WO2006054560A1 - 芳香族アミド誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途 - Google Patents

芳香族アミド誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途 Download PDF

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Kenji Yokoyama
Ritsu Suzuki
Tatsuhiro Kondo
Atsushi Kondo
Hiroaki Kobayashi
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an aromatic amide derivative useful as a pharmaceutical or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • the present invention relates to a novel aromatic amide derivative having a stimulating action of type 2 arginine vasopressin receptor (hereinafter referred to as V2 receptor) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • V2 receptor type 2 arginine vasopressin receptor
  • Arginine vasopressin is one of the neurohormones that are biosynthesized in the hypothalamus and secreted from the posterior pituitary gland. Arginbazopressin receptors are classified into Vla, Vlb and V2 subtypes. There is a V2 receptor in the renal collecting duct, and arginine vasopressin binds to the V2 receptor present in the renal collecting duct and exerts a V2 receptor acting action, thereby regenerating water in the renal collecting duct. It is called antidiuretic hormone because it promotes absorption and reduces urine output (see Non-Patent Document 1). As a result, a lack of arginine vasopressin causes polyuria, and specific diseases include central diabetes insipidus, nocturnal enuresis in children, nocturia due to aging, etc. (See 2 and 3).
  • Non-Patent Document 3 desmopressin (1 desamino, D Arg8)
  • Non-Patent Document 4 peptide-type compounds have been reported to vary in blood concentration due to individual differences in absorption in terms of oral absorption yield
  • Non-peptidic drugs for the above diseases V2 receptor agonists based on pharmacological drugs, ie low molecular weight compounds are considered most desirable.
  • CYP inhibitory action is weak V and development of a drug is desired for the development of a safe and controlled oral agent that is expected in this field.
  • Non-peptide compounds having an action of stimulating the vasopressin receptor have been represented by the following general formulas ( ⁇ -1) and general formulas ( ⁇ -2) in Patent Documents 1 and 2. Compounds have been reported.
  • Patent Documents 4 to 7 describe the following general formula (IV-1), general formula (IV-2), general formula (IV-3), general formula (IV-4). ) Has been reported.
  • benzodiazepino having an amide bond in the ring
  • the aromatic amide derivative according to the present invention is a completely new benzodiazepinone derivative having an amide bond in the ring, and the compound has a V2 receptor stimulating action, which may result in diabetes insipidus and children. It has been reported so far that it is useful as a drug for treating or preventing nocturia and nocturia due to aging.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 2002Z000626
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2001Z049682
  • Patent Document 3 International Publication No. 95Z34540 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No.99Z37637 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 94Z04525 Pamphlet
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 06-016643
  • Non-Special Reference 1 Goodman & uilman s, “The Pharmacological Basis of Therpeutics (Tenth Edition), published by McGraw—Hill
  • Non-Patent Document 2 Tsutomu Aikawa and 2 others, “Scand. J. Urol. Nephrol. SupplJ, 1999, No. 202, p. 47-49
  • Non-Patent Document 3 Jeffrey P. Weiss, 1 other, “J. Urol. J, 163rd, 2000, p. 5-12
  • Non-Patent Document 4 Mogens Hammer, et al., "J. Pharmacol. Exp. Ther.”, No. 234, 1985, p. 754-760
  • the present invention provides a novel compound having a V2 receptor stimulating action.
  • the present invention provides a general formula [0017] [4]
  • R A2 and R A3 are independently hydrogen, formyl, C acyl, C alkoxy (C
  • R A4 R A5 (wherein R A4 and R A5 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkoxide,
  • Alkyl group, c alkoxycarbonyl (C alkyl) group, heteroaryl group or
  • N is a aryl group or NR A4 R A5 forms an alicyclic amino group
  • R A6 R A7 (wherein R A6 and R A7 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkoxide,
  • [B ring in the formula is a C aryl group or a heteroaryl group
  • R m is a hydrogen atom, halo
  • [Q in the formula is O or NR e (where R c is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, a halo (C alkyl) group, a hydrogen atom,
  • 1-6 1-6 1-6 6-10 group heteroaryl group, heterocycloalkyl group, —NR m R D2 (wherein R m and R D2 are independently a hydrogen atom, C alkyl group, hydroxy (C Alkyl) group, halo (C al
  • M 1 is a single bond, a C alkylene group, one CO 2, one NR E (wherein R E is a hydrogen atom, a C alkyl group or a C acyl group) or —SO—,
  • Y is N or CR F (wherein R F is a hydrogen atom, halogen atom, C alkyl group or
  • the present invention further provides a pharmaceutical comprising the aromatic amide derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient. Relates to the composition.
  • the aromatic amide derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is contained as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by an increase in urine output or frequency of urination.
  • the aromatic amide derivative represented by the above general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is effective as a human V2 receptor agonist.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition contained as an ingredient.
  • the aromatic amide derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is contained as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diabetes insipidus (more preferably central diabetes insipidus), nocturia, nocturnal enuresis, overactive bladder, hemophilia or von Willebrand disease.
  • the general formula (A) comprising a combination of at least one drug selected for treatment of diabetes insipidus other than a V2 receptor agonist, treatment for nocturia and nocturnal urination, and for treatment of nocturia.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the aromatic amide derivative represented by I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • an agent selected from antidiarrhea treatment agents other than V2 receptor agonists, nocturia medications, nocturnal urination medications, and overactive bladder treatments is an ⁇ 1 blocker, Cholinergic drugs, cholinergic drugs, antispasmodics, antiandrogens, antidepressants, calcium antagonists,
  • the selected drugs are preferably OC 1 blockers, calcium antagonists, K-channel openers, 13 agonists, acetylcholinesterase inhibitors It is.
  • the present invention relates to the use of the aromatic amide derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the V2 receptor stimulating action can be confirmed by using cells expressing the human V2 receptor. It was confirmed to have a strong V2 receptor stimulating effect. In addition, it was confirmed that the compound represented by the general formula (I) of the present invention exerts a strong antidiuretic action by an antidiuretic action confirmation test using low osmotic pressure solution reflux rats.
  • C alkyl group or "C alkyl mono” means methyl group, ethyl group, propyl group
  • the C alkyl group in R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 is preferably a carbon represented by “C alkyl group”.
  • the C alkyl group in R 2 is preferably “C alkyl
  • Halo (C alkyl) group or "Noguchi (C alkyl)-" means trifluoromethyl
  • halogen atoms such as 2-, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2 trichloroethyl, etc.
  • 1-6 1-6 kill group more preferably trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group or 2, 2, 2-Trifluoroethyl group.
  • C cycloalkyl group or "C cycloalkyl mono” means a cyclopropyl group
  • Heterocycloalkyl group or “heterocycloalkyl mono” means that the ring contains 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen atom, sulfur atom and nitrogen nuclear power 3 Means a 7-membered heterocyclic group, for example, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrophenyl group, a tetrahydrobiranyl group, a dihydroxazolyl group, a dihydrothiazolyl group, a dihydroimidazolyl group, a piperidyl group, Examples thereof include a morpholinyl group, a homopiperazyl group, and a tetrahydryl pyrimidinyl group.
  • C alkoxy group or "C alkoxy-” means methoxy group, ethoxy group, pro
  • a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a poxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, etc. .
  • An alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group are more preferable.
  • C acyl group refers to a acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group,
  • acyl group having 2 to 7 carbon atoms such as valeryl group, bivaloyl group, hexanol group and the like.
  • C aryl group or "C aryl-” means unsubstituted or from the following group C
  • Force means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group or a naphthyl group, which is substituted with 1 to 5 groups independently selected.
  • Preferred is a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups independently selected as follows.
  • w 8 and w 9 , w 1G and w 11 and w 12 and w 13 may combine to form an alicyclic amino group including a nitrogen atom.
  • C aryl (C alkyl) group refers to the above substituted with the above C aryl group.
  • C means an alkyl group.
  • the unsubstituted or benzene ring is from group C above
  • the force is also a benzyl group or phenethyl group substituted with 1 to 3 groups independently selected.
  • C aryloxy group refers to (C arylene group) substituted with the above C aryl group.
  • Heteroaryl group means thiazole, triazole, oxazole, isothiazole
  • Isoxazole pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiazole, tetrazole, furazane, etc.
  • Is Means an aromatic heterocyclic group in which a 5- or 6-membered ring and a 6-membered ring contain 1 to 4 arbitrary heteroatoms in a ring other than the binding site, and these aromatic heterocyclic groups are: Unsubstituted or substituted with 1 to 4 groups independently selected above as group C forces.
  • aromatic heterocyclic groups for example, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, etc.
  • the above-mentioned aromatic heterocyclic ring having 5 to 6 members is preferable.
  • the heteroaryl group in the ring B of the compound represented by the general formula (I) is preferably a 5-membered aromatic heterocyclic ring.
  • the "C aryl carbo group” is a carbo yl substituted with the above C aryl group.
  • Benzoyl group 1 naphthylcarbol group, 2-naphthylcarbol group, etc.
  • C aryl means a group represented by CO 2.
  • the Zen ring is a benzoyl group substituted with 1 to 3 groups independently selected from the above group C forces.
  • C alkylsulfol group is a sulfol substituted with the above C alkyl group.
  • C arylsulfonyl group refers to a sulfonyl group substituted with the above C aryl group.
  • the benzene ring is a phenylsulfol group substituted with 1 to 3 groups independently selected from the above group C force.
  • C alkoxy (C alkyl) group is a group substituted with the above C alkoxy group.
  • C means an alkyl group.
  • methoxymethyl group ethoxymethyl group
  • C aryloxy (C alkyl) group refers to a C aryloxy group described above.
  • the unsubstituted or benzene ring is
  • the above group C force is a phenoxymethyl group or a 2-phenoxychetyl group substituted with 1 to 3 groups independently selected.
  • C aryl [C alkoxy (C alkyl)] group means the above C aryl group.
  • 6-10 1 -6 1-6 means the above C alkoxy (C alkyl) group substituted with 6-10.
  • Haldroxy (C alkyl) group means a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, 1
  • alicyclic amino (C acyl) group means a C acyl substituted with the above alicyclic amino group.
  • the above-mentioned C group substituted with a hydroxyl group such as a 3-hydroxycyclopentyl group, 2-hydroxycyclohexyl group, 3-hydroxycyclohexyl group, 4-hydroxycyclohexyl group, etc.
  • a hydroxyl group such as a 3-hydroxycyclopentyl group, 2-hydroxycyclohexyl group, 3-hydroxycyclohexyl group, 4-hydroxycyclohexyl group, etc.
  • 3-10 means a chloroalkyl group.
  • a 2-hydroxycyclopentyl group is preferred.
  • C alkoxycarbonyl (C alkyl) group means C alkoxycarbonyl
  • Carboxy (C alkyl) group means C alkyl substituted with a carboxyl group
  • 1-6 means a group.
  • C alkoxy (C acyl) group is a C substituted with the above C alkoxy group.
  • 1-6 2-7 1 -6 2-7 means an acyl group.
  • the “heteroaryl carbo group” means a group in a book substituted with the above heteroaryl group.
  • the present invention provides a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, S Any of the compounds in the configuration, and any combination thereof, are included. These racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures are also included in the scope of the present invention.
  • the present invention includes any of the cis isomer, the tmn isomer, and a mixture thereof. Include.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
  • a prodrug means a compound obtained by modifying a parent compound with a group used in a normal / pharmacologically acceptable prodrug, for example, stability or persistence. It can be expected that properties such as improved sex will be imparted, and that it will be converted into the parent compound in vivo to exert its effect.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a compound represented by the general formula (I) by a conventional method using a prodrug reagent such as a corresponding halide.
  • Hydroxyl group, carboxy group, amino group, and other possible strengths of prodrugs in the product are selected One or more arbitrary groups, after appropriately introducing the group constituting the prodrug according to the conventional method, if desired It can be produced by isolation and purification as appropriate according to conventional methods.
  • An oxy) ethyl group for example, 1- (tert-butoxycarbo-oxy) ethyl group); or an ester formed by substitution with a 3-phthalidyl group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the hydroxyl group and the following group: C acyl group (for example, acetyl group)
  • Another preferred embodiment of the present invention is a compound of the general formula (la)
  • R A3 is independently a hydrogen atom, C acyl group, C alkoxy (C acyl) group, C
  • R A6 is a C alkyl group, a C aryl group, or a heteroaryl carbo group.
  • NR A8 R A9 (wherein R A8 is a hydrogen atom, R A9 is a C alkyl group or a C alkoxide
  • R B21 is a hydrogen atom, a C alkyl group, or a C aryl (C alkyl) group.
  • [Q 1 in the formula is NR e (wherein IT represents a hydrogen atom or a C alkyl group)
  • M is an integer of 1 to 4.
  • R 71 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, a halo (C alkyl) group,
  • R D22 (where R mi and R D22 are independently a hydrogen atom, C alkyl group, hydroxy (C
  • NR mi R D22 forms an alicyclic amino group
  • O— R D33 [wherein R D33 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a C acyloxy (C alkyl) group, a hydroxy (C alkyl) group
  • M 11 is a single bond or a C 1 -alkylene group
  • Y is N or CR F (wherein R F is a hydrogen atom, halogen atom, C alkyl group or
  • R 11 is preferably a hydrogen atom or a C alkyl group which may have a substituent selected from the following (substituent group A2) force,
  • R A1 is a hydrogen atom, C cycloalkyl group, C alkyl
  • R A51 is a C alkyl group, a C alkoxy (C alkyl) group, a hydride
  • R B21 is a hydrogen atom, a C alkyl group or a C aryl (C alkyl) group.
  • NR B2 3 ⁇ 4 B23 forms an alicyclic amino group], C alkoxy (C alkyl) group or
  • M 22 is a single bond or a C alkylene group
  • R 22 is preferably a hydrogen atom
  • R 31 is preferably a hydrogen atom
  • R 41 , R 51 and R 61 are preferably each independently a hydrogen atom or a halogen atom, and R 71 is preferably a hydroxy (C alkyl) group or a halo (C alkoxy) C alkyl
  • R mi and R D22 are independently hydrogen atom, C alkyl group, hydroxy (C alkyl
  • R D33 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a C acyloxy (C alkyl) group, a hydroxy (C alkyl group)
  • 1-6 6-10 1-6 1-6 kill)] group more preferably a C aryl group, heteroaryl group, heterocycloa
  • Alkyl group — NR mi R D22 (where R mi and R D22 are independently a hydrogen atom, C alkyl
  • R D33 [wherein R D33 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, C acyloxy (C alkyl
  • M 11 is preferably a C alkylene group
  • Y is preferably CR F (wherein R F is a hydrogen atom, halogen atom, C alkyl group or
  • a mouth (C alkyl) group, and R F is more preferably a hydrogen atom).
  • R A1 is a hydrogen atom, C cycloalkyl group, C alkyl
  • R A51 is a C alkyl group, a C alkoxy (C alkyl) group, a hydride
  • [B ring in the formula is a C aryl group or a heteroaryl group, R is a hydrogen atom, C
  • Specific examples of preferred embodiments of the present invention include the compounds described in the examples. Among them, a compound selected from the following group power or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is produced, for example, according to the method shown in the following schemes 1 to 6 or a method equivalent thereto, the method described in other literature, or a method equivalent thereto. be able to.
  • a protective group is required depending on the type of functional group, it can be carried out by appropriately combining introduction and desorption procedures according to a conventional method.
  • introduction, and elimination see ⁇ Protective Groups in Orga nic Synthesis (third edition) ”(edited by Green & Wuts).
  • X 1 is a halogen atom, trifluoromethanesulfoxy group, methanesulfonyloxy group or p-toluenesulfoxy group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 11 has a protecting group.
  • a C alkyl group which may have a substituent selected from the following (Substituent group A),
  • R A3 is independently a hydrogen atom, C acyl group, C alkoxy (C acyl) group, C
  • R A4 and R A5 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group, C
  • R A6 and R A7 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group, a C acyl group, C aryl group, C aryl group, C alkylsulfonyl group, C
  • ring B is a C aryl group or heteroaryl group
  • R is a hydrogen atom, halo
  • R B11 is a hydrogen atom, a C alkyl group, or a C aryl (C alkyl) group.
  • NR B12 R B13 forms an alicyclic amino group
  • NR B14 R B15 (wherein R B14 and R B15 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group, a C acyl group, a C aryl carbonate group).
  • R B17 forms an alicyclic amino group
  • M 2 is a single bond or a C alkylene group.
  • Q is —O or NR e — (wherein R c is a hydrogen atom or a C alkyl group,
  • M is an integer of 1 to 4, and a group represented by R 2 , R 3 , R 4 , M 1 and Y have the same meaning as above)
  • a compound represented by the general formula (V) and a reactive functional derivative (VI) represented by the general formula R 111 — M 1 — X 1 or di-tert butyl dicarboxylate in the presence of a base can be obtained by reacting in a solvent.
  • the solvent used include N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, 4-dimethylaminopyridine. Lithium bis (trimethylsilyl) amide, benzyltrimethyl ammonium hydroxide and the like.
  • the base is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents relative to compound (V).
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material, solvent and reaction temperature used.
  • Step 11 can be performed, if desired, by appropriately selecting steps that can be normally adopted by those skilled in the art, for example, the steps listed below or changing the order.
  • Reaction Reaction to convert —CONHNR A2 R A3 (wherein R A2 and R A3 have the same meaning as above) into a 1,3,4-oxadiazole group in R 111
  • Reaction G Reaction to convert hydroxyl group to amino group
  • R 111 is —CONHR A1G (wherein R A1G is a hydroxy C alkyl group,
  • substitution position of the hydroxyl group is position 13) and M 1 is a C alkylene group.
  • Reaction reaction that converts cyano group in o R 111 to 1, 2, 4-oxadiazole group reaction (p): reaction that converts COOH to urea group
  • reaction (a) As the reduction reaction of the reaction (a), a reduction reaction that can be usually adopted by those skilled in the art can be used.
  • a reaction of hydrolyzing the carboxylic acid derivative (ester 'latathone' acid halide, acid anhydride, acid amide 'acid hydrazide, nitrile, etc.) of reaction (b) can be usually adopted by those skilled in the art.
  • Hydrolysis can be used.
  • acid-alkaline hydrolysis, hydrolysis of neutral conditions using halogen ion thiolate, etc., and catalytic hydrolysis can be mentioned, for example, “Experimental Chemistry Course (4th edition)” published by Maruzen Co., Ltd. This can be done by the methods described in Nihon Kagaku, Vol. 22 (1990), “Experimental Chemistry Course (4th edition)”, Nihon Kagaku, Vol. 26 (1990), etc.
  • Carboxylic acid of reaction (c) or reactive functional derivative thereof (acid halide, acid anhydride)
  • an amidation reaction that can be generally adopted by those skilled in the art can be used.
  • a carboxyl group or a reactive functional derivative thereof and a hydrazine derivative for example, NH NR A2 R A3 (wherein R A2 and R A3 have the same meaning as above) or
  • the reaction for converting the cyan group (nitrile group, halogenocyanocyan, alkoxycyanide, etc.) or carboxylic acid amidolazone of reaction (d) into a tetrazolyl group uses a ring-closing reaction that can be usually adopted by those skilled in the art. For example, it can be carried out by the method described in “New edition heterocyclic compounds” published by Maruzen Co., Ltd., Hiroshi Yamanaka et al., Applied Edition, (2004).
  • esterification reaction which can be usually adopted by those skilled in the art can be used.
  • esterification of carboxylic acid and alcohol by acid catalyst esterification of reactive functional derivative (acid halide, acid anhydride, active ester, etc.) with alcohol, in the presence or absence of base.
  • esterification with an alkylating agent for example, the method described in “Experimental Chemistry Course (4th edition)” published by Maruzen Co., Ltd., Nippon Kagaku, Vol. 22 (1990) can be used.
  • the reaction of converting the ester group or the powerful rubamoyl group in the reaction (f) into 1,2,4oxaziazole may be a ring-closing reaction that can be usually adopted by those skilled in the art.
  • it can be carried out by reacting an ester derivative and an amidoxime derivative in the presence of a base.
  • a base examples include water, toluene, ethanol, tetrahydrofuran and the like.
  • the base include triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, sodium hydride, sodium hydroxide and the like.
  • the reaction temperature and reaction time are usually room temperature to solvent reflux temperature and 10 minutes to 12 hours.
  • acyl hydrazide of the reaction (g) or a derivative thereof — CONHNR A2 R A3 (wherein R A2 and R A3 have the same meanings as described above) are converted into 1,3,4-oxadiazole groups.
  • a Paal-Knorr type ring closure reaction that can be usually adopted by those skilled in the art can be used.
  • Kodansha It can be carried out by the method described in “New edition of heterocyclic compounds” published by Hiroshi Yamanaka et al., Application (2004) (publisher name is described).
  • a dehydration reaction that can be usually employed by those skilled in the art can be used.
  • dehydration can be performed by appropriately combining an organic solvent, an acylating agent, a sulfonylating agent, a base, and a dehydrating agent.
  • organic solvent to be used include dichloromethane, toluene, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like.
  • acylating agents and sulfonylating agents include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, anhydrous methanesulfonic acid, p-toluenesulfonyl chloride, and the like.
  • the base include triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like.
  • the dehydrating agent include diphosphorus pentoxide and salt phosphoryl.
  • the reaction temperature and reaction time are usually room temperature to solvent reflux temperature and 10 minutes to 12 hours. These can be performed, for example, by the method described in “New Experimental Chemistry Course” published by Maruzen Co., Ltd., Nippon Kagaku, Chapter 14 III (1978).
  • reaction for converting the hydroxyl group of reaction (i) into ether a reaction that can be usually adopted by those skilled in the art can be used.
  • reaction for converting the hydroxyl group of reaction (j) into an amino group a reaction that can be usually employed by those skilled in the art can be used.
  • the direct conversion reaction of a hydroxyl group to an amino group can be carried out in the presence of a metal catalyst such as copper oxide (I) dichroic tris (triphenylphosphine) ruthenium (II).
  • the hydroxyl group can be converted to a good leaving group and then converted to an amino group.
  • Good leaving groups include iodine, bromine, chlorine and other halo groups, methanesulfol groups, p-toluenesulfonyl groups, etc.
  • “Experimental Chemistry Course (4th edition)” published by Maruzen Co., Ltd. It can be carried out by the method described in “Nippon Kagaku”, No. 20 (1990).
  • reaction for amidating the amino group in the reaction (k) an amidyl-ion reaction which can be usually adopted by those skilled in the art can be used.
  • an acid-acid reaction that can be usually employed by those skilled in the art can be used.
  • reaction for hydrogenolysis of the reaction (m) a reduction reaction that can be usually adopted by those skilled in the art can be used.
  • it is carried out in an organic solvent in the presence of a metal catalyst and in a hydrogen atmosphere.
  • the metal catalyst include noradium-carbon, Raney nickel, platinum and the like
  • the organic solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, ethyl acetate, acetic acid, ethanol and the like.
  • the reaction temperature is usually room temperature to solvent reflux temperature.
  • the reaction of converting the ⁇ -hydroxyaminoacyl group of reaction (n) into oxazoline can be a ring-closing reaction that can be usually employed by those skilled in the art. For example, it can be carried out in an organic solvent under dehydrating conditions.
  • Dehydration conditions include: salt oxalyl salt salt 'Burges' reagent alone or methanesulfuryl chloride' trifluoroacetic anhydride and bases such as N, N-diisopropylethylamine pyridine Can be combined.
  • the reaction temperature and reaction time are usually from ice-cooling to solvent reflux temperature and from 10 minutes to 12 hours.
  • Reaction (o) The reaction for converting a cyano group into a 1,2,4-oxadiazole group may be a ring-closing reaction that can be usually employed by those skilled in the art. Performed by the method described in Kodansha's “New edition of Heterocyclic Compound” written by Hiroshi Yamanaka et al., Application (2004), etc. For example, after converting the cyano group to imide, acidic conditions, basic conditions, heating conditions It can be converted to a 1,2,4-oxadiazole group by ring closure at the lower level.
  • Reaction (p) As the reaction for converting a carboxylic acid into a urea group, a reaction that can be usually employed by those skilled in the art can be used. For example, the reaction can be carried out by reacting a carboxyl azide derivative obtained as a result of reacting a carboxyl group or a reactive functional derivative thereof with diphenylphosphoryl azide or sodium azide with an amine derivative.
  • Reaction (q) For the reaction for converting an ester group into a hydrazide group, a reaction that can be usually adopted by those skilled in the art can be used. For example, an ester derivative and a hydrazine derivative in an organic solvent The reaction can be performed by heating under reflux. Examples of the solvent used include alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • Step 1-2 is carried out by appropriately selecting or changing the order of the steps (a) to (q) listed above, which can be usually adopted by those skilled in the art, if desired. can do.
  • a compound represented by the general formula (V) and a reactive functional derivative represented by the general formula (VIII): Can be condensed in the presence of a base such as N, N diisopropylethylamine or triethylamine in a solvent to obtain the compound represented by the general formula (IX).
  • a base such as N, N diisopropylethylamine or triethylamine
  • the solvent used in the reaction include methylene chloride, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature and the like.
  • As a reactive functional derivative it is desirable to use 1 to 5 equivalents of compound (V) for a base preferably used in an amount of 0.5 to 1.5 equivalents relative to compound).
  • the general formula (IX) and the reactive functional derivative (VI) represented by the general formula Rm—M 1 —X 1 are condensed in a solvent in the presence of a base, and represented by the general formula (I) of the present invention.
  • a solvent examples include N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, lithium bis (trimethylsilyl) amide. And benzyltrimethylammonium hydroxide.
  • the base is preferably used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents with respect to compound (IX).
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 3 days depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • Step 2-2 is carried out by appropriately selecting a step that can be usually adopted by those skilled in the art, for example, the steps of the reactions (a) to (q) listed above, or changing the order, if desired. can do.
  • the raw material represented by the general formula (V) used in the above scheme can be produced by a method described in the literature or a method according thereto, for example, by the method shown in the following scheme 3. .
  • the compound represented by the general formula (XII) can be obtained by alkylating and removing the protecting group as necessary.
  • the solvent used in the reaction include N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reactive functional derivative represented by the general formula (XI) and the base are preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents with respect to the compound (X).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • the compound (V) can be obtained by reducing the compound represented by the general formula (XII) in a solvent in the presence of a metal catalyst in the presence of a metal catalyst and deprotecting as necessary.
  • a solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof, and examples of the metal catalyst include palladium on carbon and Raney nickel.
  • the catalyst is preferably used in an amount of 1 to 1 times the amount of the compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 3 days depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • a compound represented by the general formula ( ⁇ ) and a compound represented by the general formula (XIV) are mixed with 1-ethyl 3- (N, N dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride or dihexylhexyl in a solvent.
  • a condensing agent such as carpositimide
  • a base such as 4-dimethylaminopyridine or triethylamine is added as necessary to condense, and if necessary, the protective group is removed.
  • the compounds represented can be obtained.
  • the solvent used in the reaction include N, N dimethylformamide, dichloromethane, a mixed solvent thereof and the like.
  • the compound represented by the general formula (XIV), the condensing agent and the base are preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents with respect to the compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material, solvent and reaction temperature used.
  • the compound represented by the general formula (XV) is mixed with a base such as cesium carbonate or sodium tert-butoxide and tri-tert-butylphosphine or 2,2′-bis (diphenyl-phosphino) -1,1, -In the presence of a ligand such as binaphthyl, cyclization is carried out using a catalyst such as palladium acetate () or bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), and the protecting group is removed as necessary, thereby removing the above general formula.
  • a compound represented by (VII) can be obtained.
  • the solvent used in the reaction include toluene, xylene, a mixed solvent thereof and the like.
  • the base is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents relative to compound (XV).
  • the catalyst and ligand used are preferably used in an amount of 1 to 1 times the amount of compound (XV).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 3 days depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the raw material represented by the general formula (V) can also be produced by the method shown in the following scheme 5.
  • the compound represented by the general formula (XVI I) can be obtained by alkylating in the presence and removing the protecting group as necessary.
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, a mixed solvent thereof and the like. It is desirable to use 1 to 5 equivalents of the reactive functional derivative represented by the general formula (XI) and the base based on the compound (XVI).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 3 days depending on the raw material used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XVII) is cyclized in a solvent in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid or concentrated sulfuric acid, if necessary. Accordingly, the compound represented by the general formula (V) can be obtained by removing the protecting group.
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • an acid such as concentrated hydrochloric acid or concentrated sulfuric acid, if necessary.
  • the compound represented by the general formula (V) can be obtained by removing the protecting group.
  • the solvent used in the reaction include water, methanol, ethanol, a mixed solvent thereof and the like.
  • the base is desirably used in an amount of 1 to 5 equivalents relative to compound (XVII).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 3 days depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • the reactive functional derivative represented by the general formula (VIII) used in the above scheme can be produced by a method known in the literature or a method analogous thereto, for example, the method shown in Scheme 6 below. Can be manufactured.
  • R is as defined above, R is 2, 2, 2 trifluoroethyl group, ⁇ -benzyloxyalkyl group, ⁇ acyloxyalkyl group, etc. Is sodium atom, potassium atom or R 4 , R 5
  • This step can be performed by the method (a) or (b) described below.
  • the compound represented by the general formula (XVIII) is subjected to acidic conditions such as hydrochloric acid, sulfuric acid, ammonium chloride, etc. in a solvent, such as a metal such as iron or zinc, or a salt such as stannous tin.
  • a solvent such as a metal such as iron or zinc, or a salt such as stannous tin.
  • the compound (XIX) can be obtained by reduction using a metal salt and deprotection as necessary.
  • methanol, ethanol, acetic acid, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated. It is desirable to use 1 to 5 equivalents of metal or metal salt relative to compound (XVIII).
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material, solvent and reaction temperature used.
  • the phosphorous halogen compound is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents relative to compound (XX).
  • the reaction temperature is usually from -20 ° C to the reflux temperature of the phosphohalogen compound, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material, solvent and reaction temperature used.
  • Compound (XIX) can be obtained by reducing the compound represented by the general formula ( ⁇ ) in a solvent in the presence of a metal catalyst in the presence of a metal catalyst and deprotecting as necessary.
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof, and the like, and examples of the metal catalyst catalyst include palladium on carbon, acid chloride, and the like. Platinum etc. can be mentioned.
  • the amount of catalyst used is preferably 1 to 1 times the amount of compound (IV).
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 3 days depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, etc.
  • This step can be performed by the method (a) or (b) described below.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be obtained by reacting using a catalyst such as the above, and removing the protecting group as necessary.
  • This step can be performed by any of the methods (a), (b) or (c) described below.
  • the compound represented by the general formula (XXI) and the Grignard reagent (R 24 MgX 2 ) represented by the general formula (XXVII) are reacted in a solvent, and if necessary, a protective group By performing the removal, a compound represented by the general formula (XXIV) can be obtained.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, jetyl ether, a mixed solvent thereof and the like.
  • the Grignard reagent represented by the general formula (XXVII) is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents with respect to the compound (XXI).
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, etc., and is usually 30 minutes to 3 days.
  • the base used is preferably 1 to 5 equivalents relative to compound (XXI).
  • the palladium catalyst used is preferably 1 to 1 times the amount of compound (XXI).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 3 days depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • a compound represented by the above general formula (XXV) can be obtained by reacting a genus alkoxide or metal aryloxide in a solvent and removing a protecting group as necessary.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, a mixed solvent thereof and the like. It is preferable to use 1 to 5 equivalents of the metal alkoxide or metal aryloxide represented by the general formula (XXX) based on the compound (XXI).
  • the reaction temperature is usually 78 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 3 days depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the compound represented by the general formula (XX) and the reactive functional derivative (VI) represented by the general formula R 111 — M 1 — X 1 are mixed with a base such as cesium carbonate or potassium carbonate in a solvent.
  • the compound represented by the general formula (XXV) can be obtained by reacting in the presence and removing the protecting group as necessary.
  • the solvent used in the reaction include N, N dimethylformamide, acetone, a mixed solvent thereof and the like. It is desirable to use 1 to 5 equivalents of the reactive functional derivative represented by the general formula (VI) and the base based on the compound (XX).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 3 days depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature and the like.
  • the reaction can be accelerated by adding an alkali metal halide such as sodium or sodium iodide.
  • the compound represented by the general formula (XXIII), (XXIV) or (XXV) is hydrolyzed or hydrolyzed, and then used in a solvent using a halogenating agent such as salt ⁇ thiolyl or salt ⁇ oxalyl.
  • a halogenating agent such as salt ⁇ thiolyl or salt ⁇ oxalyl.
  • the reactive functional derivative represented by the general formula (VIII) can be obtained by halogenation and removing the protecting group as necessary.
  • the solvent used in the reaction include black mouthform, dichloromethane, and mixed solvents thereof.
  • the halogenating agent used is preferably 1 to 20 equivalents relative to compound (XXIII), (XXIV) or (XXV).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C.
  • reaction time is usually 30 minutes to 3 days depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • N methyl The reaction can be accelerated by adding pyrrolidone or N, N-dimethylformamide.
  • step 1-1 the compound represented by the general formula (VII) can be obtained.
  • Step 7-3 the compound represented by the general formula (VII) is reacted with the compound represented by the general formula (XXX I) to represent the general formula ( ⁇ ). Can be obtained. [0142] Step 7-3
  • the general formula (I) can be obtained by removing the protective group of the compound represented by the general formula ( ⁇ ) as necessary.
  • the compound represented by the general formula (I), which can be produced by the method shown in the above scheme, can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method, if necessary.
  • salts include acid addition salts such as mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, adipic acid, citrate, fumaric acid, Maleic acid, oleic acid, lactic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid Acid addition salts with organic acids such as 2-aminoethanol, piperidine, morpholine, pyrrolidine,
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are, as necessary, isolated as known to those skilled in the art. By performing operations such as solvent extraction, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography, which are purification means, isolation and purification can be performed.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage.
  • the Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, force capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, sublinguals, etc. It is administered orally or parenterally.
  • compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents. Further, it can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as preservatives, wetting agents, milking agents, dispersing agents, stabilizers, and solubilizing agents.
  • the V2 receptor agonist as used in the present invention has an action of stimulating the V2 receptor, and means acting on the V2 receptor or acting as a partial agonist of the V2 receptor. To do.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can act as an agonist or partial agonist for the V2 receptor.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention exhibits a potent human V2 receptor stimulating action in, for example, a human V2 receptor binding experiment and a V2 receptor stimulating action measurement test. Therefore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an antidiuretic action of significantly reducing urine volume. Therefore, the compound represented by the above general formula (I) of the present invention can be applied as a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by an increase in abnormal urine output or frequency of urination.
