JPS5888345A - Ｎ−カルボキシメチル（アミジノ）リジル−プロリン抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アンギオテンシン■転換酵素の有効な阻害剤
である新しいＮ−カルボキシメチル（アミジノ）Ｖジル
−プロリン化合物に関するものである。従ってこれらの
新規化合物に、薬学的に許容される担体と結合し、その
結果本発明の薬学的組成物を形成する。またこれらの新
規化合物は、高血圧治療の一方法において用いられる。

アンギオテンシン■は、強力な血管収縮作用をもつホル
モン様ペプチドであり、これはアンギオテンシン転換酵
素の作用によって、不活性のアンギオテンシン■から形
成される。

近年、アンギオテンシン転換酵素の強い阻害剤が報告さ
れてきたが、それらは、高血圧患者の血圧を低下させる
ことができる。本発明である新規Ｎ−カルボキシメチル
−（アミジノ）リジル−プロリン化合物も、同様にアン
ギオテンシン転換酵素の強い阻害剤である。

合衆国特許第４．１１３．７１５号、 第４．１２９．５７１号及び４．１５４．９６０号はア
ミノ酸の置換アシル誘導体が、アシギオテンシン転換酵
素阻害剤として有効であること′を開示している。さら
にこれらの化合物は、臨床上有効な抗高血圧化合物であ
るカプトプリルすなわちＤ−３−メルカプト−２−メチ
ルプロパノイル−し−プロリンを含むメルカプト置侠ア
シルアミノ酸とその誘導体であり０前例の先行技術化合
物は、本発明の化合物であるジペプチド誘導体とは異な
るものである。さらに前述の既知化合物は、本質的にス
ルフヒドリル基あるいはその誘導体を含んでいるが、本
発明の化合物は、それらを含んでいない。さらに本発明
のジペプチド化合物は通常のジペプチドとは異なり、Ｎ
−末端はカルボキシメチル基と結合し、そのカルボキシ
メチル基は、メチル基がさらに置換される化合物である
。さらに、そのカルボキシル基は、同様にエステル、ア
ミド及び塩の誘導体に変換される。事実上本発明の化合
物は、これら二つの部分構造に分かれた窒素原子によっ
て、α−アミノ酸をジペプチドに融合することによって
形成される混成化合物（ｈｙｂｒｉｄｓ　）　　である
。この構造的変換は、合″成ペプチド、天然ペプチドの
分野において従来見られないものであり、−ヒ記二つの
先行技術特許で述べであるメルカプトアシル型の官能基
によって暗示されたり開示されるものではない。

合衆国特許第４．０５２．５１１号は、Ｎ−力ルボキシ
アルカノイルーアミノ酸がアンギオテンシン転換酵素阻
害剤として有効であることを開示している。本発明の化
合物は、ジペプチド誘導体であることから、形式的に、
合衆国特許第４．０５２．５１１号に開示された化合物
のいくつかに類似しているとみなされるかもしれない。

しかしながら、特にメチレン基の一つが本発明で述べで
あるアミノ官能基によって置換された場合に、篤くべき
ほど高い可能性の化合物が得られる。たとえば、本発明
で暗示された化合物は、特許第４，０５２，５１１号に
開示されである化合物の、最低投与量である１日、Ｋｇ
当たり１■、これは患者の平均体重を約１５０ボンドと
した場合に、１日患者−人当たり６０〜に相当する、に
対して、１日、患者−人当たり約２５■と同程度低い投
与量で投与することができる。

最も広い範囲において、本発明は、次の構造式： ％式％ （） （） 〔式中、 ＲとＲ２はそれぞれ水素；低級アルキル；アルアルキル
；もしくはアリールを示し、Ｒ１は、水素；分枝または
直鎖のＣ１−１２のアルキルとアルケニル＊Ｃ３’Ｑの
シクロアルキルとベンツ融合アルキル；置換低級アルキ
ル（ここで置換基は、ハロゲン、ハイドロキシ、低級ア
ルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ低級
アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、グア
ニジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ
、カルボキシ、カルボキシアミド、低級アルコキシカル
ボニルを意味する）；アリール：置換アリール（ここで
置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、八日を意味
する）；アル低級アルキル；アル低級アルケニル；ヘテ
ロアル低級アルキル：ヘテロアル低級アルケニル；置換
アル低級アルキル、置換アル低級アルケニル、置換ヘテ
ロアル低級アルキル、置換ヘテロアル低級アルケニル（
ここでアリールとヘテロアリール置換基は、八日、ジハ
ロ、低級アルキル、ハイドロキシ、低級アルコキシ、ア
ミノ、アミノ低級アルキル、アシルアミノ、モノまたは
ジ低級アルキルアミノ、カルボキシル、ハロ低級アルキ
ル、ニトロ、シアノ、スルホンアミドを意味し、ｔ　７
ｖ、アル低級アルキルの低級アルキル部は、アミノ、ア
シルアミノ、ハイドロキシによって置換される場合もあ
る）を示し、 （ここで、ＸとＹは一緒になって −Ｃ−Ｎ−；または−ＣＨ２−Ｃ−Ｒ’を意味し、式中
Ｒ４は、水素；低級アルキル；アリール；置換アリール
を意味し、 Ｒ５は、水ネ；低級アルキル；アリール；直換アリール
を意味し、 ｎは、１から３寸で全意味し、　０ １ Ｗは、不存在；−Ｃ’）（２−：または−Ｃ−を意味し
、 Ｚは、−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０から２まで全意
味するが、ｍがＯでない場合には同時にＷが不存在でな
い場合を意味する） Ｒ６は、水素；低級アルキル；ハロ；またはＯＲ’を意
味する）　を示し、 Ｒ２は、−（ＣＫ　）ｒ　Ｂ　　（ＣＨ２）　！１−Ｎ
Ｒ７ＲＩ５（ここで ｒと８はそれぞれＯから３までを意味し、Ｂは、不存在
；　−０−：　−８−；　−ＮＲ’　−（ここでＲ８は
、水素；低級アルキル；アルカノイル；アロイルを意味
する）を意味し、 （ここで、 Ｒ９は、低級アルキル；アルアルキル；アリール；ヘテ
ロアリール；ヘテロアル 低級アルキルとさらにこれらの置換 基がハイドロキシ、低級アルコキシ、 ハロゲンによって置換された置換基 群；カルボキシル；カルボキシアミ ド；ニトロメテニルを意味し、 ＲＩ　Ｏは、水素；低級アルキル；アリール；アミジノ
を意味し、 ＲＩ　１は、水素；低級アルキル；シアノ；アミジノ；
アリール；アロイル；、低級ア ０Ｏ −ＮＯ２：　　ＳＯ２ＮＨ２：　８０２　Ｒ１３に意味
踵 ＲＩ　２は、水素；低級アルキル；ハロゲン；アルアル
キル；アミノ；シアノ；モノ またはジ低級アルキルアミノ；ＯＲ’ を意味し、 Ｒ１″は、水素；低級アルキル；アリール′ｆ！：意味
し、 Ｒ１″は、水素：低級アルキル：アルアルキル；アリー
ルを意味し、 −Ｊ １１−＋−Ｒ１２は、５または６員の複素環から構成−
Ｃ−に されるかもしくは、該化合物のベン ゾ融合類縁体と、任意に１から３個 のＮ原子、酸素、イオウ、５＝Ｏ１ またはアミノ、低級アルキルアミノ、 ジ低級アルキルアミノ、低級アルコ キシ、アルアルキルによって任意に 置換された５ｏ２ｆ：含むベンゾ融合 類縁体から構成される）） 全示し、 Ｒ３は、Ｃ３−８のシクロアルキルとベンゾ融合Ｃ３−
８シクロアルキル；パーハイドロベンゾ融合Ｃ３−８シ
クロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリー
ル：置換へテロアリールを示し、 Ｒ１４は水素捷たは低級アルキルを示す。〕からなる〕
新規Ｎ−カルホキジメチルアミジノ）−リジル−プロリ
ン化合物及び該化合物の薬学的に許容される塩に関する
。

上記、低級アルキル及び低級アルケニル置換基は、他に
明記しないかぎり、１から６個の炭素原子すなわちメチ
ル、エチル、１−プロピル、…−ブチル、Ｌ−ブチル、
μｍブチル、１−ペンチル、１−ペンチル、ニーへキシ
ル；あるいはビニル、アリル、ブテニル等の直鎖、分枝
鎖の炭化水素ラジカルを表わす。

