3-6 mediénesoporthói felépülő láncot alkotbafesk úgy, hogy a nitrogénatommal együtt, mnolyfeezkapcsolódnak, egy azetidin, pírroildm, piperiáin vagy perbfároazepin gyűrű- alkotnak.
R* jelentése lehet hidrogénatöm vagy rövid szenláneú alkilcsoport.
Á találmányi leírásban a 'Tövtd széntocő alkilcsoport” kifejezés magában foglal 1-6 szénatomszámú egyenes és elágazó szteláoeű aüíiiesopofiökai és cíkloaikii-esoportokat. Féidánl a metil-, etíK tzopropil-, fere-butik, neopentíi- és eiklefeexil-esoporiok a rövid széniáneá alkücsöpost kifejezés oitabni körte fedél vannak. Az “acil” kifejezés rövid szénláncö alkíl-karboníí-esoportok&t jelöl, például acetil-, pivaloil-, ciklopropil-karbon?1-csoportokat és hasonlókat. A femtilcsö|>ortot is acilcsoportnak tekintjük.
Bizonyos (.1) általános képletü vegyületek képesek sókat képezni savakkal vagy bázisokkal, Például, egy vagy több niirógénatomot tartalmazó vegyületek további sókat tutinak képezni ásványi és szerves savakkal, például sósavval, kéasavvai, fószlorsavval, eeeísavval, trííluor-eeetsavval, metánszulfoosavval, chromsnvval és feenzoesavvak A savas csoportokat tartalmazó vegyületek sókat tudnak képezni bázisokkal. Ilyen sókra példák a nátrium-, kálium-, kalcium-, triefii-ammőnium- és tetraetil-anonóniem-sók, Továbbá, olyas vegyületek, amelyek savas és bázikus csoportokká! is rendelkeznek, belső sókat (ikeriosokatj tudnak képezni. Amennyiben ezek a sók gyógyászatilag megfelelők, a találmány oltalmi körét képezik.
Az összes (1) általános képlett! vegyület rendelkezik legalább egy kiráiís centrummal (tetraéderes szénatom, amely négy különböző szubsztiíoensí hordoz) és Így optikai izomerek, például enantlomerek és dlasztereomerek tormájában létezik. Ilyen izomerek, és ezek elegye! a találmány oltalmi körét képezik.
A találmány egy előnyös megvalósítási módjában az A jelentése a (1!) általános képletnek megfelelő csoport. A találmány egy másik előnyös megvalósítási módjában az A jelentése a (Ili) általános képletnek megfelelő csoport. A találmány egy másik előnyös megvalósítási módjában az A jelentése a (IV) általános képletnek megfelelő csoport. A találmány egy másik előnyős megvalósítási módjában az A jelentése az (V) általános képletnek megfelelő csoport A találmány egy másik előnyös megvalósítási módjában az A jelentése a(VI) általános képletnek megfelelő csoport.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módjában az A jefeatcse a (Vll) általános képletnek megfelelő csoport. Egy előnyösebb megvalósítási módban az A jelentése tetrabidro-1 -benzazepm-l-íl-esoport, azaz a (Yil) áltaíteos képletnek megfelelő csoport, amelyben SiZ jelentése ~€l-i=<H~ képietö csoport és Áíö és A ’1 jelentése metliéncsopörtök.
Egv másik előnyős megvalósítási módban R* és R2 egyikének jelentése klőratom vagy raetűcsoport és a másik jelentése hidrogénatom, R3 és R* jelentése is hldrogéa&töín.
Egy másik előnyös megvalósítási módban Y! és V“ eg> ikénefc jelentése metoxl- vagy· bembl-oxi-csoport és a másik jelentése hidrogénatom:.
Egy másik még előnyösebb megvalósítási módban X5 és XJ jelentése együttesen oxigénatom és V jelentése -NR*R7 képlett! csoport.
A találmány különösen előnyös megvalósítási módjai azok, amelyek kőt vagy több fenti előnyös tulajdonságot egyesítenek őmnagnkbam
A találmány egy még; előnyösebb megvalósítási módja a (V Ol) általános képlett! vegyület.
A (Vili) általános képletben W, R~' és R* jelentése ugyanaz, mint az (0 általános képletben, R* és; R* egyikének jelentése hidrogénatom es a másik jelentése vagy kióratom vagy metilesppork Re jelentése vagy metílesoport vagy benzllesogert.
Egy még előnyösebb megválást íásl mód a (Vili. A) általános képlotö vegyület, sntelyben a sAereokémia az ábra szerinti,
A találmány egy másik előnyös raegvaidshásl snédja az 01 általános képfetű vegyidet, amelyben V1 ás V* jelentése fesdrogénátom. Egy előnyösebb megvalósítási módban X5 és X? jelentése együltesen oxigénatom és V jelentése XfŰR7 képiéin csoport. Még előnyösebb a (IX) általános képleté vegyület,
A (IX) általános képlető vegvületben W5, R’ és R* jelentése ugyanaz, mint az (1) áttalános képlett! vegyőletben. R.* és ÍV egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése vagy klöratem, vagy metbcsoport.
Még előnyösebb a (1X.Á) általános képlető vegyület, amelyben a sztereokémia az ábra szerinti.
A találmány egyedi előnyös vegytHélel az alábbiak iebeíttek (de nett: korlátozó jelleggel):
!-(2-ntotlM-(2A,4yS-íesmhldro-l-be8zazepm-l-ilk8rboöíl}be«Zíbkarb8!nötl}-L~prolin-AiiV-dtnteílt-amid, (4/ίί-4400Γθχ1-1-(2-ίηοί!Ϊ-4-{2,3,4,5’Χ€ΐί'ΛΗ10ϊο»Ι’0οηζηζφίη-ΐΑ&ΖΓ6οη11^«η?,ί1-Κ'ηΓ^ηνοΙ1Η,-ρϊ0Βη··
-Zv,X-dl.metii-amid, (4A)-4-(3~klór-4-(2,3.4,S-tetrabidro-i-beBzazepiu~l-ilkadjfönÍi3beozil-karbaí»oilM-meloxj-L-prölin-AfiV-dimetíl-aotí<
(4A>l-(2-kióf-4-(2A,4,S-Éetrabldro-i-benzazepln-i-ilka.tboníÍ)beirsif-kafbantoil)-4-meíozí-I,-prölÍn-A^AMimetii-amid, (4A)-4-(benzii-oxl)-H2-metiM-(2,3,4í5-teímitidr<s-i-be55Zítzspln~i-tlkarbonlljbenzii-karbnmoliH--prolin-AGV-dimetil-amid, (4é?)-4~metoxt-Í-(2-tneti:l-4-(2,3;4,5-tePah:tlro-l-feenz2zepln-l-Íikari>onil)benzíl-kaíb3moii)-L-prolln-A,A-dimetil~amíd, (4R)-4~metoxM-(3-meíil-4-(2A54,5-tetrabidro-l~benzazepm-l-iika:houüjbenzii-kaíbamod}~t-prolln-MÖMimehl-arntd, (4A>l-(2-kiőr-4-(5,b,7,ü-tetr3bidtO~437-tieso(3,2”ö]ázepm~4-lkkarbonil)benzii-karh&moll)-4-metoxi-L-proUo-;V,AMlmeíi1-ainid,
14AA- í -<4-( 10. 11 foihldro~5/Apsrrolo[2,1 -r]( i ,4>heozoáíazepín~ 1 Ő-tlkarbomi)-2~metil-benzil-karfeamoifi-A-metoxi-L-prolin-Avől-ditneíil-amld, (4 A> 1 -(2-klór-4 -(10,1 1 fe&ldro-5:&-psímio(2,: 1 -<? j ί 1,4)henzodsazspm~ iíü-ihíarböniljbenztl-kárbamoii)-(4-( t Ö, 11 -áthiílro-S Ar-psnrolö(2,l -c]( I ,4>benzodiazepin-1 b-llk3rbonii)-2-motil-Penzil~ -karbamoiiH-metoxt-L-prolln-XA^dimetíi-tioaniid.
