CN112920167B

CN112920167B - 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂

Info

Publication number: CN112920167B
Application number: CN202010835208.0A
Authority: CN
Inventors: 余洛汀
Original assignee: West China Hospital of Sichuan University
Current assignee: West China Hospital of Sichuan University
Priority date: 2020-08-19
Filing date: 2020-08-19
Publication date: 2022-08-26
Anticipated expiration: 2040-08-19
Also published as: CN112920167A; WO2022037365A1

Abstract

本发明公开了一种靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂，属于化学医药领域。本发明的目的在于提供靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂。其技术方案是提供了式I或II所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药、其溶剂化物、其水合物、其多晶型物、其互变异构体、立体异构体或同位素取代的化合物。

Description

靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，具体而言，涉及一种靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂。

背景技术

肿瘤分子靶向治疗通过利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子为靶点，使用能与这些靶分子特异性结合的药物，特异性地杀伤肿瘤细胞。以激酶抑制剂为代表的肿瘤靶向药物由于具有药效迅速、毒副作用轻微等优势而使近10年来恶性肿瘤的治疗发生了革命性变化。但这类药物由于肿瘤耐药突变的快速产生往往只能在短时间内控制肿瘤的生长。近年来出现的表观遗传靶点药物具有药效持久、耐药性产生较慢等优势，运用表观遗传药物可以抑制耐药性的产生，且能直接作用于已产生耐药的癌细胞，弥补了传统激酶抑制剂的缺陷，为恶性肿瘤的治疗带来了新的机遇，但这类抑制剂也还存在适应症不够广泛、药效发挥较慢等缺点。由于激酶靶点和表观遗传学靶点存在上述互补的优势，因此，能够同时作用于激酶靶点和表观遗传学靶点的小分子化合物有望成为一类新型高效的抗肿瘤药物。

成纤维细胞生长因子(FGF)家族及其四种受体酪氨酸激酶(FGFR1-4)在许多生理过程中起着重要作用，包括胚胎形成、组织内稳态、组织修复、伤口愈合和炎症等。据报道，近15％的激素受体阳性(HR+)乳腺癌和约5％的三阴性乳腺癌中存在FGFR1扩增。此外，大约10％的胃癌和4％的三阴性乳腺癌出现了FGFR2扩增。FGFR3通常在膀胱癌、宫颈癌、口腔癌和肝癌等中扩增；FGFR4在肝癌、胃癌、胰腺癌和卵巢癌等存在扩增。因此，FGFR已成为有吸引力的靶向癌症治疗靶点。但是，目前已报道的FGFR抑制剂单一用药时适应症非常有限。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)参与调节组蛋白乙酰化，与去乙酰化蛋白结合并与非组蛋白相互作用，具有广泛的生物学功能，包括神经变性、炎症、代谢紊乱、癌症等。HDAC1是肺癌和乳腺癌可能的预后标志，在前列腺癌、胃癌和结肠癌中过表达；HDAC2通常在结直肠癌和胃癌中过表达；肺癌以及大多数的实体肿瘤中均存在HDAC3表达升高；HDAC6则主要在乳腺癌中过表达；在多种人源肿瘤细胞中，通过敲低HDAC8可抑制肿瘤细胞的生长和增殖。

HDAC抑制剂在血液系统恶性肿瘤中具有较好临床疗效。然而，HDAC抑制剂在实体肿瘤中的效果仍不确定，且其选择性差、毒性高等缺点仍未解决。而该类药物与传统化疗药物或激酶抑制剂联合应用时，可发挥协同抗肿瘤作用，并且HDAC抑制剂还能逆转肿瘤对化疗药物或激酶抑制剂的耐药。因此，开发能作用于其他激酶靶点的HDAC抑制剂可能具有更广泛的适应症、更好的体内外和临床抗肿瘤效果。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂，以改善上述问题。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明实施例提供了一种靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂，其包括如式I或式II所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药、其溶剂化物、其水合物、其多晶型物、其互变异构体、立体异构体或同位素取代的化合物；

其中，R₁选自羟C1-C4烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环C1-C3烷基或NR₅R₆C1-C4烷基，其中，R₅、R₆独立地选自氢或C3-C5烷基；R₂选自

R₃选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C3-C4环烷氧基；Linker选自C2-C8烷基或不同取代的苯基；R₄选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基。

第二方面，本发明实施例提供了一种上述靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂的制备方法，其包括：合成式I或式II所示的化合物，当R1选自

R2选自

时，式I所示化合物的合成路线为：

当R1选自

R2选自

时，式I化合物的合成路线为：

当R1选自

R2选自

时，式I化合物的合成路线为：

式II所示的化合物的合成路线为：

第三方面，本发明实施例还提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的辅料和上述靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂。

第四方面，本发明实施例还提供了一种药剂，其包括上述药物组合物。

第五方面，本发明实施例还提供了上述靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂或上述药物组合物或上述药剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

第六方面，本发明实施例还提供了上述靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂或上述药物组合物在制备同时抑制FGFR和HDAC活性的药物中的应用，可选地，该药物为同时抑制FGFR1和HDAC1的活性的药物。

本发明具有以下有益效果：提供了一种能够既能够靶向FGFR又能够靶向HDAC的双靶点抑制剂，且具有式I或式II所示的化合物极其相关结构的双靶点抑制剂，能够同时对FGFR和HDAC进行抑制，进而可有效抑制肿瘤细胞的增殖，并且双靶点抑制剂可以优势互补，能够协同发挥抗肿瘤作用，减慢或逆转化疗药物耐药性的产生。同时可避免传统联合用药方式所带来的部分不良反应和患者耐受性较差等缺点。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

术语定义：

本发明提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。

术语“烷基”是直链饱和烃基的基团。C2～C8烷基的实例包括但不限于乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)和辛基(C8)。

术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。

下面对本发明提供的一种靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂进行具体说明。

发明人在长期的研究过程中发现，FGFR、HDAC单靶点抑制剂均存在一定的局限性和缺点，目前，FGFR和HDAC均为较成熟的抗肿瘤药物靶标。研究表明，实体瘤当中STAT信号的反馈激活限制了HDAC抑制的反应，而FGFR抑制剂可以抑制自身相关信号通路之外，也能抑制STAT信号。HDAC/MEK的联合用药策略也表明，HDAC抑制剂和MEK抑制剂联合用药对胰腺癌细胞的生长具有协同抑制作用，并诱导细胞凋亡，且联合用药体内抑瘤效果较单药处理更优，而MEK/MAPK/ERK信号为FGFR主要下游信号之一。因此，如何寻找FGFR和HDAC双靶点抑制剂并将其应用于恶性肿瘤的治疗是一个需要克服的难题，发明人通过大量的研究和实践，得到了以下实施方式中的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂。

本发明的一些实施方式提供了一种靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂，其包括如式I或式II所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药、其溶剂化物、其水合物、其多晶型物、其互变异构体、立体异构体或同位素取代的化合物；

发明人经过研究，创造性地发现具有式I或式II所示的化合物极其相关结构的双靶点抑制剂，能够同时对FGFR和HDAC进行抑制，进而可有效抑制肿瘤细胞的增殖，并且双靶点抑制剂可以优势互补，能够协同发挥抗肿瘤作用，减慢或逆转化疗药物耐药性的产生。同时可避免传统联合用药方式所带来的部分不良反应和患者耐受性较差等缺点。

具体地，一些实施方式中，R₂为

一些实施方式中，R₃选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C3-C4环烷基；优选地，R₃选自氢、氟、甲基或甲氧基；进一步优选地，R₃选自3,5-二甲基、3,5-二甲氧基或3-氟-5-甲氧基。

一些实施方式中，R₁选自羟甲基或羟乙基、C1-C2烷氧C1-C2烷基、C3-C4环C1-C2烷基或NR₅R₆C1-C2烷基，其中，R₅、R₆独立地选自氢或C3-C5烷基。优选地，R₁选自羟乙基、

进一步优选地，R₁选自

一些实施方式中，Linker选自C3-C8烷基、

优选地，Linker选自C4-C7烷基、

进一步优选地，Linker选自C5-C7烷基、

一些实施方式中，R₄选自C1-C5烷基或C3-C4环烷基；优选地，R₄选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、3-戊基或环丙基；进一步优选地，R₄选自甲基、异丙基或环丙基；最优选地，R₄为甲基。

具体地，一些较佳的实施方式中，式I所示的化合物选自以下化合物中的任意一种：

式II所示的化合物选自以下化合物中的任意一种：

本发明的一些实施方式还提供了上述靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂的制备方法，其包括：合成式I或式II所示的化合物。

当R1选自

R2选自

时，式I所示化合物的合成路线为：

具体地，参见上述合成路线，当R1选自

R2选自

时，式I所示化合物的合成方法包括：

S1、原料A即2-羟基喹喔啉在酸性条件下与液溴反应得中间体B。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体B的过程中，所述酸性条件用的酸为冰乙酸，反应温度为常温，避光反应。

S2、中间体B在三氯氧磷条件下发生氯代反应得中间体C。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体C的过程中，反应条件为90～110℃，优选100℃，回流反应。

S3、在钯催化剂和无机碱的作用下，中间体C与硼酸酯类化合物发生Suzuki偶联反应，得中间体D。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体D的过程中，所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，所述无机碱为碳酸钾，反应溶剂为二氧六环和水的混合物，反应温度为85～95℃，优选90℃。

S4、在钯催化剂、偶联配体和无机碱的作用下，中间体D与苯胺类化合物发生Buchwald偶联反应，得中间体E。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体E的过程中，所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，无机碱为碳酸铯，反应溶剂为甲苯，反应温度为90～110℃。

S5、在氢化钠的作用下，中间体E与溴乙基环丙烷发生亲电取代反应，得中间体F。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体F的过程中，反应溶剂为干燥后的N,N-二甲基甲酰胺，温度为常温。

S6、在酸性条件下，中间体F脱保护基得中间体G。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体G的过程中，酸性条件所用酸为6M盐酸，反应溶剂为甲醇，反应温度为常温。

S7、在无机碱的作用下，中间体G与溴代脂肪族酯类化合物发生取代反应，得中间体H。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体H的过程中，所述无机碱选自碳酸钾或碳酸铯，反应溶剂为干燥N,N-二甲基甲酰胺，温度为常温。

S8、先在无机强碱条件下，中间体H发生水解反应；再与吡喃羟胺发生酰胺缩合反应得中间体I。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体I的过程中，酯水解反应所述无机强碱选自氢氧化钠或一水合氢氧化锂，反应溶剂为甲醇，温度为常温或加热，缩合反应采用的缩合剂为HATU，所述碱为N,N-二异丙基乙胺，反应溶剂为干燥后的四氢呋喃，温度为常温。

S9、在无机酸催化条件下，中间体I发生脱保护基反应，得化合物J。

在反应制备化合物J的过程中，所述无机酸为6M盐酸，反应溶剂为甲醇，反应温度为常温。

当R1选自

R2选自

时，式I化合物的合成路线为：

具体地，参见上述合成路线，当R1选自

R2选自

时，式I所示化合物的合成方法包括以下步骤：

S1、在钯催化剂、偶联配体和无机碱的作用下，中间体D与苯胺类化合物发生Buchwald偶联反应，得中间体K；

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体K的过程中，所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，无机碱为碳酸铯，反应溶剂为甲苯，反应温度为100℃；需要说明的是中间体D为前述反应路线中的中间体D。

S2、在氢化钠催化作用下，中间体K与(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷发生取代反应，得到中间体L。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体L的过程中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，温度为常温。

S3、在四丁基氟化铵的催化作用下，中间体L脱保护基得到中间体M。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体M的过程中，反应溶剂为干燥的四氢呋喃，常温反应。

S4、在有机碱的作用下，中间体M与甲烷磺酰氯发生反应，得到中间体N。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体N的过程中，所述有机碱为三乙胺，反应溶剂为二氯甲烷，温度为常温。

S5、将中间体N与异丙胺于封管中反应得到中间体O。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体O的过程中，反应溶剂为乙腈，温度为90～110℃，优选100℃的封管反应。

S6、在6M盐酸催化条件下，中间体O脱保护基得到中间体P。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体P的过程中，反应溶剂为甲醇，反应温度为室温。

S7、在无机碱的作用下，中间体P与脂肪族酯类或芳香族酯类发生取代反应，得到中间体Q。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体Q的过程中，所述无机碱选自碳酸钾或碳酸铯中的一种，反应溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺，温度为常温。

S8、先在无机强碱条件下，中间体Q发生水解反应；再与吡喃羟胺发生酰胺缩合反应得到中间体R。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体R的过程中，酯水解反应所述强碱选自氢氧化钠或一水合氢氧化锂中的一种，反应溶剂为甲醇，温度为常温或加热。缩合反应缩合剂为HATU，所述碱为N,N-二异丙基乙胺，反应溶剂为干燥四氢呋喃，温度为常温。

S9、在无机酸催化条件下，中间体R发生脱保护基反应，得到化合物S。

具体地，一些实施方式中，在反应制备化合物S的过程中，所述无机酸为6M盐酸，反应溶剂为甲醇，反应温度为常温。

当R1选自

R2选自

时，式I化合物的合成路线为：

具体地，参见合成路线，当R1选自

R2选自

时，式I所示化合物的合成方法包括以下步骤：

S1、先在强碱的催化作用下，中间体Q发生酯水解反应；再在无机碱的作用下与二碳酸二叔丁酯反应；最后与邻苯二胺发生酰胺缩合反应得到中间体T。

具体地，一些实施方式中，在反应制备中间体T的过程中，酯水解中强碱为氢氧化钠，反应溶剂为甲醇，温度为75～85℃，优选80℃；上保护基反应中，无机碱为碳酸氢钠，反应溶剂为四氢呋喃，常温反应；酰胺缩合反应的缩合剂为HATU，碱为N,N-二异丙基乙胺，反应溶剂为干燥的四氢呋喃，温度为常温。

S2、在三氟乙酸的催化作用下，中间体T脱保护基得到化合物U。

具体地，一些实施方式中，在反应制备化合物U的过程中，无机酸为6M盐酸，反应溶剂为甲醇，温度为常温。

进一步地，式II所示的化合物的合成路线为：

具体地，一些实施方式中，式II所示的化合物的合成方法包括以下步骤：

S1、在钯催化剂和无机碱的作用下，中间体C与硼酸酯发生Suzuki偶联反应，得到中间体V。

一些实施方式中，在反应制备中间体V的过程中，钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，无机碱选自碳酸钾或碳酸钠，反应溶剂为二氧六环和水的混合物，反应温度为85～95℃，优选90℃。

S2、在钯催化剂、偶联配体和无机碱的作用下，中间体V与3,5-二甲氧基苯胺发生Buchwald偶联反应，得到中间体W。

一些实施方式中，在反应制备中间体W的过程中，钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，无机碱选自碳酸铯或叔丁醇钠，反应溶剂为甲苯，反应温度为90～110℃，优选100℃。

S3、在氢化钠的作用下，中间体W与溴代脂肪族酯类化合物发生取代反应，得到中间体X。

一些实施方式中，在反应制备中间体X的过程中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，温度为常温。

S4、先在氢氧化钠的催化条件下，中间体X发生水解反应；再与吡喃羟胺发生酰胺缩合反应得到中间体Y。

一些实施方式中，在反应制备中间体Y的过程中，酯水解反应所用强碱为一水合氢氧化锂，反应溶剂为四氢呋喃和水的混合物，温度为常温；缩合反应的缩合剂为HATU，碱为N,N-二异丙基乙胺，反应溶剂为干燥四氢呋喃，温度为常温。

S5、在无机酸的催化下，中间体Y发生脱保护基反应，得到化合物Z。

一些实施方式中，在反应制备化合物Z的过程中，无机酸为6M盐酸，反应溶剂为甲醇，温度为常温。

需要说明的是，以上实施方式中的常温指的是正常的室温温度，通常其范围为10～35℃，对于温度没有严格要求。

本发明的一些实施方式还提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的辅料和上述靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂。

本发明实施方式所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。

本发明的一些实施方式还提供了一种药剂，其包括上述药物组合物。

可选地，该药剂还可以包括一些辅助性成分，本发明实施方式所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。

具体地，一些实施方式中，药剂的剂型包括但不限于口服给药剂、肠胃外注射给药剂和局部给药剂。

口服给药剂包括但不限于用于口服的固体剂型或液体剂型，用于口服的固体剂型选自胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂中的任意一种。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服的液体剂型选自药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，药剂也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

一些实施方式中，肠胃外注射给药剂选自生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，或用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。其还可以包括适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

进一步地，局部给药剂选自软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂中的任意一种。其还可包括活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明的一些实施方式还提供了上述靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂或上述药物组合物或上述药剂在制备抗癌药物中的应用。

具体地，肿瘤为胃癌、结直肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、宫颈癌、横纹肌样瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、肝细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌、骨髓增生性肿瘤、白血病或淋巴癌。

本发明的一些实施方式还提供了上述靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂或上述药物组合物在制备同时抑制FGFR和HDAC活性的药物中的应用，一些较佳的实施方式中，该药物为同时抑制FGFR1和HDAC1的活性的药物。

需要说明的是，此处的同时抑制是能够同时对FGFR和HDAC都能够进行抑制，也能够在生物体内同时进行靶向治疗。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

4-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基丁酰胺(化合物A1)

步骤1：7-溴喹喔啉-2-醇(中间体1)的制备。

将2-羟基喹喔啉(7.3g，50mmol)溶于冰醋酸溶液(400mL)中，搅拌条件下加入Br₂(7.65mL，150mmol)，室温下避光反应6h。TLC监测反应完全后，将反应液过滤，用NaOH溶液调节反应液pH值为4-5，再经过滤、干燥得目标化合物。深灰色固体10g，收率89％。

步骤2：7-溴-2-氯喹喔啉(中间体2)的制备。

常温搅拌条件下将POCl₃(60mL)缓慢滴入中间体1(10g，44.4mmol)中，混合液100℃加热反应2h。TLC监测反应完全后，将反应液冷却至室温，减压浓缩至干，再经K₂CO₃饱和溶液洗涤至反应液呈碱性，过滤、干燥的目标化合物。灰色固体9.5g，收率88％。

步骤3：7-溴-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(中间体3)的制备。

往中间体2(6.25g，25.7mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(7.145g，25.7mmol)、K₂CO₃(7.10g，51.4mmol)和Pd(dppf)Cl₂(940mg，1.285mmol)混合物中加入二氧六环/水混合溶液(100/25mL)，氮气置换5次，100℃加热反应5h。TLC监测反应完全后，将反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，减压浓缩后加水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，用适量甲醇重结晶得目标化合物。深灰色固体5.68g，收率62％。

步骤4：N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(中间体4)的制备。

往中间体3(5.68g，15.82mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(2.905g，18.984mmol)、Pd₂(dba)₃(725mg，0.791mmol)、BINAP(493mg，0.791mmol)和碳酸铯(7.22g，22.148mmol)混合物中加入甲苯(120mL)溶剂，氮气置换5次，100℃反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，减压浓缩后加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。黄褐色固体5.0g，收率73％。

步骤5：N-(环丙基甲基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(中间体5)的制备。

将中间体4(800mg，1.856mmol)溶于干燥DMF(12mL)溶剂中，反应体系置于0℃条件下搅拌5min。缓慢加入氢化钠(60％)(149mg，3.713mmol)，0℃条件下继续搅拌1h，缓慢滴加(溴甲基)环丙烷(361μL，3.713mmol)，0℃反应1h后将体系置于室温条件，继续搅拌过夜。TLC监测反应完全后，加入适量水将体系中剩余的氢化钠淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。棕黄色油状固体860mg，收率95％。

步骤6：N-(环丙基甲基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(中间体6)的制备。

将中间体5(860mg，1.77mmol)溶于甲醇(15mL)溶剂中，边搅拌边缓慢滴加乙酰氯(380μL，5.31mmol)，常温条件下反应3h。TLC监测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，加适量水稀释并用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤7：4-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸甲酯(中间体7)的制备。

将中间体6(100mg，0.25mmol)溶于干燥DMF(4mL)中，反应体系置于0℃下搅拌5min。缓慢加入氢化钠(60％)(20mg，0.5mmol)，0℃条件下继续搅拌1h，缓慢滴加4-溴丁酸甲酯(64μL，0.5mmol)，0℃搅拌1h后将体系置于常温条件，继续反应1h。TLC监测反应完全后，加入适量水将体系中的氢化钠淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。棕色油状固体104mg，收率83％。

步骤8：4-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺(中间体8)的制备。

(1)将中间体7(103mg，0.205mmol)溶于甲醇(8mL)中，常温条件下缓慢滴加氢氧化钠(41mg，1.025mmol)水溶液，继续搅拌反应2h。TLC监测反应完全后，加2M盐酸溶液酸化，减压浓缩除去体系中的甲醇，加水和乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，直接投下一步反应。

(2)将上一步所得粗产品溶于干燥DMF(8mL)中，依次加入DIEA(68μL，0.41mmol)和HATU(94mg，0.246mmol)，常温条件下搅拌1h。随后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(36mg，0.3075mmol)，继续反应过夜。TLC监测反应完全后，加适量水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。棕黄色油状固体115mg，收率95％。

步骤9：化合物A1的制备

将中间体8(50mg，0.085mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(3/3mL)溶液中，缓慢滴加乙酰氯(31μL，0.425mmol)，常温条件下反应2h。TLC监测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离得终产品。黄色固体19mg，收率45％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.39(s,1H),8.97(s,1H),8.71(s,1H),8.59(s,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.13(d,J＝2.7Hz,1H),6.42(s,3H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,6H),3.72(s,2H),2.05(q,J＝6.9Hz,2H),1.99(t,J＝7.1Hz,2H),1.21–1.13(m,1H),0.51–0.45(m,2H),0.23–0.18(m,2H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₂₇H₃₀N₆O₄[M+Na]⁺ 525.2227,found 525.2227。

实施例2

5-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基戊酰胺(化合物A2)

步骤1：5-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊酸甲酯(中间体9)的制备。

以中间体6、5-溴戊酸甲酯为原料，经过与合成中间体7类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率96％。

步骤2：5-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊酰胺(中间体10)的制备

以中间体9为原料，经过与合成中间体8类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率81％。

步骤3：化合物A2的制备

以中间体10为原料，经过与合成化合物A1类似的反应，得终产品黄色固体，收率56％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.15(s,1H),8.75(s,1H),8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.02(s,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),6.21(s,3H),3.97(t,J＝6.8Hz,2H),3.53(s,6H),3.50(s,2H),1.78(t,J＝7.3Hz,2H),1.61(q,J＝7.8,7.4Hz,2H),1.27(p,J＝7.5Hz,2H),0.99–0.92(m,1H),0.30–0.23(m,2H),0.03–-0.05(m,2H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₂₈H₃₂N₆O₄[M+H]⁺ 517.2563,found517.2560。

实施例3

6-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基己酰胺(化合物A3)

步骤1：6-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)己酸甲酯(中间体11)的制备。

以中间体6、6-溴己酸甲酯为原料，经过与合成中间体7类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率86％。

步骤2：6-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)己酰胺(中间体12)的制备。

以中间体11为原料，经过与合成中间体8类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率82％。

步骤3：化合物A3的制备。

以中间体12为原料，经过与合成化合物A1类似的反应，得终产品黄色固体，收率61％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.96(s,1H),8.64(s,1H),8.59(s,1H),8.22(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.42(s,3H),4.17(t,J＝7.0Hz,2H),3.74(s,6H),3.73(d,J＝6.4Hz,2H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.83(p,J＝7.1Hz,2H),1.53(p,J＝7.4Hz,2H),1.30–1.25(m,2H),1.17(t,J＝5.9Hz,1H),0.51–0.42(m,2H),0.25–0.17(m,2H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd forC₂₉H₃₄N₆O₄[M+H]⁺ 531.2720,found 531.2711。

实施例4

7-(4-(7-(((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基庚酰胺(化合物A4)

步骤1：7-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)庚酸甲酯(中间体13)的制备。

以中间体6、7-溴庚酸甲酯为原料，经过与合成中间体7类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率96％。

步骤2：7-(4-(7-(((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(中间体14)的制备。

以中间体13为原料，经过与合成中间体8类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率83％。

步骤3：化合物A4的制备。

以中间体14为原料，经过与合成化合物A1类似的反应，得终产品橘黄色固体，收率65％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.96(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.22(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.42(s,3H),4.17(t,J＝6.9Hz,2H),3.74(s,6H),3.72(s,2H),1.96–1.90(m,2H),1.87–1.77(m,2H),1.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.32–1.24(m,4H),1.17(t,J＝6.4Hz,1H),0.52–0.44(m,2H),0.24–0.15(m,2H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₀H₃₆N₆O₄[M+H]⁺ 545.2876,found 545.2869。

实施例5

8-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基辛酰胺(化合物A5)

步骤1：8-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)辛酸乙酯(中间体15)的制备。

以中间体6、8-溴辛酸乙酯为原料，经过与合成中间体7类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率86％。

步骤2：8-(4-(7-((环丙基甲基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)辛酰胺(中间体16)的制备。

以中间体15为原料，经过与合成中间体8类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率96％。

步骤3：化合物A5的制备。

以中间体16为原料，经过与合成化合物A1类似的反应，得终产品黄色固体，收率65％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.96(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.22(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.42(s,3H),4.17(t,J＝6.9Hz,2H),3.74(s,6H),3.73(d,J＝7.7Hz,2H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.83(t,J＝7.1Hz,2H),1.53–1.40(m,2H),1.34–1.23(m,6H),1.17(d,J＝5.8Hz,1H),0.51–0.45(m,2H),0.24–0.17(m,2H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd forC₃₁H₃₈N₆O₄[M+H]⁺ 559.3033,found 559.3029。

实施例6

3-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基丙酰胺(化合物B1)

步骤1：N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基喹喔啉-6胺(中间体17)的制备。

以中间体4、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷为原料，经过与合成中间体5类似的反应，得目标化合物黄褐色油状固体，收率78％。

步骤2：2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-(4-氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)乙-1-醇(中间体18)的制备。

将中间体17(3.94g，6.68mmol)溶于干燥THF(40mL)溶剂中，缓慢滴加四丁基氟化铵(1M in THF)(7mL),常温条件下反应过夜。TLC监测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，加水稀释并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。棕色油状液体3.1g，收率97％。

步骤3：2-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-(1-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)甲磺酸乙酯(中间体19)的制备。

将中间体18(2.325g，4.88mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，反应体系置于0℃条件下搅拌5min。依次缓慢滴加三乙胺(1.7mL，12.2mmol)、甲烷磺酰氯(760μL，9.76mmol)，继续搅拌5min后常温反应1h。TLC监测反应完全后，加水稀释并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。橘黄色固体2.48g，收率92％。

步骤4：N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N2-异丙基-N1-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)乙烷-1,2-二胺(中间体20)的制备。

将中间体19(2.48g，4.48mmol)置于封管中，加入乙腈(20mL)使其完全溶解，再滴加异丙胺(1.92mL，22.4mmol)，100℃反应过夜。TLC监测反应完全后，减压浓缩，再经硅胶柱层析分离得目标化合物。黄褐色固体1.915g，收率83％。

步骤5：N1-(3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N2-异丙基乙烷-1,2-二胺(中间体21)的制备。

将中间体20(1.915g，3.7mmol)溶于甲醇(100mL)中，缓慢滴加6M盐酸(3.7mL)，常温条件下反应4h。TLC监测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，加适量水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤6：3-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(中间体22)的制备。

将中间体21(100mg，0.23mmol)溶于干燥DMF(6mL)中，加碳酸铯(150mg，0.46mmol)，搅拌5min后缓慢滴加3-溴丙酸甲酯(38μL，0.345mmol)，常温条件下反应2h。TLC监测反应完全后，加适量水并用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后，硅胶柱层析分离得目标化合物。黄色油状固体101mg，收率85％。

步骤7：3-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺(中间体23)的制备。

(1)将中间体22(101mg，0.195mmol)溶于甲醇(8mL)中，缓慢滴加氢氧化钠(39mg，0.975mmol)水溶液，80℃加热反应2h。TLC监测反应完全后，加2M盐酸溶液酸化，减压浓缩除去体系中的甲醇，加水和乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，直接投下一步反应。

(2)将上一步所得粗产品溶于干燥THF(8mL)中，依次加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(35mg，0.2925mmol)、DIEA(97μL，0.585mmol)和HATU(89mg，0.234mmol)，常温条件下反应2h。TLC监测反应完全后，加适量水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。黄色固体93mg，收率79％。

步骤8：化合物B1的制备。

将中间体23(93mg，0.154mmol)溶于甲醇(10mL)中，缓慢滴加4M盐酸(154μL)，常温条件下反应3h。TLC监测反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，减压浓缩至干，硅胶柱层析分离得终产品。深黄色固体63mg，收率79％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.57(s,1H),8.98(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,1H),7.78(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.6Hz,1H),6.49(d,J＝2.2Hz,2H),6.43(s,1H),4.43(t,J＝6.6Hz,2H),4.01(s,2H),2.94(d,J＝7.4Hz,3H),2.62(t,J＝6.6Hz,2H),1.07(d,J＝3.8Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₂₇H₃₃N₇O₄[M+H]⁺520.2672,found 520.2665。

实施例7

4-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基丁酰胺(化合物B2)

步骤1：4-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸甲酯(中间体24)的制备。

以中间体21、4-溴丁酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率78％。

步骤2：4-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺(中间体25)的制备。

以中间体24为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率77％。

步骤3：化合物B2的制备。

以中间体25为原料，经过与合成化合物B2类似的反应，得终产品黄色固体，收率60％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.40(s,1H),8.99(s,1H),8.58(s,1H),8.23(s,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.19(d,J＝2.7Hz,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,2H),6.43(t,J＝2.2Hz,1H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,6H),2.93(t,J＝7.0Hz,3H),2.06(q,J＝6.8Hz,2H),2.02–1.95(m,2H),1.06(d,J＝6.3Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₂₈H₃₅N₇O₄[M+H]⁺ 534.2829,found 534.2825。

实施例8

5-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基戊酰胺(化合物B3)

步骤1：5-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸甲酯(中间体26)的制备。

以中间体21、5-溴戊酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率81％。

步骤2：5-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊酰胺(中间体27)的制备。

以中间体26为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率82％。

步骤3：化合物B3的制备。

以中间体27为原料，经过与合成化合物B1类似的反应，得终产品黄色固体，收率74％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),4.19(t,J＝6.8Hz,2H),3.89(t,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,6H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H),2.72(p,J＝6.2Hz,1H),1.99(t,J＝7.3Hz,2H),1.80(q,J＝7.3Hz,2H),1.49(p,J＝7.6Hz,2H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₂₉H₃₇N₇O₄[M+H]⁺548.2985,found 548.2976。

实施例9

6-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基己酰胺(化合物B4)

步骤1：6-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)己酸甲酯(中间体28)的制备。

以中间体21、6-溴己酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率77％。

步骤2：6-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己酰胺(中间体29)的制备。

以中间体28为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率81％。

步骤3：化合物B4的制备。

以中间体29为原料，经过与合成化合物B1类似的反应，得终产品黄色固体，收率76％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),8.96(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),4.17(t,J＝6.9Hz,2H),3.90(t,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,6H),2.81(t,J＝7.0Hz,2H),2.73(p,J＝6.2Hz,1H),1.95(t,J＝7.3Hz,2H),1.84(t,J＝7.4Hz,2H),1.53(p,J＝7.5Hz,2H),1.27–1.22(m,2H),0.97(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₀H₃₉N₇O₄[M+H]⁺ 562.3142,found 562.3136。

实施例10

7-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基庚酰胺(化合物B5)

步骤1：7-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)庚酸甲酯(中间体30)的制备。

以中间体21、7-溴庚酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率83％。

步骤2：7-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(中间体31)的制备。

以中间体30为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率92％。

步骤3：化合物B5的制备。

以中间体31为原料，经过与合成化合物B1类似的反应，得终产品黄色固体，收率81％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.98(s,1H),8.58(s,1H),8.21(s,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,2H),6.43(t,J＝2.2Hz,1H),4.17(t,J＝7.0Hz,2H),4.00(t,J＝7.3Hz,2H),3.75(s,6H),2.94(q,J＝7.6,7.1Hz,3H),1.93(t,J＝7.6Hz,2H),1.83(t,J＝6.9Hz,2H),1.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.33–1.21(m,4H),1.07(d,J＝6.3Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd forC₃₁H₄₁N₇O₄[M+H]⁺ 576.3298,found 576.3292。

实施例11

8-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基八酰胺(化合物B6)

步骤1：8-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)辛酸乙酯(中间体32)的制备。

以中间体21、8-溴辛酸乙酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率79％。

步骤2：8-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)八酰胺(中间体33)的制备。

以中间体32为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率82％。

步骤3：化合物B6的制备。

以中间体33为原料，经过与合成化合物B1类似的反应，得终产品黄色固体，收率39％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.32(s,1H),8.96(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),4.17(t,J＝6.9Hz,2H),3.89(t,J＝7.0Hz,2H),3.74(s,6H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H),2.71(h,J＝6.4Hz,1H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.82(d,J＝6.9Hz,2H),1.47(p,J＝7.4Hz,2H),1.25(p,J＝10.4Hz,6H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₂H₄₃N₇O₄[M+H]⁺ 590.3455,found 590.3451。

实施例12

9-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基壬酰胺(化合物B7)

步骤1：9-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)壬酸乙酯(中间体34)的制备。

以中间体21、9-溴壬酸乙酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率79％。

步骤2：9-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬酰胺(中间体35)的制备。

以中间体34为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率59％。

步骤3：化合物B7的制备。

以中间体35为原料，经过与合成化合物B1类似的反应，得终产品黄色固体，收率65％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.37(s,1H),8.96(s,1H),8.58(s,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),4.17(t,J＝7.0Hz,2H),3.88(t,J＝7.0Hz,2H),3.74(s,6H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H),2.75–2.65(m,1H),1.92(t,J＝7.4Hz,2H),1.87–1.81(m,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,2H),1.25(d,J＝15.2Hz,8H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₃H₄₅N₇O₄[M+H]⁺ 604.3611,found 604.3608。

实施例13

4-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物C1)

步骤1：4-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体36)的制备。

以中间体21、4-溴甲基苯甲酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率63％。

步骤2：4-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体37)的制备。

以中间体36为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率88％。

步骤3：化合物C1的制备。

以中间体37为原料，经过与合成化合物B1类似的反应，得终产品黄褐色固体，收率86％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.26(s,1H),11.15(s,1H),9.00(s,1H),8.44(s,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),6.37(t,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝2.1Hz,2H),3.81(t,J＝6.9Hz,2H),3.70(s,6H),3.66(s,2H),2.91(p,J＝6.5Hz,1H),2.73(t,J＝6.9Hz,2H),0.98(d,J＝6.5Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₂H₃₅N₇O₄[M+H]⁺ 582.2829,found582.2832.

实施例14

3-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物C2)

步骤1：3-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体38)的制备。

以中间体21、3-溴甲基苯甲酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率59％。

步骤2：3-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-((四氢-2H-吡啉-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体39)的制备。

以中间体38为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率80％。

步骤3：化合物C2的制备。

以中间体39为原料，经过与合成化合物B1类似的反应，得终产品黄褐色固体，收率57％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.98(s,1H),8.71(s,1H),8.27(s,1H),7.79–7.74(m,2H),7.68(dt,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),7.28(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),5.46(s,2H),3.92(t,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,6H),2.89–2.76(m,3H),1.00(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₂H₃₅N₇O₄[M+H]⁺ 582.2829,found 582.2827。

实施例15

2-(4-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-N-羟基乙酰胺(化合物C3)

步骤1：2-(4-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(中间体40)的制备。

以中间体21、4-溴甲基苯乙酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率38％。

步骤2：2-(4-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺(中间体41)的制备。

以中间体40为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率68％。

步骤3：化合物C3的制备。

以中间体41为原料，经过与合成化合物B1类似的反应，得终产品黄褐色固体，收率51％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.02(s,1H),8.44(s,2H),7.74(d,J＝9.1Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),7.19–7.13(m,3H),7.11(d,J＝2.6Hz,1H),6.38(s,3H),3.82(t,J＝7.0Hz,2H),3.72(s,6H),3.58(s,2H),3.25(s,2H),2.89(p,J＝6.5Hz,1H),2.72(t,J＝7.0Hz,2H),0.96(d,J＝6.5Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₃H₃₇N₇O₄[M+H]⁺596.2985,found 596.2981。

实施例16

4-(2-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物C4)

步骤1：4-(2-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(中间体42)的制备。

以中间体21、4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率33％。

步骤2：4-(2-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体43)的制备。

以中间体42为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率72％。

步骤3：化合物C4的制备。

以中间体43为原料，经过与合成化合物B1类似的反应，得终产品黄褐色固体，收率84％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(s,1H),8.51(s,1H),8.23(s,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(dd,J＝8.8,4.7Hz,3H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,2H),6.42(d,J＝2.2Hz,1H),4.46(t,J＝7.2Hz,2H),3.90(t,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,6H),3.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.0Hz,2H),2.79–2.73(m,0H),0.98(d,J＝6.1Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₃H₃₇N₇O₄[M+H]⁺ 596.2985,found596.2985。

实施例17

(E)-3-(4-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物C5)

步骤1：甲基(E)-3-(4-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙烯酸酯(中间体44)的制备。

以中间体21、4-溴甲基肉桂酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率68％。

步骤2：(E)-3-(4-((4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-N-((四氢-2H-吡啉-2-基)氧基)丙烯酰胺(中间体45)的制备。

以中间体44为原料，经过与合成中间体23类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率87％。

步骤3：化合物C5的制备。

以中间体45为原料，经过与合成化合物B1类似的反应，得终产品黄褐色固体，收率84％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.23(s,1H),10.75(s,1H),9.01(s,1H),8.43(s,2H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(t,J＝10.1Hz,3H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),6.47–6.36(m,2H),6.34(d,J＝2.0Hz,2H),3.80(t,J＝6.9Hz,2H),3.71(s,6H),3.62(s,2H),2.94(td,J＝13.4,12.3,5.7Hz,1H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),0.99(d,J＝6.4Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₄H₃₇N₇O₄[M+H]⁺608.2985,found608.2980。

实施例18

N-(2-氨基苯基)-5-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊酰胺(化合物D1)

步骤1：叔丁基(2-((3-(1-(5-((2-氨基苯基)氨基)-5-氧戊基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)乙基)(异丙基)氨基甲酸酯(中间体46)的制备。

(1)将中间体26(55mg，0.1mmol)溶于甲醇(6mL)中，缓慢滴加氢氧化钠(20mg，0.5mmol)水溶液，80℃加热反应2h。TLC监测反应完全后，加2M盐酸溶液酸化，减压浓缩除去体系中的甲醇，加水和乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，投下一步反应。

(2)将上一步粗产品溶于THF(6mL)溶液中，依次缓慢加入二碳酸二叔丁酯(28μL，0.12mmol)、饱和碳酸氢钠溶液(500μL)，常温条件下反应4h。TLC监测反应完全后，往体系中加适量水，并用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，未经进一步分离直接投下一步反应。

(3)将上一步粗产品溶于干燥THF(6mL)中，依次缓慢加入DIEA(50μL，0.3mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)，常温条件下搅拌1h后加入邻苯二胺(22mg，0.2mmol)，继续反应过夜。TLC监测反应完全后，加适量水稀释，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。黄色固体68mg，收率94％。

步骤2：化合物D1的制备。

将中间体46(68mg，0.094mmol)溶于甲醇(5mL)中，0℃条件下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，继续反应4h。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩至干，用少量甲醇溶解，饱和碳酸氢钠溶液碱化，减压浓缩除去溶剂，硅胶柱层析分利得终产品。棕黄色固体52mg，收率88％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.16(s,1H),8.96(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝36.8Hz,2H),7.28(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.10(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),6.47(d,J＝2.2Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),4.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.89(t,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,6H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.81(t,J＝7.0Hz,2H),2.72(p,J＝6.2Hz,1H),1.94(p,J＝6.8Hz,2H),1.79(q,J＝7.5Hz,2H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H)。

实施例19

N-(2-氨基苯基)-6-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)己酰胺(化合物D2)

步骤1：叔丁基(2-((3-(1-(6-(((2-氨基苯基)氨基)-6-氧己基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)乙基)(异丙基)氨基甲酸酯(中间体47)的制备。

以中间体28为原料，经过与合成中间体46类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率27％。

步骤2：化合物D2的制备。

以中间体47为原料，经过与合成化合物D1类似的反应，得终产品棕黄色固体，收率63％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.12(s,1H),8.95(s,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.08(dt,J＝6.1,3.2Hz,2H),6.47(d,J＝2.2Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),4.19(t,J＝7.0Hz,2H),3.89(t,J＝7.0Hz,2H),3.74(s,6H),2.80(t,J＝7.6Hz,4H),2.71(dq,J＝12.1,6.0Hz,1H),1.90(p,J＝7.5Hz,2H),1.81(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(ddt,J＝14.9,9.8,5.0Hz,2H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H)。

实施例20

N-(2-氨基苯基)-7-(4-(7-(((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)庚酰胺(化合物D3)

步骤1：叔丁基(2-((3-(1-(7-(((2-氨基苯基)氨基)-7-氧庚基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)乙基)(异丙基)氨基甲酸酯(中间体48)的制备。

以中间体30为原料，经过与合成中间体46类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率88％。

步骤2：化合物D3的制备。

以中间体48为原料，经过与合成化合物D1类似的反应，得终产品棕黄色固体，收率63％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.12(s,1H),8.96(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.53–7.36(m,2H),7.28(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.09(dd,J＝6.3,2.9Hz,2H),6.47(d,J＝2.2Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),4.18(t,J＝7.0Hz,2H),3.89(t,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,6H),2.80(dt,J＝10.6,7.2Hz,4H),2.73(q,J＝6.2Hz,1H),1.85(p,J＝7.1Hz,2H),1.77(p,J＝7.6Hz,2H),1.43–1.27(m,4H),0.97(d,J＝6.2Hz,6H)。

实施例21

N-(2-氨基苯基)-8-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)辛酰胺(化合物D4)

步骤1：叔丁基(2-((3-(1-(8-(((2-氨基苯基)氨基)-8-氧辛基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)(3,5-二甲氧基苯基)氨基)乙基)(异丙基)氨基甲酸酯(中间体49)的制备。

以中间体32为原料，经过与合成中间体46类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率36％。

步骤2：化合物D4的制备。

以中间体49为原料，经过与合成化合物D1类似的反应，得终产品棕黄色固体，收率83％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.14(s,1H),8.97(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.49–7.39(m,2H),7.29(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(dd,J＝6.0,3.1Hz,2H),6.48(d,J＝2.2Hz,2H),6.42(d,J＝2.3Hz,1H),4.17(t,J＝7.0Hz,2H),3.91(t,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,6H),2.79(tt,J＝12.3,6.6Hz,5H),1.84(q,J＝7.2Hz,2H),1.75(q,J＝7.1Hz,2H),1.41–1.22(m,6H),0.98(d,J＝6.2Hz,6H)。

实施例22

4-(2-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物E1)

步骤1：4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(中间体50)的制备。

将对羟基苯甲酸甲酯(200mg，1.316mmol)溶于干燥DMF(10mL)中，加入碳酸铯(858mg，2.632mmol)，氮气置换3次，再加入1,2-二溴乙烷(1.7mL，19.74mmol)，继续氮气置换2次，50℃反应2h。TLC监测反应完全后，加适量水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。白色固体267mg，收率78％。

步骤2：4-(2-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(中间体51)的制备。

将中间体21(80mg，0.185mmol)溶于干燥DMF(6mL)中，加入碳酸铯(121mg，0.37mmol)，搅拌5min后缓慢加入中间体50(58mg，0.222mmol)，常温条件反应2h。TLC监测反应完全后，加适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后，硅胶柱层析分离得目标化合物。黄色油状固体100mg，收率88％。

步骤3：4-(2-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体52)的制备。

(1)将中间体51(100mg，0.164mmol)溶于甲醇(10mL)中，缓慢滴加氢氧化钠(33mg，0.82mmol)水溶液，80℃加热反应2h。TLC监测反应完全后，加2M盐酸溶液酸化，减压浓缩除去体系中的甲醇，加入适量水，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，直接投下一步反应。

(2)将上一步所得粗产品溶于干燥THF(8mL)中，依次加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(39mg，0.328mmol)、DIEA(82μL，0.492mmol)和HATU(75mg，0.1968mmol)，常温条件下反应3h。TLC监测反应完全后，加适量水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。黄色固体95mg，收率83％。

步骤4：化合物E1的制备。

将中间体52(95mg，0.136mmol)溶于甲醇(10mL)中，缓慢滴加6M盐酸(136μL)，常温条件下反应3h。TLC监测反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，减压浓缩至干，硅胶柱层析分离得终产品。黄褐色固体62mg，收率75％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.99(s,1H),8.68(s,1H),8.28(s,1H),7.78(d,J＝9.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.48(d,J＝2.1Hz,2H),6.43(d,J＝2.0Hz,1H),4.61(d,J＝5.0Hz,2H),4.50(d,J＝4.9Hz,2H),3.91(d,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,6H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.77(q,J＝6.0Hz,1H),0.99(d,J＝6.0Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₃H₃₇N₇O₅[M+H]⁺ 612.2934,found 612.2927。

实施例23

4-(3-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物E2)

步骤1：4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯(中间体53)的制备。

以对羟基苯甲酸甲酯、1,3-二溴丙烷为原料，经过与合成中间体50类似的反应，得目标化合物白色固体，收率83％。

步骤2：4-(3-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(中间体54)的制备。

以中间体21、中间体53为原料，经过与合成中间体51类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率69％。

步骤3：4-(3-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体55)的制备。

以中间体54为原料，经过与合成中间体52类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率86％。

步骤4：化合物E2的制备。

以中间体55为原料，经过与合成化合物E1类似的反应，得终产品黄褐色固体，收率65％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96(s,1H),8.63(s,1H),8.25(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),6.47(d,J＝2.1Hz,2H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),4.38(t,J＝6.7Hz,2H),4.07(t,J＝5.9Hz,2H),3.91(t,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,6H),2.83(t,J＝6.9Hz,2H),2.75(q,J＝6.0Hz,1H),2.33(p,J＝6.2Hz,2H),0.98(d,J＝6.1Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₄H₃₉N₇O₅[M+H]⁺ 626.3091,found 626.3089。

实施例24

4-(4-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物E3)

步骤1：4-(4-溴丁氧基)苯甲酸甲酯(中间体56)的制备。

以对羟基苯甲酸甲酯、1,4-二溴丁烷为原料，经过与合成中间体50类似的反应，得目标化合物白色固体，收率75％。

步骤2：4-(4-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁氧基)苯甲酸甲酯(中间体57)的制备。

以中间体21、中间体56为原料，经过与合成中间体51类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率85％。

步骤3：4-(4-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体58)的制备。

以中间体57为原料，经过与合成中间体52类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率85％。

步骤4：化合物E3的制备。

以中间体58为原料，经过与合成化合物E1类似的反应，得终产品黄褐色固体，收率72％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.98(s,1H),8.63(s,1H),8.25(s,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝9.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.48(s,2H),6.42(s,1H),4.28(t,J＝6.5Hz,2H),4.06(t,J＝6.1Hz,2H),3.92(d,J＝7.7Hz,2H),3.75(s,6H),2.84(d,J＝6.3Hz,2H),2.75(q,J＝6.0Hz,1H),2.00(q,J＝6.8Hz,2H),1.74(q,J＝7.4,6.7Hz,2H),0.98(d,J＝5.8Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₅H₄₁N₇O₅[M+H]⁺ 640.3247,found 640.3243。

实施例25

4-((5-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物E4)

步骤1：4-((5-溴戊基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体59)的制备。

以对羟基苯甲酸甲酯、1,5-二溴戊烷为原料，经过与合成中间体50类似的反应，得目标化合物白色固体，收率70％。

步骤2：甲基4-((5-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)苯甲酸酯(中间体60)的制备。

以中间体21、中间体59为原料，经过与合成中间体51类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率83％。

步骤3：4-((5-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体61)的制备。

以中间体60为原料，经过与合成中间体52类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率80％。

步骤4：化合物E4的制备。

以中间体61为原料，经过与合成化合物E1类似的反应，得终产品黄褐色固体，收率51％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝9.1Hz,1H),7.15(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(s,2H),6.42(s,1H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),4.00(t,J＝6.2Hz,2H),3.91(s,2H),3.74(s,6H),2.88–2.80(m,2H),2.79–2.69(m,1H),1.91(t,J＝7.3Hz,2H),1.77(p,J＝7.1Hz,2H),1.42(p,J＝7.5Hz,2H),0.98(d,J＝5.7Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd forC₃₆H₄₃N₇O₅[M+H]⁺ 654.3404,found 654.3397。

实施例26

4-(3-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物E5)

步骤1：4-(3-溴丙酰胺基)苯甲酸甲酯(中间体62)的制备。

将对氨基苯甲酸甲酯(200mg，1.325mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃条件缓慢滴加3-溴丙酰氯(200μL，1.9875mmol)，保持0℃反应2h。TLC监测反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。白色固体242mg，收率64％。

步骤2：4-(3-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯(中间体63)的制备。

以中间体21、中间体62为原料，经过与合成中间体51类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率89％。

步骤3：4-(3-(4-(7-((3,5-二甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺(中间体64)的制备。

以中间体63为原料，经过与合成中间体52类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率79％。

步骤4：化合物E5的制备。

以中间体64为原料，经过与合成化合物E1类似的反应，得终产品黄褐色固体，收率80％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.30(s,1H),8.96(s,1H),8.58(s,1H),8.24(s,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.16(d,J＝2.7Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),4.51(t,J＝6.6Hz,2H),3.92(t,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,6H),3.02(t,J＝6.7Hz,2H),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.79(t,J＝6.2Hz,1H),0.99(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd forC₃₄H₃₈N₈O₅[M+H]⁺ 639.3043,found 639.3043。

实施例27

N-羟基-6-(4-(7-((2-(异丙基氨基)乙基)(苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)己酰胺(化合物F1)

步骤1：N-苯基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(中间体65)的制备。

以中间体3、苯胺为原料，经过与合成中间体4类似的反应得目标化合物褐色固体，收率81％。

步骤2：N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)-N-苯基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(中间体66)的制备。

以中间体65、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷为原料，经过与合成中间体5类似的反应，得目标化合物黄褐色油状物，收率73％。

步骤3：2-(苯基(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)乙烷-1-醇(中间体67)的制备。

以中间体66为原料，经过与合成中间体18类似的反应得目标化合物褐色油状固体，收率89％。

步骤4：2-(苯基(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)甲基磺酸乙酯(中间体68)的制备。

以中间体67为原料，经过与合成中间体19类似的反应得目标化合物橘红色固体，收率92％。

步骤5：N1-异丙基-N2-苯基-N2-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)乙烷-1,2-二胺(中间体69)的制备。

以中间体68为原料，经过与合成中间体20类似的反应得目标化合物棕黄色固体，收率80％。

步骤6：N1-(3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)-N2-异丙基-N1-苯乙烷-1,2-二胺(中间体70)的制备。

以中间体69为原料，经过与合成中间体21类似的反应得粗产品，未经进一步纯化直接投下一步反应。

步骤7：6-(4-(7-((2-(异丙基氨基)乙基)(苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)己酸甲酯(中间体71)的制备。

以中间体70、6-溴己酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应得目标化合物黄色油状物，收率78％。

步骤8：6-(4-(7-((2-(异丙基氨基)乙基)(苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡啉-2-基)氧基)己酰胺(中间体72)的制备。

以中间体71为原料，经过与合成中间体23类似的反应得目标化合物黄色固体，收率78％。

步骤9：化合物F1的制备。

以中间体72为原料，经过与合成化合物B1类似的反应得目标化合物黄色固体，收率67％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.32(s,1H),8.94(s,1H),8.61(s,1H),8.20(s,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(m,2H),7.31(p,J＝2.4Hz,2H),7.24(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.91(m,1H),4.16(t,J＝6.9Hz,2H),3.89(t,J＝7.1Hz,2H),2.84(t,J＝7.0Hz,2H),2.74(p,J＝6.2Hz,1H),1.96(t,J＝7.3Hz,2H),1.84(t,J＝7.4Hz,2H),1.56(p,J＝7.5Hz,2H),1.33–1.24(m,2H),0.97(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₂₈H₃₅N₇O₂[M+H]⁺ 502.2930,found 502.2927。

实施例28

N-羟基-7-(4-(7-((2-(异丙基氨基)乙基)(苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)庚酰胺(化合物F2)

步骤1：7-(4-(7-((2-(异丙基氨基)乙基)(苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)庚酸甲酯(中间体73)的制备。

以中间体70、7-溴庚酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应得目标化合物黄色油状物，收率83％。

步骤2：7-(4-(7-((2-(异丙基氨基)乙基)(苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡啉-2-基)氧基)庚酰胺(中间体74)的制备。

以中间体73为原料，经过与合成中间体23类似的反应得目标化合物棕黄色固体，收率80％。

步骤3：化合物F2的制备。

以中间体74为原料，经过与合成化合物B1类似的反应得目标化合物黄色固体，收率58％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.95(s,1H),8.54(s,1H),8.21(s,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(m,2H),7.37(p,J＝2.4Hz,2H),7.28(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.20(d,J＝2.7Hz,1H),6.94(m,1H),4.17(t,J＝7.0Hz,2H),3.95(t,J＝7.3Hz,2H),2.97(q,J＝7.6,7.1Hz,3H),1.94(t,J＝7.6Hz,2H),1.83(t,J＝6.9Hz,2H),1.55(q,J＝7.2Hz,2H),1.30–1.18(m,4H),1.01(d,J＝6.3Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₂₉H₃₇N₇O₂[M+H]⁺ 516.3087,found 516.3082。

实施例29

N-羟基-8-(4-(7-((2-(异丙基氨基)乙基)(苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)八酰胺(化合物F3)

步骤1：8-(4-(7-((2-(异丙基氨基)乙基)(苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)辛酸乙酯(中间体75)的制备。

以中间体70、8-溴辛酸乙酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应得目标化合物黄色油状物，收率76％。

步骤2：8-(4-(7-((2-(异丙基氨基)乙基)(苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡啉-2-基)氧基)八酰胺(中间体76)的制备。

以中间体75为原料，经过与合成中间体23类似的反应得目标化合物黄色固体，收率84％。

步骤3：化合物F3的制备。

以中间体76为原料，经过与合成化合物B1类似的反应得目标化合物黄色固体，收率66％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.93(s,1H),8.60(s,1H),8.22(s,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(m,2H),7.36(p,J＝2.4Hz,2H),7.25(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),6.91(m,1H),4.14(t,J＝6.9Hz,2H),3.89(t,J＝7.0Hz,2H),2.77(t,J＝7.0Hz,2H),2.72(h,J＝6.4Hz,1H),1.90(t,J＝7.3Hz,2H),1.82(d,J＝6.9Hz,2H),1.44(p,J＝7.4Hz,2H),1.39–1.25(p,J＝10.4Hz,6H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₀H₃₉N₇O₂[M+H]⁺ 530.3243,found 530.3239。

实施例30

6-(4-(7-((3,5-二甲基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基己酰胺(化合物F4)

步骤1：N-(3,5-二甲基苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(中间体77)的制备。

以中间体3、3,5-二甲基苯胺为原料，经过与合成中间体4类似的反应得目标化合物褐色固体，收率89％。

步骤2：N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)-N-(3,5-二甲基苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(中间体78)的制备。

以中间体77、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷为原料，经过与合成中间体5类似的反应，得目标化合物黄褐色油状物，收率73％。

步骤3：2-((3,5-二甲基苯基)(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)乙烷-1-醇(中间体79)的制备。

以中间体78为原料，经过与合成中间体18类似的反应得目标化合物黄褐色油状固体，收率83％。

步骤4：2-((3,5-二甲基苯基)(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)甲基磺酸乙酯(中间体80)的制备。

以中间体79为原料，经过与合成中间体19类似的反应得目标化合物橘色固体，收率88％。

步骤5：N1-(3,5-二甲基苯基)-N2-异丙基-N1-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)乙烷-1,2-二胺(中间体81)的制备。

以中间体80为原料，经过与合成中间体20类似的反应得目标化合物棕黄色固体，收率76％。

步骤6：N1-(3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)-N1-(3,5-二甲基苯基)-N2-异丙基乙烷-1,2-二胺(中间体82)的制备。

以中间体81为原料，经过与合成中间体21类似的反应得粗产品，未经进一步纯化直接投下一步反应。

步骤7：6-(4-(7-((3,5-二甲基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)己酸甲酯(中间体83)的制备。

以中间体82、6-溴己酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应得目标化合物黄色油状物，收率80％。

步骤8：6-(4-(7-((3,5-二甲基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己酰胺(中间体84)的制备。

以中间体83为原料，经过与合成中间体23类似的反应得目标化合物黄色固体，收率79％。

步骤9：化合物F4的制备。

以中间体84为原料，经过与合成化合物B1类似的反应得目标化合物黄色固体，收率70％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.96(s,1H),8.58(s,1H),8.24(s,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,2H),6.98(t,J＝2.2Hz,1H),4.15(t,J＝6.9Hz,2H),3.92(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(t,J＝7.0Hz,2H),2.73(p,J＝6.2Hz,1H),2.16(s,6H),1.97(t,J＝7.3Hz,2H),1.84(t,J＝7.4Hz,2H),1.54(p,J＝7.5Hz,2H),1.26–1.19(m,2H),1.02(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₀H₃₉N₇O₂[M+H]⁺ 530.3243,found 530.3239。

实施例31

7-(4-(7-(((3,5-二甲基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基庚酰胺(化合物F5)

步骤1：7-(4-(7-((3,5-二甲基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)庚酸甲酯(中间体85)的制备。

以中间体82、7-溴庚酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应得目标化合物棕黄色油状物，收率83％。

步骤2：7-(4-(7-((3,5-二甲基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(中间体86)的制备。

以中间体85为原料，经过与合成中间体23类似的反应得目标化合物黄色固体，收率69％。

步骤3：化合物F5的制备。

以中间体86为原料，经过与合成化合物B1类似的反应得目标化合物黄色固体，收率55％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.32(s,1H),8.98(s,1H),8.57(s,1H),8.23(s,1H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.29(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.10(d,J＝2.2Hz,2H),7.02(t,J＝2.2Hz,1H),4.17(t,J＝7.0Hz,2H),4.06(t,J＝7.3Hz,2H),2.95(q,J＝7.6,7.1Hz,3H),2.10(s,6H),1.95(t,J＝7.6Hz,2H),1.81(t,J＝6.9Hz,2H),1.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.36–1.25(m,4H),0.96(d,J＝6.3Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd forC₃₁H₄₁N₇O₂[M+H]⁺ 544.3400,found 544.3396。

实施例32

8-(4-(7-(((3,5-二甲基苯基))(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基辛酰胺(化合物F6)

步骤1：8-(4-(7-((3,5-二甲基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)辛酸乙酯(中间体87)的制备。

以中间体82、8-溴辛酸乙酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应得目标化合物棕黄色油状物，收率84％。

步骤2：8-(4-(7-((3,5-二甲基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)辛酰胺(中间体88)的制备。

以中间体87为原料，经过与合成中间体23类似的反应得目标化合物黄色固体，收率78％。

步骤3：化合物F6的制备。

以中间体88为原料，经过与合成化合物B1类似的反应得目标化合物黄色固体，收率64％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.32(s,1H),8.98(s,1H),8.62(s,1H),8.20(s,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,2H),6.98(t,J＝2.2Hz,1H),4.22(t,J＝6.9Hz,2H),3.91(t,J＝7.0Hz,2H),2.86(t,J＝7.0Hz,2H),2.81(h,J＝6.4Hz,1H),2.24(s,6H),1.95(t,J＝7.3Hz,2H),1.80(d,J＝6.9Hz,2H),1.47(p,J＝7.4Hz,2H),1.32(p,J＝10.4Hz,6H),0.98(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₂H₄₃N₇O₂[M+H]⁺ 558.3556,found 558.3548。

实施例33

6-(4-(7-((3-氟-5-甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基己酰胺(化合物F7)

步骤1：N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(中间体89)的制备。

以中间体3、3-氟-5-甲氧基苯胺为原料，经过与合成中间体4类似的反应得目标化合物棕褐色固体，收率80％。

步骤2：N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(中间体90)的制备。

以中间体89、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷为原料，经过与合成中间体5类似的反应，得目标化合物深褐色油状物，收率80％。

步骤3：2-((3-氟-5-甲氧基苯基)(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)乙烷-1-醇(中间体91)的制备。

以中间体90为原料，经过与合成中间体18类似的反应得目标化合物黄褐色固体，收率86％。

步骤4：2-((3-氟-5-甲氧基苯基)(3-(1-(1-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)甲磺酸乙酯(中间体92)的制备。

以中间体91为原料，经过与合成中间体19类似的反应得目标化合物橘黄色固体，收率91％。

步骤5：N1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N2-异丙基-N1-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)乙烷1,2-二胺(中间体93)的制备。

以中间体92为原料，经过与合成中间体20类似的反应得目标化合物黄色固体，收率77％。

步骤6：N1-(3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)-N1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N2-异丙基乙烷-1,2-二胺(中间体94)的制备。

以中间体93为原料，经过与合成中间体21类似的反应得粗产品，未经进一步纯化直接投下一步反应。

步骤7：6-(4-(7-((3-氟-5-甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)己酸甲酯(中间体95)的制备。

以中间体94、6-溴己酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应得目标化合物黄色油状物，收率73％。

步骤8：6-(4-(7-((3-氟-5-甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己酰胺(中间体96)的制备。

以中间体95为原料，经过与合成中间体23类似的反应得目标化合物黄色固体，收率84％。

步骤9：化合物F7的制备。

以中间体96为原料，经过与合成化合物B1类似的反应得目标化合物黄色固体，收率53％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.35(s,1H),8.94(s,1H),8.56(s,1H),8.18(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.16(d,J＝2.6Hz,1H),7.02(m,1H),6.87(p,J＝2.4Hz,1H),6.62(s,1H),4.14(t,J＝6.9Hz,2H),3.90(t,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,3H),2.84(t,J＝7.0Hz,2H),2.72(p,J＝6.2Hz,1H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.87(t,J＝7.4Hz,2H),1.51(p,J＝7.5Hz,2H),1.24–1.08(m,2H),0.94(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₂₉H₃₆FN₇O₃[M+H]⁺ 550.2924,found 550.2919。

实施例34

7-(4-(7-((3-氟-5-甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基庚酰胺(化合物F8)

步骤1：7-(4-(7-((3-氟-5-甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)庚酸甲酯(中间体97)的制备。

以中间体94、7-溴庚酸甲酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应得目标化合物深黄色油状物，收率74％。

步骤2：7-(4-(7-((3-氟-5-甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(中间体98)的制备。

以中间体97为原料，经过与合成中间体23类似的反应得目标化合物黄色固体，收率73％。

步骤3：化合物F8的制备。

以中间体98为原料，经过与合成化合物B1类似的反应得目标化合物黄色固体，收率64％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.32(s,1H),8.98(s,1H),8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.34(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.06(m,1H),6.84(p,J＝2.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.19(t,J＝7.0Hz,2H),4.02(t,J＝7.3Hz,2H),3.76(s,3H),2.91(q,J＝7.6,7.1Hz,3H),1.94(t,J＝7.6Hz,2H),1.81(t,J＝6.9Hz,2H),1.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.29–1.10(m,4H),0.98(d,J＝6.3Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcdfor C₃₀H₃₈FN₇O₃[M+H]⁺ 564.3098,found 564.3092。

实施例35

8-(4-(7-((3-氟-5-甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-羟基辛酰胺(化合物F9)

步骤1：8-(4-(7-((3-氟-5-甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)辛酸乙酯(中间体99)的制备。

以中间体94、8-溴辛酸乙酯为原料，经过与合成中间体22类似的反应得目标化合物黄色油状物，收率81％。

步骤2：8-(4-(7-((3-氟-5-甲氧基苯基)(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)辛酰胺(中间体100)的制备。

以中间体99为原料，经过与合成中间体23类似的反应得目标化合物黄色固体，收率76％。

步骤3：化合物F9的制备。

以中间体100为原料，经过与合成化合物B1类似的反应得目标化合物黄色固体，收率56％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.34(s,1H),8.95(s,1H),8.62(s,1H),8.22(s,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.04(m,1H),6.84(p,J＝2.4Hz,1H),6.64(s,1H),4.12(t,J＝6.9Hz,2H),3.91(t,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.88(t,J＝7.0Hz,2H),2.74(h,J＝6.4Hz,1H),1.91(t,J＝7.3Hz,2H),1.85(d,J＝6.9Hz,2H),1.47(p,J＝7.4Hz,2H),1.21(p,J＝10.4Hz,6H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₃₁H₄₀FN₇O₃,[M+H]⁺ 578.3255,found 578.3251。

实施例36

5-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)-N-羟基戊酰胺(化合物G1)

步骤1：7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(中间体101)的制备。

往中间体2(972mg，4mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(832mg，4mmol)、K₂CO₃(1.104g，8mmol)和Pd(dppf)Cl₂(147mg，0.2mmol)混合物中加入二氧六环/水(20/5mL)混合溶液，氮气置换5次，100℃加热反应5h。TLC监测反应完全后，将反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，减压浓缩后加水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。灰色固体793mg，收率69％。

步骤2：N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺(中间体102)的制备。

往中间体101(790mg，2.73mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(502mg，3.276mmol)、Pd₂(dba)₃(250mg，0.273mmol)、BINAP(170mg，0.273mmol)和碳酸铯(1.245g，3.822mmol)混合物中加入甲苯(50mL)溶剂，氮气置换5次，100℃反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，减压浓缩后加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。黄褐色固体774mg，收率79％。

步骤3：5-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)戊酸甲酯(中间体103)的制备。

将中间体102(150mg，0.416mmol)溶于干燥DMF(4mL)溶剂中，反应体系置于0℃条件下搅拌5min。缓慢加入氢化钠(60％)(34mg，0.832mmol)，0℃条件下继续搅拌1h，缓慢滴加5-溴戊酸甲酯(120μL，0.832mmol)，0℃反应1h后将体系置于室温条件，继续搅拌过夜。TLC监测反应完全后，加入适量水将体系中剩余的氢化钠淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。黄色油状固体164mg，收率83％。

步骤4：5-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基戊酰胺(中间体104)的制备。

(1)将中间体103(163mg，0.343mmol)溶于THF/水(3/3mL)混合溶液中，缓慢加入一水合氢氧化锂(42mg，0.686mmol)，常温条件搅拌过夜。TLC监测反应完全后，加2M盐酸溶液酸化，减压浓缩除去体系中的四氢呋喃，加水和乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，直接投下一步反应。

(2)将上一步所得粗产品溶于干燥DMF(5mL)中，依次加入DIEA(113μL，0.686mmol)和HATU(157mg，0.4116mmol)，常温条件下搅拌1h。随后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(60mg,0.5145mmol)，继续反应过夜。TLC监测反应完全后，加适量水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得目标化合物。黄色固体175mg，收率91％。

步骤5：化合物G1的制备。

将中间体104(50mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(6/2mL)溶液中，缓慢滴加乙酰氯(20μL，0.27mmol)，常温条件下反应2h。TLC监测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离得终产品。黄色固体31mg，收率72％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.34(s,1H),8.96(s,1H),8.68(s,1H),8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.7Hz,1H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.82(t,J＝6.8Hz,2H),3.75(s,6H),2.00(t,J＝6.4Hz,2H),1.69–1.56(m,4H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd forC₂₅H₂₈N₆O₄[M+Na]⁺ 499.207,found 499.2063.