低級アルコキシ及びアリールオキシ置換基は、酸素原子
と結合する低級アルキル基及び下記のアリール基を表わ
す。

上記アル低級アルキル及びアル低級アルケニル置換基は
、たとえばベンジルの如き１から６個の炭素原子から成
る直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素と結合するフェニル、
ナフチルまたはビフェニルを表わす。

ハロは、クロロ、ブロモ、ヨードもしくはフルオロを意
味する。

７１Ｊ−ル置換基は、フェニル、ナフチルモしくはビフ
ェニルヲ表わす。

上記ヘテロアリール置換基は、たとえば、ピリジル、チ
ェニル、フリル、イミダゾリル及びチアゾリルの如き窒
素、酸素及びイオウから選ばれた１個から３個のへテロ
原子から成る５もしくは６員環芳香環を表わし、同様に
たとえばインドリル、キノリニル、インキノリニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンズチェニ
ルの如き、上記へテロ環がベンゼン環に結合している二
環性置換基を表わす。

置換アリールは、アリール環がハイドロキシ、低級アル
コキシもしくはハロで置換されたものを表わす。

ｌ換ヘテロアリールは、それらの環が、ハイドロキシ、
アミノ、低級アルコキシもしくはハロで置換されたもの
を表わす。

アシルアミノ置換基は、たとえばアセチルアミノもしく
はペンソイルアミノの如き低級−アルカノイルアミノ及
びアロイルアミノを表わす。

４ ｎが１より大きく、・Ｒ４が水素である場合は環の拡大
を意味し、 Ｒ４が低級アルキルの場合は項の低級アルキル置換を意
味し、あるいは両相を含めた場合を意味する。

構造式■の化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導さ
れる塩を形成する際に用いられる。そのような塩に含ま
れるものは、次に示す如くである；アセテ・−ト、アジ
ペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート
、ベンゼンスルホネート、ビス′ルフエート、ブチレー
ト、シトレート、カンファレート、カンファスルホネー
ト、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、
ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレー
ト、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘ
ミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩
酸塩臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ハイドロキシ
エタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタン
スルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネ
ート、オキザレート、パモエート、ペクチネート、パー
スルフェート、３−フェニルプロミオネート、ピクレー
ト、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、ター
タレート、チオシアネート、トシレート及びウンデカノ
エート、同様に、ＲがＨである場合には、無機塩基及び
有機塩基から誘導される塩が形成される。そのような塩
に含まれるものとしては、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩及びアンモニウム塩がある。

本発明の好適な化合物は、構造式Ｉで示す化合物である
。式中： 〔Ｒは、水素捷たは低級アルキル、 Ｒ１は、Ｃ１−８のアルキル；アミノ、アシルアミノ、
アリールチオ、アリールオ キシまたはアリールアミノで置換さ れるＣ１−６のアルキル；アルキル部 位が１から４個の炭素原子を有する たとえばフェネチルもしくはイミダ ゾリルエチルの如きアルアルキルも しくはヘテロアルアルキル；アルキ ル部位が１から４個の炭素原子を有 し、置換基が八日、ジハロ、低級ア ルキル、ハイドロキシ、低級アルコ キシ、アミノもしくはアミノ低級ア ルキルであり、及びアルアルキルの アルキル部位がアミノ、アシルアミ ノもしくはハイドロキシによって置 換され得る置換アルアルキルもしく はヘテロアルアルキル； Ｒ２について、Ｂは不存在、ｒは２及び８は１から３で
あり、 Ｒ７は Ｎ　Ｒｌ　１ １ −ＣＨ−Ｒ９（式中ＲＯは低級アルキル；アリール；） 　Ｒ１１ ）１ −Ｃ−ＮＨＲ’。Ｃ式中ＲＩＧは水素、低級アルキル、
アリール；Ｒ目は尿素、アミ ジノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ−ＮＨＲ”１ （ここで、Ｒ１３はＨ１低級アルキ ル、アリール）） −Ｊ ＋ｌ−１−Ｒ１２は、５ないし６員の塩基性複素−Ｃ−
に 項、、または、１から３個のＮ原子、 酸素、イオウ、ｓ＝ｏ％ｓｏ２を 任意に含むベンゾ融合類縁体を構 造する。

（ここでＸとＹは一緒になって −ＣＨ２−ＣＨ２−：　Ｒ’は水素；ｎは１；Ｒは上述
した如きである。） ０ＯＲ （ここでＷは不存在、または −ＣＨ２−：Ｚは−ＣＨ２、Ｈ６は水素、Ｒは上述した
如きである。） ＣＯＯＲ（ここでＷは不存在、または −ＣＨ２−；Ｚは−ＣＨ２−；ｎは２；Ｒは上述した如
きである。） Ｒ３はｓ　Ｃ５−８のシクロアルキル及びベンゾ融合Ｃ
３−８のシクロアルキル； Ｒ１４は、水素もしくは低級アルキル；Ｒｌ　５は、水
素もしくは低級アルキル　　　〕を表わす。

本発明が特に好適な化合物は以下の通りである。

Ｎ２−　［，１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプ
ロピル’：ｌ−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ・−２−チア
ゾイル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン； Ｎ２−［：　１−（Ｓ）−力ルポキシ−３，−フェニル
プロピル］−Ｎ’−（１−イミノフェニル）−Ｌ−リジ
ル−し２プロリン； Ｎ２−　ＣＩ−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロ
ピル〕−ω−ニトロ−し一アルギニルーし一プロリン； Ｎ２−　［：　１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル］−Ｎ’−［（シアノアミノ）−イミ
ノメチル〕−Ｌ−リジルーＬ−プロリン； Ｎ２−　［１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロ
ピル］−Ｎ”’−Ｃ〔（アミノイミノメチル）アミノコ
イミノメチル）−Ｌ−リジル−し−プロリン１ Ｎ２−　［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル］−Ｎ’−（２−ピリミジニル）−Ｌ−リ
ジル−し−プロリン；Ｎ２−　（１−（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（２−ベ
ンゾチアゾリル）−Ｌ−オルニチルーＬ−プロリン； Ｎ２−　ＣＩ−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロ
ピル〕−ω−カルバモイル−Ｌ−アルギニル−し−プロ
リン。

この発明の化合物は、アンギオテンシン転換酵素を阻害
し、それ故にデカペプチドであるアンギオテンシンＩが
アンギオテンシン■に変換することを訪客する。アンギ
オテンシンＩＩは強力な」ミ（血圧増進）物質である。

従って、血圧を低下させることは、高血圧〃；、アンギ
オテンシンＨに関係する、特に動物及び人間において、
その生合成を阻害することによって可能となる。さらに
転換酵素は、血管拡張ペプチドであるブラジキニンを減
少させる。従って、アンギオテンシン転換酵素の阻害剤
はブラジキニンの効力によってもなお血圧を低下し得る
と考えられる。他の考え得る機構も含めてこのような相
対的重要性は立証されるべく残されているが、アンギオ
テンシン転換酵素の阻害剤は、種々の動物モデルにおい
て有効な抗高血圧剤であり、また臨床的にもたとえば腎
臓血管性、悪性及び先天性高血圧の多くの患者について
有効である。たとえばディ・ダヴリュ・クツシュマン（
Ｄ。

Ｗ、　Ｃｕｓｈｍａｎ　）らＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　　１６巻、５４８４頁（１９７７年）を参照されたい
。

転換酵素阻害剤の評価はインビトロ （ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）での酵素阻害分析によって導か
れている。たとえば、一つの有効な方法に、カルボベン
ジルオキシフェニルアラニルヒスチジニルロイシンの加
水分解が測定されているワイ・ビキラウド（Ｙ、　Ｐｉ
ｑｕｊｌｌｏｕｄ　）　、ニー・レインハルツ（Ａ、　
Ｒｅ１ｎｈａｒｚ　）及びｉム・ロス（Ｍ、　Ｒｏｔｈ
　）　、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ、２０６巻、１３６頁（１９７０年）らの分析
がある。インビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の系での評価はた
とえばＪ、　Ｒ，Ｗｅｅｋｓ及びＪ、　Ａ、　Ｊｏｎｅ
ｓ、Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍ
ｅｄ、　、　１０４巻、６４６頁（１９６０年）らの技
法による。アンギオテンシン■を投与した正常血圧のラ
ットにおいて、あるいは、Ｓ、　Ｋｏｌ’ｅｔｓｋｙら
、旦ｒｏ、　Ｓｏｃ。