A találmány szerinti vegyületek előáll ithaíök a szakember szántára általában ismert eljárásokkal Az (I) általános képlető vegyületeket tekinthetíSk úgy, hogy három: Összekapcsolódó feagmensbŐI épülnek lel (X)
A bárom fragmenset általában kW» állítják elő és ezután egyesítjük: őket & szintézis «gy kései lépésében. A különböző csoportok ·<&%&*„ V!. V2,.· X!, X2 stb.) néhány példája összeférhetett feltét ezzel az összeállítással és Igy szükség van védőcsopörtok alkabsmzására. A védöcsoportok alkalmazása a szakember számára ismert (lásd például; I.W, Greene. Protectlve Groups in örganie Synthesi-A, Wlfey-inierscience (1ÜS1)), Az olyan csoportok, amelyek védelmet Igényelhetnek, az aminok (amldokként vagy karbamátokként védve), az alkoholok (észterekként vágy éterekként védve) és a karbonsavak (észterekként védve), A találmány tárgyalása eéljábol fehéfelezzSk, hogy ilyen védöcsoportok, mivel szükségesek, rendelkezésre állnak.
A <X) képletben az á, B és € fragmensek egyeslthetök két stratégiának megfelelően sz (ij általános képletü vegyületet adva. Az elsőben, az A és B fragmensek összekapcsolódnák az A8-sek megfelelő fragnsenset adva, amelyet ezután a C fragmertssel egyesítünk, Á másodikban, a S és C fragmensek összekapcsolódnak a BC-tték megfelelő fragmenset adva, amelyet ezután az A fragnrénsssl egyesítünk. Az A fragntens B-vel való kondénzálásában, és a. B fragmens €~vel való köudenzálásáhan azonos eljárást alkalmaznak, bármelyik stratégiát követjük is. Azt találtuk,, hogy áz első stratégia PtgaWasabb, ha kis méretben dolgozunk és az előállítás som® a vegyületeket elválasztják. Azonban lehetséges, hogy a második stratégiának megfelelő előállítás előnyős lehet a vegyiéi elválasztására nagy méretben,
Az ÁB fragmens előállítása (1. reakclévázlat)
A reakclővázialhas {Áj és (BI az A és Bi fragmensek rászszerkezsfeit jelölik. Amidok előállítása karbonsavak antinokkal való kondenzációjával jól ismert. Általában a savai és az amint egy apfotikus oldószerben keverjük össze, példán! dsklőr-metánban vagy dimetil-formamidfeat! .kondenzáló hatóanyag jelenlétében, például karhödiimíd (például “vlzoldható karbodiimiá”, amely AveühA?'-(3«dit5?ení-an!!no~ -pmpilj-fcarboditmid) vagy egy reaktív toszferszármazék jelenlétében (például “BOB”, amely (benzotriazpl-i'iloxij-trfez”(dbtetil~a'mino)-fos2fonhím-bsxaduor-íöszfát), A reakció adott esetben egy tercier aniinnai katalizálható, példást trisdkasí fesal vágy d-dilmedl-ammo-ptridhmel. Másképpen, a karbonsav egy reaktívabb származékká alakítható, például savklotiddá, Bgy Ilyen szÁrmazék ezután reagáltatható az ammnal a lentiekben leírtak szériái,. de egy kondenzáló hatóanyag Igénye nélkül.
A BC fragmens előállítása...(2., teakclévázlalj
A karbamld vagy tlokarbamid kötés elöállitása a B és C fragmensek között legkönnyebben úgy érhető el, hogy a B fragmensnók megfelelő primer amint egv karbonsav-származékkal reagáltalak, például foszgénnel (ahol a fenti .LG jelentése klóraíom) vagy karbonil-dlmildazollal (ahol LG jelentése 1-imidazolíl-esoport) egy Intermedier karbaminsav-származskeí kapva. Ba W* jelentése kénatom oxigénatom helyett, tio-ieszgént vagy fia-MatfiwtlHBiwtteok aíkahimzusk, A reakció megfelelően végrehajtható égy aprotikus oldószerben, például dsklór-metánban vagy dimetil-fermamidban egy tercier arain, például triefit-amin vagy Á,ÁMiÍzopropÍl-etÍ!-atnm jelenlétében. Megfelelő időt hagyva az intermedier képződésére, a C Ifagmenssek megfelelő szekunder amint hozzáadhatjuk a reskeióelegyhez. Az Istermedfer ktubomátszármazékot nem szükséges elkülöníteni.
Mint az: eljárás egy változata, lehetséges a 8 és € fragmenseknek megfelelő amsnok hozzáadásának sorrendjét mcgfőrdtanl úgy, hogy a karbamátszármazék a szekunder aminból képződik, és a printer ant int ezt kővetően adjuk hozzá.
Mindezek után, a kővetkező intermedierekre van szőkség a találmány szerinti vegyületek szintézisében:
1} Az A fragmens előállítására [(XI)-(XVl) általános képietű vegyületekj
Ezeknek az. általános képletesnek megfelelő kondenzált szépítsék előállíthatok az irodalomban közölt eljárásoknak megfelelően. Lásd például: [Aranapakam et ah, Sioorg. Med. Chem. Lett., 1733 (1993)]; (Artico eí ah, Fsrmsco. Ed, Sd., 24,276 (1969)]; lArtico et ak, Earmaeo, Ed. ScL 32,339 <1977)}; fChskrabarti et at, 1 MM Gheto., 23, 878 (1980)]; ÍChababartt d <, I Med, Chcm„ .32, 2573 0989)], (Cbimma d ah, Eeieroeyefes, 36, őöí (1993)): [Grunwaíd er álg 1 Med. Chern,, 39, 3539 (1996)}; [Kluoáeret ah, I MM Cfcero., 35, 1887 (1992}]; [Eisgéois et al., J. Med. Chem., 37, 519 (1994)]; [Olagbemiro d al., I. Hét Chem., 19, 1591 (1982)}; [Wrighí et at, 3. Med. Cfeeat, 23, -462 (1980)}; (Vamamöfo et at, Tet tett, 24, 4711 (1983)); WO99/Ö6403 számú szabadalmi irat.
Néhány vegyület kereskedelmi forgalomba® kapható.
ii) A δ fragntens előállítására ííXVifs általános képletü vegyidet]
Mivel a printer antls és a karbonsav csoportok aem ősszeférheíők, ezeket külön kell előállítást és védeni keli őket A sznbsztifaák bsnzoessvak jól ismertek, és a karbonsav könnyen védhető mint tnstílészfer. A primer amis kialakítható s megfelelő nltrílböl (rednkcióval) vagy az alkoholból (nitrogén nukleoflllei való helyettesítéssel), A legjobb módszer az R^R? szubszdtuerísek természetétől függ.
iii) A C írsgmess előállítására ((XVili) általános képiért! vegyület]
Az ilyen típust! pirrölídinszármazékokat az irodalomban leüt eljárásoknak megfelelően állítjuk elő. Lásd például: (Dugave et at, Tet Leit.. 39. 1169 (1998)]; (Peírillo el at. J. Med. Chem., 31, 1148 (1988)]; és [Smiih ei al,, J. Med. Chem., 31, 875 (1988)].
