RU2678969C1 - Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой - Google Patents
Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678969C1 RU2678969C1 RU2018111168A RU2018111168A RU2678969C1 RU 2678969 C1 RU2678969 C1 RU 2678969C1 RU 2018111168 A RU2018111168 A RU 2018111168A RU 2018111168 A RU2018111168 A RU 2018111168A RU 2678969 C1 RU2678969 C1 RU 2678969C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antiarrhythmic
- amlodipine
- methyl
- acetic acid
- methoxicumarin
- Prior art date
Links
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title description 4
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 9
- -1 4- (2-chloro-phenyl) -3- (ethoxycarbonyl) -5- ( methoxycarbonyl) -6-methyl-2 - [[2- [N - ((7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl) acetyl) amino] ethoxy] methyl] -1,4-dihydropyridine Chemical compound 0.000 description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 7
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 7
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 6
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- ZEKAXIFHLIITGV-UHFFFAOYSA-N 7-methoxycoumarin-4-acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(=O)OC2=CC(OC)=CC=C21 ZEKAXIFHLIITGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ATFDJCISBCXCAQ-UHFFFAOYSA-N chromen-2-one 1,4-dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1.C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ATFDJCISBCXCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylpiperazine Chemical class C1CN(C=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1 LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 244000180656 Papaver hybrid Species 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- GYKFWCDBQAFCLJ-RTWAWAEBSA-N [(2s,3s)-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2S1 GYKFWCDBQAFCLJ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 229950000308 clentiazem Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N sapropterin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антиаритмическое средство, включающее (4-(2-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-2-[[2-[N-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил)ацетил)амино]этокси]метил]-1,4-дигидропиридин в качестве активного вещества. Изобретение позволяет получить новое соединение, обладающее высокой антиаритмической активностью и низкой токсичностью. 4 ил., 2 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, и касается нового антиаритмического средства на основе гибридной молекулы производных 1,4-дигидропиридина-кумарина, а именно (4-(2-хлор-фенил)-3-(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-2-[[2-[N-((7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил)ацетил)-амино]этокси]метил]-1,4-дигидропиридина, формулы 1,
которое обладает выраженной антиаритмической активностью по сравнению с препаратом верапамилом и может найти применение в медицинской практике при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Известно, что в медицинской практике применяется ряд препаратов-блокаторов кальциевых каналов из разных классов химических соединений, а именно, фенилалкаламины (феноптин, прениламин и др.), 1,4-дигидропири-дины (нифедипин, амлодипин, нимодипин и др.), бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем и др.), дифенилпиперазины (циннаризин, флунарицин) и диарил-аминопропиламины (бепридил), обладающих коротким и прологированным действием. [Энциклопедия лекарств РЛС, 2017; Kowey, P.R., Marinchak, R.А., Rials, S.J., Bharucha, D.В. Classification and pharmacology of antiarrhythmic drugs // American heart journal. 2000. Vol. 140. №.1. P. 12-20; Sweetman S.C. Martindale: The Complete Drug Reference. London, Chicago, 36th ed., 2009; Абышев А.З. Лекарственные препараты антиангинального действия - антагонисты ионов кальция (фенилалкилы, 1,4-дигидропиридины и бензотиазепины): убечно-методические пособие / А.З. Абышев, С.Н. Трусов, А.В. Ложкин. СПб.: Изд-во СПХФА, 2010. 148 с.].
Однако, перечисленные выше, блокаторы кальциевых каналов обладают большой частотой развития побочных эффектов (верапамил до 10%, дилтиазем до 4% а нифедипин от 20 до 41% пациентов), проявляющихся в виде отечности голеней, гипотонии, изменения частоты сердечных сокращений, гипергликемии, головной боли, головокружения, повышенной утомляемости, гиперемии кожных покровов и др. [Dougall Н.Т., McLay J. А comparative review of the adverse effects of calcium antagonists // Drug Safety. 1996. Vol. 15. №. 2. P. 91-106].
Кроме того, отмечено, что использование коротко действующих дигидропиридинов, особенно нифедипина, может увеличивать риск развития злокачественных опухолей, инфаркта миокарда и смерти у больных артериальной гипертензией [Кулешова Э.В. Антагонисты кальция и их роль при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы (часть 1) // Вестник аритмологии. 1999. №11. С. 28-34; Goldbourt U., Behar S., Reicher-Reiss H. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The secondary prevention reinfarction Israeli nifedipine trial 2 study // Arch. Intern. Med. 1993. Vol. 153. P. 345-353; Muller J. E., Morrison J., Stone P.H. et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison // Circulation. 1984. Vol. 69. P. 740-747].