Ｅｘｐ、　　Ｂｉｏｌ、　　Ｍｅｄ、、１２５巻、９６
頁（１９６０年）らの方法による高レニンラット実験に
おいてなされている。

従って、発明の化合物は、高血圧の治療に有効である。

それらはまた、急性及び蔓性のうつ血性心臓病の処方に
おいて、二次的高アルドステロン症、−次及び二次的肺
高血圧症、腎臓衰弱及び腎高血圧症の治療において、さ
らに偏頭痛の如き気管障害等の処方において価値あるも
のである。

以上述べた様な病気に対して、本発明の化合物を適用す
ることは、この分野に精通した人々にとって明らかであ
ろう。

本発明に従って、薬学的に許容される担体及び構造式Ｉ
もしくはＴａの化合物の、治療上有効な量を含む薬学的
組成物が記されている。

同様に、本発明に従って、構造式■もしくは■ａの化合
物を、治療上有効な量を投与する必要のある患者に投与
することを含む高血圧治療の一方法が記されている。

高血圧を治療し、かつ上述したそれらの臨床的条件に沿
って本発明の化合物は、通常の非毒性の薬学的に許容さ
れる担体、アジュバント及び展色剤を含む一定投与形式
内で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレィ
によって、もしくは直腸的に投与される。

ここで言う非経口的とは、皮下注射、静脈内、筋肉内、
腹内注射もしくは注入技術を含んでいる。本発明の化合
物は、ねずみ、ラット、馬、犬、猫等の恒温動物の治療
に加えて、人間の治療においても効果的である。

活性成分を含む薬学的調合は、たとえば、錠剤、トロー
チ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散粉もしく
は顆粒、浮濁液、硬・軟カプセル、シロップもしくはエ
リキサ−の如く、経口投与に適した形である。経口投与
のための組成物は、薬学的組成物を製造する既知の種々
の方法に従ってなされる。またそのような組成物は、薬
学的に優雅で美味な　−製剤を提供するために、甘味剤
、味覚剤、着色剤、防腐剤等から選ばれる一つないしそ
れ以−ヒの試剤を含むものである。錠剤は、製造のため
に適当な、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合
物の中に活性成分を含んでいる。これらの賦形剤は、た
とえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース
、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムの如き不
活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギニン酸の如
き顆粒化及び分解剤；でんぷん、ゼラチンもしくはアカ
シアの如き結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸もしくはタルクの如き潤滑剤の如きである。

錠剤はコーティングされないかもしくは胃腸管系内で分
解や吸収するのを遅らせるために既知の方法によってコ
ーティングされ、それによって長期間効きめを持続させ
る。たとえばグリセリルモノステアレートあるいはグリ
セリルジステアレートあるいはそれらをワックスと共に
混ぜたものが遅延物質（ｔｉｍｅ　ｄｅｌａｙｍａｔｅ
ｒｉａｌ　）　　として使用される。

経口投与用の形態は、活性成分をたとえば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウムあるいはカオリンの如き不活性固
体希釈剤と混合した硬質のゼラチンカプセルとして、も
しくは、活性成分を水、あるいはなたね油、ピーナツ油
、流動パラフィン、オリーブ油の如き油性媒体と混合し
た軟質のゼラチンカプセルとして示される。

水性けんだ〈液はそれを製造するために適当な賦形剤と
の混合物の中に、活性物質を含んでいる。そのような賦
形剤は、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ハイドロキシプロピルメチルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、トラガカントガム、アカシアガムの如きけんだく剤
であシ、分散剤あるいは浸潤剤としての、たとえばレシ
チンの如き天然に存在するリン脂質、もしくはポリオキ
シエチレンステアレートの如きアルギレンオキシドと脂
肪酸との縮合生成物、あるいはへブタデカエチレンオキ
シセタノールの如き長鎖脂肪族アルコール類とエチレン
オキシドとの縮合生成物、あるいはポリオキシエチレン
ソルビトールモノオレアートの如キ脂肪酸とへキシトー
ルから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの
縮合生成物、あるいはポリオキシエチレン　ソルビタン
　モノーオレアートの如き脂肪酸とへキシトール無水物
から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮
合生成物である。上記の水性けんだく液は、！また、た
とえばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ハイドロキシ　ベ
ンゾエートの如き保存料、着色剤、味覚剤、及びショ糖
、サッカリンの如き甘味剤の一つないしそれ以」−を含
む。

油性けんだく液は、活性成分をなたね油、オリーブ油、
ゴマ油もしくはココナツツ油の如き野菜油中で、あるい
は流動パラフィンの如きミネラルオイル中でけんだくす
ることによって形成される。油性けんだく液は、たとえ
ば密ろう、硬質パラフィンあるいはセチルアルコールの
如き濃化剤を含む。上述した（ショ糖、サッカリンの如
き）甘味剤及び味覚剤が美味な経口剤をつくるために加
えられる。

これらの組成物はアスコルビン酸の如き酸化防止剤を加
えることによって保存される。

水を加えることで水性けんだく液を形成するのに適した
分散粉及び顆粒は、分散あるいは浸潤剤、けんだく剤及
び一つないしそれ以上の保存料との混合物の中に活性成
分を含んでいる。適当な分散あるいは浸潤剤及びけんだ
く剤はすでに上述したものを示している。

さらにたとえば甘味剤、味覚剤及び着色剤の如き賦形剤
も含まれる。

この発明の薬学的組成物は、水と油の乳濁液の形成につ
いても含まれる。油層はオリーブ油あるいはなたね油の
如き野菜油、もしくは、流動パラフィンの如きミネラル
オイルもしくはこれらの混合物である。適当な乳濁剤と
しては、たとえばアカシアガムあるい゛はトラガカント
ガムの如き天然のガムであり、たとえば大豆レシチンの
如き天然のリン脂質でアリ、たとえばソルビタンモノー
オレアートの如きヘキシトール無水物と脂肪酸から誘導
されるエステル及び部分エステルであり、及びたとえば
ポリオキシエチレンソルビタンモノーオレアートの如き
、上述した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産
物である。

乳濁液には、拌味削及び味覚剤が含まれる。

シロップとエリキサ−は、たとえばグリセロール、ソル
ビトールショ糖の如き甘味剤と共に形成される。その形
成には同様に緩和剤、保存料、味覚剤、着色剤が含まれ
る。その薬学的組成物はたとえば殺菌した注入可能な水
性もしくは油性のけんだく液として、殺菌した注入可能
な製剤を形成する際になされる。

このけんだく液は、すでに上述した適当な分散あるいは
浸潤剤及びけんだく剤を用いる既知の方法に従って形成
される。殺菌した注入可能な製剤は、たとえば１．３−
ブタンジオール溶液としである如く、非毒性の非経口的
に許容される希釈剤もしくは溶媒中の、殺菌した注入可
能々溶液あるいはけんだく液である。

使用に際し許容される展色剤及び溶媒は、水、リンゲル
溶液及び等侵食塩水である。その他に殺菌した規定の油
が慣例的に溶媒あるいはけんだく溶媒として用いられる
。この目的のために合成的モノ−またはジグリセリドを
含めていくつかの柔和な規定の油が用いられる。

さらに、オレイン酸の様な脂肪酸が注入物の製造に使わ
れる。

本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のため座薬の形で投
与される。これらの調合は常温で固体であり、直腸温度
で液状になる−すなわち直腸内で溶解して薬物全解放す
る様な適当な非刺激的賦形剤と、薬物とを混合すること
によって製造され得る。そのような物質は、ココアバタ
ー及びポリエチレングリコールである。

一日当たり、−患者につき一回もしくは数回で５　ｒｒ
ｑから５００〜の値での投与量は、上範囲であろう。

担体と結合し、後に単一の投与形態全生成する活性成分
の量は、治療される患者と、個々の投与様式に基すいて
一定ではない。

しかしながら、個々の患者に対する正確な投り敏は、す
でに説明した特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的
な健康状態、性、規定食、投与時間、投与経過、排出速
度、薬物結合及び治療を行なっている個々の病気の重さ
等を含めた多くの要素に基すいている。

本発明の化合物は、他の抗高血圧剤及びまたは利尿剤と
組み合わせて投与されることも可能である。たとえば本
発明の化合物は、アミロリド、アテノロール、ペンドロ
フルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、ク
ロニジン、クリプトエナミンアセテート及びタンネート
、デセルピジン、ジアゾオキシド、グアネチデンスルフ
エート、ヒドララジンヒドロクロリド、ヒドロクロロチ
アジド、ヒドロフルフルメチアジド、インダクリノン、
メトラゾン、メトプロロールターテート、メチルクロロ
チアジド、メチルドーパ、メチルドーペートヒドロクロ
リド、ミノキシジル、パージリンヒドロクロリド、ポリ
チアジド、プラゾシン、プロプラノロール、之つウオル
フイア°サーペンチナ（ｒａｕｗｏｌｆｉａ　５ｅｒｐ
ｅｎＬｉｎａ）、レシンアミン、レセルピン、ナトリウ
ムニトロプラツシド、スピロノラクトン、チモロール、
トリクロロメチアジド、トリメトファンカンシレート、
ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナフエン、トリア
ンテレン、アセトアゾールアミド、アミノフィリン、シ
クロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メルエトキ
シリンプロ力イン、ナトリウムエタクリネートの如き化
合物、その他上記化合物の混合物及び組み合わせと組み
合わせることで用いられる。

典型的に、これらの組み合わせで用いられる個々の日常
的投与量は、最少臨床投与量の約１１５から、それらが
単一で用いられる場合にはその化合物の最大投与量まで
に限られる。

これらの組み合わせを説明するために、−日当たり２．
５７Ｍから１００１ｑで有効である本発明の抗高血圧剤
の一つは、−日当たり０．５岬から１００１１９の範囲
の値で記されている−日当たりの址で次に示す化合物と
、効果的に組み合わせることができる： ヒドロクロロチアジド（１０〜＋００ｖ）：クロロチア
ジド（１２５〜２０００■）：インダクリノンのエナン
チオマーを適当な割合としたもの（２５〜１５０■）；
エタクリン酸（１５〜２０００＃ｖ）；アミロリド（５
〜ｚｏｑ）；フロセミド（５〜８０１１Ｉｌ）　：フロ
。

プラノロール（２０〜４８０■）：チモロール（５〜６
０ｑ）：メチルドーパ（６５〜２０００■）及びメチル
ドーパのピバロイルオキシエチルエステル（３０〜１ｏ
ｏｏ１ＨＩ）。

さらに、三つの薬剤を組み合わせること、すなわちヒド
ロクロロチアジド（１０〜１００１１ｖ）とアミロリド
（５〜２０Ｉｌｙ）と本発明の転換酵素阻害剤（０，５
〜１００■）；ヒドロクロロチアジド（１０〜１００１
Ｉ９）とチモロール（５〜６０■）と本発明の転換酵素
阻害剤（０，５〜１００ｒｒｑ）：インダクリン　エナ
ンチオマーの適当比量（２５〜１５０ｍ９）とアミロリ
ド（５〜２０〜）と本発明の転換酵素阻害剤（０，５〜
１００■）の組み合わせは高血圧患者における血圧を調
節するのに効果的である。もちろん、これらの投与量範
囲は一日当たりの投与量を分割して投与されるのに必要
な一単位量に基すいて適用されるのであり、すでに上述
した様に、投与量は病気の性質と重さ、患者の体重、規
定食等種々の要素に基すいて異なるものである。

典型的にこれ＄０　（薬剤の）組み合わせは以下に論じ
られている様な薬学的組成物として形成され得る。

構造式■の化合物群の一化合物または混合物あるいは生
理学的に許容される塩の約０．５■ないし１００■は、
生理学的に許容される基礎剤、担体、賦形剤、結合剤、
保存料、安定化剤、味覚剤等と共に、いわゆる許容され
の活性物質の量は、すでに記された範囲で適当な投与量
が得られる歌である。

構造式■の化合物は、さらに以下述べる一つないしそれ
以上の方法によって合成される。

この分野に精通した人々にとって明らかなように、さら
に、以下の実施例に説明したように、アミノ、カルボキ
シ、メルカプト等の反応に関与しない官能基は、縮合反
応に除しあらかじめペプチド化学で標準とされる方法に
よって保護され、続いて保護基を除去することによって
目的とする生成物を得る。

Δ・ （ＣＨ２）　、　−ＮＨＫ” Ｃ０ＯＲＣ００Ｒ （１１） または （ＣＨ２）　８ ■ Ｃ０ＯＲＣＨ−Ｒ” ０ＯＲ （Ｉｌａ） 一一一一一−→構造式ＩとＸａの生成物試薬。

（１）　　　ＮＲ” １ （式中りは、メトキシ、メチルチオ、フルオロ、クロロ
等の脱離基である。） α−Ｃ＝Ｎ−Ｃ＝Ｎ　　　　　　　−Ｃ−ＮＨ−Ｃ＝Ｎ
（２）　　ＮＨ （Ｉ Ｌ−Ｃ−Ｋ　　　　　　　　　　　　−Ｃ−Ｋ（ｎは１
または２） 上述した反応の中で、構造式■またはＩＩａの出発物質
は、誘導体試薬と縮合し・、目的とする生成物を得る。

これらの試薬は、この分野に精通した人々にとって見な
れたものであり、後述する実施例中と同様に上記に表わ
したものである。

欧州公開特許第００１２４０１号で記述されている実験
方法に従って合成された出発物質を、適当な溶媒中で溶
解し、目的とする試薬の１当量より若干過剰量をゆっく
りとカロえ、この反応混合物を数時間おだやかに還流す
る。

ここで使われた出発物質は： Ｎ２−　（１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロ奮ノン及び〜Ｎ２−［１
−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−
オルニチルーし一プロ１ノンであり、これらは、欧州公
開特許第００１２４０１号の実施例５７及び１１６に従
って合成され式■の化合物に関して、それらの合成は、
以下に記す反応図に従って達成される。

ル ＮＨ １ ＨＮ−Ｃ−Ｎ）Ｉ２ 醗 ＮＨ０ １１１ ＨＮ−Ｃ二ＮＨ−Ｃ−Ｒ” 前述した反応で用いられる試薬は、たとえばベンゾイル
クロリド、シアノゲンブロミド、メチルイソシアネート
及びベンゼンスルホニルクロリドを含んでいる。誘導体
合成反応は主としてトリエチルアミンの如き非プロトン
性塩基の存在下ＤＭＦの如き不活性溶媒中で行なわれる
。他の反応条件は以下に記されている実験例の中で記載
されている。

ここで使われた出発物質は、Ｎ２−［：１−（Ｓ）−力
ルボキシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アルギニル−
Ｌ−プロリンであり、これは欧州公開特許第００１２４
０１号の実施例１２１に従って合成される。また、合成
経過の全体を通して、アミノ酸の誘導体を利用すること
によって、本発明の化合物群のいくつかを合成すること
も可能である。たとえば、α−カルボベンジルオキシ−
ω−ニトロアルギニンを、ある種のアミノ酸エステルと
縮合し、続いて還元的に２−オキロアル力ノン酸とアル
キル化し、保護基を除去すると、構造式Ｉ及びＩａのＲ
１１がニトロの化合物を得ることができる。

続〈実施例では、さらに、構造式Ｉ及びＩａの化合物を
合成するのに用いられた試薬と合成経路が記されており
、それらは本発明の典型的な一制限的なものではなく一
実施例となるものである。

実施例ｌ Ｎ２−　（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（４０６■、１　ｍ
ｍｏｌ　）　　をメタノール１０−と水２　ｍｌ中に溶
解した。この溶液に２−メチルチオ−２−チアゾリンの
１７！ヲ加え、得られた混合物を２０時間ゆつくシと還
流した。冷却後、−反応混合物を１０−の酢酸エチルで
希釈し、５０℃真空下に濃縮すると、油状の生成物が得
られた。この生成物を酢酸エチルで粉砕し、得られた淡
黄色の固体をろ過し、５０℃で一夜真空下に乾燥させる
と３９０■の生成物が得られた。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４ＳＯ
７・Ｎ２０　　としての元素分析 計算値：Ｃ，５６，６８チ：Ｈ，７，１３％：　Ｎ、　
１１．０２チ実測値：　Ｃ，５６，７６％；Ｈ，７，０
０チ：　Ｎ、　１１．０７チ実施例２ Ｎ２−　Ｃ１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルエタ
ノールと水の１：１混合溶液にＮ２−［１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リジル−し一
プロリンの４０６ｍｇ（１ｍｍｏｌ　）　　を加えた。

ここに、トリエチルアミンの０．２８　ｍｌ　（２ｍｍ
ｏＬ　）　　と２−クロロエチルイソチオ−シアネート
の１噌２■を加えた。得られた混合物をかくはんし、１
８時間還流した。、室温で一ヶ月後固体が沈殿し、その
固体を水とエタノールで粉砕し、水冷下に冷却した。白
色の粉末１４１■を得た。

Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４　Ｓ　０５・Ｎ２０としての元素分析
値計算値：Ｃ，５６，６８％；Ｈ，７，１３チ；Ｎ、１
１．０２チ；Ｓ、６．３０チ 実測値：Ｃ，５５，６４％；Ｈ，７，１４％；Ｎ、１０
．９７＊；　　Ｓ、６．５０％実施例３ プロピル）　　Ｎ６〜（２−ピリミレニル）−Ｎ２−　
［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル、］
−］Ｌ−リジルし一プロリン（４ｏｓ、ｓ＋＋ｖ、を卿
ａｔ　）　　を水４．０−中に溶解した。この溶液にト
リエチルアミン（３６４ｍｇ、３．６馴ｏ１　）　　を
加え、続いてエタノール６、０　ｍｅに溶かした２−ク
ロロピリミジン（５１５，４■、１．５咽ｏｔ−）　　
溶液を、室温で１０分以上かけて、十分かくはんしなが
らゆっくりと滴下した。得られた反応混合物をかくはん
し、１５時間還流した後、酢酸エチル／ピリジン／酢酸
／水１０：５：１：３の系を用いて薄層クロマトグラフ
ィーによって試験した。その結果は、反応が全んど完結
していることを示した。反応混合物を引き続き２時間還
流し、放置して、真空下に濃縮した後ベンゼンで洗浄し
、再び真空下に濃縮した。

数色固体の粗生成物をベンゼンで粉砕し、黄かつ色の固
体をろ過して除き、次にベンゼンで洗浄して空気乾燥す
ると７６０〜の生成物が得られた。この生成物をメタノ
ール４　ｍｅに溶解し、２．５Ｘ２４０ｃｒｎのＬＨ−
２０カラム（メタノール系）に展開し、２０ｐ、ｓ、ｉ
、　　の圧で４０秒から始めて２分２０秒毎に１４〜１
５ｍ１づつ分割した。分割した各々は、酢酸エチル／ｎ
−ブタノール／酢酸／水１：１：１：１の系の薄層クロ
マトグラフィーを用いて試験された。分割部４２〜４５
を合わせて水に溶解し、４０ゴの水で洗浄した６りのＤ
ｏｗｅｘ　５０Ｗ−Ｘ２　（Ｈ”）カラムを通して８ｒ
ｎｌ毎に分割して収集する。分割部６の濃縮残渣４６、
　Ｏｒｎｇは、標題化合物を与えた。ＮＭＲデータは、
求むる構造と一致した。マススペクトルは、Ｍ　＋＝　
６２７　ｍ　／　ｅ　（ＭＷ＋２ＴＭＳ）と６１２　ｍ
／　ｅ　（Ｍ＋−１５）　　を示した。

実施例４ Ｎ２−　［１，−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプ
ロピル〕−Ｌ−リジル−し一プロリン（４０５■、　　
１　ｒｒｖｎｏｔ　）　　を水４．〇−中に溶解し、ト
リエチルアミン（３６４■、　３．６　ｎｙｎｏｌ）を
加えた後、エタノール６、０　ｍｌに溶解した２−クロ
ロヘンソチアゾール（２５４，５１ｒＩｇ。

１、５　ｍｍｏｔ　）　　溶液をゆっくりと滴下して加
えた。反応混合物を室温で１５分間かくはんし、続いて
１５時間かくはんしながら還流した。

薄層クロマトグラフィーは、反応が全んど完結したこと
を示し、さらに２時間還流を続けた。反応混合物が冷却
するまで放置し、その後真空下で濃縮した。続いてベン
ゼンで３度洗浄し、再び真空下で濃縮した。得られた粗
生成物（７００Ｗｖ）をメタノール系を用いる２、　５
　Ｘ　２４０　ｃｍのＬＨ−２０カラムで精製した。分
割部４２〜４４を濃縮（２０１＋ｖ）Ｌ、さらに上記実
施例３に示した同様の手法によるカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。分割部６の濃縮残渣２４．０１
１ｖは標題化合物を与え、ＮＭＲデータは求むる構造と
一致した。マススペクトルは、Ｍ＋＝５６５ｍ／ｅ＝６
８２　（Ｍ＋＋２ＴＭＳ　）−１１７（ＣＯＯ８ｉＭｅ
３）　　を示した。

実施例５ Ｎ２−［１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−“フェニルプロ
ピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（２００ｗ；１　、
０．４９４　ｍｍｏＬ　）、　Ｓ−メチルイソチオウレ
アツルフェート（９９１１ｖ。

０、５１９　ｍｙｎｏＬ　）、　２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム０、６２４　ｍｌ　Ｓ　１．２５　ｍｍｏｔ　）　　
を混合し、水蒸気浴上で１時間加熱した。さらに加熱し
た後ｐｎを７．０に調整した。生成物の分離は、ＭｇＣ
２／ＭｅＯＨ／　Ｈ２０６０：　４０　：　１０　　の
系奪用いるＬＨ−２０のカラムクロマトグラフィーによ
って行なった。分割部３Ｏ−３８ （１４８ｑ）は、再度精製のためにフラッシュクロマト
グラフィーに使われた。分割部１７〜２４（−分割１０
−）は標題化合物（９０■）を与えた。ＮＭＲデータは
求むる構造と一致した。

実施例６ 水２０ゴ中に無水炭酸カリウム（４，３７？。

３１、６　ｍｍｏＬ　）　　全溶解し、ジエチルエーテ
ルを加えた後、エチルアセトイミデート塩酸塩（２，０
Ｏｆ　、　１６．２　ｍｍｏｌ　）　　ｆ加えた。反応
混合物を１０分間かくはんし、水層を１０−のジエチル
エーテルで抽出した。エーテル層を合わせ水で洗浄した
。得られたエーテル層を標題化合物を含み、直接次の段
階に使用された。

ル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン エタノール１０−と水２−中にＮ２−（１−（Ｓ）−力
ルボキシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−
プロリン（＋００ｍｇ。

０、９８８　ｍｒｎｏｔ　）　　を溶解した。ここに、
上記ステップＡで得たエーテル溶液を加えた。さらにエ
タノールを加え、反応混合物を一夜かくはんした。ジエ
チルエーテルとエタノールを真空下に除去した後、水ｌ
Ｏ−とジエチルエーテル２０−を加えた。水層を凍結乾
燥（６４９１１ｖ）した後、上記実施例３に記した手法
でＬＨ−２０のカラムクロマトグラフィーヲ用いて生成
物の分離と精製を行ない、３５−毎に分割し、分割部３
７−３９’にさらにＤＯＷｅＸのカラムクロマトグラフ
ィーを用いて精製し、続いてＬＨ“−２０のクロマトグ
ラフィーによって分離し、谷側部２９−３０から標題化
合物（１８９■）を得た。ＮＭＲデータは求むる構造と
一致した。Ｃ２３Ｈａ４Ｎ４０６としての元素分析値 計算値　Ｃ，６１，８６％；Ｈ，７，６７チ：　Ｎ、　
１２．５５チ実測値：　Ｃ，６２，５４％：　Ｈ，７，
８５％：　Ｎ、　１２．５０％実施例７ リン 水２−、エタノール２Ｏ−１Ｎ’−［：１−（Ｓ）−力
元ボキシー３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リジル−し−
プロリン（４２０１１ｖ、１．０４ｍｍｏｌ　　）　、
Ｓ　Ｓ’−ジメチル−Ｎ−シアノジチオイミドカーボネ
ート（３００■、２．０５ｍｍｏｔ　）　　を混合し、
得られた澄んだ溶液を８８℃で２４時間還流し、その後
室温で１．５日かくはんした。反応混合物を真空下に濃
縮し、油状物質（８２５■）を得、続いてそれを、上記
実施例３で記した手法でＬＨ−２０のカラムクロマトグ
ラフィーに付した。１７−毎に分割し、分割部４３−４
８ｆｆ：合わせて次の段階に使用するため濃縮した。

ヱ ステップＡの生成物（１８２■）に、メチルアミンの４
０チ水溶液２．．５ｒｎｌを加えた。得られた澄んだ溶
液を６０℃で一夜加熱し、真空下で乾燥するまで濃縮し
た（２０１■）。

得られた生成物ｋ　２０　ｃｃ　　のｐｏｗｅｘカラム
クロマトグラフィーに付し、水１００ｍ／、２％ピリジ
ン／水１０ｍ／Ｘ８，４％アンモニア水２５ｒｎｌＸ６
で溶出した。ピリジン流出の分割部６−７を合わせて、
少量にまで濃縮し、凍結乾燥した（　４４．１■）。こ
の生成物を、上記実施例３で記した手法で、ＬＨ−２０
のカラムクロマトグラフィーに付し、３５−毎に分割し
収集した。分割部４３’−５０’ｉ合わせで濃縮し、続
いて水に溶解し凍結乾燥すると標題化合物（２４，５■
）を得た。Ｃ２４Ｎ３４　Ｎ６０ｓとしての元素分析値
： 計算値：　Ｃ，５９，２４％：　Ｈ，７，０４％：　Ｎ
、　１７．２７％実測値：　Ｃ，５８，７％；Ｈ，６，
８１チ：　Ｎ、　１７．０８チ実施例８ プロリン この化合物は、９０チエタノール（２０ｍ）を用いる以
外は、Ｎ２−　［１−（Ｓ）−カルホキシボ３−ツエニ
ルプロピル：）−Ｎ’−（メチルアミノシアノイミノメ
チル）−Ｌ−リジル−し−プロリンの合成と同様の手法
で合成した。２９０〜のＮ２−　［１−（Ｓ）−力ルボ
キシ−３−フェニルプロピル］−Ｎ’−（メチルチオシ
アノイミノメチル）−Ｌ−リジル−し−プロリンと、９
５％ヒドラジン０．５−から３チビリジン水溶液を用い
るＤｏｗｅｘ　５０Ｗ　２Ｘのクロマトグラフィーを付
すことにより、２１．０ｍｇのＮ２−　［１−（Ｓ）−
力ルポキシ−３−フェニルプロピル１．−Ｎ６−（３−
アミノ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾリル）−り一リジ
ルーし一プロリンを凍結乾燥した白色固体として得た。

高分解能マス（ＦＡＢ＞は４６９　ｍ／ｅ　　ｆ示し、
これは求むる生成物の分子イオン（Ｍ”４８７）から水
（１８）を失ったことを示している。

実施例９ 既知のアミノ酸と、既知の置換２−オキソアルカノイッ
クアシドもしくはそれらのエステルを用い、また欧州公
開特許第００１２４０１号に記されている方法を用いる
ことによって。

下記表１に明記したような誘導体に導くための出発物質
全合成することは可能である。

誘導体に導く代表的な試薬は、下記表■に示されている
。反応に使われる試薬は、表■に示されている出発物質
の１当量よりも幾分過剰に使われ、下記表■に明記され
ている発明の生成物が得られる。誘導体合成の条件は、
しばしば過剰の塩基の存在を必要とし、またアミン類、
アミジン類、グアニジン類の誘導体を合成する際使用さ
れる文献中に示されているような種々の試薬の使用に際
し、標準的なものである。

表　　１ 誘導体合成の出発物質 “）　　　　　　　皆 ２）　　　　　　　　　晋・ ＨＮ−Ｃ ■ ４）　　　　　　　　　　　　　　　ＮＨ１ ＨＮ−Ｃ−ＮＨ２ ■ ５）　　　　　　　　　　　　　　　　ＮＨ，。

ＮＨ２ ７）ＮＨ２ Ｃ０２ＨＣＩ（２ ０ＯＨ ９）ＮＨ ＣＯ２ＨＣＩ（２ ０２Ｈ １０） １１） ＮＨ２ １２） ＮＨ １ ＮＨ−Ｃ−ＨＮ２ 表　　■ ａ）　　ｃ）（３ｃｏα Ｃ）α−８Ｏ２Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ｄ）　　Ｃ／８０２ＮＨ２ ｅ）　　ＣＨｓＮ＝Ｃ＝０ ｇ）　　　　Ｃ２Ｈｓ　ＯＣ０（Ｊｌ ｌｌ　）　　　　ＣＨ３Ｓ　０２α Ｈ １ ｊ　）　　　　ＣＨｓ　　Ｃ−ＯＣＨｓｌ）　　　　（
Ｊ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝Ｃ＝Ｓｍ）　　　　Ｃ１，ｃＨ２
ｃｎ２Ｎ＝＝ｃ＝。

ｎ）　　　　（ＣＨ３）２　Ｎ＋＝ＣＨαＣＨ８ ｏ）　　　　ＮＨ２−Ｃ＝ＮＨ ｐ）　　　　　　　ＳＣＨ３ ＨＮ＝Ｃ−ＮＨＮＨ２ （１）　　　ＨＮ−（ＣＮ）２ ｒ）　　　　　　　ＳＣＨ３ ＮＨ２−Ｃ＝Ｎ　　Ｃ０２Ｃ２Ｈａ ｓ）　　　　　　　ＳＣＨ３ ■ ＮＨ２−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ ｖ）ＮＨ２Ｃ−Ｎ ｗ）　　　　　　　０ＣＲ３ ＮＨ２−Ｃ＝Ｎ−ＣＯＮＨ２ ｘ）　　　　　　０ＣＲ３ Ｈ−Ｃ＝ＮＣＯＮＨ２ ｙ）ＯＣＨ３ ＮＨ２Ｃ””Ｎ−８０２ＮＨ２ ａａ）　　　　　　　　ＮＨ １ ＣＨ３Ｓ−Ｃ−Ｃｏ２Ｈ ｅｅ） ＣＨ３Ｓ 表　　■ Ａ） ＮＨ Ｂ）　　　　　　ＮＨ２ （ ＨＮ−Ｃ＝Ｎ−Ｎｏ２ 番 Ｃ）ＮＨ２ ＨＮ−Ｃ−ＮＣ＝Ｎ ■ １１１ ＨＮ−Ｃ−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ２ 曇 ０２Ｈ Ｅ） Ｆ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＮＨ４− ＨＮ−Ｃ＝　　ＮＣＯＮＨ２ ■ Ｇ）　　　　　　　　　　　　　　　　ＮＨＣ）ＩｓＨ
Ｎ−Ｃ＝ＣＴ（Ｎｏ２ ”）、２ ■ ＨＮ−Ｃ：Ｎ−Ｃ０２Ｅ　ｔ Ｃ０２ＨＨ Ｊ） ０２Ｈ ｔ、）　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＮＨ，。

ＨＮ−Ｃ＝Ｎ−３ｏ□ＮＨ２ ＣＯ□Ｈ ＣＯ２ＨＣＨ。

ＣＯ□Ｈ Ｈ２０ ＩＩ ＨＮ−Ｃ＝Ｎ−Ｃ−ＣＨ３ ０２Ｈ ０）　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＨＨＮ−Ｃ
＝Ｎ−ＣＯＮＨ２ ■ しくＪ２ｔｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の構造式： ％式％ 〔式中、 ＲとＲ２はそれぞれ水素；低級アルキル；アラアルキル
   ；またはアリールを示し、Ｒ１は水素；分枝または直鎖
   のｃｌ−１□のアルキルとアルケニル：　Ｃ３−Ｃ’ｇ
   のシクロアルキルとベンゾ融合アルキル；置換低級アル
   キル（ここで置換基は、ハロゲン、ハイドロキシ、低級
   アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ低
   級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、グ
   アニジノ、メルカプト。 低級アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボ
   キサアミド、低級アルコキシカルボニルを意味する）；
   アリール；置換アリール（ここで置換基は低級アルキル
   、低級アルコキシ、ハロを意味する）：アル低級アルキ
   ル；アル低級アルケニル；ヘテロアル低級アルキル；ヘ
   テロアル低級アルケニル；置換アル低級アルキル、置換
   アル低級アルケニル、置換ヘテロアル低級アルキル、置
   換ヘテロアル低級アルケニル（ここで７リールとへテロ
   アリール置換基は、ハロ、ジハロ、低級アルキル、ハイ
   ドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキ
   ル、アシルアミノ、モノｔたはジ低級アルキルアミノ、
   カルボキシシレ、ハロ低級アルキル、ニトロ、シアノ、
   スルホンアミドを意味し、また、アル低級アルキルの低
   級アルキル部はアミン、アシルアミノまたはハイドロキ
   しによって置換される場合もある）を示し、 Δ ０ＯＲ （ここで、ＸとＹは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２：Ｉ ５Ｏ −Ｃ−０−；　　−Ｃ−８−：　　−Ｃ）（２−ＣＨ−
   ：Ｒ４Ｒ４ 式中、 Ｒ４は、水素；低級アルキル；アリール；置換アリール
   を意味し、 Ｒ５は、水素；低級アルキル；アリール；置換アリール
   を意味し、 ｎは、１から３までを意味し、　　Ｏ １２ Ｗは、不存在；−ＣＨ２−：または　−Ｃ−を意味し、 ２は、−（ＣＩ（２）ｍ−（ここでｍは０から２までを
   意味する、ただしｍが０でない場合には同時にＷが不存
   在でない場合全意味する）Ｒ６は、水素；低級アルキル
   ；ハロ；またはＯＲ’を意味する）を示し、 Ｒ２は、−（ＣＨ２）　ｒ−Ｂ−（ＣＨ２）　８−ＮＲ
   ７Ｒ”（ここで ｒと８はそれぞれ０から３ｆでを意味しＢは、不存在：
   　−０−：　−８−；　−ＮＲ８−（ここでＲ８は水素
   ；低級アルキル：アルカノイル；アロイルを意味する）
   を意味し、 Ｃ−Ｋ （ここで、 Ｒ９は、低級アルキル；アルアルキル；アリール；ヘテ
   ロアリール； ヘテロアル低級アルキルとさ らにこれらの置換基がハイド ロキシ、低級アルコキシ、ハ ロゲンによって置換された置 換水群；カルボキシル；カル ボキシアミド；ニトロメテニ ルを意味し、 ＲＩＯは、水素；低級アルキル；アリール；アミジノを
   意味し、 Ｒ”ｉＪ：、水素；低級アルキル；シアノ；アミジノ；
   アリール；アロイ ル；低級アルカノイルニ ーＣ−ＮＨＲ１３；−Ｃ−ＯＲ１３；　−ＮＯ□；１１
   １ ０ 一８ｏ２ＮＨ２：　８０２　Ｒ１３を意味し、ＲＩ　２
   は、水素；低級アルキル；ハロゲン；アルアルキル；ア
   ミノ； シアノ：モノまたはジ低級ア ルキルアミノ；ＯＲ４を意味 し、 Ｂ　１３は、水素；低級アルキル；アリールを意味し、 Ｂ　ｌ　５は、水素；低級アルキル；アルアルキル；ア
   リールを意味し、 から構成されるかもしくは、 該化合物のベンゾ融合類縁体 と、任意に１から３個のＮ原 子、酸素、イ牙つ、５＝Ｏ１ −ｉｚ＊はアミノ、低級アルキル アミノ、ジ低級アルキルアミ ノ、低級アルコキシ、アルア ルキルによって任意に置換さ れたＳ０２ヲ含むベンゾ融合類 縁体から構成される、）） を示し、 Ｒ３はＩＣ３−８のシクロアルキルとベンゾ融合Ｃ３−
   ８シクロアルキル；パーハイドロベンゾ融合ｃ　３−６
   シクロアルキル：アリール；置換アリール：ヘテロアリ
   ール：置換へテロアリールを示し、 Ｒ１４は、水素または低級アルキルを示す。〕からなる
   化合物、及び該化合物の薬学的に許容される塩。 ２、下記の群。 Ｎ２−［１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロピ
   ル］　−Ｎ６−’（４，５−ジヒドロ−２−チアゾイル
   ）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン； Ｎ２−　Ｃ１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロ
   ピル］−Ｎ’−（１−イミノフェニル）−Ｌ−リジル−
   し−プロリン； Ｎ２−ＣＩ−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルフロヒ
   ルヨーω−ニトロ−し一アルギニルーし一プロリン； Ｎ”　Ｃ１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
   ルプロピル：］−Ｎ’−〔（シアノアミノ）−イミノメ
   チル、１−Ｌ−リジル−し−プロリン； Ｎ２−　［：　１’−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニ
   ルプロピル］−Ｎ’−［（アミノイミノ−メチル）アミ
   ノ〕イミノメチル〕−ｔ、−リジル−Ｌ−プロリン： Ｎ２−　（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
   ニルプロピル〕−Ｎ６−（２−ピリミジニル）−Ｌ−リ
   ジル−し−プロリン；Ｎ２−　（１−（Ｓ）−エトキシ
   カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ’、−（２−
   ベンゾチアゾリル）−Ｌ−オルニチルーＬ−プロリン： Ｎ２−　（１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロ
   ピルクーω−カルバモイル−し−アルギニル−し−プ６
   リシ の−員である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、　次の構造式。 Ｃ０ＯＲＨＣ００Ｒ （Ｉ） ０ＯＲ （ＩＱ） 〔式中、 ＲとＲ２はそれぞれ水素；低級アルキル；アルアルキル
   ；またはアリールを示し、Ｒ１は水素；分枝または直鎖
   のＣｌ−１２のアルキルとアルケニル；Ｃ３−Ｃ０のシ
   クロアルキルとベンゾ融合アルキル；置換低級アルキル
   （ここで置換基は、ハロゲン、ハイドロキシ、低級アル
   コキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ低級ア
   ルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、グアニ
   ジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ、
   カルボキシ、カルボキシアミド、低級アルコキシカルボ
   ニルを意味する）；アリール：置換アリール（ここで置
   換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、へロヲ意味す
   る）；アル低級アルキル；アル低級アルケニル；ヘテロ
   アル低級アルキル；ヘテロアル低級アルケニル；置換ア
   ル低級アルキル、置換アル低級アルケニル、置換ヘテロ
   アル低級アルキル、置換ヘテロアル低級アルケニル（こ
   こでアリールとへテロアリール置換基は、ハロ、ジハロ
   、低級アルキル、ハイドロキシ、低級アルコキシ、アミ
   ノ、アミノ低級ア°ルキル、アシルアミノ、モノｔｉは
   ジ低級アルキルアミノ、カルボキシル、へ〇低級アルキ
   ル、ニトロ、シアノ、スルホンアミドを意味し、また、
   アル低級アルキルの低級アルキル部は、アミン、アシル
   アミノ″！、たはハイドロキシによって置換される場合
   もある）全示し、（ここで、ＸとＹは一緒になって −ＣＨ２−ＣＨ２−；　−ＣＨ−８−；　−ｃ−ＣＨ２
   −；１１ Ｒ５０ −ＣＨ２−Ｃ−：　　−Ｃ−０−：　−Ｃ−８−；　　
   −ＣＨ２−ＣＨ−；−Ｃ−Ｎ−：　　または−ＣＨ２−
   Ｃ−Ｒ５を意味し、式中、 Ｒ４は、水素；低級アルキル；アリール；置換アリール
   を意味し、 Ｒ５は、水素；低級アルキル；アリール；置換アリール