Meghatározott sztereokéntiájú prolin- és hidroxí-prolin-származékok kereskedelmi forgalomban kaphatók és mint Ilyenek, megfelelő kiindulási anyagok.
A találmány -tárgya továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek legalább égy,, a következő leírásnak megfelelő vegyületet tartalmaznak mint aktív összetevői. A keverék tartalmazhat egy második fermakolögiat hatóanyagot, például egy görcsoldót vagy egy náírlamesaioma-blökfeoiőt, ezek a hatóanyagok ismertek a szakember szántára a húgyhólyag rendellenes mnködésések enyhítésében. Előnyösen a keverék csak egy aktív összetevőt tartalmaz. A keverék kötőanyagokat tartalmaz, példán! kötő hatóanyagokat, töltő hatóanyagokat, dlszpergálószereket, oldószereket, stabilizáló hatóanyagokat és hassolökat, az ilyen kötőanyagok ismertek a szakember száméra.
Az alkalmazott kötőanyagok a készítmény kívánt természetétől ftggnek, amely viszont a kívánt adagolási módtól fegg, Az adagolás lehet orális, nyálkán keresztüli (példán 1 nyelv alatti, szájon keresztüli, orron keresztüli, hüvelyen és végbélen keresztüli), bőrön keresztüli vagy hóetóőval történd (példán! bőr alatti, iotramoszkuláfis és intravénás). Általában az orális adagolás előnyös. Orális adagolás esetén a készítmény tabletta vagy kapszula, Más készrímények Hébernek száraz porok, oldatok, szuszpenzíők, végbélkúpok és hasonlók.
A találmány kitérjed égy vegyidet vagy söjá alkalmazására bizonyos emberi fiziológiai rendellenességek kezelésére vagy szabályozására alkalmas gyógyszer előállítására. Az alkalmazás magában foglalj a egy gyógyszerkészítmény hatásos mettnyiségének beadását Íven kezelésre szőrűié személyinek, amely készítmény aktív összetevőként a következő leírásnak megfelelő vsgyütefet tartalmazza. A vegyületek ügy hátnak, hogy növelik a vizelstkiböcsálást, és így a találmány szerinti eljárás alkalmazható az összes olyan körülmény esetén, amelyekben a megnövekedett vízeletkibocsáfás egy másodlagos tényező. A vegyületek üö vélik a véralvadást elősegítő fehérjék termelését is;S. amelyek (VIH) és von Willehrand faktorokként ismertek, és igy a vérzékenység! rendellenességek kezelése is megvalósítható,
Egy slóttyös megvalósítási módban a kezek kőróímény a diabétesz iüsziptdusz. Ezt a kődlteéttyt az okozza, hogy a szervezet képtelen a fiziológiailag aktív vazopresszin termelésére és kiválasztására, azzal a következménnyel, hogy a viz ájrafélvétefe nagyméPákbea csökken és nagy térfogatú vizelet termelődik.
Egy másik, előnyös megvalósítási módban a kezelt körülmény az ágybavízelés. Ezt Egy·' definiálják, sünt a hólyag kfüröláséí a személy alvása közben. Ez az állapot főként a gyerekeket érmti és számos fényező figyelembe vehető a kórok kutatásában.
Egy másik előnyős megvalósítási módban a kezelt körülmény tíz éjjeli vizelési kényszer. Ezt úgy definiálják, hogy megfelelő mennyiségű vizelet keletkezik az. éjszaka során, amely a személyt felkelésre és hólyagjának kiöntésére kényszeríti. Ezenkívül, ez az állapot számos tényező eredménye tehet,
Egy másik előnyős megvalósítási módban a kezelt állapot az mkontínencia, Ez az állapot részben csökkent hólyagkapaeifással és szabályozással jellemezhető ágy, hogy önkéntelén vizelés megy végbe, kivéve ha a hólyag rendszeresen kiürül. Az Inköthinencláí két állapotra osztják, a stresszátez és a belső kényszeshez kapcsolódó tnkoníínenciára, Számos kórokinál tényezőt keli figyelembe venni, A í&láhnány szerinti kezelés különösen hasznos a hölyagíiríiés kényszerének késleltetésében (“halasztott ürítés· ’) á vizeletét visszatartani nem tudó személy számára néhány órányi száraz periódust biztosítva (például legfeljebb négy órát). Az ilyen halasztott ürítés hasznos tehet a vizeletét visszatartani képes szentélyek részére is, például olyan emberek részére, akiknek hosszabb időt kell ehöltsniük értekezleteken.
Egy- másik előnyös megvalósítási módban a kezek állapot abetsoSlia A vagy von Mtefetsaad kör. Ezek azok az állapotok, amelyekben a (Vili) vagy wt Willebrapd faktor termelése csökkent mértekő és a személy hosszan tartó vérzéstől szenved.
Egy másik előnyös megvalósítási módban a keveréket a sebészeti beavatkozás (a szájsebészetet Is ideértve) előtt adagoljuk a vér alvaéöképességénsk növelésére és így csökkentve a tnthéü vérveszteséget,
A találmány szerinti keverék adagolását általában orvos szabályozza. Az orvos határozza meg a beadott keverék mennyiségét és az adagolás Ötömét, figyelembe véve a beteg fizikai állapotát és a terápiás célokat. Egy Felnőtt diabétesz inszipidnsz beteg esetén az aktív vegyüiet jellemző napi adagja 5ő mg ás 1 g között vám mim egy tablettát vagy legfeljebb négy tablettái bevéve a nap folyamán, As orális adagolási módtól eltérő adagolási módok esetén a vegyüiet mennyisége csökken, mivel az orálistól eltérő adagolási módok esetéi; a terápiás hatóanyagok szállítása határozottan hatékonyabb a nagy vérkörbe. A hemoíslia A és von Willehrand: kórok esetén nagyobb mennyiségé vegyidéire lehet szükség, mint a diabétesz inszipidősz kezelésében.
Az alábbi általános leírást továbbá »zan\«, nem korlátozó jellege: példa szemlélteik
Rövidítések
Az alábbi rövidítéseket alkalmazzak a leírás során: AcAeetii
AiENAzo-bísz^ízohubronitril)
BnRenzli
BOCtere-Butif-oxikarbonil (KX^ODí-ter^feutibdtorbonát
DMFDúpptlbibrmamtd
BtStli
BíÖAeEtil-acetáí
IFAízopropsool
IPrixopropd
MS.Tőmegspekirömőtrb
MeMetil
NBSN-Brőm-szukcinimld
Fet.Petröléíer, a frakció forráspontja ő©x8deC
PhFenil tBatere-Batlf
TilFTetrahidroíuráít;
WSCiíMVizoldbatő karbodilmid
Az. iníemedlerek dóáílííása
Az A és C fragmeítseknek megfelelő reagensek .kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a publikált eljárásoknak megfelelően állfíottuk elő, kivévezabol részleteztük az adott példákban.
