JPH04247080A - ３−アリール−４（３ｈ）キナゾリノンｃｃｋアンタゴニストおよびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、生物学的に活性なキナゾリノン
類に関するものである。より詳細には、本発明は、コレ
シストキニン（ＣＣＫ）、例えば脳および膵臓のコレシ
ストキニンに対するレセプター、およびガストリン、例
えば胃のガストリンに対するレセプターに結合するある
種の置換キナゾリノンに関するものである。この化合物
は、ＣＣＫおよびガストリンアンタゴニストであり、温
血脊椎動物、とりわけヒトの胃腸、中枢神経および食欲
の調節系のＣＣＫおよびガストリン関連障害の治療およ
び予防に有用である。

【０００２】コレシストキニン（ＣＣＫ）は、胃腸組織
および中枢神経系組織の両者で見い出される神経ペプチ
ドである。ＣＣＫは、食欲調節において重要な役割を果
たしているらしい。ＣＣＫの効果には、結腸運動性の刺
激、胆嚢収縮の刺激、および胃内容排出の阻害がある。 ＣＣＫは、ある種の中脳神経細胞にドパミンと共存する
らしく、脳のドパミン作動系の機能にも役割を果たして
いるかもしれない。ガストリンは、とりわけ胃腸管に見
い出される神経ペプチドである。これは、胃酸分泌の天
然の主要な刺激物質の１つである。これは、種々の胃腸
組織に対する成長促進効果をも有している。

【０００３】ＣＣＫおよびガストリンアンタゴニストは
、胃腸および中枢神経系のＣＣＫおよびガストリン関連
障害の治療および予防、および温血脊椎動物の食欲調節
系の変調に有用である。ＣＣＫ／ガストリンレセプター
群は、３種類のレセプターサブタイプを含有しているら
しく、そのプロトタイプレセプターの位置を括弧内に示
す：ＣＣＫ−Ａ（膵臓）、ＣＣＫ−Ｂ（脳）、およびガ
ストリン（胃底）。

【０００４】数種類のＣＣＫレセプターアンタゴニスト
が文献に報告されている。１つの種類には、サイクリッ
クヌクレオチドの誘導体、例えばジブチリルサイクリッ
クＧＭＰがある。その他の当該技術分野既知の種類のＣ
ＣＫアンタゴニストには、ＣＣＫのＣ−末端フラグメン
トおよび同属体がある。その他の種類のＣＣＫレセプタ
ーアンタゴニストは、プログルミド、グルタミン酸誘導
体、およびｐ−クロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン
の様なＮ−アシルトリプトファンを包含するアミノ酸誘
導体である。最近、幾つかの置換アミノフェニル化合物
が、公開されたヨーロッパ特許出願０１６６３５５にＣ
ＣＫアンタゴニストとして記載された。ＣＣＫ結合化合
物は臨床で広範に適用し得るので、ＣＣＫレセプター結
合特性を示すその他の化合物を開発するために、鋭意研
究が行なわれている。

【０００５】本発明は、ＣＣＫおよびガストリンアンタ
ゴニスト活性を示すことが見い出された以下の式（Ｉ）
で示される新規なキナゾリジノンに関するものである。 これらの化合物は、哺乳動物、とりわけヒトの胃腸、中
枢神経および食欲の調節系のＣＣＫ関連障害の治療およ
び予防に有用である。ガストリンアンタゴニストとして
は、これらは胃腸の潰瘍の治療および予防にとりわけ有
用である。

【０００６】本発明は、式（Ｉ）：

【化２】 ［式中、ｎは１または２であり、ｍは０または１であり
；Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル、またはフ
ェニルであり；Ｚは水素またはハロゲンであり；Ｘ２、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は個別に、水素、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６
アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、および−ＮＲ２Ｒ
３（ここに、Ｒ２およびＲ３は個別に水素、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、ベンジル、またはフェニルであるか、または
Ｒ２とＲ３はこれらが結合している窒素原子と合して５
−または６−員環を形成する）からなる群から選択され
るか；またはＸｒおよびＸｒ＋１（ここにｒは２、３、
または４である）は合して２価のＣ３−Ｃ５アルキレン
基またはメチレンジオキシを形成しており；Ｙ５および
Ｙ６は個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６
アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからな
る群から選択される］で示される化合物およびその薬学
的に許容し得る塩に関するものである。

【０００７】上の式において、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”
なる語句は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖状アルキル鎖を意味する。この様なＣ１−Ｃ４アル
キル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、および
ｔ−ブチルである。

【０００８】“Ｃ１−Ｃ６アルキル”なる語句は、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル鎖
または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを意
味する。この様な語句に含まれる基は、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、メチルシクロプロピル、シクロブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シ
クロペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、４−メチルペンチル等
である。

【０００９】“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”なる語句は、酸
素原子を介して結合している１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖状アルキル基または３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルを意味する。この様な語句
に含まれる基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、シク
ロブトキシ、ｎ−ペントキシ、シクロペントキシ、３−
メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−メチルペン
トキシ、シクロヘキシルオキシ等である。