   を意味し、 味し、 ２は、−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０から２までを意
   味するが、ｍがＯでない場合には同時にＷが不存在でな
   い場合を意味する）Ｒ６は、水素；低級アルキル；ハロ
   ；またはＯＲ’を意味する）を示し、 Ｒ２は、−（ＣＨ２）　ｒ−Ｂ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ７
   Ｒ”［ことで、 ｒと８はそれぞれ０から３までを意味し、Ｂは不存在；
   　−ｏ−：　−ｓ−；　−ＮＲ８−（ここでＲ８は、水
   素；低級アルキル；アルカノイル；アロイルを意味する
   ）を意味し。 Ｒ７は、　ＮＲＩＩＮｌ’ｔ” Ｃ−Ｋ （ここで、 ＲＱは、低級アルキル；アルアルキル；アリール；ヘテ
   ロアリール； ヘテロアル低級アルキルとさ・ らにとれらの置換基がハイド ロキシ、低級アルコキシ、ハ ロゲンによって置換された置 換基群；カルボキシル；カル ボキシアミド；ニトロメテニ ルを意味し、 ＲＩ　Ｏは、水素；低級アルキル；アリール；アミジノ
   を意味し、 ＲＩ　＋は、水素；低級アルキル；アミジノ；アリール
   ；アロイル；低 級アルカノイル：　−Ｃ−ＮＨＲ１３；１ Ｃ’０Ｒ１３：　　−ＮＯ２；　　　ＳＯ□ＮＨ２；１ ５０２Ｒ′３　を意味し、 Ｒ１２ハ、水素；低級アルキル；ハロゲン；アルアルキ
   ル；アミノ； シアノ；モノまたはジ低級ア ルキルアミノ；ＯＲ４を意味 し、 Ｂ　Ｉ　３は、水素；低級アルキル：アリールを意味し
   、 Ｒ１５ハ、水素；低級アルキル；アルアルキル；アリー
   ルを意味し、 −Ｊ １（←ＲＩ２は、５または６員の複素環か−Ｃ−に ら構成されるかもしくは、該 化合物のベンゾ融合類縁体と、 任意に１から３個のＮ原子、 酸素、イオウ、５＝Ｏ１また はアミノ、低級アルキルアミ ノ、ジ低級アルキルアミノ、 低級アルコキシ、アルアルキ ルによって任意に置換された ＳＯ２を含むベンゾ融合類縁 体から構成される。）） 全示し、 Ｒ３は、Ｃ３−８のシクロアルキルとベンゾ融合Ｃ３−
   ８シクロアルキル；パーハイドロベンゾ融合Ｃ３−８シ
   クロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテロアリー
   ル：置換へテロアリール金泥し、 Ｒ１４は、水素または低級アルキルぞ示す。〕で示され
   る化合物及び該化合物の薬学的に許容される塩の抗高血
   圧的有効量と、薬学的に許容される相体とを含む高血圧
   治療に有用な薬学的組成物。 ４、治療を要する患者に、次の構造式：（） ％式％ （） 〔式中： ＲとＲ２はそれぞれ水素；低級アルキル；アルアルキル
   ：もしくはアリール金示し、Ｒ１は、水素；分枝または
   直鎖のＣｌ−１２のアルキルとアルケニル：　Ｃ３Ｃｇ
   のシクロアルキルとベンゾ融合アルキル；置換低級アル
   キル（ここで置換基は、ハロゲン、ハイドロキシ、低級
   アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ低
   級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、グ
   アニジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチ
   オ、カルボキシ、カルボキシアミド、低級アルコキシカ
   ルボニルを意味する）；アリール；置換アリール（ここ
   で置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロを意
   味する）；アル低級アルキル；アル低級アルケニル；ヘ
   テロアル低級アルキル；ヘテロアル低級アルケニル：置
   換アル低級アルキル、置換アル低級アルケニル、置換ヘ
   テロアル低級アルキル、置換ヘテロアル低級アルケニル
   （ここでアリールとへテロアリール置換基は、ハロ、ジ
   ハロ、低級アルキル、ハイドロキシ、低級アルコキシ、
   アミノ、アミノ低級アルキル、アシルアミノ、モノまた
   はジ低級アルキルアミノ、カルボキシル、八日低級アル
   キル、ニトロ、シアノ、スルホンアミドを意味し、また
   、アル低級アルキルの低級アルキル部は、アミノ、アシ
   ルアミノ″！たはハイドロキシによって置換される場合
   もある）を示し、ＯＯＲ にとで、ＸとＹは一緒になって ＣＴ（２ＣＦ（２：　−ＣＩ（Ｓ　　；　　Ｃ’ＣＨ２
   ；Ｉ Ｒ５。 ＣＨ２−Ｃ−＊　　ＣＯ４ｃ−ｓ　　；　　ＣＨ２ＣＨ
   ；ＯＲ’　　　　　　　　　Ｒ４ ＋＋　　１ −Ｃ−Ｎ−；　４４バーＣＨ２−Ｃ−Ｒ５ｆ意味Ｌ、式
   中、 Ｒ４は、水素；低級アルキル；アリール；置換アリール
   を意味し。 Ｒ５は、水素；低級アルキル；アリール；置換アリール
   を意味し、 ｎは１から３までを意味し、　　０ １ Ｗは、不存在：　　”Ｒ２；ｔｆｃは−ｃ−’ｅ意味し
   、 ２は、−（ＣＨ２）　ｍ（ここでｍはＯから２捷で全意
   味するがｍが０でない場合には同時にＷが不存在でない
   場合全意味する）Ｒ６は、水素；低級アルキル；ハロ；
   ＯＲ４を意味する）を示し、 Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（ＣＨ２）　５−ＮＲ７
   ＲＩＳ〔ここで、 ｒとＳはそれぞれ０から３壕で全意味 し、 Ｂは、不存在：　−ｏ−；　　−８−：　−ＮＲ８−（
   ここでＲ８は、水素：低級アルキル；アルカノイル；ア
   ロイルを意味する）を意味し、 Ｃ−Ｋ （ここで、 Ｒ９は、低級アルキル；アルアルキル；アリール；ヘテ
   ロアリール； ヘテロアル低級アルキルとさ らにこれらの置換基がハイド ロキシ、低級アルコキシ、ハ ロゲンによって置換された置 換基群；カルボキシル；カル ボキシアミド；ニトロメテニ ル全意味し、 ＲＩ　Ｏは、水素；低級アルキル；アリール；アミジノ
   を意味し、 Ｒ１１は、水素；低級アルキル；シアノ；アミジノ；ア
   リール；アロイ ル；低級アルカノイル； ０ ＮＯ２：　−８０２ＮＨ２：　５Ｏ２Ｒ′３を意味し、 Ｒ１２は、水素；低級アルキル；ハロゲン；アルアルキ
   ル；アミノ； シアノ；モノまたはジ低級ア ルキルアミノ：ＯＲ’全意味 し、 Ｒ１３ｎ、、水素；低級アルキル；アリールを意味し、 Ｒ１５は、水素；低級アルキル；アルアルキル；アリー
   ルを意味し、 −Ｊ １１−←ＲＩ　２　　は、５または６員の複素環Ｃ−Ｋ から構成されるかもしくは、 該化合物のベンゾ融合類縁体 と、任意に１から３個のＮ原 子、酸素、イオウ、５＝Ｏ１ またはアミノ、低級アルキル アミノ、ジ低級アルキルアミ ノ、低級アルコキシ、アルア ルキルによって任意に置換さ れたＳＯ□を含むベンゾ融合 類縁体から構成される）） を示し、 Ｒ３は、Ｃ３−ｓのシクロアルキルとベンゾ融合Ｃ３−
   ８シクロアルキル；パーハイドロベンツ融合Ｃ３−８シ
   クロアルキル；アリール；置換アリール；ヘテ ロアリール；置換へテロアリールを示 し、 ＲＩ　４は、水素または低級アルキル金泥す。〕 で示される化合物、及び該化合物の薬学的に許容される
   塩の抗高血圧的有効量を投与することを特徴とする高血
   圧治療法。 ５、薬学的に許容される担体；特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の抗高血圧的有効量；及びアミロリド、アテ
   ノロール、ペンドロフルメチアジド、クロロタリドン、
   クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセテー
   トとクリプテナミンタンネート、デセルビジン、ジアゾ
   キシド、グアネチデンスルフエート、ヒドララジンヒド
   ロクロ藝ノド、ミノキシジル、パーグリンヒドロクロリ
   ド、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、ラ
   ウウルフイア　サーペンテイナ（ｒａｕｗｏｌｆｉａ　
   ５ｅｒｐｅｎｔｉｎａ　）、レスシンナミン、レセルピ
   ン、ナトリウムニトロプラシド、スピロノラクトン、チ
   モロール、トリクロロメチアジド、トリメトファンカン
   シレート、ベンズチアジド、ギネタゾン、チクリナフエ
   ン、トリアンテレン、アセトアゾールアミド、アミノフ
   ィリン、シクロチアジド、エタクリル酸、フロセミド、
   メルエトキシリン　プロカイン、ナトリウムエタクリネ
   ートからなる群から選別された抗高血圧化合物及びまた
   は利尿化合物からなる高血圧治療に有用な薬学的組成物
   。 ６、　次の構造式 ％式％ Ｒ’　、Ｂ、ｙ、ａ、　Ｒ３及びＲ４は構造式■とＩａ
   の化合物を得るために特許請求の範囲第１項に定義した
   ものであり、必要な場合は存在する種々の保護基金常法
   によシ除去し、さらに必要な場合は、通常の方法により
   前記化合物の基金製造する）を有する置換Ｎ−カルボキ
   シメチルジペプチド類と適当な試薬との誘導体化からな
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の構造式
   ＩとＩａの化合物の製造方法。