A B ftagtneosnek megfelelő reagensek az alábbiakban leírtaknak megfelelően állítottuk elő,
Ά4Α példa
4-(isre-U«f3-oxtkarbs»®ikamÍaemef!5)“3~k5Ör“benzoesáY |(A) képlető vegyüfetj
Aí. ^-Brómmeíll-d-klór-beuzöem-metilészter
5,0 .g. <27, t mmol) 3-kkk-4-meíli-bmoesav-meíilás£tgr 50 ml szén-tetraklóríddál készük oldatához
3,8 g <32,0 mmol) NBS és 0,442 g <2,7© mmol) ΑΪΒΝ vegyieteket adtunk. Az «legyet 18 órán keresztül kevertettük reflex alatt. Az elegyet hagynak szobahőmérsékletre hűlni és ezután vákuumban bepótoltak A maradékot flasb-krotsátögráfía segítségével tisztítottuk: szüikán (eluéhs: BtOActPei. ©:í©ö - 5:95); termelés; 5,94 g (84%),
Á2.4-,{tere~Butíi~extkarfooíí9-3fnmonwíd)A-klórbeuzoesav
AmmóBÍa 170 ml etaaoM készüli telített oldatához az A1 példából 5,5 g <2©,9 mmol) 4-brámmetil-3-kldFbenzoessv-metilésztert sdfuuk, Az «legyet szobahőmérsékleten 1 órán .keresztül kevetíettük és ezután vákuumban bepótoltuk. Á maradékot díetii-éterbets ekfisspergáltek és a kapott fehér kristályokat lesrttóök és többször mostuk dietil-eterrel. A szilárd anyag 10© ral vízzel készült oldatához 5,0 g <23,0 mmol) ÍBÖC'AO 10Ö mi dloxánnsl készült oldatát és 1,86 g <44,ö mmol) uáirúim-bidroxid 1ÖB ml vízzel készült oldatát adtuk. Az «légyét szobahdmérséfeleíén IS érán ' kérésztől kevertettöfc és ezután vákuumban bepárolluk. A vizes maradékot citromsavval megsavanyftoituk és kloroform ΊΡΆ eíeggyel extraháltak. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szöliáímt szárBottuk. és vákuumban bepárolmk egy fehér szilárd anyagól adva: termelés:
2,8 g (47%).
4-Clano-3-metíkbeuzoesav |(B) képlető vegyüíet
2,9 g <19,2 mmol) 4-8^-2-^211 l-benzoesavsitril 189 ml THf-uat készült oldatához r7S“C-os nitrögénatoaszférában 4,48 ml (11,2 romol) n-betü-litíum 2,5 M oldatát adagotok cseppenkéísh Áz elegye! -78A2-OÜ í órás keresztül kevertetek és ezután S g szilárd széít-dloxidra öntöttük 50 ml THF-ban. Az Hegyet hagytok szobahőmérsékletre felmelegedni. 2Ö0 mi vizet adtak hozzá és az ©legyet dietil-éterrel oxtrabátok háromszor, A vizes fázist ec:, sósav hozzáadásával megsavanytotok és kloroformmal extraháltak háT&mszor. Áz egyesített kioroíbm? exíraktonekat vízzel mostok, magnézium-szulfáton szárítotok, és vákuuroh&í? bepótoltuk egy fehér szilárd anyagot adva; termelés: 1,2: g (73%), *€ példa
4~Ctano-2-o}etil-benzoesav (<C> topistö vegyöbt)
2,9 g <18,2 ntmoi) tobrónr-o-metll-benzöesavuitnlt reagáltátoak a 8 példa eljárásának megleblően egy sárga szilárd anyagot adva, amelyet hexánban dlszpergáltak el és leszűrtünk; termelés: 0,96: g (59%),
Az A,. 8 és C fragnteoseknek megfelelő reagenseket egyestortük az alábbiakban bírt adott példákat adva.
-:(2-MetiMr(23Af^'^t^bidr3-Í:-beu£ezepin4ÍkerbetiíÍ)betai-k»rbdm:oii)-L~ptoln-iÁV’i^imeri^ vegy öleli
Iá. 2-Metíi-4-«23H,d-tetrabsdr»-l//-beazolbjazepm)-5-kas'boníkbetSKoesavídtrsl
8,80 g <5,44 mmol) 2,3.4,5:-tetrabiáro-lft-beozo[(í]azep!n 58 tol díklór-roetá?ml készült oldatához 0,96 :g <5,95 mmol) 4-eiano-3~meí?l-henzííesavat, 9,ö0 g (5,95 romol) rtieíil-atwí, 0,73 g <5,95 nswol) 4-(őímetíl-smmo)-pirídint és 1,24 g (6,48 romol) WSCDl-t adtak. Áz ebgyet 18 óta keresztül kevertetek reflex alatt, fehtitötok és vákammbas bepároltuk. A. maradékot EtOAe és 1M KHSDí-oláat között szétalasztotok, A szerves fázist tatsít nátrmm-brkarbooát-öldattal és sóHdattal mostuk, magnézfuro-szulfata szárítotok, és vákuumban bepárotoL Á nyers terméket fíash-krotn&tográfía segítségével tisztítottuk szitíkán (elusns: EtOAcAbt. 30;?0); termelés: 1,19 g (79%).
18. Í-(4~<Ároínomet3Í)-3-mHi5-henzoll)-2,3,4A-tetrahidrö-lff-benzo-fő|azeph?-:hldraklorid
1,1 0 g (3,79 trtmoft IÁ példa szerinti etao-benzazepró 58 tol metanollal készéit gázsueptesitett oldatához 9,98 ml í 11.3 mmól) co. sósavaidból: és 8,89 g 18%-os szénhordozós palládluróot adtunk. Az elegyes hidrogéngázt buhorékolíaítunk át 5 órán keresztül szobahőmérsékleten. A katalizátort Htávoltotíuk eelit tölteten át való szűréssel és a szürletet bepárokuk; termelés: 1,23 g (98%).
IC. H2~MedM-<23A^tártaldFo-Mm8;u£zepm-I~ilkarboí3tl)betal~k8rfeai8©sl)-k<-pröli«~MÁ-dtoetíl-smid
0,10 g (0,392 roméi) Í8 példa szerinti ások? 10 ml DM F-dal készült oldatához nttrogénátmoszférAbat? •4.3 mg (8,332 romol). Á<Á’-dtiz.opmpil~eídambt és 0,074 § 10,453 mmól) katanil-düroidazoít adtunk. Az «legyet sz^isahőmérsékbten 48 percen keresztül kewtéítök. 8,187 g (9,756 romol) prolin-AjARlimetsi-aíÁld 1 ml DMF-dal készölt oldatát adtuk hozzá. As Hegyet szobahőssérsékletet? további fö órás? keresztül kevertettök, Az oldószert vákuumba® eltávolítótok és a nyers terméket tlash-kroroatográSs segítségével szilikán tisztítotok (sluess; roetaökdikiör-nteián 5;95); termelés: 9,115 g <8254),
M MMR <CDC13): Ö 1,35-1,55 (111, ro). 1,74-2,10 (3H, m), 2,11 <3fi, s), 2,17-2,35 <18, n?), 2,68-2,82 <211 ro), 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (211, m\ 3,05 (3H, s), 3,26 (1H, dd, 3-14,8 & 7,2 Hz), 3,48-3,53 (1H, Rö)s
3.64-3,84 OH, m), 4,03-4,19 (IH, rn), 4,29-4,42 (IH, m), 4,55-4,68 (IH. m>, 4,74-4,81 (IH, m), 4,85-4,98 (IH, m), 6,580H, d,>7,7 Hz). 6,75-6,89 (20, m),6/0-7,06 (3H, m), 7,16 00, d, >6J Hz), 7,73-8.63 (IH, m)ppm.