实施例37

6-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)-N-羟基己酰胺(化合物G2)

步骤1：6-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)己酸甲酯(中间体105)的制备。

以中间体102、6-溴己酸甲酯为原料，经过与合成中间体103类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率94％。

步骤2：6-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基己酰胺(中间体106)的制备。

以中间体105为原料，经过与合成中间体104类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率85％。

步骤3：化合物G2的制备。

以中间体106为原料，经过与合成化合物G1类似的反应得目标化合物橘黄色固体，收率71％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.32(s,1H),8.95(s,1H),8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.7Hz,1H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.80(t,J＝7.7Hz,2H),3.74(s,6H),1.95(t,J＝7.3Hz,2H),1.71–1.60(m,2H),1.53(p,J＝7.5Hz,2H),1.40–1.31(m,2H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C₂₆H₃₀N₆O₄[M+Na]⁺ 513.2227,found 513.2223。

实施例38

7-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)-N-羟基庚酰胺(化合物G3)

步骤1：7-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)庚酸甲酯(中间体107)的制备。

以中间体102、7-溴庚酸甲酯为原料，经过与合成中间体103类似的反应，得目标化合物黄色油状固体，收率77％。

步骤2：7-((3,5-二甲氧基苯基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基庚酰胺(中间体108)的制备。

以中间体107为原料，经过与合成中间体104类似的反应，得目标化合物黄色固体，收率79％。

步骤3：化合物G3的制备。

以中间体108为原料，经过与合成化合物G1类似的反应得目标化合物黄色固体，收率72％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.95(s,1H),8.63(d,J＝1.7Hz,1H),8.55(s,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.7Hz,1H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.80(t,J＝7.7Hz,2H),3.74(s,6H),1.94(t,J＝7.4Hz,2H),1.64(q,J＝7.7Hz,2H),1.49(p,J＝7.3Hz,2H),1.36(d,J＝6.9Hz,2H),1.28(dd,J＝11.3,4.7Hz,2H).HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd forC₂₇H₃₂N₆O₄[M+Na]⁺ 527.2383,found 527.2379。

试验例1

本发明实施例的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂的化合物对FGFR1和HDAC1活性抑制作用。

(1)本发明实施方式的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂的化合物对FGFR1激酶抑制活性检测：采用Mobility shift assay筛选方法对化合物进行FGFR1激酶活性测试。方法如下：

1)配制1×Kinase buffer。

2)化合物浓度梯度的配制：化合物测试浓度为100nM，4倍稀释，10个浓度，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Precision 4倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板384-well plate转移250nL 100倍终浓度的化合物。

3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。

4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。

5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。

6)用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate22的混合溶液。

7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。

8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育60分钟。

9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。

10)用Caliper EZ Reader读取转化率。

数据分析：

计算公式：％Inhibition＝(Conversion％_max－Conversion％_sample)/(Conversion％_max－Conversion％_min)*100％

其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。

拟合量效曲线：

以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPadPrism 5的log(inhibitor)vs.response－Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC₅₀值。

计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))。

(2)本发明实施方式的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂的化合物对HDAC1酶抑制活性检测。采用AlphaLISA筛选方法对化合物进行HDAC1酶活性测试。方法如下：

1)配制1×Assaybuffer。

2)化合物浓度梯度的配制：化合物测试浓度为1000nM，3倍稀释，10个浓度，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Precision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板384-well plate转移250nL 100倍终浓度的化合物。

3)用1×Assaybuffer配制25/15倍终浓度的酶溶液。

4)在化合物孔和阳性对照孔分别加15μL的25/15倍终浓度的酶溶液；在阴性对照孔中加15μL的1×Assaybuffer。

5)1000rpm离心60秒，振荡混匀后室温孵育15分钟。

6)用1×Assaybuffer配制2.5倍终浓度的Substrate和Trypsin混合溶液。

7)加入10μL的2.5倍终浓度的Substrate和Trypsin混合溶液，起始反应。

8)将反应板1000rpm离心1min，使用Synergy连续读取荧光信号。

数据分析：

使用Synergy选取线性反应段得到斜率(slope)。进而计算百分比抑制率，计算公式如下：

％Inhibition＝(Mean(Max)－Sample Signal)/(Mean(Max)－Mean(Min))*100％

其中：Sample Signal是化合物孔的斜率；Mean(Max)是各Max孔(无化合物孔)斜率值的均值；Mean(Min)是各Min孔(无酶孔)斜率值的均值。

拟合量效曲线：以化合物浓度的log值作为X轴，对应的百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物抑制酶活性的IC₅₀值。

本发明实施例化合物对FGFR1和HDAC1活性抑制作用结果见下表1。其中，字母A表示IC₅₀值≤1nM；字母B表示1nM<IC₅₀值≤10nM；字母C表示10nM<IC₅₀值≤100nM；字母D表示100nM<IC₅₀值≤1000nM；字母E表示IC₅₀值>1000nM。

表1 实施例中化合物对FGFR1和HDAC1活性抑制作用结果统计表

从表1中可以看出，本发明实施例中多数化合物在纳摩尔浓度时对FGFR1和HDAC1均表现出抑制作用。其中，B、E、F系列中多数化合物对FGFR1半数抑制浓度低于1nM，与阳性对照JNJ-42756493相当；对HDAC半数抑制浓度低于10nM，由于阳性对照SAHA。说明本发明实施例化合物对FGFR1和HDAC1具有明显的抑制作用。

试验例2

本发明实施例的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂的化合物对肿瘤细胞的增殖抑制作用

本发明实施例化合物对多种肿瘤细胞增殖抑制作用检测：胃癌细胞株SNU-16、卵巢癌细胞株A2780和慢性骨髓性白血病细胞株K562购自于美国标准生物品收藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)，RPMI 1640培养基，胎牛血清(FBS)均购买自美国GIBICO公司；青霉素和链霉素购自大连宝生物公司；培养细胞用平皿和96孔板等购买于Corning公司；各种规格的离心管购自BD公司；MTT试剂购自日本同仁化学研究所(Donjindo)。

胃癌细胞株SNU-16、卵巢癌细胞株A2780和慢性骨髓性白血病细胞株K562用含10％胎牛血清(FBS)、100IU/mL青霉素、100μg/ml链霉素的常规高糖RPMI1640或DMEM完全培养基培养于37℃、5％CO₂的培养箱中培养。本实验的目的是检测本发明化合物对癌细胞株SNU-16、卵巢癌细胞株A2780和慢性骨髓性白血病细胞株Jurkat增殖影响。收集处于对数生长期的细胞，调整细胞浓度为1000～2000个/mL的单细胞悬液，按照每孔100uL接种于96孔板中。将化合物储备液(10mM/L溶于DMSO)用培养基稀释成不同浓度，采用三倍稀释法。按每孔100uL的体积加入96孔板中，给药组每个药物浓度设置2个复孔，并用含0.1％DMSO培养基和纯培养基处理细胞作为阴性对照，置细胞培养箱中继续培养72h，采用MTT检测细胞线粒体琥珀酸脱氢酶活性，并计算化合物对肿瘤细胞的半数有效抑制浓度(IC₅₀)值。

本发明实施例化合物对胃癌细胞株SNU-16、卵巢癌细胞株A2780和慢性骨髓性白血病细胞株K562增殖抑制作用结果见下表2。其中，字母A表示IC₅₀值≤30nM；字母B表示30nM<IC₅₀值≤300nM；字母C表示300nM<IC₅₀值≤3μM；字母D表示3μM<IC₅₀值≤30μM；字母E表示IC₅₀值>30μM。

表2 本发明化合物对肿瘤细胞增殖抑制作用结果统计表

从表2中可以看出，本发明实施例中多数化合物可有效抑制肿瘤细胞的增殖。其中，B、C、E系列化合物对胃癌细胞及卵巢癌细胞均具有较强的增殖抑制活性，IC₅₀值达纳摩尔级或低纳摩尔级。C、D、E系列化合物对慢性骨髓性白血病细胞增殖抑制作用较为显著，IC₅₀值达低微摩尔级。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂，其特征在于，其包括如式I或式II所示的化合物；

其中，R₁选自

R₂选自

R₃选自3,5-二甲基、3,5-二甲氧基或3-氟-5-甲氧基；Linker选自C5-C7烷基、

R₄选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基。

2.根据权利要求1所述的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂，其特征在于，R₄选自C1-C5烷基或C3-C4环烷基。

3.根据权利要求2所述的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂，其特征在于，R₄选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、3-戊基或环丙基。

4.根据权利要求3所述的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂，其特征在于，R₄选自甲基、异丙基或环丙基。

5.根据权利要求4所述的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂，其特征在于，R₄为甲基。

6.一种靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂，其特征在于，选自以下化合物中的任意一种：

7.一种药物组合物，其特征在于，其包括药学上可接受的辅料和权利要求1～5任一项或如权利要求6所述的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂。

8.一种药剂，其特征在于，其包括如权利要求7所述的药物组合物。

9.一种如权利要求8所述的药剂，其特征在于，所述药剂的剂型为口服给药剂、肠胃外注射给药剂和局部给药剂。

10.一种如权利要求9所述的药剂，其特征在于，所述口服给药剂包括用于口服的固体剂型或液体剂型，用于口服的固体剂型选自胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂中的任意一种；用于口服的液体剂型选自药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。

11.一种如权利要求9所述的药剂，其特征在于，肠胃外注射给药剂选自生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，或用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。

12.一种如权利要求9所述的药剂，其特征在于，局部给药剂选自软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂中的任意一种。

13.如权利要求1～5任一项或如权利要求6所述的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂或如权利要求7所述的药物组合物或如权利要求8～12任一项所述的药剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

14.一种如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为胃癌、结直肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、宫颈癌、横纹肌样瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、肝细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌、骨髓增生性肿瘤、白血病或淋巴癌。

15.如权利要求1～5任一项或如权利要求6所述的靶向FGFR和HDAC的双靶点抑制剂或如权利要求7所述的药物组合物在制备同时抑制FGFR和HDAC活性的药物中的应用；所述药物为同时抑制FGFR1和HDAC1的活性的药物。