С другой стороны, за последние несколько лет с развитием фармацевтической химии, гибридный подход при создании новых высокоактивных гибридных лекарственных средств, получил значительное внимание, поскольку он позволил синтезировать целый ряд гибридных субстанций с улучшенной биологической активностью по отношению к исходным соединениям. [Calderone V. An update on hybrid drugs in cardiovascular drug research // Expert. Opin. Drug Discov. 2008. Vol. 3. №. 12. P. 1397-1408; Mishra S., Singh P. Hybrid molecules: The privileged scaffolds for various pharmaceuticals. European journal of medicinal chemistry. 2016. Vol. 124. P. 500-536].
Одной из важных групп биологически активных веществ в практической медицине являются производные 2Н-хромен-2-она (2Н-1-бензопиран-2-она, кумарина). На основе природных и синтетических кумаринов создан ряд современных лекарственных средств, в частности, диуманкал-форте, анкардин-форте, анкардин-ретард [Абышев А.З., Дьячук Г.И. Средство для лечения ишемическои болезни сердца // Патент РФ №2155036, 27.08.2000; Абышев А.З., Агаев Э.М., Марищенко О.В. Способ получения таблеток диуманкала-forte по 0,01 г // Патент РФ №2187303, 20.08.2002; Абышев А.З., Агаев Э. М. Анкардин-retard - средство пролонгированного антикальциевого действия // Патент РФ №2219927, 27.12.2003] и других лекарственных субстанций для лечения сердечно-сосудистого заболевания. [Абышев А.З., Крауз В.А., Ивкин Д.Ю. Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона // Патент РФ №2427368, Бюл. №23, 28.08.2011; Абышев А.З., Агаев Э.М. Производные 2Н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность // Патент РФ №2242471, Бюл. №, 20.12.2004].
В связи с изложенным, разработка новых блокаторов кальциевых каналов из других групп гетероциклических или гибридных соединений, лишенных вышеперечисленных побочных действий, обладающих выраженной антиаритмической активностью, является актуальной для практической медицины, особенно для клинической кардиологии.
Задача изобретения - расширение арсенала антиаритмических средств, поиск нового средства на основе соединений гибридных молекул 1,4-дигидро-пиридина-кумарина с фрагментом блокаторов кальциевых каналов, имеющего низкую токсичность и обладающего более высокой антиаритмической активностью, чем соединения, применяющиеся в медицинской практике, а именно фенилалкиламины и бензотиазепины.
Важным аспектом является тот факт, что нативные молекулы блокаторов кальциевых каналов 1,4-дигидропиридинового ряда не обладает собственной антиаритмической активностью. В то же время, в данном исследовании показано наличие выраженного антиаритмического эффекта у вещества гибридной структуры, включающего 1,4-дигидропиридиновый фрагмент.
Изобретение иллюстрируется примерами синтеза, исследований острой токсичности и антиаритмической активности.
Пример 1. Методика синтеза 4-(2-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-2-[[2-N-((7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил)ацетил)-амино]этокси]метил]-1,4-дигидропиридина.
Синтез заявляемого соединения представлен на следующей схеме:
В отличие от предыдущих методик ацилирования, по которым использованы ангидриды или хлорангидриды кислот в качестве сильных ацилирующих агентов, синтез заявляемого соединения был осуществлен из амлодипина и широко доступной (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислоты с помощью водоотнимающего реагента дициклогексилкарбодиимида (ДЦГК) и катализатора N,N-диметиламинопиридина (ДМАП).
Структура заявляемого соединения подтверждена современными методами: ТСХ, ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. ИК-спектры регистрированы на спектрометре «ФС-М-1201» в дисках с КBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С зарегистрированы на спектрометре «Bruker» Avance III 400 MHz (при рабочей частоте 400 МГц и 100 МГц, соответственно). В качестве растворителя использован: ДМСО-d6; внутренний стандарт-тетраметилсилан (SiMe4), δ-шкала порядка 0-15 м.д. и 0-250 м.д. Масс-спектры высокого разрешения записаны на масс-спектрометре ESI-TOF MX 5311, ионизация электрораспылением с прямым вводом образца (скорость потока 4 μл/мин).
