CN1059722A - 3-芳基-4(3h)喹唑酮类肠促胰酶肽拮抗剂及其药物制剂 - Google Patents

3-芳基-4(3h)喹唑酮类肠促胰酶肽拮抗剂及其药物制剂 Download PDF

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Abstract

已发现新的取代的喹唑酮类化合物对脑和/或 外周部位(如：胰腺和回肠)中的肠促胰酶肽(CCK) 受体具有特异性结合作用。这类喹唑酮类化合物是 CCK受体拮抗剂，并发现可用于治疗胃肠失调和中 枢神经系统失调，另外，还可用于哺乳动物的食欲调 节。描述了用于上述病症的药物制剂。

Description

本发明涉及具有生物活性的喹唑酮类化合物。更具体地讲，本发明涉及一些能与肠促胰酶肽（CCK）受体（如脑和胰脏中的CCK受体）以及胃泌素受体（如胃中的胃泌素受体）结合的某些取代的喹唑酮类化合物。本发明化合物是CCK和胃泌素的拮抗剂，可用于治疗和预防温血脊椎动物、特别是人类的与CCK和胃泌素有关的胃肠系统失调、中枢神经系统失调和食欲调节系统失调。
肠促胰酶肽（CCK）是一种在胃肠组织和中枢神经系统组织中发现的神经肽。据信，CCK在食欲调节方面具有重要的作用。CCK的作用包括，刺激结肠运动、刺激胆囊收缩、刺激胰脏酶的分泌以及抑制胃排空。据报道，在一些中脑神经元中CCK与多巴胺共存，因此，CCK也可能在脑内多巴胺能系统的活动中发挥作用。胃泌素是一种主要发现于胃肠道中的神经肽。它是胃酸分泌的主要天然刺激剂之一。它对各种胃肠组织还具有生长刺激作用。
CCK和胃泌素拮抗剂可用于治疗和预防温血脊椎动物的与CCK和胃泌素有关的胃肠系统失调和中枢神经系统失调，并可用来调节温血脊椎动物的食欲调节系统。据认为，CCK/胃泌素受体家族包括下述三种受体亚型，其中括弧内给出的是各原型受体的定位：CCK-A（胰脏）、CCK-B（脑）和胃泌素（胃底）。
文献中已报道了几种类型的CCK受体拮抗剂。一类是环核苷酸衍生物如二丁酰基环GMP。先有技术所承认的另一类CCK拮抗剂是CCK的C-端片段及其类似物。还有一类CCK受体拮抗剂是氨基酸衍生物，包括戊酰胺酸衍生物proglumide和N-酰基色氨酸如对氯苯甲酰基-L-色氨酸。最近，在已公开的欧洲专利申请0166355中把一些取代的氨基苯基化合物描述为CCK拮抗剂。由于能结合CCK的化合物具有广泛的潜在临床应用，所以人们一直在进行广泛的研究，以寻找具有CCK受体结合性质的其它化合物。
本发明涉及下述式Ⅰ所示的新的喹唑酮类化合物，已发现它们具有CCK和胃泌素拮抗剂活性。这些化合物可用来治疗和预防温血脊椎动物、特别是人类的与CCK有关的胃肠系统失调和中枢神经系统失调，并可用来调节其食欲调节系统。作为胃泌素拮抗剂，它们特别可用来治疗和预防胃肠溃疡。
本发明涉及下式Ⅰ化合物及其可药用盐：
式中，n是1或2，m是0或1;
R是氢、C1-4烷基、苄基或苯基;
Z是氢或卤素;
X2、X3、X4和X5独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和-NR2R3，其中，R2和R3独立为氢、C1-4烷基、苄基或苯基、或者，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元环;或者
Xr和Xr+1（其中r是2、3或4）一起形成两价的C3-5亚烷基或亚甲二氧基;
Y5和Y6独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和三氟甲基。
在上述结构式中，术语“C1-4烷基”意指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。这类C1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C1-6烷基”意指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或含有3-6个碳原子的环烷基。该术语所包括的基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、甲基环丙基、环丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、环己基、4-甲基戊基，等等。