M,S.; számítón m/W62,26; mért (MtHf==463^2,
X példa
2A. t-írámj-4-HidroxéproÍm-AWásmetsl-gHító~Wr&ld&rííl
2,99 g 03,89 -mmoi) BOC-hidroxi-pröim 100 mt diklöf-mstáönal készült oldatához 3,7 ml (21,24 mmoi) ?V,iV-díizopropil-etiíaír.jnt, 1,74 g (14,24 mmoi) 4-(dimatíl-amims}~pir-idint, 1,72 g (21,09 mmoi) dlmetibamio-hídrokloridöt és 3,17 g 06,68 marni) WSCDl-t admsk, Az elegyet szobahőmérsékleten 30 érán keresztül kevertettük. Az elegyet 100 ml díkiór-msiánnai hígítottak és 0,3 M KHSCX-oldaítal, felített nátrlum-blkarbonál-öldattal és sóoidattal mostuk, magnézhm-szslfem szárítottuk, és vákuumban fcepársihsk egy Motelen gyaatsszerő anyagot adva, Ezt a nyers terméket 56 ml 4N HCl-dloxáríoldatfean fölvettük és szobahőmérsékleten 1 őrán kérésztől keveriettak és o&t. vákommbatt bspárolísk. A maradékot: azeob-oplkasstt desztillálták iokmliát ás diet'd-éíerrel egy fehér szilárd anyagot adva; termelés: 0,45 g (17%).
20, (4^y4-Hldmsí-í-(2-meül-4-(2,3,4,fötetFahldrö-l-lförrzítzepia-í~tlks¥h<íHa)foeKKll-karbamol:l)-b-p é^n-AyV-d imeül-a mid
0,10 g (0,302 mmoi) IS példa szerinti amint reagáltatenk 0,153 mg (0085 mmoi) 2Á példa szerinti smlnnai az IC példa szerinti eljárást követve, A terméket ílash-krömatogi-áfia segitségével Oszt köttök szii&ás (elaens. klöröform:metasol:ecetsav 95:4; Iχ termelés: 6,95 g(66%).
!H NMR(CDCb): S 1,65-1,80 <2H, m), 1,85-2,00 (30, m), 2,05-2,25 00, m), 200 (30, s), 2,86-3,10 (Ml, mj, 2,85 (3H, s), 3,00 (30, s), 3000,30 (10, m), 3,45-3,55 0 0, m), 3,65-3,95 00, m), 4,60-4,10 (1 i-I, st), 400-4,55 00, rn), 4,91 (10, t, >?,? Hz), 5,15-5,30 00, m), 6,10-6,20 (1H, tn), 6,55-6,65 (IH, m), 6,85-7,50 (50, m) ppm.
M,S,: számított mfö-478,26; mert (M.+H]M79^.
3-116, példák
Az alábbi táblázatokban megadott további példákat analOg: eljárások alkalmazásával állítottak elő, A táblázatok első oszlopában: az előállítási példa sorszámát tüntettük föl (Example: Mo.)
·***·**·; ι.ι - ΓΙΓΙΓ.Ι -jrj 7~~~~ 1 '·· |j ,
A [ V® P<
f r^x
Η 73 | H »0.7
i ψ 7
ii w I A Ά i OH 547,9
jl 77 S W~ OH 517,3
i 78 ¥ χΝ- XhT l3 fHs _>-N. : 0»,
73 XR~~ -XX 1/7 H j 517.2 jj
83 r^X Λ OBn , 318.2
<........................,.,...,,,7 X~~~
81 H xihK V~ jO OMej
| 82 XR~ μμμοχημμ vfo °“« “·
IS
Π 7« példa /« tete? bioiögiai jellemzés
A találmány swtetí vegyítetek szelektív agctesiák s Ví-reoeptomn, Sfandted radfo-Ügandntn einmzditási vizsgálatokban az összesvegygfcí lOpM-ote kisebb te értéket adott a V^-reezptosra, íO.péfcfa te te? teológiai jellemzés
A Brattleboro patkány egy elismert tnteíeií a vszoprezezin hiányra (áttekintéséként lásd: F.Ö, Grate, “Wc models of vasopressis dteíeleucy”, Βφ. BhysieU SS,. 283S-208S (20881). Az bitek sem választanak ki vazopressztnt és következésképpen nagy térfogán* W viseletét termelnek, A találmbtly szértnb vegyöleíeket Bratdeboro patkányoknak adtuk be te, Μ 8 mg/kg per ös metíí-cetfolózhso), A vízefetet teánként gyűjtöttük te a térfogatukat kontrelMifetokévaí hasonlítottuk össze. Az áliatok szabadon táplálkozhattak és ihattak vizet & kistelet során. A jellemző eredményeket a táblázatban adjuk meg. A Bézmopresszsnre az eredményeket összehason ktteként adjuk meg.
Péidavegybite Adag ¥ Izaleikfooesáibs gátlása % (1 óra után)
1 1 mg/kg 82
te 1 mg/kg 84
W 1 mg/kg 90
54 I tng/kg ÖS
SS 1 mg/kg: .....Ö3 ...............
98 í mg/kg 60
101 1 tng/kg 74
104 1 mg/kg 81
I 09........................... 1 mg/kg 73...................................
....................HO 1 tng/kg 80
112 1 mg/kg 75
114 1 mg/kg 85
115 1 mg/kg 88
0,1 mg/kg 37
Dezmopresszin í mg/kg 108
18 mg/kg 188
Π 9, példa
Gyógyszerkészítmény tabletta számára
KIS mg, t példa szerinti vegyietek oté hatóanyagot tartalmazó tablettákat a kővetkezőkből állteíhtnk elő:
1, példa szerinti vegyület 280,0 g
Kukorieakeméayhő 71,8 g
Hidroxi-propil-ccUniőz I8,0 g
Karboxí-metil-celluióz kalcintn.só 13,0 g
Magnézium-szsearát 3,0 g
Lákíóz 195,0 g
Összes 500,0- g

Claims (14)

  1. Az anyagokat Összekeverjük és ezután 2ÖÖ8 darab 250 mg tömegű tablettává préseljük, amelyek 10Ö mg 5, példa szerint! vegyületet tartalmaznak,
    A megelőző példák azt szemlétetik, hogy a -taWmáey étel»! körét képező vegyületek könnyen előállíthatok standard kémiai éijárásökat alkalmazva, és hogy ezek a vegyületek olyan biológiai bifejdonságökkal rendelkeznek, amelyek elvárhatók á V2~recepíör agonisták esetén, Különösen, a vegyítetek hatásos antidlmetíkomok egy vazopresszlnfeiaoyos állatmodell esetén, így nyilvánvaló, hogy hasznosak lehetnek emberi kórok kezelésében, amelyek jelenleg Dezmopresszinnel kezelhetők, példán! a centrális diabétesz mszlpidasz, az ágybavizeiés és az éjjeli vizelési kényszer kezelésében, Továbbá azt állítják, hogy az antidiaretikamök, például a Bszmopresszin hasznos lehet bizonyos típust) mkontmescía esetén, Ezek az érvek kiterjeszthetők a találmány szerinti vegyületekre is.