  • the disease derived from an increase in urine output or urination frequency means, for example, various dysuria, diseases showing large urine, and the compound represented by the general formula (I) of the present invention is: Frequent urination, urinary incontinence, enuresis, diabetes insipidus (e.g., central diabetes insipidus or nephrogenic diabetes insipidus, more preferably central diabetes insipidus), nocturia, overactive bladder (e.g. It is suitable as a therapeutic or prophylactic agent for such as cause-induced overactive bladder, detrusor overactivity, or sudden bladder overactivity) or nocturnal enuresis (eg, childhood enuresis).
  • diabetes insipidus e.g., central diabetes insipidus or nephrogenic diabetes insipidus, more preferably central diabetes insipidus
  • nocturia e.g. It is suitable as a therapeutic or prophylactic agent for such as cause-induced overactive bladder,
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an action of releasing blood factor VIII and von Willebrand factor, it can treat or prevent bleeding disorders. It is suitable as a therapeutic or prophylactic agent for hemophilia, von Willebrand disease, congenital Z acquired platelet dysfunction, or spontaneous bleeding.
  • the compound of the present invention contains cytochrome P— 450 (CYP) Enzyme inhibitory activity is very weak, so it can be used with peace of mind even when used with the elderly or other agents.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is diabetes insipidus other than V2 receptor agonist, nocturia, nocturia and overactive bladder.
  • Therapeutic drugs can also be used in appropriate combination with at least one drug selected.
  • V2 receptor agonists, antidiarrhea, nocturia, nocturia, or overactive bladder a 1 blocker, anticholinergic, cholinergic, antispasmodic Drugs, antiandrogens, antidepressants, calcium antagonists, K-channel openers, sensory nerve inhibitors, agonists, acetylcholinesterase inhibitors, antiallergic agents, and the like.
  • the present invention can be applied simultaneously as a single preparation, Including any administration form of simultaneous administration by the same or different administration route as a preparation, and administration at different intervals by the same or different administration route as separate preparations, the compound of the present invention and the above-mentioned drug are administered
  • the combined medicines include administration forms as a single preparation as described above and administration forms combining separate preparations.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is used in combination with one or more kinds of the above-mentioned drugs, thereby providing an advantageous effect more than additive in prevention or treatment of the above-mentioned diseases. Can be obtained. Similarly, it is possible to reduce the amount of use compared to the case where it is used alone, or to avoid or reduce the side effects of the drugs used in combination.
  • Blockers include terazosin, bunazosin, urapidil, tamsulosin, bu-trol, doxazosin, prazosin, carvedilol, bevantolol, WY-21901, naphthopidyl, alfuzosin, levobunolol, silodosin, IDR-16804, SPM-969, (S) -doxazosin or KRG-3332.
  • Anticholinergic drugs include propiverine, oxybutchun, tolterodine or solifenae Or the like.
  • cholinergic agents examples include besacholine and the like.
  • antispasmodic agents include flavoxate.
  • Antiandrogen drugs include chlormadinone acetate and allylestrenol.
  • Antidepressants include imipramine and the like.
  • Calcium antagonists include fasudil, difedipine, -modipin, dirubadipine, bepridil, manidipine, norenidipine, nitrendipine, benidipine, isradipine, dicardipine, lercanidipine, amlodipine, disordipine, efonidipine, galopamil, diltiazem, diltiazepine, , Azelnidipine, ferrodipine, rasidipine, aranidipine, bradipine, ranolazine, IQB-875D or gigadipine.
  • K-channel openers include NS-8, nicorandil, chillisolol, pinacidil, lebuchromacarim, GKE-841, PNU-83757, NN-414, KCO-912, AZ D-0947 or ABT-598. It is done.
  • Examples of the sensory nerve inhibitor include KW-7158.
  • ⁇ agonists include ⁇ 2 selective agonists, ⁇ 2 non-selective agonists, ⁇ 3 selective agonists, ⁇ 3 non-selective agonists or (j8 2 + ⁇ 3) agonists, etc.
  • ⁇ 3 selective agonist is preferable.
  • Agonist means an agonist that has
  • Specific agonists include mabuterol, ritodrine, fenoterol, denopamine, docarpamine, clenbuterol, formoterol, procateronole, pyrbuterol, KWD-2183, oxamotellonole, terbutaline, llbuterol, salmeterol, dopexamine, levalbuterol, ephedrine, meladolin, SR—58611, arformoterol, CHF—4226, KUR—1246, KUC—7483, YM—178, QAB—149, TD—3327, LY—362884, GW—427353, N—5984 or KU L-7721 etc. are mentioned.
  • Acetylcholinesterase inhibitors include donepezil, itopride, rivastigmine, metriphonate, galantamine, phenserine, KA—672, CHF—2819, T—82, EN 101, ZT—1, ⁇ —802 or ladostigil and the like.
  • Examples of antiallergic agents include suplatast tosylate and the like.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, body weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. However, in the case of oral administration, it is about 0. Olmg to about lOOOmg per day, and in the case of parenteral administration, it is about 0. Olmg to about lOOOmg per day. Can be administered as appropriate.
  • the dosage of the drug depends on the patient's age, sex, and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, etc. It can be selected appropriately.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention showed a strong human V2 receptor stimulating action in, for example, a human V2 receptor binding experiment and a V2 receptor stimulating action measurement test. Therefore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention can significantly reduce the amount of urine. Therefore, the compound represented by the above general formula (I) of the present invention has an antidiuretic action having a profile based on this action, a blood factor VIII release action, and a von Willebrand factor release action.
  • Or urinary incontinence, enuresis, central diabetes insipidus, nephrogenic diabetes insipidus, nocturia, nocturia, overactive bladder, hemophilia, von Willebrand disease, congenital Z is suitable as a therapeutic or prophylactic agent for acquired platelet dysfunction or spontaneous bleeding.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has a weak cytochrome P-450 (CYP) enzyme inhibitory activity, it can be used with confidence even when used in combination with the elderly or other agents.
  • CYP cytochrome P-450
  • MSO—d6 means DMSO—d and CD30D means CD OD.
  • MS Means mass spectrometry.
  • tert-Butyl ⁇ [Benzyl (2-bromobenzyl) force rubermoyl] methyl ⁇ force rubamer ⁇
  • tert butyl ⁇ [benzyl (2-bromobenzyl) force ruberamoyl] methyl ⁇ force Rubamate (521 mg) was charged with 20 wt% hydrogen chloride ethanol (3.6 mL) and stirred at room temperature for 13 hours. Concentrated hydrochloric acid (1.OmL) was added to this solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the obtained residue. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 4— (2 Benzoxyxetoxy) 1 2 -Chronobenzoate (1.66 g), 5 mol / L Aqueous sodium hydroxide solution (5. 18111 in methanol (15111 solution heated for 4.5 hours) After allowing to cool, 2 mol ZL hydrochloric acid (12.9 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the organic layer was separated, and the organic layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the filtrate after filtration was concentrated under reduced pressure to obtain 4- (2 benzyloxyethoxy) 2 -clobenzoic acid (1.61 g).
  • tertbutyl 2-methyl-6- (4 methylphenol) sulfuryl-cochinate (0.135 g) in dichloromethane (2.2 mL) 170 g) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • 3-chloroperbenzoic acid 0.026 g was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for 1 hour.
  • aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the separated organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Di tert butyl N— (2 amino-5 fluorobenzyl) imide dicarbonate
  • Di-tert butyl (5 Fluoro-2-trobenzyl) force Rubama under hydrogen atmosphere
  • a mixture of Ito (0. 538 g), 10% palladium on carbon (80. Omg) in tetrahydrofuran (1 OmL) and ethanol (2. OmL) was stirred at room temperature for 6 hours.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the collected organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert Butyl N—Methanesulfo-Lu [2— (3-Oxo1, 2, 3, 5-tetrahydrobenzo [e] —1,4-diazepine-4-yl) ethyl] power rubamate
  • Example 3-2-3-3 Using the corresponding starting materials, the following compounds of Examples 3-2-3-3 were obtained in the same manner as in Example 3-1. Table 40 shows the structural formulas and physical property values of these compounds.
  • tert-Butyl 1- [4— (2 acetoxetoxy) -2 chlorodiethyl] —3—oxo 1, 2, 3, 5-tetrahydrobenzo] 1,4 diazepine-4 carboxylate
  • 2- [3 Chloro-4 (3oxo 2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo] 1,4 diazepine 1-carbol) phenoxy] ethyl acetate was synthesized.
  • Example 8-2-8-3 were obtained in the same manner as in Example 8-1, using the corresponding starting materials.
  • the structural formulas and physical property values of these compounds are shown in Table 42.

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Description

明 細 書
芳香族アミド誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用 途
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用な芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩、あるいはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの 医薬用途に関するものである。
[0002] さらに詳しく述べれば、本発明は、 2型アルギニンバゾプレツシン受容体（以後 V2 受容体と称する)刺激作用を有する新規な芳香族アミド誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物および それらの医薬用途に関するものである。
背景技術
[0003] アルギニンバゾプレツシンは、視床下部で生合成され、下垂体後葉より分泌される ニューロホルモンの一つである。アルギ-ンバゾプレツシンの受容体は、 Vla、 Vlb、 V2のサブタイプに分類される。腎集合管には V2受容体が存在し、アルギニンバゾプ レツシンが、その腎集合管に存在する V2受容体に結合し、 V2受容体作動作用を発 揮することにより、腎集合管での水の再吸収を促進し、尿量を減少させることから、抗 利尿ホルモンと呼ばれている（非特許文献 1を参照）。そのためアルギニンバゾプレツ シンが不足することにより多尿を呈することになり、具体的な疾患として、中枢性尿崩 症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等が挙げられる (非特許文献 2および 3を参 照)。
[0004] 従来、 V2受容体作動薬としてペプチドタイプの化合物が中枢性尿崩症'夜尿症の 治療に使用されて 、る（非特許文献 3を参照；デスモプレシン（ 1 desamino, D Arg8) vasopressin, DDAVP)。しかしながら、ペプチドタイプの化合物は、経口吸 収率の面において、吸収に個人差が見られるため血中濃度のばらつきが報告されて いる (非特許文献 4を参照)。そのため、これに起因する副作用の発生が懸念され、 安全上必ずしも満足できるものではない。上記疾患に対する薬剤としては、非ぺプチ ド性薬剤即ち低分子化合物による V2受容体作動薬がもっとも望ましいと考えられる。
[0005] 近年、医療の多様化、高齢ィ匕に伴い、多くの場合は複数の薬剤が同時にあるいは 時間をずらして投与されている。そのため、当該分野において高齢者医療の特徴で ある多剤併用による薬物相互作用の問題は避けて通れな 、問題点である。この薬物 相互作用は、薬力学的相互作用と薬物動態学的相互作用に大別される。臨床にお ける薬物動態学的相互作用の多くは、「代謝」過程で起きるものである。この代謝に 関する薬物相互作用は、主に肝臓等に存在するチトクローム P— 450 (CYP)の阻害 によるものであり、臨床上最も懸念される薬物相互作用でもある。多くの薬剤を代謝 する CYPを阻害することにより引き起こされる薬物動態の乱れは、適切な薬効を発揮 できないばかりか、重篤な副作用につながる懸念すらある。従って、当該分野におい て期待される安全かつコントロールしゃすい経口剤の開発には CYP阻害作用が弱 V、薬剤の開発が望まれて 、る。
[0006] これまでバゾプレツシン受容体を刺激する作用を有する非ペプチド性ィ匕合物として は、特許文献 1、 2に下記一般式 (Π— 1)、一般式 (Π— 2)で表される化合物が報告 されている。
[0007] [化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は該特許文献を参照）
[0008] また、バゾプレツシン受容体を刺激する作用、バゾプレツシン Zォキシトシン拮抗作 用を有する化合物として、特許文献 3に下記化合物 (III 1)が報告されて 、る。
[0009] [化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は該特許文献を参照）
[0010] また、バゾプレツシン拮抗作用を有する化合物として、特許文献 4〜7に下記一般 式 (IV— 1)、一般式 (IV— 2)、一般式 (IV— 3)、一般式 (IV— 4)で表される化合物 が報告されている。
[0011] [化 3]
Figure imgf000005_0002
(式中の記号は該特許文献を参照）
し力しながら、いずれの特許文献にも、環内にアミド結合を有するベンゾジァゼピノ ン誘導体に関する開示は一切ない。本発明記載の芳香族アミド誘導体は、環内にァ ミド結合を有する全く新規なベンゾジァゼピノン誘導体であり、当該化合物が V2受容 体刺激作用を有しており、尿崩症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等を治療も しくは予防する薬剤として有用であることはこれまで何ら報告されて 、な 、。
[0013] 特許文献 1：国際公開第 2002Z000626号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2001Z049682号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 95Z34540号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 99Z37637号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 94Z04525号パンフレット
特許文献 6：特開平 06— 016643号報
特許文献 7：特開平 04 - 321669号報
非特干文献 1： Goodman & uilman s, 「The Pharmacological Basis of Therp eutics (Tenth Edition), McGraw— Hill社発行
非特許文献 2 :Tsutomu Aikawa,他 2名， 「Scand. J. Urol. Nephrol. SupplJ , 1999年，第 202卷， p. 47-49
非特許文献 3 Jeffrey P. Weiss,他 1名， 「J. Urol. J ,第 163卷， 2000年， p. 5— 12
非特許文献 4: Mogens Hammer,他 1名， 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」，第 234 卷， 1985年， p. 754- 760
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 本発明は、 V2受容体刺激作用を有する、新規な化合物を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0015] 本発明者等は、 V2受容体刺激作用を発現する化合物を見出すべく鋭意研究した 結果、下記一般式 (I)で表されるある種の芳香族アミド誘導体が、驚くべきことに V2 受容体刺激作用を有し、下記の如く尿量減少作用を有する優れた薬剤であるという 知見を得、本発明を成すに至った。
[0016] 即ち、本発明は、一般式 [0017] [ィ匕 4]
Figure imgf000007_0001
[0018] 〔式中、 R1は、水素原子または下記 (置換基群 A)力も選択される置換基を有してい てもよ 、C アルキル基であり、
1-6
(置換基群 A)水酸基、ハロゲン原子、チオール基、シァノ基、 C シクロアルキル
3-10
基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキル）基、 C ァリール基、 C ァリールォ
1-6 1-6 6-10 6-10 キシ基、—COORA1〔式中の RA1は水素原子、 C シクロアルキル基、 C アルキ
3-10 1-6 ル基または C ァリール (C アルキル）基である〕、 CONHNRA2RA3 (式中の R
6-10 1-6
A2及び RA3は独立して水素原子、ホルミル基、 C ァシル基、 C アルコキシ（C
2-7 1-6 2-7 ァシル）基、ヘテロァリールカルボニル基、脂環式ァミノ（C ァシル）基、 C アルコ
2-7 1-6 キシカルボニル（C ァシル）基または C ァリールカルボニル基である）、 -CON
2-7 6-10
RA4RA5〔式中の RA4及び RA5は独立して水素原子、 C アルキル基、 C アルコキ
1-6 1-6 シ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、 C シクロアルキル基、ヒドロ
1-6 1-6 3-10
キシ（C シクロアルキル）基、 C ァリール（C アルキル）基、カルボキシ（C
3-10 6-10
アルキル）基、 c アルコキシカルボニル（C アルキル）基、ヘテロァリール基また
1-6 1-6
はじ ァリール基であるか、或いは NRA4RA5が脂環式アミノ基を形成する〕、 N
6-10
RA6RA7 (式中の RA6及び RA7は独立して水素原子、 C アルキル基、 C アルコキ
1-6 1-6 シ（C アルキル）基、 C アルコキシ（C ァシル）基、 C ァシル基、 C ァリー
1-6 1-6 2-7 2-7 6— 10 ル基、 C ァリールカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、 C ァリールスル
6-10 1-6 6-10
ホニル基またはへテロアリールカルボニル基である力、或いは NRA6RA7が脂環式 アミノ基を形成する）、 SO NRA8RA9 (式中の RA8及び RA9は独立して水素原子、 C
2
アルキル基または C アルコキシ（C アルキル）基である）、ヘテロシクロアルキ
-6 1-6 1-6
ル基、一般式
[0019] [化 5]
Figure imgf000008_0001
[0020] 〔式中の B環は C ァリール基またはへテロアリール基であり、 Rmは水素原子、ハロ
6-10
ゲン原子、シァノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキ
3-10 1-6 1-6 ル）基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、 -COOR
1-6 1-6 1-6
B11〔式中の RB11は水素原子、 C アルキル基または C ァリール (C アルキル）
1-6 6-10 1-6 基である〕、 CONRB12RB13〔式中の RB12及び RB13は独立して水素原子、 C アル
1-6 キル基、 C アルコキシ（C アルキル）基またはヒドロキシ（C アルキル）基である
1-6 1-6 1-6 力 或いは NRB12RB13が脂環式アミノ基を形成する〕、 NRB14RB15 (式中の RB14及 び RB15は独立して水素原子、 C アルキル基、 C ァシル基、 C ァリールカルボ
1-6 2-7 6-10
-ル基、 C ァリール基、ヘテロァリール基、脂環式ァミノ (C アルキル)基、 C
6-10 1-6 1-6 アルキルスルホニル基または C ァリールスルホニル基である力、或いは NRBL
6-10
RB15が脂環式アミノ基を形成する）、 -SO NRB16RB17 (式中の RB16及び RB17は独立
2
して水素原子、 C アルキル基または C アルコキシ（C アルキル）基であるか、
1-6 1-6 1-6
或いは— NRB16RB17が脂環式アミノ基を形成する）であり、 M2は、単結合または C
1-4 アルキレン基である〕で表される基、及び一般式
[0021] [化 6]
Figure imgf000008_0002
若しくは
[化 7]
Figure imgf000009_0001
〔式中の Qは、 O または NRe （式中の Rcは水素原子または C アルキル基
1-6
を示す）であり、 mは、 1〜4の整数である〕で表される基
R2は、水素原子または C アルキル基であり、
1-6
R3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基または C アルコキシ基
1-6 1-6
であり、
R4、 R5、 R6は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ基またはハロ（C アルキル）基であり、
1-6
R7は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、ハロ（C アルキル）基、ヒ
1-6 1-6
ドロキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルコキシ） C アルキル基、 C ァリール
1-6 1-6 1-6 6-10 基、ヘテロァリール基、ヘテロシクロアルキル基、—NRmRD2 (式中の Rm及び RD2は 独立して水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ（C アルキル）基、ハロ（C アル
1-6 1-6 1-6 キル)基または C アルコキシ (C アルキル)基である力、或いは— NRmRD2が脂
1-6 1-6
環式アミノ基を形成する）、 O— RD3〔式中の RD3は、水素原子、 C アルキル基、 C
1-6
ァシルォキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、 C アルコキシ（
2-7 1-6 1-6 1-6
C アルキル）基、ハロ（C アルキル）基、ハロ（C アルコキシ） C アルキル基、
1-6 1-6 1-6 1-6
C アルコキシカルボ-ル（C アルキル）基、 C ァリール基またはへテロアリー
1-6 1-6 6-10
ル基である〕、 C ァリール〔C アルコキシ（C アルキル）〕基または C シクロ
6-10 1-6 1-6 3-8 アルキル基であり、
M1は、単結合、 C アルキレン基、一 CO 、 一 NRE （式中の REは水素原子、 C アルキル基または C ァシル基である）または— SO—であり、
-6 2-7 2
Yは、 Nまたは CRF (式中の RFは水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基またはハ
1-6
口（C アルキル)基を示す)である〕 で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらの プロドラッグに関する。
[0023] また別の局面にぉ 、て、前記一般式 (I)で表される芳香族アミド誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医 薬組成物に関する。
[0024] さらに別の局面において、前記一般式 (I)で表される芳香族アミド誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する ことを特徴とする、尿の排出量の増加または排尿回数の増加に由来する疾患の治療 または予防剤に関する。
[0025] さらに別の局面において、ヒト V2受容体作動薬である、前記一般式 (I)で表される 芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッ グを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[0026] さらに別の局面において、前記一般式 (I)で表される芳香族アミド誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する ことを特徴とする、尿崩症 (より好ましくは中枢性尿崩症）、夜間頻尿、夜尿症、過活 動膀胱、血友病またはフォンウィルブランド病の治療または予防剤に関する。
[0027] さらに別の局面において、 V2受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療 薬および夜尿症治療薬力も選択される少なくとも 1種の薬剤を組み合わせてなる、前 記一般式 (I)で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或 いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[0028] さらに別の局面において、 V2受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療 薬、夜尿症治療薬および過活動膀胱治療薬から選択される薬剤が、 α 1遮断薬、抗 コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、
Κ チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、 j8作動薬、アセチルコリンエステラーゼ 阻害薬、抗アレルギー薬である、前記一般式 (I)で表される芳香族アミド誘導体また はその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有 する医薬組成物に関する。選択される薬剤としては、好適には OC 1遮断薬、カルシゥ ム拮抗薬、 K—チャネルオープナー、 13作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 である。
[0029] さらに別の局面において、尿崩症 (より好ましくは中枢性尿崩症）、夜間頻尿、夜尿 症、過活動膀胱、血友病またはフォンウィルブランド病の治療または予防剤を製造す るための、前記一般式 (I)で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用に関する。
[0030] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、 V2受容体刺激作用は、ヒト V2受容 体を発現させた細胞を用いることにより確認することができ、本発明の化合物は強い V2受容体刺激作用を有することが確認された。また、本発明の前記一般式 (I)で表 される化合物は、低浸透圧溶液還流ラットを用いた抗利尿作用確認試験により、強い 抗利尿作用を発揮することが確認された。
[0031] 本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
[0032] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味す る。好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、さらに好適には塩素原子ま たはフッ素原子である。
[0033] 「C アルキル基」または「C アルキル一」とは、メチル基、ェチル基、プロピル基
1 -6 1 -6
、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 1ーメチルブ チル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル 基等の炭素数 1〜6の直鎖または枝分かれ状のアルキル基を意味する。
Figure imgf000011_0001
R3、 R4 、 R5、 R6、 R7における C アルキル基は、好適には「C アルキル基」で表される炭
1 -6 1 -3
素数 1〜3のアルキル基であり、さらに好適には、ェチル基、プロピル基、イソプロピル 基、 tert ブチル基ある。 R2における C アルキル基は、好適には「C アルキル
1 -6 1 -3 基」で表される炭素数 1〜 3のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。
[0034] 「ハロ（C アルキル）基」または「ノヽ口（C アルキル）—」とは、トリフルォロメチル
1 -6 1 -6
基、 2—クロ口ェチル基、 2—フルォロェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、 2, 2, 2 トリクロ口ェチル基等の、 1〜3個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置 換された C アルキル基を意味する。好適には、フッ素原子で置換された C アル
1 -6 1 -6 キル基であり、さらに好適にはトリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基または 2， 2, 2—トリフルォロェチル基である。
[0035] 「C シクロアルキル基」または「C シクロアルキル一」とは、シクロプロピル基、
3- 10 3- 10
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロオタ チル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数 3〜： L0の単環性脂肪族アルキ ル基、或 、はベンゼン環が縮環したシクロペンチル基またはシクロへキシル基を意味 する。
[0036] 「ヘテロシクロアルキル基」または「ヘテロシクロアルキル一」とは、環内に酸素原子 、硫黄原子及び窒素原子力 なる群力 選択される一種以上のへテロ原子を 1〜4 個含有する 3〜7員の複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチ ェニル基、テトラヒドロビラニル基、ジヒドロォキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒ ドロイミダゾリル基、ピベリジ-ル基、モルホリニル基、ホモピペラジ-ル基、テトラヒド 口ピリミジニル基などが挙げられる。
[0037] 「C アルコキシ基」または「C アルコキシ—」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロ
1 - 6 1 -6
ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブ トキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の、直鎖または枝分かれ状の炭素 数 1〜6のアルコキシ基を意味する。好適には炭素数 1〜4のアルコキシ基であり、さ らに好適にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基である。
[0038] 「C ァシル基」とは、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
2- 7
バレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基等の炭素数 2〜7の直鎖状または枝分か れ状のァシル基を意味する。
[0039] 「C ァリール基」または「C ァリール—」とは、非置換もしくは以下の C群から
6- 10 6- 10
力 独立して選択される 1〜5個の基で置換される、フエ-ル基またはナフチル基等 の炭素数 6〜10の芳香族炭化水素基を意味する。好適には非置換若しくは以下の C群力 力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるフ ニル基である。
(C)：ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基、ハロ（C アルキル）基、
1 -6 1 - 6
C — OCOW2、— COOW3、— NW4W5、— NW6COW7、
Figure imgf000012_0001
— CONW8W9、 -SO NW^W11または— NW12— S02W13であり、 W W13はそ
2
れぞれ独立して、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ (C アルキル)基、若しく は c ァリール (c アルキル）基である力、または、 w4および w5、 w6および w7、
6- 10 1 -6
w8および w9、 w1Gおよび w11並びに w12および w13は結合して 、る窒素原子を含め て脂環式アミノ基を形成しても良 ヽ。
[0040] 「C ァリール (C アルキル)基」とは、上記 C ァリール基で置換された上記
6- 10 1 -6 6- 10
C アルキル基を意味する。好適には、非置換もしくはベンゼン環が上記の C群から
1 -6
力も独立して選択される 1〜3個の基で置換されるベンジル基またはフエネチル基で ある。
[0041] 「C ァリールォキシ基」とは、上記 C ァリール基で置換された、（C ァリー
6- 10 6 - 10 6- 10 ル） o—で表される基を意味する。好適には、非置換もしくはベンゼン環が上記の C群力も力も独立して選択される 1〜3個の基で置換されるフエノキシ基である。
[0042] 「ヘテロァリール基」とは、チアゾール、トリァゾール、ォキサゾール、イソチアゾール
、イソォキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、ピロール、チ オフヱン、イミダゾール、ピラゾール、ォキサジァゾール、チォジァゾール、テトラゾー ル、フラザン等力 派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される 任意のへテロ原子を 1〜4個結合部位以外の環内に含む 5〜10員環の芳香族へテ 口環基、又はインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォ フェン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、インダゾール、ベンゾイミダゾール、 キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナ フチリジン、プテリジン、フタルイミド等カゝら派生される、酸素原子、硫黄原子および窒 素原子力 選択される任意のへテロ原子を 1〜4個結合部位以外の環内に含む 5又 は 6員環と 6員環が縮合した芳香族へテロ環基を意味し、これら芳香族へテロ環基は 、非置換若しくは上記の C群力 独立して選択される 1〜4個の基で置換される。また 、これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、 2—ピリジル 基、 3—ピリジル基、 4 ピリジル基など)。好適には 5〜6員環の上記芳香族へテロ環 である。前記一般式 (I)で表される化合物の B環におけるヘテロァリール基は、好まし くは 5員環の上記芳香族へテロ環である。
[0043] 「C ァリールカルボ-ル基」とは、上記 C ァリール基で置換されたカルボ-ル
6- 10 6 - 10
基をいい、ベンゾィル基、 1 ナフチルカルボ-ル基、 2—ナフチルカルボ-ル基等 の（C ァリール）—CO で表される基を意味する。好適には非置換もしくはベン
6- 10
ゼン環が上記の C群力 力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるべンゾィ ル基である。
[0044] 「C アルキルスルホ-ル基」とは、上記 C アルキル基で置換されたスルホ-ル
1 -6 1 - 6
基をいい、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、プロパンスルホ-ル基、ブタン スルホ-ル基、ペンタンスルホ-ル基、へキサンスルホ -ル基等の、 （c アルキル）
1 -6
SO—で表される基を意味する。
2
[0045] 「C ァリールスルホニル基」とは、上記の C ァリール基で置換されたスルホ二
6- 10 6- 10
ル基をいい、（C ァリール） -so—で表される基を意味する。好適には非置換も
6- 10 2
しくはベンゼン環が上記の C群力 力 独立して選択される 1〜3個の基で置換され るフエ-ルスルホ-ル基である。
[0046] 「C アルコキシ（C アルキル）基」とは、上記 C アルコキシ基で置換された上
1 -6 1 -6 1 -6
記 C アルキル基を意味する。好適にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロボ
1 -6
キシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、 tert ブトキシメチル基、 2 ーメトキシェチル基、 2 エトキシェチル基、 3—メトキシプロポキシ基、 3 エトキシプ 口ポキシ基であり、さらに好適にはメトキシェチル基、 2—メトキシェチル基、 2—ェトキ シェチル基である。
[0047] 「C ァリールォキシ (C アルキル)基」とは、上記 C ァリールォキシ基で置
6- 10 1 -6 6- 10
換された上記 C アルキル基を意味する。好適には、非置換もしくはベンゼン環が
1 -6
上記の C群力 力 独立して選択される 1〜3個の基で置換されるフエノキシメチル基 または 2—フエノキシェチル基である。
[0048] 「C ァリール〔C アルコキシ（C アルキル）〕基」とは、上記 C ァリール基
6- 10 1 -6 1 -6 6- 10 で置換された上記 C アルコキシ (C アルキル)基を意味する。
1 -6 1 -6
[0049] 「ヒドロキシ（C アルキル）基」とは、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1
1 -6
ーヒドロキシェチル基、 3 ヒドロキシプロピル基、 2 ヒドロキシプロピル基、 1ーヒドロ キシプロピル基、 4ーヒドロキシブチル基等の、水酸基で置換された上記 C アルキ
1 -6 ル基を意味する。好適にはヒドロキシメチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 3 ヒドロキ シプロピル基である。 [0050] 「ハロ（C アルコキシ） C アルキル基」とは、上記ハロ（C アルコキシ）基で置
1-6 1-6 1-6 換された上記 C アルキル基を意味する。好適には、フッ素原子で置換された上記