术语“C1-6烷氧基”意指通过氧原子连接的、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或含有3-6个碳原子的环烷基。该术语所包括的基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、环戊氧基、3-甲基丁氧基、正己氧基、2-甲基戊氧基、环己氧基等等。
术语“C1-6烷硫基”意指通过硫原子连接的、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或含有3-6个碳原子的环烷基。该术语所包括的基团是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、环丁硫基、正戊硫基、环戊硫基、2-甲基丁硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、环己硫基等等。
术语“卤素”意指氟、氯或溴中的任何一个。
术语“C3-5亚烷基”意指-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-中的任何一个。
一组优选的式Ⅰ化合物是式中m是0、n是2、Z是氢的式Ⅰ化合物。另一组优选的本发明化合物是式中Y6是氢、Y5是氢、氟、氯或溴的化合物。在这些优选化合物中，更加优选的是式中X2和X5是氢、X3和X4中至少有一个是氢而另一个是选自C1-4烷氧基、C1-6烷基或-NR2R3的那些化合物，最优选的化合物中X4是氢、X3是C1-4烷基。
参照下述反应式1，本发明化合物的一般制法为：在脯氨酸存在下，由吲哚1、Meldrum  酸2和醛RCHO（甲醛，R＝H）反应〔Diane  S.Farlow，Michael  E.Flaugh，Sharon  D.Horvath、Edward  R.Lavagnino和Paul  Pranc，Organic  Preparations  and  Procedures  Int.13（1），39（1981）〕，得到缩合加合物3，采用路线C，通过在回流吡啶中在对甲苯磺酸吡啶鎓（PPTS）存在下与邻氨基N-苯甲酰苯胺4反应，可以直接将3转化为喹唑啉Ⅰ。一种替代方法是，经路线A，在含水吡啶中，在铜粉存在下，可以使缩合加合物3脱掉羧基，得到中间体吲哚丙酸5。后者与氨茴酸甲酯6反应，形成酯7。将酯7水解，得到相应的羧酸8，该羧酸8按路线D在较高温度下与苯胺盐酸盐反应，或者在PPTS存在下与苯胺反应〔路线E〕，得到喹唑啉Ⅰ。在回流吡啶中由加合物3与氨茴酸9反应，可以直接制得中间体酸8〔路线B〕。
Figure 911088873_IMG8
术语“可药用的盐”包括通过一般酸-碱反应在碱性基团上形成的那些盐，所以，本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从含有碱性部分的式Ⅰ化合物制得。通常，在合适的溶剂或溶剂混合物中通过游离碱与化学计量或过量的所期成盐酸反应制备所述盐。合适的成盐酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、Pamoic  acid、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、苯磺酸、苦味酸、肉桂酸等。
本发明化合物在脑和/或外周部位如胰脏、胆囊、和回肠中与CCK受体结合。这些化合物对CCK和胃泌素的拮抗能力，使得它们可用作治疗和预防可能涉及到CCK或胃泌素的疾病例如下述疾病的药物：胃肠失调如过敏性肠综合症、溃疡、胰或胃分泌过量、急性胰腺炎、运动失调、涉及CCK与多巴胺相互作用的中枢神经系统失调如精神抑制失调、迟发性运动障碍、帕金森氏病、精神病或图雷特氏病和食欲调节系统失调。
本发明的另一实施方案提供了包含有效量的式Ⅰ化合物作为活性成份，并含有供其所用的可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物制剂。所制得的这类制剂可供口服或胃肠道外给药用于治疗和预防温血脊椎动物、尤其是人类的胃肠失调、中枢神经系统失调和食欲调节系统失调。