    A Dezrnöpressziht ts alkalmazzák bizonyos véralvadási problémák esetéit. Nyilvánvalónak tűnik, hogy ezt a kölcsönhatást is a V>-rceeptor közvetíti (lásd példánk j,E, Kanhnamt et ah, “yasopressin-indueed von Wliiebrand tactor secretíon from endotheiiál cél Is ínvolves V2 receptors and cAMF”, Cím. hívest, löő, 107-1 ló (2000):; A, Bernat et al., :“V2. receptor astagonism of ÖÖAVíMndueed telesse ©f hemostasís fseiors in eonscíous dogs”, 3, Pharmapök Eap. Ther,,: 2§2, S97-ÖÖ2 (1997)), és ezért azt várhatnánk, hogy a találmány szerinti vegyületek hasznos pro-koagniánsok.
    1 „Az (1) általános képletü vegyület, vagy gyogyaszaítiag elfogadható sója, ahol a képletben A jelentése biciklusos vagy triciklusos azspinszármazék a (ilp(Vli) általános képletti: vegyületek közül választva:
    Á5, A* A’ és Aí!l jelentése meíilénasöport, oxigénatom és NE képletü -cs&poít közül egymástól fúggelletíöl van kiválasztva;
    AJ', Ah Α:ί, A!i, Af'* Ah és A!' jelentése mstmesoport és: a nilrogénaiont közöl egymástól függetlenül van kiválasztva;
    A'' jelentése vagy' kovalens kötés és A*5 jelentése kéoaíam, vagy
    A' jelentése N~CH képletü csoport és Αδ jelentése kovalens kötés;
    As és Árjelentése hnmocsoportés kémttom közül egy mástól hlggeíiesül van kiválasztva;
    A*4 és A.!' jelentése agyarám metiléocsoport, vágj·' A’4 és A’7 egyikének jelentése medléncsopert és a másik jelentése egy «söpört :a hidrotó-metilén-, difloor-nmtilén-csoportok, oxígénstom, SOX. és NR8 képletü csoport közül választva;
    Vs és V2 jelentése egyaránt hidrogénatom, metoxiesoport vagy fíííoratóm, vagy V* és V* egyikének jelentése hidroxi-, metóxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, aeil-exi-csopörk bróm-, klór-, (bóratóm, azid-, amino-, henzil-antino-, vagy aeil-amino-esoport: és a másik jelentése hidrogénatom, vagy V: és V jelentése együtt «Ο, -SiCHj^S- vagy képied! csoport;
    W* jelentése vagy oxigén- vagy kénatom;
    X s és X2 jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy együttes jelentősök «Ο vagy *«§ képíefü csoport;
    ¥ jelentése OR5 vagy NRÁC képletü csoportok;
    Z jelentése kénatom: vagy ~CH=CH képiem csoport;
    R\ R2» R? és R4 jefentése hidrogénatom, rövid szértiáncó alkil-, rövid széniánoű alkíl-oxi-csoport, fluor-, kiőr és fetórnstom közöl egymástól íüggedeoöl van kiválasztva;
    R5 jelentése a hidrogénatom és rövid szésláncő alkílcsoport közöl egymástól függetlenül van kiválasztva;
    R* és R7 jelentése a hidrogénatom és rövid szénláecó alklfesöperi közSl: egymástól függetlenül van kiválasztva, vagy együttes jelentésük -Ofcfe- képletü csoport;
    Rs jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkílcsoport; n értéke 3.4,5 vagy ő;
    p értéke 2 vagy 3; és x értéke Ö, 1 vagy 2,
  2. 2. Az t igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol A jelentése a <1<) általános képletnek megfelelő csoport.
  3. 3. Az t igénypont szerinti vegySlet, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol A jelentése a (flf) általános képletnek megfelelő csoport.
  4. 4. Az I. igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol A jelentése a (IV) általános képletnek megfeleld csoport.
    3. Az 1. igénypont szerinti vegyülei, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol A jelentése az (V) általános képletnek megfeleld csoport.
    Ó. Az I. igénypont szerinti vegyidet, vagy' gyógyászatilag elfogadható sója, ahol A jelentése a (VI) általános képletnek megfelelő csoport.
  5. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyászati tag elfogadható sója, ahol: A jelentése a (Vli) általános képletnek megfelelő csoport.
    & Az. 1. vagy 7, igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol A jelentése a (Vii) általános képletnek megfelelő csoport, Z jelentése -•Clí'Olf- képletü csoport és Aii! és Ai? jelentése egyaránt ~CH.r~ képletü csoport,
    §. Az 1 -8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R! és RJ egyikének jelentése klóratom vagy metiiesoport és a másik jelentése hidrogénatom, és R’ és R* jelentése egyaránt hidrogénatom.
    Ιίλ Az ΐ -9, meny pontok bármelyike szerinti vegyidet, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol V* és VJ egyikének jelentése rnetoxi- vagy benzii-exi-csoport ós a más ik jelentése hidrogénatom,
  6. 11. Az MO. igénypontok bármelyike szerinti vegyidet, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol X! és X2 együttes jelentése =O és ¥ jelentése bÜÚR7 képletü csoport.
  7. 12. Az 1. vagy 7-11, igénypontok bármelyike szerinti (¥01) általános képletü vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol a képletben
    W* jelentése vagy oxigén- vagy kénstota;
    R* és R^gyíkéttók jelentése klóMom vagy metiicsoport és a másik jelentése hidrogénaíonv,
    Rc jelentése metil- vagy Imnzilesopört;
    Rá és R.' jelentése a hidrogénatom és rövid széniáscü alkilssopart közül egymástól függetlenül van kiválasztva, vagy együttes jelentésük képletü csoport; és n értéke 3..4.,5 vagy 6.
    1.3. Az 1. vagy 7-3:2. igénypontok báovrtyske szerinti (Vili, A) általános képletü vegyidet, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, abol a képletben
    W* jelentése v&gy ox igen- vagy kénaímn;
    Rs és Rbeg.yikének jelentése klóratom vagy metilesoport és a másik jelentése hidrogénatom;
    R* jelentése metil- vagy benzilesoport; és
    Rfc és R- jelentése a hidrogénatom és rövid szén lánca alkilcsopört közül egymástól függetlenül vas kiválasztva, vagy együttes jelentésük képletü csoport; és n értéke 3,4,5 vagy ő,
  8. 14. Az. 1-9. igénypontokbármelyike szertáti vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol Vs és V2 jelentése együttesei! hidrogénatom.
  9. 15. A 14. igénypont szertárt vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol X’ és XJ együttes jelentése ~0 és ¥ jelentése WR* képletü csoport1Ó. Az 1. vagy 7-9. vagy 14. vagy 15, igénypontok bármelyike szerixtti (IX) áitídáoes képletü vegyület, vagy gyógyászsiiisg elfogadható sója, ahol a képiéiben
    W’ jelentése vagy oxigén- vagy kérrtfom;
    R* és Regeikének jele ntése klóratom vagy metiicsoport és a .másik jelentése hidrogénatom;
    R° és R? jelentése a hidrogénatom és rövid széniáneú aikilesoport közül egymástól függetlenül van kiválasztva, vagy együttes jelentésük -(Gfoki-· képletü csoport; és n értéke 3,4,5 vagy ő.