【００１０】“Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ”なる語句は、
イオウ原子を介して結合している１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖状アルキル基または３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。この様な
語句に含まれる基は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、
ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｓ
ｅｃ−ブチルチオ、シクロブチルチオ、ｎ−ペンチルチ
オ、シクロペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ｎ−
ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、シクロヘキシ
ルチオ等である。

【００１１】“ハロ”または“ハロゲン”なる語句は、
フルオロ、クロロ、またはブロモのいずれかを意味する
。

【００１２】“Ｃ３−Ｃ５アルキレン”なる語句は、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−のいずれ
かを意味する。

【００１３】式（Ｉ）で示される化合物の好ましい群の
１つは、ｍが０であり、ｎが２であり、Ｚが水素である
化合物群である。この化合物のその他の好ましい群は、
Ｙ６が水素であり、Ｙ５が水素、フルオロ、クロロまた
はブロモである化合物群である。これらの好ましい化合
物の内、より好ましいのは、Ｘ２およびＸ５が水素であ
り、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一方が水素であり、他
方が、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまた
は−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択される化合物であり
；Ｘ４が水素であり、Ｘ３がＣ１−Ｃ４アルコキシであ
るのが最も好ましい。

【００１４】以下の反応式１について言うと、この化合
物は通常、プロリンの存在下、インドール（１）とメル
ドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ　ａｃｉｄ）（２）およ
びアルデヒドＲＣＨＯ（ホルムアルデヒド、Ｒ＝Ｈ）を
反応させて［Ｄｉａｎｅ　Ｓ．　Ｆａｒｌｏｗ，　Ｍｉ
ｃｈａｅｌ　Ｅ．　Ｆｌａｕｇｈ，　Ｓｈａｒｏｎ　Ｄ
．　Ｈｏｒｖａｔｈ，　Ｅｄｗａｒｄ　Ｒ．　Ｌａｖａ
ｇｎｉｎｏ，　ａｎｄ　Ｐａｕｌ　Ｐｒａｎｃ，　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅｓ　Ｉｎｔ．　１３（１），　３９（１
９８１）］、縮合付加物（３）を得、これを、ピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）の存在下、
ピリジンを還流させながらｏ−アミノベンズアニリド（
４）と反応させることにより、経路Ｃを使用して直接、
キナゾリン（Ｉ）に変換することができる。別法として
、経路Ａによると、縮合付加物（３）を水性ピリジン中
、銅粉の存在下で脱カルボキシル化して、中間体インド
リルプロピオン酸（５）を得ることができる。これはメ
チル　アントラニレート（６）と反応して、エステル（
７）を形成する。エステル（７）を加水分解すると、対
応するカルボン酸（８）が得られ、これは高温で経路Ｄ
を経由してアニリン塩酸塩と反応するか、またはＰＰＴ
Ｓの存在下、アニリンと反応して［経路Ｅ］、キナゾリ
ン（Ｉ）を与える。中間体である酸（８）は、還流下の
ピリジン中でアントラニル酸（９）と反応させることに
よって、付加物（３）から直接、製造することができる
［経路Ｂ］。

【００１５】

【化３】

【００１６】“薬学的に許容し得る塩”なる語句は、塩
基性基との通常の酸−塩基反応によって生成する塩を包
含する。従って、本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩
基性基を含有する式（Ｉ）の化合物から、通常の化学的
方法によって製造することができる。通常、塩は遊離の
塩基と理論量または過剰量の所望の塩形成酸を好適な溶
媒または組み合わせ溶媒中で反応させることによって製
造される。好適な塩形成酸には、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、サルファミン酸、リン酸、硝酸等の様な無機酸；酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビ
ン酸、パモイン（ｐａｍｏｉｃ）酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息
香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安
息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ピクリン酸、桂皮酸等の有機酸がある。

【００１７】本発明の化合物は、膵臓、胆嚢、および回
腸の様な、脳および／または末梢部位におけるＣＣＫレ
セプターに結合する。これらの化合物は、ＣＣＫおよび
ガストリンをアンタゴナイズするその能力によって、Ｃ
ＣＫまたはガストリンが関係しているかもしれない病気
、例えば、過敏性腸症候群、潰瘍、膵液または胃液分泌
過剰、急性膵臓炎のような胃腸障害、運動性障害、ドパ
ミンとＣＣＫとの相互作用によって惹起される中枢神経
系障害、例えば神経弛緩障害、晩期ジスキネジー、パー
キンソン病、精神病またはジル・ド・ラ・ツレット症候
群、および食欲調節系の障害の治療および予防のための
医薬として有用である。

【００１８】本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物
の有効量を活性成分とし、薬学的に許容し得る担体、賦
形剤、または希釈剤を含有してなる医薬製剤を提供する
ものである。この様な製剤は、温血脊椎動物、とりわけ
ヒトの胃腸、中枢神経、および食欲調節系の障害の治療
および予防のために、経口または非経口投与用に製造す
ることができる。

【００１９】本発明のＣＣＫまたはガストリンアンタゴ
ニストを経口で使用するためには、選択された化合物を
、例えば錠剤、またはカプセル剤の形態で、または水性
溶液または懸濁液として投与することができる。錠剤の
場合、通常の賦形剤には、結合剤、例えばシロップ、ア
カシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリ
ビニルピロリジン（ポビドン）、メチルセルロース、エ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シュクロー
スおよびデンプン；充填剤および担体、例えばコーンス
ターチ、ゼラチン、ラクトース、シュクロース、微結晶
性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カル
シウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸；潤滑剤、例
えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばクロス
カルメロース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、
ソディウム・スターチ・グリコレートおよびアルギン酸
；および好適な湿潤剤、例えばラウリルサルフェートを
包含する。カプセル形態で経口投与するためには、有用
な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが
ある。経口用途のために水性懸濁液が望ましい場合、活
性成分を乳化剤および懸濁化剤、例えば、ソルビトール
、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素
添加した食用油、例えば、アーモンド油、分留ココナツ
油、油性エステル類、プロピレングリコール、またはエ
チルアルコール；着香剤、例えばペパーミント、冬緑油
、チェリーフレーバー、等；および保存剤、例えばｐ−
オキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよびアスコルビ
ン酸と合することができる。

【００２０】本発明による医薬製剤は、非経口用途のた
めに製造することもできる。この様な製剤は通常、標準
的製薬プラクティスに従い、活性成分の滅菌等張溶液の
形態をとる。

【００２１】ヒトにおけるＣＣＫまたはガストリンアン
タゴニストとしてのその用途のための本発明化合物の適
切な投与量は、個々の患者の年齢、体重および応答、並
びに患者の症状の重篤度および治療される症状の性質に
よって異なるであろう。従って、好ましい１日当たり投
与量は通常、担当医によって決定される。しかしながら
、たいていの場合、本発明化合物の有効な１日当たり投
与量は、１回でまたは分割して、約０．０５ｍｇ／ｋｇ
〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜
約２０ｍｇ／ｋｇの範囲となろう。

【００２２】以下に実施例を挙げ、本発明の化合物およ
びその製造方法を更に詳細に説明するが、これらは本発
明の範囲を限定する意図のものではない。

【００２３】実施例１　　２−［２−（３−インドリル
）エチル］−３−フェニル−４−（３Ｈ）キナゾリノン
［経路Ａ／Ｅ］ ３−（３−インドリル）プロピオン酸（６．０ｇ，３２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍｌ中溶液（室温）に、１，
１−カルボニルジイミダゾール（５．１４ｇ，３２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を乾燥雰囲気下で３０分間
撹拌し、その後、メチル　　アントラニレート（４．７
９ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で３
０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で
は反応体は検出されなかった。ピリジニウムｐ−トルエ
ンスルホネート（ＰＰＴＳ）［６．３６ｇ，２５ｍｍｏ
ｌ］を加え、混合物を還流下で２日間攪拌した。反応混
合物を放冷し、溶媒を減圧留去した。得られた生成物を
酢酸エチルにとり、洗浄し（１Ｎ　ＨＣｌ，Ｈ２Ｏ，飽
和ＮａＨＣＯ３および食塩水）、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた。減圧濃縮して、淡黄色固形物を得、酢酸
エチル／ヘキサンでトリチュレートして瀘過した後、３
−（３−インドリル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニル
フェニル）プロピオンアミド７．１９ｇ（７０％収率）
を乳白色顆粒状固形物として得た。

【００２４】このメチルエステル生成物（７．１９ｇ，
２２．３ｍｍｏｌ）をメタノール７５ｍｌおよび１Ｎ水
酸化ナトリウム２５ｍｌに溶解した。反応混合物を還流
下に３０分間攪拌し、室温に冷却し、減圧濃縮した。水
性残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで１回洗浄し
た。水相を分離して１Ｎ　ＨＣｌ４０ｍｌで酸性化し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で蒸発乾固して固
形物を得、４０％酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレー
トして瀘過し、乳白色顆粒状固形物６．３４ｇ（９２％
収率）を得た。その物理化学的データ［ＭＳ３０８（Ｍ
＋）］は中間体、３−（３−インドリル）−Ｎ−（２−
カルボキシフェニル）プロピオンアミドについての予想
と一致した。

【００２５】３−（３−インドリル）−Ｎ−（２−カル
ボキシフェニル）プロピオンアミド（６．２０ｇ，２０
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍｌ中溶液（室温）に、１，１
−カルボニルジイミダゾール（３．２６ｇ，２０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を乾燥雰囲気下で３０分間攪
拌し、その後、アニリン（２ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）およ
びＰＰＴＳ（４．０３ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた反応混合物を還流下で２日間攪拌した。反応混合
物を放冷し、減圧下で蒸発乾固させた。生成した残留物
を酢酸エチルにとり、洗浄し（１ＮＨＣｌ、水、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３、および食塩水）、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧濃縮して茶色油状物を得、酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化させた。生成物をメタノール／酢酸エ
チルから再結晶し、２−［２−（３−インドリル）エチ
ル］−３−フェニル−４−（３Ｈ）キナゾリノン２．２
８ｇを白色綿毛状針状体として得た；ｍ．ｐ．１９３−
１９４℃；ＦＡＢＭＳおよびＥＩＭＳ３３６（Ｍ＋）；
ＩＲ（ＫＢｒ）１６７２ＣＭ−１。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏとして）計算値：Ｃ，
７８．８８；Ｈ，５．２４；Ｎ，１１．５０；実測値：
Ｃ，７８．６５；Ｈ，５．２６；Ｎ，１１．３６。

【００２６】実施例２　　２−（３−インドリルメチル
）−３−フェニル−４−（３Ｈ）キナゾリノン［経路Ａ
／Ｅ改良］３−インドール酢酸（５．７９ｇ，３３．１
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍｌ中溶液（室温）に、１，
１−カルボニルジイミダゾール（５．３６ｇ，３３．１
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１５
分間攪拌した。メチル　　アントラニレート（５．０ｇ
，３３．１ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（２０．０ｇ，８
０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで還流下で２４
時間攪拌し、冷却し、減圧下でほぼ濃縮乾固させた。生
成した残留物を１Ｎ塩酸と酢酸エチルに分配した。この
２相の混合物を、２つの透明な層が得られるまで加熱し
た。水層を分離し、有機層を放冷して洗浄し（水、１Ｎ
　ＮａＯＨ、および食塩水）、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。 得られた生成物を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレー
トして減圧瀘過によって集め、２−（３−インドリル）
−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）アセトアミ
ド８．８５ｇを淡黄色顆粒状固形物として得、これをメ
タノール１００ｍｌと１Ｍ　ＮａＯＨ３２ｍｌの混合物
中で３０分間還流させることによって脱エステル化した
。減圧下で脱エステル化混合物を濃縮し、１Ｎ　塩酸４
０ｍｌで酸性化し、次に、これを酢酸エチルに抽出する
ことによって、生成した酸を単離した。有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮乾固させた。酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレート
し、減圧瀘過することによって、２−（３−インドリル
）−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）アセトアミド８．
０ｇを乳白色固形物として得た；ｍｐ２０５−２０７℃
。 元素分析値（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ３として）計算値：Ｃ
，６９．３８；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．５２；実測値：
Ｃ，６９．２９；Ｈ，４．９３；Ｎ，９．４５。

【００２７】上の生成物（７．０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ１００ｍｌ中溶液（室温）に、１，１−カル
ボニルジイミダゾール（４．２４ｇ，２６．２ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、その後、ア
ニリン（２．４ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（
１５．８ｇ，６３ｍｍｏｌ）を加えた。 反応混合物を窒素雰囲気下、還流させながら２日間攪拌
し、冷却し、減圧下でほぼ濃縮乾固させた。残留物を酢
酸エチルと１Ｎ塩酸に分配した。有機相（不溶性固形物
を含有した）を１Ｎ塩酸で１回、水で３回洗浄した。有
機相を分離して減圧下で蒸発させた。残留物をトルエン
にとり、再びほぼ濃縮乾固させた。得られた固形物を酢
酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、減圧瀘過によ
って集めた。次に、生成物をメタノール／酢酸エチルに
分散させ、加熱沸騰させ、放冷した。減圧瀘過して、２
−（３−インドリル）−Ｎ−（２−アニリノカルボニル
フェニル）アセトアミド３．０８ｇを白色針状体として
得た：ｍｐ２３５−２３６．５℃；ＦＤＭＳ：３６９（
Ｍ＋）。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として）計算値：Ｃ
，７４．７８；Ｈ，５．１８；Ｎ，１１．３７；実測値
：Ｃ，７５．１５；Ｈ，５．１０；Ｎ，１１．３３。

【００２８】上の生成物５００ｍｇとｐ−トルエンスル
ホン酸２６ｍｇのトルエン２０ｍｌ中混合物を乾燥管の
下、水を共沸的に除去しながら３時間還流させた。反応
混合物に更にｐ−トルエンスルホン酸（２６ｍｇ）を加
え、その後、これを更に２１時間還流させた。混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、洗浄し（飽和ＮａＣＯ３
および食塩水）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下でほぼ濃縮乾固させた。残留物をメタノール／酢酸エ
チルでトリチュレートし、瀘過した。瀘液を減圧濃縮し
てクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン、
ＳｉＯ２）に付し、表題の生成物を黄色油状物として得
、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、微小白色針状
体（１５０ｍｇ）として得た：ｍｐ１９１−１９２℃；
ＥＩＭＳ：３５１（Ｍ＋）。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏとして）計算値：Ｃ，
７８．６１；Ｈ，４．８８；Ｎ，１１．９６；実測値：
Ｃ，７８．７９；Ｈ，４．９６；Ｎ，１２．０２。

【００２９】実施例３　　２−［２−（５−メトキシイ
ンドール−２−イル）エチル］−３−フェニル−４−（
３Ｈ）キナゾリノン［経路Ａ／Ｄ］ ５−メトキシインドール（１０．０ｇ，６７．９ｍｍｏ
ｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５．５ｍｌ）
、メルドラム酸（１０ｇ，６９ｍｍｏｌ）およびプロリ
ン（０．４ｇ）のアセトニトリル４０ｍｌ中溶液を室温
で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、茶色泡
状物質を得た。生成物をアセトン約５０ｍｌにとり、白
濁点まで水約５０ｍｌを加えた。混合物を冷蔵庫に放置
すると結晶化が始まり、かき混ぜながら再び白濁点まで
更に水を加えた。減圧瀘過によって、２−（２，２−ジ
メチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−
イル）メチル−５−メトキシインドール１６．２ｇを砂
色結晶として得た。

【００３０】ピリジン１４０ｍｌに入れた生成物（１６
．２ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）、銅粉（３９０ｍｇ）、お
よび水（１５ｍｌ）を３時間還流させた。反応混合物を
冷却し、瀘過し、減圧下でほぼ濃縮乾固させた。生成物
をトルエンにとり、得られた混合物を再び減圧下で濃縮
乾固させた。次に、残留物をジエチルエーテル１リット
ルに溶解し、洗浄し（１Ｎ塩酸５００ｍｌ、２０％塩化
アンモニウム水溶液５００ｍｌ、水、および食塩水）、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させ
た。生成物をクロロホルム／ヘキサンから結晶化し、３
−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピオン酸
９．９４ｇ（８５％）を茶色粉末として得た：ｍｐ１２
３−１２８℃。

【００３１】この生成物（６．９５ｇ，３１．７ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ１００ｍｌ中溶液（室温）に、乾燥管の下
、１，１−カルボニルジイミダゾール（５．１４ｇ，３
１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し
、その後、メチル　　アントラニレート（４．７９ｇ，
３１．７ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（７．９６ｇ，３１
．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下に３
日間攪拌し、その後、ＰＰＴＳを更に７．９６ｇ加え、
２日間還流を続けた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル
で希釈し、洗浄し（１Ｎ　塩酸、水、飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび食塩水）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮乾固させた。得られた残留物を酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化し、３−（５−メトキシインドー
ル−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）プロピオンアミド５．２１ｇ（４７％）を得た。

【００３２】このプロピオンアミドエステル（５．２ｇ
）をメタノール５０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の
混液に溶解し、この混合物を３０分間還流させ、冷却し
、減圧下でほぼ濃縮乾固させた。生成した残留物を水で
希釈し、エーテルで１回洗浄した。水層を１Ｎ塩酸２０
ｍｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮乾固させた。生成物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化し、３−（５−メトキシインドール−３−
イル）−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）プロピオンア
ミド４．５３ｇ（９１％収率）を茶色粉末として得た：
ｍｐ１６８−１７０℃；ＦＤＭＳ：３３８（Ｍ＋）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４として）計算値：Ｃ
，６７．４５；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．２８；実測値：
Ｃ，６７．２６；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．０７。

【００３３】３−（５−メトキシインドール−３−イル
）−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）プロピオンアミド
（４．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍｌ中溶
液（室温）に、１，１−カルボニルジイミダゾール（１
．９２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
１時間攪拌し、その後、アニリン塩酸塩（３．０６ｇ，
２３．６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２５ｍ
ｌを加えた。反応混合物を乾燥管の下、還流させながら
２日間攪拌し、放冷し、減圧下で濃縮乾固させた。残留
物を１Ｎ塩酸と酢酸エチルに分配した。 有機層を洗浄し（水、１Ｎ水酸化ナトリウム、および食
塩水）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
乾固させた。生成物を酢酸エチル／微量メタノールから
結晶化し、２−［２−（５−メトキシインドール−３−
イル）エチル］−３−フェニル−４−（３Ｈ）キナゾリ
ノン１．８６ｇを白色粉末として得た：ｍｐ２２０−２
２１℃；ＥＩＭＳ：３９５（Ｍ＋）。 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として）計算値：Ｃ
，７５．９３；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．６３；実測値
：Ｃ，７５．６５；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．３５。

【００３４】上記中間体生成物３−（５−メトキシイン
ドール−３−イル）−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）
プロピオンアミドは、当量のアントラニル酸（１．９９
ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）とピリジン３０ｍｌ中で反応さ
せることによって、対応するメルドラム付加物［３−（
２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキ
サン−５−イル）メチル−５−メトキシインドール］（
４．４１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）から直接製造すること
ができる。反応は還流下で２時間行ない、その後、ピリ
ジンは減圧下でトルエンと共沸的に除去する［経路Ｂ］
。

【００３５】実施例４　　２−［２−（５−ブロモイン
ドール−３−イル）エチル］−３−（３−イソプロポキ
シフェニル）−４−キナゾリノン［経路Ｃ］ ３−ニトロフェノール（５０．０ｇ，３６０ｍｍｏｌ）
、イソプロピルヨウダイド（７６．１９ｇ，４５０ｍｍ
ｏｌ）、および炭酸カリウム（６０ｇ）を合し、窒素雰
囲気下、アセトン４００ｍｌ中で一夜還流させた。反応
混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。反応物を水約３
００ｍｌと合し、その後、酢酸エチル１００ｍｌずつで
４回抽出した。酢酸エチル抽出物を合し、１Ｎ水酸化ナ
トリウムおよび食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、蒸発させて、３−イソプロポキシニトロ
ベンゼン５６ｇ（８６％）を透明な黄色油状物として得
た。

【００３６】３−イソプロポキシニトロベンゼン（８．
５ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．３ｇ）のエ
タノール２００ｍｌ中溶液を４０ｐｓｉ水素下、室温で
１．５時間振とうした。混合物をセライトで瀘過し、瀘
液を減圧濃縮して、軽い油状物（３−イソプロポキシア
ニリン）７．０８ｇを得た。この油状物を酢酸エチル１
５ｍｌと一緒にイサト酸無水物（７．３５ｇ，４５ｍｍ
ｏｌ）に加えた。混合物を窒素雰囲気下、９０°の油浴
にて２時間加熱した。生成物はヘキサンを加えると反応
混合物から結晶化した。反応混合物を瀘過し、２−アミ
ノ−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）ベンズアミド
１０．１９ｇ（８３％）を白色固形物として得た。