1-6
ハロ（C アルコキシ）基で置換された上記 C アルキル基である。
1-6 1-6
[0051] 「脂環式ァミノ基」または「脂環式アミノー」とは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、 1 アジリジ -ル基、 1ーァゼチジュル基、 1 ピロリジ -ル基、 3 ヒドロキシ 1 ピロ ジニル基、 3—メチルー 1 ピロリジ -ル基、ピペリジノ基、 1 イミダゾリジ-ル基、 1 ーピペラジ-ル基、ビラゾリジニル基等の、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子力 選択される 1個のへテロ原子を環内に有していてもよ い、 5又は 6員環の脂肪族環状アミノ基を意味し、上記の C群力 力 独立して選択さ れる 1〜3個の基で置換されてもよい。
[0052] 「C アルキレン基」とは、 CH —、 一 CH CH —、 一 CH (CH ) —、 一 CH CH
1-4 2 2 2 3 2
CH 一、 -CH (CH ) CH 一、 CH CH (CH ) 一、 C (CH ) 一、 CH (CH
2 2 3 2 2 3 3 2 2
CH ) 、 一 CH CH CH CH一などの炭素数 1〜4の直鎖状または枝分かれ状の
3 2 2 2 2
アルキレン基を意味する。好適には、 CH―、 -CH CH―、 -CH CH CH -
2 2 2 2 2 2 である。
[0053] 「脂環式ァミノ（C ァシル)基」とは、上記脂環式ァミノ基で置換された C ァシル
2-7 2-7 基を意味する。
[0054] 「ヒドロキシ（C シクロアルキル）基」とは、 2 ヒドロキシクロプロピル基、 2 ヒドロ
3-10
キシシクロブチル基、 3 ヒドロキシシクロブチル基、 2 ヒドロキシシクロペンチル基、
3 ヒドロキシシクロペンチル基、 2 ヒドロキシシクロへキシル基、 3 ヒドロキシシクロ へキシル基、 4ーヒドロキシシクロへキシル基等の、水酸基で置換された上記 C シ
3-10 クロアルキル基を意味する。好適には 2—ヒドロキシシクロペンチル基である。
[0055] 「C アルコキシカルボニル（C アルキル）基」とは、 C アルコキシカルボニル
1-6 1-6 1-6
基で置換された c アルキル基を意味する。
1-6
[0056] 「カルボキシ（C アルキル）基」とは、カルボキシル基で置換された C アルキル
1-6 1-6 基を意味する。
[0057] 「C アルコキシ（C ァシル）基」とは、上記 C アルコキシ基で置換された C
1-6 2-7 1 -6 2-7 ァシル基を意味する。 [0058] 「ヘテロァリールカルボ-ル基」とは、上記へテロアリール基で置換されたある簿に る基を意味する。
[0059] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不斉炭 素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S配置 の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれ らのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のェナンチォマー、ジァステレオマー混合物 が本発明の範囲に含まれる。また本発明の前記一般式 (I)で表される化合物におい て 1つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、本発明はその cis異性体、 tm ns異性体、それらの混合物のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式 (I)で 表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶 媒和物も含まれる。
[0060] 本発明にお 、て、プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにお!/ヽ て使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性や持続性の改 善等の特性が付与され、生体内で親化合物に変換されて効果を発現することが期待 できる。本発明の前記一般式 (I)で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲ ン化物等のプロドラッグィ匕試薬を用いて、常法により、前記一般式 (I)で表される化合 物における水酸基、カルボキシ基、アミノ基、その他プロドラッグィ匕の可能な基力 選 択される 1以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した 後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。（「 月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」， 2000年 3月号臨時増刊号， 第 42卷，第 4号， p. 669— 707、「新'ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーェ ムシ一発行， 2000年 1月 31曰， p. 67— 173参照）。
[0061] 例えば、本発明の前記一般式 (I)で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、 プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基: C アルキル
1 -6 基（例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 tert-ブチ ル基など）； C ァシルォキシメチル基 (例えば、ビバロイルォキシメチル基など）； 1
2-7
- (C ァシルォキシ)ェチル基 (例えば、 1 - (ビバロイルォキシ)ェチル基など）； C
2-7
シクロアルコキシカルボニルォキシ（C アルキル）基（例えば、 1—シクロへキシ ルォキシカルボ-ルェチル基など）； C アルコキシカルボ-ルォキシメチル基（例え
1-6
ば、 tert一ブトキシカルボ-ルォキシメチル基など）； 1一 （C アルコキシカルボ-ル
1-6
ォキシ）ェチル基（例えば、 1一（tert-ブトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基など）；ま たは 3—フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
[0062] また本発明の前記一般式 (I)で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッ グとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基: C ァシル基 (例えば、ァセチ
2-7
ル基、プロピオ-ル基、プチリル基、イソプチリル基、ビバロイル基など）； C アルコ
1-6 キシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキ シカルボニル基、イソプロポキシカルボ-ル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基など）；ス クシノィル基； C ァシルォキシメチル基 (例えば、ビバロイルォキシメチル基など）； 1
2-7
- (C ァシルォキシ)ェチル基 (例えば、 1 - (ビバロイルォキシ)ェチル基など）；ま
2-7
たは C アルコキシカルボニルォキシメチル基（例えば、 tert—ブトキシカルボニル
1-6
ォキシメチル基など）； C シクロアルコキシカルボニル基（例えばシクロへキシルォ
3-8
キシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
[0063] また本発明の前記一般式 (I)で表される化合物が、アミノ基を有する場合、プロドラ ッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基: C ァシル基 (例えば、ァセ
2-7
チル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、ビバロイル基など）；または C アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、
-6
プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボ-ル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基 など）； C シクロアルコキシカルボ-ル基（例えばシクロへキシルォキシカルボ-ル
3-8
基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
[0064] 本発明の別の好ま 、実施態様は、一般式 (la)
[化 8]
Figure imgf000018_0001
〔式中、 R11は、水素原子または下記 (置換基群 Al)力 選択される置換基を有して いてもよい C アルキル基であり、
1-6
(置換基群 A1)水酸基、ハロゲン原子、チオール基、シァノ基、 C シクロアルキル
3-10
基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキル）基、 C ァリール基、 C ァリールォ
1-6 1-6 6-10 6-10 キシ基、—COORA1〔式中の RA1は水素原子、 C シクロアルキル基、 C アルキ
3-10 1-6 ル基、 C ァリール（C アルキル）基である〕、—CONHNRA2RA3 (式中の RA2及
6-10 1-6
び RA3は独立して水素原子、 C ァシル基、 C アルコキシ（C ァシル）基、 C
2-7 1-6 2-7 1-6 アルコキシカルボニル（C ァシル）基または C ァリールカルボニル基である）、
2-7 6-10
CONRA41RA51〔式中の RA41は水素原子であり、 RA51は C アルキル基、 C 了
1-6 1-6 ルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、ヘテロァリール基または
1-6 1-6
C ァリール基である〕、 -NRA6RA? (式中の RA6が水素原子である場合、 RA7は C
6-10 2 ァシル基、 C ァリールカルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基である力、或
-7 6-10
いは RA6が C アルキル基、 C ァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基である場
1-6 6-10
合、 RA7は C アルキルスルホニル基、 C ァリールスルホニル基である）、 -SO
1-6 6-10 2
NRA8RA9 (式中の RA8は水素原子であり、 RA9は C アルキル基または C アルコキ
1-6 1-6 シ（C アルキル）基である）、ヘテロシクロアルキル基、一般式
1-6
[化 9]
Figure imgf000018_0002
[0066] 〔式中の B環は C ァリール基またはへテロアリール基であり、 は水素原子、ハロ
6-10
ゲン原子、シァノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキ
3-10 1-6 1-6 ル）基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、 -COOR
1-6 1-6 1-6
B21〔式中の RB21は水素原子、 C アルキル基、 C ァリール (C アルキル)基で
1-6 6-10 1-6
ある〕、 CONRB22RB23〔式中の RB22及び RB23は独立して水素原子、 C アルキル
1-6 基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基である力、或い
1-6 1-6 1-6
は NRB22RB23が脂環式アミノ基を形成する〕、 NRB24RB25 (式中の RB24及び RB25 は独立して水素原子、 C アルキル基、 C ァシル基、 C ァリールカルボ-ル基
1-6 2-7 6-10
、C アルキルスルホ-ル基、 C ァリールスルホ-ル基、或いは NRB24RB25が
1-6 6-10
脂環式アミノ基を形成する）、 -SO NRB26RB27 (式中の RB26及び RB27は独立して水
2
素原子、 C アルキル基または C アルコキシ (C アルキル)基、或いは NRB26
1-6 1-6 1-6
RB27が脂環式アミノ基を形成する）であり、 M22は、単結合または C アルキレン基で
1-4
ある〕で表される基、及び一般式
[0067] [化 10]
Figure imgf000019_0001
若しくは
[化 11]
Figure imgf000019_0002
〔式中の Q1は、 NRe （式中の ITは水素原子または C アルキル基を示す）であ
1-6
り、 mは、 1〜4の整数である〕で表される基
R22は、水素原子またはメチル基であり、
R31は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または C アルキル基であり、 R41、 R51、 R61は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C
1-3 1- アルコキシ基またはハロ（C アルキル）基であり、
6 1-3
R71は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、ハロ（C アルキル)基、
1-6 1-6
ヒドロキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルコキシ） C アルキル基、 C ァリー
1-6 1-6 1-6 6-10 ル基、ヘテロァリール基、 C シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 NRDn
3-8
RD22 (式中の Rmi及び RD22は独立して水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ (C
1-6 1-6 アルキル）基、ハロ（C アルキル）基、 C アルコキシ（C アルキル）基或いは
1-6 1-6 1-6
NRmiRD22が脂環式アミノ基を形成する）、 O— RD33〔式中の RD33は、水素原子、 C アルキル基、 C ァシルォキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基
1-6 2-7 1-6 1-6
、c アルコキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルキル）基、ハロ（C アルコキシ
1-6 1-6 1-6 1-6
)C アルキル基である〕、 C ァリール〔C アルコキシ（C アルキル）〕基であり
1-6 6-10 1-6 1-6
M11は、単結合または C ァノレキレン基であり、
1-4
Yは、 Nまたは CRF (式中の RFは水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基またはハ
1-6
口（C アルキル)基を示す)である〕
1-6
で表される芳香族アミド誘導体である。
[0068] 前記一般式 (la)で表される化合物にお!/、て、
R11は、好ましくは水素原子または下記 (置換基群 A2)力 選択される置換基を有し ていてもよい C アルキル基であり、
1-6
(置換基群 A2)水酸基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アル
3-10 1-6 1-6 キル）基、— COORA1〔式中の RA1は水素原子、 C シクロアルキル基、 C アルキ
3-10 1-6 ル基または C ァリール (C アルキル)基である〕、— CONRA41RA51〔式中の RA41
6-10 1-6
は水素原子であり、 RA51は C アルキル基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒド
1-6 1-6 1-6
ロキシ (C アルキル)基、ヘテロァリール基または C ァリール基である〕および一
1-6 6-10
般式
[0069] [化 12]
Figure imgf000021_0001
〔式中の B環は C ァリール基またはへテロアリール基であり、 RB3は水素原子、 C
6-10 3- シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキル）基、—COORB21〔式中
10 1-6 1-6
の RB21は水素原子、 C アルキル基または C ァリール (C アルキル)基である〕
1-6 6-10 1-6
、— CONRB22RB23〔式中の RB22及び RB23は独立して水素原子、 C アルキル基、 C
1-6 1 アルコキシ（C アルキル）基またはヒドロキシ（C アルキル）基である力 或！/、は
-6 1-6 1-6
— NRB2¾B23が脂環式アミノ基を形成する〕、 C アルコキシ (C アルキル)基また
1-6 1-6
はヒドロキシ（C アルキル）基であり、 M22は、単結合または C アルキレン基であ
1-6 1-4
る〕で表される基、
R22は好ましくは水素原子であり、
R31は好ましくは水素原子であり、
R41、 R51、 R61は好ましくは、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子であり、 R71は好ましくはヒドロキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルコキシ） C アルキル
1-6 1-6 1-6 基、 C ァリール基、ヘテロァリール基、ヘテロシクロアルキル基、— NRmiRD22 (式
6-10
中の Rmi及び RD22は独立して水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ (C アルキル
1-6 1-6
)基、ハロ（C アルキル）基または C アルコキシ（C アルキル）基である力、或い
1-6 1-6 1-6
は— NRmiRD22が脂環式アミノ基を形成する）、— O— RD33〔式中の RD33は、水素原 子、 C アルキル基、 C ァシルォキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキ
1-6 2-7 1-6 1-6 ル）基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルキル）基またはハロ（C
1-6 1-6 1-6 1-6 アルコキシ） c アルキル基である〕または C ァリール〔C アルコキシ（C アル
1-6 6-10 1-6 1-6 キル)〕基であり、より好ましくは C ァリール基、ヘテロァリール基、ヘテロシクロア
6-10
ルキル基、— NRmiRD22 (式中の Rmi及び RD22は独立して水素原子、 C アルキル
1-6 基、ヒドロキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルキル）基または C アルコキシ（C
1-6 1-6 1-6 1 アルキル)基である力、或いは— NRmiRD22が脂環式アミノ基を形成する）、 -0-
-6
RD33〔式中の RD33は、水素原子、 C アルキル基、 C ァシルォキシ (C アルキル
1-6 2-7 1-6 )基、ヒドロキシ（c アルキル）基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ハロ（C ァ
1-6 1-6 1-6 1-6 ルキル）基またはハロ（C アルコキシ） ル基である〕であり、
1-6 c アルキ
1-6
M11は好ましくは C アルキレン基であり、
1-4
Yは好ましくは CRF (式中の RFは水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基またはハ
1-6
口（C アルキル)基を示し、 RFはより好ましくは水素原子である）である。
1-6
[0071] 上記 R11における（置換基群 A2)として挙げた置換基のうち、下記に挙げた (置換基 群 A3)に挙げた置換基がさらにより好ましい。
(置換基群 A3)水酸基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アル
3-10 1-6 1-6 キル）基、— COORA1〔式中の RA1は水素原子、 C シクロアルキル基、 C アルキ
3-10 1-6 ル基または C ァリール (C アルキル)基である〕、— CONRA41RA51〔式中の RA41
6-10 1-6
は水素原子であり、 RA51は C アルキル基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒド
1-6 1-6 1-6
ロキシ (C アルキル)基、ヘテロァリール基または C ァリール基である〕および
1-6 6-10 一 般式
[0072] [化 13]
Figure imgf000022_0001
[0073] 〔式中の B環は C ァリール基またはへテロアリール基であり、 R は水素原子、 C
6-10 3- シクロアルキル基、 C アルコキシ基またはハロ（C アルキル）基であり、 M22は、
10 1-6 1-6
単結合または C アルキレン基である〕で表される基。
1-4
[0074] 本発明の好ましい実施様態の具体例としては、実施例に記載の化合物等を例示す ることができる。中でも、以下力 なる群力 選択される化合物またはその薬理学的に 許容される塩が好ましい。
Figure imgf000023_0001
Η3'
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、例えば、以下のスキーム 1〜6に示 した方法若しくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに 準じた方法等に従い製造することができる。尚、官能基の種類により保護基が必要な 場合は、常法に従 ヽ適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができ る。保護基の種類、導入、脱離に関しては例えば「Protective Groups in Orga nic Synthesis (third edition)」（Green&Wuts著編）に記載の方法を挙げること ができる。
[0076] 以下に代表的な製造方法を示す。下記各スキームにおける各工程は、多段階の反 応を組みあわて実施される場合もあり、当業者が通常選択しうる複数の工程を組み 合わせても良い。
[0077] [化 14]
Figure imgf000026_0001
(式中の X1はハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基、メタンスルホニル ォキシ基または p—トルエンスルホ-ルォキシ基であり、 X2はハロゲン原子であり、 R1 11は、保護基を有して ヽても良 、下記 (置換基群 A)から選択される置換基を有して いてもよい C アルキル基であり、
1-6
(置換基群 A)水酸基、ハロゲン原子、チオール基、シァノ基、 C シクロアルキル
3-10
基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキル）基、 C ァリール基、 C ァリールォ
1-6 1-6 6-10 6-10 キシ基、—COORA1〔式中の RA1は水素原子、 C シクロアルキル基、 C アルキ
3-10 1-6 ル基、 C ァリール（C アルキル）基である〕、—CONHNRA2RA3 (式中の RA2及
6-10 1-6
び RA3は独立して水素原子、 C ァシル基、 C アルコキシ (C ァシル)基、 C
2-7 1-6 2-7 1-6 アルコキシカルボニル（C ァシル）基または C ァリールカルボニル基である）、
2-7 6-10
CONRA4RA5〔式中の RA4及び RA5は独立して水素原子、 C アルキル基、 C 了
1-6 1-6 ルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、ヘテロァリール基または
1-6 1-6
C ァリール基である力、或いは NRA4RA5が脂環式アミノ基を形成する〕、 -NR
6-10
A6RA7 (式中の RA6及び RA7は独立して水素原子、 C アルキル基、 C ァシル基、 C ァリール基、 C ァリールカルボ-ル基、 C アルキルスルホ-ル基、 C
6-10 6-10 1-6 6-10 ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、或いは NRA6RA7が脂環式ァ ミノ基を形成する）、 SO NRA8RA9 (式中の RA8及び RA9は独立して水素原子、 C
2 1-6 アルキル基または C アルコキシ（C アルキル）基である）、 C シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、一般式
[化 15]
Figure imgf000027_0001
〔式中の B環は C ァリール基またはへテロアリール基であり、 R は水素原子、ハロ
6-10
ゲン原子、シァノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキ
3-10
ル）基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、 -COOR
1-6 1-6 1-6
B11〔式中の RB11は水素原子、 C アルキル基、 C ァリール (C アルキル)基で
1-6 6-10 1-6
ある〕、 CONRB12RB13〔式中の RB12及び RB13は独立して水素原子、 C アルキル
1-6 基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基である力、或い
1-6 1-6 1-6
は NRB12RB13が脂環式アミノ基を形成する〕、 NRB14RB15 (式中の RB14及び RB15 は独立して水素原子、 C アルキル基、 C ァシル基、 C ァリールカルボ-ル基
1-6 2-7 6-10
、C アルキルスルホ-ル基、 C ァリールスルホ-ル基、或いは NRB14RB15が
1-6 6-10
脂環式アミノ基を形成する）、 -SO NRB16RB17 (式中の RB16及び RB17は独立して水
2
素原子、 C アルキル基または C アルコキシ (C アルキル)基、或いは NRB16
1-6 1-6 1-6
RB17が脂環式アミノ基を形成する）であり、 M2は、単結合または C アルキレン基で
1-4
ある〕で表される基、及び一般式
[化 16]
Figure imgf000027_0002
若しくは
[化 17]
Figure imgf000028_0001
〔式中の Qは、—O または NRe—(式中の Rcは水素原子または C アルキル基
1 -6
を示す)であり、 mは、 1〜4の整数である〕で表される基で表される基であり、 R2、 R3、 R4、
Figure imgf000028_0002
M1および Yは前記と同じ意味を持つ）
[0078] 工程 1—1
一般式 (V)で表される化合物と、一般式 R111— M1— X1で表される反応性官能的 誘導体 (VI)もしくは、ジ— tert ブチル =ジカルボキシラートとを、塩基存在下溶媒 中反応させることにより、化合物 (VII)を得ることができる。用いられる溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げること ができ、塩基としては、水素化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、カリウム tert—ブトキシド、 4 —ジメチルァミノピリジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ベンジルトリメチルァ ンモ-ゥムヒドロキシド等を挙げることができる。塩基は化合物 (V)に対して 1〜5等量 用いるのが望ましい。反応温度は通常 20°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は 用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。
[0079] 工程 1 1は、所望により、当業者が通常採択しうる工程、例えば、下記に挙げるェ 程を適宜選択したり、順序を変えることにより実施することができる。
[0080] 反応 (a) :還元反応
反応 (b) :加水分解反応
反応（c)： R111における一 COOHを、 CONHNRA2RA3 (式中の RA2、 RA3は前記と 同じ意味をもつ）、または CONRA4RA5 (式中の RA4、 RA5は前記と同じ意味をもつ） へ誘導する反応
反応 (d R111におけるシァノ基をテトラゾリル基に変換する反応
反応 (e)： R111における COOHをエステルイ匕する反応 反応 (f R111におけるエステル基または力ルバモイル基を、 1, 2, 4—ォキサジァゾ ール基に変換する反応
反応 ）： R111における— CONHNRA2RA3 (式中の RA2、 RA3は前記と同じ意味をも つ）を 1, 3, 4ーォキサジァゾール基に変換する反応
反応 (h)： R111における力ルバモイル基をシァノ基へ変換する方法
反応 (i)：水酸基をアルキル化する反応
反応 G)：水酸基をァミノ基に変換する反応
反応 (k)：ァミノ基をアミド化する反応
反応 (1) :酸化反応
反応 (m)：加水素分解する反応
反応 (n)： R111が— CONHRA1G (式中の RA1Gはヒドロキシ C アルキル基であり、た
1-6
だし水酸基の置換位置は 13位である）であり、 M1が C アルキレン基である場合、こ
1—4
の CONHRA1Gを、ォキサゾリンに変換する反応
反応 (o R111におけるシァノ基を 1, 2, 4ーォキサジァゾール基に変換する反応 反応 (p)： COOHをゥレア基に変換する反応
反応 (q)：エステル基をヒドラジド基に変換する反応
[0081] 反応 (a)の還元反応は、当業者が通常採択しうる還元反応を用いることができる。
例えば、金属'金属塩、ヒドリド化合物、酵素，微生物等を用いる還元反応を挙げる事 が出来、これらは、丸善株式会社出版の「実験化学講座 (第 4版)」日本化学編、第 2 6卷（1990年)等に記載の方法により行うことができる。
[0082] 反応 (b)のカルボン酸誘導体 (エステル 'ラタトン'酸ハロゲンィ匕物 ·酸無水物 ·酸ァ ミド '酸ヒドラジド '二トリル等)を加水分解する反応は、当業者が通常採択しうる加水 分解反応を用いることができる。例えば、酸'アルカリ加水分解、ハロゲンイオン'チォ ラート等を用いる中性条件の加水分解、触媒的加水分解を挙げる事が出来、例えば 、丸善株式会社出版の「実験化学講座 (第 4版)」日本化学編、第 22卷（1990年)、「 実験化学講座 (第 4版)」日本化学編、第 26卷（1990年)等に記載の方法により行う ことができる。
[0083] 反応 (c)のカルボン酸またはその反応性官能的誘導体 (酸ハロゲンィ匕物 ·酸無水物 •活性エステル等)のアミドへの誘導ィ匕は、当業者が通常採択しうるアミド化反応を用 いることが出来、例えば、カルボキシル基またはその反応性官能的誘導体とヒドラジ ン誘導体〔例えば、 NH NRA2RA3 (式中の RA2、 RA3は前記と同じ意味をもつ)〕または
2
ァミン誘導体〔例えば、 NHRA4RA5 (式中の RA4、 RA5は前記と同じ意味をもつ)〕とによ りアミド化することにより、 CONHNRA2RA3 (式中の RA2、 RA3は前記と同じ意味をも つ）、 CONRA4RA5 (式中の RA4、 RA5は前記と同じ意味をもつ)へ誘導することがで きる。例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座 (第 4版)」日本化学編、第 22卷（ 1990年)等に記載の方法により行うことができる。
[0084] 反応（d)のシァノ基（二トリル基、ハロゲノシアン、アルコキシシアン等）またはカルボ ン酸アミドラゾンをテトラゾリル基に変換する反応は、当業者が通常採択しうる閉環反 応を用いることが出来、例えば、丸善株式会社出版の「新編 ヘテロ環化合物」山中 宏ら著、応用編、（2004年)等に記載の方法により行うことができる。
[0085] 反応 (e)のカルボン酸をエステルイ匕する反応は、当業者が通常採択しうるエステル 化反応を用いることができる。例えば、酸触媒によるカルボン酸とアルコールのエステ ル化、反応性官能的誘導体 (酸ハロゲン化物 ·酸無水物 ·活性ヱステル等）とアルコ ールとのエステル化、塩基存在下または非存在下でのアルキル化剤によるエステル 化等が挙げられ、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座 (第 4版)」日本化学 編、第 22卷（1990年)等に記載の方法により行うことができる。
[0086] 反応（f)のエステル基または力ルバモイル基を 1, 2, 4 ォキサジァゾールに変換 する反応は、当業者が通常採択しうる閉環反応を用いることができる。例えば、エス テル誘導体とアミドキシム誘導体を塩基存在下反応させることにより行うことができる。 用いる溶媒としては、水、トルエン、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。塩 基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン、水素化ナトリウム、水酸 化ナトリウム等が挙げられる。反応温度および反応時間は、通常室温〜溶媒還流温 度および 10分〜 12時間である。
[0087] 反応 (g)のァシルヒドラジドまたはその誘導体— CONHNRA2RA3 (式中の RA2、 RA3 は前記と同じ意味をもつ）を 1, 3, 4ーォキサジァゾール基に変換する反応は、当業 者が通常採択しうる Paal— Knorr型閉環反応を用いることができる。例えば、講談社 出版の「新編 ヘテロ環化合物」山中宏ら著、応用編 (2004年）（出版社名を記載す る）等に記載の方法により行うことができる。
[0088] 反応 (h)の力ルバモイル基をシァノ基へ変換する方法は、当業者が通常採択しうる 脱水反応を用いることができる。例えば、有機溶媒、ァシル化剤'スルホニル化剤、塩 基、脱水剤とを適宜組み合わせて脱水させる事が出来る。用いる有機溶媒としては、 ジクロロメタン、トノレェン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等が挙げ られる。ァシル化剤 ·スルホニル化剤としては、無水酢酸、無水トリフルォロ酢酸、無 水メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。塩基としては、ト リエチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン等が挙げられる。また、脱水剤として は、五酸化二リン、塩ィ匕ホスホリル等が挙げられる。反応温度及び反応時間は、通常 室温〜溶媒還流温度および 10分〜 12時間である。これらは、例えば、丸善株式会 社出版の「新実験化学講座」日本化学編、第 14卷 III (1978年)等に記載の方法に より行うことができる。
[0089] 反応 (i)の水酸基をエーテルに変換する反応は、当業者が通常採択しうる反応を用 いることができ、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座 (第 4版)」日本化学編 、第 20卷（1990年)等に記載の方法により行うことができる。
[0090] 反応 (j)の水酸基をァミノ基に変換する反応は、当業者が通常採択しうる反応を用 いることができる。水酸基の直接的なァミノ基への変換反応は、酸化銅 (I)ゃジクロ口 トリス（トリフエニルホスフィン)ルテニウム (II)等の金属触媒存在を用いて行なうことが 出来る。他方、水酸基を良脱離基に変換した後、ァミノ基に変換する事もできる。良 脱離基としては、ヨウ素 ·臭素 ·塩素等ハロ基、メタンスルホ-ル基、 p—トルエンスル ホニル基等を挙げる事ができ、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座 (第 4版 )」日本化学編、第 20卷（1990年)等に記載の方法により行うことができる。
[0091] 反応 (k)のアミノ基をアミド化する反応は、当業者が通常採択しうるアミドィ匕反応を 用いることができ、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座 (第 4版)」日本化学 編、第 22卷（1990年)等に記載の方法により行うことができる。
[0092] 反応 (1)の酸化反応は、当業者が通常採択しうる酸ィ匕反応を用いることができる。例 えば、金属酸化剤、過酸 '過酸化物、接触脱水素反応に用いる金属触媒等を用いて 化学量論的または触媒的に行なうことができ、例えば、丸善株式会社出版の「実験 化学講座 (第 4版)」日本化学編、第 23卷（1990年)等に記載の方法により行うことが できる。
[0093] 反応 (m)の加水素分解する反応は、当業者が通常採択しうる還元反応を用いるこ とができる。例えば、有機溶媒中、金属触媒存在下、水素雰囲気下にて行われる。 金属触媒としては、ノラジウム—炭素、ラネーニッケル、白金等が挙げられ、有機溶 媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸ェチル、酢酸、エタノール等が挙 げられる。反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。これらは、例えば、丸善株 式会社出版の「実験化学講座 (第 4版)」日本化学編、第 26卷（1990年)等に記載の 方法により行うことができる。
[0094] 反応 (n)の β—ヒドロキシアミノアシル基を、ォキサゾリンに変換する反応は、当業 者が通常採択しうる閉環反応を用いることができる。例えば、有機溶媒中、脱水条件 下にて行うことができる。脱水条件としては、塩ィ匕ォキサリル ·塩ィ匕チォ-ル 'Burges s試薬等活性化剤単独またはメタンスルホユルク口リド'無水トリフルォロ酢酸等と N, N—ジイソプロピルェチルァミン ·ピリジン等塩基とを組み合わせて行なうことが出来る 。反応温度および反応時間は、通常氷冷下〜溶媒還流温度および 10分〜 12時間 である。
[0095] 反応 (o)：シァノ基を 1, 2, 4ーォキサジァゾール基に変換する反応は、当業者が 通常採択しうる閉環反応を用いることが出来る。講談社出版の「新編 ヘテロ環化合 物」山中宏ら著、応用編（2004年)等に記載の方法により行い、例えば、シァノ基を イミドに変換した後に酸性条件下 ·塩基性条件下 ·加熱条件下等で閉環して 1, 2, 4 ーォキサジァゾール基に変換することが出来る。
[0096] 反応 (p)：カルボン酸をゥレア基に変換する反応は、当業者が通常採択しうる反応 を用いることが出来る。例えば、カルボキシル基またはその反応性官能的誘導体とァ ジ化ジフエ-ルホスホリル、またはアジィ匕ナトリウムとを反応させた結果得られるァシ ルアジド誘導体をァミン誘導体と反応させることにより行うことができる。
[0097] 反応 (q)：エステル基をヒドラジド基に変換する反応は、当業者が通常採択しうる反 応を用いることが出来る。例えば、エステル誘導体とヒドラジン誘導体とを有機溶媒中 加熱還流下反応させることにより行うことができる。用いる溶媒としては、メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。
[0098] 工程 1—2
一般式 (VII)で表される化合物と、一般式 (VIII)で表される反応性官能的誘導体 とを、溶媒中、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンまたはトリェチルァミン等の塩基存 在下、縮合し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式 (I)で表される 化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒ ドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流 温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。反応性官能的誘導体としては、化合物 (VII)に対し 0. 5〜1. 5等量用いるのが望ましぐ塩基は化合物 (VII)に対し 1〜5等量用いるのが望まし 、
[0099] 工程 1—2においては、所望により、当業者が通常採択しうる工程、例えば、上記に 挙げた反応 (a)〜 (q)の工程を適宜選択したり、順序を変えることにより実施すること ができる。
[0100] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、下記のスキーム 2の方法によっても 製造することができる。
[0101] [化 18]
Figure imgf000033_0001
(式中の R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R111, M\ Y、 X1および X2は前記と同じ意味を 持つ）
[0102] 工程 2—1
一般式 (V)で表される化合物と、一般式 (VIII)で表される反応性官能的誘導体と を、溶媒中、 N, N ジイソプロピルェチルァミンまたはトリェチルァミン等の塩基存在 下縮合し、前記一般式 (IX)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられ る溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられ る。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶 媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。反応性官能的誘導体と しては、化合物 ）に対し 0. 5〜1. 5等量用いるのが望ましぐ塩基は化合物 (V)に 対し 1〜5等量用いるのが望まし 、。
[0103] 工程 2— 2
一般式 (IX)と、一般式 Rm— M1— X1で表される反応性官能的誘導体 (VI)とを、 塩基存在下溶媒中縮合させ、本発明の前記一般式 (I)で表される化合物を得ること ができる。用いられる溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、水素化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム、カリウム tert—ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ベンジルトリ メチルアンモ-ゥムヒドロキシド等を挙げることができる。塩基は化合物（IX)に対して 1. 0〜5. 0等量用いるのが望ましい。反応温度は通常 20°C〜溶媒還流温度であ り、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。
[0104] 工程 2— 2においては、所望により、当業者が通常採択しうる工程、例えば、上記に 挙げた反応 (a)〜 (q)の工程を適宜選択したり、順序を変えることにより実施すること ができる。
[0105] 上記スキームで使用する、一般式 (V)で表される原料は、文献記載の方法若しくは それに準じる方法で製造することができ、例えば下記のスキーム 3に示す方法で製造 することができる。
[0106] [化 19]
スキーム 3
Figure imgf000034_0001
(式中の R23は C アルキル基であり、 R2、 R3、および X1は前記と同じ意味をもつ）
1 -6
[0107] 工程 3—1
一般式 (X)で表される化合物を、一般式 (XI)で表される反応性官能的誘導体を用 いて、溶媒中、 N, N ジイソプロピルェチルァミンまたは炭酸カリウム等の塩基存在 下、アルキル化し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、一般式 (XII)で表され る化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、 N, N ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式 (XI) で表される反応性官能的誘導体、塩基はいずれも化合物 (X)に対して 1〜5等量用 いるのが望ましい。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる 原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。
[0108] 工程 3— 2
一般式 (XII)で表される化合物を、溶媒中、水素ガス雰囲気下にて金属触媒存在 下還元し、必要に応じ脱保護することによりィ匕合物 (V)を得ることができる。該反応に 用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶 媒などを挙げることができ、金属触媒としてはパラジウム 炭素、ラネーニッケル等を 挙げることができる。触媒は化合物 (ΧΠ)に対して触媒量〜 1倍量用いるのが望まし い。反応温度は通常 20°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や 溶媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。
[0109] また、前記一般式 (VII)で表される原料は、下記のスキーム 4の方法によっても製 造することができる。
[0110] [化 20]
Figure imgf000035_0001
[0111] (式中の PGは、ベンジル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ- ル基、ァセチル基等のアミノ基の保護基であり、 R \ R2、 R3、 M1および X1は前記と 同じ意味をもつ）
[0112] 工程 4 1
一般式 (ΧΙΠ)で表される化合物と、一般式 (XIV)で表される化合物とを、溶媒中、 1—ェチル 3— (N, N ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩またはジシク 口へキシルカルポジイミド等の縮合剤存在下、必要に応じ 4—ジメチルァミノピリジン またはトリェチルァミン等の塩基を添加し、縮合し、必要に応じ保護基の除去を行うこ とにより、前記一般式 (XV)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられ る溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、それらの混合溶媒など が挙げられる。一般式 (XIV)で表される化合物、縮合剤および塩基はいずれも化合 物 (ΧΙΠ)に対して 1〜5等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流 温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。
[0113] 工程 4 2
前記一般式 (XV)で表される化合物を、溶媒中、炭酸セシウムまたはナトリウム tert —ブトキシド等の塩基およびトリ— tert—ブチルホスフィンまたは 2, 2'—ビス（ジフエ -ルホスフイノ）—1, 1，ービナフチル等の配位子存在下、酢酸パラジウム (Π)または ビス (ジベンジリデンアセトン)パラジウム (0)等の触媒を用いて環化させ、必要に応じ 保護基の除去を行うことにより、前記一般式 (VII)で表される化合物を得ることができ る。該反応に用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒などが 挙げられる。塩基は化合物 (XV)に対して 1〜5等量用いるのが望ましい。また用いる 触媒及び配位子は化合物 (XV)に対して触媒量〜 1倍量用いるのが望ましい。反応 温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応 温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。
[0114] また、前記一般式 (V)で表される原料は、下記のスキーム 5に示す方法によっても 製造することができる。
[0115] [化 21] スキーム 5
Figure imgf000037_0001
[0116] (式中の PG、 R2、 R3、 R23および X1は前記と同じ意味をもつ）
[0117] 工程 5— 1
前記一般式 (XVI)で表される化合物を、一般式 (XI)で表される反応性官能的誘 導体を用いて、溶媒中、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンまたは炭酸カリウム等の 塩基存在下、アルキル化し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、一般式 (XVI I)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、 N, N- ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などが挙げられる。 一般式 (XI)で表される反応性官能的誘導体、塩基はいずれも化合物 (XVI)に対し て 1〜5等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反 応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間 である。
[0118] 工程 5— 2
一般式 (XVII)で表される化合物を、溶媒中、必要に応じ水酸ィ匕ナトリウムまたは水 酸化カリウム等の塩基存在下、或いは濃塩酸または濃硫酸等の酸存在下に環化し、 必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式 (V)で表される化合物を得る ことができる。該反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、それら の混合溶媒などが挙げられる。塩基は化合物 (XVII)に対して 1〜5等量用いるのが 望ましい。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物 質や溶媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。