  10. 17. Az 1. vagy 7-9. vagy 14-16. igénypontok bármelyike szerinti (IX, A) általános képléiö vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol a képletben
    W* jelentése vagy oxigén- vagy kénatom;:
    R* és Regeikének jelentése kióratom vttgy metiicsoport és a másik jelentése hidrogénatom;
    R* és R? jelentése a hidrogénatom és rövid széniáncá aikilesöport közül egymástól függetlenül van ki választva, vagy együttes jelentésük -(ΟΗ^),;·· képfeíü csoport; és n értéke 3,4,5 vágyó.
    Iá, Ax előző igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek közül l-(2~«5etíi-4-(2,3,44'tetrahldr<f-j-beiízazgpin-i~5ikarboniÍ)bfi55zllkaFbamoil)-L-prolin-íy>Y~dimetíl-apad.
    (4Á)-4-bídrosM-(2-r5tstíl~4-(2,3,444etrahiá5-fv-l-benzazepln~i-ilkarboí55l)benzilkarfeam5>ii5-t-prolm-iV-Mdímefo-amíd, (42?)-l-(3-klőr-4-(2?3,4,5-tetrahldro-l-beiízazepiií-Íilkafbonil)besziik5{rbaít505l)-4-met5íxi-L.-prolin-Á'jAMiínetíl-asnld, (4/?)-|-(2-kiőr~4-(2s3544-tetrakidro-5-benzszeps&-l-iÍkafbomi)benzílkarba5t505Í)-4-5rsetoxi-L-ptollt!tMcA-dssnefsUamúli, (4/?)-4-(benZÍIoxl)-l-(2«n5eh1“4-(24444etrab5«lrO-l-beríZazepÍn-l~ÍlltariX>mÍ)benZÍlkarbamöll)-L-pFolm-AA-dímeiil-amid, i4Á>)-4~met<3X5-i~(2-meíil-4-(2,3,4,5~tetrahidro~i-benzazepin-i-ilkarbonli)i>enz5lkarl>ainoil)-L-5m3lfo-.^AMlmetil-amid, (4Í?)-4 ~!netox5-l-(3-n3edi~4~(2,3445’tesn5h5dro-l~berszazepm-l-ilkarbo?tíÍ)benzilkarbamoii)-L-ptolin-Λζ Λ-di meri · -amid, (45?)-l~(2~klőr-4~(5(ői7>8-teh'alíí<lre>-4/Átieno(3,2-ójazepm-4-ilkarbonil)benziÍkMbamoil)-4-metox5-k~ -prolin «Λ'Λ'-dimet ii-amid, (4/?> I -(4-( í 04 1 -dsb sdro-S/AphroloP, 1 -cj( 1,4jböíizediazepm-1 ö-ilkarbonllj-l-juedfoenzifa-bamoil)-4-metoxi-L-proÍsn~'V,A-ósmetil-an3Íd, (4/?)-l-(2-klór~4-(lÖ, 1 l-dilíidro-5ŐApirrofo(24-£'j(l,4)bet5zodlszepm-10-!lkarbon5Í)be55ziikari5an5OÍl)-4-meioxl-lx-proiist-AiA-dhoetil-ámidés
    14/1)- 1-(4-( 10, i fodih5dro-5/(-pirrolfö(2,:l-ej( 1,4)fesn2®dlazepln-11M ikarboni1)-2-metilbenzÍlkm'bamo51)vagy ezek gyógyászati tag eilogadbató sója.
  11. 19, Az i -18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy ezek gyógyászaíllag elfogadható sóinak alkalmazása egy gyógyszerkészítmény komponenseként vagy sgy gyógyszerkészítmény előállítására,
  12. 20, Áz 1-18. igénypontok bármelyike szerisíd vegyületek vagy' ezek gyógyászati lag elfogadható sóinak alkalmazása ágybavízelés, éjjeli vizelési kényszer, centrális diabétesz inszipidosz : miatt fellépő polinria, vlzefet-inkonilsseíseia és vérzéses megbetegeóések közül egy vagy több kezelésében használható terápiás szerként vagy terápiás szer előállítására.
  13. 21, Gyógyszerkészítmény, amely egy, az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyöleiek vagy- ezek gyógyászaíllag elfogadható sós közül választott itatóanyagot tartalmaz.
  14. 22, A 21. igéttyposí: szennti gyógyszerkészítmény a polinrks, ágybavízelés, éjjeli vizelési kényszer, centrális diabétesz inxzípkfosz, vérzéses megbetegedések és vizelet-inkonilnenela közül egy vagy több kezelésére vagy kontrollálására, ,23. A 32. igénypont szerinti gyógyszetkészfonény, ahol a vizelet- mkontlneneia kezdése a kiürítés elhálasztásást eredményezi.
HU0203917A 2000-01-05 2001-01-04 Kondenzált azepinek mint vazopresszin agonisták, a vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása gyógyszer-készítmény komponenseként vagy ennek elõállítására és a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény HU229937B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0000079.4A GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-01-05 Novel antidiuretic agents
PCT/GB2001/000023 WO2001049682A1 (en) 2000-01-05 2001-01-04 Condensed azepines as vasopressin agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0203917A2 HUP0203917A2 (hu) 2003-03-28
HUP0203917A3 HUP0203917A3 (en) 2004-07-28
HU229937B1 true HU229937B1 (hu) 2015-01-28

Family

ID=9883168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203917A HU229937B1 (hu) 2000-01-05 2001-01-04 Kondenzált azepinek mint vazopresszin agonisták, a vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása gyógyszer-készítmény komponenseként vagy ennek elõállítására és a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7074781B2 (hu)
EP (1) EP1248784B1 (hu)
JP (2) JP3869723B2 (hu)
KR (1) KR100605466B1 (hu)
CN (1) CN1183129C (hu)
AR (1) AR035327A1 (hu)
AT (1) ATE366730T1 (hu)
AU (1) AU777538B2 (hu)
BR (1) BR0107414B1 (hu)
CA (1) CA2396277C (hu)
CY (1) CY1108034T1 (hu)
CZ (1) CZ303444B6 (hu)
DE (1) DE60129298T2 (hu)
DK (1) DK1248784T3 (hu)
EE (1) EE200200367A (hu)
ES (1) ES2288923T3 (hu)
GB (1) GB0000079D0 (hu)
HK (1) HK1046910B (hu)
HR (1) HRP20020481B1 (hu)
HU (1) HU229937B1 (hu)
IL (1) IL149528A0 (hu)
MX (1) MXPA02006546A (hu)
MY (1) MY140467A (hu)
NO (1) NO322571B1 (hu)
NZ (1) NZ518803A (hu)
PL (1) PL211341B1 (hu)
PT (1) PT1248784E (hu)
RU (1) RU2259367C2 (hu)
SI (1) SI1248784T1 (hu)
SK (1) SK287005B6 (hu)
UA (1) UA73152C2 (hu)
UY (1) UY26521A1 (hu)
WO (1) WO2001049682A1 (hu)
ZA (1) ZA200205180B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
MXPA02009382A (es) * 2000-03-27 2003-01-28 Applied Research Systems Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos.