Методика синтеза заявляемого соединения (1): В колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой, помещают 0,51 г (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислоты (2) (2,32 ммоль), 0,90 г амлодипина (3) (2,20 ммоль) и 30 мл сухого метилена хлорида, 28,06 мг ДМАП (0,23 ммоль). К реакционной смеси постепенно добавляют 0,48 г ДЦК (2,33 ммоль) при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (20-25°C) в течение 24 ч (контроль ТСХ до окончания кислоты). Полученную суспензию охлаждают, отфильтровывают для удаления образованного осадка дициклогексил-мочевины. Фильтрат отгоняют. Чистый продукт получают с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем Л 100/160 μм с использованием смеси этилацетат : гексан (90:10, об/об) в качестве элюента. При этом получают 0,97 г (69,2%) белого порошкообразного вещества, с т.пл. 172-174°C. Полученное соединение - плохо растворим в спирте, мало растворим в этилацетате, легко растворим в хлороформе, практически не растворим в воде и петролейном эфире.
ТСХ-система: метилен хлористый-этанол (20:1). ТСХ-пластинка: Сорбфил ПТСХ-П-А-УФ (силикагель СТХ-1А, УФ-254 нм). Детекция пятен осуществлялась с помощью УФ лампы при длине волны 254 нм или 365 нм. Заявляемое соединение имеет Rf 0,67.
ИК спектр (KBr, ν, см-1): 3284-3367 (N-H), 2951 (С-Н), 1689-1699 (С=O), 1612 (С=С), 1203-1280 (С-О), 1099 (С-Cl), 1028-1037 (С-О-С).
ИК спектр (вазелиновое масло, ν, см-1): 3284-3365 (N-H), 2955 (С-Н), 1689-1699 (С=O), 1614 (С=С), 1203-1290 (С-О), 1099 (С-Cl), 1028-1037 (С-О-С).
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 1.10 (3H, т, J=7.03, Н-12), 2.18 (Н, с, Н-15), 3.51 (5H, уш. с, Н-8, Н-14), 3.72 (2Н, д, J=2.26, Н-11''), 3.83 (3Н, с, -ОСН3), 3.90-4.04 (2Н, м, Н-11), 4.56 (2Н, кв., J=14.31, Н-7), 5.27 (1H, с, Н-4), 6.27 (1H, с, Н-3''), 6.90 (1H, д. д, J=9.03, 2.51, Н-8''), 6.96 (1Н, д, J=2.26, Н-6''), 7.11 (1Н, д. т, J=7.78, J=1.25, Н-4'), 7.20 (1H, т, J=7.28, Н-5'), 7.23-7.32 (2Н, м, Н-3', 6'), 7.66 (1Н, д, J=8.78, Н-5''), 8.23 (1Н, с, 9-NH-),), 8.44 (1Н, т, J=5.52, -NH-).
Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м. д.: 14,53 (С-12); 18,53 (С-15); 37,14 (С-4); 39,19 (С-9); 39,43 (С-11''); 50,93 (С-14); 56,29 (7-ОСН3); 59,76 (С-11); 67,07 (С-7); 69,91 (С-8); 101,26 (С-8''); 102,29 (С-3); 102,32 (С-5); 112,43 (С-3''); 112,99 (С-6''); 113,31 (С-10''); 126,76 (С-5''); 127,83 (С-5'); 128,18 (С-4'); 129,4 (С-3'); 131,51 (С-6'); 131,58 (С-2'); 145,36 (С-6); 145,6 (С-1'); 146,32 (С-2); 151,45 (С-9''); 155,41 (С-4''); 160,54 (С-7''); 162,83 (С-2", С-7); 166,71 (С-10); 167,55 (С-13); 168,67 (С-12'').
ЭСИ-масс-спектр: Найдено, m/z: 625,211 [М+Н]+. C31H34ClN2O9. Вычислено, m/z: 625,195.
Таким образом, приведенные хроматографические и спектральные данные полностью согласуются со структурой заявляемого соединения (см. рис. 1-3).
Пример 2. Определение острой токсичности заявляемого соединения.
Определение острой токсичности было проведено на белых беспородных мышах массой 18-20 г, разделенных на 4 группы по 3 животных в каждой, по экспресс-методу Прозоровского [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. 1978. №4. С. 497].