[0119] 上記スキームで使用する、一般式 (VIII)で表される反応性官能的誘導体は、文献 既知の方法若しくはそれに準じる方法で製造することができ、例えば、下記のスキー ム 6に示す方法で製造することができる。
[0120] [化 22]
Figure imgf000038_0001
[0121] (式中の R は前記と同じ意味であり、 R は 2, 2, 2 トリフルォロェチル基、 ω—ベ ンジルォキシアルキル基、 ω ァシルォキシアルキル基等であり、 Τはナトリウム原子 、カリウム原子または R4、 R5
、 R6、 R7、 Rm、 RD2、
Figure imgf000038_0002
X1および X2は前記と同じ意味をもつ）
[0122] 工程 6— 1
本工程は以下に記す (a)または (b)の方法により行うことができる。
[0123] (a)—般式 (XVIII)で表される化合物を、溶媒中、水素ガス雰囲気下、酸の存在下 Z非存在下にて金属触媒を用いて還元し、必要に応じ脱保護することにより化合物（ XIX)を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、 テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。酸としては、塩酸、酢 酸等を挙げることができ、金属触媒としてはパラジウム 炭素、ラネーニッケル等を挙 げることができる。用いる触媒は化合物 (XVIII)に対して触媒量〜 1倍量が望ましい 。反応温度は通常 20°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶 媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。
[0124] (b)前記一般式 (XVIII)で表される化合物を、溶媒中、塩酸、硫酸、塩化アンモニゥ ムなどの酸性条件下、鉄、亜鉛等の金属若しくは塩ィ匕第一錫等の金属塩を用いて還 元し、必要に応じ脱保護することによりィ匕合物 (XIX)を得ることができる。該反応に用 いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げ ることができる。金属若しくは金属塩はいずれも化合物 (XVIII)に対して 1〜5等量用 いるのが望ましい。反応温度は通常 20°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用 いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。
[0125] 工程 6— 2
一般式 (XX)で表される化合物を、溶媒中または溶媒非存在下、塩ィ匕ホスホリルま たは臭化ホスホリルなどのリンハロゲンィ匕合物を用いてハロゲンィ匕し、必要に応じ脱 保護することによりィ匕合物 (XXI)を得ることができる。リンハロゲン化合物は化合物 (X X)に対して 1〜5等量用いるのが望ましい。反応温度は通常— 20°C〜リンハロゲン 化合物還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異 なるが、通常 30分〜 3日間である。
[0126] 工程 6— 3
一般式 (XXI)で表される化合物を、溶媒中、アジィ匕ナトリウムまたはアジ化リチウム などのアジド化剤を用いてアジド化し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、一 般式 (XXII)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては 、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などが挙げ られる。アジド化剤は化合物 (XXI)に対して 1〜5等量用いるのが望ましい。反応温 度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温 度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。
[0127] 工程 6—4
前記一般式 (ΧΧΠ)で表される化合物を、溶媒中、水素ガス雰囲気下にて金属触 媒存在下還元し、必要に応じ脱保護することにより化合物 (XIX)を得ることができる。 該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それら の混合溶媒などを挙げることができ、金属触媒触媒としてはパラジウム 炭素、酸ィ匕 白金等を挙げることができる。用いる触媒は化合物 (ΧΧΠ)に対して触媒量〜 1倍量 が望ましい。反応温度は通常 20°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原 料物質や溶媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。
[0128] 工程 6— 5
本工程は以下に記す (a)若しくは (b)の方法により行うことができる。
[0129] (a)前記一般式 (XXI)で表される化合物と、一般式 (XXVI H— NRmRD2)で表され る化合物とを、溶媒中、炭酸セシウムまたはナトリウム tert ブトキシド等の塩基およ びトリー tert ブチルホスフィンまたは 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ） 1, 1 ' ビナフチル等の配位子存在下、酢酸パラジウム (II)またはビス（ジベンジリデンァセト ン)パラジウム (0)等の触媒を用いて反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うことに より、一般式 (ΧΧΠΙ)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒 としては、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式 (XXVI) で表される化合物および塩基はいずれも化合物 (XXI)に対して 1〜5等量が望まし い。また触媒及び配位子は化合物 (XXI)に対して触媒量〜 1倍量用いるのが望まし い。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶 媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。
[0130] (b)前記一般式 (XXI)で表される化合物を、一般式 (XXVI H— NRmRD2)で表さ れる化合物を用いて、溶媒中、必要に応じトリェチルァミンまたは炭酸カリウム等の塩 基存在下、ァミノ化し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式 (XXII I)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒など が挙げられる。用いる一般式 (XXVI)で表される化合物、塩基はいずれも化合物 (X XI)に対して 1〜5等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度 であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30 分〜 3日間である。また該反応は、銅、銅塩などの触媒を用い、促進することができる
[0131] 工程 6— 6
本工程は以下に記す (a)、 (b)若しくは（c)の 、ずれかの方法により行うことができ る。
[0132] (a)前記一般式 (XXI)で表される化合物と一般式 (XXVII)で表されるグリニャール 試薬 (R24MgX2)とを、溶媒中、反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うことにより 、一般式 (XXIV)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒とし ては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などが挙げられる。一 般式 (XXVII)で表されるグリニャール試薬は ヽずれも化合物 (XXI)に対して 1〜5等 量用いるのが望ましい。反応温度は、通常— 78°C〜溶媒還流温度であり、反応時間 は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。
[0133] (b)前記一般式 (XXI)で表される化合物と一般式 (XXVIII)で表される有機リチウム 試薬 (R24Li)とを、溶媒中、反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前 記一般式 (XXIV)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒と しては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などが挙げられる。 一般式 (XXVIII)で表されるアルキルリチウムは ヽずれも化合物 (XXI)に対して 1〜 5等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 78°C〜溶媒還流温度であり、反応 時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間で ある。
[0134] (c)前記一般式 (XXI)で表される化合物を、溶媒中、前記一般式 (XXIX)で表され るボロン酸誘導体と、炭酸ナトリウムまたはフッ化セシウム等の塩基およびテトラキス ( トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)またはジクロロビストリフエ-ルホスフィン）パラジ ゥム (II)等のパラジウム触媒存在下に反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うこと により、前記一般式 (XXIV)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いら れる溶媒としては、水、トルエン、 1, 4 ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 それらの混合溶媒などが挙げられる。用いる塩基は化合物 (XXI)に対して 1〜5等量 が望ましい。また用いるパラジウム触媒は化合物 (XXI)に対して触媒量〜 1倍量が望 ましい。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質 や溶媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。
[0135] 工程 6— 7
前記一般式 (XXI)で表される化合物と、一般式 (XXX R73— O— T)で表される金 属アルコキシドまたは金属ァリールォキシドとを、溶媒中、反応させ、必要に応じ保護 基の除去を行うことにより、前記一般式 (XXV)で表される化合物を得ることができる。 該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、 N, N ージメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式 (XXX)で表さ れる金属アルコキシドまたは金属ァリールォキシドはいずれも化合物 (XXI)に対して 1〜5等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 78°C〜溶媒還流温度であり、 反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日 間である。
[0136] 工程 6— 8
前記一般式 (XX)で表される化合物と、一般式 R111— M1— X1で表される反応性官 能的誘導体 (VI)とを、溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の塩基存在下、 反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式 (XXV)で表される 化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、 N, N ジメチルホル ムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式 (VI)で表される反応 性官能的誘導体、塩基はいずれも化合物 (XX)に対して 1〜5等量用いるのが望まし い。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶 媒、反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。また該反応は、ようィ匕 ナトリウムまたはようィ匕カリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物を添加することにより、 促進することができる。
[0137] 工程 6— 9
前記一般式 (XXIII)、 (XXIV)または (XXV)で表される化合物を、加水分解また は加水素分解後、溶媒中、塩ィ匕チォニルまたは塩ィ匕ォキサリル等のハロゲン化剤を 用いてハロゲンィ匕し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式 (VIII) で表される反応性官能的誘導体を得ることができる。該反応に用いられる溶媒として は、クロ口ホルム、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などが挙げられる。用いるハロゲ ン化剤は化合物 (XXIII)、 (XXIV)または (XXV)に対して 1〜20等量が望まし 、。 反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なる力 通常 30分〜 3日間である。また該反応に、 N メチル ピロリドンまたは N, N—ジメチルホルムアミドなどを添加することにより、反応を促進 することができる。
[0138] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、下記のスキーム 7の方法によっても 製造することができる。
[0139] [化 23]
Figure imgf000043_0001
(式中の R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R°、 R7、 Rni、 Rm、 RD2、 X\ X2、 M1および Yは前記と 同じ意味を持つ）
[0140] 工程 7—1
工程 1— 1と同様な方法を用いることで、前記一般式 (VII)で表される化合物を得る ことができる。
[0141] 工程 7— 2
工程 1—2と同様な方法を用いて、一般式 (VII)で表される化合物と、一般式 (XXX I)で表される化合物とを反応させることで、一般式 (ΧΧΧΠ)で表される化合物を得る ことができる。 [0142] 工程 7— 3
工程 6— 5と同様な方法を用いて、化合物 (XXXII)と、 RD1、 RD2を適宜保護した化 合物 (XXVI)で表される化合物とを反応させることで、一般式 (ΧΧΧΠΙ)で表される化 合物を得ることができる。
[0143] 工程 7—4
前記一般式 (ΧΧΧΙΠ)で表される化合物について、必要に応じて保護基の除去を 行うことで、前記一般式 (I)を得ることができる。
[0144] 上記スキームで使用する Rm— M1— X1で表される反応性官能的誘導体 (VI)で表 される化合物は文献既知の方法、若しくはそれに準じる方法により製造することがで きる。また、適宜、市販品を用いてもよい。
[0145] 上記スキームに示す方法により製造することのできる前記一般式 (I)で表される化 合物は、必要に応じて常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸 などの鉱酸等の酸付加塩、ギ酸、酢酸、アジピン酸、クェン酸、フマル酸、マレイン酸 、ォレイン酸、乳酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、プロピオン酸、酪酸、シユウ酸、 マロン酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、 2—アミノエタノール、 ピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、 N—メチルー D—グルカミン、 N, N，ージベンジ ルエチレンジァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、アルギニン、リジン等の有機 塩基との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩との 塩を挙げることができる。
[0146] 上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するため の方法のいくつかの例示であり、それらは当業者には容易に理解され得るようなスキ ームへの様々な改変が可能である。
[0147] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物、および当該化合物を製造するために 使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離'精製手段 である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの 操作を行うことにより、単離'精製することができる。 [0148] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される 。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、力 プセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤などを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。
[0149] これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦 形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳 ィ匕剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 · 溶解すること〖こより調剤することができる。
[0150] 本発明でいう V2受容体作動薬とは、 V2受容体を刺激する作用を有し、 V2受容体 に対しァゴ-スト、または V2受容体のパーシャルァゴニストとして作用することを意味 する。本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、 V2受容体に対し、ァゴニストま たはパーシャルァゴ-ストとして作用し得る。
[0151] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、例えば、ヒト V2受容体結合実験お よび V2受容体刺激作用測定試験において強力なヒト V2受容体刺激作用を示す。そ れ故、本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、尿量を有意に低下させるという 抗利尿作用を有する。そのため、本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、異 常な尿の排出量の増加または排尿回数の増加に由来する疾患の治療または予防薬 として適用されうる。尿の排出量の増加または排尿回数の増加に由来する疾患とは、 例えば、様々な排尿障害、大量尿を示す疾患を意味し、本発明の前記一般式 (I)で 表される化合物は、頻尿、尿失禁、遺尿症、尿崩症 (例えば、中枢性尿崩症または腎 性尿崩症などで、より好ましくは中枢性尿崩症)、夜間頻尿、過活動膀胱 (例えば、神 経因性過活動膀胱、排尿筋過活動または突発性膀胱過活動など)または夜尿症 (例 えば、小児夜尿症など)等の治療または予防剤として好適である。また、本発明の前 記一般式 (I)で表される化合物は、血液第 VIII因子及びフォンウィルブランド因子放 出作用を有するので出血性疾患の治療または予防を行うことが可能で、例えば、血 友病、フォンウィルブランド病、先天的 Z後天的血小板機能障害または自然発生性 出血等の治療または予防剤として好適である。本発明の化合物は、チトクローム P— 450 (CYP)酵素阻害活性が非常に弱いため、高齢者もしくは他剤と併用する場合 でも安心して使用することができるものである。
[0152] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は 、 V2受容体作動薬以外の尿崩症、夜間頻尿、夜尿症および過活動膀胱の治療薬 カゝら選択される少なくとも 1種類の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。こ れら、 V2受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬、夜尿症治療薬また は過活動膀胱治療薬としては、 a 1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アン チアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、 K-チャネルオープナー、知覚神経抑 制剤、 作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬等が挙げられ る。
[0153] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組 み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤と しての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は 異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化 合物と上記の薬剤を組み合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与 形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
[0154] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と 組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加以上の有利な効 果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量 を減少させたり、或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
[0155] 組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につ!、 て以下の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものでなぐ具体的な 化合物においてはそのフリー体、及びその薬理学的に許容される塩を含む。
[0156] a 1遮断薬としては、テラゾシン、ブナゾシン、ゥラピジル、タムスロシン、ブ-トロロ ール、ドキサゾシン、プラゾシン、カルベジロール、ベバントロール、 WY— 21901、 ナフトピジル、アルフゾシン、レボブノロール、シロドシン、 IDR— 16804、フイデユキ ソシン、 SPM— 969、（S)— doxazosinまたは KRG— 3332等が挙げられる。
[0157] 抗コリン薬としては、プロピベリン、ォキシブチュン、トルテロジンまたはソリフエナシ ン等が挙げられる。
[0158] コリン作動薬としては、べサコリン等が挙げられる。
[0159] 鎮痙薬としてはフラボキサート等が挙げられる。
[0160] アンチアンドロゲン薬としては、酢酸クロルマジノンまたはァリルエストレノール等が 挙げられる。
[0161] 抗鬱薬としては、イミプラミン等が挙げられる。
[0162] カルシウム拮抗薬としては、ファスジル、二フエジピン、 -モジピン、二ルバジピン、 ベプリジル、マニジピン、ノ レニジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、イスラジピン、二 カルジピン、レルカニジピン、アムロジピン、二ソルジピン、エホニジピン、ガロパミル、 ジルチアゼム、シルニジピン、ァゼルニジピン、フエロジピン、ラシジピン、ァラニジピ ン、ブラ-ジピン、ラノラジン、 IQB— 875Dまたはィガ-ジピン等が挙げられる。
[0163] K—チャネルオープナーとしては、 NS— 8、ニコランジル、チリソロール、ピナシジ ル、レブクロマカリム、 GKE— 841、 PNU— 83757、 NN— 414、 KCO— 912、 AZ D— 0947または ABT— 598等が挙げられる。
[0164] 知覚神経抑制剤としては、 KW— 7158等が挙げられる。
[0165] β作動薬としては、 β 2選択的作動薬、 β 2非選択的作動薬、 β 3選択的作動薬、 β 3非選択的作動薬または（ j8 2 + β 3)作動薬等が挙げられ、中でも β 3選択的作 動薬が好ましい。（|8 2+ |8 3)作動薬とは、 |8 2作動作用と |8 3作動作用を有する 作動薬を意味する。また、具体的な 作動薬としては、マブテロール、リトドリン、フエ ノテロール、デノパミン、ドカルパミン、クレンブテロール、フオルモテロール、プロカテ ローノレ、ピルブテロール、 KWD— 2183、キサモテロ一ノレ、テルブタリン、ッロブテロ ール、サルメテロール、ドぺキサミン、 levalbuterol、エフェドリン、メルアドリン、 SR— 58611、 arformoterol, CHF— 4226、 KUR— 1246、 KUC— 7483、 YM— 178 、 QAB— 149、 TD— 3327、 LY— 362884、 GW— 427353、 N— 5984または KU L— 7211等が挙げられる。
[0166] アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、ドネぺジル、イトプリド、リバスチグミン、 メトリフォネート、ガランタミン、 phenserine、 KA— 672、 CHF— 2819、 T— 82、 EN 101、 ZT— 1、 ΤΑΚ— 802または ladostigil等が挙げられる。 [0167] 抗アレルギー薬としては、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
[0168] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の 投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定され るが、経口投与の場合成人 1日当たり約 0. Olmg〜約 lOOOmgの範囲で、非経口投 与の場合も、成人 1日当たり約 0. Olmg〜約 lOOOmgの範囲で、一回または数回に 分けて適宜投与することができる。
[0169] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 V2受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬から 選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患 者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わ せなどにより、適宜選択することができる。
発明の効果
[0170] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、例えば、ヒト V2受容体結合実験お よび V2受容体刺激作用測定試験において強力なヒト V2受容体刺激作用を示した。 それ故、本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、尿量を有意に低下させること ができる。そのため、本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、本作用に基づく プロフィールの抗利尿作用、血液第 VIII因子及びフォンウィルブランド因子放出作用 を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿 症、中枢性尿崩症、腎性尿崩症、夜間頻尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病、フォン ウィルブランド病、先天的 Z後天的血小板機能障害または自然発生性出血等の治 療または予防剤として好適である。また、本発明の化合物は、チトクローム P— 450 ( CYP)酵素阻害活性が弱 ヽため、高齢者もしくは他剤と併用する場合でも安心して 使用することができるものである。
発明を実施するための最良の形態
[0171] 本発明の内容を以下の試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に 限定されるものではない。尚、表中で用いている記号のうち、 1H— NMRは1 H— N MRを示し、（溶媒）は1 H— NMRの測定溶媒であり、 CDC13は CDC1を意味し、 D
3
MSO— d6は DMSO— dを意味し、 CD30Dは CD ODを意味する。また、 MSは 質量分析を意味する。
実施例
[0172] (参考例 1)
ェチル = (3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4—ジァゼピン一 4 —ィル）ァセタート
氷冷攪拌下、水素化ナトリウム（約 60% : 0. 169g)の N, N—ジメチルホルムアミド（ 5. OmL)懸濁液に、（1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 ジァゼピンー3— オン（0. 570g)の N, N ジメチルホルムアミド（7. OmL)溶液を滴下した。その混合 物を室温にて一時間攪拌した後、氷冷攪拌下ブロモ酢酸ェチル (0. 429mL)をカロ えた。反応混合物を室温にて一夜攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過 後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をァミノプロピルシリルイ匕シリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル—へキサン)で精製し、ェチル = (3
—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4—ジァゼピン一 4—ィル）ァセタ 一ト（0. 655g)を得た。
[0173] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.23 (3H, t, J=7.5Hz), 4.00-4.30 (7H, m), 4.61 (2H, s), 6.50—6.60 (1H, m), 6.60-6.
75 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m)
[0174] (参考例 2— 1〜2— 26)
(1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー3 オンと、ブロモ酢酸 ェチルの代わりに、対応するアルキル化剤を用いて、参考例 1と同様な方法で、以下 の参考例 2— 1〜2— 26の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表 1〜7に 示した。
[0175] [表 1]
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]
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〔〕〔〕
〔0180
Figure imgf000054_0001
〔〕
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参考例 構造式 化合物名 1 H-NM (溶媒) 又は MS(m/z)
4— (5—メチル一1, 1H-NMR (CDC ) 6ppm：
3, 4ーォキサジァ 2.35 (3Η, s), 4.1(Μ.20(1 Η, br), n i ゾ一ル一 2—ィルメ 4.21 (2H, d, J=5.6Hz), 4.61 (2H, チル）一 1, 2, 4, 5 s), 4.88 (2H, s), 6.50-6.65 (2H, ー亍トラヒドロベンゾ
m), 6.70-6.80 (1H, m), 7.00-
2-24 [β]-1, 4一ジァゼ
7.10 (1H, m)
H ピン一 3—オン
' S(ESI, m/z)： 259(M+H) + メチル =(3—ォキソ 1 H-NMR (CDC ) δρριη：
-1, 2, 3.5—亍卜 3.71 (3H,s), 4.10-4.25 (2H, m), ラヒドロべンゾ [e]—
0 4.26 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.56 c> 1.4一ジァゼピン一 (1H, d, J=8,0Hz), 6.60-6.70 (1H,
4一ィル）ァセタート
m), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05- 。
7.15 (1H, m)
H - MS(ESI, m/z)： 235(M+H)+
4一べンゾ [b]チォ 1 H-NMR (CDC ） Sppm： フェン一 2 0レメチ 4.21 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.91 ゾレー 1, 2, 4, 5—テ (2H, d, J=0.8Hz), 6.50-7.95 (9H, トラヒドロペンゾ [β] m)
2-26 一 1, 4一ジァゼピン
一 3—オン
H
[0182] (参考例 3)
tert—ブチル = {〔ベンジル（2—ブロモベンジル）力ルバモイル〕メチル }力ルバマー 卜
氷冷攪拌下、ベンジルー（2—ブロモベンジル）ァミン（347mg)、 tert—ブトキシカ ルボエルアミノ酢酸（242mg)および 4—ジメチルァミノピリジン（169mg)の N— ジメチルホルムアミド（3.9mL)溶液に 1—ェチル— 3— (N, N—ジメチルァミノプロ ピル)カルポジイミド塩酸塩（289mg)を加え、室温下に 4日間攪拌した。反応混合物 に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分取した。有機層を水、 ImolZL塩酸、水 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、 tert—ブチル ={〔ベンジル（2—プロ モベンジル）力ルバモイル〕メチル }力ルバマート（525mg)を得た。
[0183] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm： 1.40-1.50 (9H, m), 3.95—4.15 (2H, m), 4.40—4.80 (4H, m), 5.50—5.60 (1H, m), 7.00- 7.65 (9H, m)
[0184] (参考例 4)
2—アミノー N ベンジル一 N— (2—ブロモベンジル）ァセトアミド
氷冷下、 tert ブチル = {〔ベンジル（2—ブロモベンジル）力ルバモイル〕メチル }力 ルバマート（521mg)に 20wt%塩化水素 エタノール（3. 6mL)をカ卩え、室温下に 13時間攪拌した。氷冷攪拌下、この溶液に濃塩酸（1. OmL)を加え、室温下に 1時 間攪拌した。この反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸ェチルで抽出した 。有機層を合し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液 を減圧下に濃縮し、 2—アミノー N ベンジル— N— (2—ブロモベンジル）ァセトアミ ド（386mg)を得た。
[0185] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm：
3
3.40-3.65 (2H, m), 4.40—4.80 (4H, m), 7.05-7.65 (9H, m)
[0186] (参考例 5)
2—アミノー N— (2—ブロモベンジル） N—メチルァセトアミド塩酸塩
tert—ブチル = {〔ベンジル（2—ブロモベンジル）力ルバモイル〕メチル }力ルバマ ートの代わりに、 tert ブチル = {〔（2—ブロモベンジル）メチルカルバモイル〕メチル
}力ルバマートを用いて、参考例 4と同様な方法で 2 アミノー N—（2 ブロモベンジ ル） N—メチルァセトアミド塩酸塩を得た。
[0187] 1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm:
6
2.85-3.05 (3H, m), 3.80—4.05 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.15-7.50 (3H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.27 (3H, s)
[0188] (参考例 6)
4—メチノレ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4—ジァゼピン一 3—オン アルゴン雰囲気下、 2—アミノー N— (2—ブロモベンジル）—N—メチルァセトアミド 塩酸塩（1. 00g)、 (S) - 2, 2，—ビス（ジフエ-ルフォスフイノ） 1, 1，ービナフチル (159mg)、酢酸パラジウム（Π) (38. 2mg)、ナトリウム tert ブトキシド（687mg)、ト ルェン（15mL)の混合物を 85°Cにて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロ ロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をァミノプロビルシリル 化シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチルーへキサン)で精製し 4 ーメチルー 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ [e]— l, 4—ジァゼピンー3—オン（303 mg)を得た。
[0189] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
3.07 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=5.7Hz), 4.52 (2H, s), 6.50—6.60 (1 H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 6.85—6.95 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m)
[0190] (参考例 7— 1〜7— 7— 3)
対応する原料を用いて、参考例 6と同様な方法で、以下の参考例 7— 1〜7— 3の 化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 8に示した。
[0191] [表 8]
Figure imgf000059_0001
[0192] (参考例 8)
(2-ヒドロキシプロピル力ルバモイル）メチル =ァセタート
室温攪拌下、ァセトキシ酢酸（1. OOg)、 1—ァミノプロパン— 2—オール (0. 655g) 、ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（1. 36g)の N， N—ジメチルホルムアミド（15 mL)溶液に 1—ェチル— 3—（ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1. 70g )を加え、その混合物を室温にて 12時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した。得られた 粗生成物をァミノプロピルィ匕シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチ ルーメタノール）にて精製し、（2—ヒドロキシプロピル力ルバモイル）メチル =ァセター ト（1. 56g)を得た。
[0193] 1H-NMR (CD OD) δ ppm: 1.22 (3H, d, J=6.3Hz), 2.18 (3H, s), 3.10-3.30 (2H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.90-4. 05 (1H, br), 4.59 (2H, s), 6.50-6.70 (1H, br)
[0194] (参考例 9)
(2—ォキソプロピル力ルバモイル)メチル =ァセタート
室温攪拌下、（2 ヒドロキシ—プロピル力ルバモイル)メチル =ァセタート（1. 37g) のジクロロメタン（30mL)溶液に Dess Martin試薬（3. 98g)を加え、その混合物を 室温にて 1時間攪拌した。その懸濁液にジクロロメタンを加え、セライトろ過した。減圧 下ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:酢酸ェチルーメタノール）にて精製した。得られた生成物にジェチルエーテルを 加えろ過した。ろ液を濃縮し、（2—ォキソプロピル力ルバモイル)メチル =ァセタート（ 0. 517g)を得た。
[0195] JH-NMR (CD OD) δ ppm:
3
2.20 (3Η, s), 2.24 (3H, s), 4.21 (2H, d, J=4.6Hz), 4.60 (2H, s), 6.80—6.95 (1H, br)
[0196] (参考例 10)
5 メチルォキサゾール 2 ィルメチル =ァセタート
(2-ォキソ プロピル力ルバモイル)メチル =ァセタート（0. 517g)のォキシ塩化リ ン (4. 58g)溶液を 0. 5時間加熱還流した。室温まで冷ました後、その溶液を濃縮し た。残渣に酢酸ェチルをカ卩え、その混合物を氷水に注いだ。氷冷下、その混合物に pH = 9になるまで炭酸カリウムを加え、同条件下で 0. 5時間攪拌した。その混合物に 酢酸ェチルを加え、有機層を分別した。水層を酢酸ェチルにて抽出し、集めた有機 層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 5—メチルォキサゾール - 2-ィルメチル =ァセタート（326mg)を得た。
[0197] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
2.14 (3H, s), 2.33 (3H, d, J=l.lHz), 5.11 (2H, s), 6.70-6.75 (1H, m)
[0198] (参考例 11)
(5—メチルォキサゾールー 2 ィル）メタノール
室温攪拌下、その 5—メチルォキサゾールー 2—ィルメチル =ァセタート（326mg) のメタノール溶液に 5molZL水酸化ナトリウム水溶液（0. 84mL)を加え、室温にて その溶液を 0. 5時間攪拌した。 2molZL塩酸（2. 10mL)を加え、反応を停止した。 その溶液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分別した。水層を酢酸ェチルにて抽出 し、集めた有機層を飽和食塩水で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（5—メチルォキ サゾーノレ 2 ィル)メタノーノレ ( 125mg)を得た。
[0199] 1H-NMR (CD OD) δ ppm:
3
2.35-2.40 (3H, m), 4.76 (2H, s), 6.80-6.90 (1H, m)
[0200] (参考例 12)
tert—ブチル = 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ-ベンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4一力ノレボン酸
室温撹拌下、ジ tert ブチル =ジカルボキシラート（387mg)のジクロロメタン（3 mL)溶液を 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ-ベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 3—オン（250 mg)とジイソプロピルェチルァミン（195mg)および N, N ジメチルー 4 アミノビリ ジン（18. 7mg)のジクロロメタン (2mL)混合液に加えた。反応混合物を 2日間撹拌 し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ジクロロメ タン Zメタノール)で精製し tert—ブチル = 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒド口-ベ ンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—カルボキシラート（327mg)を得た。
[0201] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.51 (9H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.24 (2H, d, J=5.8Hz), 5.00 (2H, s), 6.50—6.60 (1 H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.95—7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m)
[0202] (参考例 13)
2- (2 クロロメチル）ー5—メチルーォキサゾール
氷冷下、 2—（2 ヒドロキシメチル）ー5—メチルーォキサゾール（0. 117g)の塩化 メチレン（2mL)溶液に塩ィ匕チォニル (0. 615g)をカ卩え、その溶液を室温下 1. 5時 間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 2- (2 クロロメチル）ー5—メチルーォキサゾー ル (0. 116g)を得た。
[0203] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
2.38 (3H, d, J=l.lHz), 4.67 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=l.lHz)
[0204] (参考例 14 1) メチル =4— (2—ベンジルォキシエトキシ） 2—クロ口べンゾアート
室温攪拌下、メチル = 2 クロ口一 4 ヒドロキシベンゾアート（0. 959g)、炭酸セシ ゥム（2. 51g)、ヨウ化ナトリウム（0. 847g)、N, N—ジメチルホルムアミド（15mL)の 混合物に、（2 ブロモエトキシメチル）ベンゼン（0. 975mL)を加え、反応混合物を 80°Cで終夜攪拌した。反応混合物に水及び酢酸ェチルを加え、有機層を分別した 。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をァミノプロピルシリルイ匕シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル—へキサン)で精製し、メチル =4— (2 ベンジルォキシエトキシ） 2 クロ口べンゾアート（1. 66g)を得た。
[0205] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
3.80-3.85 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J=8 .8, 2.5Hz), 7.00 (1H, d, J=2.5Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.87 (1H, d, J=8.8Hz)
[0206] (参考例 14 2〜 14 8)
対応する原料を用いて、参考例 14 1と同様な方法で、以下の参考例 14 2〜14 8の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 9および 10に示した
[0207] [表 9]
S〔星S1
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
[0209] (参考例 15— 1)
4— (2—ベンジルォキシエトキシ） 2—クロ口安息香酸
メチル =4— (2 ベンジルォキシェトキシ）一 2 クロ口べンゾアート（1. 66g)、 5m ol/L 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5. 18111 のメタノール（15111 溶液を4. 5時間加 熱還流した。放冷後、反応混合物に 2molZL塩酸（12. 9mL)を加え、減圧下に濃 縮した。残渣に水及び酢酸ェチルを加え、有機層を分別した。その有機層を水で洗 浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後ろ液を減圧下に濃縮し、 4- (2 ベンジルォキシエトキシ） 2 クロ口安息香酸（1. 61g)を得た。
[0210] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
3.80-3.95 (2H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.
03 (1H, d, J=2.5Hz), 7.25-7.50 (5H, m), 8.03 (1H, d, J=8.9Hz)
[0211] (参考例 15— 2〜15— 4)
対応するエステル誘導体を用いて、参考例 15— 1と同様な方法で加水分解を行い
、以下の参考例15— 2〜15—4の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性 値を表 11に示した。
[0212] [表 11]
Figure imgf000065_0001
[0213] (参考例 16— 1)
4— (2—ァセトキシェトキシ） 2—クロ口安息香酸
水素ガス雰囲気下、ベンジル =4一（2 ァセトキシェトキシ）ー2 クロ口べンゾァ 一ト（1. 73g)とパラジウム一炭素（10%、0. 35g)のテトラヒドロフラン懸濁液（20mL )を室温にて 2時間攪拌した。その混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧下濃縮し ゝ 4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口安息香酸（1. 14g)を得た。
[0214] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
2.11 (3H, s), 4.23 (2H, t, J=4.7Hz), 4.44 (2H, t, J=4.7Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.5Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz)
[0215] (参考例 16— 2〜16— 8)
対応する原料を用いて、参考例 16— 1と同様な方法で、以下の参考例 16— 2〜16 8の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 12および 13に示し た。
[0216] [表 12] 〔¾3〔¾0211
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
[0218] (参考例 17— 1)
6- (2—ベンジルォキシエトキシ）—2—メチルニコチン酸
氷冷攪拌下、 tert—ブチル =6— (2—ベンジルォキシエトキシ）—2—メチルニコチ ナート（0. 0646g)の塩化メチレン（1. OmL)溶液にトリフルォロ酢酸（0. 429g)をカロ え、その反応混合物を終夜攪拌した。その混合物にトルエンを加え、トリフルォロ酢 酸を共沸除去後、残渣を減圧下濃縮し、 6—（2—べンジルォキシエトキシ）ー2—メ チルニコチン酸（0. 0526g)を得た。
[0219] 1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm:
6
2.65 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, m), 4.45-4.50 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8. 6Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 8.10 (1H, d, J=8.6Hz), 12.50—13.50 (1H, br)
[0220] (参考例 17— 2〜17— 4) 対応する原料を用いて、参考例 17— 2と同様な方法で、以下の参考例 17— 2〜17 4の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 14に示した。
[0221] [表 14]
Figure imgf000068_0001
[0222] (参考例 18— 1)
ベンジル = 3— (3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e] —1, 4 ジァゼピン 4 ィル）プロピオナート
室温攪拌下、 3—（3—ォキソー1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 ジァゼ ピン— 4—ィル）プロピオン酸（0. 294g)と炭酸セシウム（0. 612g)の N, N ジメチ ルホルムアミド（8. OmL)懸濁液にベンジルブロミド（0. 257g)をカ卩え、その混合物を 室温にて 1時間攪拌した。水と酢酸ェチルを加え、有機層を分別した。その有機層を 水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェ (6Ipi}% ) [9^0]
Figure imgf000069_0004
Figure imgf000069_0001
ΐ〜Ζ— 8Ifi 攀 止 «
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O— 8t〜S— 8" [^ 拳） Zi] +(H+n) ZZ： (ζ/ω 'IS3)S ： (ζ/ω 'IS3)S
(ω 'Η3) 0S"Z-SS'Z '(ω 'Ηΐ) ΟΓΖ-00'Ζ 'Wl Ύ L=[ 'PP 'Ηΐ) 88·9 '(ω 'Ηΐ) 0A'9-SS'9 '(ΖΗ6Ό 'Γ8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) OS'9 '(ω 'Η 0FQ-00"S ' (ω 'ΗΖ) 09^-S^" '(ω Ήε) 91^-00^ '(zHZ'9=f 'ΗΖ) 8 Τ '(ΖΗ 9=1* 'Η2) WZ
： d g (\3Q3) H N-HT [SSSO] 。 (SS9S ·0Η— ci l ( — —べ ー Ί- [9] 、ベ
Figure imgf000069_0003
^
0.60Z0/S00Zdf/X3d Z9 ェチル = 2—メチルー 6—（4 メチルフエ-ル）スルファ-ル -コチナート
室温攪拌下、 4 メチルベンゼンチオール（0. 0650g)の N, N ジメチルホルムァ ミド（0. 30mL)溶液にカリウム tert—ブトキシド（0. 0610g)を加え、同条件下に 15 分間攪拌した (溶液 Aとした)。外温 20°Cにてェチル = 6 クロ口一 2 メチルニコ チナートの N, N ジメチルホルムアミド（0. 50mL)溶液に溶液 Aを徐々に加え、同 条件下に 1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。分別した 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。 濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサ ン Z酢酸ェチル）にて精製し、ェチル = 2—メチルー 6—（4 メチルフエ-ル）スルフ ァ-ルニコチナート（0. 134g)を得た。
[0227] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.36 (3H, t, J=7.2Hz), 2.42 (3H, s), 2.79 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.2Hz), 6.60 (1H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=8.5Hz)
[0228] (参考例 20)
tert ブチル = 2—メチルー 6—（4 メチルフエ-ル）スルファ-ルニコチナート 氷冷攪拌下、 2—メチルー 6—（4 メチルフエ-ル)スルファ-ルニコチン酸（0. 20 Og)および tert—ブチル = 2, 2, 2 トリクロロアセトイミダート（0. 320g)のテトラヒド 口フラン（2. 8mL)—塩化メチレン（2. 8mL)混合溶液にトリフルォロボラン—ジェチ ルエーテル錯体（l0 iu L)を加え、同条件下にて 4時間攪拌した。氷冷攪拌下、この 反応溶液にトリフルォロボラン—ジェチルエーテル錯体（lOOuL)を加え、室温下に て 19時間攪拌した。室温攪拌下、反応溶液に tert—ブチル = 2, 2, 2 トリクロロア セトイミダート (0. 0843g)をさらに加え、同条件下にて 2時間攪拌した。氷冷攪拌下 、反応溶液に水および酢酸ェチルを加えた。分別した有機層を水および飽和食塩水 で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル）にて精製し、 ter t ブチル = 2—メチルー 6—（4 メチルフエ-ル）スルファ-ルニコチナート（0. 13 6g)を得た。
[0229] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.56 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.76 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=8.4Hz)
[0230] (参考例 21)
tert ブチル = 2—メチルー 6—〔（4 メチルフエ-ル）ー4 スルホ -ル〕ニコチナ ート
氷冷攪拌下、 tert ブチル = 2—メチルー 6—（4 メチルフエ-ル）スルファ -ル- コチナ一ト（0. 135g)のジクロロメタン（2. 2mL)溶液中に 3 クロ口過安息香酸（0. 170g)を加え、室温下 2時間攪拌した。氷冷攪拌下、この反応混合物に 3 クロ口過 安息香酸 (0. 026g)を加え、室温下 1時間攪拌した。反応混合物にチォ硫酸ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。分別した有機層を水および飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ 液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル）にて精製し、 tert ブチル = 2—メチルー 6—〔（4 メチルフエ-ル） — 4—スルホ -ル〕ニコチナート（0. 118g)を得た。
[0231] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.58 (9H, s), 2.42 (3H, s), 2.76 (3H, s), 7.25-7.40 (2H, m), 7.90—8.00 (2H, m), 8.00 -8.05 (1H, m), 8.24 (1H, d, J=8.1Hz)
[0232] (参考例 22)
tert ブチル =6—（2 べンジルォキシエトキシ）ー2 メチル -コチナート
室温攪拌下、水素化ナトリウム（10mg、純度 50〜72%)のテトラヒドロフラン (0. 70 mL)懸濁液中に 2 べンジルォキシエタノール（0. 0381g)を加え、室温で 30分間 攪拌した。氷冷攪拌下、この反応混合物中に tert—ブチル = 2—メチル—〔6— (4— メチルフエ-ル）ー4 スルホ -ル〕ニコチナート（0. O580g)を加え、室温下 2時間攪 拌した。室温攪拌下、反応混合溶液中に水素化ナトリウム（10mg、純度 50〜72%) と 2 ベンジルォキシエタノール（0. 013g)のテトラヒドロフラン懸濁液を加え、室温 下 1. 5時間攪拌した。反応混合溶液にクェン酸（140mg)水溶液（2mL)を加え、数 分間攪拌した。その混合溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル）にて精製し、 ter t ブチル =6— (2 ベンジルォキシエトキシ） 2—メチルニコチナート（0. 0646g )を得た。
[0233] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.58 (9H, s), 2.70 (3H, s), 3.80—3.85 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.62
(1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz)
[0234] (参考例 23)
tert ブチル =6—（3 べンジルォキシプロポキシ）ー2 メチル -コチナート
2—べンジルォキシプロパノールを用い、参考例 22同様な方法で、 tert ブチル
=6—（3 べンジルォキシプロポキシ） 2 メチルニコチナートを得た。
[0235] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.58 (9H, s), 2.00-2.15 (2H, m), 2.71(3H, s), 3.65 (2H, t, J=6.3Hz), 4.45 (2H, t, J= 6.3Hz), 4.53 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 8.04 (1H, d, J=8.5 Hz)
[0236] (参考例 24)
ジ tert -ブチル = N— (5 フルォロ 2 -トロベンジル）イミドジカルボナート
2 ブロモェチル—4 フルオロー トロベンゼン（0. 427g)、水素ィ匕ナトリウム (0. 117g、純度 60%)とジ—tert ブチル =イミノジカルボキシラート（0. 635g)の N, N ジメチルホルムアミド混合物を外温 50°Cにて 15時間攪拌した。放冷後、その 混合物に水と塩化メチレンを加えた。有機層を分別し、減圧下濃縮した。得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル）にて 精製し、ジ—tert ブチル = (5 フルオロー 2 -トロベンジル）力ルバマート（0. 5 38g)を得た。
[0237] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.46 (18H, s), 5.18 (2H, s), 7.00-7.15 (2H, m), 8.15 (1H, m)
[0238] (参考例 25)
ジ tert ブチル =N—（2 アミノー 5 フルォロベンジル）イミドジカルボナート 水素雰囲気下、ジ—tert ブチル = (5 フルオロー 2 -トロベンジル）力ルバマ 一ト（0. 538g)と 10%パラジウム 炭素（80. Omg)のテトラヒドロフラン（1. OmL)と エタノール（2. OmL)の混合物を室温にて 6時間攪拌した。反応混合物をろ過し、そ のろ液を減圧下濃縮し、ジ—tert ブチル = (5 フルオロー 2 ァミノベンジル）力 ルバマート（0. 499g)を得た。
[0239] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.48 (18H, s), 4.10-4.25 (2H, br), 4.66 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.75—6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m)
[0240] (参考例 26)
ェチル = {2—〔ビス（tert—ブトキシカルボ-ル）アミノメチル〕—5—フルオロフェニ ノレアミノ}ァセタート
室温攪拌下、ジ—tert ブチル = (5 フルオロー 2 ァミノベンジル）力ルバマー ト（0. 499g)とジイソプロピルェチルァミン（0. 284g)の N, N ジメチルホルムアミド (1. 5mL)溶液にブロモ酢酸ェチル（0. 269g)をカ卩え、その溶液を外温 50°Cにて 1 7時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水とジェチルエーテルを加えた。有機層を 分別し、その層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去し、ェチル =〔2—（ビス (tert ブトキシカルボ-ル)アミノメチ ル） 5 フルオロフヱ-ルァミノ〕酢酸（0. 578g)を得た。
[0241] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.47 (18H, s), 3.89 (2H, d, J=5.7Hz), 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 4.72 (2H, s), 5.28 (1H, m), 6.35-6.45 (1H, m), 6.80—6.90 (1H, m), 6.95—7.00 (1H, m)
[0242] (参考例 27)
ェチル = ( 2 アミノメチル 5 フルオロフェ-ルァミノ）酢酸塩酸塩
ェチル = [2- (ビス（tert—ブトキシカルボ-ル）アミノメチル） 5 フルオロフェニ ルァミノ〕酢酸（0. 578g)の 26wt%塩化水素 エタノール（3. OmL)溶液を室温に て 3時間攪拌した。減圧下、その溶液を濃縮した。残渣を外温 50°Cにてエタノール（ 2. OmL)に溶解させ、そこにテトラヒドロフラン (8. OmL)を加えた。その混合物を室 温にて 1時間攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、ェチル = (2 アミノメチルー 5 フル オロフヱ-ルァミノ）酢酸塩酸塩（0. 366g)を得た。
[0243] 1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm:
6
1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 3.70-4.40 (6H, m), 6.45-6.55 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 8. 10-8.25 (3H, br)
[0244] (参考例 28)
7 フノレオロー 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 3—オン ェチル = (2 アミノメチルー 4 フルオロフヱ-ルァミノ）酢酸塩酸塩（0. 218g)と ナトリウムエトキシド（20%エタノール溶液、 0. 040mL)のトルエン（2. OmL)の混合 物を 4時間加熱還流した。放冷後、減圧下その混合物を濃縮した。残渣にテトラヒドロ フラン（15mL)を加え、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール）にて精製し、 7 —フルオロー 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 3—オン（0. 0 662g)を得た。
[0245] JH-NMR (CD OD) δ ppm:
3
3.98 (2Η, s), 4.36 (2H, s), 6.60-6.70 (1H, m), 6.70—6.85 (2H, m)
[0246] (参考例 29)
tert ブチル =4一（2 べンジルォキシエトキシ） 2 トリフルォロメチル安息香酸 氷冷攪拌下、 2 ベンジルォキシキシエタノール（0. 236g)のテトラヒドロフラン（3 mL)溶液に水素化ナトリウム（純度 55%、 0. 062g)をカ卩え、その懸濁液を室温下 45 分間攪拌した。氷冷攪拌下、 tert—ブチル =4 フルォロ 2 トリフルォロメチル安 息香酸 (0. 25g)のテトラヒドロフラン（1. 5mL)溶液を加え、その懸濁液を室温にて 2 . 5時間攪拌した。氷冷攪拌下、その混合物に酢酸ェチルと水を加えた。有機層を分 別した。水層を酢酸ェチルにて抽出後、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、 tert—ブチル =4
- (2 ベンジルォキシエトキシ）—2 トリフルォロメチル安息香酸（0. 0307g)を得 た。
[0247] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
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0.60Z0/S00Zdf/X3d εζ 09S17S0/900Z OAV [0251] 1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm:
6
3.35-3.50 (4H, m), 3.98 (2H, d, J=5.2Hz), 4.59 (2H, s), 4.60-4.70 (IH, m), 6.07 (1
H, t, J=5.2Hz), 6.40-6.50 (2H, m), 6.85—7.00 (2H, m)
[0252] (参考例 32)
tert ブチル =N—メタンスルホ-ルー [2—（3—ォキソー1, 2, 3, 5—テトラヒドロ ベンゾ [e]—1, 4—ジァゼピンー4 ィル）ェチル]力ルバマート
室温攪拌下、 4 （2 ヒドロキシェチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン— 3—オン（0. 466g)、 tert—ブチル =N—メタンスルホ-ルカルバ マート（0. 529g)、トリフエ-ルホスフィン（0. 888g)のテトラヒドロフラン（l lmL)溶 液にァゾジカルボン酸ジイソプロピル (40%トルエン溶液、 0. 590g)を加えた。その 混合物を同温にて 11時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン一酢酸ェチル）にて精製し、 tert ブチル =N—メタンスルホ-ルー [2— (3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベン ゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン— 4—ィル）ェチル]力ルバマート（0. 633g)を得た。
[0253] JH-NMR (DMSO-d ) δ ppm:
6
I.45-1.50 (9H, m), 2.80-4.40 (11H, m), 7.20-7.60 (4H, m)
[0254] (参考例 33)
?^ー（2—メトキシェチル）ー2—（3—ォキソー1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1 , 4—ジァゼピン— 4—ィル）ァセトアミド
(3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル）酢 酸を用い、参考例 8と同様な方法で、 N—（2—メトキシェチル） 2—（3—ォキソー 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4 ィル）ァセトアミドを得た。
[0255] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
3.25-3.40 (7H, m), 4.05—4.20 (3H, m), 4.20 (2H, d, J=5.4Hz), 4.65 (2H, s), 6.20-6. 35 (IH, br), 6.55—6.60 (IH, m), 6.65—6.70 (IH, m), 6.90—6.95 (IH, m), 7.05-7.15 (1 H, m)
[0256] (参考例 34)
N べンジルォキシメチルー N— (2—メトキシェチル）ー2—（3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピン 4 ィル）ァセトアミド
?^ー（2—メトキシェチル）ー2—（3—ォキソー1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー4 ィル）ァセトアミドを用い、参考例 1と同様な方法で、 N—ベン ジルォキシメチルー N— (2—メトキシェチル）ー2—（3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラ ヒドロべンゾ [ 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル）ァセトアミドを得た。
[0257] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
3.20-5.10 (17H, m), 6.50—6.60 (IH, m), 6.60—6.70 (IH, m), 6.80—6.95 (IH, m), 7.05 -7.10 (IH, m), 7.20-7.40 (5H, m)
[0258] (実施例 1 1)
1一（2 クロロー 4一ピロリジン一 1一イノレーべンゾィノレ）ー4ーメチノレー 1, 2, 4, 5— テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピンー3—オン
2 クロロー 4 （ピロリジンー1 ィル）安息香酸（70. 4mg)、塩化チォ-ル（1. 0 mL)、触媒量の N—メチルピロリドンの混合物を室温で 3時間攪拌した。その混合物 を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン（lmL)に溶解した (溶液 B)。氷冷攪拌下、
4—メチノレ一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4—ジァゼピン一 3—オン（50 . Omg)とトリエチルァミン（0. 119mL)のジクロロメタン（1. OmL)溶液に溶液 Bを滴 下した。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメ タンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をァミノプロピルシリ ルイ匕シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ジクロロメタン一へキサン)で精製 し、 1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルーベンゾィル）一4—メチル 1, 2, 4,
5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 3—オン（66. 4mg)を得た。
[0259] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.05 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.15—3.30 (4H, m), 4.15—5.35 (4H, m), 5.90—8.00 ( 7H, m)
MS(ESI, m/z)： 384(M+H)+
[0260] (実施例 1 2〜1 61)
対応する 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4—ジァゼピン一 3—オン誘導 体と、安息香酸誘導体を用い、実施例 1 1と同様な方法で、以下の実施例 1 2〜
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〔〕0266
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22]
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23]
Figure imgf000085_0001
24]
Figure imgf000086_0001
25] 〔〕0271
Figure imgf000087_0001
実施例 構造式 化合物名 1 H-NMR (溶媒）又は MS(m/z) ベンジル =〔1— (ビフエ二 1 H-NMR (CDCI3) 5 ppm:
ル一 4—カルボ二ル）一 3 3.30-6.20 (8H， m), 6.75-7.80 —ォキソ一
0 o 1 , 2, 3, 5- (18H, m)
亍卜ラヒドロべンゾ [β]—
1 -60 1， 4一ジァゼビン一 4—ィ
ル〕ァセタート ベンジル = {1—〔2—クロ 1 H-NMR (CDCI3) 5 ppm:
口一 4— (2, 2, 2—卜リフ 4.10-5.70 (10H, m), 6.55-7.70 D ルォロエトキシ）ベンゾィ (12H, m)
ル〕一 3—才キソー 1 , 2,
1 -61 3, 5—テ卜ラヒドロべンゾ
[β] - 1 , 4—ジァゼピン一
。 4—ィル }ァセタート
[0272] (実施例 2—1)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (5—イソプロピル一 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン 3 オン
室温攪拌下、 2—{3 クロロー 4ー〔4ー（5—ィソプロピルー1, 3, 4 ォキサジァゾ 一ルー 2—ィルメチル）ー3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 ジ ァゼピン一 1—カルボ-ル〕一フエノキシ }ェチル =ァセタート（52. lmg)のメタノー ル（1. 5mL)溶液に、 5molZL水酸化ナトリウム水溶液（0. 0595mL)を加え、反応 混合物を室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 2molZL塩酸 (0. 148mL)を加え、 混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 酢酸ェチル—メタノール）で精製し、 1—〔2 クロ口— 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベ ンゾィル〕ー4一（5 イソプロピル 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピンー3 オン（28. 9mg)を得た
[0273] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.25 (6H, d, J=6.8Hz), 1.85—2.00 (IH, br), 2.95—3.15 (IH, m), 3.70—5.40 (10H, m), 6.45-7.50 (7H, m)
MS(ESI, m/z) ： 485(M+H)+ [0274] (実施例 2— 2〜2— 51)
対応する原料を用いて、実施例 2— 1と同様な方法で、以下の実施例 2— 2〜2— 51 の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 27〜39に示した。
[0275] [表 27]
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Figure imgf000090_0001
ss90 実施例 構造式 化合物名 1 H-NMR (溶媒)又は MS (m/z)
1一〔2—クロロー 4一 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: (2—ヒドロキシ工トキ 1.90-2.00《1H， br), 2.42 (3H， シ）ベンゾィル〕一 4一 s),3.85-5.65 (10H, m), 6,55-7.60 〔5—（4一メチルフエ二 (9H, m), 7.86 (2H， d, J=7.5Hz) ル）一 1 , 3, 4一ォキサ
MS(ES m/z)： 533( +H) + ジァゾ一ルー 2—ィルメ
2-7 チル〕一 1 , 2, 4, 5—テ
卜ラヒドロべンゾ [β]—
1 , 4—ジァゼビン一 3
一オン
4一べンゾフラン一 2— 1 H-NMR (CDCI3) 6 ppm: ィルメチル一 1—〔2—ク B0776一 10
ロロ一 4一（2—ヒドロキ 1.80-2.05 (1H， m)， 3.80-5.60 シエトキシ)ベンゾィル〕 (10H, m), 6.50-7.60 (12H, m) 一 1 , 2, 4， 5—テトラヒ
ドロべンゾ〔θ〕一1 , 4- S(ESI, m/z)： 491.2(M+H) + ジァゼピン一 3—オン
2-8
Figure imgf000091_0001
1一〔2—クロロー 4一 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm: (2—ヒドロキシェトキ 2.00-2.25 (1H, br), 2.59 (3H, s), シ)ベンゾィル〕一4一 3.85-5.80 (1 OH, m), 6.50-7.80 o (5—メチルー 1 , 2, 4- (7H, m)
ォキサジァゾ一ルー 3— MS(ESI, m/z)： 457.1 (M+H) + ィルメチル）一 1 , 2, 4,
5—亍トラヒド口べンゾ
〔β〕一 1 , 4—ジァゼピン
2-9 . —3—才ン
CI
4一べンゾトリアゾ一ル 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm: ー1ーィルメチルー 1一 2.10-2.35 (1H, m), 3.80-6.00 (8H, 〔2—クロロー 4一（2— m), 6.25-7.85 (12H, m), 7.95- ヒドロキシエトキシ）ベン 8.15 (1Ht m)
c ° ゾィル〕ー1 , 2, 4, 5- MS(ESI, m/z)： 492(M+H) + テトラヒドロべンゾ [
1 , 4一ジァゼピン一 3
一オン
2- 10 c
CI
29] 〔〕〔〕
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
31]
Figure imgf000094_0001
32]
[εε挲] [1820]
Figure imgf000095_0001
0 .60Z0/S00Zdf/X3d 86 09S17S0/900Z OAV
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
35]
Figure imgf000098_0001
36]
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
[0286] [表 38]
Figure imgf000101_0001
[0287] [表 39] 実施例 構造式 化合物名 1 H-NMR (溶媒)又は MS(m/z)
3—い一 [2—クロロー 1H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 4一（2—ヒドロキシエト 0.90-2.10 (11H, m)t 2.40-2.55 o キシ）ベンゾィル]一 3— (2H, m), 3.65-6.00 (12H, m), ォキソ一 1 , 2, 3, 5- 6.50-7.60 (7H, m) 亍トラヒドロべンゾ [e]—
1 , 4一ジァゼピン一 4
一^ レ}一 N—シクロへ
キシルプロピオンアミド
N -ベンジル一 3— Π— 1 H-NMR (CDC13) δ ppm:
[2—クロ口一 4一（2— 1.85-2.10 (1H， m)， 2.50-2.65 (2H， ヒドロキシエトキシ)ベン m), 3.80-5.70 (12H, m), 5.95- ゾィル]一 3—ォキソ一 6.25 (1H, m), 6.55-7.70 (12H, m) 1， 2, 3, 5—テ卜ラヒド
口べンゾ [e]— 1 , 4ージ
ァゼピン一 4—ィル Iプ
口ピ才ンアミド
2-51 CO 。
[0288] (実施例 3— 1)
2— {3 クロ口一 4—〔4— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 3—ォキソ 2, 3, 4 , 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート
2— {3 クロ口— 4—〔4— (2—メタンスルホ -ル— 2— tert ブトキシカルボ-ルアミ ノエチル） 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1 —カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート（0. 203mg)とトリフルォロ酢酸（1. 0 mL)のジクロロメタン（1. OmL)溶液を室温下 1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ジクロロメタン メタノール、及びへキ サン—酢酸ェチル—エタノール)で精製し、 2— {3 クロ口— 4—〔4— (2—メタンスル ホ-ルアミノエチル） 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4ージァ ゼピン— 1 カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート（41. lmg)を得た。
[0289] MS(ESI, m/z) ： 524(M+H)+ [0290] (実施例 3— 2〜3— 3)
対応する原料を用いて、実施例 3— 1と同様な方法で、以下の実施例 3— 2〜3— 3 の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 40に示した。
[0291] [表 40]
Figure imgf000103_0001
[0292] (実施例 4)
2— [3 クロ口一 4— (3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァ ゼピン一 1 カルボ-ル）フエノキシ]ェチル =ァセタート
tert—ブチル = 1— [4— (2 ァセトキシェトキシ）—2 クロ口ベンゾィル ]—3—ォ キソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピンー4 カルボキシラート を用いて実施例 3に従い、 2— [3 クロロー 4 （3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒド 口ベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フエノキシ]ェチル =ァセタートを 合成した。
[0293] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
2.00-2.15 (3H, m), 4.00-5.20 (8H, m), 6.20—7.60 (7H, m)
[0294] (実施例 5) { 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ）一 2 クロ口ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン 4ーィル }酢酸
tert—ブチル = { 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ）—2 クロ口べンゾィル〕—3—ォ キソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァセタート を用いて実施例 3に従い、 { 1 〔4一（2 ァセトキシェトキシ）ー2 クロ口ベンゾィル 〕ー3—ォキソー1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 ジァゼピンー4 イノレ} 酢酸を合成した。
[0295] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
2.00-2.15 (3H, m), 4.00-4.95 (10H, m), 6.55-7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 461(M+H)+
[0296] (実施例 6— 1)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (1—メチル 1H— ピラゾール一 3—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピ ンー3—オン
氷冷攪拌下、 2—〔3 クロロー 4 （3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4—ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フエノキシ〕ェチル =ァセタート（40. Omg)の テトラヒドロフラン（1. OmL)溶液に水素化ナトリウム (約 60% : 10. Omg)を加え、室 温下に 1時間攪拌した。氷冷攪拌下、この混合物に 3 クロロメチル一 1—メチル 1 H ピラゾール塩酸塩（24. 9mg)を加え、室温下に 1. 5時間攪拌した。室温攪拌下 、この反応混合物にヨウ化ナトリウム（14. 9mg)を加え、同条件下に 4日間攪拌した。 室温攪拌下、この混合物に 5molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 0220mL)をカロえ、 同条件下に 30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液 を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をァミノプロピルィ匕シリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル—エタノール)で精製し、 1—〔2 クロ口— 4— (2 —ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (1—メチル 1H ピラゾールー 3—ィルメ チル）ー1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー3 オン（54. 7mg )を得た。 [0297] MS(ESI, m/z) ： 455(M+H)
[0298] (実施例 6— 2〜6— 4)
対応する原料を用いて、実施例 6— 1と同様な方法で、以下の実施例 6— 2〜6— 4 の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 41に示した。
[0299] [表 41]
Figure imgf000105_0001
(実施例 7)
1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 4— (2 ヒドロキシェチル） - 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 3—オン
氷—メタノール冷却攪拌下、〔1— (2—クロ口— 4 ピロリジン 1—ィルベンゾィル）—3 —ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕酢酸（ 120mg)、 N メチルモルホリン（42. 5mg)のテトラヒドロフラン（1. 2mL)懸濁液に 、クロ口ぎ酸イソブチル（57. 4mg)を滴下し、氷一メタノール冷却下に 20分間攪拌し た。反応混合物に同温にて水素化ホウ素ナトリウム（18. Omg)のエタノール (0. 25 mL)懸濁液を滴下し、氷冷下に 30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をァミノプロビルシリル 化シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチルーエタノール)で精製し 、 1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 4— (2 ヒドロキシェチル） - 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピンー3 オン（85. Omg)を 得た。
[0301] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.05 (4H, m), 2.30—2.45 (1H, br), 3.00—3.40 (4H, m), 3.65—3.90 (4H, m), 4.20 -5.45 (4H, m), 5.90-7.75 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 414(M+H)+
[0302] (実施例 8— 1)
2— {3 クロ口一 4—〔4— (2 ヒドロキシェチル） 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロべンゾ [e]—1, 4—ジァゼピン一 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート { 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ）一 2 クロ口一ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3 , 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸を用いて、実施例 7 と同様な方法で、 2— {3 クロロー 4一〔4一（2 ヒドロキシェチル） 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェ チル =ァセタートを合成した。
[0303] MS(ESI, m/z)： 447(M+H)+
[0304] (実施例 8— 2〜8— 3)
対応する原料を用いて、実施例 8—1と同様な方法で、以下の実施例 8— 2〜8— 3 の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 42に示した。
[0305] [表 42] 実施例 構造式 化合物名 1 H—NMR (溶媒）
1一（2—クロロー 4一 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm: ピラゾーノレ一 1ーィル 2.10-2.35 (1 H, m), 3.60- ベンゾィル）一4— (2 5.70 (8H, m), 6.40-8.10 ーヒドロキシェチル）一 (10H, m)
1 , 2, 4, 5—亍卜ラヒト♦
8-2 口べンゾ 1 . 4一
ジァゼピン一 3—オン
1 _ [4一（2—ベンジル 1 H-NMR (CDCI3) 5 ppm: ォキシエトキシ）一 2— 2.10-2,30 (1H, br), 3.60- クロ口べンゾィル]一 4 6.00 (14H, m), 6.50-7.70 —(2—ヒドロキシェチ (12H, m)
ソレ）一 1 , 2. 4. 5—テ卜
8-3 ラヒドロべンゾ 1 ,
4一ジァゼピン一 3—
オン
Figure imgf000107_0001
[0306] (実施例 9)
1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 4— (2—メトキシェチル）一 1 , 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン 3 オン
室温攪拌下、 1— (2—クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィノレ） 4— (2—ヒドロ キシェチノレ）ー1， 2， 4, 5—テトラヒドロベンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピンー3 オン（50 . Omg)、酸化銀（I) (42. Omg)のジクロロメタン（1. OmL)懸濁液に、ヨウ化メチル（ 0. 0380mL)を加え、反応混合物を室温にて一夜攪拌した。不溶物をセライトろ過 によって除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製し、 1一（2 クロ口— 4 ピロリジン— 1 ーィルベンゾィル）ー4 （2—メトキシェチル） 1, 2， 4， 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 3 オン（6. OOmg)を得た。
[0307] 'H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
1.85-2.05 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.55 (2H, t, J=5.0Hz), 3.60-3. 85 (2H, m), 4.15-5.55 (4H, m), 5.90—7.80 (7H, m) MS(ESI, m/z) ： 428(M+H)+ [0308] (実施例 10— 1) 2- {2-〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 3—ォキソ 1, 2 , 3, 5—テトラヒドローべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ェチル }イソインドー ノレ— 1, 3 ジオン
室温攪拌下、 1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 4— (2 ヒドロ キシェチノレ）ー1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー3 オン（20 2mg)、フタルイミド（75. 4mg)、トリフエニルホスフィン（134mg)のテトラヒドロフラン (3. OmL)溶液に、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル (40%トルエン溶液： 223mg)を 加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル—へキサン)で精製し、 2 — { 2—〔 1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドローべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ェチル }イソインドー ル— 1, 3 ジオン（176mg)を得た。
[0309] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.05 (4H, m), 3.10—3.30 (4H, m), 3.70—4.00 (4H, m), 4.20-4.90 (4H, m), 6.15— 7.35 (7H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.80—7.90 (2H, m)
MS(ESI, m/z)： 543(M+H)+
[0310] (実施例 10— 2〜10— 4)
対応する原料を用いて、実施例 10— 1と同様な方法で、以下の実施例 10— 2〜10 —4の化合物を得た (活性プロトンを持つ原料として、実施例 10— 2では、 N— tert ブトキシカルボ-ルメタンスルホンアミド誘導体を、 10— 3では、 N— tert—ブトキ シカルボ-ルー 2 -トロベンゼンスルホンアミド誘導体を、また 10— 4では 10— 1と 同様の原料をそれぞれ用いた)。これら化合物の構造式および物性値を表 43に示し た。
[0311] [表 43] 実施例 構造式 化合物名 1 H— NMR (溶媒）
2—〔4一（4一 {2—〔tert 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm: 十 —ブトキシカルポ二ルー 1.20-1.50 (9H, m), 1.75- (2—ニトロベンゼンスルホ 2.20 (3H, m), 3.40-5.80 ニル)ァミノ〕ェチル }— 3
—ォキソ一2, 3, 4, 5- (12H, m), 6.40-7.85 (11 H, テトラヒドロ [β]— 1 , 4 - m)
1 0-2 ジァゼピン一 1一力ルポ二
ル）一 3—クロロフエノキ
シ〕ェチル =ァセタ一ト
N—tert—ブトキシカルポ 1 H-NMR (CDC ） δ ppm: 二ルー N— t2—〔1— (2 1.40-1.60 (9H, m), 3.00- 一クロロー 4ーピラゾール
0 6.00 (11 H, m), 6.40-8.00
_ 1ーィルベンゾィル）一
3—ォキソ一 1 , 2, 3, 5— (10H, m)
テトラヒドロべンゾ [β]—
1 , 4_ジァゼピン一 4ーィ
10-3 cc ル〕ェチル }メタンスルホン
。' アミド ハ^^ :'
2—（2— { 1一 [4一（2— 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: ベンジルォキシエトキシ） 3.40-5.50 (14H, m), 6.55- —2—クロ口べンゾィル] 7.95 (16H, m)
— 3—ォキソ一1 , 2, 3,
5—テトラヒドロべンゾ
10-4 [β] - 1 , 4一ジァゼピン
—4—ィル }ェチル）イソ
インド一ルー 1 , 3—ジォ
ン
Figure imgf000109_0001
(実施例 11)
4— (2—アミノエチル） 1— (2—クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン 3 オン
氷冷攪拌下、 2- {2-〔1— (2 クロ口— 4 ピロリジン— 1—ィルベンゾィル）—3— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ェチル } イソインドール一 1, 3 ジオン（155mg)のメタノール（3. OmL)溶液に、ヒドラジン一 水和物（15. 7mg)を加えた。反応混合物を 2時間加熱還流した後、減圧下に濃縮し た。得られた残渣をァミノプロピルシリルイ匕シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：酢酸ェチルーエタノール）で精製し、 4一（2 アミノエチル） 1 （2 クロロー 4 —ピロリジン一 1—ィルベンゾィル）一1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジ ァゼピン一 3—オン（39. Omg)を得た。
[0313] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.05 (4H, m), 2.90—4.95 (12H, m), 6.10-7.40 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 413(M+H)+
[0314] (実施例 12)
N— {2—〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル）一3—ォキソ 1, 2 , 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ェチル }ベンズァミド 氷冷攪拌下、 4— (2—アミノエチル）—1— (2—クロ口— 4 ピロリジン— 1—ィルベン ゾィル）ー1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピンー3 オン（35. 0 mg)、トリェチルァミン（0. 0280mL)のジクロロメタン（1. OmL)溶液に、ベンゾィル クロリド (0. 0140mL)を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物 に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗 生成物をァミノプロビルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸 ェチルーへキサン）で精製し、 N- {2-〔1— (2 クロ口— 4 ピロリジン— 1—ィル ベンゾィル）一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 ジァゼピン 4 ィル〕ェチル }ベンズアミド（ 26. Omg)を得た。
[0315] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.05 (4H, m), 3.05—3.30 (4H, m), 3.60—3.75 (2H, m), 3.75—3.90 (2H, m), 4.15- 5.55 (4H, m), 5.90—8.10 (13H, m)
MS(ESI, m/z)： 517(M+H)+
[0316] (実施例 13)
2— {3 クロ口— 4—〔4— (2—メタンスルホ -ル— 2— tert ブトキシカルボ-ルアミ ノエチル） 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1 カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート
室温撹拌下、ァゾジカルボン酸ジェチルの 40%トルエン溶液（0. 121mL)を 2—{3 —クロ口一 4—〔4— (2 ヒドロキシェチル） 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべ ンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1 カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート（59. Omg)と N—tert ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（38. 7mg)およびトリフエ -ルホスフィン（69. 2mg)のテトラヒドロフラン（1. OmL)溶液に加えた。反応混合物 を室温下 20時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ジクロロメタン一メタノール)で精製し、 2— {3 クロ口一 4—〔4— (2—メタ ンスルホニルー 2— tert ブトキシカルボニルアミノエチル） 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e]—1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル = ァセタート (203mg)を得た。
[0317] MS(ESI, m/z)： 624(M+H)+
[0318] (実施例 14— 1)
2- (3 クロ口— 4— {4—〔2— (メタンスルホ -ルメチルァミノ）ェチル〕—3—ォキソ —2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル}フエノキ シ）ェチノレ =ァセタート
室温撹拌下、ヨウ化メチル（0. lmL)を 2— {3 クロ口一 4—〔4— (2—メタンスルホ- ルアミノエチル） 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4ージァゼピ ン一 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート（12. 3mg)と炭酸カリウム（6. 5 mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（0. 8mL)混合液に加えた。反応混合物を室温 下 16時間撹拌した後、水と酢酸ェチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒:ジクロロメタン一メタノール)で精製し、 2— (3—クロ口一 4— {4 〔2 （メタンスルホ -ルメチルァミノ）ェチル〕ー3 ォキソ—2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロべンゾ [e]—1, 4—ジァゼピン一 1—カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァセタート (3. 3mg)を得た。
[0319] MS(ESI, m/z)： 538(M+H)+
[0320] (実施例 14 2〜 14 4)
対応する原料を用いて、実施例 14— 1と同様な方法で、以下の実施例 14— 2〜14 4の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 44に示した。
[0321] [表 44]
Figure imgf000112_0001
(実施例 15)
1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 4— (1H—テトラゾーノレ一 5 ーィルメチル）ー1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピンー3 オン 室温攪拌下、〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 3—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ァセトニトリル（9 3. Omg)、トリメチルァミン塩酸塩（65. 2mg)の N—メチルピロリドン（1. 5mL)溶液 に、アジィ匕ナトリウム（59. lmg)を加えた。反応混合物を 130°Cにて 7時間攪拌した 。反応混合物を室温付近まで放冷後、 ImolZL塩酸中に注ぎ酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を 減圧下に濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加えて磨りつぶし、沈殿物をろ取して 1— ( 2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィノレべンゾィノレ） 4— (1H—テトラゾーノレ一 5—ィ ルメチル）一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 3—オン（55. Omg)を得た。
[0323] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.85-2.05 (4H, m), 3.00—3.35 (4H, m), 4.00—5.70 (6H, m), 5.95—7.95 (7H, m), 14.05 -15.30 (1H, br)
MS(ESI, m/z)： 452(M+H)+
[0324] (実施例 16)
メチル =〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ァセタート
室温攪拌下、〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 3—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕酢酸（50. Omg) 及び炭酸カリウム（32. 3mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（2. OmL)懸濁液にヨウ ィ匕メチル (0. 0109mL)を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。その混合物に 、水及び酢酸ェチルを加え、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し た。得られた粗生成物をァミノプロピルシリルイ匕シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:酢酸ェチル)で精製した。得られた生成物にジクロロメタン及び水を加え、分 離した有機層を減圧下に濃縮し、メチル =〔1— (2—クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィ ルベンゾィル）一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 ジァゼピン —4—ィル〕ァセタート（51. Omg)を得た。
[0325] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.10 (4H, m), 3.10-3.35 (4H, m), 3.70-3.85 (3H, m), 4.10-5.20 (6H, m), 5.95- 7.85 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 442(M+H)+
[0326] (実施例 17)
1— (2 クロ口— 4 ピロリジン— 1—ィルベンゾィル）—4— (3 ェチル—1, 2, 4— ォキサジァゾ一ルー 5—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4— ジァゼピン 3—オン
60°Cにて、 N ヒドロキシプロピオンアミジン（30. 5mg)のテトラヒドロフラン（4. OmL )溶液に水素化ナトリウム (約 60% : 14. 3mg)をカ卩え、その混合物を 60°Cにて 0. 5 時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却した後、メチル =〔1— (2—クロ口一 4 ピ 口リジン一 1—ィルベンゾィル）一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ァセタート（51. Omg)のテトラヒドロフラン（3. OmL)溶 液を加え、反応混合物を加熱還流下終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し た。残渣に水及びジクロロメタンを加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチルーへキサン)で 精製し、 1— (2—クロ口— 4 ピロリジン— 1—ィルベンゾィル）—4— (3—ェチル 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] — 1, 4 ジァゼピン一 3—オン（6. lOmg)を得た。
[0327] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.34 (3H, t, J=7.6Hz), 1.90-2.05 (4H, m), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), 3.10-3.35 (4H, m) , 4.10-5.50 (6H, m), 6.00—7.85 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 480(M+H)+
[0328] (実施例 18— 1)
1—〔4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ 一べンゾ [e] l, 4—ジァゼピン 4ーィル酢酸
室温下、 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（0. 500mL)をェチル = { 1一〔4一（2— ァセトキシェトキシ）ベンゾィノレ〕 3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピン— 4—ィル }ァセタート（0. 0497g)のエタノール（2. OmL)懸濁液に 加えた。反応液を室温下 3時間撹拌し、 2molZL塩酸 (0. 500mL)で反応を停止し た。混合液にトルエンを加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をォクタデシルシリル 化シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:メタノール—水）で精製し、 1—〔4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ一ベンゾ [e] - l, 4 ジァゼピン— 4—ィル酢酸（0. 0293g)を得た。
[0329] JH-NMR (DMSO-d ) δ ppm:
6
2.30 (1H, s), 2.50-5.50 (10H, m), 6.65—7.60 (8H, m) MS(ESI, m/z): 385 (M+H)
[0330] (実施例 18— 2〜 18— 4)
対応する原料を用いて、実施例 18—1と同様な方法で、以下の実施例 18— 2〜18 —4の化合物を得た。これら化合物の構造式と物性値を表 45に示した。
[0331] [表 45]
Figure imgf000115_0001
[0332] (実施例 19)
{ 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5 —テトラヒドロべンゾ〔e〕一1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァセトヒドラジド
ベンジル = { 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口べンゾィノレ〕 3—ォキソ - 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァセタート（0. 086g)とヒドラジン一水和物（0. 0156g)のエタノール（3. OmL)溶液を 15時間加熱 還流した。放冷後、塩化メチレンを加え、有機層を分別した。その有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒:エタノール)で精製し、 { 1—〔2-クロ口— 4— (2 ヒドロキシェ トキシ）ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼ ピン— 4—ィル }ァセトヒドラジド (0. 070g)を得た。
[0333] 1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm:
6
3.55-5.00 (10H, m), 6.60-7.70 (7H, m), 8.80—9.30 (2H, m)
MS(ESI, m/z)： 433 (M+H)+
[0334] (実施例 20)
4— (5—アミノー 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1—〔2 クロ口一 4 — (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4— ジァゼピン 3—オン
室温撹拌下、臭化シアン（10. 7mg)と炭酸水素カリウム（13. 4mg)の水（0. 2mL) 混合液に 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシェチル） 1—ィルベンゾィル〕 3— ォキシ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィルァセトヒド ラジド（29. Omg)のメタノール (0. 4mL)溶液を加えた。反応混合液を室温で 18時 間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:メタノール Zジクロロメタン） で精製し、粗生成物を得た。粗生成物をジェチルエーテル中に懸濁させ、 4一（5— アミノー 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒ ドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピ ン一 3—オン（16. lmg)を得た。
[0335] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
3.55-5.80 (10H, m), 6.60-7.70 (9H, m)
[0336] (実施例 21— 1)
2—〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル）一3—ォキソ 1, 2, 3, 5 —テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕 N—メチルァセトアミド 室温にて、〔1— (2—クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル）一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕酢酸（80. Omg)、メ チルァミン塩酸塩（13. 9mg)、4 ジメチルァミノピリジン（25. lmg)およびトリェチ ルァミン（0. 0290mL)の N, N ジメチルホルムアミド（1. 6mL)溶液に 1 ェチル — 3— (N, N ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（43. Omg)を加え、反 応混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を室温にて一夜攪拌した。反応混 合物を ImolZL塩酸中に注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗 生成物をァミノプロビルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸 ェチル エタノール）で精製し、 2—〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベン ゾィル）一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 ジァゼピン一 4— ィル〕—N—メチルァセトアミド（26. Omg)を得た。
[0337] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.05 (4H, m), 2.70-2.85 (3H, m), 3.05—3.40 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.25-5.70 (
4H, m), 5.85-8.05 (8H, m)
MS(ESI, m/z)： 441(M+H)+
[0338] (実施例 21— 2〜21— 52)
対応する原料を用いて、実施例 21— 1と同様な方法で、以下の実施例 21— 2〜21
- 52の化合物を得た。これら化合物の構造式と物性値を表 46〜57に示した。
[0339] [表 46]
Figure imgf000118_0001
s〔〕ffl0341^
Figure imgf000119_0001
OAV
Figure imgf000120_0001
寸^s 実施例 構造式 化合物名 1 H— NMR (溶媒)又は MS(m/z)
H 2— (1—[4— (2—ベン MS(ESI, m/z)： 522(M+H) +
N― ジルォキシエトキシ）ー2
—クロ口ベンゾィル ]ー3
一ォキソ一1, 2, 3, 5—
テ卜ラヒドロベンゾ!: e〕一
21-17 1, 4一ジァゼピン一 4—
ィル I一 N—メチルァセト
。か アミド
α
2-{1一〔2—クロ口一 4 1H-NMR (CDC ） δ ppm: 一（2—ヒドロキシェトキ 1.90-2.00 (1H, m), 3.85-5.40 シ）ベンゾィル〕— 3—ォ (10H, m), 6.55-7.60 (12H, m), キソー 1, 2, 3, 5—テト 7.95-8.30 (1H, m)
21-18 ラヒドロペンゾ〔e〕一 1, 4
—ジァゼピン一4—ィル }
一 N—フエニルァセトアミ
N—ベンジリ! ^一 2-{1 - MS(ESI, m/z)： 508(M+H) + 〔2—クロ口一 4— (2—ヒ
ドロキシエトキシ）ベンゾ
ィル〕一 3—ォキソ一1,
2, 3, 5—テ卜ラヒドロべ
21-19 ンゾ〔β〕一 1, 4—ジァゼ
ピン一 4ーィル }ァセトァ
HO 5ト * 0 2-[1—〔2—クロ口一 4 MS(ESI, m/z)： 522(M+H) + — (2—ヒト'口キシェトキ
シ)ベンゾィル〕一3—ォ
キソ一 1, 2, 3, 5—テト
ラヒドロべンゾ [e]— 1, 4
21-20 —ジァゼピン一 4—ィル }
—N—フエニルェチルァ
。 0 セトアミド
50]
実施例 構造式 化合物名 1 H— NMR (溶媒)又は MS(m/z)
2-{1一〔2—クロロー 4 S(ESI, m/z): 500(M+H) + — (2—ヒドロキシェトキ
シ）ベンゾィル〕一3—ォ
キソー1， 2, 3, 5-亍卜
ラヒドロべンゾ〔e〕一 1.4
21-21
—ジァゼピン一 4ーィル }
—N—シクロへキシルァ
セトアミド
2—い一〔2—クロ口一 4 MS(ESI, m/z)： 486(M+H) + —(2—ヒドロキシェトキ
シ）ベンゾィル〕一3—ォ
キソ一 1, 2, 3, 5—テ卜
ラヒドロべンゾ〔e〕一1, 4
21-22 一ジァゼピン一 4ーィル }
—N—シクロペンチルァ
^ セトアミド
2-{1ー[2—クロロー 4 MS(ESI, m/z)： 472(M+H) + —(2—ヒドロキシェトキ
シ）ベンゾィル〕一3—才
キソ一1, 2, 3, 5—亍卜
ラヒドロべンゾ〔e〕_1.4
21-23 一ジァゼピン一 4ーィル }
—N—シクロプチルァセ
。 卜アミド
2— {1—C2—クロ口一 4 MS(ESI, m/z)： 458(M+H) + ハ 。 一（2—ヒドロキシェトキ
シ）ベンゾィル〕一3—ォ
キソ一 1, 2, 3, 5—テト
ラヒドロべンゾ〔e〕一 1, 4
21-24
—ジァゼピン一 4—ィル I
—N—シクロプロピルァ
。 セトアミド
2— {1—〔2—クロロー 4 MS(ESI, m/z)： 514(M+H) + —(2—ヒドロキシェトキ
バ。 シ）ベンゾィル〕一3—ォ
キソ一 1, 2, 3, 5-亍卜
ラヒドロべンゾ〔e〕一 1, 4
21-25
。 —ジァゼピン一 4ーィル 1
一 N—シクロへキシルメ
チルァセトアミド
51]
Figure imgf000123_0001
0.60Z0/S00Zdf/X3d 09S17S0/900Z OAV OAV
Figure imgf000124_0001
〔 u〔〕S9寸 εο3
Figure imgf000125_0001
〔¾034
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0002
0.60Z0/S00Zdf/X3d 931- 09S17S0/900Z OAV /v: o/-60iosooifcl£/ O 93 _ 09siso90sAV■7
Figure imgf000128_0001
oss 実施例 構造式 化合物名 1 Η— NMR (溶媒)又は MS
2- (4-{4-[((1R, 1H-NMR(CDCI3)6ppm: 2R)— 2—ベンジルォ 1.20-1.80 (6H, m), 2.00-2.20 キシシクロペンチルカ (3H, m)， 3.60-5.50 (14H, m), ルバモイル）メチル]一 5.80-7.70 (13H, m)
3—ォキソ _2, 3, 4,
5—亍トラヒド口べンゾ
21-50 ]-1, 4ージァゼピ
ン一 1一力ルポニル I一
3—クロロフエノキシ)ェ
チル =ァセタート
Figure imgf000129_0001
2-(4-{4-[2- 1H-NMR (DMSO-d6) δ (Ν'ーァセチルヒドラジ ppm:1.75-2.05 (6H, m), 3.50- へ/ H ノ）一 2—才キソェチル]
一 3—ォキソ一 2, 3, 6.00 (10H, m), 6.70-7.60 c >° 4, 5—テトラヒドロベン (8H, m), 9.00-10.25 (2H, m)
21-51 ゾ [β]— 1, 4一ジァゼ
ピン一 1一カルボニル }
丫。 。
フエノキシ）ェチル =ァ
セタ一ト
2— (4— {4一〔2—（Ν, 1H-NMR (CDC ) δρριη: —ァセチルヒドラジノ）一 1.95-2.20 (6H, m), 3.65-5.70 2—才キソェチル〕一 3— (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m), ォキソ一2, 3, 4, 5—テト 7.90-9.20 (2H, m) ラヒドロべンゾ [β]— 1.4
21-52 c —ジァゼピン一 1—カル
ボニル }— 3—クロ口フエ
ノキシ）ェチル =ァセター
卜
(実施例 22)
{1—〔4— (2 ベンジルォキシエトキシ） 2 クロ口べンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2 , 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン 4 イノレ}ァセチノレアジド 室温攪拌下、 {1—〔4— (2 ベンジルォキシエトキシ）—2 クロ口べンゾィル〕—3— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] -1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }酢酸（5 0.9mg)、トリェチルァミン（12. lmg)およびトルエン（0.30mL)の混合物に、アジ 化ジフエニルホスホリル（33. Omg)をカ卩え、反応混合物を室温で 2時間攪拌した。室 温攪拌下、反応混合物にトリェチルァミン（5. lOmg)を加え、反応混合物を室温で 1 時間攪拌した。室温攪拌下、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液 を減圧下に濃縮し、 {1 〔4一（2 べンジルォキシエトキシ） 2 クロ口べンゾィル〕 — 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァ セチノレアジド（35. 4mg)を得た。
[0352] 1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm:
6
3.65-3.80 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.35— 4.90 (8H, m), 6.65— 6.80 (1H, m), 6.85-7.60 (11H, m)
[0353] (実施例 23)
1— { 1—〔4— (2 ベンジルォキシエトキシ） 2 クロ口べンゾィル〕 3—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィルメチル } 3—メチ ルゥレア
{ 1—〔4— (2 ベンジルォキシエトキシ） 2 クロ口べンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2 , 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }ァセチルアジド（53. 4 mg)のベンゼン（1. OmL)溶液を 1時間加熱還流した。続いて室温攪拌下、その混 合物にテトラヒドロフラン（1. OmL)および 40%メチルァミンメタノール溶液（0. 500m L)を加え、反応混合物を室温で 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ジクロロメタン メタノー ル）で精製し、 1— { 1—〔4— (2—ベンジルォキシエトキシ）— 2—クロ口べンゾィル〕 3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン 4ーィルメチ ル} 3—メチルゥレア（17. 9mg)を得た。
[0354] MS(ESI, m/z)： 537(M+H)+
[0355] (実施例 24)
2— (3 クロ口一 4— {4—〔2— (Ν'—イソブチノレヒドラジノ） 2—ォキソェチノレ〕 3 —ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル} フエノキシ）ェチル =ァセタート
氷冷攪拌下、イソ酪酸 N，一（2— { 1—〔2 クロロー 4一（2 ヒドロキシエトキシ)ベン ゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4— ィル }ァセチル）ヒドラジド（59. lmg)、ピリジン（0. 0140mL)のテトラヒドロフラン（1 . 5mL)溶液に、塩化ァセチル (0. OlOOmL)を加え、反応混合物を室温で 1. 5時 間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に塩化ァセチル (0. OlOOmL)及びピリジン（ 0. 0140mL)を加え、反応混合物を室温で 3. 5時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混 合物に塩化ァセチル（0. OlOOmL)及びピリジン（0. 0140mL)を加え、反応混合 物を室温で 1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:酢酸ェチル—メタノール)で精製し、 2- (3—クロ口— 4— {4— [2- (Ν'—イソ ブチルヒドラジノ） 2 ォキソェチル〕 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン 1 カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァセタート（53. 9m g)を得た。
[0356] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.10- 1. 25 (6H, m), 2.05—2.15 (3H, m), 2.40—2.55 (1H, m), 4. 00— 5. 40 (10H, m) , 6.50-7.60 (7H, m), 8.05-8.25 (1H, m), 8.80—9.05 (1H, m)
MS(ESI, m/z)： 545(M+H)+
[0357] (実施例 25— 1)
1—〔4— (2 ベンジルォキシェトキシ）一 2 クロ口ベンゾィル〕一4—1, 3, 4—ォキ サジァゾールー 2—ィルメチルー 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 ジァゼ ピン 3—オン
室温攪拌下、トリフエ-ルホスフィン（77. 4mg)のジクロロメタン（1. OmL)溶液に四 塩化炭素 (0. 0910mL)を加え、混合物を室温で 20分攪拌した。その混合物にトリ ェチルァミン（0. 0660mL)、ホルム N，—（2— { 1—〔4— (2 ベンジルォキシェトキ シ）一 2 クロ口べンゾィノレ〕一 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 —ジァゼピン一 4—ィル }ァセチル）ヒドラジド（65. lmg)のジクロロメタン（1. 5mL) 溶液を順次加え、反応混合物を室温で 3時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチルーへキサン一メタノール)で精製し、 1
—〔4— (2 ベンジルォキシェトキシ）一 2 クロ口ベンゾィル〕一4—1, 3, 4—ォキ サジァゾールー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 ジァ ゼピン一 3—オン（44. 6mg)を得た。
[0358] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
3.70-5.40 (12H, m), 6.55—7.60 (12H, m), 8.37 (1H, s),
MS(ESI, m/z)： 533(M+H)+ [0359] (実施例 25— 2〜25— 6)
対応する原料を用いて、実施例 25— 1と同様な方法で、以下の実施例 25— 2〜25 6の化合物を得た。これら化合物の構造式と物性値を表 58に示した。
[0360] [表 58]
Figure imgf000133_0001
施例 26)
— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル）一4— (3—メチル 1, 2, 4— ォキサジァゾ一ルー 5—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4— ジァゼピン 3—オン
2—〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル）一3—ォキソ 1, 2, 3, 5 —テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ァセトアミド（25. Omg)の N , N—ジメチルァセトアミドジメチルァセタール（1. 5mL)溶液を 120°Cにて 1時間攪 拌した。その混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣に 70%酢酸（1. OmL)、 5m ol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0. 0500mL)及び塩化ヒドロキシルアンモ -ゥム（4 . 90mg)を加え、反応混合物を室温にて一夜攪拌した。反応混合物に、水及び酢酸 ェチルを加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、ろ過後ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層ァミノ プロピルシリルイ匕シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチルーへキサン)で 精製し、 1— (2 クロ口— 4 ピロリジン— 1—ィルベンゾィル）—4— (3—メチル 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] — 1, 4 ジァゼピン 3 オン（7. 90mg)を得た。
[0362] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.05 (4H, m), 2.42 (3H, s), 3.10-3.35 (4H, m), 4.20-5.40 (6H, m), 6.00-7.80 ( 7H, m)
MS(ESI, m/z)： 466(M+H)+
[0363] (実施例 27)
2— { 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }—N ヒドロキシァセトァ ミジン
{ 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァセトニトリル（177mg)、 塩化ヒドロキシルアンモ -ゥム（154mg)、炭酸カリウム（306mg)およびエタノール（5 . OmL)の混合物を 1時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却後、沈殿物を ろ過によって除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をァミノプロピルシリルイ匕 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル—メタノール）にて精製し、 2— { 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }—N ヒドロキシァセトァ ミジン（80. Omg)を得た。
[0364] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.85-2.10 (1H, br), 3.80-5.20 (11H, m), 6.35-7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 433 (M+H)+
[0365] (実施例 28)
2— {4—〔4— (2 ァセトキシィミノ一 2 ァセチルアミノエチル） 3—ォキソ 2, 3 , 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル〕一 3 クロロフ エノキシ }ェチノレ =ァセタート
氷冷攪拌下、 2— { 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 3— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー4 イノ }—N ヒ ドロキシァセトアミジン（40. Omg)のピリジン（3. OmL)溶液に塩化ァセチル（0. 033 OmL)を加え、反応混合物を室温にて 12時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチルーメタノ ール）にて精製し、 2— {4—〔4— (2 ァセトキシィミノ一 2 ァセチルアミノエチル） 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン 1一力ノレボ -ル〕 3—クロロフエノキシ }ェチル =ァセタート（33. lmg)を得た。
[0366] MS(ESI, m/z)： 559 (M+H)+
[0367] (実施例 29)
2—{3—クロロー4ー〔4ー（5—メチルー[1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメチ ル）一 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カル ボ -ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート
2— {4—〔4— (2 ァセトキシィミノ一 2 ァセチルアミノエチル） 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル〕一 3 クロロフ エノキシ }ェチル =ァセタート（33. lmg)をピリジン（3. OmL)に溶解し、その溶液を 100°Cで 2. 5時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をァミノプロ ビルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） にて精製し、 2—{3—クロロー4ー〔4ー（5—メチルー[1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメチル） 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピ ン 1 カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート（ 15. 3mg)を得た。
[0368] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
2.05-2.20 (3H, m), 2.59 (3H, s), 4.00-6.00 (10H, m), 6.50-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 499 (M+H)+
[0369] (実施例 30)
2— {3 クロ口一 4—〔4— (5 メチル 4, 5 ジヒドロォキサゾール 2 ィルメチ ル）一 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カル ボ -ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート
室温攪拌下、 2- (3—クロ口— 4— {4—〔（2 ヒドロキシプロピル力ルバモイル)メチ ル〕一 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カル ボ-ル }フエノキシ）ェチル =ァセタート（365mg)のテトラヒドロフラン（5. OmL)溶液 に（メトキシカルボ-ルスルファモイル）トリェチルアンモ -ゥム ヒドロキシド（252mg) を加え、その溶液を 60°Cにて 1時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却後、減圧 下濃縮した。得られた粗生成物をァミノプロピルシリルイ匕シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:酢酸ェチル—メタノール）にて精製し、 2— {3 クロ口— 4—〔4— ( 5—メチルー 4, 5 ジヒドロォキサゾール 2—ィルメチル） 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e]—1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル = ァセタート（153mg)を得た。
[0370] 1H-NMR (CD OD) δ ppm:
3
1.15 (3H, d, J=6.3Hz), 2.05-2.15 (3H, m), 3.00-5.20 (13H, m), 6.60—7.80 (7H, m) MS(ESI, m/z)： 500(M+H)+
[0371] (実施例 31— 1)
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ）一 2 クロ口一ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3 , 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸
室温攪拌下、ベンジル = { 1 〔4一（2 ァセトキシェトキシ）ー2 クロ口べンゾィノレ〕 — 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァ セタート（734mg)のテトラヒドロフラン（10. OmL)溶液に 10%パラジウム 炭素（15 Omg)をアルゴンガス雰囲気下でカ卩え、その懸濁液を室温にて 0. 5時間水素ガス雰 囲気下で攪拌した。セライトろ過により触媒を除去し、減圧下溶媒を留去し、 { 1 〔4 — (2 ァセトキシェトキシ）一 2 クロ口一ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テ トラヒドロべンゾ [e]—1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸（632mg)を得た。
[0372] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
2.00-2.15 (3H, m), 4.00—5.60 (10H, m), 6.50—7.60 (7H, m)
[0373] (実施例 31— 2〜31— 19)
対応する原料を用いて、実施例 31— 1と同様な方法で、以下の実施例 31— 2〜31 — 19の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 59〜63に示した。
[0374] [表 59]
Figure imgf000138_0001
〔 SS¾037
Figure imgf000139_0001
S303762
Figure imgf000140_0001
実施例 構造式 化合物名 1 H-N R (溶媒）又は MS(m/z)
2— (3—クロロー 4一 {4 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: - [((1 R, 2R)—2—ヒ 1.20-1.80 (6H, m), 2.00-2.20 ドロキシシクロペンチル (3H, m), 3.60-5.50 (12H, m), 力ルバモイル）メチル]一 5.80-7.70 (8H, m)
3—ォキソ一2, 3, 4, 5
—亍トラヒドロべンゾ〔e〕
31-15 - 1 , 4一ジァゼピン一 1
一力ルポ二ル}フヱノキ
シ)ェチル =ァセタート
Figure imgf000141_0001
3—ォキソ一 1_(4—ト 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: リフルォロメトキシべンゾ 3.50-5.50 (6H， m), 6.60-8.10 ィル）一 3—ォキソ一1. (8H, m), 12.91 (1 H, brs) 2. 3, 5—テ卜ラヒドロべ
ンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼ
31-16 ピン一 4ーィル酢酸
N-(2— { 1ー[2—クロ口 1 H-NMR (CDC ） δ ppm: 一 4— (2—ヒドロキシェ 2.40-2.70 (1H, m), 3.00-6.00 トキシ)ベンゾィル]一 3
一才キソー 1, 2， 3, 5 (17H, m), 6.50-7.60 (7H, m) ーテトラヒドロべンゾ [e]
31-17 - 1 , 4一ジァゼピン一 4
—ィル }ェチル）一2—メ
トキシァセトアミド
Figure imgf000141_0002
ェチル = [1—(4ーヒド MS(ESI, m/z)： 369(M+H) + 。 ロキシベンゾィル）一 3
一ォキソ一 1, 2， 3, 5
—テトラヒドロべンゾ [β]
o -1, 4—ジァゼピン一 4
一ィル]ァセタ一ト
へ
31-18
。 OH 63] 実施例 構造式 化合物名 1 H-N R (溶媒）又は MS(m/z) ェチル = [1—(2—クロ S(ESI, m/z)： 403( +H) + ロー 4ーヒドロキシベン
ゾィル）ー3—ォキソ一
1 , 2, 3, 5—テ卜ラヒド
口べンゾ [e]— 1 . 4—ジ
ァゼピン一4—ィル]ァ
へ セタ一卜
31-19 cc
OH
[0379] (実施例 32)
{ 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5 —テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァセトニトリル
室温攪拌下、 2— { 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 3— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピンー4 イノレ}ァセトァ ミド（41. 2mg)、トリェチルァミン（0. 0480mL)のジクロロメタン（1. 5mL)溶液に、ト リフルォロ酢酸無水物（0. 0350mL)を加え、反応混合物を室温で 15時間攪拌した 。同条件下、反応混合物にトリフルォロ酢酸無水物（0. 0350mL)及びトリェチルアミ ン (0. 0480mL)を加え、反応混合物を室温で 1時間攪拌した。その反応混合物を 減圧下に濃縮し、得られた残渣をァミノプロピルシリルイ匕シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:酢酸ェチルーメタノール)で精製し、 { 1 〔2 クロロー 4一（2 ヒ ドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1 , 4 ジァゼピン— 4—ィル }ァセトニトリル（33. 2mg)を得た。
[0380] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.85-2.00 (1H, m), 3.85—5.50 (10H, m), 6.60—7.65 (7H, m)
MS(ESI, m/z) ： 400(M+H)+
[0381] (実施例 33)
〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル）一3—ォキソ 1, 2, 3, 5- テトラヒドロべンゾ [e]—1, 4—ジァゼピンー4 ィル〕ァセトヒドラジド
ベンジル = [1— (2—クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 3—ォキシ 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル]ァセタート（0. 293 g)およびヒドラジン一水和物（0. 0567g)のメタノール（5. OmL)混合液を 15時間加 熱下還流した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ジ ェチルエーテルをカ卩えた。析出した沈殿物をろ取し、〔1— (2 クロ口— 4 ピロリジ ン一 1—ィルベンゾィル）一3—ォキシ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4— ジァゼピン一 4—ィル〕ァセトヒドラジド（0. 175g)を得た。
[0382] 1.90-2.10 (4H, m), 3.10-3.35 (4H, m), 3.60-5.00 (6H, m), 6.00-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z): 442 (M+H)+
[0383] (実施例 34)
4—メチル—1— (2—メチル—6 ピロリジン— 1—ィルピリジン— 3—カルボ-ル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 3—オン
1— (6—クロ口一 2—メチルピリジン一 3—カルボ-ル）一 4—メチル 1, 2, 4, 5— テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー3 オン（30. Omg)およびピロリジン（0 . 0380mL)の N—メチルピロリドン（0. 50mL)溶液を外温 100°Cで 10時間攪拌し た。冷後、反応溶液に水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。分別した有機層を水およ び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液 を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:酢酸ェチル—へキサン)で精製した。 目的物を含む分画を集め減圧下濃縮後、 残渣に酢酸ェチルおよびジイソプロピルエーテルをカ卩えて結晶化した。析出した結 晶をろ取し、 4 メチル 1— ( 2 メチル 6 ピロリジン— 1—ィルピリジン— 3 力 ルポ-ル）ー1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー3 オン（18. 8mg)を得た。
[0384] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm：
3
1.90-2.00 (4H, m), 2.52 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.30—3.45 (4H, m), 4.20-5.20 (4H, br m), 5.87 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 6.80—7.00 (2H, m), 7.15-7.35 (3H, m)
[0385] (実施例 35)
2—〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル）一3—ォキソ 1, 2, 3, 5 —テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ァセトアミド
〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル）一3—ォキソ 1, 2, 3, 5- テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕酢酸（50. Omg)、N, N—力 ルボジイミダゾール（20. Omg)、テトラヒドロフラン（3. OmL)の混合物を室温で 0. 7 5時間攪拌した。その混合物に、 28%アンモニア水（0. 500mL)をカ卩え、反応混合 物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣をァミノプロビルシ リルィ匕シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチルーメタノール)及び ベンゼンスルホン酸シリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:メタノール )で精製し、 2-〔1— (2 クロ口一 4 ピロリジン一 1—ィルベンゾィル） 3—ォキソ - 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ァセトアミド（2 5. 9mg)を得た。
[0386] JH-NMR (CD 0D) δ ppm:
3
1.90-2.10 (4Η, m), 3.10-3.30 (4H, m), 4.00-5.00 (6H, m), 6.00—7.60 (7H, m) MS(ESI, m/z)： 427(M+H)+
[0387] (実施例 36)
2— { 1— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル] 3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァセトアミド
室温攪拌下、 { 1—〔2—クロ口一 4— (2—ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 3—ォキ ソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }酢酸（96. 1 mg)、ジ—tert ブチル =ジカルボナート（150mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（ 2. OmL)溶液に、炭酸アンモ-ゥム（53. 7mg)、ピリジン（0. 0556mL)を加え、反 応混合物を室温で 11時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出 した。その有機層を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をァミノプロピルシリルイ匕シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル一メタノール)で精製し、 2- { 1— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル ]—3—ォキソ 1, 2, 3, 5 —テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァセトアミド（46. 6mg)を得 た。
[0388] JH-NMR (CD OD) δ ppm: 3.70-4.75 (10H, m), 6.60-7.65 (7H, m)
(実施例 37— 1)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (5 ェチル 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 3—オン
(工程 a)室温攪拌下、 { 1 〔4一（2 ァセトキシェトキシ）一 2 クロローべンゾィノレ〕 — 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }酢 酸（80. Omg)、プロピオノヒドラジド（16. 9mg)、ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和 物（39. 9mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1. OmL)溶液に 1—ェチル 3— (ジ メチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（50. Omg)をカ卩え、その溶液を同温にて 1時間攪拌した。その溶液に水と酢酸ェチルを加え、その混合物を 5分間攪拌した。 有機層を分別した。水層を酢酸ェチルにて抽出した。集めた有機層を減圧下濃縮し た。粗生成物をァミノプロピルィ匕シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキ サン—酢酸ェチル―メタノール）にて精製し、 2— (3 クロ口— 4— {3—ォキソ 4—〔
2 ォキソ 2—(N，一プロピオ-ルヒドラジノ）ェチル〕ー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべ ンゾ〔e〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル}フエノキシ)ェチル =ァセタート（74. 8 mg)を得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.05-1.20 (3H, m), 2.00-2.15 (3H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 3.90-5.70 (10H, m), 6.50 -7.60 (7H, m), 7.90-9.20 (2H, br)
MS(ESI, m/z)： 531(M+H)+
(工程 b)ポリマー担持したトリフエ-ルホスフィン（O. 15g、ロード量： 2. 2mmol/g) の四塩化炭素（1. OmL)懸濁液を室温下 20分間攪拌した。工程 aで得たァセタート 誘導体（0. 075g)とジイソプロピルェチルァミン（0. 073g)のァセトニトリル（1. OmL )を室温下加え、その混合物を 60°Cで 30分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下ろ 液を濃縮し、 2—{3—クロロー4 [4ー（5—ェチルー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4 ジァゼピ ン一 1 カルボ-ル]フエノキシ }ェチル =ァセタート（0. 114g)を得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.25-1.40 (3H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.70-5.50 (10H ,m), 6.50
-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 513(M+H)+
(工程 c)室温攪拌下、工程 bで得たァセタート誘導体（72. 3mg)のメタノール（1. 0 mL)溶液に 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 036mL)をカ卩え、その混合物を室 温にて 45分間攪拌した。 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 070mL)を加え、そ の混合物を室温にて 3. 5時間攪拌した。さらに、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 0. 036mL)をカ卩え、その混合物を室温にて 0. 5時間攪拌した。その混合物に 2mol ZL塩酸 (0. 176mL)を加えた。その混合物に水と酢酸ェチルを順次カ卩え、有機層 を分別した。水層を酢酸ェチルにて抽出し、有機層を合わせ、溶媒を減圧下留去し た。粗生成物をァミノプロピルィ匕シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキ サン—酢酸ェチル）にて精製し、 1—〔2—クロ口— 4— (2—ヒドロキシエトキシ）ベンゾ ィル〕—4— (5—ェチル—1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル）—1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 3—オン（39. 8mg)を得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.25-1.40 (3H, m), 1.85—2.05 (1H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50 -7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 471(M+H)+
(実施例 37— 2)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (5 プロピル一 1, 3 , 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 3—オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸とブチロヒドラジドを 、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2— (4— {4一〔2— (N，—ブチリ ルヒドラジノ） 2 ォキソェチル〕 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ〔e〕 — 1, 4 ジァゼピン 1 カルボ二ル}— 3 -クロロフエノキシ）ェチル =ァセタートを 得た。 MS(ESI, m/z)： 545(M+H)
得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 bの方法と同様に環化すること により、 2— {3 クロ 4—〔4— (5—プロピル一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一 2— ィルメチル） 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタートを得、これを、実施例 37— 1の工程 c の方法と同様に脱ァセチル化を行い、 1—〔2 クロ 4— (2 ヒドロキシエトキシ） ベンゾィル〕ー4一（5 プロピル 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
0.80-1.10 (3H, m),l.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.50- 5.70 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 485(M+H)+
(実施例 37— 3)
4ー（5—ブチルー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル）ー1 〔2 クロロー 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン 3—オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ ベンゾィ 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸とペンタノヒドラジド とを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2— (3 クロ 4— {3—ォ キソー4 2—ォキソー2—（?^，ーぺンタノィルヒドラジノ）ェチル〕ー2, 3, 4, 5—テ トラヒドロべンゾ〔e〕一1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァセ タートを得た。 MS(ESI, m/z)： 559(M+H)+