【００３７】５−ブロモインドール（１０．０７ｇ，５
１ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（７．３８ｇ，５１ｍｍｏ
ｌ）、プロリン（１．２４ｇ）および３０％水性ホルム
アルデヒド５．２ｍｌのアセトニトリル１００ｍｌ中溶
液を室温で２４時間放置した。アセトニトリルを減圧下
で留去した。生成物をメタノール（５０ｍｌ）から結晶
化し、３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１
，３−ジオキサン−５−イル）メチル−５−ブロモイン
ドール１５．８３ｇを白色固形物として得た。

【００３８】３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキ
ソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル−５−ブロ
モインドール（４．１２ｇ，１２ｍｍｏｌ）、２−アミ
ノ−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）ベンズアミド
（３．４８ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１．６
４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のピリジン５０ｍｌ中溶液を３
．５日間還流させた。次いで、反応混合物を減圧下に蒸
発乾固し、残留物を塩化メチレンにとった。生成物をク
ロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｓｉ
Ｏ２）に付し、生成物含有画分を蒸発させることによっ
て、表題の生成物（２．１３ｇ，３６％）を結晶化させ
た：ｍｐ１７９−１８１℃。 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｂｒとして）計算値
：Ｃ，６４．５５；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．３６；実測
値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，５．０１；Ｎ，８．３６。

【００３９】実施例５　　２−［２−フェニル−２−（
３−インドリル）エチル］−３−（３−メトキシフェニ
ル）−４−（３Ｈ）キナゾリノン［経路Ｃ改良］インド
ール（１０ｇ，８５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（１２．
３ｇ，８５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１８．１１
ｇ，１７１ｍｍｏｌ）およびプロリン（０．０５ｇ）を
アセトニトリル５０ｍｌと合し、油浴にて約３５−４０
℃で２時間攪拌した［Ｙ．Ｏｉｋａｗａ，　Ｈ．Ｈｉｒ
ａｓａｗａ　ａｎｄ　Ｏ．Ｈｏｎｅｍｉｔｓｕ，　Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７５９（１９
７８）］。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留
物をメタノールでスラリー化し、瀘過して、３−［α−
（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオ
キサン−５−イル）ベンジル］インドール１９．９９グ
ラムを得た。生成物の一部分を酢酸エチルから再結晶し
、白色結晶性生成物を得た：ｍｐ１４７−１５０℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ４として）計算値：Ｃ，
７２．１９；Ｈ，５．４８；Ｎ，４．０１；実測値：Ｃ
，７２．１９；Ｈ，５．６１；Ｎ，４．０８。

【００４０】イサト酸無水物（３２．６３ｇ，２００ｍ
ｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（２４．６３ｇ，
２００ｍｍｏｌ）を手ぎわよく合し、１２０℃で２時間
加熱した。反応生成物を塩化メチレンにとり、クロマト
グラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン、ＳｉＯ２）
に付して、２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）
ベンズアミド３８．７５ｇ（８０％）を得た。酢酸エチ
ルからの再結晶によって、分析用試料を得た：ｍｐ７５
−７７℃。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２として）計算値：Ｃ
，６９．４０；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．５６；実測値
：Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．８４；Ｎ，１１．６０。

【００４１】ピリジン２０ｍｌに入れた２−アミノ−Ｎ
−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（２．７７ｇ
，１１．５ｍｍｏｌ）、３−［α−（２，２−ジメチル
−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）
ベンジル］インドール（４．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ
）およびＰＰＴＳ（１．４４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を７
日間還流させた。反応混合物を減圧濃縮して油状物を得
、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を分離し、
洗浄し（１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および食塩
水）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾
固させた。反応は不完全であった。そこで、生成物をＰ
ＰＴＳ（３ｇ）および２，４，６−コリジン１０ｍｌと
混合し、５時間還流させた。生成物を上記と同様に後処
理して油状物を得、約１カ月間放置すると、結晶化し始
めた。酢酸エチルでトリチュレートし、瀘過して、表題
の生成物１．４ｇを得た：ｍｐ１６０−１６４℃。 元素分析値（Ｃ３１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・１／３Ｃ４Ｈ８Ｏ
２として）計算値：Ｃ，７７．５３；Ｈ，５．５７；Ｎ
，８．３９；実測値：Ｃ，７７．５８；Ｈ，５．４５；
Ｎ，８．４７。

【００４２】ＣＣＫおよびガストリンレセプター結合（
ＩＣ５０）についての試験法 脳 　　チャンおよびロッティ（Ｃｈａｎｇ　ａｎｄ　Ｌｏ
ｔｔｉ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８３
：４９２３−４９２６，１９８６）の方法に従い、マウ
スの脳メンブランを使用して脳のＣＣＫレセプター結合
を行なった。２３−２５ｇの雄性ＣＦ−１マウスを頸部
脱臼によって殺し、前脳を摘出して氷冷５０ｍＭトリス
緩衝液、ｐＨ７．４に入れた。ブリンクマン・ポリトロ
ン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ　Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）またはテク
マー・ティッシュマイザー（Ｔｅｋｍａｒ　Ｔｉｓｓｕ
ｍｉｚｅｒ）を使用して１００倍容量トリス緩衝液中で
組織をホモジナイズし、次に、４０，０００ｇで１０分
間遠心した。得られたペレットをトリス緩衝液に再懸濁
し、前記と同様にして遠心し、次いで、１００倍容量検
定緩衝液、ｐＨ６．５（２０ｍＭ　Ｎ−２−ヒドロキシ
エチル−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（Ｈ
ＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレングリコールビス（２−アミ
ノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）（Ｅ
ＧＴＡ）、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１３０ｍＭ　ＮａＣｌ
、および０．２５ｍｇ／ｍｌのバシトラシン）に再懸濁
した。結合検定は、化合物（または総結合のためには緩
衝液）５０μＬ、１２５Ｉ−ＣＣＫ−８サルフェート（
２０ｐＭ）（ＡｍｅｒｓｈａｍＩＭ−１５９）５０μＬ
、検定緩衝液２００μＬ、およびホモジネート（蛋白８
０−１２０μｇ）２００μＬで構成された。 レセプター結合のためにデザインされた４８ウェルのブ
ランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）・セル・ハーベスターを使
用して試料を室温（２５°）で２時間インキュベートし
、次いで、これらをＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタ
ー（使用前に洗浄緩衝液に２時間浸漬した）で瀘過した
。フィルターを、０．０１％ＢＳＡを含有している５０
ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４　３ｍｌで２回洗浄し、次
いで、プラスチックチューブ中、マイクロメディック（
Ｍｉｃｒｏｍｅｄｉｃ）１０／６００自動ガンマカウン
ターで放射活性を測定した。

【００４３】化合物を１０ｍＭの濃度でジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、次いで、更に検定緩衝液
で希釈した。インキュベーションにおけるＤＭＳＯの濃
度は０．１％またはそれ以下であり、そのレベルでは検
定に何ら影響がなかった。置換曲線のＩＣ−５０値を７
種類の濃度の化合物を使用して求め、ＤｅＬｅａｎ，　
Ｍｕｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ　（Ａｍ．Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３５：Ｅ９７−Ｅ１０２，　１９７
８）のＡＬＬＦＩＴコンピュータープログラムを使用し
て算出した。 非特異的な結合は、１００ｎＭ　ＣＣＫ−８サルフェー
トによる放射リガンドの置換として決定した。

【００４４】すい臓 　　チャン等（Ｃｈａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍｏｌ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：２１２−２１７，　１９８
６）の方法と同様にして、３Ｈ−Ｌ３６４，７１８を使
用し、ラットすい臓において末梢型ＣＣＫレセプターに
対する結合を行なった。１５０−２００ｇの雄性スプラ
ーグ−ドウリー系ラットから、断頭し、脂肪および結合
組織から切除した後、すい臓を得た。組織を３０倍容量
の５０ｍＭトリス緩衝液、ｐＨ７．４中でホモジナイズ
し、４０，０００ｇで１０分間遠心した。得られた組織
ペレットを上記と同様にして再懸濁および遠心すること
によって洗浄した。最終ペレットを５００倍容量の検定
緩衝液（５０ｍＭトリス緩衝液、ｐＨ７．４、５ｍＭ　
ＭｇＣｌ２、０．１４ｍｇ／ｍｌバシトラシン、および
５ｍＭジチオトレイトール）に懸濁し、３０−６０μｇ
／２００μｌの蛋白濃度を得た。検定のための試薬容量
は脳のメンブランに対するＣＣＫ結合のために使用した
容量と同一であった。リガンドとして、トリチウム標識
したＬ−３６４，７１８（Ｄｕｐｏｎｔ　ＮＥＮ，　Ｎ
ＥＴ−９７１）を０．４−０．６ｎＭの濃度で使用した
。試料を室温で１時間インキュベートし、次に、ＣＣＫ
−脳レセプターのための記載と同様にして濾過した。シ
ンチレーションカクテルをフィルターに加え、マイクロ
メディック・タウルス自動液体シンチレーションカウン
ターによって放射活性を測定した。

【００４５】ＣＣＫ−脳の実験のための記載と同様にし
て化合物の試料を調製し、ＩＣ−５０値を決定した。非
特異的結合は、１００ｎＭ　Ｌ−３６４，７１８を加え
た後にフィルターに結合したままのその量とした。