当本发明的CCK或胃泌素拮抗剂口服使用时，可将所选择的化合物以例如片剂或胶囊的形式或作为水溶液或水悬浮液给药。在片剂情况下，普通赋形剂包括粘结剂，例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮（povidone）、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉;填充剂和载体，例如，玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸;润滑剂，例如，硬脂酸镁;崩解剂，例如，croscarmellose、微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠和藻酸;以及合适的润湿剂，例如，月桂基硫酸盐。对于以胶囊的形式口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当需要以水悬浮液的形式口服给药时，可将活性成分与下列诸组分混合：乳化剂和悬浮剂，例如，山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖浆/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油如杏仁油、分馏过的椰子油、油脂类、丙二醇或乙醇;调味剂，例如，薄荷、冬青油、樱桃香料等;以及防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或抗坏血酸。
也可对本发明的药物制剂进行配制，以供非经胃肠使用。根据一般的药学实践，这样的制剂一般采用活性成分的无菌等渗溶液形式。
作为人类CCK或胃泌素拮抗剂使用时，本发明化合物的合适剂量将随具体病人的年龄、体重和反应以及症状的严重程度和所治疾病的性质而变化。所以，优选的日剂量通常由主治医生确定。然而，在大多数情况下，本发明化合物的有效日剂量将在大约0.05-50mg/kg之间，优选为大约0.5-20mg/kg，可以将其作为一个剂量或分成多个分剂量给药。
提供下列实施例以进一步说明本发明的化合物和其制备方法。
实施例1
2-〔2-（3-吲哚基）乙基〕-3-苯基-4（3H）-喹唑酮（路线A/E〕
在室温下，将1.1-羧基二咪唑（5.14g，32mmol）加到3-（3-吲哚基）丙酸（6.0g，32mmol）在100ml THF中的溶液中。将该反应混合物在干燥气氛下搅拌30分钟，然后加入氨茴酸甲酯（4.79g，32mmol），并将该反应混合物搅拌回流30分钟。薄层层析（TLC）检测表明没有反应。加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐（PPTS）〔6.36g，25mmol），并将该混合物搅拌回流2天。使该反应混合物冷却，减压下除去溶剂。将所得产物溶于乙酸乙酯，洗涤（1NHCl、H2O、饱和NaHCO3和盐水），用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到淡黄色固体，经乙酸乙酯/己烷研制、过滤后，得到7.19g（收率：70%）3-（3-吲哚基）-N-（2-甲氧羰基苯基）丙酰胺（灰色颗粒状固体）。
将甲酯产物（7.19g，22.3mmol）溶解在75ml甲醇和25ml 1N氢氧化钠中。将该反应混合物搅拌回流30分钟，冷却至室温、减压浓缩。用水稀释该含水残留物，用乙醚洗涤一次。分离水相、用40ml 1NHCl酸化，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发至干，得到一种固体，该固体经40%乙酸乙酯/己烷研制、过滤后，得到6.34g（92%收率）灰色颗粒状固体，该固体的物化数据〔MS308（M+）〕与对中间体3-（3-吲哚基）-N-（2-羧基苯基）丙酰胺所期的数据一致。
在室温下，向3-（3-吲哚基）-N-（2-羧基苯基）丙酰胺（6.20g，20mmol）的50ml  THF溶液加入1，1-羰基二咪唑（3.26g，20mmol）。在干燥气氛中将该反应混合物搅拌30分钟，然后加入苯胺（2ml，22mmol）和PPTS（4.03g，16mmol）。将所得反应混合物搅拌回流2天。使该反应混合物冷却，减压下蒸发至干。将产物残留物溶于乙酸乙酯中，洗涤（1NHCl、水、饱和NaHCO3和盐水），用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到一棕色油状物，后者用乙酸乙酯/己烷结晶。所得产物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到2.28g 2-〔2-（3-吲哚基）乙基〕-3-苯基-4（3H）喹唑酮，为蓬松的针状结晶;m.p.193-194℃;FABMS和EIMS为366（M+）;IR（KBr）1672cm-1。
分析：C24H19N3O：
计算值：C，78.88;H，5.24;N，11.50;
实测值：C，78.65;H，5.26;N，11.36.
实施例2
2-（3-吲哚基甲基）-3-苯基-4（3H）喹唑酮
〔改进的路线A/E〕将1，1-羰基二咪唑（5.36g，33.1mmol）加到室温下的3-吲哚乙酸（5.79g，33.1mmol）的100ml  THF溶液中。在氮气中将该反应混合物搅拌15分钟。将氨茴酸甲酯（5.0g，33.1mmol）和PPTS（20.0g，80mmol）加到该反应混合物中，然后搅拌回流24小时，冷却，减压下浓缩至接近干燥。残留产物在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配。将该两相混合物加热到成为澄清的两层为止。分离水层，使有机层冷却、洗涤（水、1N  NaOH和盐水）、用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩至干。用乙酸乙酯/己烷研制所得产物，减压过滤收集产物，得到8.85g浅黄色颗粒固体状2-（3-吲哚基）-N-（2-甲氧基羰基苯基）乙酰胺，将后者在100ml甲醇和32ml  1M  NaOH的混合物中回流30分钟使该酯水解。将该酯水解混合物减压下浓缩，用40ml  1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯提取，由此分离产物酸。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩至干。用乙酸乙酯/己烷研制，减压过滤，得到8.0g  2-（3-吲哚基）-N-（2-羧基苯基）乙酰胺，为灰色固体，m.p.205-207℃。
分析：C17H14N2O3：
计算值：C，69.38;H，4.79;N，9.52;
实测值：C，69.29;H，4.93;N，9.45.
在室温下，将1.1-羰基二咪唑（4.24g，26.2mmol）加到上述产物（7.0g，23.8mmol）的100ml THF溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后加入苯胺（2.4ml，26mmol）和PPTS（15.8g，63mmol）。将该反应混合物在氮气中搅拌回流2天，冷却，减压浓缩至接近干燥。残留物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。有机相（含有不溶固体）用1N盐酸洗涤一次，用水洗涤三次。分离有机层，减压下蒸发。将残留物溶于甲苯中，再次浓缩至接近干燥。用乙酸乙酯/己烷研制所得固体，减压过滤收集之。然后将产物分散于甲醇/乙酸乙酯中，加热至煮沸、然后使之冷却。减压过滤，得到3.08g 2-（3-吲哚基）-N-（2-苯氨基羰基苯基）乙酰胺，为白色针状结晶，m.p.235-236.5℃;FDMS：369（M+）。
分析：C23H19N3O2：
计算值：C，74.78;H，5.18;N，11.37;
实测值：C，75.15;H，5.10;N，11.33.
在装有干燥管的装置中将500mg上述产物、26mg对甲苯磺酸在20ml甲苯中的混合物回流3小时，同时共沸除去水。在该反应混合物中补加26mg对甲苯磺酸，然后再回流21小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释、洗涤（饱和NaCO3、和盐水）、用无水硫酸钠干燥、减压蒸发至接近干燥。用甲醇/乙酸乙酯研制残留物，过滤。将滤液减压浓缩，层析（50%乙酸乙酯/己烷、SiO2），得到标题产物，为黄色油状物，经乙酸乙酯/己烷结晶，得到细的白色针状结晶（150mg）：m.p.191-192℃，EIMS：351（M+）。
分析：C23H17N3O：
计算值：C，78.61;H，4.88;N，11.96;
实测值：C，78.79;H，4.96;N，12.02.
实施例3
2-〔2-（5-甲氧基吲哚-2-基）乙基〕-3-苯基-4（3H）喹唑酮〔路线A/D〕
将5-甲氧基吲哚（10.0g、67.9mmol）、5.5ml甲醛（37%水溶液）、Meldrum酸（10g、69mmol）和脯氨酸（0.4g）在40ml乙腈中的溶液在室温下搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，得到棕色泡沫状物质。将该产物溶于大约50ml丙酮中，加入约50ml水至其浊点。将该混合物置于冷冻器内放置，待开始结晶后，旋摇下补加水再次至其浊点、减压过滤，得到16.2g  2-（2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基）甲基-5-甲氧基吲哚，为沙灰色晶体。
将产物（16.2g，53.4mmol）、铜粉（390mg）和水（15ml）在140ml吡啶中回流3小时。将该反应混合物冷却、过滤、减压浓缩至接近干燥。将产物溶于甲苯，并将所得混合物再次减压浓缩至干。然后将残留物溶于1升乙醚中，洗涤（500ml  1N盐酸、500ml  20%氯化铵水溶液、水、和盐水），用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。该产物在氯仿/己烷中结晶，得到9.94g（85%）3-（5-甲氧基吲哚-3-基）丙酸，为棕色粉末;m.p.123-128℃。