得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 bの方法と同様に環化すること により、 2— {3 クロ 4—〔4— (5—ブチル 1, 3, 4—ォキサジァゾ一 2—ィ ルメチル）一 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1 —カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタートを得、これを、実施例 37— 1の工程じの 方法と同様に脱ァセチル化を行い、 4一（5 ブチルー 1, 3, 4ーォキサジァゾール —2—ィルメチル） 1—〔2 クロ 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 1, 2 , 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.85-2.05 (IH, m), 2. 78 (2H, t, J=7.4Hz), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 499(M+H)+
[0392] (実施例 37— 4)
4— ( 5— tert -ブチル 1 , 3 , 4 ォキサジァゾール 2 ィルメチル） 1—〔 2— クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ〔e〕 1, 4 ジァゼピン 3 オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸とピバロヒドラジドと を、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4— (4— {2— 〔N，一 (2, 2—ジメチルプロピオ-ル）ヒドラジノ〕ー2—ォキソェチル }ー3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 1 カルボ-ル）フエノキシ〕 ェチル =ァセタートを得た。 MS(ESI, m/z)： 559(M+H)+
得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 bの方法と同様に環化すること により、 2—{3—クロロー4ー〔4ー（5— 61^—ブチルー1, 3, 4ーォキサジァゾール —2—ィルメチル） 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼ ピン一 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタートを得、これを、実施例 37— 1の 工程 cの方法と同様に脱ァセチル化を行い、 4一（5— tert—ブチルー 1, 3, 4ーォキ サジァゾール—2—ィルメチル）—1—〔2 クロ口— 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベン ゾィル〕ー1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 3 オンを得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.34 (9H, s), 1.85-2.05 (IH, m), 3.70-5.70 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 499(M+H)+
[0393] (実施例 37— 5)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2—メトキシェ チル） 1, 3, 4—ォキサジァゾール一 2—ィルメチル〕 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべ ンゾ〔e〕一 1 , 4一ジァゼピン一 3 オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }酢酸と 3—メトキシプロピ オノヒドラジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口 -4- (4- {2-〔N，一（3—メトキシプロピオ-ル）ヒドラジノ〕ー2 ォキソェチル } 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 1一力ノレボニ ル）フエノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。 MS(ESI, m/z)： 561(M+H)+
得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 bの方法と同様に環化すること により、 2— (3 クロ口一 4— {4—〔5— (2—メトキシェチル）一 1, 3, 4—ォキサジァ ゾール 2—ィルメチル〕 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4— ジァゼピン 1 カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァセタートを得、これを、実施例 3 7—1の工程 cの方法と同様に脱ァセチル化を行い、 1ー〔2—クロロー4ー（2—ヒドロ キシェトキシ）べンゾィル〕ー4ー〔5—（2—メトキシェチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ 一ノレ 2 イノレメチノレ〕 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピンー3 オンを得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.10 (1H, m), 3.07 (2H, t, J=6.5Hz), 3.35 (3H, s), 3.75 (2H, t, J=6.5Hz), 3.80 -5.70 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 501(M+H)+
(実施例 37— 6)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (4 フルオロフ ェ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ 〕ー1, 4 ジァゼピンー3 オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸と 4 フルォロベン ゾヒドラジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4 一（4 {2—〔N，一（4 フルォ口べンゾィル）ヒドラジノ〕 2 ォキソェチル } 3— ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 1 カルボニル）フ エノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の 工程 bの方法と同様に環化することにより、 2- (3 クロロー 4 {4-〔5—（4 フル オロフェニル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル〕ー3 ォキソ—2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 1 カルボ-ル}フエノキシ）ェチ ル=ァセタートを得、得られたァセタート誘導体を、実施例 37—1の工程 cの方法と 同様に脱ァセチル化を行い、 1—〔2—クロ口一 4— (2—ヒドロキシエトキシ）ベンゾィ ル〕— 4—〔5— (4 フルオロフェ-ル）—1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチ ル〕一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 3—オンを得た。 JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.85-2.10 (1H, m), 3.80-5.70 (10H, m),6.55- 8.10 (11H, m)
MS(ESI, m/z)： 537(M+H)+
(実施例 37— 7)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (3 フルオロフ ェ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ 〕ー1, 4 ジァゼピンー3 オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2,
3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸と 3 フルォロベン ゾヒドラジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4 一（4 {2—〔N，一（3 フルォ口べンゾィル）ヒドラジノ〕一 2 ォキソェチル }一 3— ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フ エノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の 工程 bの方法と同様に環化することにより、 2- (3—クロロー 4一 {4一〔5—（3—フル オロフェニル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル〕ー3 ォキソ—2, 3,
4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 1 カルボ-ル}フエノキシ）ェチ ル=ァセタートを得、これを、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセチルイ匕を 行い、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (3 フル オロフェ-ル）—1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5—テトラ ヒドロベンゾ〔e〕 1 , 4 ジァゼピン 3 オンを得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.10 (IH, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50-7.90 (11H, m)
MS(ESI, m/z)： 537(M+H)+
[0396] (実施例 37— 8)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2 フルォロ フエ-ル）一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル〕 1, 2, 4, 5—テトラヒド 口ベンゾ 〕ー1, 4 ジァゼピンー3 オン
{1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ）一 2 クロ口一ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3 , 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸と 2 フルォロベンゾ ヒドラジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4 一（4 {2—〔N，一（2 フルォ口べンゾィル）ヒドラジノ〕一 2 ォキソェチル }一 3— ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フ エノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の 工程 bの方法と同様に環化することにより、 2- (3 クロロー 4 {4-〔5—（2 フル オロフェニル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル〕ー3 ォキソ—2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 1 カルボ-ル}フエノキシ）ェチ ル=ァセタートを得、これを、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセチルイ匕を 行い、 1—〔2—クロ口一 4— (2—ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2—フル オロフェ-ル）—1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5—テトラ ヒドロベンゾ〔e〕 1 , 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.10 (IH, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50-8.10 (11H, m)
MS(ESI, m/z)： 537(M+H)+
[0397] (実施例 37— 9)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (3—メチルフエ -ル）〕— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル）—1, 2, 4, 5—テトラヒドロべ ンゾ [e] l, 4—ジァゼピン 3—オン
{1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸と 3 メチルベンゾ ヒドラジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4 一（4 {2—〔N，一（3 メチルベンゾィル）ヒドラジノ〕 2 ォキソェチル } 3—才 キソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フエ ノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1のェ 程 bの方法と同様に環化することにより、 2—〔3 クロ口一 4— {3—ォキソ 4—〔5— (3—メチルフエ-ル）〕—1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル } 2, 3, 4, 5 —テトラヒドロべンゾ〔e〕一1, 4 ジァゼピン一 1 カルボ-ル〕フエノキシ〕ェチル = ァセタートを得、これを、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセチルイ匕を行い 、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (3—メチルフ ェ-ル）〕ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.85-2.05 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.85-5.70 (10H, m), 6.55-7.90 (11H, m)
MS(ESI, m/z)： 533(M+H)+
(実施例 37— 10)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2—メチルフエ -ル）〕— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル）—1, 2, 4, 5—テトラヒドロべ ンゾ [e] l, 4—ジァゼピン 3—オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸と 2 メチルベンゾ ヒドラジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4 一（4 {2—〔N，一（2 メチルベンゾィル）ヒドラジノ〕 2 ォキソェチル } 3—才 キソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フエ ノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1のェ 程 bの方法と同様に環化することにより、 2—〔3 クロ口一 4— {3—ォキソ 4—〔5— (2—メチルフエ-ル）〕—1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル } 2, 3, 4, 5 —テトラヒドロべンゾ〔e〕一1, 4 ジァゼピン一 1 カルボ-ル〕フエノキシ〕ェチル = ァセタートを得、これを、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセチルイ匕を行い 、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2—メチルフ ェ-ル）〕ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.95-2.20 (IH, m), 2.42 (3H, s), 3.85-5.70 (10H, m), 6.50-7.90 (11H, m)
MS(ESI, m/z)： 533(M+H)+
(実施例 37— 11)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (4—メトキシフ ェ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ [e] l, 4—ジァゼピン 3—オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ）一 2 クロ口一ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3 , 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }酢酸と 4—メトキシベンゾヒ ドラジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4— ( 4- {2-〔N，一（4ーメトキシベンゾィル）ヒドラジノ〕 2 ォキソェチル } 3 ォキソ - 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フエノキ シ〕ェチル =ァセタートを得た。得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 b の方法と同様に環化することにより、 2- (3—クロロー 4一 {4一〔5—（4ーメトキシフエ -ル） 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—3—ォキソ—2, 3, 4, 5— テトラヒドロべンゾ〔e〕一1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァ セタートを得た。得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様 に脱ァセチル化を行い、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (4—メトキシフエ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル〕—1 , 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.85-2.15 (IH, m), 3.70-5.70 (13H, m), 6.50-8.15 (11H, m)
MS(ESI, m/z)： 549(M+H)+
(実施例 37— 12) 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (3—メトキシフ ェ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ [e] l, 4—ジァゼピン 3—オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸と 3—メトキシベンゾ ヒドラジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4 (4- {2-〔N，一（3—メトキシベンゾィル）ヒドラジノ〕 2 ォキソェチル } 3—才 キソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フエ ノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1のェ 程 bの方法と同様に環化することにより、 2—（3 クロロー 4 {4一〔5—（3—メトキシ フエ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル〕—3—ォキソ—2, 3, 4, 5 —テトラヒドロべンゾ〔e〕一1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル}フエノキシ）ェチル = ァセタートを得、次いで、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセチルイ匕を行い 、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (3—メトキシフ ェ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.85-2.15 (1H, m), 3.80-5.70 (13H, m), 6.50-7.70 (11H, m)
MS(ESI, m/z)： 549(M+H)+
(実施例 37— 13)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2—メトキシフ ェ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ 〕ー1, 4 ジァゼピンー3 オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸と 2—メトキシベンゾ ヒドラジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4 (4- {2-〔N，一（2—メトキシベンゾィル）ヒドラジノ〕 2 ォキソェチル } 3—才 キソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フエ ノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1のェ 程 bの方法と同様に環化することにより、 2- (3 クロロー 4 {4-〔5—（2—メトキシ フエ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル〕—3—ォキソ—2, 3, 4, 5 —テトラヒドロべンゾ〔e〕一1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル}フエノキシ）ェチル = ァセタートを得、次いで、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセチルイ匕を行い 、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2—メトキシフ ェ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ〔e〕一 1 , 4一ジァゼピン一 3 オンを得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.80-2.10 (1H, m), 3.80—5.70 (13H, m), 6.50—7.90 (11H, m)
MS(ESI, m/z)： 549(M+H)+
(実施例 37— 14)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (5 ピリジン一 4—ィ ルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ 〔e〕一l, 4 ジァゼピン 3—オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }酢酸とイソニコチノヒドラ ジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4— (3 —ォキソ一 4— {2—ォキソ 2—〔N， - (ピリジン一 4—カルボ-ル）ヒドラジノ〕ェチ ル } 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボニル）フエ ノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1のェ 程 bの方法と同様に環化することにより、 2— {3 クロ口一 4—〔3—ォキソ 4— (5— ピリジン— 4—ィル— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル）—2, 3, 4, 5— テトラヒドロべンゾ〔e〕一1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァ セタートを得、次いで、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセチルイ匕を行い、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (5 ピリジン一 4—ィ ルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ 〔e〕一l, 4 ジァゼピン 3—オンを得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.10 (IH, m), 3.80—5.70 (10H, m), 6.50—7.65 (7H, m), 7.84 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.80 (2H, d, J=4.8 Hz)
MS(ESI, m/z)： 520(M+H)+
[0402] (実施例 37— 15)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (5 ピリジン一 3—ィ ルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ 〔e〕一l, 4 ジァゼピン 3—オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸とニコチノヒドラジド を、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4— (3—ォキ ソ一 4— {2—ォキソ 2—〔N， - (ピリジン一 3—カルボ-ル）ヒドラジノ〕ェチル } 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フエノキシ〕ェ チル =ァセタートを得た。 MS(ESI, m/z)： 580(M+H)+
得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 bの方法と同様に環化すること により、 2— {3 クロ口一 4—〔3—ォキソ 4— (5—ピリジン一 3—ィル一 1, 3, 4—ォ キサジァゾールー 2—ィルメチル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4ージァ ゼピン 1 カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタートを得、次いで、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセチル化を行い、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシ エトキシ）ベンゾィル〕ー4ー（5 ピリジンー3—ィルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー
2 イノレメチノレ） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピンー3 オン を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.40 (IH, m), 3.80—5.70 (10H, m), 6.55—7.65 (8H, m), 8.20—8.40 (IH, m), 8.70 -8.85 (IH, m), 9.15-9.25 (IH, m)
MS(ESI, m/z)： 520(M+H)+
[0403] (実施例 37— 16)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (5 ピリジン一 2—ィ ルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ 〔e〕一l, 4 ジァゼピン 3—オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—イノレ}酢酸とピリジン一 2—力 ルポヒドラジドを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口一 4— (3—ォキソ 4— {2—ォキソ 2—〔N， - (ピリジン一 2—カルボ-ル）ヒドラジノ〕 ェチル } 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 1—カノレボニノレ） フエノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。 MS(ESI, m/z)： 580(M+H)+
得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 bの方法と同様に環化すること により、 2— {3 クロ口一 4—〔3—ォキソ 4— (5—ピリジン一 2—ィル一 1, 3, 4—ォ キサジァゾールー 2—ィルメチル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4ージァ ゼピン 1 カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタートを得、次いで、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセチル化を行い、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシ エトキシ）ベンゾィル〕—4— (5 ピリジン— 2—ィル— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 イノレメチノレ） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピンー3 オン を得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.85-2.10 (IH, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.55-7.65 (8H, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.10 -8.30 (IH, m), 8.75-8.85 (IH, m)
MS(ESI, m/z)： 520(M+H)+
(実施例 37— 17)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2 ピぺリジン — 1—ィルェチル） 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5- テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピンー3 オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸と 3 ピペリジン 1—ィルプロピオノヒドラジドを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2— 〔3 クロ口一 4— (3—ォキソ 4— {2—ォキソ 2—〔N， - (3 ピぺリジン一 1—ィ ルプロピオ-ル）ヒドラジノ〕ェチル } 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4ージ ァゼピン 1 カルボ-ル）フエノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。 MS(ESI, m/z)： 61 4(M+H)+
上記、得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 bの方法と同様に環化す ることにより、 2— (3 クロ口一 4— {3—ォキソ 4—〔5— (2 ピぺリジン一 1—ィル ェチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル〕ー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァセタートを 得た。 MS(ESI, m/z)： 596(M+H)+
上記、得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセ チル化を行い、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2 ピペリジン 1ーィルェチル） 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィルメチル〕 - 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.35-1.65 (6H, m), 1.80—2.05 (1H, m), 2.35-2.55 (4H, m), 2.65—2.80 (2H, m), 2.90- 3.05 (2H, m), 3.80—5.40 (10H, m), 6.55—7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 554(M+H)+
(実施例 37— 18)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2 モルホリン —4—ィルェチル）—1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5— テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピンー3 オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸と 3 モルホリン一 4—ィルプロピオノヒドラジドを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2— 〔3 クロロー 4 (4- {2-〔N，一（3 モルホリンー4ーィルプロピオ-ル）ヒドラジノ 〕一2—ォキソェチル } 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジ ァゼピン 1 カルボ-ル）フエノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。 MS(ESI, m/z)： 61 6(M+H)+
得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 bの方法と同様に環化すること により、 2— (3 クロ口一 4— {4—〔5— (2 モルホリン一 4—ィルェチル） 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル〕ー3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ 〔e〕—1, 4 ジァゼピン 1 カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァセタートを得た。 M S(ESI, m/z)： 598(M+H)+
得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセチルイ匕 を行い、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4—〔5— (2 モ ルホリン— 4—ィルェチル）—1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィルメチル〕—1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.80-2.00 (1H, m), 2.40-2.55 (4H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.90—3.05 (2H, m), 3.60- 3.70 (4H, m), 3.85—5.40 (10H, m), 6.55—7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 556(M+H)+
(実施例 37— 19)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— [2- (5—メチル 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）ェチル〕 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ〔e〕 1, 4 ジァゼピン 3 オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }酢酸とァセトヒドラジドを 、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2— (4— {4—〔3— (N，—ァセチ ルヒドラジノ） 3—ォキソプロピル〕一 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ〔e〕 — 1, 4 ジァゼピン一 1 -カルボ-ル} 3 クロロフエノキシ）ェチル =ァセタートを 得た。 MS(ESI, m/z)： 531(M+H)+
上記、得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 bの方法と同様に環化す ることにより、 2— (3 クロ口一 4— {4—〔2— (5—メチル 1, 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2—ィル）ェチル〕一3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジ ァゼピン 1 カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァセタートを得た。 MS(ESI, m/z)： 51 3(M+H)+
上記、得られたァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱ァセ チル化を行い、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— [2- (5—メチルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）ェチル〕 1, 2, 4, 5—テトラ ヒドロベンゾ〔e〕 1 , 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.95-2.20 (IH, m), 2.49 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 3.80—5.70 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 471(M+H)+
(実施例 37— 20)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— {2—〔5— (2—メトキ シェチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル〕ェチル } 1, 2, 4, 5—テトラヒ ドロベンゾ〔6〕ー1, 4 ジァゼピンー3 オン
{ 1—〔4— (2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口一ベンゾィノレ〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }酢酸と 3—メトキシプロピ オノヒドラジドとを、実施例 37— 1の工程 aの方法と同様に縮合させ、 2—〔3 クロ口 -4- (4 {3—〔N，一（3—メトキシプロピオ-ル）ヒドラジノ〕ー3—ォキソプロピル } 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 1一力ノレボ -ル）フエノキシ〕ェチル =ァセタートを得た。 MS(ESI, m/z)： 575(M+H)+
上記、得られた上記ァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 bの方法と同様に環 化することにより、 2—〔3 クロロー 4一（4一〔2—〔5—（2—メトキシェチル） 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル〕ェチル〕ー3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべ ンゾ〔e〕一 1, 4 ジァゼピン 1 カルボ-ル）フエノキシ〕ェチル =ァセタートを得た 。 MS(ESI, m/z)： 557(M+H)+
上記、得られた上記ァセタート誘導体を、実施例 37— 1の工程 cの方法と同様に脱 ァセチル化を行い、 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— {
2—〔5—（2—メトキシェチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル〕ェチル } 1 , 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 3 オンを得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.90-2.20 (IH, m), 3.05—3.25 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.77 (2H, t, J=6.4Hz), 3.85—5. 80 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 515(M+H)+
[0408] (実施例 38— 1)
1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル）一4— (5—メチル 1, 3, 4—ォキサジァゾ 一ノレ 2 イノレメチノレ） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 3 オン
室温攪拌下、 1— (2 クロ口一 4—ヒドロキシベンゾィル）一4— (5—メチル 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 —ジァゼピン— 3 (0. 0413g)、炭酸セシウム（0. 0815g)の N, N ジメチルホルム アミド（1. 5mL)にェチルョージド（0. 0343g)をカ卩え、その混合物を 60°Cにて 1時間 攪拌した。その混合物に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分別した。水層を酢酸ェ チルにて抽出し、集めた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をァミノプロピルィ匕シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル）にて精製し、 1— (2— クロ口一 4 エトキシベンゾィル）一4— (5—メチル 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 ーィルメチル）ー1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピンー3 オン（0 . 311g)を得た。
[0409] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.25- 1.55(3H, m), 2.48 (3H ,s), 3.70-5.70 (8H, m), 6.45—7.65 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 441(M+H)+
[0410] (実施例38— 2〜38— 10)
対応する原料を用いて、実施例 37— 1と同様な方法で、以下の実施例 38— 2〜38 10の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 64および 65に示し た。
[0411] [表 64]
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン 1一力ノレボ- ル}フエノキシ）ェチル =ァセタート（0. 037g)のテトラヒドロフラン（0. 30mL)溶液に 水素化ナトリウム（0. 021g、純度 60%)とヨウ化メチル (0. 0120g)を順次加え、その 反応混合物を室温にて 3時間攪拌した。同条件下、水を加え反応を停止後、酢酸ェ チルを加えて有機層を分別した。水層を酢酸ェチルにて抽出した。集めた有機層を 飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、 残渣をァミノプロピルィ匕シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢 酸ェチル）にて精製し、 2- [3 クロ口— 4— (4- {2- [ (2—メトキシェチル)メチル ァミノ]ェチル } 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン - 1 カルボ-ル）フエノキシ]ェチル =ァセタート（0. 00740g)を得た。
[0414] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
2.00-2.20 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.45-2.80 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.48 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.65 (2H, t, J=6.6Hz), 3.80—5.80 (8H, m), 6.50—7.85 (7H, m)
[0415] (実施例 40)
{ 1 [4— (2 ァセトキシエトキシ）ベンゾィル ]ー3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒド 口べンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン— 4—ィル }酢酸
氷冷攪拌下、 tert ブチル = 1— [4一（2 ァセトキシエトキシ）ベンゾィル ] 3— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァセター ト（0. 158g)の塩化メチレン（0. 70mL)溶液にトリフルォロ酢酸（0. 700mL)をカロえ 、その反応混合物を室温にて 1. 5時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮した。残 渣にエタノールとトルエンを加え、再びその混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生 成物を酢酸ェチルより再結晶精製し、 { 1 - [4- (2 ァセトキシエトキシ)ベンゾィル] — 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }酢 酸 (0. 0920g)を得た。
[0416] 1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm:
6
2.00 (3H, s), 3.50-5.80 (10H, m), 6.75-7.00 (3H, m), 7.15-7.30 (4H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 12.00-13.50 (1H, br)
[0417] (実施例 41) 2- (3 クロ口一 4— {4— [2- (2—メトキシェチルァミノ）ェチル ]—3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4—1—カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァセタ ート
室温攪拌下、 2- [3 クロロー 4一（4— {2— [ (2—メトキシェチル）一（2 -トロべ ンゼンスルホ -ル）ァミノ]ェチル } 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン 1 カルボ-ル）フエノキシ]ェチル =ァセタート（0. 112g)と 炭酸カリウム（0. 116g)の N, N ジメチルホルムアミド（0. 80mL)懸濁液にベンゼ ンチオール (0. 037g)を加え、その反応混合物を同条件下 30分間攪拌した。その 混合物に酢酸ェチルと水をカ卩え、有機層を分別した。水層を酢酸ェチル Zトルエン にて抽出した。集めた有機層を飽和食塩水ににて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をァミノプロピルィ匕シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:酢酸ェチル）にて精製し、 2— (3 クロ口— 4— {4— [2— (2—メト キシェチルァミノ）ェチル ] 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 - 1 カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァセタート (0. 0593g)を得た。
[0418] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
2.00-2.20 (3H, m), 2.60—5.90 (19H, m), 6.50—7.80 (7H, m)
[0419] (実施例 42および実施例 43)
N— (2—メトキシェチル） 2—〔3—ォキソ 1— (6 ピラゾールー 1—ィルピリジン —3—カルボ-ル）一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 4—ィ ル〕ァセトアミド
N ヒドロキシメチル一 N— (2—メトキシェチル） - 2-〔3—ォキソ 1— (6 ピラゾ ール一 1—ィルピリジン一 3—カルボ-ル）一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4—ジァゼピン— 4—ィル〕ァセトアミド
室温攪拌下、 N べンジルォキシメチルー N— (2—メトキシェチル） 2—〔3—ォ キソ一 1— (6—ピラゾール一 1—ィルピリジン一 3—カルボ-ル）一 1, 2, 3, 5—テトラ ヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ァセトアミド（0. 0599g)の塩化メチ レン（1. OmL)溶液にトリフルォロ酢酸（1. OmL)をカ卩え、その反応混合物を同条件 にて 2時間攪拌した。その混合物に水（5. OmL) , 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (6. 5mL)、そして酢酸ェチル（5. OmL)を順次加えた。酢酸ェチル（5. OmL)を加 え、有機層を分別した。水層を酢酸ェチルにて抽出後、集めた有機層を飽和食塩水 で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下濃縮した。残渣をァミノ プロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル zエタノール） にて精製し、 N— (2—メトキシェチル） - 2-〔3—ォキソ 1— (6 ピラゾール一 1— ィルピリジン 3 カルボ-ル） 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼ ピン一 4—ィル〕ァセトアミド（0. 013 lg)と N ヒドロキシメチル一 N— (2—メトキシェ チル）—2—〔3—ォキソ—1— (6—ピラゾールー 1—ィルピリジン— 3—カルボ-ル） —1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル〕ァセトアミド（0. 013 lg)を得た。
[0420] (N— (2—メトキシェチル）ー2—〔3 ォキソ 1一（6 ピラゾールー 1ーィルピリジ ン 3—力ノレボニノレ） 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピンー4 ィル〕ァセトアミド）
JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
3.20-6.00 (13H, m), 6.25-6.50 (2H, m), 6.80—6.95 (1H, m), 7.15-7.35 (2H, m), 7.40 -7.50 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=8.5Hz), 8.26 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=2.6Hz)
(N ヒドロキシメチル一 N— (2—メトキシェチル） - 2-〔3—ォキソ 1— (6 ピラゾ ール一 1—ィルピリジン一 3—カルボ-ル）一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4—ジァゼピン— 4—ィル〕ァセトアミド）
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.50-2.00 (1H, br), 3.20—6.00 (15H, m), 6.40-6.50 (1H, m), 6.70-7.90 (7H, m), 8.2 0-8.55 (2H, m)
[0421] (実施例 44)
4— (2—アミノエチル） 1— [4— (2—ベンジルォキシエトキシ） 2—クロ口べンゾィ ル ]ー1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン 3 オン
2- (2- { 1 - [4- (2-ベンジルォキシエトキシ） 2 クロ口べンゾィル] 3—ォ キソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ェチル)イソ インドール— 1, 3 ジオンを用いて、実施例 11と同様な方法で、 4— (2—アミノエチ ル）一 1— [4— (2 ベンジルォキシエトキシ） 2 クロ口べンゾィル] 1, 2, 4, 5 —テトラヒドロべンゾ [e]—1, 4 ジァゼピン一 3—オンを得た。
[0422] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
2.85-5.70 (14H, m), 6.55—7.65 (12H, m)
[0423] (実施例 45)
メチル = (2— { 1一〔2 クロロー 4一（2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 3—ォキ ソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァセチルアミ ノ）ァセタート
室温攪拌下、（2— { 1—〔2 クロロー 4一（2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕ー3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }ァセチ ルァミノ）酢酸のテトラヒドロフラン一メタノール（0. 18-0. 18mL)にトリメチルシリル ジァゾメタン (6. 30mg)を加え、その混合物を室温下 1時間攪拌した。その反応混合 物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチ ル Zエタノール）にて精製し、メチル = (2— { 1—〔2 クロロー 4一（2 ヒドロキシエト キシ）ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼ ピン— 4—ィル }ァセチルァミノ）ァセタート（4. 20mg)を得た。
[0424] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.80-2.20 (1H, br), 3.30-5.80 (15H, m), 6.35-7.80 (7H, m)
[0425] (実施例 46 1)
1— (2—クロ口— 4 ピロリジン— 1—ィルベンゾィル）—4— (5—ェチル—1, 3, 4— ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] —1, 4— ジァゼピン 3—オン
プロピオン酸 N，— {2—〔1— (2 クロ口— 4 ピロリジン— 1—ィルベンゾィル）—3 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4 ィル〕ァセチ ル}ヒドラジド（35. Omg)の塩化ホスホリル（1. OmL)溶液を 100°Cにて 1時間攪拌し た。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣に水及び酢酸ェチルを加えた。分離した有 機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ 液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:酢酸ェチル—メタノール)で精製し、 1— (2—クロ口— 4 ピロリジン— 1—ィ ルベンゾィル）ー4一（5 ェチルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー3 オン（3. OOmg)を得た
[0426] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.33 (3H, t, J=7.6Hz), 1.90-2.05 (4H, m), 2.81 (2H, q, J=7.6Hz), 3.10-3.30 (4h, m),
4.30-5.60 (6H, m), 6.00-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 480(M+H)+
[0427] (実施例 46— 2〜46— 3)
対応する原料を用いて、実施例 46— 1と同様な方法で、以下の実施例 46— 2〜46 3の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表 66に示した。
[0428] [表 66]
Figure imgf000168_0001
(実施例 47)
1— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシ一 2—メチルプロポキシ）ベンゾィル ]—4— (5- メチノレー 1, 3, 4一才キサジァゾ一ノレ 2 イノレメチノレ） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ— ベンゾ [el 1, 4 ジァゼピン 3 オン 室温攪拌下、 1— (2 クロ口一 4—ヒドロキシベンゾィル）一4— (5—メチル 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 —ジァゼピン— 3—オン（50. Omg)と炭酸セシウム（59. 2mg)の N, N ジメチルホ ルムアミド（lmL)懸濁液に 2, 2 ジメチルォキシラン（26. 2mg)を加え、その混合 物を外温 60°Cにて 2日間攪拌した。室温攪拌下、炭酸セシウム（59. 2mg)と 2, 2— ジメチルォキシラン（26. 2mg)を加え、その混合物を 2日間攪拌した。氷冷攪拌下、 その反応混合物に水と酢酸ェチルを加え，有機層を分別した。水層を酢酸ェチルに て抽出後、集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をァミノプロピルィ匕シリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒:へキサン 酢酸ェチルーメタノール)で精製し、 1 -[2- クロ口一 4— (2 ヒドロキシ一 2—メチルプロポキシ）ベンゾィル ]—4— (5—メチルー 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ-ベンゾ [e] - 1, 4 ジァゼピン 3 オン（16. 4mg)を得た。
[0430] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.20-1.50 (6H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.48 (3H, s), 3.50-6.00 (8H, m), 6.50-7.60 ( 7H, m)
MS(ESI, m/z)： 485(M+H)+
[0431] (実施例 48)
Ν- (2- { 1 - [4- (2 べンジルォキシエトキシ） 2 クロ口べンゾィノレ 3—ォ キソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ェチル）一 2—メトキシァセトアミド
4— (2 アミノエチル） 1— [4— (2 ベンジルォキシエトキシ） 2 クロ口べンゾ ィル ]ー1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン 3 オンとメトキシァ セチルクロリドを用いて、実施例 12と同様な方法で、 N— (2- { 1 - [4- (2 べンジ ルォキシェトキシ）一 2 クロ口ベンゾィル ]—3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべ ンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ェチル） 2—メトキシァセトアミドを得た。
[0432] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
3.10-5.50 (19H, m), 6.50-7.60 (12H, m) [0433] (実施例 49)
2— {3 クロ口一 4— [4— (4—メチル 4, 5 ジヒドロォキサゾール 2 ィルメチ ル）一 3—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カル ボ -ル]フエノキシ }ェチル =ァセタート
氷冷攪拌下、 2— (3 クロ口— 4— {4— [ (2 ヒドロキシ— 1—メチルェチルカルバ モイル)メチル ]—3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピ ン一 1 カルボ-ル}フエノキシ）ェチル =ァセタート (80. Omg)とジイソプロピルェチ ルァミン（59. 9mg)のテトラヒドロフラン（2. OmL)溶液にメタンスルホユルクロリド（21 . 2mg)を加え、その溶液を室温下 12時間攪拌した。室温攪拌下、ジイソプロピルェ チルァミン（59. 9mg)とメタンスルホユルクロリド（21. 2mg)を順次加え、その溶液を 室温にて 2. 5時間、 40°Cにて 2時間攪拌した。放冷後、メタノール (0. 20mL)と 5m olZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（93. O /z L)を順次カ卩え、その混合物を室温にて 0. 5 時間攪拌した。室温下、メタノール (0. 40mL)を加え、その溶液を室温にて 20分間 攪拌した。その混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分別した水層を酢酸ェ チルにて抽出後、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥 した。減圧下溶媒を留去し、 2—{3 クロロー 4 [4ー（4ーメチルー 4, 5 ジヒドロ ォキサゾールー 2—ィルメチル） 3 ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン— 1—カルボ-ル]フエノキシ }ェチル =ァセタート（64. Omg)を得 た。
[0434] MS(ESI, m/z)： 500(M+H)+
[0435] (実施例 50)
(2— { 1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピンー4ーィル }ァセチルァミノ）酢酸 tert—ブチノレ = (2— { 1 [4一（2 ァセトキシェトキシ） 2 クロ口べンゾィノレ
3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }ァセ チルァミノ）ァセタートを用いて、実施例 3と同様な方法で、（2— { 1一〔2 クロロー 4 — (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕一3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ 〔e〕—1, 4 ジァゼピン 4ーィル }ァセチルァミノ）酢酸を得た。 [0436] Ή-NMR (CD OD) δ ppm:
3
3.70-5.30 (12H, m), 6.60-7.70 (7H, m)
[0437] (実施例 51)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (5 シクロプロピル - 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕ー1, 4 ジァゼピンー3 オン
(工程 a)室温攪拌下、 { 1 〔4一（2 ァセトキシェトキシ） 2 クロローべンゾィノレ〕 — 3—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 4—ィル }酢 酸（0. 600g)、 tert ブチル =ヒドラジンカルボキシラート（0. 181g)およびヒドロキ シベンゾトリァゾールー水和物（0. 299g)の N, N—ジメチルホルムアミド（6. OmL) 溶液に 1ーェチルー 3 （ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 374g)を 加え、室温にてその溶液を 2時間攪拌した。反応溶液に水を加えジクロロメタンで抽 出した。分別した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に 濃縮し、残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェ チル Zエタノール）で精製し、 2-〔3 クロロー 4 (4- {2-〔N，一 (2, 2 ジメチル プロピオ-ル）ヒドラジノ〕ー2 ォキソェチル }ー3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル）フエノキシ〕ェチル =ァセタート（0. 694g)を得た。
(工程 b)氷冷攪拌下、工程 aで得られたァセタート誘導体の塩化メチレン（1. 8mL) 溶液にトリフルォロ酢酸（1. 8mL)をゆっくりと滴下し、同条件下で 20分間攪拌した。 室温攪拌下、その混合物を 20分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣〖こ 酢酸ェチルを加え希釈した後、氷冷下、炭酸水素ナトリウム水溶液にその混合物を ゆっくりと加えた。有機層を酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ 過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 ：酢酸ェチル Zエタノール）で精製し、 2-〔3—クロロー 4一（4 ヒドラジノカルボ-ル メチル 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—力 ルボニル）フエノキシ〕ェチル =ァセタート (0. 308g)を得た。
(工程 c)室温攪拌下、工程 bで得られたァセタート誘導体 (80. Omg)、シクロプロパ ンカルボン酸（15. 2mg)およびヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（38. 7mg)の N, N ジメチルホルムアミド（0. 84mL)溶液に 1—ェチル—3— (ジメチルァミノプロ ピル)カルポジイミド塩酸塩 (48. 5mg)を加え、その混合溶液を室温にて 8時間攪拌 した。反応混合溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。分別した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、析出した結晶を酢 酸ェチル Zへキサンで洗浄後ろ取し、 2—{3 クロロー 4一〔4一（N，ーシクロプロピ ルヒドラジノカルボ-ルメチル） 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピン— 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート（0. 0464g)を得 た。
(工程 d)室温下、ポリマー担持したトリフエ-ルホスフィン（86. Omg、ロード量： 2. 2 mmolZg)に四塩ィ匕炭素を加え、同温にてその混合溶液を 20分間攪拌した。室温 攪拌下、その混合溶液中に工程 cで得られたァセタート誘導体 (44. 7mg)とジイソプ 口ピルェチルァミン（42. 5mg)のァセトニトリル（0. 80mL)溶液を加え、その混合物 を外温 75°Cで終夜攪拌した。放冷後、ポリマー担持したトリフエ-ルホスフィン（70. 6mg)を混合溶液中に加え、外温 75°Cで 2時間攪拌した。放冷後、不溶物をろ去し た。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：昨酸ェチル）にて精製し、 2— {3—クロ口— 4—〔4— (5—シクロプロピル —1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル）ー3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロべンゾ [e] —1, 4—ジァゼピン一 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェチル =ァセタート (48. 6mg)を得た。
(工程 e)室温攪拌下、工程 cで得られたァセタート誘導体 (43. 2mg)のメタノール（1 . 6mL)溶液に 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（0. 0500mL)を加え、室温下 15 分間攪拌した。氷冷攪拌下、 2molZL塩酸 (0. 125mL)を加えた。その混合物を減 圧下に濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。分別した有機層を減 圧下に濃縮し、残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 酢酸ェチル Zエタノール）にて精製し、 1—〔2 クロ口— 4— (2 ヒドロキシエトキシ） ベンゾィル〕—4— (5 シクロプロピル— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチ ル）一 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一 1, 4 ジァゼピン一 3—オン（35. 3mg) を得た。
[0438] MS(ESI, m/z)： 483(M+H)+
[0439] (実施例 52)
1—〔2 クロ口一 4— (4 ヒドロキシブトキシ）ベンゾィル〕 4— (5—メチル 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 3—オン
(工程 a)室温攪拌下、 1— (2 クロ口一 4 ヒドロキシベンゾィル） 4— (5—メチル - 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕一1, 4 ジァゼピン一 3—オン（60. Omg)と炭酸セシウム（118mg)の N, N ジメ チルホルムアミド（1. 5mL)懸濁液に 4 ョードブチル =ァセタート（77. 4mg)をカロ え、その混合物を外温 60°Cにて 1. 5時間攪拌した。放冷後、その混合物に水と酢酸 ェチルを加え、その有機層を分別した。水層を酢酸ェチルにて抽出し、集めた有機 層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、 4— {3 クロ口— 4—〔4— (5—メチル—1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2— ィルメチル） 3 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ 〕 1, 4 ジァゼピン 1 カルボ-ル〕フエノキシ }ブチル =アセテート (76. 6mg)を得た。
(工程 b)室温攪拌下、工程 aで得られたァセタート誘導体（76. 6mg)のメタノール（1 . 5mL)溶液に 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 29mL)をカ卩え、その溶液を室 温にて 1時間攪拌した。同条件下、 2molZL塩酸 (0. 29mL)をカ卩えた後、水と塩ィ匕 メチレンを加えた。有機層を分別し、それを減圧下濃縮した。粗生成物をァミノプロピ ルイ匕シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン一酢酸ェチル一メタノー ル）にて精製し、 1—〔2 クロ口— 4— (4 ヒドロキシブトキシ）ベンゾィル〕—4— (5 ーメチルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロ ベンゾ〔6〕ー1, 4 ジァゼピンー3 オン（40. Omg)を得た。
[0440] 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.35-1.50 (1H, br), 1.60-2.00 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.35-5.80 (10H, m), 6.45-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 485(M+H)+ [0441] (実施例 53)
1—〔2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕 4— (5 ェチュル一 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピン 3—オン
2— {3 クロ口一 4—〔4— (5—イソプロピル一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィ ルメチル）一 3—ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1 —カルボ-ル〕一フエノキシ }ェチル =ァセタートの代わりに、 2— {3 クロ口一 4—〔4 一（5 ェチ-ルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメチル）ー3 ォキソ—2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピン一 1—カルボ-ル〕フエノキシ }ェ チル =ァセタートを用いて、実施例 2—1と同様な方法で、 1ー〔2—クロロー4ー（2— ヒドロキシエトキシ）ベンゾィル〕ー4 （5 ェチ-ルー 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー
2 イノレメチノレ） 1, 2, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー3 オン を得た。
[0442] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
1.80-6.00 (12H, m), 6.50—7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z)： 467(M+H)+
[0443] (試験例 1)
ヒト V2受容体結合実験
試験化合物を、 10mMとなるようジメチルスルホキシドに溶解し調製した。 ヒト V2受容体を発現させた CHO細胞膜 (Packard BioScience社製）を用い、各 化合物のヒト V2受容体に対する親和性を [3H]― arginine vasopressin (AVP) (P erkinelmer Japan社製）の結合に対する阻害から求めた。
上述の細胞膜を Assay buffer (50mM Tris— HC1、 lOmM MgC12、 0. 1% bovine serum albumin (BSA)、 pH7. 4)にて適当な蛋白量に懸濁し、細胞膜 懸濁液とした。また、上記ジメチルスルホキシドにて調製した試験化合物を最終濃度 力 lOnM、 100nM、 1 M、 10 Mになるように Assay bufferにて希釈し調製した (この時、試験化合物のどの濃度においてもジメチルスルホキシドが 0. 5%になるよう 調製した)。細胞膜懸濁液（50 L)と 3nM [¾]— AVP (50 L)ゝ Assay buffer ( 50 /z L)及び各濃度の試験化合物溶液（50 /z L)を Multiscreen 96 well plate (Millipore社製）に入れて、軽く震盪しながら 25°Cにて、 1時間インキュベートした。 その後吸引ろ過し、氷冷した Washing buffer (50mM Tris—HCl、 10mM Mg C12、 pH 7. 4)にて 3回洗浄した。 Multiscreenを乾燥させた後、各 wellにマイクロ シンチ— 20 (Packard社製）を添カ卩し軽く震盪した後、マイクロプレートシンチレーシ ヨンカウンター TopCount (Packard社製）にて放射活性を測定した。細胞膜に対す る [3H]— AVPの非特異的結合は試験化合物の代わりに 1 μ Μの非標識 AVPを添 加することにより求めた。 [3H]—AVPの特異的結合を 50%阻害する各試験化合物 の濃度を IC 値とし算出し、下記の方法により求めた Kd値より Ki値を算出し、各試験
50
化合物のヒト V2受容体に対する親和性の指標とした。試験結果を下記の表 67に示 した。
[0444] ヒト V2受容体発現細胞膜に対する [3H]— AVP結合における Kd値の算出
ヒト V2発現細胞膜を、適宜上記 Assay bufferにて希釈し調製した。 [¾]— AVP の放射活性を考慮し、異なる 6種類の濃度 (最終濃度約 100pMから 6000pM)を As say bufferにて 2から 3倍段階希釈し調製した。細胞膜懸濁液（50 μ L)、各濃度の [3H] -AVP (50 μ L)、 Assay buffer (50 μ L)及び 1 μ Mの非標識 AVP或いは A ssay buffer (50 ;z L)を MultiScreen 96 well plate (Millipore社製）に入れて 、軽く震盪しながら 25°Cにて、 1時間インキュベートした。既述した方法により各濃度 の [ ]— AVPのそれぞれの特異的結合量 (B値)を測定し、各濃度の [ ] -AVP 濃度における非結合量 (F値）を求めた。これら B値、 F値を用い、 Scatchard plot により解析し、 Kd値を得た。
[0445] [表 67] 試験化合物 i (nM)
実施例 1—7
実施例 1 5 97. 7
実施例 31— 1 1 1 03. 0
実施例 2— 5 197. 0
実施例 2— 21 322. 4
(試験例 2)
00
ヒト V2受容体の刺激作用確認試験
下記の方法にて調製したヒト V2受容体刺激作用確認試験用の細胞を用い、各試 験化合物に対するヒト V2受容体の反応を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて 10mMとなるよう溶解し、さらに、 Assay b uffer (0. 1% BSA、 20mM HEPES/Hank' s Balanced Salt Solution, p H 7. 4 )を用いて、 10倍段階希釈することにより、 0. InM〜： LO /z Mになるよう調製 し、これらを試験に用いた。
ヒト V2受容体は G蛋白質の 1つである Gs蛋白質と共役し、アデ二ル酸シクラーゼを 介して cyclic adenosine 3，， 5，一monophosphate (cAMP)を産生させるが、 G qsキメラ蛋白質とヒト V2受容体を共発現させることにより cAMP産生を細胞内 Ca2+ 上昇に置換させること力 Sできる（Mol. Pharmacol.、第 50卷、 p. 885— 890 (1996 年)）。この細胞内 Ca2+の測定をもって各試験化合物に対するヒト V2受容体の反応 性を定量化した。 FLIPR CALCIUM ASSAY KIT (Molecular Devices社製 )を用い、上記試験化合物の各濃度 (0. InM〜： LO /z M)における試験化合物添カロ 後の細胞内 Ca2+濃度変化を FlexStation (Molecular Devices社製）にて検出し た。
試験化合物の Intrinsic activity (IA)は AVPによる最大反応を 1として算出した 。また、各試験化合物の EC50値は full agonistでは AVPによる最大反応を 100% として算出し、 partial agonistではその試験化合物の最大反応を 100%として算出 した。試験化合物の濃度-反応曲線から 50%の反応を示す値を EC50値とした。得 られた EC50値を、ヒト V2受容体を刺激する作用の値として、下記の表 68に示した。
[0447] ヒト V2受容体刺激作用確認試験用の細胞 (ヒト V2受容体及び Gqsキメラ蛋白質を発 現させた HEK293細胞）の調製
HEK293細胞（American Type Culture Collection)を ImM sodium py ruvate、 nonessential amino acids (0. ImM) ^ streptomycin (100 μ / mL )、 penicillin ( lOOU/mL)、 10% fetal calf serum (三光純薬社製）を添加した Eagle' s Minimum Essential Medium(EMEM、 Invitrogen社製）にて 37°C で 5%C02 incubator内で培養した。トランスフエクシヨンは、 confluentに達した細 胞を用いて抗生物質を含まない上記 EMEM〖こて lxlO6 cellsZmLに細胞懸濁液 を調製し、 Opti— MEM I Reduced Serum Medium (Invitrogen社製）にて 希釈した pCI— neoZhV2、 Gqsキメラ蛋白質をコードする遺伝子を挿入した発現べ クタ一、 pLEC— Gqs5、 Live War Molecular Devices社製)及ぴ Lipof ectami ne2000 (Invitrogen社製）を細胞懸濁液に混和することにて行なった。トランスフエ クシヨン後、 2日間、 5%C02 incubator内で培養した細胞（ヒト V2受容体及び Gqs キメラ蛋白質を発現させた HEK293細胞）を、ヒト受容体刺激作用確認用の細胞とし て用い、試験化合物の評価に用いた。尚、上記 pCI—neoZhV2で表されるヒト V2 受容体発現プラスミドベクターは、以下の方法にて作製した。
[0448] ヒト V2受容体発現プラスミドベクターの作製
ヒト腎臓由来 total RNAを Superscript II RNase H" Reverse Transcript ase (Invitrogen社製)及びオリゴ dTにて逆転写し、 cDNAライブラリ―を作製した。 この cDNAライブラリ—を铸型として、下記の配列番号 1から 3に示した Forward pri mer、下記の配列番号 4から 6に示した Reverse primer それぞれの組み合わせを 使用し、 pfu DNA polymerase (Stratagene社製）を用いた PCR反応によりヒト V2 受容体をコードする DNA断片を増幅した。この増幅された DNA断片とクローユング 用プラスミドベクター、 pCR— Blunt (Invitrogen社製）をこのキットの標準法に準じ てライゲーシヨンした。このライゲーシヨン産物を常法により大腸菌 TOP10 (Invitrog en社製）に導入し、形質転 ·をカナマイシン 50 μ gZmL含有 LB寒天培地で選 択した。形質転 ·の 1つを液体 LB培地にて増殖させ、ベクターを抽出'精製した。 このベクターを制限酵素 EcoRIにて切断し DNA断片を得た。一方、哺乳類発現プ ラスミドベクターである pCI— neo (Promega社製）を制限酵素 EcoRIにて切断し、自 己ライゲーシヨン防止のために Calf intestinal alkaline phosphatase処理を施 した。この pCI—neoと上記 EcoRI切断により得られた DNA断片を Quick Ligation Kit (New England BioLabs社製）によりライゲーシヨンした。常法によりこのライ ゲーシヨン産物を大腸菌 TOP10に導入した後、形質転換株をアンピシリン 100 g /mL含有 LB寒天培地にて選択した。この形質転換株の 1つを液体 LB培地にて増 殖させ、ベクターを抽出'精製した。このベクターのマルチクローユングサイトに挿入さ れた DNA断片の塩基配列を調べたところ、 GenBankZEMBLデータベースに Acc ession No. AF030626として登録されているヒト V2受容体と一致した。このヒト V2 受容体発現プラスミドベクターを pCI— neo/hV2とした。
配列番号 1 AGTCCGCACATCACCTCCAG
配列番号 2 ATGCTCATGGCGTCCACCAC
配列番号 3 GCCCTCAGAACACCTGC
配列番号 4 GCTCCTCACGATGAAGTGTC
配列番号 5 GCAAGACACCCAACAGCTCC
配列番号 6 GCTGAGCTTCTCAAAGCCTCT
[表 68]
ヒト V2受容体刺激作用
試験化合物 IA
EC50(nM)
実施例 1一 7 4 0. 92
実施例 1 5 1 1 . 09
実施例 31—1 1 39 0. 35
実施例 2— 5 10 1 . 03
実施例 1一 29 50 0. 93
実施例 2— 21 6 1 . 09
実施例 31— 8 44 1 . 1 8
(試験例 3)
抗利尿試験一麻酔下低浸透圧溶液還流ラットを用いた、低浸透圧負荷利尿に対す る抗利尿作用確認試験
低浸透圧溶液を静脈内に還流させると血中 AVP濃度が減少することが報告されて いる（J. Endocrinol. 、 Vol. 141、 pp. 59— 67 (1994) )。 Angchanpenらの方法（ Br. J. Pharmacol. 、 Vol. 93、 pp. 151— 155 (1988) )【こ記載の方法【こ準じて、 利尿状態が誘発したラットに対する試験化合物の抗利尿作用を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて、 10mMとなるよう調製し、試験に用いた。 雄性 SDラット（200— 400g)に対し、 Inactin (Sigma社製） 100 mgZkgを腹腔 内投与することにより麻酔し、次いで、気管力-ユーレ、頸静脈力-ユーレ、膀胱力- ユーレ及び大腿静脈力-ユーレを挿入した。低浸透圧溶液 (0. 3% NaCl、 0. 83% glucose)を大腿静脈から 9mLZhourにてインフュージョンした。 10分ごとに膀胱 力-ユーレより採取した尿量を測定し、尿量が 30分間安定した時点で、頸静脈力-ュ ーレから上記調製した試験化合物を、 10 gZkgとなるよう投与した。 Vehicleは 0. 3% ジメチルスルホキシド Zsalineを使用した。投与前 30分間における 10分間尿 量の平均値を投与前値 (0%)とし、試験化合物投与後、尿量を 10分ごとに測定し、 試験化合物を投与することにより尿量が減少するといぅ抗利尿作用を、試験化合物 投与前の尿量に対する減少率 (マイナス％)として算出した。また、本試験系におい て、 vehicle投与後の尿量の最大減少率は 20%であったことから、試験化合物投 与後、尿量の減少率が試験化合物投与前の値の 20%まで戻るまでに時間を、薬 効持続時間の指標として算出した。各々の試験結果を以下の表 69に示した。
[0451] [表 69]
Figure imgf000180_0001
[0452] 上記で使用した略語は以下の通りである。
AVP：アルギニンバゾプレツシン
[3H]— AVP :トリチウムラベル化されたバゾプレツシン
HEPES :4- (2 ヒドロキシェチル） 1—ピぺラジンエタンスルホン酸
HEK： human embryonic kidney
Tris： 2 ァミノ 2 ヒドロキシメチル 1, 3 プロパンジオール
し HO :し hmese hamster ovary cell
[0453] (試験例 4)
ヒト肝ミクロソーム由来チトクローム P— 450酵素（CYP3A4)阻害試験
ジメチルスルホキシドに溶解した 10mMの試験化合物を MgC12 (10mM)を含有 する 0. 1Mリン酸緩衝液 (pH7. 4)に添加し、酵素源としてヒト肝ミクロソーム（1. Om g/mL)を、 CYP3A4の基質としてテストステロン（50 μ Μ)を添加し、最終的に試験 化合物濃度が 10 Μになるよう 0. 1Mリン酸緩衝液 (ρΗ7. 4)で調製した溶液 (0. 2mL)に、 NADPH (lmgZmL)を添カ卩して、 37°Cにて 5分間インキュベーションし た。ァセトニトリルを添加し反応を停止させた後、テストステロンの残存量を LCZMS ZMSにより測定し、反応開始時のテストステロン含有量との比より、基質の代謝率（ A値)を計算した。また、同様に、試験化合物を添加しない場合についても、上記試 験を実施し、この場合のテストステロンの残存量を同様に測定し、反応開始時のテス トステロン含有量との比より、基質代謝率 (B値)を計算しこれをコントロールとした。 B 値に対する A値の比を、試験化合物の基質代謝率への影響度として計算し、その結 果を表 70に示した。表 11に示す通り、本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソーム由来の チトクローム P— 450酵素（CYP3A4)の基質代謝に影響を及ぼさないことが示唆さ れた。
[0454] [表 70]
Figure imgf000181_0001
[0455] (試験例 5)
急性毒性試験
ウレタン麻酔下（1. 5gZkg、皮下投与）に気管力-ユーレ、頸静脈力-ユーレを施 した雄性 SDラット（250— 300g) 1群 3例に対して、投与量が 3mg/kgになるよう、試 験化合物を適切な溶媒に溶解し調製し、静脈内力-ユーレから投与した。 1時間の 経過観察で生死を判断した。その結果は表 71の通りであり、死亡例は観測されず、 本発明化合物の毒性の低さが示唆された。
[0456] [表 71]
Figure imgf000181_0002
産業上の利用可能性
[0457] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、例えば、ヒト V2受容体結合実験お よび V2受容体刺激作用測定試験において強力なヒト V2受容体刺激作用を示した。 それ故、本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、尿量を有意に低下させること ができる。そのため、本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、本作用に基づく プロフィールの抗利尿作用、血液第 VIII因子及びフォンウィルブランド因子放出作用 を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿 症、尿崩症 (例えば、中枢性尿崩症または腎性尿崩症）、夜間頻尿、夜尿症、過活動 膀胱、血友病、フォンウィルブランド病、先天的 Z後天的血小板機能障害、または自 然発生性出血等の治療または予防剤として好適である。また、本発明の化合物は、 チトクローム P—450 (CYP)酵素阻害活性が弱いため、高齢者もしくは他剤と併用 する場合でも安心して使用することができるものである。

Claims

請求の範囲
[1] -般式
Figure imgf000183_0001
〔式中、 R1は、水素原子または下記 (置換基群 A)力も選択される置換基を有してい てもよ 、C アルキル基であり；
1-6
(置換基群 A)水酸基、ハロゲン原子、チオール基、シァノ基、 C シクロアルキル
3-10
基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキル）基、 C ァリール基、 C ァリールォ
1-6 1-6 6-10 6-10 キシ基、—COORA1〔式中の RA1は水素原子、 C シクロアルキル基、 C アルキ
3-10 1-6 ル基または C ァリール (C アルキル）基である〕、 CONHNRA2RA3 (式中の R
6-10
Α2Ί
及び RADは独立して水素原子、ホルミル基、 C ァシル基、 C アルコキシ（C ァシル）基、ヘテロァリールカルボ-ル基、脂環式ァミノ（C ァシル）基、 C アルコ キシカルボ-ル（C ァシル）基または C ァリールカルボ-ル基である）、 CON
2-7 6-10
RA4RA5〔式中の RA4及び RA5は独立して水素原子、 C アルキル基、 C アルコキ
1-6 1-6 シ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、 C シクロアルキル基、ヒドロ
1-6 1-6 3-10
キシ（C シクロアルキル）基、 C ァリール（C アルキル）基、カルボキシ（C
3-10 6-10 1-6 1-6 アルキル）基、 c アルコキシカルボニル（C アルキル）基、ヘテロァリール基また
1-6 1-6
はじ ァリール基であるか、或いは NRA4RA5が脂環式アミノ基を形成する〕、 N
6-10
RA6RA7 (式中の RA6及び RA7は独立して水素原子、 C アルキル基、 C アルコキ
1-6 1-6 シ（C アルキル）基、 C アルコキシ（C ァシル）基、 C ァシル基、 C ァリー
1-6 1-6 2-7 2-7 6— 10 ル基、 C ァリールカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、 C ァリールスル
6-10 1-6 6-10
ホニル基またはへテロアリールカルボニル基である力、或いは NRA6RA7が脂環式 アミノ基を形成する）、 SO NRA8RA9 (式中の RA8及び RA9は独立して水素原子、 C
2
アルキル基または C アルコキシ（C アルキル）基である）、ヘテロシクロアルキ
-6 1-6 1-6
ル基、一般式
Figure imgf000184_0001
〔式中の B環は C ァリール基またはへテロアリール基であり、 Rmは水素原子、ハロ
6-10
ゲン原子、シァノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキ
3-10 1-6 1-6 ル）基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、 -COOR
1-6 1-6 1-6
B11〔式中の RB11は水素原子、 C アルキル基または C ァリール (C アルキル）
1-6 6-10 1-6 基である〕、 CONRB12RB13〔式中の RB12及び RB13は独立して水素原子、 C アル
1-6 キル基、 C アルコキシ（C アルキル）基またはヒドロキシ（C アルキル）基である
1-6 1-6 1-6
か、或いは NRB12RB13が脂環式アミノ基を形成する〕、 NRB14RB15 (式中の RB14及 び RB15は独立して水素原子、 C アルキル基、 C ァシル基、 C ァリールカルボ
1-6 2-7 6-10
-ル基、 C ァリール基、ヘテロァリール基、脂環式ァミノ (C アルキル)基、 C
6-10 1-6 1-6 アルキルスルホニル基または C ァリールスルホニル基である力、或いは NRBL
6-10
RB15が脂環式アミノ基を形成する）、 -SO NRB16RB17 (式中の RB16及び RB17は独立
2
して水素原子、 C アルキル基または C アルコキシ（C アルキル）基であるか、
1-6 1-6 1-6
或いは— NRB16RB17が脂環式アミノ基を形成する）であり、 M2は、単結合または C
1-4 アルキレン基である〕で表される基、及び一般式
Figure imgf000184_0002
若しくは、一般式
Figure imgf000185_0001
〔式中の Qは、—O または NRe—(式中の Rcは水素原子または C アルキル基
1-6
を示す）であり、 mは、 1〜4の整数である〕で表される基
R2は、水素原子または C アルキル基であり；
1-6
R3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基または C アルコキシ基
1-6 1-6
であり；
R4、 R5、 R6は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ基またはハロ（C アルキル）基であり；
1-6
R7は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、ハロ（C アルキル）基、ヒ
1-6 1-6
ドロキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルコキシ） C アルキル基、 C ァリール
1-6 1-6 1-6 6-10 基、ヘテロァリール基、ヘテロシクロアルキル基、—NRmRD2 (式中の Rm及び RD2は 独立して水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ（C アルキル）基、ハロ（C アル
1-6 1-6 1-6 キル)基または C アルコキシ (C アルキル)基である力、或いは— NRmRD2が脂
1-6 1-6
環式アミノ基を形成する）、 O— RD3〔式中の RD3は、水素原子、 C アルキル基、 C
1-6
ァシルォキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、 C アルコキシ（
2-7 1-6 1-6 1-6
C アルキル）基、ハロ（C アルキル）基、ハロ（C アルコキシ） C アルキル基、
1-6 1-6 1-6 1-6
C アルコキシカルボ-ル（C アルキル）基、 C ァリール基またはへテロアリー
1-6 1-6 6-10
ル基である〕、 C ァリール〔C アルコキシ（C アルキル）〕基または C シクロ
6-10 1-6 1-6 3-8 アルキル基であり；
M1は、単結合、 C _アルキレン基、一 CO 、 一 NRE （式中の REは水素原子、 C アルキル基または C ァシル基である）または— SO—であり；
-6 2-7 2
Yは、 Nまたは CRF (式中の RFは水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基またはハ
1-6
口（C アルキル)基を示す)である〕
1-6
で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらの プロドラッグ。
一般式
Figure imgf000186_0001
〔式中、 R11は、水素原子または下記 (置換基群 Al)力 選択される置換基を有して V、てもよ 、C アルキル基であり；
1-6
(置換基群 A1)水酸基、ハロゲン原子、チオール基、シァノ基、 C シクロアルキル
3-10
基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキル）基、 C ァリール基、 C ァリールォ
1-6 1-6 6-10 6-10 キシ基、—COORA1〔式中の RA1は水素原子、 C シクロアルキル基、 C アルキ
3-10 1-6 ル基、 C ァリール（C アルキル）基である〕、—CONHNRA2RA3 (式中の RA2及
6-10 1-6
び RA3は独立して水素原子、 C ァシル基、 C アルコキシ (C ァシル)基、 C
2- -6
アルコキシカルボニル（C ァシル） sまたは c ァリールカルボニル基である）、
2-7 6-10
CONRA41RA51〔式中の RA41は水素原子であり、 RA51は C アルキル基、 C ァ
-6 -6 ルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、ヘテロァリール基または
、A7)
C ァリール基である〕、 NRAeRA (式中の RA6が水素原子である場合、 RAは C
6-10
ァシル基、 C ァリールカルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基である力、或
6-10
いは R が C アルキル基、 C ァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基である場
6-10
合、 R は C アルキルスルホ-ル基、 C ァリールスルホニル基である）、 SO
NRAbRAy (式中の RABは水素原子であり、 R は C アルキル基または C アルコキ
1-6 1-6 シ（C —アルキル）基である）、ヘテロシクロアルキル基、一般式
Figure imgf000186_0002
〔式中の B環は C ァリール基またはへテロアリール基であり、 は水素原子、ハロ
6-10
ゲン原子、シァノ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキ
3-10 1-6 1-6 ル）基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基、 -COOR
1-6 1-6 1-6
B21〔式中の RB21は水素原子、 C アルキル基、 C ァリール (C アルキル)基で
1-6 6-10 1-6
ある〕、 CONRB22RB23〔式中の RB22及び RB23は独立して水素原子、 C アルキル
1-6 基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基である力、或い
1-6 1-6 1-6
は NRB22RB23が脂環式アミノ基を形成する〕、 NRB24RB25 (式中の RB24及び RB25 は独立して水素原子、 C アルキル基、 C ァシル基、 C ァリールカルボ-ル基
1-6 2-7 6-10
、C アルキルスルホ-ル基、 C ァリールスルホ-ル基、或いは NRB24RB25が
1-6 6-10
脂環式アミノ基を形成する）、 -SO NRB26RB27 (式中の RB26及び RB27は独立して水
2
素原子、 C アルキル基または C アルコキシ (C アルキル)基、或いは NRB26
1-6 1-6 1-6
RB27が脂環式アミノ基を形成する）であり、 M22は、単結合または C アルキレン基で
1-4
ある〕で表される基、及び一般式
Figure imgf000187_0001
若しくは、一般式
Figure imgf000187_0002
〔式中の Q1は、 NRe （式中の ITは水素原子または C アルキル基を示す）であ
1-6
り、 mは、 1〜4の整数である〕で表される基
R22は、水素原子またはメチル基であり；
R31は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または C アルキル基であり；
1-6
R41、 R51、 R61は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C
1-3 1- アルコキシ基またはハロ（C アルキル）基であり； R は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、ハロ（C アルキル)基、
1-6 1-6
ヒドロキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルコキシ） C アルキル基、 C ァリー
1-6 1-6 1-6 6-10 ル基、ヘテロァリール基、 C シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 NRDn
3-8
RD22 (式中の Rmi及び RD22は独立して水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ (C
1-6 1-6 アルキル）基、ハロ（C アルキル）基、 C アルコキシ（C アルキル）基或いは
1-6 1-6 1-6
NRmiRD22が脂環式アミノ基を形成する）、 O— RD33〔式中の RD33は、水素原子、 C アルキル基、 C ァシルォキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ（C アルキル）基
1-6 2-7 1-6 1-6
、c アルコキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルキル）基、ハロ（C アルコキシ
1-6 1-6 1-6 1-6
)C アルキル基である〕、 C ァリール〔C アルコキシ（C アルキル）〕基であり
1-6 6-10 1-6 1-6
M11は、単結合または C アルキレン基であり；
1-4
Yは、 Nまたは CRF (式中の RFは水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基またはハ
1-6
口（C アルキル)基を示す)である〕
1-6
で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらの プロドラッグ。
[3] R22および R31が水素原子であり；
Yが CHである、請求項 2記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、或いはそれらのプロドラッグ。
[4] R61が水素原子またはハロゲン原子である、請求項 3記載の芳香族アミド誘導体また はその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
[5] R71力 ヒドロキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルコキシ） C アルキル基、 C
1-6 1-6 1-6 6-10 ァリール基、ヘテロァリール基、ヘテロシクロアルキル基、 NRmiRD22 (式中の Rmi 及び RD22は独立して水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ (C アルキル)基、ハロ
1-6 1-6
(C アルキル）基または C アルコキシ（C アルキル）基である力、或いは— NR
1-6 1-6 1-6
D11RD22が脂環式アミノ基を形成する）、 O— RD33〔式中の RD33は、水素原子、 C
1-6 アルキル基、 c ァシルォキシ（C アルキル）基、ヒドロキシ (C アルキル）基、 C
2-7 1-6 1-6
アルコキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルキル）基またはハロ（C アルコキ
1-6 1-6 1-6 1-6 シ） C アルキル基である〕または C ァリール [C アルコキシ（C アルキル）〕 基であり、より好ましくは C ァリール基、ヘテロァリール基、ヘテロシクロアルキル
6-10
基、 NRD11RD22 (式中の Rmi及び RD22は独立して水素原子、 C アルキル基、ヒド
1-6
ロキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルキル）基または C アルコキシ（C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 キル)基であるか、或いは NRmiRD22が脂環式アミノ基を形成する）、 -0-RD33[ 式中の RD33は、水素原子、 C アルキル基、 C ァシルォキシ (C アルキル)基、
1-6 2-7 1-6
ヒドロキシ（C アルキル）基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ハロ（C アルキ
1-6 1-6 1-6 1-6 ル）基またはハロ（C アルコキシ） C アルキル基である〕である、請求項 4記載の
1-6 1-6
芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッ グ。
R11が水素原子または下記 (置換基群 A2)から選択される置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ C アルキル基である、請求項 5記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に
1-6
許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
(置換基群 A2)水酸基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アル
3-10 1-6 1-6 キル）基、— COORA1〔式中の RA1は水素原子、 C シクロアルキル基、 C アルキ
3-10 1-6 ル基または C ァリール (C アルキル)基である〕、 CONRA41RA51〔式中の RA41
6-10 1-6
は水素原子であり、 RA51は C アルキル基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒド
1-6 1-6 1-6
ロキシ (C アルキル)基、ヘテロァリール基または C ァリール基である〕および
1-6 6-10 一 般式
Figure imgf000189_0001
〔式中の B環は C ァリール基またはへテロアリール基であり、 R は水素原子、 C
6-10 3- シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アルキル）基、—COORB21〔式中
10 1-6 1-6
の RB21は水素原子、 C アルキル基または C ァリール (C アルキル)基である〕
1-6 6-10 1-6
、— CONRB22RB23〔式中の RB22及び RB23は独立して水素原子、 C アルキル基、 C
1-6 1 アルコキシ（C アルキル）基またはヒドロキシ（C アルキル）基である力 或！/、は
-6 1-6 1-6
— NRB22RB23が脂環式アミノ基を形成する〕、 C アルコキシ (C アルキル)基また
1-6 1-6
はヒドロキシ（C アルキル）基であり、 M22は、単結合または C アルキレン基であ る〕で表される基。
R11が水素原子または下記 (置換基群 A3)から選択される置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ C アルキル基である、請求項 6記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に
1-6
許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
(置換基群 A3)水酸基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、ハロ（C アル
3-10 1-6 1-6 キル）基、— COORA1〔式中の RA1は水素原子、 C シクロアルキル基、 C アルキ
3-10 1-6 ル基または C ァリール (C アルキル)基である〕、 CONRA41RA51〔式中の RA41
6-10 1-6
は水素原子であり、 RA51は C アルキル基、 C アルコキシ（C アルキル）基、ヒド
1-6 1-6 1-6
ロキシ (C アルキル)基、ヘテロァリール基または C ァリール基である〕および一
1-6 6-10
般式
Figure imgf000190_0001
〔式中の B環は C ァリール基またはへテロアリール基であり、 R は水素原子、 C
6-10 3- シクロアルキル基、 C アルコキシ基またはハロ（C アルキル）基であり、 M22は、
10 1-6 1-6
単結合または C アルキレン基である〕で表される基。
1-4
下記の群およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物である、請 求項 1記載の芳香族アミド誘導体：
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000191_0002
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
[11] 請求項 1〜8のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、尿の排出量の 増加に由来する疾患の治療または予防剤。
[12] 請求項 1〜8のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、排尿回数の増 加に由来する疾患の治療または予防剤。
[13] 請求項 1〜8のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、尿崩症、夜間頻 尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病またはフォンウィルブランド病の治療または予防剤
[14] 請求項 1〜8のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグと、 2型アルギニンバゾプレツシン受容体作 動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬、夜尿症治療薬および過活動膀胱治 療薬力 選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬組成物。
[15] (薬物群 1)請求項 1〜8のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および (薬物群 2) a 1遮断薬、 抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗 薬、 K チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、 j8作動薬、アセチルコリンエステラ ーゼ阻害薬および抗アレルギー薬力 なる群力 選択される少なくとも 1種の薬剤を 糸且み合わせてなる医薬組成物。
[16] 尿崩症、夜間頻尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病またはフォンウィルブランド病の治 療または予防剤を製造するための、請求項 1〜8のいずれか一項に記載の芳香族ァ ミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用
[17] 請求項 1〜8のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、尿崩症、夜 間頻尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病またはフォンウィルブランド病の治療または予 防方法。
[18] (薬物群 1)請求項 1〜8のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および (薬物群 2) a 1遮断薬、 抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗 薬、 K チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、 j8作動薬、アセチルコリンエステラ ーゼ阻害薬および抗アレルギー薬力 なる群力 選択される少なくとも 1種の薬剤を 有効量投与することからなる、尿崩症、夜間頻尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病また はフォンウィルブランド病の治療または予防方法。
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