Исследуемые вещества вводят внутрибрюшинно в различных дозах от 300 мг/кг до 2000 мг/кг и по таблице определяют острую токсичность. Результаты эксперимента, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о том, что заявляемое средство по классификации Hodge и Sterner [Hodge, Н.С. Sterner J.Н. Tabulation of toxicity classes // American Industrial Hygiene Association Journal. 1949. Vol. 10. P. 93-96.] относится к 5-му классу токсичности и является практически нетоксичным соединениям.
Пример 3. Испытание антиаритмической активности заявляемого соединения на модели аритмии, вызванной внутривенным введением хлорида кальция крысам.
В качестве скринингового исследования антиаритмической активности субстанций, являющихся по факту блокаторами кальциевых каналов, используют модель хлоридкальциевой аритмии. Опыты проводят на белых беспородных крысах-самцах массой 180-250 г. Животные получены из питомника «Рапполово» (Ленинградская область), все манипуляции проводят в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (принятой в Страсбурге 18.03.1986 г. и подтвержденной в Страсбурге 15.06.2006 г. ). Животных разделяют на группы по 5 особей в каждой. Желудочковую аритмию вызывают внутривенным введением 10% раствора хлорида кальция в дозе 300 мг/кг. Антиаритмическую активность заявляемого соединения изучают при внутривенном введении в дозах от 0,1 мг/кг до 5,0 мг/кг за 2 мин до аритмогенного агента. Препаратом сравнения является верапамил в дозе 10 мг/кг. Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрируют во втором стандартном отведении на приборе «Поли-Спектр-8/В» (Нейрософт, Россия). Оценивают процент крыс с аритмией, с нарушением проводимости, длительность аритмии и процент гибели животных. ЭКГ обработывают с помощью программы Poly-Spectrum (Нейрософт, Россия). Эффективную дозы (ЭД50) и их ошибки определяют по методу Миллера и Тейтнера [Miller L.C., Tainter M.L. Estimation of LD50 and its error by means of log-probit graph paper // Proc. Soc. Exp. Bio. Med. 1944. Vol. 57. P. 261]. Статистическую обработку проводят с использованием t-критерия Стьюдента.
Данные, представленные в таблице 1 показывают, что при введении заявляемого соединения в дозе от 0,10 до 5,0 мг/кг после введения аритмогена в 40-80% случаев развивалась слабая брадикардия и восстанавливался синусовый ритм в 60-100% случаев через 10 мин, а в случае препарата сравнения верапамила в дозе от 0,50 до 10,0 мг/кг после введения аритмогена в 60-100% случаев развивалась мерцательная аритмия и восстанавливался синусовый ритм в 40-80% случаев через 15 мин. Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на фибрилляцию желудочков сердца, вызванную 300 мг/кг хлоридом кальция, приведено на рисунке 4.
На основании полученных данных видно, что заявляемое соединения (1) более эффективно на модели хлоридкальциевой аритмии, чем препарат сравнения.
С учетом данных, полученных в примерах 2 и 3, по токсичности заявляемого соединения и его антиаритмической активности на модели хлоридкальциевой аритмии, можно определить антиаритмический индекс (АИ)=ЛД50/ЭД50.
Результаты эксперимента, приведенные в таблице 2, свидетельствуют о том, что заявляемое соединение (1) проявляет высокую антиаритмическую активность, превосходит известный препарат сравнения верапамил и обладает выраженной терапевтической широтой.
Таким образом, заявляемая гибридная молекула (4-(2-хлорфенил)-3-(этокси-карбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-2-[[2-[N-((7-метокси-2-оксо-2Н-хро-мен-4-ил)ацетил)амино]этокси]метил]-1,4-дигидропиридина (1) является практически нетоксичным соединением и более эффективным на модели хлоридкальциевой аритмии, чем препарат сравнения. Выявленные свойства свойства позволяют рекомендовать его для проведения клинических испытаний как новый относительно безопасный блокатор кальциевых каналов с выраженным антиаритмическим действием с целью дальнейшего внедрения в медицинскую практику.
Claims (2)
- Антиаритмическое средство, включающее (4-(2-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-2-[[2-[N-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил)ацетил)амино]этокси]метил]-1,4-дигидропиридин в качестве активного вещества
-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018111168A RU2678969C1 (ru) | 2018-03-28 | 2018-03-28 | Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018111168A RU2678969C1 (ru) | 2018-03-28 | 2018-03-28 | Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2678969C1 true RU2678969C1 (ru) | 2019-02-05 |
Family
ID=65273781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018111168A RU2678969C1 (ru) | 2018-03-28 | 2018-03-28 | Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2678969C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2764522C1 (ru) * | 2021-05-25 | 2022-01-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 3,3'[(гексано-1,6-диилбис(азанедиил)]бис-(7-гидрокси-6-метоксикарбонил-2-оксо-2H-хромен), обладающий антибактериальной активностью |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2219927C1 (ru) * | 2002-11-21 | 2003-12-27 | Азад Зияд Оглы Абышев | Анкардин-retard - средство пролонгированного антикальциевого действия |
| RU2242471C1 (ru) * | 2003-07-31 | 2004-12-20 | Азад Зияд Оглы Абышев | Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность |
| RU2427368C1 (ru) * | 2010-03-05 | 2011-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) | Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона |
-
2018
- 2018-03-28 RU RU2018111168A patent/RU2678969C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2219927C1 (ru) * | 2002-11-21 | 2003-12-27 | Азад Зияд Оглы Абышев | Анкардин-retard - средство пролонгированного антикальциевого действия |
| RU2242471C1 (ru) * | 2003-07-31 | 2004-12-20 | Азад Зияд Оглы Абышев | Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность |
| RU2427368C1 (ru) * | 2010-03-05 | 2011-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) | Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Kowey PR et al. Classification and pharmacology of antiarrhythmic drugs // Send to Am Heart J. - 2000. - 140(1): 12-20. * |
| Théophile Godfraind. Discovery and Development of Calcium Channel Blockers // Front Pharmacol. - 2017. - 8: 286. * |
| Théophile Godfraind. Discovery and Development of Calcium Channel Blockers // Front Pharmacol. - 2017. - 8: 286. Kowey PR et al. Classification and pharmacology of antiarrhythmic drugs // Send to Am Heart J. - 2000. - 140(1): 12-20. Э.В. Кулешова. Антагонисты кальция и их роль при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы (часть 1) // Вестник аритмологии. - 1999. - N 11. - С. 28-34. * |
| Э.В. Кулешова. Антагонисты кальция и их роль при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы (часть 1) // Вестник аритмологии. - 1999. - N 11. - С. 28-34. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2764522C1 (ru) * | 2021-05-25 | 2022-01-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 3,3'[(гексано-1,6-диилбис(азанедиил)]бис-(7-гидрокси-6-метоксикарбонил-2-оксо-2H-хромен), обладающий антибактериальной активностью |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4001238A (en) | 1,3,4-oxadiazole amides | |
| EP0144804B1 (en) | New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf-antagonists | |
| KR100445539B1 (ko) | 치환된2,4-이미다졸리딘디온화합물및이를함유하는약제학적조성물 | |
| CN110719902A (zh) | Ssao抑制剂 | |
| FR2477542A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2007146761A2 (en) | Diaryl pyrimidinones and related compounds | |
| JPH0236159A (ja) | 化学化合物類 | |
| CN114315754B (zh) | 一种异羟肟酸类化合物及其用途 | |
| TW415936B (en) | Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| CN101195597A (zh) | 1-取代-4,4-二取代氨基硫脲类化合物、其制备方法以及其用途 | |
| JPS5888345A (ja) | Ｎ−カルボキシメチル（アミジノ）リジル−プロリン抗高血圧剤 | |
| JPH0369910B2 (ru) | ||
| CN87106032A (zh) | 二氢吡啶抗过敏剂和抗炎剂 | |
| CN103508931B (zh) | 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| RU2282627C2 (ru) | Кумариновые производные с подавляющей комт активностью | |
| RU2678969C1 (ru) | Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой | |
| Burch et al. | Phenylfurans IV: Spasmolytic 3-diethylamino-2, 2-(dimethyl) propyl esters of 5-substituted phenyl-2-furancarboxylic acids | |
| RU2170734C2 (ru) | Производные пиримидина, фармацевтическая композиция и способ профилактики и лечения болезни | |
| JPH08502057A (ja) | カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン | |
| CN114907386B (zh) | 一种hemtac小分子降解剂及其应用 | |
| EP0626959A1 (en) | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents | |
| JPH0372221B2 (ru) | ||
| WO1999032115A1 (en) | Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof | |
| JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| SU820663A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-винилхромоновили иХ СОлЕй |