【００４６】胃粘膜 　　モルモットの胃粘膜に対するガストリン結合のため
に使用した方法は、タケウチ、スペアおよびジョンソン
（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，　Ｓｐｅｉｒ　ａｎｄ　Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ，　Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３７（３）：
Ｅ２８４−Ｅ２９４，　１９７９）によって記載された
方法と同様であった。３００−３５０ｇの雄性ハートレ
イ（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットからモルモット胃内真
菌類を得、ガラススライドで粘膜をこすり落とした。ダ
ウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）ガラスホモジナイザーを使用し
て、１ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオライドを含
有している５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中で粘
膜をホモジナイズし、得られた懸濁液を４０，０００ｇ
で１０分間遠心した。得られたペレットを再懸濁し、も
う１回遠心し、次いで、最終ペレットをモルモットの胃
１個当たり１００ｍｌの検定緩衝液に懸濁して、２００
−３００μｇ／２００μｌの蛋白濃度を得た。 検定緩衝液は、５０ｍＭトリス緩衝液、ｐＨ７．４、５
ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．１４ｍｇ／ｍｌのバシトラシン
、およびそれぞれ１μｇ／ｍｌのロイペプチン、キモス
タチン、アプロチニンおよびペプスタチンを構成成分と
した。検定のための試薬容量は、脳メンブランに対する
ＣＣＫ結合のために使用した容量と同一であった。放射
活性なリガンドは、デュポンＮＥＮ（ＮＥＸ−１７６）
由来の、２０ｐＭ１２５Ｉ−ガストリンＩとした。試料
を室温で３時間インキュベートし、濾過し、脳メンブラ
ンに対するＣＣＫ結合のための記載と同様にして測定し
た。ＣＣＫ−脳レセプター結合のための記載と同様にし
て化合物試料を調製し、ＩＣ−５０値を決定した。１０
０ｎＭガストリンＩ（シクマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）からのヒト合成品）を使
用して、非特異的結合を求めた。

【００４６】物理的データ、レセプター結合データ、お
よび調製法を、前記実施例１−５および更に例６−６６
について、以下の表１〜表８に示す。各例の化合物は、
各例の前にある構造式を参照することによって確認され
る。各化合物の製造方法は、前記実施例１−５において
確認された方法に対応する方法Ａ−Ｅおよび反応式１を
引用することによって示される。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ｎは１または２であり、ｍは０または１であり
   ；Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル、またはフ
   ェニルであり；Ｚは水素またはハロゲンであり；Ｘ２、
   Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は個別に、水素、ハロゲン、ト
   リフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６
   アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、および−ＮＲ２Ｒ
   ３（ここに、Ｒ２およびＲ３は個別に水素、Ｃ１−Ｃ４
   アルキル、ベンジル、またはフェニルであるか、または
   Ｒ２とＲ３はこれらが結合している窒素原子と合して５
   −または６−員環を形成する）からなる群から選択され
   るか；またはＸｒおよびＸｒ＋１（ここにｒは２、３、
   または４である）は合して２価のＣ３−Ｃ５アルキレン
   基またはメチレンジオキシを形成しており；Ｙ５および
   Ｙ６は個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６
   アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからな
   る群から選択される］で示される化合物およびその薬学
   的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】　　Ｚが水素である請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】　　ｍが０であり、ｎが２である請求項２
   に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｙ５が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ
   １−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり、Ｙ６が水
   素である請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｙ５がハロゲン、メトキシ、またはメ
   チルである請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少な
   くとも２個が水素である請求項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　Ｘ３がＣ１−Ｃ６アルキルである請求
   項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】　　Ｘ３がＣ１−Ｃ６アルコキシである請
   求項６に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　ｍが０であり、ｎが２である請求項１
   に記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　Ｙ５が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり、Ｙ６が
    水素である請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少
    なくとも２個が水素である請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５が水素であ
    り、Ｘ３がＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１に記載の
    化合物。
13. 【請求項１３】　　Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５が水素であ
    り、Ｘ３がＣ１−Ｃ６アルコキシである請求項１に記載
    の化合物。
14. 【請求項１４】　　Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５が水素であ
    る請求項６に記載の化合物。
15. 【請求項１５】　　Ｘ３がイソプロポキシである請求項
    １４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】　　Ｙ５が水素である請求項１５に記載
    の化合物。
17. 【請求項１７】　　Ｙ５がクロロである請求項１５に記
    載の化合物。
18. 【請求項１８】　　Ｙ５がフルオロである請求項１５に
    記載の化合物。
19. 【請求項１９】　　Ｙ５がブロモである請求項１５に記
    載の化合物。
20. 【請求項２０】　　Ｚがハロゲンである請求項１に記載
    の化合物。
21. 【請求項２１】　　Ｚがクロロである請求項２０に記載
    の化合物。
22. 【請求項２２】　　ｍが０であり、ｎが２である請求項
    ２１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】　　Ｙ５がクロロまたはブロモである請
    求項２２に記載の化合物。
24. 【請求項２４】　　Ｘ３がＣ１−Ｃ４アルコキシであり
    、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５が水素である請求項２３に記
    載の化合物。
25. 【請求項２５】　　ｍが１であり、Ｒがメチル、ベンジ
    ルおよびフェニルからなる群から選択される請求項１に
    記載の化合物。
26. 【請求項２６】　　ｎが１である請求項２５に記載の化
    合物。
27. 【請求項２７】　　Ｙ５が水素またはブロモであり、Ｙ
    ６が水素である請求項２６に記載の化合物。
28. 【請求項２８】　　Ｘ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ
    １−Ｃ６アルコキシであり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５が
    水素である請求項２７に記載の化合物。
29. 【請求項２９】　　請求項１〜２８のいずれかに記載の
    化合物を活性成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許
    容し得る担体、賦形剤、または希釈剤を含有してなるＣ
    ＣＫおよびガストリンアンタゴニスト活性を有する医薬
    製剤。