将1，1-羰基二咪唑（5.14g、31.7mmol）加到于装有干燥管的装置中、于室温下的前述产物（6.95g、31.7mmol）在100ml THF中的溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，然后加入氨茴酸甲酯（4.79g、31.7mmol）和PPTS（7.96g、31.7mmol）。将该反应混合物搅拌回流3天，然后补加PPTS（7.96g），再回流2天。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，洗涤（1N盐酸、水、饱和NaHCO3、和盐水），用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩至干。所得残留物经乙酸乙酯/己烷结晶，得到5.21g（47%）3-（5-甲氧基吲哚-3-基）-N-（2-甲氧基羰基苯基）丙酰胺。
将前述丙酰胺酯（5.2g）溶解在50ml甲醇和16.5ml 1N NaOH溶液的混合物中，将该混合物回流30分钟，冷却，减压浓缩至接近干燥。用水稀释产物残留物，用乙醚洗涤一次。用20ml 1N盐酸酸化水层，用乙酸乙酯提取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。该产物经乙酸乙酯/己烷结晶，得到4.53g（收率：91%）3-（5-甲氧基吲哚-3-基）-N-（2-羧基苯基）丙酰胺，为棕色粉末：m.p.168-170℃;FDMS：338（M+）。
分析：C19H18N2O4：
计算值：C，67.45;H，5.36;N，8.28;
实测值：C，67.26;H，5.63;N，8.07.
于室温下，向3-（5-甲氧基吲哚-3-基）-N-（2-羧基苯基）丙酰胺（4.0g、11.8mmol）在50ml THF中的溶液中加入1，1-羰基二咪唑（1.92g、11.8mmol）。将该反应混合物搅拌1小时，然后加入苯胺盐酸盐（3.06g、23.6mmol）和25ml二甲基甲酰胺。在装有干燥管的装置中将该反应混合物搅拌回流2天，使之冷却，减压浓缩至干。残留物在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配。洗涤有机层（水、1N的氢氧化钠和盐水），用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。所得产物经乙酸乙酯/痕量甲醇结晶，得到1.86g 2-〔2-（5-甲氧基吲哚-3-基）乙基〕-3-苯基-4（3H）喹唑酮，为白色粉末：m.p.220-221℃;EIMS：395（M+）。
分析：C25H21N3O2：
计算值：C，75.93;H，5.35;N，10.63;
实测值：C，75.65;H，5.30;N，10.35.
由相应的Meldrum加成物〔3-（2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基）甲基-5-甲氧基吲哚〕（4.41g，14.5mmol）与等摩尔量的氨茴酸（1.99g，14.5mmol）在30ml吡啶中进行反应，可以直接制得前述中间产物3-（5-甲氧基吲哚-3-基）-N-（2-羧基苯基）丙酰胺。将该反应物回流2天，然后在减压下与甲苯共沸除去吡啶〔路线B〕。
实施例4
2-〔2-（5-溴吲哚-3-基）乙基〕-3-（3-异丙氧基苯基）-4-喹唑酮〔路线C〕
将3-硝基苯酚（50.0g，360mmol）、碘代异丙烷（76.19g，450mmol）、和碳酸钾（60g）混合，并在氮气氛下，在400ml丙酮中将其回流过夜。将该反应混合物冷却，减压下除去溶剂。将该反应物与约300ml水混合，然后用乙酸乙酯（4×100ml）提取。合并乙酸乙酯提取液，用1N氢氧化钠和盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到56g（86%）3-异丙氧基硝基苯，为澄清黄色油状物。
于室温、40psi氢气压下，将3-异丙氧基硝基苯（8.5g、50mmol）和pto2（0.3g）在200ml乙醇中的溶液振摇1.5小时。将该混合物通过硅藻土过滤，将该滤液减压浓缩，得到7.08g轻油状物（3-异丙氧基苯胺）。将该油状物加到靛红酸酐（7.35g，45mmol）及15ml乙酸乙酯中。在氮气氛下，在90℃油浴中将该混合物加热2小时。通过加入己烷从该反应混合物中结晶出产物。将该反应混合物过滤，得到10.19g（83%）2-氨基-N-（3-异丙氧基苯基）苯甲酰胺，为白色固体。
将5-溴吲哚（10.07g，51mmol）、Meldrum酸（7.38g、51mmol）、脯氨酸（1.24g）以及5.2ml  30%甲醛水溶液在100ml乙腈中的溶液在室温下放置24小时。减压除去乙腈。产物从甲醇（50ml）中结晶，得到15.83g  3-（2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基）甲基-5-溴吲哚，为白色固体。
将3-（2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基）甲基-5-溴吲哚（4.12g、12mmol）、2-氨基-N-（3-异丙氧基苯基）苯甲酰胺（3.48g，13mmol）、和PPTS（1.64g，6.5mmol）在50ml吡啶中的溶液回流3.5天。然后将该反应混合物减压蒸发至干，并将残留物溶于二氯甲烷中。将产物层析（30%乙酸乙酯/己烷，SiO2），将含有产物的洗脱液蒸发，结晶出标题产物（2.13g、36%）;m.p.179-181℃。
分析：C27H24N3O2Br：
计算值：C，64.55;H，4.81;N，8.36;
实测值：C，64.79;H，5.01;N，8.36.
实施例5
2-〔2-苯基-2-（3-吲哚基）乙基〕-3-（3-甲氧基苯基）-4-（3H）喹唑酮〔改进的路线C〕
将吲哚（10g、85mmol）、Meldrum酸（12.3g、85mmol）、苯甲醛（18.11g、171mmol）、脯氨酸（0.05g）与50ml乙腈合并，在约35-40℃的油浴中搅拌2小时〔Y.Oikawa，H.Hirasawa，and  O.Honemitsu，Tetrahedron  Letters，1759（1978）〕。将该反应混合物减压浓缩至干。残留物与甲醇制浆、过滤，得到19.99g  3-〔α-（2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基）苯甲基〕吲哚。将一部分产物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体产物：m.p.147-150℃。
分析：C21H19NO4：
计算值：C，72.19;H，5.48;N，4.01;
实测值：C，72.19;H，5.61;N，4.08.
在无水条件下将靛红酸酐（32.63g、200mmol）和3-甲氧基苯胺（24.63g、200mmol）合并，并在120℃加热2小时。将该反应产物溶于二氯甲烷中，层析（20%乙酸乙酯/己烷，SiO2），得到38.75g（80%）2-氨基-N-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺。用乙酸乙酯重结晶，制得分析样品：m.p.75-77℃。
分析：C14H14N2O2：
计算值：C，69.40;H，5.82;N，11.56;
实测值：C，69.63;H，5.84;N，11.60.
将2-氨基-N-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（2.77g、11.5mmol）、3-〔α-（2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基）苄基〕吲哚（4.00g、11.5mmol）和PPTS（1.44g、5.7mmol）在20ml吡啶中回流7天。将该反应混合物减压浓缩得到一油状物，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离乙酸乙酯层，洗涤（1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水），用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。该反应不完全，因此，将该产物与PPTS（3g）及10ml  2，4，6-三甲基吡啶混合，回流反应5小时。按前述方法对产物进行后处理，得到一油状物，放置约一个月，开始结晶。用乙酸乙酯研制，过滤，得到1.4g标题产物：m.p.160-164℃。
分析：C31H25N3O21/3C4H8O2：
计算值：C，77.53;H，5.57;N，8.39;
实测值：C，77.58;H，5.45;N，8.47.
CCK和胃泌素受体结合（IC50）试验步骤：
脑：
按照Chang和Lotti的方法（Proc.Natl.Acad.Sci.83：4923-4926，1986），用小鼠脑膜进行脑CCK受体结合试验。用颈脱位法处死雄性CF-1小鼠（每只重23-25g），取出前脑，置于冰冷的50mM Tris缓冲液（PH7）中。用Brinkman Polytron或Tekmar Tissumizer将组织在100倍体积的Tris缓冲液中进行匀浆，然后在40，000g下离心10分钟。将沉淀物再悬浮于Tris缓冲液中，如上进行离心，然后再悬浮在100倍体积的试验用缓冲液（PH6.5，20mM N-2-羟乙基-哌嗪-N′-2-乙烷磺酸（HEPES）、1mM乙二醇二（2-氨基乙基醚-N，N，N′，N′-四乙酸）（EGTA）、5mM MgCl2、130mM NaCl和0.25mg/ml杆菌肽）。结合试验混合液由50μl化合物（或供全部结合用的缓冲液）、50μl125I-CCK-8硫酸盐（20PM）（Amersham IM-159）、200μl试验用缓冲液和200μl匀浆液（80-120μg蛋白质）组成。将样品在室温（25℃）下保温2小时，然后使这些样品过滤通过GF/B玻璃纤维滤膜（使用前在洗涤缓冲液中浸泡2小时），用为进行受体结合试验而设计的48孔Brandel细胞收集器收集。用3ml 50mM Tris缓冲液（PH7.4，含有0.01%BSA）将滤膜洗涤两次，然后在塑料管中用Micromedic 10/600自动伽马计数器对放射性进行计数。
将化合物以10mM的浓度溶于二甲亚砜（DMSO）中，然后进一步用试验用缓冲液稀释。保温过程中DMSO的浓度为0.1%或更小，在该水平，DMSO对试验没有任何影响，用7个浓度的化合物测定并用DeLean、Munson和Rodbard的ALLFIT计算机程序（Am.J.Physiol.235：E97-E102，1978）计算置换曲线的IC-50值。由100nM  CCK-8硫酸盐对放射性配位体的置换测定非特异性结合。
胰脏：
对大鼠胰脏中外周型CCK受体的结合试验用3H-L364，718按照Chang等人的方法（Mol.Pharmacol.，30：212-217，1986）来进行。将重150-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠用断头法处死，取出胰脏，剖去脂肪和结缔组织。将该组织在30倍体积的50mM Tris缓冲液（PH7.4）中进行匀浆，然后在40，000g下离心10分钟。将组织沉淀如上述重新悬浮和离心进行洗涤。将最终沉淀悬浮在500倍体积的试验用缓冲液（50mM Tris缓冲液（PH7.4）、5mM MgCl2、0.14mg/ml杆菌肽和5mM二硫苏糖醇）中，使蛋白质浓度为30-60μg/200μl。试验用各试剂的体积与在对脑膜的CCK结合试验中所用的相同。用氚标记的L-364，718（Dupont NEN，NET-971）作为配位体，其浓度为0.4-0.6nM。将样品在室温下保温1小时。然后如对脑CCK受体所述的那样进行过滤。向滤膜中加入闪烁液，用Micromedic Taurus自动液体闪烁记数器对放射性进行记数。
如对脑CCK实验所述的那样，制备化合物样品，并测定IC-50值。非特异性结合是指加入100nM  L-364，718后由于结合在滤膜上而留下的量。
胃粘膜：
对豚鼠胃粘膜的胃泌素结合试验所用的方法相似于Takeuchi Speir和Johnson所述的方法（Am.J.Physiol，237（3）：E284-E294，1979）。从体重为300-350g的雄性Hartley豚鼠体内取出胃底，用玻璃片刮下粘膜。用Dounce玻璃匀浆器将所述粘膜在含有1mM苯甲磺酰氟的50mM Tris缓冲液（PH7.4）中进行匀浆，然后将悬浮液在40，000g下离心10分钟。将所得沉淀物再进行一次悬浮和离心操作。将最终沉淀物悬浮在试验用缓冲液（每1个豚鼠胃使用100ml试验用缓冲液）中，使蛋白质浓度为200-300μg/200μl。试验用缓冲液由50mM Tris缓冲液（PH7.4）、5mM MgCl2、0.14mg/ml杆菌肽和亮肽素、抑糜素、抑肽酶和胃酶抑素各1μg/ml组成。试验用各试剂的体积与脑膜CCK结合试验所用的相同。放射性配位体为20PM125I-胃泌素I，得自Dupont NEN（NEX-176）。将各样品在室温下保温3小时，过滤，然后如脑膜CCK结合试验中所述的那样进行记数。如脑膜CCK受体结合试验中所述的那样制备化合物样品并测定IC-50值。用100nM胃泌素I（人工合成，从Sigma化学公司得到）测定非特异性结合。
下文表1列出了前述实施例1-5以及补充实施例6-66的物理数据，受体结合数据和制备方法。用每一组实施例前的结构式表示每一实施例的化合物。用方法A-E（相应于实施例1-5和反应式1中所述的方法）表明制备各个化合物的方法。
Figure 911088873_IMG9
Figure 911088873_IMG10
Figure 911088873_IMG11
Figure 911088873_IMG12
Figure 911088873_IMG13
Figure 911088873_IMG14
Figure 911088873_IMG16

Claims (29)

1、制备式Ⅰ化合物的方法
Figure 911088873_IMG1
式中，n是1或2，m是0或1；
R是氢，C1-4烷基、苄基、或苯基；
Z是氢或卤素；
X2、X3、X4、和X5独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和-NR2R3，其中，R2和R3独立地为氢、C1-4烷基、苄基或苯基、或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；或者
Xr和Xr+1(其中r是2、3或4)一起形成两价的C3-5亚烷基或亚甲基二氧基；和
Y5和Y6独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和三氟甲基；该方法包括：
a)在杂芳族溶剂存在下，在酸性条件下，使下式化合物
Figure 911088873_IMG2
与下式化合物
Figure 911088873_IMG3
反应；或者
b)在酸性条件下使下式化合物
Figure 911088873_IMG4
与下式苯胺
Figure 911088873_IMG5
反应。
2、权利要求1的方法，其中Z是氢。
3、权利要求2的方法，其中m是0，n是2。
4、权利要求3的方法，其中Y5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或卤素，而Y6是氢。
5、权利要求4的方法，其中Y5是卤素、甲氧基或甲基。
6、权利要求4的方法，其中，X2、X3、X4和X5中至少有两个是氢。
7、权利要求6的方法，其中，X3是C1-6烷基。
8、权利要求6的方法，其中，X3是C1-6烷氧基。
9、权利要求1的方法，其中，m是0，而n是2。
10、权利要求1的方法，其中，Y5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或卤素，而Y6是氢。
11、权利要求1的方法，其中，X2、X3、X4、和X5中至少有两个是氢。
12、权利要求1的方法，其中，X2、X4和X5是氢，而X3是C1-6烷基。
13、权利要求1的方法，其中，X2、X4、和X5是氢，而X3是C1-6烷氧基。
14、权利要求6的方法，其中X2、X4和X5是氢。
15、权利要求14的方法，其中，X3是异丙氧基。
16、权利要求15的方法，其中，Y5是氢。
17、权利要求15的方法，其中，Y5是氯。
18、权利要求15的方法，其中，Y5是氟。
19、权利要求15的方法，其中，Y5是溴。
20、权利要求1的方法，其中，Z是卤素。
21、权利要求20的方法，其中，Z是氯。
22、权利要求21的方法，其中，m是0，而n是2。
23、权利要求22的方法，其中，Y5是氯或溴。
24、权利要求23的方法，其中，X3是C1-4烷氧基，X2、X4、和X5是氢。
25、权利要求1的方法，其中，m是1，R选自甲基、苄基和苯基。
26、权利要求25的方法，其中，n是1。
27、权利要求26的方法，其中，Y5是氢或溴，而Y6是氢。
28、权利要求27的方法，其中，X3是C1-6烷基或C1-6烷氧基，而X2、X4和X5是氢。
29、一种制备药物制剂的方法，该方法包括将下述式Ⅰ化合物与一种或多种供之使用的可药用载体、赋形剂或稀释剂混合，
Figure 911088873_IMG6
式中，n是1或2，m是0或1;
R是氢、C1-4烷基、苄基，或苯基;
Z是氢或卤素;
X2、X3、X4和X5独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、和-NR2R3，其中，R2和R3，其中，R2和R3独立地为氢、C1-4烷基、苄基或苯基，或者R2和R3与连接于它们的氮原子一起形成5-或6-元环：或者
Xr和Xr+1（其中r是2、3或4）一起形成两价的C3-5亚烷基或亚甲基二氧基;
Y5和Y6独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和三氟甲基。
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