WO2001074769A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
RU2326868C2 (ru) * 2003-04-28 2008-06-20 Астеллас Фарма Инк. Производное 4,4-дифтор-1,2,2,4-тетрагидро-5н-1-бензазепина или его соль
DE60305043T2 (de) * 2003-11-13 2006-11-30 Ferring B.V. Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin
WO2006054560A1 (ja) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 芳香族アミド誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
CA2602351A1 (en) * 2005-03-25 2006-10-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use of these
WO2007052517A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法
JP5220611B2 (ja) * 2006-09-25 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 １，４−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
WO2008141081A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
ES2462465T5 (es) * 2008-05-21 2018-02-28 Ferring B.V. Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
GB201005623D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
GB201105537D0 (en) * 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
WO2020154581A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960886A (en) 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
CH599752A5 (hu) 1973-04-18 1978-05-31 Ciba Geigy Ag
CA1047490A (en) 1973-04-18 1979-01-30 Friedrich Karrer Ethers
DE2355454A1 (de) 1973-11-07 1976-10-07 Paul Geisslinger Lochmaschine
CA1265798A (en) 1984-12-10 1990-02-13 Motoo Mutsukado 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
EP0450097B1 (en) 1989-10-20 1996-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
US5753677A (en) 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
CA2066104C (en) * 1991-04-19 2003-05-27 Hidenori Ogawa Benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
JPH05320135A (ja) 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
EP0612319A1 (en) 1992-08-20 1994-08-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
TW270927B (hu) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
AU5533894A (en) 1992-11-25 1994-06-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
WO1994020473A1 (en) 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5843952A (en) 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5968930A (en) 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5760031A (en) 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
FI1215U1 (fi) * 1993-12-03 1994-02-21 Valmet Paper Machinery Inc Anlaeggning i samband med styrningen av en vira
WO1995031034A2 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Philips Electronics N.V. Microwave transmission system
DE69530690T2 (de) 1994-06-15 2004-03-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclische derivate verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
JP2926335B2 (ja) 1997-06-13 1999-07-28 大塚製薬株式会社 医薬組成物
CN1183134C (zh) * 1997-07-30 2005-01-05 惠氏公司 三环后叶加压素激动剂
NZ502448A (en) * 1997-07-30 2002-12-20 Wyeth Corp Tricyclic vasopressin agonists and medicaments containing these compounds
JP2002527438A (ja) 1998-10-09 2002-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール誘導体及びそれらの製薬学的使用
GB2355454A (en) 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0120051D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Ferring Bv Oxytocin agonists
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1449844A1 (en) 2003-02-14 2004-08-25 Ferring B.V. benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
EP1627876A1 (en) 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
US7341963B2 (en) * 2005-05-17 2008-03-11 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin

Also Published As

Publication number Publication date
UA73152C2 (en) 2005-06-15
EE200200367A (et) 2003-12-15
AR035327A1 (es) 2004-05-12
US20080261951A1 (en) 2008-10-23
EP1248784A1 (en) 2002-10-16
US20060154916A1 (en) 2006-07-13
JP2006137767A (ja) 2006-06-01
BR0107414A (pt) 2002-10-08
NO322571B1 (no) 2006-10-30
UY26521A1 (es) 2001-03-16
PT1248784E (pt) 2007-10-02
US7074781B2 (en) 2006-07-11
CA2396277A1 (en) 2001-07-12
RU2259367C2 (ru) 2005-08-27
CZ20022305A3 (cs) 2002-10-16
DK1248784T3 (da) 2007-10-29
CA2396277C (en) 2012-03-20
ATE366730T1 (de) 2007-08-15
BR0107414B1 (pt) 2014-09-16
WO2001049682A1 (en) 2001-07-12
CZ303444B6 (cs) 2012-09-19
JP3869723B2 (ja) 2007-01-17
AU2384601A (en) 2001-07-16
SK9112002A3 (en) 2003-01-09
HRP20020481B1 (en) 2009-03-31
CY1108034T1 (el) 2013-09-04
JP2003519228A (ja) 2003-06-17
MXPA02006546A (es) 2002-12-09
EP1248784B1 (en) 2007-07-11
HRP20020481A2 (en) 2004-08-31
CN1183129C (zh) 2005-01-05
ZA200205180B (en) 2004-02-05
KR20020063191A (ko) 2002-08-01
NO20023137D0 (no) 2002-06-27
PL355808A1 (en) 2004-05-17
DE60129298D1 (de) 2007-08-23
SK287005B6 (sk) 2009-09-07
GB0000079D0 (en) 2000-02-23
IL149528A0 (en) 2002-11-10
HK1046910A1 (en) 2003-01-30
HUP0203917A3 (en) 2004-07-28
US20030087892A1 (en) 2003-05-08
MY140467A (en) 2009-12-31
US7560454B2 (en) 2009-07-14
SI1248784T1 (sl) 2007-12-31
HUP0203917A2 (hu) 2003-03-28
CN1392875A (zh) 2003-01-22
KR100605466B1 (ko) 2006-07-28
ES2288923T3 (es) 2008-02-01
RU2002120798A (ru) 2004-01-10
NZ518803A (en) 2003-03-28
PL211341B1 (pl) 2012-05-31
DE60129298T2 (de) 2008-01-03
JP3813629B2 (ja) 2006-08-23
AU777538B2 (en) 2004-10-21
HK1046910B (zh) 2007-08-31
NO20023137L (no) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229937B1 (hu) Kondenzált azepinek mint vazopresszin agonisták, a vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása gyógyszer-készítmény komponenseként vagy ennek elõállítására és a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény
JP3836436B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
DE60002554T2 (de) Pyrazino(aza)indolderivate
HU229551B1 (hu) Mikroszóma triglicerid transzfer protein (MTP) és/vagy apolipoprotein B(APO B) kiválasztás inhibitorokként alkalmazható triamiddal helyettesített indol-, benzofurán- és benzotiofén-származékok
CN101107243A (zh) 作为催产素拮抗剂的取代三唑衍生物
EA015516B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n&#39;-диарилтиомочевины или n, n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
RU2557235C1 (ru) Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
EP0991627B1 (en) Pyrimidinone compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and the process for preparing the same
AU2013326850B2 (en) Novel compounds, their preparation and their uses
WO2017198221A1 (zh) 嘧啶类衍生物、其制备方法和其在医药上的用途
KR101863708B1 (ko) 고혈압 및/또는 섬유증 치료용 조성물
US11471436B2 (en) Dihydronaphthalene derivative
CN1665792A (zh) 芳基羰基哌嗪和杂芳基羰基哌嗪及其治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途
RU2288918C2 (ru) Производные n-триазолилметилпиперазина, способ их получения, лекарственное средство, производные пиперазина
JPH04247080A (ja) ３−アリール−４（３ｈ）キナゾリノンｃｃｋアンタゴニストおよびそれを含有する医薬製剤
CN112920167B (zh) 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂
WO2016127949A1 (zh) 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物
CN102206206A (zh) 氮杂双环辛烷异羟肟酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2837318B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
CN103328446B (zh) 用于治疗癌症的新的4-氨基-n-羟基-苯甲酰胺
US10494346B2 (en) Substituted pyrimidine-4-carboxylic acids having anticancer activity
KR20090057055A (ko) 옥세핀 유도체
EP1156047B1 (en) 6-substituted-7- heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both
WO2014195702A1 (en) Novel pyrrole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: VANTIA LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): FERRING BV, NL

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees